HUT67439A - Enzymatic process for separation of delta-valerolacton racemic-volutions - Google Patents
Enzymatic process for separation of delta-valerolacton racemic-volutions Download PDFInfo
- Publication number
- HUT67439A HUT67439A HU9301956A HU9301956A HUT67439A HU T67439 A HUT67439 A HU T67439A HU 9301956 A HU9301956 A HU 9301956A HU 9301956 A HU9301956 A HU 9301956A HU T67439 A HUT67439 A HU T67439A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- delta
- formula
- valerolactone
- hexyl
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 34
- 238000000926 separation method Methods 0.000 title claims description 9
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 title description 2
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 claims description 34
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 claims description 34
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 claims description 34
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 claims description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 34
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 claims description 26
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 claims description 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 17
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 16
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WMHRYMDGHQIARA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound OC1CCOC(=O)C1 WMHRYMDGHQIARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- HFBHOAHFRNLZGN-LURJTMIESA-N (2s)-2-formamido-4-methylpentanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC=O HFBHOAHFRNLZGN-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 2
- CAZSJQYVBDBNJS-PVHODMMVSA-N [(3s,4s,6r)-3-hexyl-2-oxo-6-undecyloxan-4-yl] benzoate Chemical compound CCCCCC[C@@H]1C(=O)O[C@H](CCCCCCCCCCC)C[C@@H]1OC(=O)C1=CC=CC=C1 CAZSJQYVBDBNJS-PVHODMMVSA-N 0.000 claims 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 61
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- LRXRIVSWHMVULO-HKBOAZHASA-N (3s,4s,6r)-3-hexyl-4-hydroxy-6-undecyloxan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@@H]1C[C@H](O)[C@H](CCCCCC)C(=O)O1 LRXRIVSWHMVULO-HKBOAZHASA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 16
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical group CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 11
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 11
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LRXRIVSWHMVULO-UHFFFAOYSA-N 3-hexyl-4-hydroxy-6-undecyloxan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCC1CC(O)C(CCCCCC)C(=O)O1 LRXRIVSWHMVULO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UYXTWWCETRIEDR-UHFFFAOYSA-N Tributyrin Chemical compound CCCC(=O)OCC(OC(=O)CCC)COC(=O)CCC UYXTWWCETRIEDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 8
- -1 3-hydroxytetradecanoic acid ester Chemical class 0.000 description 7
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- MEGHWIAOTJPCHQ-UHFFFAOYSA-N ethenyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC=C MEGHWIAOTJPCHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 6
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000588986 Alcaligenes Species 0.000 description 5
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AHLBNYSZXLDEJQ-UHFFFAOYSA-N N-formyl-L-leucylester Natural products CCCCCCCCCCCC(OC(=O)C(CC(C)C)NC=O)CC1OC(=O)C1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- VEZXCJBBBCKRPI-UHFFFAOYSA-N beta-propiolactone Chemical class O=C1CCO1 VEZXCJBBBCKRPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 description 5
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XGOMFMVXVPHOGK-YTFSRNRJSA-N [(3r,4r,6s)-3-hexyl-2-oxo-6-undecyloxan-4-yl] acetate Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H]1C[C@@H](OC(C)=O)[C@@H](CCCCCC)C(=O)O1 XGOMFMVXVPHOGK-YTFSRNRJSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- OZJPLYNZGCXSJM-UHFFFAOYSA-N delta-Valerolactone Natural products O=C1CCCCO1 OZJPLYNZGCXSJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 229920001567 vinyl ester resin Polymers 0.000 description 4
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 3
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATRNZOYKSNPPBF-UHFFFAOYSA-N D-beta-hydroxymyristic acid Natural products CCCCCCCCCCCC(O)CC(O)=O ATRNZOYKSNPPBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N methyl acetate Chemical compound COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- XGOMFMVXVPHOGK-UHFFFAOYSA-N (3-hexyl-2-oxo-6-undecyloxan-4-yl) acetate Chemical compound CCCCCCCCCCCC1CC(OC(C)=O)C(CCCCCC)C(=O)O1 XGOMFMVXVPHOGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRXRIVSWHMVULO-PWRODBHTSA-N (3r,4r,6s)-3-hexyl-4-hydroxy-6-undecyloxan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H]1C[C@@H](O)[C@@H](CCCCCC)C(=O)O1 LRXRIVSWHMVULO-PWRODBHTSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NYMBAVXCWMVOCP-UHFFFAOYSA-N 2-hexyl-3-hydroxy-5-phenylmethoxyhexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(CC(O)C(CCCCCC)C(O)=O)OCC1=CC=CC=C1 NYMBAVXCWMVOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940086609 Lipase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000235395 Mucor Species 0.000 description 1
- XCOBLONWWXQEBS-KPKJPENVSA-N N,O-bis(trimethylsilyl)trifluoroacetamide Chemical compound C[Si](C)(C)O\C(C(F)(F)F)=N\[Si](C)(C)C XCOBLONWWXQEBS-KPKJPENVSA-N 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 108010055297 Sterol Esterase Proteins 0.000 description 1
- 102000000019 Sterol Esterase Human genes 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- OZECDDHOAMNMQI-UHFFFAOYSA-H cerium(3+);trisulfate Chemical compound [Ce+3].[Ce+3].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O OZECDDHOAMNMQI-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- ZMJKQSSFLIFELJ-UHFFFAOYSA-N delta-hexadecalactone Chemical compound CCCCCCCCCCCC1CCCC(=O)O1 ZMJKQSSFLIFELJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- PJGSXYOJTGTZAV-UHFFFAOYSA-N pinacolone Chemical compound CC(=O)C(C)(C)C PJGSXYOJTGTZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-IGMARMGPSA-N sodium-23 atom Chemical compound [23Na] KEAYESYHFKHZAL-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
- C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
- C12P17/06—Oxygen as only ring hetero atoms containing a six-membered hetero ring, e.g. fluorescein
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
- C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
- C12P41/004—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of alcohol- or thiol groups in the enantiomers or the inverse reaction
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Az EP-A-0 443 449 számú szabadalmi iratban foglaltak szerint különösen olyan meghatározott oxetanon enantiomerek, amelyek alkillánccal vagy arilcsoporttal helyettesítettek, jó farmakológiai hatást fejtenek ki.
Ezen enantiomertiszta oxetanonok előállítására az EP-A-0 443 449 számú szabadalmi iratban két reakcióutat ismertetnek. Az 1. szerint acetecetsav-metilészterből kiindulva (2RS,3RS,5RS)-2-hexil-3-hidroxi-5-undecil-delta-valerolakton racém elegyet állítanak elő közbenső termékként, amelyet több lépésben racém (2RS,3RS,5SR)-5-(benzil-oxi)-2-hexil-3-hidroxi-hexadekánsawá alakítanak át. Ezután következik a racémelegy egy enantiomer aminnal képezett só segítségével való elválasztása, amely során a (2S,3S,5R)-enantiomert a (2R,3R,5S)-enantiomertői elkülönítik. Végül az enantiomertiszta (2S,3S,5R)-vegyületet enantiomertiszta oxetanonná ciklizálják. Mivel ezen eljárásban a racémelegy elválasztása nagyon későn történik, az enantiomertiszta oxetanon előállítása szempontjából használhatatlan enantiomert sok lépésben tovább kell vinni, mielőtt végérvényesen eldobj ák.
A 2. eljárás során enantiomertiszta 3-hidroxi-tetradekánsav-észtert több lépésben enantiomertiszta 5-[(R)-3-(benzil-oxi)-1-hidroxi-tetradecilidén]-2,2-dimetil-m-dioxán-4,6-dionná alakítanak, amelyet aztán racemizálásmentesen (R)-5,6-dihidro-6-undecil-2H-pirán-2,4-(3H)-dionná ciklizálnak, és több lépésben enantiomertiszta oxetanonná alakítanak. Ehhez azonban kiindulási anyagként enantiomertiszta 3-hidroxi-tetradekánsav-észterre van szükség, amelyet nem egyszerű előállítani. Mivel a fentebb leírt, piránná történő ciklizálás nagyon rossz hozammal hajtható végre, ezt a reakcióutat követve igen nagymennyiségű enantiomertiszta • · anyagot veszítenek el.
Azt találtuk, hogy az EP-A-0 443 449 számú szabadalmi irat szerinti enantiomertiszta oxetanon előállítása során a racemát elválasztását az 1. eljárás egy korábbi lépésben, nagyon egyszerű és hatásos módon elvégezhetjük, és ezáltal a fentebb leírt, piránná történő ciklizálást elkerüljük.
Ha egy fentebb leírt béta-hidroxi-delta-valerolakton, illetve béta-(acil-oxi)-delta-valerolakton racém elegyet egy hidroláz segítségével szelektíven észterezünk illetve hidrolizálunk, egyszerű módon olyan keveréket kapunk, amely enantiomertiszta (2S,3S,5R)-béta-hidroxi-delta-valerolaktonból és enantiomertiszta (2R,3R,5S)-béta-(acil-oxi)-delta-valerolaktonból, illetve enantiomertiszta (2R,3R,5S)-béta-hidrroxi-delta-valerolaktonból és enantiomertiszta (2S,3S,5R)-béta-(acil-oxi)-delta-valerolaktonból áll, amelyek aztán könnyen elválaszthatók. Emellett a reakció az egyik enantiomer elreagálása után meglepő módon teljesen leáll, úgyhogy a terméket nagyobb tisztaságban kapjuk. A kívánt enantiomertiszta oxetanonokat az EP-A-0 443 449 számú szabadalmi iratban ismertetett módszerrel, az elválasztott vegyületekből, adott esetben az acilcsoport lehasítása után kaphatjuk meg.
Az enzimatikus reakció még emellett rendkívül rövid idő alatt végbemegy. Ez teljesen váratlan volt, mivel az EP-A-0 439 779 számú szabadalmi iratban közöltek szerint az olyan alfa- vagy béta-hidroxi-delta-valerolaktonok enzimatikus elválasztása, amelyek helyettesitetlenek vagy a laktongyűrűben metilcsoporttal helyettsítettek, a hidroxicsoportnak egy • · lipázzal és egy vinil-észterrel való észteresítése segítségével 150 órát is igénybe vesz. Ezzel szemben a találmány szerinti reakció általában néhány óra alatt, néhány esetben már fél és egy vagy két óra közötti idő alatt végbemegy, jóllehet a jelen találmány szerinti béta-hidroxi-valerolaktonok alkillánccal vagy arilcsoporttal helyettesítettek, úgyhogy a reakció szférikus okok miatt még lassabban játszódik le, mint az EP-A-0 439 779 számú szabadalmi iratban ismertetettek esetében.
A találmány tárgya tehát eljárás (I) általános képletű vegyületek racém elegyeinek elválasztására, a képletben R hidrogénatom vagy acilcsoport, és
R^ és R2 egymástól függetlenül hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú 4-20 szénatomos alkilcsoport, amely az alfa- vagy béta-helyzettől eltérő helyzetben egy oxigénatommal meg lehet szakitva,vagy helyettesítetlen vagy a reakciókörülmények között közömbös csoporttal helyettesített aralkilcsoportot jelenthet, azzal a megkötéssel, hogy R^ és R2 egyidejűleg nem lehet hidrogénatom, oly módon, hogy az (I) általános képletű vegyület racém elegyét valamely hígítószerbe helyezzük, és egy hidroláz jelenlétében, és abban az esetben, ha R az (I) általános képletben hidrogénatomot jelent, egy észterezőszer jelenlétében reagálni hagyjuk, amikoris olyan reakcióelegy képződik, amely enantiomertiszta béta-hidroxi-delta-valerolaktont és enantiomertiszta béta-(acil-oxi)-delta-valerolaktont tártál máz, amely vegyületeket a szokásos módon elválasztunk.
Az (I) általános képletű vegyület racém elegyei nemcsak azokat foglalják magukba, amelyekben az enantiomerek 1:1 arányban vannak jelen, hanem azokat is, amelyek az enantiomereket tetszőleges összetételben tartalmazzák, amelyekben az enantiomerek egyike feldúsult.
Az (I) általános képletben R hidrogénatomot vagy acilcsoportot, előnyösen hidrogénatomot jelent. Az acilcsoport -CO-R3 általános képletű csoport, amelyben R3 adott esetben helyettesített alkil- vagy arilcsoport, előnyösen 1-6 szénatomos helyettesitetlen, különösen előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Rjl és R2 egymástól függetlenül hidrogénatom, ugyanakkor egyidejűleg nem jelenthetnek hidrogénatomot, 4-20 szénatomos, előnyösen 4-17 szénatomos alkilcsoport, amely egyenes vagy elágazó szénláncú, előnyösen egyenes szénláncú, 4-20 szénatomos, előnyösen 4-17 szénatomos olyan alkilcsoport, amely egyenes vagy elágazó szénláncú, és az alfa- vagy béta-helyzettől eltérő helyzetben egy oxigénatommal meg van szakítva, vagy egy helyettesítetlen vagy alkil- vagy alkoxicsoporttal helyettesített aralkilcsoport, ahol az alkil- vagy alkoxicsoport előnyösen 1-6 szénatomos. Az aralkilcsoport előnyösen benzilcsoport. R^ és R2 előnyösen egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport, különösen előnyösen Rj_ és R2 alkilcsoportot jelent.
Különösen előnyös az olyan béta-hídroxi-delta-valero lakton, amelyben R hidrogénatom vagy acilcsoport, 4-17 szénatomos alkilcsoport és R2 6-17 szénatomos alkilcsoport.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek racém elegyét, amelyekben R hidrogénatom, az EP-A-0 443 449 számú szabadalmi iratban nyilvánosságra hozott eljárással állíthatjuk elő. Az olyan vegyületek racém elegyeit, amelyekben R acilcsoportot jelent, R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek racém elegyeiből állítjuk elő észterezési eljárással, amely során az R csoportot vezetjük be. Az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek racém elegyeinek észterezését előnyösen karbonsavanhidriddel vagy karbonsav-kloriddal bázis, így piridin, trietil-amin vagy dimetil-amino-piridin jelenlétében végezzük.
A találmány szerinti eljárásnak megfelelően egy (I) általános képletű vegyület racém elegyét valamely hígítószerbe helyezzük. Abban az esetben, ha R acilcsoportot jelent, nem kell észterezőszert hozzáadni. Hígítószerként ilyenkor vizet vagy vizes só- vagy pufferoldatot, előnyösen foszfátpuffér oldatot használunk, amelynek a pH-ja az alkalmazott észteráz szempontjából optimális. A pufferoldatot magában vagy szerves higitószerekkel együtt alkalmazhatjuk. Szerves hígítószerként például alifás vagy aromás szénhidrogének, így a hexán, toluol, xilol, éterek, így dietil-éter, diizopropil-éter, terc-butil-metil-éter, tetrahidrofurán, ketonok, így aceton, butanon, tere-butil-metil-keton vagy ilyen hígítószerek elegyei jöhetnek számításba. A szerves hígítószer pufferoldathoz való adása a racém kiindulási elegy oldódásához vagy kiválásához vezet. Amennyiben a szerves hígítószer vízzel nem elegyedik, a találmány szerinti eljárás kétfázisú reakcióként megy végbe, ebben az esetben a fázisok jó keveredéséről kell gondoskodni.
Amikor R hidrogénatomot jelent, a racém kiindulási anyaghoz észterezőszert adunk. Észterezőszerként a szokásos észterezőszereket, így karbonsav-észtereket, RgCOORg általános képletű vegyületeket, amelyekben Rg és Rg egymástól függetlenül alkil-, aril- vagy aralkilcsoportot jelent, többértékű alkoholok karbonsavésztereit, például glicerin-triacilátot, glicerin-tributirátot, karbonsavanhidrideket, amelyeket az EP-A-0 269 453 számú szabadalmi iratban ismertetnek, vagy az EP-A-0 321 918 számú szabadalmi irat szerinti vinilésztereket alkalmazzuk. Észterezőszerként előnyösen Rc£OOORg általános képletű vegyületet, amelyben R5 és Rg egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy valamely glicerin- triacilátot , egy CH2=CH-O-CO-R7 általános képletű vinil-észtert, amelyben R7 hidrogénatom, 1-18 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, különösen előnyösen 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy Rg-CO-O-CO-Rg általános képletű karbonsavanhidridet használunk, amelyben Rg és Rg azonos vagy különböző, előnyösen azonos, és alkil-, aril- vagy aralkilcsoportot, különösen előnyösen 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent. Rendkívül előnyös esetben észterezőszerként ecetsavanhidridet, propionsavanhidridet, vinil-acetátot, vinil-butirátot, ecetsav-etil-észtert, glicerin-triacetátot vagy glicerin-tributirátot alkalmazunk.
Hígítószerként ilyen esetben közömbös hígítószerek, alifás vagy aromás szénhidrogének, így a hexán, toluol, xilol, éterek, így a dietil-éter, diizopropil-éter, terc-butil-metil-éter, ketonok, így a terc-butil-metil-keton, továbbá maga az észterezőszer vagy a fentebb említett hígítószerek elegyei jöhetnek szóba.
Az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyültek racém elegyének egy ekvivalensére számítva legalább fél ekvivalens, előnyösen 1-8 ekvivalens észterezőszert használunk. Általában, ha az észterezőszert feleslegben alkalmazzuk, jobb eredményeket kapunk. Különösen előnyösen az észterezőszert egyidejűleg hígítószerként is használjuk, amikoris az észterezőszer igen nagy feleslegben van jelen.
Ha az észterezőszer valamely karbonsavanhidrid, a reakcióelegyhez a keletkező sav megkötésére valamilyen bázist, például kálium- vagy nátrium-hidrogén-karbonátot adunk.
A racém kiindulási elegy oldatát vagy szuszpenzióját aztán egy hidrolázzal hozzuk érintkezésbe. Hidrolázon például lipázokat, észterázokat, proteázokat értünk. Előnyösek a lipázok vagy észterázok, különösen előnyösek az Alcaliqenes, Pseudomonas, Candida. Mucor mikroorganizmusok lipázai vagy észterázai. A hidroláz lehet tisztított enzimfrakció vagy hidrolázt tartalmazó mikroorganizmusszuszpenzió, de előnyösen tisztított enzimfrakciót alkalmazunk. A hidrolázt szabad vagy immobilizált, azaz egy hordozóanyaghoz fizikailag vagy kémiailag kötött formában használhatjuk.
A hidrolázok a kereskedelemben beszerezhetők, és ezeket az enzimeket előnyösen a reakciókörülményeknek megfelelően, a forgalombahozó útmutatása szerint alkalmazzuk.
A találmány szerinti reakcióban a hidroláz aktivitása gyakorlatilag nem szenved említésreméltó veszteséget, és így az enzim ismételten felhasználható.
A hidroláz megfelelő mennyisége az alkalmazott kiindulási vegyület, az alkalmazott hidroláz, az alkalmazott hígítószer és az adott esetben alkalmazott észterezőszer természetétől függ, és előkísérletben könnyen meghatározható. Mivel a reakcióban használt hidroláz újra alkalmazható, olyan esetekben, amikor a nagy hidrolázmennyiség a reakciósebességet előnyösen befolyásolja, az eljárás költségeinek emelése nélkül adhatunk a rendszerhez nagy enzimmennyiséget. Előnyösen az (I) általános képletű kiindulási anyag egy grammjára számítva kb. 0,05 és 2,0 g közötti mennyiségű hidrolázt alkalmazunk.
Mivel a hidrolázok az észterkötést mind létrehozni, mind ismét feloldani képesek, velük az R helyén acilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek szelektív hidrolízise, és az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek szelektív észterezése is megvalósítható .
A hidrolázt vagy a reakcióelegyhez adjuk, vagy a reakcióelegyet szivatjuk a hidrolázra. Reakcióhőmérsékletként előnyösen olyan értéket választunk, amelynél az enzim a lég10 nagyobb aktivitást mutatja. Ezt a hőmérsékletet a vásárolt hidrolázok esetében általában megadják, egyébként egyszerű kísérletekkel könnyen meghatározhatjuk. A reakcióhőmérséklet az alkalmazott hidroláztól és az alkalmazott szubsztráttól függően -10°C és az alkalmazott hidroláz dezaktíválási hőmérséklete közötti tartományban van. Általában a reakcióhőmérséklet szobahőmérséklet és 60°C közötti.
A hidroláz és az (I) általános képletű vegyület racém elegye, valamint adott esetben az észterezőszer reakcióbavitele következtében a kiindulási racém elegyből olyan reakcióelegy képződik, amely egy enantiomertiszta béta-hidroxidelta-valerolaktont és egy enantiomertiszta béta-(acil-oxi)-delta-valerolaktont tartalmaz. Teljesen váratlan módon a reakció, különösen valamely vinil-észterrel való észterezés esetében igen rövid idő alatt és gyakorlatilag 100 %-os szelektivitással megy végbe, mivel megmutatkozott, hogy a reakció az egyik enantiomer elreagálása után magától, gyakorlatilag teljesen leáll. A reakció előrehaladását azért egyszerű vékonyréteg- vagy gázkromatográfiás módszerrel követhetjük, és nem szükséges, mint a kevésbé szelektív reakciók esetében, a reakciót egy meghatározott átalakulási arány elérésekor önkényesen megszakítani a kívánt termék túlreagálása és szennyeződésének megakadályozása érdekében. Mivel az enzimek csak nagyon ritkán mutatnak olyan nagy szelektivitást, és ez különösen a lipázokról ismert, hogy a reakció során csak az egyik enantiomert részesítik előnyben, általában a második enantiomerrel is reagálnak, ennek következté11 ben a szubsztrát az előnyös enantiomerben szegényebbé válik, a találmány szerinti reakció magas szelektivitása a legnagyobb mértékben meglepő.
A reakcióelegyből ezután a kívánt enantiomert elkülönítjük. Mivel a reakcióelegyben levő egyik enantiomer egy szabad, a másik enantiomer acilezett hidroxicsoportot tartalmaz, az elválasztás igen egyszerűen megoldható, és ismert módszerekkel, így kristályosítással, extrakcióval, desztillációval vagy kromatográfiásan történhet.
Különösen meglepő az helyén hexil- és R2 helyén undecilcsoportot tartalmazó vegyületeknél, hogy az enantiomertiszta hidroxi- és acil-oxi-vegyületek kristályosítással elválaszthatók, a szabad hidroxi-csoportot tartalmazó vegyület túlnyomórésze kikristályosodik, míg az acilezett hidroxicsoportot tartalmazó vegyület túlnyomó része oldatban marad. A kristályok kiszűrése után az enantiomertiszta acetoxi-vegyület az anyalúgban található.
Az olyan (I) általános képletű enantiomertiszta vegyületek, amlyekben R acilcsoport és Rj, és R2 jelentése a fentebb megadott, az EP-A-0 443 449 számú szabadalmi iratban ismertetett (2S,3S,5R)-2-hexil-3-(benzoil-oxi)-5-undecil-delta-valerolakton kivételével újak, és a találmány tárgyát képezik.
Az elválasztott vegyületet aztán adott esetben szokásos módon, így kristályosítással, átkristályosítással, kromatográfiás eljárásokkal még tovább tisztíthatjuk.
A találmány egyik előnyös kiviteli módja szerint R| és R2 helyén 4-20 szénatomos alkilcsoportot és R helyén acil12 csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek racém elegyét 7-es pH-jú nátrium-foszfát pufferben egy szerves hígítószer hozzáadása mellett szuszpendáljuk. A reakcióelegyet szobahőmérséklet és 60°C közötti hőmérsékleten egy lipázzal visszük reakcióba, a lipázt vagy a reakcióelegyhez adjuk, vagy a reakcióelegyet folyamatosan egy, a reakcióelegyben oldhatatlan, előnyösen immobilizált lipázra szívatjuk. A reakcióelegy pH-ját vizes bázis hozzáadásával állandó értéken tartjuk. A reakció lefutását kromatográfiásan vagy az elhasznált bázis mennyisége alapján követjük. A kapott elegyet, amely egy gyakorlatilag enantiomertiszta béta-hidroxi-delta-valerolaktonból és egy gyakorlatilag enatiomertiszta béta-(acil-oxi)-delta-valerolaktonból áll,, a reakcióelegy egyszerű lehűtésével választjuk szét, amikoris a hidroxivegyület kristályosán kiválik, és az acil-oxi-vegyület oldatban marad.
A találmány egy másik előnyös kiviteli módja szerint az R helyén hidrogénatomot és R^ és R2 helyén 4-20 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület racém elegyét R^COORg általános képletű karbonsav-észterben, CH2=CH-O-COR7 általános képletű vinil-alkanoátban vagy egy Rg-CO-O-CO-Rg általános képletű karbonsavanhidridben, a képletekben R5, Rg, R7, Rg és Rg 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy glicerin-triacilátban, különösen előnyösen glicerin- triacetátban, glicerin-tributirátban, vinil-acetátban, vinil-butirátban, ecetsavanhidridben, propionsavanhidridben vagy ecetsav-etil-észterben, adott esetben egy közömbös hí13 gítószer alkalmazása mellett feloldjuk vagy szuszpendáljuk. Karbonsavanhidrid alkalmazása esetében egy bázist, például kálium-hidrogén-karbonátot adunk az elegyhez, hogy a reakció pH-ját állandó értéken tartsuk. A reakció előrehaladását kromatográfiásan követjük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet lehűtjük, ekkor a gyakorlatilag enantiomertiszta béta-hidroxi-delta-valerolakton kristályosán kiválik a reakcióelegyből, vagy a hígítószert és az észterezőszert forgó bepárlókészülékben eltávolítjuk, és a maradékból a béta-hidroxi-delta-valerolaktont kristályosítással vagy átkristályosítással a béta-(acil-oxi)-delta-valerolaktontól elválasztjuk.
Az eljárással tiszta béta-hidroxi- és. béta-(acil-oxi) -delta-valerolaktonokat kapunk. Emellett az alkalmazott hidroláz specifitásától függ, hogy a (2R,3R,5S)-enantiomer lép-e reakcióba. Minden esetben olyan keveréket kapunk, amely az egyik enantiomert hidroxivegyület és a második enantiomert acil-oxi-vegyület formájában tartalmazza, mivel a hidroláz olyan esetben, amikor az (I) általános képletben R acilcsoportot jelent, csak a (2S,3S,5R)-enantiomert vagy csak a (2R,3R,5S)-enantiomert hidrolizálja, és olyan esetekben, amikor az (I) általános képletben R hidrogénatomot jelent, csak a (2S,3S,5R)-enantiomert vagy csak a (2R,3R,5S)-enantiomert acilezi, míg a mindenkori másik enantiomer reagálatlanul a reakcióelegyben marad. A hidroxi-vegyületek az acil-oxi-vegyületektől ismert módszerekkel könnyen elválaszthatók. Az elválasztás után mind az elreagált, mind a reagálatlan enantiomert továbbalakíthatjuk. Amennyiben egy kívánt enantiomert acilezett termékként kapunk, az acilcsoportot például bázikus hidrolízissel eltávolítva könnyen egy kívánt, enantiomertiszta béta-hidroxi-valerolaktonhoz jutunk.
A jelen találmány szerint egy racemátból elkülönített enantiomertiszta (2S,3S,5R)-2-hexil-3-hidroxi-5-undecilvalerolaktont N-formil-L-leucin-(S)-1-{[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-oxetán-2-il]-metil}-dodecil-észter előállítására használhatunk fel, mely vegyület tetrahidrolipsztatin (THL) néven lipázgátlóként ismert. A THL enantiomertiszta (2S,3S,5R)-2-hexil-3-hidroxi-5-undecil-valerolaktonból való előállítását az EP-A-0 443 449 számú szabadalmi iratban ismertetik. A találmány szerinti eljárásnak egy THL előállítási eljárásban való alkalmazása is a találmány tárgyát képezi.
A racemátelválasztás a találmány szerinti THL előállítási eljárásban a reakciósor egy nagyon korai lépése, igy a használhatatlan enantiomert kevesebbszer kell reagáltatunk. A találmány szerinti eljárás ennek következtében, és a nagy reakciósebesség és nagy szelektivitás miatt a technikát gazdagítja.
1. példa
0,1 g (0,33 mmol) racém (2RS,3RS,5SR)-2-hexil-3-hidroxi-5-undecil-delta-valerolaktont (IUPAC: rác-(l,u)-3-hexil-4-hidroxi-6-undecil-3,4,5,6-tetrahidropirán-2-ont) 2 ml vinil-acetátban szuszpendálunk, és 0,1 g Candida cvlindra• ·4 * • · • Λ
- 15 cea-ből származó lipázt adunk hozzá. Az inkubációt szobahőmérsékleten, rázógépen, 230 fordulat/perc mellett végezzük. A reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiásan követjük.
óra alatt a (2R,3R,5S)-enantiomer teljes mértékben a megfelelő (2R,3R,5S)-2-hexil-3-acetoxi-5-undecil-delta-valerolaktonná alakul, és a reakció leáll.
Az acetát optikai forgatási értéke [a]D = -65°, olvadáspontja 93°C, amely adatok megfelelnek az elméleti értékeknek.
2. példa
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azonban
0,1 g, Pseudomonas-ból származó lipázt használunk. Az eredmények megfelelnek az 1. példában kapottaknak.
3. példa
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, de 1 g racemátot, 15 ml vinil-acetátot és 1 g Candida cvlindracea-ből származó lipázt használunk. A reakció 4 óra eltelte után leáll, a lipázt kiszűrjük, a hígítószert forgó bepárlóban ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagél 60 adszorbensen kromatográfiásan elválasztjuk, eluálószerként diizopropil-éter és n-hexán 2:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon (2R,3R,5S)-2-hexil-3-acetoxi-5-undecil-delta-valerolaktont, amelynek [a.]D értéke -65,3°, olvadáspontja 93°C, és (2S,3S,5R)-2-hexil-3-hidroxi-5-undecil-delta-valerolaktont
- 16 kapunk, amelynek [a]D-értéke +49,7° (az elméleti +48 és +50 között van) és olvadáspontja 108°C (az elméleti 106-108°C).
4. példa
A 3. példában leírtakat követjük, azonban 1 g Pseudomonas-ból származó lipázt használunk. Az eredmények megfelelnek a 3. példában kapottaknak.
5. példa
300 ml, 5 tömeg%-os vinil-acetátos rác-(2RS,3RS, 5SR)-2-hexil-3-hidroxi-5-undecil-delta-valerolakton-oldatot 40°C-on Pseudomonas-ból származó 10 g lipázzal töltött egységbe szívatunk. A reakció előrehaladását az N,O-bisz(trimetil-szilil)-trifluor-acetamiddal reagáltatott minta gázkromatográfiás vizsgálata segítségével követjük.
4,75 óra alatt a (2R,3R,5S)-enantiomer gyakorlatilag teljesen 3-acetoxi-származékká alakul, és a reakció leáll. A lipázt vinil-acetáttal mossuk, és a reakcióelegyet 10°C-ra hűt j ük.
A (2S,3S,5R)-2-hexil-3-hidroxi-5-undecil-delta-valerolakton kristályos formában kiválik. Hozam 4,5 g (az elmélet 60 %-a), a termék tisztasága 96 % feletti.
6. példa
A 3. példában leirt módon járunk el, azonban 50 g racemátot, 1100 ml vinil-acetátot és 20 g, Pseudomonas-ból származó lipázt használunk.
»· ««· ··
4»·
5,25 óra alatt az átalakulás csaknem 50 %-os. A kristályos (2S,3S,5R)-hidroxi-vegyület hozama 12,5 g (az elméleti 50 %-a), [a]D értéke +49°.
7. példa g rác-(2RS,3RS,5SR)-2-hexil-3-hidroxi-5-undecil-delta-valerolaktont 102 ml vinil-acetatban 40°C-on feloldunk, és 0,5 g Alcaliqenes-ből származó lipáz hozzáadása után keverés közben inkubálunk. A reakció lefutását vékonyréteg-kromatográfiásan követjük.
óra alatt a (2R,3R,5S)-enantiomer teljesen a megfelelő (2R,3R,5S)-2-hexil-3-acetoxi-5-undecil-delta-valerolaktonná alakul, és a reakció leáll. A reakcióelegyet szűrés után 10°C-ra hűtjük, és a kapott csapadékot vinil-acetátból átkristályosítjuk. Ily módon a (2S,3S,5R)-2-hexil-3-hidroxi-5-undecil-delta-valerolaktont az elméleti 60 %-ának megfelelő kitermeléssel és 97 %-os tisztasággal kapjuk.
8. példa
A 3. példában leírt eljárást követjük, azonban 300 ml ecetsav-etil-észtert használunk vinil-acetát helyett, a racemátra számítva 2 ekvivalens vinil-acetátot adunk az elegyhez, és a reakciót 5 g, Pseudomonas-ból származó lipázzal végezzük.
óra alatt a (2R,3R,5S)-enantiomer gyakorlatilag teljesen (2R,3R,5S)-acetoxi-származékká alakul. A reakcióelegyet 10°C-ra hűtjük, ekkor a (2S,3S,5R)-2-hexil-3-hidroxi-5• ·· ···· ·· · · · · · · * ··· · · • · · · ·
-undecil-delta-valerolakton kristályosán kiválik, a hozam az elméleti 25 %-a, az [a]D értéke +47,1°, és az olvadáspont 106°C.
9. példa
300 ml, 5 tömeg%-os etil-acetátos rác-(2RS,3RS,5SR)-2-hexil-3-hidroxi-5-undecil-delta-valerolakton-oldathoz a racemátra számítva 6 ekvivalens vinil-acetátot és 5 g, Pseudomonas-ból származó lipázt adunk, majd az elegyet 40°C-on keverés közben inkubáljuk. 15 óra alatt a (2R,3R,5S)-enantiomer gyakorlatilag teljesen (2R,3R,5S)-3-acetoxi-származékká alakul. A lipázt kiszűrjük, és a reakcióelegyet 10°C-ra hűtjük.
Ekkor a (2S , 3S , 5R)-2-hexil-3-hidroxi-.5-undecil-delta-valerolakton kristályos formában kiválik, a hozam az elméleti 25 %-a, [a]D = +48,4°, op. 106°C.
10. példa
A 8. példában leírtakat követjük, azonban az ecetsav-etil-észter helyett a racemátot terc-butil-metil-éterben oldjuk, 2 ekvivalens helyett 6 ekvivalens vinil-acetátot használunk, és az elegyhez 10 g, Pseudomonas-ból származó lipáz helyett 5 g-ot adunk.
16,75 óra alatt a (2R,3R,5S)-enantiomer gyakorlatilag teljesen (2R,3R,5S)-acetoxi-származékká alakul. A hozam 2,1 g, az elméleti 28 %-a, az [a]D = +48°.
11. példa
625,0 g rác-(2RS,3RS,5SR)-2-hexil-3-hidroxi-5-undecil-delta-valerolaktont 40°C-on 4688 ml toluolban oldunk, az oldathoz 1120 ml vinil-butirátot adunk, és az oldatot Alcaligenes-bol származó 150 g lipázzal töltött egységbe szívatjuk. A reakció lefutását az 5. példában leírtak szerint követjük.
5,8 óra alatt a (2R,3R,5S)-enantiomer gyakorlatilag teljesen a 3-butiroil-származékká alakul. Az egységet 100 ml toluollal utánaöblítjük, a mosófolyadékot minimális térfogatra bepároljuk, a reakcióoldathozadjuk, és az elegyet 4°C-ra hűtjük.
Ekkor 261,1 g (az elméleti hozam 83,6 %-a) kristályos (2S,3S,5R)-2-hexil-3-hidroxi-5-undecil-delta-valerolakton válik ki, amelynek kémiai tisztasága 97 % feletti és enantiomertisztasága 99,5 % feletti.
12, példa
A 11. példában leírt eljárást követjük, azonban a 1120 ml helyett 123 ml vinil-butirátot, és a 150 g, Alcaligenes-ből származó lipáz helyett 10,0 g, Pseudomonas-ból származó, szervetlen hordozón immobilizált koleszterin-észterázt használunk, ilyen körülmények között a reakció 25,9 óra alatt megy végbe.
251,7 g (az elméleti hozam 80,5 %-a) kristályos (2S,3S,5R)-2-hexil-3-hidroxi-5-undecil-delta-valerolaktont kapunk, amelynek kémiai tisztasága 98 % feletti és enantiomertisztasága 97,5 % feletti.
13. példa
A 11. példa szerint járunk el, azonban a reakcióban 625,0 g racém kiindulási elegy helyett 20,9 g-ot, 4688 ml toluol helyett 156,3 ml-t, 1120 ml vinil-butirát helyett 37,4 ml-t és a 150 g, Alcaligenes-bői származó lipáz helyett 5 g, szervetlen hordozón immobilizált, Pseudomonas-ból származó lipázt alkalmazunk. A reakció 5 óra alatt végbemegy. Az egység öblítésére 1000 ml helyett 100 ml toluolt használunk.
Ily módon 10,0 g (az elméleti hozam 95,4 %-a) kristályos (2S,3S,5R)-2-hexil-3-hidroxi-5-undecil-delta-valerolaktont kapunk, amelynek kémiai tisztasága 97 %-nál nagyobb és enantiomertisztasága 99,5 % feletti.
14. példa
300 ml, 5 tömeg%-os toluolos rác-(2RS,3RS,5SR)-2-hexil-3-hidroxi-5-undecil-delta-valerolakton-oldatot 1-1 ekvivalens ecetsavanhidrid és szárított, porított kálium-hidrogén-karbonát hozzáadása után 40°C-on 5 g, Pseudomonas-ból származó lipázzal töltött egységbe szívatunk. A reakció lefutását vékonyréteg-kromatográfiásan követjük. Az átalakulás befejeződése után a reakcióelegyet szűrjük, és híg, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, és aztán 10°C-ra hűtjük.
Ily módon 3,5 g (az elméleti hozam 46 %-a) (2S,3S,5R)-2-hexil- 3-hidroxi- 5-undecil-délta-valerolaktont kapunk, amelynek tisztasága 93 %.
15. példa
400 ml, 2,5 tömeg%-os, ecetsav-etil-észteres rac-(2RS,3RS,5SR)-2-hexil-3-hidroxi-5-undecil-delta-valerolakton-oldatot 40°C-on 5 g, Pseudomonas-bői származó lipázzal töltött egységbe szívatunk. A reakcióban keletkező alkoholt folyamatosan ledesztilláljuk.
A reakció lefutását vékonyréteg-kromatográfiásan követjük.
Az átalakulás befejeződése után a hígítószert ledesztil láljuk. A maradékot vinil-acetátból átkristályosítjuk. Ily módon 2,5 g (az elméleti hozam 50 %-a) (2S, 3S,5R)-2-hexil-3-hidroxi-5-undecil-delta-valerolaktont kapunk, amelynek tisztasága 97 %-os.
16. példa
A 15. példa szerinti eljárást követjük, azonban 25 g ra cemátot, 350 ml ecetsav-etil-észtert és 10 g, Pseudomonas-bői származó lipázt használunk, és a reakciót 50°C-on ját szatjuk le.
Az átalakulás befejeződése után a reakcióoldatot lehűtjük, így 10,4 g kristályos keveréket kapunk, amely (73 %) (2S,3S,5R)-2-hexil-3-hidroxi-5-undecil-delta-valerolaktonból és 27 % (2R,3R,5S)-2-hexil-3-acetoxi-5-undecil-delta-valerolaktonból áll. Ecetsav-etil-észterből való átkristályosítás után 97 %-os tisztaságú (2S,3S, 5R)-hidroxi-vegyületet kapunk .
17. példa g rác-(2RS,3RS,5SR)-2-hexil-3-acetoxi-5-undecil-delta-valerolaktont, amelyet a rác-(2RS,3RS,5SR)-2-hexil-3-hidroxi-5-undecil-delta-valerolakton ecetsavanhidriddel, dimetil-amino-piridin jelenlétében, piridinben való észterezésével kapunk, 60 ml 0,01 mólos, 7-es pH-jú nátrium-foszfát-pufferben és 3 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk. 0,5 g Pseudomonas-bői származó lipáz hozzáadása után a reakcióelegyet 40°C-on inkubáljuk, miközben a pH értékét 0,1 mólos vizes nátrium-hidroxid-oldat adagolásával állandó értéken tartjuk. A reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiásan és a felhasznált nátrium-hidroxid mennyisége figyelembevételével követjük.
óra alatt a racém kiindulási anyag 50 %-a alakul át, és a reakció leáll.
A reakcióelegyet ecetsav-etil-észterrel kirázzuk, és a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot vinil-acetátból átkristályosítjuk.
Ily módon 0,3 g (az elméleti hozam 60 %-a) (2R,3R,5S)-2-hexil- 3-hidroxi-5-undeci1-delta-valerolaktont kapunk, amelynek [a]D értéke -48,2°. A (2S,3S,5R)-2-hexíl-3-acetoxi-delta-valerolakton [a]D értéke +65°.
18. példa
2,0 g (5,65 mmol) rác-(2RS,3RS,5SR)-2-hexíl-3-hidroxí-5-undecil-delta-valerolaktont 10 ml toluolban 40°C-on oldunk, és az oldathoz 5 g propionsavanhidridet, 1 g nátrium23
-hidrogén-karbonátot és 0,5 g, Pseudomonas-bői származó lipázt adunk. Az inkubálást 40°C-on, 230-as percenkénti fordulatszámú rázógépen végezzük.
óra alatt az átalakulás majdnem eléri az 50 %-ot. A reakcióelegyet szűrjük, majd 10°C-ra hűtjük, így 480 mg (az elméleti hozam 48 %-a) kristályos, tiszta (2S,3S,5R)-2-hexil-3-hidroxi-5-undecil-delta-valerolaktont kapunk.
19, példa
A 18. példában leírtak szerint járunk el, azonban
0,5 g, Alcaligenes-ből származó lipázt használunk hidrolázként.
óra elteltével az átalakulás közel .50 %-os. Ekkor a reakcióelegyet szűrjük, és a szűrletet 10°C-ra hűtjük. így 0,5 g (az elméleti hozam 50 %-a) kristályos (2S,3S,5R)-2-hexil-3-hidroxi-5-undecil-delta-valerolaktont kapunk, amely 1,5 % megfelelő (2R,3R,5S)-propionátot tartalmaz szennyezésként.
20. példa g (5,65 mmol) rác-(2RS,3RS,5SR)-2-hexil-3-hidroxi-5-undecil-delta-valerolaktont 10 ml toluolban 40°C-on oldunk, és az oldathoz 5 g glicerin-tributirátot és 0,5 g, Pseudomonas -ból származó lipázt adunk. Az inkubálást 40°C-on, percenként 230-as fordulatszámú rázógépen végezzük.
óra alatt az átalakulás eléri az 50 %-ot. Az enzim kiszűrése után a reakcióelegyet 10 ml toluollal hígítjuk, és
23. példa
A 22. példa szerinti eljárást követjük, azonban 0,5 g, Alcaligenes-bői származó lipázt használunk.
óra elteltével az átalakulás eléri az 50 %-ot. Az enzimet kiszűrjük, és a reakcióelegyet 10°C-ra hűtjük. így 630 mg (az elméleti hozam 63 %-a) kristályos (2S,3S,5R)-2-hexil-3-hidroxi-5-undecil-delta-valerolaktont kapunk, amelynek tisztasága 93 %-os.
24. példa g, 77 % (2S,3S,5R)-2-hexil-3-hidroxi-5-undecil-delta -valerolaktont és 23 % (2R,3R,5S)-2-hexil-3-acetoxi-5-undecil-delta-valerolaktont tartalmazó kristályos keveréket terc-butil-metil-éterből átkristályosítunk. Ily módon 1,8 g (a kiindulási enantiomerre számítva 78 %) (2S,3S, 5R)-2-
-hexil-3-hidroxi-5-undecil-delta-valerolaktont kapunk, amelynek [alD értéke +48°.
25. példa
15,89 g, a (2S,3S,5R)-2-hexil-3-hidroxi-5~undecil-delta-valerolaktont és a (2R,3R,5S)-2-hexil-3-acetoxi-5-undecil-delta-valerolaktont ekvimoláris mennyiségben tartalmazó kristályos keveréket 300 ml toluolból átkristályosítunk. Ily módon 3,5 g (az elméleti hozam 46 %-a) (2S,3S,5R)-2-hexil-3-hidroxi-5-undecil-delta-valerolaktont kapunk 97 %-os tisztaságú termék formájában.
A vékonyéteg-kromatografáláshoz, amelyre a példákban a reakcióelegy O°C-ra való hűtését követően 750 mg (az elméleti hozam 75 %-a) (2R,3R,5S)-2-hexil-3-hidroxi-5-undecil-delta-valerolaktont kapunk, amely 5 % (2R,3R,5S)-butiráttal szennyezett.
21. példa
A 20. példa szerinti eljárást követjük, azonban a reakcióhoz 0,5 g, Alcalioenes-ből származó lipázt használunk.
óra alatt az átalakulás eléri az 50 %-ot. Az enzimet kiszűrjük, és a reakcióelegyet 10°C-ra hűtjük. Ekkor kristályos (2S,3S,5R)-2-hexil-3-hidroxi-5-undecil-delta-valerolakton válik ki az elméleti 50 %-ának megfelelő hozamban, amely 1,5 % megfelelő (2R,3R,5S)-butiráttal szennyezett.
22. példa
A 20. példában leírt módon járunk el, azonban észterezőszerként 5 g glicerin-triacetátot használunk.
óra eltelte után az átalakulás 50 %-os. Az enzimet kiszűrjük, és a reakcióelegyet 10°C-ra hűtjük, amikor 890 mg kristályos anyagot kapunk, amely 73 % enantiomertiszta (2S,3S,5R)-2-hexil-3-hidroxi-5-undecil-delta-valerolaktont és 27 % megfelelő (2R,3R,5S)-acetátot tartalmaz. terc-Butil-metil-éterből való átkristályosítás után a fenti kristályos anyagra vonatkoztatva 78 %-os hozammal kapjuk a (2S,3S,5R)-hidroxi-vegyületet, amelynek [a)D értéke +48°.
utalunk, diizopropil-éter és n-hexán = 2:1 térfogatarányú elegyet és cérium-szulfát reagenst használunk. Az optikai forgatási értéket, az [a]D-t kloroformos oldatban (c = 1 g/ml) határozzuk meg. A hozamokat, amelyeket a példákban megadunk, a racém kiindulási elegyben levő tiszta enantiomerek mennyiségére vonatkoztatva számítjuk ki.
A (2S,3S,5R)- és (2R,3R,5S)-2-hexil-3-acetoxi-5-undecil-delta-valerolakton enantiomertisztaságát 1HNMR-spektru maik segítségével, trisz[3-(2,2,2-trifluor-2-hidroxi-etili dén)-d-kamforato]-európium alkalmazásával határozzuk meg. (2R,3R,5S)-vegyület [a]D értéke -65°, a (2S,3S,5R)-vegyületé +65°. Az olvadáspont 93°C.
Claims (10)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - a képletbenR hidrogénatom vagy acilcsoport ésRj és R2 egymástól függetlenül hidrogénatom, 4-20 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely az alfa- vagy béta-helyzettől eltérő helyzetben egy oxigénatommal meg lehet szakítva, vagy helyettesítetlen vagy a reakciókörülmények között közömbös csoporttal helyettesített aralkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy R]_ és R2 egyidőben nem jelenthet hidrogénatomot racém elegyeinek elválasztására, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyület racém elegyét valamely hígítószerbe helyezzük, és egy hidroláz jelenlétében, és abban az esetben, ha R az (I) általános képletben hidrogénatomot jelent, egy észterezőszer jelenlétében reagálni hagyjuk, amikoris olyan reakcióelegy képződik, amely enantiomertiszta béta-hidroxi-delta-valerolaktont és enentiomertiszta béta-(acil-oxi)-delta-valerolaktont tartalmaz, amelyeket a szokásos módon elválasztunk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben és R2 egymástól függetlenül 4-20 szénatomos alkilcsoport.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben R hidrogénatomot jelent.
- 4. Az 1.-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy észterezőszerként egy R5COOR5 általános képletű karbonsavésztert, CH2=CH-O-COR7 általános képletű vinil-alkanoátot vagy egy Rg-CO-O-CO-Rg általános képletű karbonsavanhidridet, amely képletekben R5, Rg, R7, Rg és Rg 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy glicerin-triacilátot használunk.
- 5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben R acilcsoportot jelent.
- 6. Az 1.-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hidrolázként egy lipázt alkalmazunk.
- 7. Az 1.-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás enantiomertiszta oxetanonok előállítására való alkalmazása.
- 8. A 7. igénypont szerinti alkalmazás N-formil-L-leucin-(S)-1-{[)2S,3S)-3-hexil-4-oxo-oxetán-2-il]-metil}-dodecil-észter előállítására.
- 9. Enantiomertiszta (I) általános képletű vegyületek, a képletbenR acilcsoport ésR·^ és R2 egymástól függetlenül hidrogénatom, 4-20 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, • 4- 29 amely az alfa- vagy béta-helyzettől eltérő helyzetben oxigénatommal meg lehet szakítva, vagy helyettesítetlen vagy a reakciókörülmények között közömbös csoporttal helyettesített aralkilcsoport, a (2S,3S,5R)-2-hexil-3-(benzoil-oxi)-5-undecil-delta-valerolakton kivételével.
- 10. (2S,3S,5R)-2-Hexil-3-(acil-oxi)-5-undecil-delta-va- lerolakton.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
AT0137492A AT398579B (de) | 1992-07-06 | 1992-07-06 | Enzymatisches verfahren zur trennung racemischer gemische von delta-valerolactonen |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9301956D0 HU9301956D0 (en) | 1993-10-28 |
HUT67439A true HUT67439A (en) | 1995-04-28 |
Family
ID=3512505
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9301956A HUT67439A (en) | 1992-07-06 | 1993-07-05 | Enzymatic process for separation of delta-valerolacton racemic-volutions |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5412110A (hu) |
EP (1) | EP0578016A3 (hu) |
JP (1) | JPH06153988A (hu) |
KR (1) | KR940005806A (hu) |
CN (1) | CN1082113A (hu) |
AT (1) | AT398579B (hu) |
AU (1) | AU670088B2 (hu) |
BR (1) | BR9302763A (hu) |
CA (1) | CA2096597A1 (hu) |
CZ (1) | CZ133293A3 (hu) |
FI (1) | FI933079A (hu) |
HR (1) | HRP931019A2 (hu) |
HU (1) | HUT67439A (hu) |
IL (1) | IL105720A (hu) |
MX (1) | MX9304057A (hu) |
MY (1) | MY109188A (hu) |
NO (1) | NO932030L (hu) |
NZ (1) | NZ247636A (hu) |
SI (1) | SI9300361A (hu) |
SK (1) | SK69793A3 (hu) |
TR (1) | TR27224A (hu) |
YU (1) | YU40493A (hu) |
ZA (1) | ZA933682B (hu) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6020500A (en) * | 1995-08-22 | 2000-02-01 | The Lubrizol Corporation | Hydroxy-substituted monolactones useful as intermediates for preparing lubricating oil and fuel additives |
KR100238290B1 (ko) * | 1997-06-16 | 2000-01-15 | 윤종용 | 테이프 레코더의 릴디스크 제동장치 |
JPH11165762A (ja) * | 1997-12-01 | 1999-06-22 | Lintec Corp | チップ体搬送用カバーテープおよび封止構造体 |
EP1651627A2 (en) * | 2003-07-15 | 2006-05-03 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for preparation of oxetan-2-ones |
KR101035526B1 (ko) * | 2004-04-26 | 2011-05-23 | 덴끼 가가꾸 고교 가부시키가이샤 | 커버 테이프 및 전자 부품 포장용 캐리어 테이프 시스템 |
KR101145344B1 (ko) * | 2010-04-09 | 2012-05-14 | 박진성 | 전자 부품 이송용 커버 테이프 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0269453B1 (en) * | 1986-11-28 | 1993-03-17 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | A process for producing carboxylic acid esters |
DE3743824C2 (de) * | 1987-12-23 | 1997-03-06 | Hoechst Ag | Verfahren zur enzymatischen Racematspaltung von racemischen Alkoholen mit/in Vinylestern durch Umesterung |
JP2542941B2 (ja) * | 1990-02-02 | 1996-10-09 | チッソ株式会社 | 光学活性ヒドロキシラクトン類の製造方法 |
DE4005150A1 (de) * | 1990-02-17 | 1991-08-22 | Hoechst Ag | Verfahren zur enzymatischen racematspaltung von pantolacton |
CA2035972C (en) * | 1990-02-23 | 2006-07-11 | Martin Karpf | Process for the preparation of oxetanones |
CA2118795A1 (en) * | 1991-09-20 | 1993-04-01 | John Crosby | Pyranones |
WO1993006235A1 (en) * | 1991-09-20 | 1993-04-01 | Zeneca Limited | Process for the preparation of enantiomerically pure 4-hydroxytetrahydro-2-pyranone derivatives |
DE4225817A1 (de) * | 1992-08-05 | 1994-02-10 | Chemie Linz Deutschland | Enzymatisches Verfahren zur Trennung racemischer Gemische von delta-Valerolactonen |
-
1992
- 1992-07-06 AT AT0137492A patent/AT398579B/de not_active IP Right Cessation
- 1992-08-28 US US07/936,782 patent/US5412110A/en not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-05-17 NZ NZ247636A patent/NZ247636A/en unknown
- 1993-05-17 IL IL105720A patent/IL105720A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-05-19 CA CA002096597A patent/CA2096597A1/en not_active Abandoned
- 1993-05-26 ZA ZA933682A patent/ZA933682B/xx unknown
- 1993-06-03 NO NO932030A patent/NO932030L/no unknown
- 1993-06-10 YU YU40493A patent/YU40493A/sh unknown
- 1993-06-16 EP EP93109597A patent/EP0578016A3/xx not_active Withdrawn
- 1993-06-17 AU AU41325/93A patent/AU670088B2/en not_active Ceased
- 1993-06-30 TR TR00587/93A patent/TR27224A/xx unknown
- 1993-07-01 CZ CZ931332A patent/CZ133293A3/cs unknown
- 1993-07-01 SK SK697-93A patent/SK69793A3/sk unknown
- 1993-07-05 BR BR9302763A patent/BR9302763A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-07-05 KR KR1019930012517A patent/KR940005806A/ko not_active Application Discontinuation
- 1993-07-05 HU HU9301956A patent/HUT67439A/hu unknown
- 1993-07-05 JP JP5165567A patent/JPH06153988A/ja not_active Withdrawn
- 1993-07-05 FI FI933079A patent/FI933079A/fi not_active Application Discontinuation
- 1993-07-05 HR HRA1374/92A patent/HRP931019A2/xx not_active Application Discontinuation
- 1993-07-05 CN CN93108080A patent/CN1082113A/zh active Pending
- 1993-07-05 MY MYPI93001306A patent/MY109188A/en unknown
- 1993-07-06 MX MX9304057A patent/MX9304057A/es unknown
- 1993-07-06 SI SI9300361A patent/SI9300361A/sl unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU670088B2 (en) | 1996-07-04 |
BR9302763A (pt) | 1994-02-16 |
NO932030D0 (no) | 1993-06-03 |
IL105720A (en) | 1998-01-04 |
MX9304057A (es) | 1994-02-28 |
FI933079A0 (fi) | 1993-07-05 |
HRP931019A2 (en) | 1997-04-30 |
MY109188A (en) | 1996-12-31 |
EP0578016A2 (de) | 1994-01-12 |
HU9301956D0 (en) | 1993-10-28 |
FI933079A (fi) | 1994-01-07 |
SK69793A3 (en) | 1994-05-11 |
CZ133293A3 (en) | 1994-02-16 |
ZA933682B (en) | 1993-12-21 |
ATA137492A (de) | 1994-05-15 |
CA2096597A1 (en) | 1994-01-07 |
IL105720A0 (en) | 1993-09-22 |
KR940005806A (ko) | 1994-03-22 |
NO932030L (no) | 1994-01-07 |
US5412110A (en) | 1995-05-02 |
AU4132593A (en) | 1994-01-13 |
EP0578016A3 (en) | 1995-03-01 |
CN1082113A (zh) | 1994-02-16 |
YU40493A (sh) | 1996-07-24 |
AT398579B (de) | 1994-12-27 |
TR27224A (tr) | 1994-12-20 |
NZ247636A (en) | 1995-04-27 |
JPH06153988A (ja) | 1994-06-03 |
SI9300361A (en) | 1994-03-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5084392A (en) | Process for producing optically active hydroxy lactones | |
EP0274277B1 (en) | A process for the enzymatic separation of the optical isomers of racemic oxazolidinonic derivatives | |
HUT67439A (en) | Enzymatic process for separation of delta-valerolacton racemic-volutions | |
US5169779A (en) | Process for the preparation of methyl (-)-(2R,3S)-2,3-epoxy-3-(4-methoxy-phenyl)propionate | |
US5266710A (en) | (Exo,exo)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptane-2,3-dimethanol; monoacyl ester and diacyl ester | |
CZ191698A3 (cs) | Způsob přípravy meziproduktů pro syntézu činidel účinných proti houbám | |
US5102793A (en) | Stereospecific keto reduction of bicyclooctandione-carboxylic acid esters by microorganisms | |
US4894336A (en) | Racemic dissociation of 3-acyloxy bicyclo(3.3.0)octan-7-one-2-carboxylic acid esters by stereospecific enzymatic or microbiological acylate hydrolysis | |
US5248609A (en) | Racemic separation of 7α-acyloxy-6β-hydroxymethyl-2-oxabicyclo[3.]-octan-3-ones by stereospecific enzymatic acylate hydrolysis | |
HU202289B (en) | Process for racemate-splitting 7-alpha-acyloxy-6-beta-(hydroxy-methyl)-2-oxabicyclo(3.3.0)octan-3-one derivatives with stereospecific enzymatic acylate-hydrolysis | |
US5084387A (en) | Microbiological hydrolysis for the preparation of (exo,exo)-7-oxabicyclo(2.2.1) heptane-2,3, monoacyl ester dimethanol | |
JPS62272983A (ja) | 3,4−エポキシ酪酸エステルから出発するl−(−)−カルニチンクロライドの製造方法 | |
EP0579370B1 (en) | An optically active 1,5-disubstituted-2,4-0-isoproylidene-2,4-dihydroxypentane and a process for producing the same | |
US5272069A (en) | Method of producing optically active hydroxyesters | |
US5449793A (en) | Process for producing an optically active 1,5-disubstituted-2,4-O-isopropylidene-2,4-dihydroxypentane | |
JP3010382B2 (ja) | (r)−2−プロポキシベンゼン誘導体の製造法 | |
US5329018A (en) | Optically active 1-5-disubstituted-2,4-o-isopropylidene-2,4-dihydroxypentane and a process for producing the same | |
IE903437A1 (en) | Enantioselective enzymatic synthesis of s(-)- and¹r(+)-esters of 4-hydroxy-2-cyclopenten-1-one and its ketal¹formed with 2,2-dimethyl- propane-1,3-diol | |
HU216797B (hu) | Eljárás a (2S, 3S)-treo-2-hidroxi-3-(4-metoxi-fenil)-3-(fenil-tio)- és (2R, 3R)-treo-2-alkanoil-oxi-3-(4-metoxi-fenil)-3-(fenil-tio)-propionát-származékok előállítására | |
EP0491548A2 (en) | Processes and intermediates for thromboxane receptor antagonists | |
HU213569B (en) | Enzymatic process for the stereoselective preparation of a heterobicyclic alcohol enantiomer | |
JPH0513636B2 (hu) | ||
JPH07322889A (ja) | 光学活性な2,5−ピロリジンジオン誘導体の製造法 | |
DE4225817A1 (de) | Enzymatisches Verfahren zur Trennung racemischer Gemische von delta-Valerolactonen | |
EP0490407A2 (en) | Process for the enzymatic separation of the optical isomers of tosyloxy-alkanols |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |