SI9300361A - Enzymatic process for separation of racemic delta-valericlactones mixture - Google Patents
Enzymatic process for separation of racemic delta-valericlactones mixture Download PDFInfo
- Publication number
- SI9300361A SI9300361A SI9300361A SI9300361A SI9300361A SI 9300361 A SI9300361 A SI 9300361A SI 9300361 A SI9300361 A SI 9300361A SI 9300361 A SI9300361 A SI 9300361A SI 9300361 A SI9300361 A SI 9300361A
- Authority
- SI
- Slovenia
- Prior art keywords
- delta
- valerolactone
- general formula
- enantiomerically pure
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 238000000926 separation method Methods 0.000 title description 6
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 title description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 47
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 32
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 27
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 16
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 14
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 5
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 claims description 37
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 claims description 37
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 claims description 37
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 claims description 37
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 claims description 27
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 claims description 27
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- -1 dodecyl ester Chemical class 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 2
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WMHRYMDGHQIARA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound OC1CCOC(=O)C1 WMHRYMDGHQIARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 12
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 abstract description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 abstract 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 abstract 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- LRXRIVSWHMVULO-HKBOAZHASA-N (3s,4s,6r)-3-hexyl-4-hydroxy-6-undecyloxan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@@H]1C[C@H](O)[C@H](CCCCCC)C(=O)O1 LRXRIVSWHMVULO-HKBOAZHASA-N 0.000 description 22
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 16
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 14
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- LRXRIVSWHMVULO-UHFFFAOYSA-N 3-hexyl-4-hydroxy-6-undecyloxan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCC1CC(O)C(CCCCCC)C(=O)O1 LRXRIVSWHMVULO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000588986 Alcaligenes Species 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 8
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 8
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OZJPLYNZGCXSJM-UHFFFAOYSA-N 5-valerolactone Chemical compound O=C1CCCCO1 OZJPLYNZGCXSJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 6
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AHLBNYSZXLDEJQ-UHFFFAOYSA-N N-formyl-L-leucylester Natural products CCCCCCCCCCCC(OC(=O)C(CC(C)C)NC=O)CC1OC(=O)C1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XGOMFMVXVPHOGK-YTFSRNRJSA-N [(3r,4r,6s)-3-hexyl-2-oxo-6-undecyloxan-4-yl] acetate Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H]1C[C@@H](OC(C)=O)[C@@H](CCCCCC)C(=O)O1 XGOMFMVXVPHOGK-YTFSRNRJSA-N 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- MEGHWIAOTJPCHQ-UHFFFAOYSA-N ethenyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC=C MEGHWIAOTJPCHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 description 5
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 4
- 229920001567 vinyl ester resin Polymers 0.000 description 4
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 3
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- LRXRIVSWHMVULO-PWRODBHTSA-N (3r,4r,6s)-3-hexyl-4-hydroxy-6-undecyloxan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H]1C[C@@H](O)[C@@H](CCCCCC)C(=O)O1 LRXRIVSWHMVULO-PWRODBHTSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATRNZOYKSNPPBF-UHFFFAOYSA-N D-beta-hydroxymyristic acid Natural products CCCCCCCCCCCC(O)CC(O)=O ATRNZOYKSNPPBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000012374 esterification agent Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- PJGSXYOJTGTZAV-UHFFFAOYSA-N pinacolone Chemical compound CC(=O)C(C)(C)C PJGSXYOJTGTZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- XGOMFMVXVPHOGK-UHFFFAOYSA-N (3-hexyl-2-oxo-6-undecyloxan-4-yl) acetate Chemical compound CCCCCCCCCCCC1CC(OC(C)=O)C(CCCCCC)C(=O)O1 XGOMFMVXVPHOGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRDVPQWKWNYIEE-OAHLLOKOSA-N (6r)-6-undecyloxane-2,4-dione Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@@H]1CC(=O)CC(=O)O1 XRDVPQWKWNYIEE-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZGRZSHGRZYCQV-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2SC(N)=NC2=C1Cl UZGRZSHGRZYCQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940086609 Lipase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N Methylacetoacetic acid Chemical compound COC(=O)CC(C)=O WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000235395 Mucor Species 0.000 description 1
- XCOBLONWWXQEBS-KPKJPENVSA-N N,O-bis(trimethylsilyl)trifluoroacetamide Chemical compound C[Si](C)(C)O\C(C(F)(F)F)=N\[Si](C)(C)C XCOBLONWWXQEBS-KPKJPENVSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 108010055297 Sterol Esterase Proteins 0.000 description 1
- 102000000019 Sterol Esterase Human genes 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- CAZSJQYVBDBNJS-PVHODMMVSA-N [(3s,4s,6r)-3-hexyl-2-oxo-6-undecyloxan-4-yl] benzoate Chemical compound CCCCCC[C@@H]1C(=O)O[C@H](CCCCCCCCCCC)C[C@@H]1OC(=O)C1=CC=CC=C1 CAZSJQYVBDBNJS-PVHODMMVSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VEZXCJBBBCKRPI-UHFFFAOYSA-N beta-propiolactone Chemical compound O=C1CCO1 VEZXCJBBBCKRPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- GWXLDORMOJMVQZ-UHFFFAOYSA-N cerium Chemical compound [Ce] GWXLDORMOJMVQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000012487 rinsing solution Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
- C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
- C12P17/06—Oxygen as only ring hetero atoms containing a six-membered hetero ring, e.g. fluorescein
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
- C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
- C12P41/004—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of alcohol- or thiol groups in the enantiomers or the inverse reaction
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Chemie Linz Gesellschaft m.b.H.
Encimatski postopek za ločitev racemnih zmesi delta-valerolaktonov
V EP-A-0 443 449 je opisano, da posebno določeni enantiomeri oksetanonov, ki so substituirani z alkilnimi verigami ali arilnimi skupinami, razvijajo dobre farmacevtske učinke.
Za pripravo teh enantiomerno čistih oksetanonov sta v EP-A-0 443 449 opisana dva reakcijska poteka.
Po reakcijskem poteku 1, izhajajoč iz metilacetoacetata, pripravijo racemno zmes (2RS, 3RS, 5SR)-2-heksil-3-hidroksi-5-undecil-delta-valerolaktona kot vmesni produkt, ki ga preko več stopenj presnovijo v rac-(2RS, 3RS,5SR)-5-benziloksi-2heksil-3-hidroksiheksadekansko kislino. V tej stopnji poteka cepitev racemata s tvorbo soli z enantiomerno čistim aminom, nakar (2S, 3S,5R)-enantiomer ločijo od (2R, 3R,5S)-enantiomera. Zatem enantiomerno čisto (2S, 3S,5R)-spojino ciklizirajo v enantiomerno čisti oksetanon. Ker pri tem reakcijskem poteku racematna cepitev poteče zelo pozno, morajo v več stopnjah istočasno presnavljati tudi za pripravo oksetanona nepotreben enantiomer, predno ga dokončno zavržejo.
Po reakcijskem poteku 2 enantiomerno čisti ester 3-hidroksitetradekanske kisline presnovijo preko več stopenj v enantiomerno čisti 5-((R)-3-benziloksi-lhidroksitetradeciliden)-2,2-dimetil-m-dioksan-4,6-dion, ki ga brez racemiziranja ciklizirajo v (R)-5,6-dihidro-6-undecil-2H-piran-2,4(3H)-dion in nadalje preko več stopenj pustijo, da reagira v enantiomerno čisti oksetanon. Pri tem pa je potrebno uporabiti kot izhodni produkt enantiomerno čisti ester 3-hidroksitetradekanske kisline, katerega ni lahko pripraviti. Ker zgoraj opisano cikliziranje v piran poteka z zelo slabimi dobitki se pri tem reakcijskem poteku izgubijo velike količine enantiomerno čiste snovi.
Sedaj smo ugotovili, da za pripravo enantiomerno čistega oksetanona po EP-A-0 443 449 lahko izvedemo racematno cepitev že v zgodnejši stopnji postopka reakcijskega poteka 1 na zelo enostaven in učinkovit način, pri čemer se izognemo zgoraj opisanemu cikliziranju v piran.
Če racemno zmes, kot je opisana zgoraj, beta-hidroksi-delta-valerolaktonov oz.betaaciloksi-delta-valerolaktonov ob uporabi hidrolaze selektivno zaestrimo oz. hidroliziramo, dobimo na enostaven način zmes enantiomerno čistega (2S, 3S, 5R)beta-hidroksi-delta-valerolaktona z enantiomerno čistim (2R, 3R, 5S)-beta-aciloksidelta-valerolaktonom oz. zmes enantiomerno čistega (2R, 3R, 5S)-beta-hidroksidelta-valerolaktona z enantiomerno čistim (2S, 3S, 5R)-beta-aciloksi-deltavalerolaktonom, ki jih lahko nato ločimo na enostaven način. Pri tem se presenetljiva reakcija po presnovi enega enantiomera popolnoma ustavi, tako da dobimo produkte višje čistote. Želene enantiomerno čiste oksetanone lahko,npr. po postopku opisanem v EP-A-0 443 449 dobimo odločenih spojin, v danem primeru po odcepitvi acilne skupine.
Encimatska reakcija je pri tem zaključena v ekstremno kratkem času.Toje popolnoma nepričakovano kajti v EP-A-0 439 779 je opisano, da traja encimatska ločitev alfa ali beta-hidroksi-delta-valerolaktonov,ki so nesubstituirani ali substituirani z metilnimi skupinami v laktonskem obroču, z zaestrenjem hidroksi skupine z lipazo in vinilnim estrom, do 150 ur. Napram temu je reakcija v smislu izuma na splošno zaključena že v nekaj urah,v nekaterih primerih celo že v eni do dveh urah, čeprav so beta-hidroksi-valerolaktoni v smislu predloženega izuma substituirani z alkilnimi verigami ali arilnimi skupinami, tako da bi morala reakcija isteričnih stališč potekati še mnogo počasneje, kot tista, ki je opisana v EP-A-0 439 779.
Predmet predloženega izuma je zato postopek za ločitev racemnih zmesi spojine s splošno formulo
v kateri R pomeni vodik ali acilno skupino in Rx ter R2 neodvisno drug od drugega pomenita vodik, ravno ali razvejeno alkilno skupino s 4 do 20 atomi C, ki je v legi,ki je druga kot alfa- ali beta-lega lahko prekinjena z atomom kisika, ali nesubstituirano ali s skupinami, inertnimi pri reakcijskih pogojih, substituirano aralkilno skupino, s pridržkom, da R2 in R2 ne pomenita istočasno vodik, označen s tem, da recemno zmes damo k spojini s splošno formulo I v razredčilu in v prisotnosti hidrolaze in v primeru, da R v splošni formuli I pomeni vodik, pustimo reagirati v prisotnosti sredstva za zaestrenje, pri čemer nastane reakcijska zmes, ki vsebuje enantiomerno čisti beta-hidroksi-delta-valerolakton in enantiomerno čisti beta-aciloksi-deltavalerolakton, ki ga ločimo na običajen način.
Kot racemno zmes s splošno formulo I ne razumemo samo zmesi, ki vsebujejo enantiomere v razmerju 1:1 ampak tudi zmesi,ki vsebujejo enantiomere v poljubni sestavi v katero je uvrščen tudi eden od enantiomerov.
V splošni formuli I R pomeni vodik ali acilno skupino, prednostno vodik. Acilna skupina je skupina s splošno formulo -CO-R3 v kateri R3 v danem primeru pomeni substituirano alkilno ali arilno skupino, prednostno nesubstituirano alkilno skupino z 1 do 6 atomi, C prav posebno z 1 do 4 atomi C.
Rj in R2 pomenita neodvisno drug od drugega vodik, pri čemer Rj in R2 ne pomenita istočasno vodik,alkilno skupino s 4 dc 20 , prednostno s 4 do 17 atomi C,ki je ravna ali razvejena, prednostno ravna, alkilno skupino s 4 do 20, prednostno s 4 do 17 atomi C, ki je ravna ali razvejena in ki je v legi, ki je drugačna kot alfa- ali beta-lega prekinjena z atomom kisika, ali nesubstituirano ali z alkilnimi ali alkoksi skupinami substituirano aralkilno skupino, pri čemer imajo alkilne ali alkoksi skupine prednostno 1 do 6 atomov C. Prednostna kot aralkilna skupina je benzilna skupina. Prednostno pomenita R] in R2 neodvisno drug od drugega vodik ali alkilne skupine, posebno prednostno pomenita Rj in R2 alkilne skupine.
Prav posebno prednosten beta-hidroksi-delta-valerolakton je takšen s splošno formulo I v kateri R pomeni vodik ali acilno skupino,Rt alkilno skupino s 4 do 17 atomi C in R2 alkilno skupino s 6 do 17 atomi C.
Priprava racemnih zmesi spojine s splošno formulo I, v kateri R pomeni vodik, lahko poteka npr. po enem od postopkov navedenih v EP-A-0 443 449. Racemne zmesi spojine v kateri R pomeni acilno skupino, lahko pripravimo s postopkom zaestrenja, s katerim lahko uvedemo skupino R, iz racemne zmesi spojin s splošno formulo I v kateri R pomeni vodik. Prednostno poteka zaestrenje s presnovo racemne zmesi spojine s splošno formulo I v kateri R pomeni vodik, z anhidridom karboksilne kisline ali kloridom karboksilne kisline v prisotnosti baze,kot piridina, trietilamina, dimetilaminopiridina.
Za izvedbo postopka v smislu izuma predložimo racemno zmes spojine s splošno formulo I v razredčilo. V primeru, da R pomeni acilno skupino ne dodamo sredstva za zaestrenje. Kot razredčilo uporabimo v tem primeru vodo ali vodno raztopino soli ali pufra, prednostno fosfatni pufer, ki ima pH vrednost, kije optimalna za uporabljeno esterazo. Puferno raztopino lahko uporabimo kot tako ali skupaj z organskimi razredčili. Kot organska razredčila pridejo v poštev npr. alifatski ali aromatski ogljikovodiki, kot heksan, toluen, ksileni, eter kot dietileter, diizopropileter, terc.butilmetileter, tetrahidrofuran, ketoni, kot aceton, butanon, terc.butilmetilketon ali zmesi takih razredčil. Z dodatkom organskega razredčila v puferno raztopino dosežemo natapljanje in raztapljanje racemne izhodne zmesi. Če se organska razredčila ne mešajo z vodo, poteka postopek v smislu izuma kot 2-fazna reakcija, tako da je v tem primeru poskrbljeno za dobro premešanje faz.
V primeru, da R pomeni vodik,dodamo racemni izhodni zmesi sredstvo za zaestrenje. Kot sredstvo za zaestrenje lahko uporabimo običajna sredstva za zaestrenje, kot estre karboksilne kisline, npr. spojine s splošno formulo R5COR6 v katerih R5 in R6 neodvisno drug od drugega pomenita alkilne, arilne ali aralkilne skupine, estre karboksilne kisline večvalentnih alkoholov, npr. glicerol triacilat, kot glicerol triacetat, glicerol tributirat, anhidride karboksilne kisline, kot je npr. navedeno v EP-A-0 269 453 ali vinilne estre, npr. po EP-A-0 321 918. Prednostno uporabimo kot sredstvo za zaestrenje, ester karboksilne kisline s splošno formulo R5COOR6, v kateri R5 in Rfi neodvisno drug od drugega pomenita alkilno skupino z 1 do 6 atomi C, ali glicerol triacilat, vinilester s splošno formulo CH2=CH-O-CO-R7, v kateri R? pomeni vodik, alkilno skupino z 1 do 18 atomi C ali fenilno skupino, posebno prednostno alkilno skupino z 1 do 6 atomi C, anhidrid karboksilne kisline s splošno formulo Rg-CO-O-CO-R9 v kateri sta Rg in R9 enaka ali različna, prednostno enaka in pomenita alkilno, arilno ali aralkilno skupino, posebno prednostno alkilno skupino z 1 do 6 atomi C. Prav posebno prednostno uporabimo, kot sredstva za zaestrenje, anhidrid ocetne kisline, anhidrid propionove kisline, vinil acetat, vinil butirat, etil acetat, glicerol triacetat ali glicerol tributirat.
Kot razredčila pridejo v tem primeru v poštev npr. alifatski ali aromatski ogljikovodiki, kot heksan, toluen, ksileni, etri kot dietileter, diizopropileter, terc.butilmetileter, ketoni kot terc.butilmetilketon, nadalje sredstvo za zaestrenje samo ali zmesi zgoraj navedenih razredčil.
Na ekvivalent racemne zmesi s splošno formulo I v kateri R pomeni vodik, dodamo vsaj pol ekvivalenta, prednostno 1 do 8 ekvivalentov sredstva za zaestrenje. Na splošno dosežemo s prebitkom sredstva za zaestrenje boljše rezultate. Posebno prednostno uporabimo sredstvo za zaestrenje istočasno kot razredčila, pri čemer uporabimo sredstva za zaestrenje v zelo visokem prebitku.
Če uporabimo kot sredstvo za zaestrenje anhidrid karboksilne kisline, dodamo reakcijski zmesi za vezavo nastale kisline bazo, npr. kalijev ali natrijev hidrogenkarbonat.
Raztopino ali suspenzijo racemne izhodne zmesi spravimo nato v stik s hidrolazo. Kot hidrolaze razumemo npr. lipaze, esteraze, proteaze. Prednostno uporabimo lipaze ali esteraze, prav posebno prednostno lipaze ali esteraze mikroorganizmov Alcaligenes, Pseudomonas, Candida, Mucor. Hidrolaze lahko uporabimo v obliki čistih encimskih frakcij ali v obliki mikroorganizemske suspenzije, ki vsebuje hidrolaze, vendar pa je prednostno v obliki čistih encimskih frakcij. Hidrolaze lahko uporabimo kot take ali imobilizirane, to pomeni fizikalno ali kemijsko vezane na nosilcu.
Hidrolaze so dosegljive na tržišču in jih uporabimo, glede na reakcijske pogoje, prednostno ustrezno nasvetom ponudnika.
Pri presnovi v smislu izuma ne utrpijo hidrolaze praktično nobene omembe vredne izgube aktivnosti in jih lahko zato ponovno uporabimo.
Primerna količina hidrolaze je odvisna od kemične sestave uporabljene izhodne spojine, uporabljene hidrolaze, uporabljenega razredčila in v danem primeru uporabljenega sredstva za zaestrenje in jo z lahkoto določimo s predposkusi. Ker uporabljeno hidrolazo lahko ponovno uporabimo, lahko v primerih v katerih ima velika količina hidrolaze ugoden vpliv na reakcijsko hitrost, neoporečno uporabimo veliko količino hidrolaze, ne da bi s tem omembe vredno podražili stroške postopka. Prednostno uporabimo na g izhodne spojine s splošno formulo I npr. 0,05 do 2 g hidrolaze.
Ker hidrolaze estrske spojine lahko tako vežejo kot tudi ponovno sprostijo, lahko takoj izvedejo selektivno hidrolizo spojin s splošno formulo I v kateri R pomeni acilno skupino, kot tudi selektivno zaestrenje spojin s splošno formulo I, v kateri R pomeni vodik.
Hidrolazo reakcijski zmesi ali dodamo ali pa reakcijsko zmes črpamo preko hidrolaze. Kot reakcijsko temperaturo prednostno izberemo tisto temperaturo, pri kateri ima encim najvišjo aktivnost. Ta temperatura je pri kupljivih hidrolazah na splošno navedena in jo sicer lahko določimo z enostavnimi predposkusi. Reakcijska temperatura je glede na uporabljeno hidrolazo in glede na uporabljen substrat od -10 °C do temperature deaktiviranja uporabljene hidrolaze. Na splošno so reakcijske temperature med sobno temperaturo in 60 °C.
S tem ko spravimo hidrolazo v stik z racemno zmesjo spojine s splošno formulo I in v danem primeru sredstvom za zaestrenje nastane iz racemne izhodne zmesi reakcijska zmes,ki vsebuje enantiomerno čisti beta-hidroksi-delta-valerolakton in enantiomerno čisti beta-aciloksi-delta-valerolakton.
Popolnoma nepričakovano poteče reakcija pri tem posebno pri zaestrenju z vinil estrom v zelo kratkem času in s praktično 100 % selektivnostjo, ker se je pokazalo, da se reakcija po presnovi enantiomera sama praktično popolnoma ustavi. Presnovo zato lahko zasledujemo z enostavno tankoplastno ali plinsko kromatografijo in ni potrebno,kot pri manj selektivnih reakcijah, reakcijo pri določeni stopnji presnove hote prekiniti, da bi preprečili prekomerno reagiranje in onečiščenje želenega produkta. Ker imajo encimi samo zelo redko tako visoko selektivnost in ker je posebno znano za lipaze, da le-te pri presnovah sicer en enantiomer presnovijo prednostno, vendar pa na splošno presnovijo tudi drugi enantiomer takoj, ko je substrat osiromašen na prednostnem enantiomeru, je visoka selektivnost reakcije v smislu izuma bolj kot presenetljiva.
Iz reakcijske zmesi zatem ločimo želeni enantiomer.Ker je en enantiomer v reakcijski zmesi spojina s prosto in drugi enantiomer spojina z acilirano hidroksi skupino, je izvedba ločitve zelo enostavna in jo lahko izvedemo z znanimi postopki, kot kristalizacijo, ekstrakcijo, destilacijo in kromatografijo.
Kot posebno presenetljivo se je pri spojinah, pri katerih Rt pomeni heksilno in R2 undecilno skupino izkazalo, da se zmes enantiomemo čistih hidroksi in acil oksi spojin da ločiti s kristalizacijo pri čemer pretežno izkristalizira spojina s prosto hidroksi skupino, medtem ko spojina z acilirano hidroksi skupino pretežno ostane raztopljena. Z odfiltriranjem kristalizata dobimo enantiomerno čisto acetoksi spojino v matični lužnici.
Enantiomerno čiste spojine s splošno formulo I v kateri R pomeni acilno skupino in v kateri imata R4 in R2 zgoraj navedeni pomen razen (2S, 3S, 5R)-2-heksil-3benzoiloksi-5-undecil-delta-valerolakton, ki je opisan v EP-A-0 443 449, so nove in v danem primeru predmet predloženega izuma.
Ločene spojine lahko zatem v danem primeru nadalje očistimo z običajnimi postopki, kot kristalizacijo, prekristalizacijo in kromatografijo.
V prednostni izvedbeni obliki predloženega izuma racemno zmes spojine s splošno formulo I v kateri R1 in R2 pomenita alkilne skupine s 4 do 20 atomi C inR pomeni acilno skupino suspendiramo v natrijevem fosfatnem pufru pri pH 7 ob dodatku organskega razredčila. Reakcijsko zmes spravimo pri temperaturah od sobne temperature do 60 °C v stik z lipazo pri čemer lipazo ali dodamo reakcijski zmesi ali reakcijsko zmes kontinuirno črpamo preko lipaze, ki je netopna v reakcijski zmesi, prednostno preko imobilizirane lipaze. pH vrednost reakcijske zmesi vzdržujemo približno konstantno z dodatkom vodne baze. Reakcijski potek zasledujemo kromatografsko ali na osnovi količine porabljene baze. Dobljeno zmes, ki vsebuje praktično enantiomerno čisti beta-hidroksi-delta-valerolakton in praktično enantiomerno čisti beta-aciloksi-delta-valerolakton, ločimo z enostavno ohladitvijo reakcijske zmesi pri čemer hidroksi spojina izpade v kristalni obliki medtem ko aciloksi spojina ostane raztopljena.
V drugi prednostni izvedbeni obliki v smislu predloženega izuma racemno zmes spojine s splošno formulo I v kateri R pomeni vodik in R4 in R2 pomenita alkilne skupine z 4 do 20 atomi C raztopimo ali suspendiramo v estru karboksilne kisline s splošno formulo R5COOR6, vinil alkanoatu s splošno formulo CH2=CH-O-COR? ali anhidridu karboksilne kisline s splošno formulo Rg-CO-O-CO-Rg pri čemer R5, R6, R?, Rg in Rg pomenijo alkilno skupino z 1 do 6 atomi C ali v gliceroltriacetilatu, posebno prednostno v gliceroltriacetatu, gliceroltributiratu, vinilacetatu, vinilbutiratu, anhidridu ocetne kisline, anhidridu propionove kisline ali etil acetatu, v danem primeru ob uporabi inertnega razredčila. V primeru uporabe anhidrida karboksilne kisline dodamo bazo npr. kalijev hidrogen karbonat, da vzdržujemo pH vrednost reakcijske zmesi konstantno. Potek presnove zasledujemo kromatografsko. Po izvršeni presnovi reakcijsko zmes ohladimo, pri čemer praktično enantiomerno čisti beta-hidroksi-delta-valerolakton izpade iz reakcijske zmesi v obliki kristalov ali razredčilo in sredstvo za zaestrenje uparimo na rotavaporju in iz preostanka ločimo beta-hidroksi-delta-valerolakton s kristaliziranjem ali prekristaliziranjem betaaciloksi-delta-valerolaktona.
Postopek daje čiste enantiomere beta-hidroksi- in beta-aciloksi-deltavalerolaktonov.Pri tem je odvisno od specifičnosti uporabljene hidrolaze, če se presnovi (2R, 3R, 5S)-enantiomer ali (2S, 3S, 5R)-enantiomer v racemno zmes. V vsakem primeru nastane zmes, ki vsebuje en enantiomer kot hidroksi spojino in drugi enantiomer kot aciloksi spojino, ker hidrolaza v primeru, da R v splošni formuli I pomeni acilno skupino, hidrolizira samo (2S, 3S, 5R)-enantiomer ali samo (2R, 3R, 5S)-enantiomer in v primeru, da R v splošni formuli I pomeni vodik, acilira samo (2S,3S, 5R)-enantiomer ali samo (2R, 3R, 5S)-enantiomer, medtem ko vsakokrat drugi enantiomer ostane nezreagiran v reakcijski zmesi.Hidroksi spojine lahko enostavno ločimo od aciloksi spojin po znanih postopkih. Po ločitvi lahko tako zreagiran kot tudi nezreagiran enantiomer nadalje uporabimo. Če se obori želeni enantiomer kot aciliran produkt ga lahko z odcepitvijo acilne skupine, npr. za alkalno hidrolizo, enostavno pretvorimo v želen enantiomerno čisti beta-hidroksi-valerolakton.
V smislu predloženega izuma iz racemata ločeni enantiomerno čisti (2S, 3S,5R)-2heksil-3-hidroksi-5-undecil-valerolakton lahko uporabimo za pripravo N-formil-Lleucin-(S)-l-((2S, 3S)-3-heksil-4-oksooksetan-2-il)-metil)-dodecilestra, ki je znan pod trivijalnim imenom tetrahidrolipstatin (THL) kot zaviralec lipaze.Priprava THL iz enantiomerno čistega (2S, 3S, 5R)-2-heksil-3-hidroksi-5-undecil-valerolaktona je opisana v EP-A-0 443 449. Uporaba postopka v smislu izuma v postopku za pripravo THL je prav tako predmet predloženega izuma.
Racematna ločitev v postopku v smislu izuma za pripravo THL poteka v zelo zgodnji stopnji reakcijskega poteka, s čimer nekoristni enantiomer ni potrebno tako pogosto presnoviti. Postopek v smislu izuma predstavlja zato na osnovi visoke reakcijske hitrosti in visoke selektivnosti obogatitev tehnike.
PRIMER 1
0,1 g rac-(2RS, 3RS, 5SR)-2-heksil-3-hidroksi-5-undecil-delta-valerolaktona (0,33 mmol) (IUPAC: rac-(l,u)-3-heksil-4-hidroksi-6-undecil-3,4,5,6-tetrahidropiran-2-on suspendiramo v 2 ml vinilacetata in dodamo 0,1 g lipaze iz Candida cylindracea. Inkubacija poteka pri sobni temperaturi na tresalniku pri 230 obr/min. Reakcijski potek zasledujemo s tankoplastno kromatografijo.
Po dveh urah se (2R, 3R, 5S)-enantiomer popolnoma presnovi v ustrezen (2R, 3R, 5S)-2-heksil-3-acetoksi-5-undecil-delta-valerolakton in reakcija se ustavi.
Vrednost optičnega sučnega kota acetata, [a]2^ je -65 °, tališče 93 °C; to ustreza teoretičnim vrednostim.
PRIMER 2
Izvedemo kot primer 1 pri čemer kot lipazo uporabimo 0,1 g lipaze iz Pseudomonas. Rezultati ustrezajo tistim iz primera 1.
PRIMER 3
Izvedemo kot primer 1 le ob uporabi 1 g racemata, 15 ml vinilacetata in 1 g lipaze iz Candida cylindracea. Po 4 urah se reakcija ustavi, lipazo odfiltriramo, razredčilo oddestiliramo na rotavaporju in preostanek kromatografsko ločimo (kremenični gel 60, elucijsko sredstvo diizopropil: n-heksan = 2:1).
Dobimo (2R, 3R, 5S)-2-heksil-3-acetoksi-5-undecil-delta-valerolakton z [a]20D je -65,3 0 in tališčem 93 °C in (2S, 3S,5R)-2-heksil-3-hidroksi-5-undecil-deltavalerolakton z [a]20D +49,7° (teor.: +48 do +50 °C) in tališčem 108 °C (teor.: 106108 °C).
PRIMER 4
Izvedemo kot primer 3, pri čemer kot lipazo uporabimo 1 g lipaze iz Pseudomonas. Rezultati ustrezajo tistim iz primera 3.
PRIMER 5
300 ml 5 mas.% raztopine rac-(2RS, 3RS, 5SR)-2-heksil-3-hidroksi-5-undecil-deltavalerolaktona v vinil acetatu črpamo pri temperaturi 40 °C skozi modul napolnjen z 10 g lipaze iz pseudomonas. Reakcijski potek po derivatiziranju vzorcev z N,O-bis(trimetilsilil)-trifluoracetamidom zasledujemo s plinsko kromatografijo.
Po 4,75 ure je (2R, 3R, 5S)-enantiomer praktično popolnoma presnovljen v 3-acetoksi derivat in reakcija se ustavi. Lipazo izperemo z vinil acetatom in reakcijsko zmes ohladimo na 10 °C.
Pri tem izpadejo kristali (2S, 3S, 5R)-2-heksil-3-hidroksi-5-undecil-deltavalerolaktona z dobitkom 4,5 g; to je 60 % teor. Čistota je več kot 96 %.
PRIMER 6
Izvedemo kot primer 3, le ob uporabi 50 g racemata, 1100 ml vinil acetata in 20 g lipaze iz Pseudomonas.
Po 5,25 urah je presnova skoraj 50 %.
Dobitek kristalne (2S, 3S, 5R)-hidroksi spojine je 12,5 g, t.j. 50 % teor., z [a]20D +49°.
PRIMER 7
5,0 g rac-(2RS, 3RS, 5SR)-2-heksil-3-hidroksi-5-undecil-delta-valerolaktona raztopimo v 102 ml vinil acetata pri 40 °C in inkubiramo po dodatku 0,5 g lipaze iz Alcaligenes ob mešanju. Reakcijski potek zasledujemo s tankoplastno kromatografijo. Po 3 urah je (2R, 3R, 5S)-enantiomer popolnoma presnovljen v ustrezen (2R, 3R, 5S)-2-heksil-3-acetoksi-5-undecil-delta-valerolakton in reakcija se ustavi. Po filtriranju reakcijsko raztopino ohladimo na 10 °C in dobljeno oborino prekristaliziramo iz vinil acetata. Pri tem dobimo (2S, 3S, 5R)-2-heksil-3-hidroksi-5-undecildelta-valerolakton z dobitkom 60 % teor. in 97 % čistoto.
PRIMER 8
Izvedemo kot primer 3, le ob uporabi 300 ml etil acetata namesto vinil acetata ob dodatku dveh ekvivalentov vinil acetata glede na racemat in ob uporabi 5 g lipaze iz Pseudomonas.
Po 30 urah je (2R, 3R, 5S)-enantiomer praktično popolnoma presnovljen v (2R, 3R,
5S)-acetoksi derivat. Po ohladitvi reakcijske zmesi na 10 °C izpade kristalni (2S, 3S, 5R)-2-heksil-3-hidroksi-5-undecil-delta-valerolakton z dobitkom 25 % teor., z [afp +47,1° in tališčem 106 °C.
PRIMER 9
300 ml 5 mas.% raztopine rac-(2RS, 3RS,5SR)-2-heksil-3-hidroksi-5-undecil-deltavalerolaktona v etil acetatu dodamo 6 ekvivalentov vinil acetata glede na racemat in 5 g lipaze iz Pseudomonas in inkubiramo pri 40 °C ob mešanju. Po 15 urah je (2R, 3R, 5S)-enantiomer praktično popolnoma presnovljen (2R, 3R, 5S)-3-acetoksi derivat. Lipazo odfiltriramo in reakcijsko zmes ohladimo na 10 °C.
Izpade kristalni (2S, 3S, 5R)-2-heksil-3-hidroksi-5-undecil-delta-valerolakton s 25 % dobitkom, z [«]20D +48,40 in tališčem 106 °C.
PRIMER 10
Izvedemo kot primer 8 le ob uporabi raztopine racemata v terc.butilmetil etru namesto v etil acetatu, 6 g ekvivalentov vinil acetata namesto 2 ekvivalentov in 10 g lipaze iz Pseudomonas namesto 5 g.
Po 16,75 urah je (2R, 3R, 5S)-enantiomer praktično popolnoma presnovljen v (2R, 3R, 5S)-acetoksi derivat.
Dobitek je 2,1 g, t.j. 28 % teor., [€y]20d je +48°.
PRIMER 11
625,0 g rac-(2RS, 3RS, 5SR)-2-heksil-3-hidroksi-5-undecil-delta-valerolaktona raztopimo pri 40 °C v 4688 ml toluena, dodamo 1120 ml vinil butirata in raztopino črpamo skozi modul napolnjen s 150 g lipaze iz Alcaligenes. Reakcijski potek zasledujemo kot je opisano v primeru 5.
Po 5,8 urah je (2R, 3R, 5S)-enantiomer praktično popolnoma presnovljen v 3-butiroil derivat. Modul izperemo s 1000 ml toluena, izpiralno raztopino uparimo na minimum, dodamo k reakcijski raztopini in zmes ohladimo na 4 °C.
Dobimo 261,1 g, t.j. 83,6 % teor., kristalnega (2S, 3S, 5R)-2-heksil-3-hidroksi-5undecil-delta-valerolaktona s kemijsko čistoto več kot 97 % in enantiomerno Čistoto več kot 99,5 %.
PRIMER 12
Izvedemo kot primer 11 le ob uporabi 123 ml vinil butirata namesto 1120 ml in 10,0 g imobilizirane holesterin esteraze iz Pseudomonas na anorganskem nosilcu,namesto 150 g Alcaligenes lipaze, pri čemer reakcijo po 25,9 urah končamo.
Pri tem dobimo 251,7 g, t.j. 80,5 % teor., kristalnega (2S, 3S, 5R)-2-heksil-3-hidroksi5-undecil-delta-valerolaktona s kemijsko čistoto več kot 98 % in enantiomerno čisto to več kot 97,5 %.
PRIMER 13
Izvedemo kot primer 11, le ob uporabi 20,9 g racemne izhodne zmesi namesto 625,0 g, 156,3 ml toluena namesto 4688 ml, 37,4 ml vinil butirata namesto 1120 ml in 5 g Pseudomonas lipaze, ki je imobilizirana na anorganskem nosilcu,namesto 150 g Alcaligenes lipaze, pri čemer reakcijo po 5 urah končamo. Modul izperemo s 100 ml toluena namesto s 1000 ml.
Pri tem dobimo 10,0 g, t.j. 95,4 % teor., kristalnega (2S, 3S, 5R)-2-heksil-3-hidroksi5-undecil-delta-valerolaktona s kemijsko čistoto več kot 97 % in enantiomerno čistoto več kot 99,5 %.
PRIMER 14
300 ml 5 mas.% raztopine rac-(2RS, 3RS, 5SR)-2-heksil-3-hidroksi-5-undecil-deltavalerolaktona v toluenu po dodatku po en ekvivalent anhidrida ocetne kisline in suhega praškastega KHCO3 pri 40 °C črpamo preko modula napolnjenega s 5 g lipaze iz Pseudomonas. Reakcijski potek zasledujemo s tankoplastno kromatografijo. Po izvršeni presnovi reakcijsko zmes filtriramo in ekstrahiramo z razredčeno vodno raztopino NaHCO3. Organsko fazo posušimo nad natrijevim sulfatom in zatem ohladimo na 10 °C.
Izpade 3,5 g (2S, 3S, 5R)-2-heksil-3-hidroksi-5-undecil-delta-valerolaktona, to je dobitek 46 % teor., s čistoto 93 %.
PRIMER 15
400 ml 2,5 mas.% raztopine rac-(2RS, 3RS,5SR)-2-heksil-3-hidroksi-5-undecil-deltavalerolaktona v etil acetatu črpamo pri temperaturi 40 °C preko modula napolnjenega s 5 g lipaze iz Pseudomonas. Pri reakciji nastali etanol kontinuirno od13 destiliramo.
Reakcijski potek zasledujemo s tankoplastno kromatografijo.
Po presnovi razredčilo uparimo. Preostanek prekristaliziramo iz vinil acetata.
Dobimo 2,5 g (2S, 3S, 5R)-2-heksil-3-hidroksi-5-undecil-delta-valerolaktona, to je 50 % teor., s čistoto 97 %.
PRIMER 16
Izvedemo kot primer 15 le ob uporabi 25 g racemata, 350 ml etil acetata in 10 g lipaze iz Pseudomonas pri 50 °C.
Po izvršeni presnovi reakcijsko raztopino ohladimo pri čemer dobimo 10,4 g kristalne zmesi iz 73 % (2S, 3S, 5R)-2-heksil-3-hidroksi-5-undecil-delta-valerolaktona in 27 % (2R, 3R, 5S)-2-heksil-3-acetoksi-5-undecil-delta-valerolaktona. Po prekristaliziranju iz etil acetata dobimo (2S, 3S, 5R)-hidroksi spojino s čistoto 97 %.
PRIMER 17 g rac-(2RS, 3RS, 5SR)-2-heksil-3-acetoksi-5-undecil-delta-valerolaktona dobljenega z zaestrenjem rac-(2RS, 3RS, 5SR)-2-heksil-3-hidroksi-5-undecil-deltavalerolaktona z anhidridom ocetne kisline v prisotnosti dimetil amino piridina v piridinu, suspendiramo v 60 ml 0,01 mol natrijevega fosfatnega pufra, pH je 7,0 in 3 ml tetrahidrofurana. Po dodatku 0,5 g lipaze iz Pseudomonas reakcijsko zmes inkubiramo pri 40 °C, pri čemer pH-vrednost vzdržujemo konstantno s kontinuirnim dodajanjem vodne raztopine 0,1 m natrijevega hidroksida.Reakcijo zasledujemo s tankoplastno kromatografijo in na osnovi uporabljene raztopine natrijevega hidroksida.
Po približno 40 urah je presnova 50 % glede na racemni izhodni produkt in reakcija se ustavi.
Reakcijsko zmes izstresemo z etil acetatom in organsko fazo posušimo nad natrijevim sulfatom ter uparimo. Preostanek prekristaliziramo iz vinil acetata. Dobimo 0,3 g (2R, 3R, 5S)-2-heksil-3-hidroksi-5-undecil-delta-valerolaktona, to je 60 % teor., z [a]20D -48,2° . Vrednost optičnega kota zasuka [«]20D (2S, 3S, 5R)-2heksil-3-acetoksi-delta-valerolaktona je +65°.
PRIMER 18
2,0 g (5,65 mmol) rac-(2RS, 3RS, 5SR)-2-heksil-3-hidroksi-5-undecil-delta14 valerolaktona raztopimo v 10 ml toluena pri 40 °C in dodamo 5 g anhidrida propionove kisline, 1 g natrijevega hidrogen karbonata in 0,5 g lipaze iz Pseudomonas. Inkubacija poteka pri 40 °C na tresalniku z 230 obr./min.
Po 3 urah je presnova skoraj 50 %. Po odfiltriranju reakcijsko zmes ohladimo na 10 °C, pri čemer dobimo 480 mg to je 48 % teor., kristalnega čistega (2S, 3S, 5R)-2heksil-3-hidroksi-5-undecil-delta-valerolaktona.
PRIMER 19
Izvedemo kot primer 18, le ob uporabi 0,5 g lipaze iz Alcaligenes kot hidrolaze.
Po 2 urah je presnova skoraj 50 %. Po odfiltriranju reakcijsko zmes ohladimo na 10 °C, pri čemer dobimo 0,5 g to je 50 % teor., kristalnega (2S, 3S, 5R)-2-heksil-3hidroksi-5-undecil-delta-valerolaktona, ki je onečiščen z 1,5 % ustreznega (2R, 3R,5S)-propionata.
PRIMER 20
2,0 g rac-(2RS, 3RS, 5SR)-2-heksil-3-hidroksi-5-undecil-delta-valerolaktona (5,65 mmol) raztopimo v 10 ml toluena pri 40 °C in dodamo 5 g glicerol tributirata in 0,5 g lipaze iz Pseudomonas. Inkubacija poteka pri 40 °C na tresalniku z 230 obr./min.
Po 48 urah je presnova 50 %. Po odfiltriranju encima in razredčenju reakcijske zmes iz 10 ml toluena dobimo z ohlajenjem reakcijske zmesi na 0 °C 750 mg, to je 75 % teor., kristalnega (2R, 3R, 5S)-2-heksil-3-hidroksi-5-undecil-delta-valerolaktona, onečiščenega s 5 % (2R, 3R, 5S)-butirata.
PRIMER 21
Izvedemo kot primer 20, le ob uporabi 0,5 g lipaze iz Alcaligenes.
Po 48 urah je presnova 50 %. Encim odfiltriramo in reakcijsko zmes ohladimo na 10 °C, pri čemer dobimo 50 % teor. kristalnega (2S, 3S, 5R)-2-heksil-3-hidroksi-5undecil-delta-valerolaktona, ki je onečiščen z 1,5 % ustreznega (2R, 3R, 5S)-butirata.
PRIMER 22
Izvedemo kot primer 20, le ob uporabi 5 g glicerol triacetata kot sredstva za zaestrenje.
Po 24 urah je presnova 50 %. Encim odfiltriramo in reakcijsko zmes ohladimo na 10 °C, pri čemer dobimo 890 mg kristalizata, ki vsebuje 73 % enantiomerno čistega (2S, 3S, 5R)-2-heksil-3-hidroksi-5-undecil-delta-valerolaktona in 27 % ustreznega (2R, 3R, 5S)-acetata. Po prekristaliziranju iz terc.butilmetiletra dobimo 78 % (2S, 3S, 5R)-hidroksi spojine z [a]20D +48°, ki se nahaja v kristalizatu.
PRIMER 23
Izvedemo kot primer 22 le ob uporabi 0,5 g lipaze iz Alcaligenes.
Po 24 urah je presnova 50 %.Encim odfiltriramo in reakcijsko zmes ohladimo na 10 °C, pri čemer dobimo 630 mg to je 63 % teor. kristalnega (2S, 3S, 5R)-2-heksil-3hidroksi-5-undecil-delta-valerolaktona, s čistoto 93 %.
PRIMER 24 g kristalne zmesi 77 % (2S, 3S, 5R)-2-heksil-3-hidroksi-5-undecil-deltavalerolaktona z 23 % (2R, 3R, 5S)-2-heksil-3-acetoksi-5-undecil-delta-valerolaktona prekristaliziramo iz terc.butilmetiletra. Dobimo 1,8 g (2S,3S,5R)-2-heksil-3-hidroksi5-undecil-delta-valerolaktona, to je 78 % glede na uporabljen enantiomer, z [a]20D +48°.
PRIMER 25
15,89 g ekvimolarne kristalne zmesi (2S, 3S, 5R)-2-heksil-3-hidroksi-5-undecil-deltavalerolaktona in (2R, 3R, 5S)-2-heksil-3-acetoksi-5-undecil-delta-valerolaktona prekristaliziramo iz 300 ml toluena. Pri tem dobimo 3,5 g to je 46 % teor., (2S, 3S, 5R)-2-heksil-3-hidroksi-5-undecil-delta-valerolaktona s 97 % čistoto.
Tenkoplastno kromatografijo, ki je opisana v primerih izvajamo v diizopropiletru:
n-heksanu = 2:1, cerijev sulfat-pršilni reagent. Vrednost optičnega kota zasuka [α]2θ0 določimo v raztopini kloroforma (c = 1 g/100 ml). Dobitki, ki so navedeni v primerih se vedno nanašajo na uporabljeno količino enantiomera v racemni izhodni zmesi.
Enantiomerno čistoto (2S, 3S,5R)- in (2R, 3R, 5S)-2-heksil-3-acetoksi-5-undecil delta-valerolaktona določimo z 1 h NMR ob uporabi tris(3-(2,2,2-trifluoro-l hidroksietiliden)-d-kamforato)-europija. Vrednost optičnega kota zasuka [a]20D je za (2R, 3R, 5S)-spojino -65° in za (2S,3S, 5R)-spojino +65 °. Tališče je 93 °C.
Claims (10)
- PATENTNI ZAHTEVKI1. Postopek za ločitev racemnih zmesi spojine s splošno formulo ♦v kateri R pomeni vodik ali acilno skupino in Rx in R2 neodvisno drug od drugega pomenita vodik, ravno ali razvejeno alkilno skupino s 4 do 20 atomi C, kije v legi,ki je druga kot alfa- ali beta-lega lahko prekinjena z atomom kisika, ali nesubstituirano ali s skupinami, inertnimi pri reakcijskih pogojih, substituirano aralkilno skupino, s pridržkom, da R4 in R2 ne pomenita istočasno vodik, označen s tem, da recemno zmes damo k spojini s splošno formulo I v razredčilu in v prisotnosti hidrolaze in v primeru, da R pomeni vodik, pustimo reagirati v prisotnosti sredstva za zaestrenje, pri čemer nastane reakcijska zmes,ki vsebuje enantiomerno čisti beta-hidroksi-deltavalerolakton in enantiomerno čisti beta-aciloksi-delta-valerolakton, ki ga ločimo na običajen način.
- 2. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da uporabimo spojino s formulo I v kateri Rj in R2 neodvisno drug od drugega pomenita alkilno verigo s 4 do 20 atomi C.
- 3. Postopek po enem od zahtevkov 1 ali 2, označen s tem, da uporabimo spojino s formulo I v kateri R pomeni vodik.
- 4. Postopek po enem od zahtevkov 1 do 3, označen s tem, da kot sredstvo za zaestrenje uporabimo ester karboksilne kisline s splošno formulo R5COOR6, vinil alkanoat s splošno formulo CH2=CH-O-COR? ali anhidrid karboksilne kisline s splošno formulo Rg-CO-O-CO-R9 v kateri R5, R6, R?, Rg ali R9 pomenijo alkilno skupino z 1 do 6 atomi C ali glicerol triacilat.
- 5. Postopek po enem od zahtevkov 1 ali 2, označen s tem, da uporabimo spojino s splošno formulo I v kateri R pomeni acilno skupino.
- 6. Postopek po enem od zahtevkov 1 do 5, označen s tem, da kot hidrolazo uporabimo lipazo.
- 7. Uporaba postopka po enem od zahtevkov 1 do 6 v postopku za pripravo enantiomerno čistega oksetanona.
- 8. Uporaba po zahtevku 7 za pripravo N-formil-L-levcin-(S)-l-(((2S, 3S)-3-heksil4-oksooksetan-2-il)metil)dodecilestra.
- 9. Enantiomerno čiste spojine s splošno formulo v kateri R pomeni acilno skupino in R} in R2 neodvisno drug od drugega pomenita vodik, ravno ali razvejeno alkilno skupino s 4 do 20 atomi C, označene s tem, da so v legi, ki je drugačna kot alfa- ali beta-lega lahko prekinjene z atomom kisika ali pomenijo nesubstituirano ali s skupinami inertnimi pri reakcijskih pogojih substituirano aralkilno skupino razen (2S, 3S, 5R)-2-heksil-3-benzoiloksi-5-undecildelta-valerolakton.
- 10. (2S, 3S, 5R)-2-heksil-3-aciloksi-5-undecil-delta-valerolakton.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT0137492A AT398579B (de) | 1992-07-06 | 1992-07-06 | Enzymatisches verfahren zur trennung racemischer gemische von delta-valerolactonen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SI9300361A true SI9300361A (en) | 1994-03-31 |
Family
ID=3512505
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SI9300361A SI9300361A (en) | 1992-07-06 | 1993-07-06 | Enzymatic process for separation of racemic delta-valericlactones mixture |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5412110A (sl) |
| EP (1) | EP0578016A3 (sl) |
| JP (1) | JPH06153988A (sl) |
| KR (1) | KR940005806A (sl) |
| CN (1) | CN1082113A (sl) |
| AT (1) | AT398579B (sl) |
| AU (1) | AU670088B2 (sl) |
| BR (1) | BR9302763A (sl) |
| CA (1) | CA2096597A1 (sl) |
| CZ (1) | CZ133293A3 (sl) |
| FI (1) | FI933079A (sl) |
| HR (1) | HRP931019A2 (sl) |
| HU (1) | HUT67439A (sl) |
| IL (1) | IL105720A (sl) |
| MX (1) | MX9304057A (sl) |
| MY (1) | MY109188A (sl) |
| NO (1) | NO932030L (sl) |
| NZ (1) | NZ247636A (sl) |
| SI (1) | SI9300361A (sl) |
| SK (1) | SK69793A3 (sl) |
| TR (1) | TR27224A (sl) |
| YU (1) | YU40493A (sl) |
| ZA (1) | ZA933682B (sl) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6020500A (en) * | 1995-08-22 | 2000-02-01 | The Lubrizol Corporation | Hydroxy-substituted monolactones useful as intermediates for preparing lubricating oil and fuel additives |
| KR100238290B1 (ko) * | 1997-06-16 | 2000-01-15 | 윤종용 | 테이프 레코더의 릴디스크 제동장치 |
| JPH11165762A (ja) * | 1997-12-01 | 1999-06-22 | Lintec Corp | チップ体搬送用カバーテープおよび封止構造体 |
| EP1651627A2 (en) * | 2003-07-15 | 2006-05-03 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for preparation of oxetan-2-ones |
| KR101035526B1 (ko) * | 2004-04-26 | 2011-05-23 | 덴끼 가가꾸 고교 가부시키가이샤 | 커버 테이프 및 전자 부품 포장용 캐리어 테이프 시스템 |
| KR101145344B1 (ko) * | 2010-04-09 | 2012-05-14 | 박진성 | 전자 부품 이송용 커버 테이프 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0269453B1 (en) * | 1986-11-28 | 1993-03-17 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | A process for producing carboxylic acid esters |
| DE3743824C2 (de) * | 1987-12-23 | 1997-03-06 | Hoechst Ag | Verfahren zur enzymatischen Racematspaltung von racemischen Alkoholen mit/in Vinylestern durch Umesterung |
| JP2542941B2 (ja) * | 1990-02-02 | 1996-10-09 | チッソ株式会社 | 光学活性ヒドロキシラクトン類の製造方法 |
| DE4005150A1 (de) * | 1990-02-17 | 1991-08-22 | Hoechst Ag | Verfahren zur enzymatischen racematspaltung von pantolacton |
| CA2035972C (en) * | 1990-02-23 | 2006-07-11 | Martin Karpf | Process for the preparation of oxetanones |
| CA2118795A1 (en) * | 1991-09-20 | 1993-04-01 | John Crosby | Pyranones |
| WO1993006235A1 (en) * | 1991-09-20 | 1993-04-01 | Zeneca Limited | Process for the preparation of enantiomerically pure 4-hydroxytetrahydro-2-pyranone derivatives |
| DE4225817A1 (de) * | 1992-08-05 | 1994-02-10 | Chemie Linz Deutschland | Enzymatisches Verfahren zur Trennung racemischer Gemische von delta-Valerolactonen |
-
1992
- 1992-07-06 AT AT0137492A patent/AT398579B/de not_active IP Right Cessation
- 1992-08-28 US US07/936,782 patent/US5412110A/en not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-05-17 NZ NZ247636A patent/NZ247636A/en unknown
- 1993-05-17 IL IL105720A patent/IL105720A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-05-19 CA CA002096597A patent/CA2096597A1/en not_active Abandoned
- 1993-05-26 ZA ZA933682A patent/ZA933682B/xx unknown
- 1993-06-03 NO NO932030A patent/NO932030L/no unknown
- 1993-06-10 YU YU40493A patent/YU40493A/sh unknown
- 1993-06-16 EP EP93109597A patent/EP0578016A3/xx not_active Withdrawn
- 1993-06-17 AU AU41325/93A patent/AU670088B2/en not_active Ceased
- 1993-06-30 TR TR00587/93A patent/TR27224A/xx unknown
- 1993-07-01 CZ CZ931332A patent/CZ133293A3/cs unknown
- 1993-07-01 SK SK697-93A patent/SK69793A3/sk unknown
- 1993-07-05 BR BR9302763A patent/BR9302763A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-07-05 KR KR1019930012517A patent/KR940005806A/ko not_active Application Discontinuation
- 1993-07-05 HU HU9301956A patent/HUT67439A/hu unknown
- 1993-07-05 JP JP5165567A patent/JPH06153988A/ja not_active Withdrawn
- 1993-07-05 FI FI933079A patent/FI933079A/fi not_active Application Discontinuation
- 1993-07-05 HR HRA1374/92A patent/HRP931019A2/xx not_active Application Discontinuation
- 1993-07-05 CN CN93108080A patent/CN1082113A/zh active Pending
- 1993-07-05 MY MYPI93001306A patent/MY109188A/en unknown
- 1993-07-06 MX MX9304057A patent/MX9304057A/es unknown
- 1993-07-06 SI SI9300361A patent/SI9300361A/sl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU670088B2 (en) | 1996-07-04 |
| BR9302763A (pt) | 1994-02-16 |
| NO932030D0 (no) | 1993-06-03 |
| IL105720A (en) | 1998-01-04 |
| MX9304057A (es) | 1994-02-28 |
| FI933079A0 (fi) | 1993-07-05 |
| HRP931019A2 (en) | 1997-04-30 |
| MY109188A (en) | 1996-12-31 |
| EP0578016A2 (de) | 1994-01-12 |
| HU9301956D0 (en) | 1993-10-28 |
| FI933079A (fi) | 1994-01-07 |
| SK69793A3 (en) | 1994-05-11 |
| CZ133293A3 (en) | 1994-02-16 |
| ZA933682B (en) | 1993-12-21 |
| ATA137492A (de) | 1994-05-15 |
| CA2096597A1 (en) | 1994-01-07 |
| IL105720A0 (en) | 1993-09-22 |
| KR940005806A (ko) | 1994-03-22 |
| NO932030L (no) | 1994-01-07 |
| US5412110A (en) | 1995-05-02 |
| AU4132593A (en) | 1994-01-13 |
| EP0578016A3 (en) | 1995-03-01 |
| CN1082113A (zh) | 1994-02-16 |
| YU40493A (sh) | 1996-07-24 |
| AT398579B (de) | 1994-12-27 |
| TR27224A (tr) | 1994-12-20 |
| NZ247636A (en) | 1995-04-27 |
| HUT67439A (en) | 1995-04-28 |
| JPH06153988A (ja) | 1994-06-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5538891A (en) | Process for enzymatic production of isomerically pure isosorbide-2 and 5-monoesters and their conversion to isosorbide-2 and -5 nitrate | |
| US5084392A (en) | Process for producing optically active hydroxy lactones | |
| SI9300361A (en) | Enzymatic process for separation of racemic delta-valericlactones mixture | |
| US5169779A (en) | Process for the preparation of methyl (-)-(2R,3S)-2,3-epoxy-3-(4-methoxy-phenyl)propionate | |
| US4933290A (en) | Process for the enzymatic separation of the optical isomers of racemic oxazolidinonic derivatives | |
| US4980291A (en) | Process for the enzymatic separation of the optical isomers of racemic α-alkyl-substituted primary alcohols | |
| EP0644949B1 (en) | A process for the preparation of s-(+)-2-(3-benzoylphenyl)propionic acid by enzyme-catalysed enantioselective hydrolysis | |
| US5426211A (en) | Vinyl 2-aryl-propionates | |
| US5266710A (en) | (Exo,exo)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptane-2,3-dimethanol; monoacyl ester and diacyl ester | |
| US5773240A (en) | Optically active α-substituted carboxylic acid derivatives and method for producing the same | |
| EP0672165B1 (en) | A process for the preparation of s-(+)-2-(3-benzoylphenyl)propionic acid by enzyme-catalysed enantioselective transesterification in an organic solvent | |
| US5010012A (en) | Process for the enzymatic preparation of optically active phosphorus containing functional acetic acid derivatives | |
| US4863859A (en) | Process for preparing optically active glycerol derivatives | |
| CS268542B2 (en) | Method of(+)-bicyclo(3,3,0)octanol's optically active derivatives production | |
| US5084387A (en) | Microbiological hydrolysis for the preparation of (exo,exo)-7-oxabicyclo(2.2.1) heptane-2,3, monoacyl ester dimethanol | |
| US5750382A (en) | Process for producing optically active 2-alkoxycyclohexanol derivatives | |
| EP0435293B1 (en) | Methods of producing optically active hydroxyesters | |
| US5175100A (en) | Stereospecific resolution by hydrolysis of esters of 2-arylpropionic acids by liver enzymes | |
| GB2241953A (en) | Stereoselective hydrolysis | |
| IE903437A1 (en) | Enantioselective enzymatic synthesis of s(-)- and¹r(+)-esters of 4-hydroxy-2-cyclopenten-1-one and its ketal¹formed with 2,2-dimethyl- propane-1,3-diol | |
| JPS6012992A (ja) | 光学活性カルボン酸の製造法 | |
| USH1679H (en) | Process for preparing an optically pure intermediate for a phosphonosulfonate soualene synthetase inhibitor | |
| DE4225817A1 (de) | Enzymatisches Verfahren zur Trennung racemischer Gemische von delta-Valerolactonen | |
| JPH0892269A (ja) | 光学活性［３］（１，１’）フェロセノファン類の製造方法 | |
| JPH05192188A (ja) | 光学活性な置換酪酸またはそのエステル誘導体の製造法 |