SK652004A3 - Heteroaryl derivatives, pharmaceutical composition with the content thereof and use of the same - Google Patents

Heteroaryl derivatives, pharmaceutical composition with the content thereof and use of the same Download PDF

Info

Publication number
SK652004A3
SK652004A3 SK65-2004A SK652004A SK652004A3 SK 652004 A3 SK652004 A3 SK 652004A3 SK 652004 A SK652004 A SK 652004A SK 652004 A3 SK652004 A3 SK 652004A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
piperazin
dioxin
dihydrobenzo
ethylsulfanyl
chloro
Prior art date
Application number
SK65-2004A
Other languages
English (en)
Inventor
Mario Rottlander
Ejner Knud Moltzen
Ivan Mikkelsen
Thomas Ruhland
Kim Andersen
Christian Krog-Jensen
Original Assignee
Lundbeck & Co As H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lundbeck & Co As H filed Critical Lundbeck & Co As H
Publication of SK652004A3 publication Critical patent/SK652004A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa vzťahuje na nové heteroarylové deriváty silne sa viažuce na 5-HT-ia receptor, farmaceutické prostriedky obsahujúce tieto zlúčeniny a ich použitie na liečenie určitých psychiatrických a neurologických ochorení. Množstvo zo zlúčenín podľa predkladaného vynálezu má taktiež silný serotonínový reabsorpčný inhibičný účinok, a preto sú považované za obzvlášť užitočné na liečenie depresie.
Navyše, mnoho zo zlúčenín podľa predkladaného vynálezu má taktiež účinok na dopamínové D3 a D4 receptory a sú považované za užitočné na liečenie psychózy.
Doterajší stav techniky
Klinické a farmakologické štúdie ukázali, že 5-HT1A agonisty a čiastkové agonisty sú užitočné na liečenie mnohých emočných porúch, akými sú napríklad všeobecná úzkostná porucha, panická porucha, obsedantno-kompulzívna porucha, depresia a agresia.
Bolo uverejnené, že 5-HT-ia ligandy môžu byť užitočné na liečenie ischémie.
Prehľad 5-HTiA antagonistov a zamýšľaných potenciálnych terapeutických cieľov pre tieto antagonisty, založený na predklinických a klinických dátach je uvedený v Schechter a kol., Serotonin 1997, zväzok. 2, ľ.vydanie. Uvádza sa, že 5HTia antagonisty môžu byť užitočné na liečenie schizofrénie, senilnej demencie, demencie spojenej s Alzheimerovou chorobou, a v kombinácii s SSRI antidepresívami sú taktiež užitočné na liečenie depresie.
5-HT reabsorpčné inhibítory sú dobre známymi antidepresívami a sú užitočné na liečenie panických porúch a sociálnej fóbie.
Účinok kombinovaného podania zlúčeniny, ktorá inhibuje serotonínovú reabsorpciu a 5-HT-ia receptorového antagonistu bol hodnotený v niekoľkých štúdiách (Innis, R. B. a kol. Eur. J. Pharmacol. 1987, 143, str. 195 - 204 a Gartside,
-2S. E., Br. J. Pharmacol. 1995, 115, str. 1064 - 1070, Blier, P. a kol. Trends Pharmacol. Sci. 1994, 15, 220). V týchto štúdiách sa zistilo, že kombinovaný 5-HTiA receptorový antagonista a serotonínové reabsorpčné inhibítory budú spôsobovať rýchlejší nástup terapeutického pôsobenia.
Dopamínové D4 receptory patria do rodiny dopamínovým D2 receptorom podobných receptorov, ktoré sú považované za zodpovedné za antipsychotické účinky neuroleptík. Dopamínové D4 receptory sú predovšetkým lokalizované v oblastiach mozgu iných ako stratum, čo naznačuje, že dopamínové D4 receptorové ligandy majú antipsychotický účinok a sú zbavené extrapyramidálnej aktivity.
Dopamínové D4 receptorové ligandy sú teda potenciálnymi liekmi na liečenie psychózy a pozitívnych symptómov schizofrénie a zlúčeniny s kombinovaným účinkom na dopamínovom D4 a serotonergickom receptore môžu mať ďalší úžitok vďaka zlepšenému účinku na negatívne symptómy schizofrénie, akými sú napríklad úzkosť a depresia, nadmerné užívanie alkoholu, poruchy riadenia impulzov, agresia, vedľajšie účinky vyvolané bežnými antipsychotickými látkami, ischemické chorobné stavy, migréna, senilná demencia a kardiovaskulárne poruchy a na zlepšenie spánku.
Dopamínové D3 receptory taktiež patria do rodiny dopamínovým D2 receptorom podobných receptorov. D3 antagonistické vlastnosti antipsychotického lieku môžu redukovať negatívne symptómy a kognitívne deficity a mať za následok zlepšený profil vedľajších účinkov s ohľadom na EPS a hormonálne zmeny.
Predpokladá sa teda, že látky pôsobiace na 5-HTia receptore, či už antagonisty alebo agonisty, sú potenciálne použiteľné v terapii psychických a neurologických porúch, a teda sú vysoko žiadané. Ďalej, antagonisty, majúce súčasne silnú reabsorpčnú inhibičnú aktivitu a/alebo D4 a/alebo D3 aktivitu, môžu byť obzvlášť užitočné na liečenie celej škály psychických a neurologických chorôb.
Bart J van Steen a kol. J. Med. Chem. 1994, 37 (17), 2761 - 73 opisuje určité príbuzné benzofuránové a benzodioxánové deriváty majúce afinitu voči 5-HT1A receptoru, a preto sú užitočné na liečenie depresie a úzkosti.
-3Podstata vynálezu
Teraz sa zistilo, že zlúčeniny určitej triedy heteroarylových derivátov sa viažu na 5-HT-ia receptor s vyššími afinitami. Navyše, zlúčeniny taktiež vykazujú serotonínovú reabsorpčnú inhibičnú aktivitu. Ďalej sa zistilo, že množstvo zlúčenín má účinok na dopamínové D3 a/alebo D4 receptory.
Podstatou predkladaného vynálezu sú teda nové zlúčeniny všeobecného vzorca I
kde
X znamená O, NR16, S alebo CR4R5;
Y je -CR6R7-, -CR6R7-CR8R9-, -CR6=CR7- alebo CO-CR6R7; alebo
X a Y spoločne tvoria skupinu -CR4=CR5- alebo -CR4=CR5-CR6R7-;
Z znamená O alebo S;
n je 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10;
m je 2 alebo 3;
A je O alebo S;
W je N, C alebo CH;
Q je N, C alebo CH;
kde čiarkované čiary znamenajú voliteľne väzbu;
R1 až R9 sú každé nezávisle vybrané z vodíka, halogénu, nitroskupiny, kyanoskupiny, trifluórmetylu, trifluórmetoxyskupiny, Ci-6-alkylu, C2.6-alkenylu, C2.6-alkinylu, C3.8-cykloalkylu, C3.8-cykloalkyl-Ci.6-alkylu, aryl-Ci_6-alkylu, C-i-6-alkoxyskupiny, C1.6alkyltioskupiny, hydroxyskupiny, formylu, acylu, aminoskupiny, Ci.6-alkylaminoskupiny, di(Ci_6-aikyl)aminoskupiny, acylaminoskupiny, C-i-6-alkoxykarbonyl
-4aminoskupiny, aminokarbonylaminoskupiny, Ci.6-alkylaminokarbonylaminoskupiny a di(Ci-6-alkyl) aminokarbonylaminoskupiny; a
R16 je vybrané z vodíka, halogénu, nitroskupiny, kyanoskupiny, trifluórmetylu, 0^6alkylu, C2.6-alkenylu, C2-6-alkinylu, C3.8-cykloalkylu, C3.8-cykloalkyl-Ci.6-alkylu, arylCi_6-alkylu, formylu, acylu; a
R10 a R11 sú každé nezávisle vybrané z vodíka a C-|.6-alkylu alebo môžu spoločne tvoriť mostík pozostávajúci z dvoch alebo troch metylénových skupín; a
R12, R13, R14 a R15 sú každé nezávisle vybrané z vodíka, halogénu, nitroskupiny, kyanoskupiny, trifluórmetylu, trifluórmetoxyskupiny, C-i-6-alkylu, C2.6-alkenylu, C2-6alkinylu, C3.8-cykloalkylu, C3.8-cykloalkyl-Ci.6-alkylu, arylu, heteroarylu, Cs6-alkoxyskupiny, C-j.6-alkyltioskupiny, Cve-alkylsulfonylskupiny, hydroxyskupiny, formylu, acylu, aminoskupiny, acylaminoskupiny, aminokarbonylu, C-|.6-alkoxykarbonylaminoskupiny, aminokarbonylaminoskupiny, Ci.6-alkylaminokarbonylaminoskupiny, di(C1.6-alkyl)aminokarbonylaminoskupiny, SO2NR20R21 a NR20R21, kde R20 a R21 nezávisle znamenajú vodík, C-i-6-alkyl, C3.8-cykloalkyl alebo fenyl; alebo R20 a R21 spoločne s dusíkom, na ktorý sú pripojené tvoria 5- alebo 6-členný kruh voliteľne obsahujúci jeden ďalší heteroatóm, pričom kruh môže byť voliteľne substituovaný Ci.6-alkylom alebo acylom;
akýkoľvek z ich enantiomérov, alebo akákoľvek ich zmes, alebo ich adičná soľ s kyselinou.
Vynález sa taktiež vzťahuje na farmaceutický prostriedok obsahujúci zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ a aspoň jeden farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo.
V ďalšom uskutočnení sa vynález vzťahuje na použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou na prípravu lieku na liečenie porúch alebo chorôb reagujúcich na inhibíciu reabsorpcie serotonínu a antagonizmus 5-HT-ia receptorov.
V ďalšom uskutočnení sa vynález vzťahuje na použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou na prípravu lieku na liečenie porúch alebo chorôb reagujúcich na kombinovaný účinok
5-HT-ia receptorov a dopamínových D4 receptorov.
Vynález sa obzvlášť vzťahuje na použitie zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou na prípravu lieku ria liečenie emočných porúch, akými sú napríklad všeobecná úzkostná porucha, panická porucha, obsedantno-kompulzívna porucha, depresia, sociálna fóbia a poruchy prijímania potravy; iné psychické poruchy, akou je napríklad psychóza a neurologické poruchy.
V ešte ďalšom uskutočnení sa predkladaný vynález vzťahuje na spôsob liečenia chorôb alebo porúch živých živočíšnych organizmov, vrátane ľudského, ktoré reagujú na inhibíciu reabsorpcie serotonínu a antagonizmus 5-HTia receptorov, zahrnujúci podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou takémuto živému živočíšnemu organizmu, vrátane ľudského.
V ešte ďalšom uskutočnení sa predkladaný vynález vzťahuje na spôsob liečenia chorôb alebo porúch živých živočíšnych organizmov, vrátane ľudského, ktoré reagujú na účinok 5-HT1A a D4 receptorov, zahrnujúci podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou takémuto živému živočíšnemu organizmu, vrátane ľudského.
Vďaka svojmu kombinovanému antagonizmu 5-HT1A receptorov a serotonínovému reabsorpčnému inhibičnému účinku sú zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu považované za obzvlášť užitočné ako lieky na rýchly nástup účinku liekov na liečenie depresie. Zlúčeniny môžu byť taktiež užitočné na liečenie depresie u pacientov, ktorí sú rezistentní voči liečbe bežne dostupnými antidepresívami.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu majú vysokú afinitu pre 5-HT-iA a D4 receptory. Navyše, zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú považované za užitočné na liečenie emočných porúch, akými sú napríklad všeobecná úzkostná porucha, panická porucha, obsedantno-kompulzívna porucha, depresia, sociálna fóbia a poruchy prijímania potravy; iné psychické poruchy, akou je napríklad psychóza a neurologické poruchy.
Vo výhodných uskutočneniach vynálezu, Zje O.
Vo výhodných uskutočneniach vynálezu, Y je -CH2CH2- alebo -CH2CO-.
- 6 Vo výhodných uskutočneniach vynálezu, X je O alebo NH.
Vo výhodných uskutočneniach vynálezu, W je N.
Vo výhodných uskutočneniach vynálezu, m je 2.
V ďalšom uskutočnení vynálezu, n je 2, 3 alebo 4.
Vo výhodnejšom uskutočnení vynálezu, n je 2.
Vo výhodných uskutočneniach vynálezu, R1, R2 a R3 nezávisle znamenajú vodík, halogén alebo CN.
V ďalšom uskutočnení vynálezu, R12, R13, R14, R15 a R15 sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík, heteroaryl, trifluórmetyl, kyanoskupinu, C-i-6alkyl, halogén, NR20R21, SO2N2R21, aryl, Ci.6-alkylsulfonylskupinu a karbooylaminoskupinu.
Vo výhodnom uskutočnení vynálezu, R12, R13, R14, R15 a R16 sú nezávisle vybrané z vodíka, tiofénu, trifluórmetylu, kyanoskupiny, metylu, etylu, cyklopropylu, chlóru, brómu, fluóru, piperazínu, 1-piperazín-4-metylu, 1 -piperidínu, 1 -piperidinylsulfonylu, metánsulfonylu, metylsulfidu, fenylu, a karbonylaminoskupiny.
Špecifickými zlúčeninami podľa predkladaného vynálezu sú zlúčeniny vybrané z:
2-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}-6-metylnikotinonitril, 1a
2-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1 -yl]etylsulfanyl}-6-metyl-4-trifluórmetylnikotinonitril, 1b
2-{2-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}-6metyl-4-trifluórmetyl nikoti non itril, 1 c
2- {2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}-6-(tiofén-2-yl)-
4-trifl uórmetyl nikotinon itri 1, 1 d {2-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}-6-metylnikotinonitril, 1e
3- {2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etoxy}-2-metylpyridín, 1f 2-chlór-3-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1 -yl] etoxy}-pyrid í n, 1 g
2- bróm-3-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]d ioxí η-5-yl )pi perazí n-1 -yl]etoxy}-pyridín, 1 h
3- chlór-5-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etoxy}-pyridín, 1 i
2-chlór-3-{2-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1 -yljetoxy}pyridín, 1j
2- bróm-3-{2-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etoxy}pyridín, 1k
3- chlór-5-{2-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etoxy}pyridín, 11
3- {2-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etoxy}-2-metylpyridín, 1m
4- {2-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}-3(piperidín-1 -yl-sulfonyl)pyridín, 1n
4-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1 -yl]etylsulfanyl}-3-(piperidín-1 yl-sulfonyl)pyridín, 1o
2-{4-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]butylsulfanyl}-5-trifluórmetylpyridín, 1p
2-{4-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]butylsulfanyl}-5trifluórmetylpyridín, 1q
2-{4-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1 -yl]butylsulfanyl}-5trifluórmetylpyridín, 1r
2-{3-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1 -yl]propylsulfanyl}-5-trifluórmetylpyridín, 1s
2-{3-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]propylsulfanyl}-4,6-dimetylnikotinonitril, 1t
2-{3-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1 -yl]butylsulfanyl}-4,6-dimetylnikotinonitril, 1u
2-{3-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]propylsulfanyl}-5trifluórmetylpyridín, 1v
2-{3-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]propylsulfanyl}-4,6dimetylnikotinonitril, 1x
2-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1 -yljetylsulfanyllnikotinonitril, 2a
2-{2-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}-3metánsulfonyl-4-metyl-6-fenylpyridín, 2b
- 8 2-{2-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}-4metyl-6-(piperidín-1 -yl)-nikotinonitril, 2c
2-{2-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}-6metylnikotínamid, 2d
2-{2-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1 yljetylsulfanyl}nikotinonitril, 2e
4- kyano-2-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]d ioxí η-5-yl )piperazí n-1 -yl]etoxy}pyrid í n, 2f 2-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etoxy}-6-metylnikotínamid, 2g
2-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etoxy)-4-metyl-6-(piperidín1 -yl)nikotinonitril, 2h
2-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etoxy)-4-metyl-6-(4-metylpiperazín-1-yl)-nikotinonitril, 2i
6-cyklopropyl-2-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etoxy)-4trifluórmetylnikotinonitril, 2j
2-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etoxy}-3-metánsulfonyl-4metyl-6-fenylpyridín, 2k
2-{3-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}-4,6-dimetyl-3fenylsulfonylpyridin, 2I
2-{2-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1 -yljetylsulfanyl}pyridin, 2m
2-{3-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazin-'l-yl]etylsulfanyl}-4,6-dimetylnikotinonitril, 2n
6-chlór-2-{3-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}-4metylnikotinonitril, 2o
5- chlór-2-{3-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl )piperazín-1 -yl]etylsulfanyl}nikotinonitril, 2p
6- chlór-2-{3-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}nikotinonitril, 2q
6-chlór-2-{3-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}-5-fluórnikotinonitril, 2r
2-{3-[4-(8-kyano-2,3-d ihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1 -yl]etylsulfanyl}-4,6dimetylnikotinonitril, 2s
6-chlór-2-{3-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]-etylsulfanyl}-4-metylnikotinonitril, 2t
5-chlór-2-{3-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etyl- sulfanyl}-4,6-dimetylnikotinonitril, 2u
5- chlór-2-{3-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etyl- sulfanylj-nikotinonitril, 2v
6- chlór-2-{3-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etyl- sulfanylj-nikotinonitril, 2x
6-chlór-2-{3-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etyl- sulfanyl}-5-fluórnikotinonitril, 2y
2-[2-[4-(6-chlór-2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-3-ón-8-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl]nikotinonitril, 2z
2-[2-[4-(6-chlór-2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-3-ón-8-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl]-
4,6-dimetylnikotinonitril, 2aa
6-chlór-2-[2-[4-(6-chlór-2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-3-ón-8-yl)piperazín-1-yl]etyl- sulfanyl]-4-metylnikotinonitril, 2ab
4- chlór-2-[2-[4-(6-chlór-2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-3-ón-8-yl)piperazín-1-yl]etyl- sulfanyl]-6-metylnikotinonitril, 2ac
5- chlór-2-[2-[4-(6-chlór-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-ón-8-yl)piperazín-1-yl]etyl- sulfanyl]-4,6-dimetylnikotinonitril, 2ad
5- chlór-2-[2-[4-(6-chlór-2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-3-ón-8-yl)piperazín-1-yl]etyl- sulfanylj-nikotinonitril, 2ae
6- chlór-2-[2-[4-(6-chlór-2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-3-ón-8-yl)piperazín-1-yl]etyl- sulfanylj-nikotinonitril, 2af
6-chlór-2-[2-[4-(6-chlór-2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-3-ón-8-yl)piperazín-1-yl]etyl- sulfanyl]-5-fluórnikotinonitril, 2ag
2-[2-[4-(6-chlór-2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-8-yl)piperazín-1yl]etylsulfanyl]-nikotinonitril, 2ah
2-[2-[4-(6-chlór-2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-8-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl]-4,6dimetylnikotinonitril, 2ai
6-chlór-2-[2-[4-(6-chlór-2,3-d ihydro-1,4-benzoxazín-8-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl]-
4-metylnikotinonitril, 2aj
4- chlór-2-[2-[4-(6-chlór-2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-8-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl]-
6-metylnikotinonitril, 2ak
5- chlór-2-[2-[4-(6-chlór-2,3-d ihydro-1,4-benzoxazín-8-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl]-
4,6-dimetylnikotinonitril, 2al
5- chlór-2-[2-[4-(6-chlór-2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-8-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl]nikotinonitril, 2am
6- chlór-2-[2-[4-(6-chlór-2,3-d ihydro-1,4-benzoxazín-8-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl]- nikotinonitril, 2an
6-chlór-2-[2-[4-(6-chlór-2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-8-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl]-
5-fluórnikotinonitril, 2ao
5-kyano-4-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}- pyrimidín, 2ap
5-kyano-4-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]etylsulfanyl}-6- metylsulfanyl-2-fenylpyrimidín, 2aq
5-kyano-4-{2-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1 -yljetyl- sulfanyl}-pyrimidín, 2ar
5- kyano-4-{2-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etyl- sulfanyl}-6-metylsulfanyl-2-fenylpyrimidín, 2as
2-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}-4,6-dimetylpyrimidín, 2at
2-{2-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1 -yl]etylsulfanyl}-4,6dimetylpyrimidín, 2au
2-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}-4-metoxynikotinonitril, 2av
6- chlór-2-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1 -yl]etylsulfanyl}-5fluórnikotinonitril, 2ax
6-chlór-2-{2-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}-5-fluórnikotinonitril, 2ay
2-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}-5-etylpyrimidín,
2az
2-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}-4-trifluórmetylpyrimidín, 2ba
2-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}-4,6-dimetoxypyrimidín, 2bb
4-chlór-2-{2-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}-6-metylpyrimidín, 2bc
2-{2-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}-4trifluórmetylpyrimidin, 2bd.
Niektoré zo zlúčenín všeobecného vzorca I môžu existovať ako optické izoméry a takéto optické izoméry sú taktiež zahrnuté vynálezom.
Výraz Ci.6-alkyl znamená rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkylovú skupinu majúcu od jedného do šiestich atómov uhlíka, akými sú napríklad metyl, etyl, 1propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-metyl-2-propyl a 2-metyl-1 -propyl.
Podobne, C2.6-alkenyl a C2.6-alkinyl, každý osobitne znamenajú také skupiny, ktoré majú od dvoch do šiestich atómov uhlíka.
Halogén znamená fluór, chlór, bróm alebo jód.
Výraz C3.8-cykloalkyl označuje monocyklický alebo bicyklický karbocyklus majúci tri až osem C atómov, akými sú napríklad cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, and cyklooktyl.
Výrazy Ci_6-alkoxyskupina, Ci-6-alkyltioskupina a Ci-6-alkylsulfonylskupina označujú také skupiny, v ktorých je alkylovou skupinou Ci_6-alkyl určený vyššie.
Výraz aryl označuje aromatický uhľovodík, akým je napríklad fenyl alebo naftyl.
Výraz heteroaryl znamená mono- alebo bicyklickú heterocyklickú aromatickú skupinu obsahujúcu aspoň jeden N, S alebo O atóm, akou je napríklad furyl, pyrolyl, tienyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrimidyl, tetrazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, benzimidazolyl, indolyl. Výhodné heteroaryly sú monocyklické aryly. Obzvlášť výhodné sú tienyl and piperidinyl.
Acyl znamená -CO-alkyl, kde alkylovou skupinou je C-|.6-alkyl určený vyššie.
Aminoskupina znamená NH2.
C-|.6-alkylaminoskupina znamená -NH-alkyl a di(Ci-6-alkyl)aminoskupina znamená -A/-(alkyl)2, kde alkylovou skupinou je Ci.6-alkyl určený vyššie.
- 12 Acylaminoskupina znamená -NH-acyl, kde acyl je určený vyššie. Karbonylaminoskupina znamená-CONH.
Ci.6-alkoxykarbonylaminoskupina znamená alkyl-O-CO-ΝΗ-, kde alkylovou skupinou je Ci_e-alkyl určený vyššie.
Cvg-alkylaminokarbonylaminoskupina znamená alkyl-NH-CO-NH-, kde alkylovou skupinou je Ci_6-alkyl určený vyššie.
di(Ci-6-alkyl)aminokarbonylaminoskupina znamená (alkyl)2-N-CO-NH-, kde alkylovou skupinou je Ci_5-alkyl určený vyššie.
Tu použitý výraz fenylová skupina, ktorá môže byť substituovaná znamená fenylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná raz alebo viackrát substituentom vybraným z halogénu, trifluórmetylu, kyanoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, Ci_6-alkylaminoskupiny, di(C-|.6-alkyl)aminoskupiny, C-i-6-alkylu, C-|.6-alkoxyskupiny a hydroxyskupiny.
Príkladmi organických adičných soli s kyselinami podľa predkladaného vynálezu sú tie, ktoré sú vytvorené s kyselinou maleínovou, fumárovou, benzoovou, askorbovou, jantárovou, oxálovou, b/s-metylénsalicylovou, metánsulfónovou, etándisulfónovou, octovou, propiónovou, vínnou, salicylovou, citrónovou, glukónovou, mliečnou, malónovou, mandľovou, škoricovou, citrakónovou, asparágovou, steárovou, palmitovou, itakónovou, glykolovou, para-aminobenzoovou, glutámovou, benzénsulfónovou a teofylínoctovou, takisto ako aj 8-halogénteofylíny, akým je napríklad 8-brómteofylín. Príkladmi anorganických adičných solí s kyselinami podľa predkladaného vynálezu sú tie, ktoré sú vytvorené s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, sulfámovou, fosforečnou a dusičnou. Adičné soli s kyselinami podľa predkladaného vynálezu sú výhodne farmaceutický prijateľné soli vytvorené s netoxickými kyselinami.
Navyše, zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu existovať v nesolvatovanej, rovnako ako aj v solvatovanej forme s farmaceutický prijateľnými rozpúšťadlami, akými sú napríklad voda, etanol a im podobné. Vo všeobecnosti sú pre potreby tohto vynálezu solvatované formy považované za ekvivalentné nesolvatovaným formám.
-13Niektoré zo zlúčenín podľa predkladaného vynálezu obsahujú chirálne centrá a takéto zlúčeniny existujú vo forme izomérov (napr. enantioméry). Vynález zahrnuje všetky takéto izoméry a ich akékoľvek zmesi, vrátane racemických zmesí.
Racemické formy môžu byť rozdelené na optické antipódy pomocou známych metód, napríklad, separáciou ich diastereomérnych solí s opticky aktívnou kyselinou a uvoľnením opticky aktívnej amínovej zlúčeniny prostredníctvom pôsobenia bázou. Ďalší spôsob rozdelenia racemátov na optické antipódy je založený na chromatografii na opticky aktívnom matrixe. Racemické zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť teda rozdelené na svoje optické antipódy napr. prostredníctvom frakčnej kryštalizácie napr. d- alebo 1- (vín-anových, mandľanových alebo kamforsulfonátových) solí. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť taktiež rozdelené prostredníctvom tvorby diastereomérnych derivátov.
Je možné použiť aj ďalšie spôsoby rozdelenia optických izomérov, ktoré sú odborníkom v danej oblasti techniky známe. Takéto spôsoby zahrnujú tie, ktoré sú diskutované v J. Jaques, A. Collet a S. Wilen v Enantiomers, Racemates, and Resolutions, John Wiley and Sons, New York (1981).
Opticky aktívne zlúčeniny môžu byť taktiež pripravené z opticky aktívnych východiskových látok.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť pripravené prostredníctvom jedného z nasledujúcich spôsobov, zahrnujúcich:
a) pôsobenie zlúčeniny všeobecného vzorca III na zlúčeninu všeobecného vzorca II v prítomnosti redukčného činidla.
R15 R14
(ΠΙ)
- 14 kde n, m, R1 až R3, R10, R11, R12 až R15, Q, W, X, Y, Z, A a čiarkovaná čiara sú určené vyššie;
b) pôsobenie zlúčeniny všeobecného vzorca V na zlúčeninu všeobecného vzorca IV v prítomnosti vhodnej bázy
(V) kde L je vhodná odštiepiteľná skupina, akou je napríklad chlór a n, m, R1 až R3, R10, R11, R12 až R15, Q, W, X, Y, Z, A a čiarkovaná čiara sú určené vyššie;
Následne sú zlúčeniny všeobecného vzorca I izolované ako voľné bázy vo forme svojich farmaceutický prijateľných solí.
Redukčná aminácia podľa spôsobu a) sa výhodne uskutočňuje v inertnom organickom rozpúšťadle, akým je napríklad dimetylformamid alebo tetrahydrofurán v prítomnosti redukčného činidla, akým je napríklad triacetoxyborohydrid, pri teplote miestnosti.
Arylácia podľa spôsobu b) sa bežne uskutočňuje v inertnom organickom rozpúšťadle, akým je napríklad dimetylformamid v prítomnosti bázy (napr. tercbutoxidu draselného) pri teplote miestnosti v rozsahu 40 až 100 °C, výhodne v rozsahu 40 až 80 °C, a najvýhodnejšie okolo 50 °C.
Arylpiperazínové deriváty všeobecného vzorca II sú buď komerčne dostupné, alebo bežne pripravované zo zodpovedajúceho arylamínu podľa spôsobu opísaného v Martin a kol. J. Med. Chem. 1989, 32, 1052, alebo spôsobom opísaným v Kruse a kol. Rec. Tráv. Chim. Pays-Bas 1988, 107, 303. Východiskové arylamíny sú buď komerčne dostupné, alebo sú dobre opísané v literatúre.
Aryltetrahydropyridínové deriváty všeobecného vzorca II sú známe z literatúry, pozri napríklad US patent č. 2,891,066; McElvain a kol. J Amer. Chem.
- 15Soc. 1959, 72, 3134. Bežne sa príslušný arylbromid lítiuje prostredníctvom BuLi, pričom ďalej nasleduje prídavok 1-benzyl-4-piperidónu. Následné pôsobenie kyselinou poskytne N-benzyl-aryltetrahydropyridín. Benzylová skupina sa môže odstrániť prostredníctvom katalytickej hydrogenácie alebo prostredníctvom pôsobenia napr. etyl-chlórformiátom, čo poskytne zodpovedajúci etyl-karbamát, pričom ďalej nasleduje kyslá alebo zásaditá hydrolýza. Východiskové arylbromidy sú buď komerčne dostupné, alebo sú dobre opísané v literatúre.
Aldehydy všeobecného vzorca III sa pripravia tak, ako je to opísané v príkladoch uskutočnenia vynálezu nižšie. Východiskové chlórpyridíny sú buď komerčne dostupné, alebo sa pripravia prostredníctvom spôsobov, dobre opísaných v literatúre.
Nasledujúce príklady budú ďalej ilustrovať vynález. Nie sú však myslené ako limitujúce.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Teploty topenia sa stanovili na prístroji Buchi SMP-20 a nie sú korigované.
Analytické LC-MS dáta sa získali na prístroji PE Sciex API 150EX vybavenom lonSpray zdrojom (spôsob D) alebo ohrievaným nebulizérom (APCI, spôsoby A a B) a Shimadzu LC-8A/SLC-1OA LC systémom. LC podmienky [30 X
4,6 mm YMC ODS-A s 3,5pm veľkosťou častíc] boli lineárne gradientová elúcia so zmesou voda/acetonitril/kyselina trifluóroctová (90:10:0,05) až voda/acetonitril/kyselina trifluóroctová (10:90:0,03) v priebehu 4 minút pri 2 ml/min.
Čistota sa stanovila prostredníctvom integrácie W stopy (254 nm). Retenčné časy Rt sú vyjadrené v minútach.
Hmotnostné spektrá sa získali prostredníctvom alternujúceho skenovacieho spôsobu, čo poskytlo informáciu o molekulovej hmotnosti. Molekulový ión, MH+, sa získal pri nízkom svorkovom napätí (5 až 20V) a fragmentáciou pri vysokom svorkovom napätí (100 V).
Preparatívna LC-MS-separácia sa uskutočnila na tom istom prístroji. LC podmienky (50 X 20 mm YMC ODS-A s 5pm veľkosťou častíc) boli lineárna gradientová elúcia so zmesou voda/acetonitril/kyselina trifluóroctová (80:20:0,05) až
- 16 voda/acetonitril/kyselina trifluóroctová (10:90:0,03) v priebehu 7 minút pri 22,7 ml/min. Frakčný zber sa uskutočnil prostredníctvom MS detekcie s rozdeleným tokom (tzv. split-flow MS detection).
1H NMR spektrá sa zaznamenali pri 500,13 MHz na prístroji Bruker Avance DRX500 alebo pri 250,13 MHz na prístroji Bruker AC 250. Ako rozpúšťadlá sa použili deuterovaný chloroform (99,8% D) alebo dimetylsulfoxid (99,9% D). TMS sa použil ako vnútorný referenčný štandard. Hodnoty chemického posunu sú vyjadrené v hodnotách ppm. Pre multiplicitu NMR signálov sú použité nasledujúce skratky: s=singlet, d=dublet, t=triplet, q=kvartet, qui=kvintet, h=heptet, dd=dvojitý dublet, dt= dvojitý triplet, dq= dvojitý kvartet, tt=triplet tripletov, m=multiplet, b=široký singlet. NMR signály zodpovedajúce kyslým protónom sú všeobecne vynechané. Obsah vody v kryštalických zlúčeninách sa stanovil prostredníctvom Karí Fischerovej titrácie. Štandardné pracovné postupy sa zmieňujú o extrakcii s naznačeným organickým rozpúšťadlom z vhodných vodných roztokov, vysušení spojených organických extraktov (bezvodý MgSO4 alebo Na2SO4), prefiltrovaní a odparení rozpúšťadla vo vákuu. Pre stĺpcovú chromatografiu sa použil silikagél typu Kieselgel 60, 230 až 400 mesh ASTM. Pre iónovo-výmennú chromatografiu (SCX, 1 g, Varian Mega Bond ElutO, Chrompack cat. no. 220776). SCX-stĺpce sa pred použitím prekondicionovali s 10% roztokom kyseliny octovej v metanole (3 ml).
Príklad 1
4,6-Dimetyl-2-(2-oxoetylsulfanyl)nikotinonitril
4,6-Dimetyl-2-merkaptonikotinonitril (3,0 g) sa rozpustil v DMF (40 ml) a pridal sa roztok ŕerc-butoxidu draselného (19,2 ml; 1 M) ŕerc-butanole. Zmes sa miešala 10 minút, po kvapkách sa pridala k roztoku brómacetaldehyd-dimetylacetálu (3,2 g) v DMF (10 ml) a miešala sa počas celej noci pri teplote 70 °C. Zmes sa vliala do vody a extrahovala sa etylacetátom, spojené organické fázy sa vysušili a odparili, čo poskytlo olej (5,3 g), ktorý sa rozpustil v dioxáne (40 ml). Pridala sa HCI (20 ml; 3 M) a zmes sa miešala pri teplote 30 °C 2 hodiny. Pridával sa NaHCCh pokiaľ pH nedosiahlo hodnotu 5 až 6, zmes sa extrahovala etylacetátom, spojené organické fázy sa vysušili nad Na2SO4 a odparili sa, čo poskytlo zlúčeninu z názvu tohto odseku vo forme oleja (2,9 g). 1H NMR (CDCI3): δ 2,45 (s, 6H); 3,35 (d, 2H); 6,85 (s, 1H); 9,55 (t, 1H).
2-{2-[4-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}-6-metylnikotinonitril, 1a
4,6-Dimetyl-2-(2-oxo-etylsulfanyl)nikotinonitril (2,9 g) sa rozpustil v 1,2dichlóretáne (150 ml), pridal sa roztok 4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazínu (2,6 g) v DMF (150 ml), nasledoval prídavok triacetoxyborohydridu sodného (14,9 g) a zmes sa miešala 2 hodiny. Zmes sa vliala do vody a pridával sa Na2CO3 pokiaľ pH nedosiahlo hodnotu 7 až 8. Zmes sa extrahovala etylacetátom, spojené organické fázy sa vysušili a odparili, čo poskytlo olej, ktorý sa podrobil čisteniu na chromatografickom stĺpci (silikagél; etylacetát a heptán), čo poskytlo olej, ktorý sa vyzrážal vo forme oxalátovej soli (0,36 g) z acetónu. LC/MS (m/z) 397 (MH+), RT = 1,91, čistota: 97%.
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravili analogicky: 2-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}-6-metyl-4-trifluórmetylnikotinonitril, 1b: LC/MS (m/z) 465 (MH+), RT = 2,17, čistota: 73 %.
2-{2-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}-6metyl-4-trifluórmetylnikotinonitril, 1c: LC/MS (m/z) 490 (MH+), RT = 2,21, čistota: 82 %.
2- {2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}-6-(tiofén-2-yl)4-trifluórmetylnikotinonitril, 1d: LC/MS (m/z) 533 (MH+), RT = 2,38, čistota: 86 %.
{2-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}-6-metylnikotinonitril, 1e: LC/MS (m/z) 422 (MH+), RT = 1,95, čistota: 98 %.
3- {2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etoxy}-2-metylpyridín, 1f: LC/MS (m/z) 356 (MH+), RT = 1,04, čistota: 97 %.
2-chlór-3-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etoxy}pyridín, 1g: LC/MS (m/z) 376 (MH+), RT = 1,54, čistota: 95 %.
2- bróm-3-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazín-1-yl]etoxy}pyridín, h: LC/MS (m/z) 422 (MH+), RT = 1,63, čistota: 90 %.
3- chlór-5-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazin-1 -yl]etoxy}pyrid in,
1i: LC/MS (m/z) 376 (MH+), RT = 1,54, čistota: 95 %.
2-chlór-3-{2-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1yl]-etoxy}pyridín, 1j: LC/MS (m/z) 401 (MH+), RT = 1,54, čistota: 94 %.
2- bróm-3-{2-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etoxy}pyridín, 1k: LC/MS (m/z) 445 (MH+), RT = 1,63, čistota: 92 %.
3- chlór-5-{2-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1yl]etoxy}pyridín, 11: LC/MS (m/z) 401 (MH+), RT=1,59, čistota: 90 %.
3- {2-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etoxy}-2-metylpyridin, 1m: LC/MS (m/z) 381 (MH+), RT = 1,08, čistota: 100 %.
4- {2-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}-3(piperidín-1 -ylsulfonyl)pyridín, 1n: LC/MS (m/z) 530 (MH+), čistota: 88 %.
4-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1 -yl] etylsu lfanyl}-3-(piperid í n-1 yl-sulfonyl)pyridin, 1o: LC/MS (m/z) 505 (MH+), RT = 1,87, čistota: 100 %.
2-{4-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]butylsulfanyl}-5-trifluórmetylpyridín, 1p: LC/MS (m/z) 454 (MH+), RT = 2,14, čistota: 75 %.
2-{4-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]butylsulfanyl}-5trifluórmetylpyridín, 1 q: LC/MS (m/z) 479 (MH+), RT = 2,14, čistota: 82 %.
- 19 2-{4-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1 -yl]butylsulfanyl}-5trifluórmetylpyridín, 1r: LC/MS (m/z) 464 (MH+), RT = 2,08, čistota: 71 %.
2-{3-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1 -yl]propylsulfanyl}-5-trifluórmetylpyridín, 1s: LC/MS (m/z) 440 (MH+), RT = 2,07, čistota: 98 %.
2-{3-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1 -yl]propylsulfanyl}-4,6-dimetylnikotinonitril, 1t: LC/MS (m/z) 425 (MH+), RT = 1,99, čistota: 100 %.
2-{3-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]propylsulfanyl}-4,6-dimetylnikotinonitril, 1u: LC/MS (m/z) 439 (MH+), RT = 2,05, čistota: 82 %.
2-{3-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]propylsulfanyl}-5trifluórmetylpyridín, 1v: LC/MS (m/z) 465 (MH+), RT = 2,07, čistota: 97 %.
2{3-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]propylsulfanyl}-4,6dimetylnikotinonitril, 1x: LC/MS (m/z) 450 (MH+), RT = 2,00, čistota: 98 %.
Príklad 2
2-[4-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etylmerkaptán
1- (2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín (4,5 g) a thiirane (1,75 g) sa rozpustili v DMF (200 ml) a zmes sa refluxovala 1 hodinu. Zmes sa odparila a opätovne sa rozpustila v THF, vysušila sa nad MgSO4, prefiltrovala sa a odparila, čo poskytlo olej, ktorý sa podrobil čisteniu prostredníctvom stĺpcovej chromatografie (silikagél; etylacetát a heptán), čo poskytlo zlúčeninu uvedenú v názve tohto odseku vo forme oleja (2,2 g). MS m/z (%): 261 (MH+, 100 %), 202 (100 %), 159 (23 %).
2-{2-[4-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxíη-5-yI)piperazín-1 -yl]etylsuIfanyl}nikotinonitril, 2a
2- [4-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etylmerkaptán (2,2 g) sa rozpustil v roztoku ŕerc-butoxidu draselného (0,81 g) v DMF (25 ml), miešal sa 15 minút a ohrial sa na teplotu 50 °C. Po kvapkách sa pridal roztok 2-chlórnikotinonitrilu (1,91 g) v DMF (25 ml) a miešanie pokračovalo ďalšie 2 hodiny pri teplote 50 °C. Zmes sa odparila a opätovne sa rozpustila v THF, premyla sa soľankou, vysušila sa nad MgSO4, prefiltrovala sa a odparila, čo poskytlo olej, ktorý sa podrobil čisteniu prostredníctvom stĺpcovej chromatografie (silikagél; etylacetát, heptán a trietylamín), čo poskytlo zlúčeninu uvedenú v názve tohto odseku vo forme oleja, ktorý sa vyzrážal vo forme oxalátovej soli z acetónu. (1,45 g). LC/MS (m/z) 383 (MH+), RT = 1,70, čistota: 87 %.
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravili analogicky:
2-{2-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazin-1-yl]etylsulfanyl}-3metánsulfonyl-4-metyl-6-fenylpyridín, 2b: LC/MS (m/z) 551 (MH+), RT = 2,20, čistota: 77 %.
2-{2-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1 -yl]etylsulfanyl}-4metyl-6-(piperidín-1-yl)nikotinonitril, 2c: LC/MS (m/z) 505 (MH+), RT = 2,33, čistota: 87 %.
2-{2-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1 -yl]etylsulfanyl}-6metylnikotínamid, 2d: LC/MS (m/z) 440 (MH+), RT = 1,58, čistota: 90 %.
2-{2-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}nikotinonitril, 2e: LC/MS (m/z) 408 (MH+), RT = 1,75, čistota: 96 %.
4-kyano-2-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etoxy}pyridín, 2f: LC/MS (m/z) 367 (MH+), RT = 1,62, čistota: 82 %.
2-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etoxy}-6-metylnikotínamid, 2g: LC/MS (m/z) 399 (MH+), RT = 1,55, čistota: 97 %.
2-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etoxy}-4-metyl-6-(piperidín1 -yl)nikotinonitril, 2h: LC/MS (m/z) 464 (MH+), RT = 2,24, čistota: 98 %.
2-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1 -yl]etoxy}-6-(4metylpiperazín-1 yl)nikotinonitril, 2i: LC/MS (m/z) 479 (MH+), RT = 1,34, čistota: 79 %.
6-cyklopropyl-2-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etoxy}-4-trifluórmetylnikotinonitril, 2j: LC/MS (m/z) 475 (MH+), RT = 2,29, čistota: 99 %.
2-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etoxy}-3-metánsulfonyl-4metyl-6-fenylpyridín, 2k: LC/MS (m/z) 510 (MH+), RT = 2,16, čistota: 98 %.
2-{3-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}-4,6-diraetyl-3fenylsulfonylpyridín, 2I: LC/MS (m/z) 526 (MH+), RT = 2,11, čistota: 92 %.
2-{2-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1 -yl]etylsulfanyl}pyridín, 2m: LC/MS (m/z) 383 (MH+), RT = 1,67, čistota: 87 %.
2-{3-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}-4,6-dimetylnikotinonitril, 2n: LC/MS (m/z) 412 (MH+), RT = 2,02, čistota: 96 %.
6-chlór-2-{3-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}-4-metylnikotinonitril, 2o: LC/MS (m/z) 432 (MH+), RT = 2,00, čistota: 93 %.
5- chlór-2-{3-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}nikotinonitril, 2p: LC/MS (m/z) 418 (MH+), RT = 1,90, čistota: 73 %.
6- chlór-2-{3-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}nikotinonitril, 2q: LC/MS (m/z) 418 (MH+), RT = 1,91, čistota: 72 %.
6-chlór-2-{3-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}-5-fluórnikotinonitril, 2r: LC/MS (m/z) 436 (MH+), RT = 1,95, čistota: 89 %.
2-{3-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}-4,6dimetylnikotinonitril, 2s: LC/MS (m/z) 436 (MH+), RT = 2,04, čistota: 78 %.
6-chlór-2-{3-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1 -yljetylsulfanyl}-4-metylnikotinonitril, 2t: LC/MS (m/z)457 (MH+), RT = 2,04, čistota: 87 %.
5-cľilór-2-{3-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1 -yljetylsulfanyl}-4,6-dimetylnikotinonitril, 2u: LC/MS (m/z) 471 (MH+), RT = 2,24, čistota: 81 %.
5- chlór-2-{3-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyljnikotinonitril, 2v: LC/MS (m/z)443 (MH+), RT = 1,97, čistota: 81 %.
6- chlór-2-{3-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}nikotinonitril, 2x: LC/MS (m/z) 443 (MH+), RT = 1,91 čistota: 87 %.
6-chlór-2-{3-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1 -yl]etylsulfanyl}-5-fluórnikotinonitril, 2y: LC/MS (m/z) 461 (MH+), RT = 1,62, čistota: 84 %.
2-[2-[4-(6-chlór-2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-3-ón-8-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl]nikotinonitril, 2z: LC/MS (m/z) 431 (MH+), RT = 1,62, čistota: 94 %.
2-[2-[4-(6-chlór-2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-3-ón-8-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl]-
4,6-dimetylnikotinonitril, 2aa: LC/MS (m/z) 459 (MH+), RT = 1,87, čistota: 72 %.
6-chlór-2-[2-[4-(6-chlór-2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-3-ón-8-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl]-4-metylnikotinonitril, 2ab: LC/MS (m/z) 479 (MH+), RT = 1,91, čistota: 97 %.
4- chlór-2-[2-[4-(6-chlór-2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-3-ón-8-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl]-6-metylnikotinonitril, 2ac: LC/MS (m/z) 479 (MH+), RT = 1,87, čistota: 85 %.
5- chlór-2-[2-[4-(6-chlór-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-ón-8-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl]-4,6-dimetylnikotinonitril, 2ad: LC/MS (m/z) 493 (MH+), RT = 2,12, čistota: 98 %.
5- chlór-2-[2-[4-(6-chlór-2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-3-ón-8-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyljnikotinonitril, 2ae: LC/MS (m/z) 465 (MH+), RT = 1,87, čistota: 96 %.
6- chlór-2-[2-[4-(6-chlór-2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-3-ón-8-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl]nikotinonitril, 2af: LC/MS (m/z) 465 (MH+), RT = 1,79, čistota: 98 %.
6-chlór-2-[2-[4-(6-chlór-2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-3-ón-8-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl]-5-fluórnikotinonitril, 2ag: LC/MS (m/z) 483 (MH+), RT = 1,83, čistota: 96 %.
2-[2-[4-(6-chlór-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-8-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl]nikotinonitril, 2ah: LC/MS (m/z) 417 (MH+), RT = 1,75, čistota: 93 %.
2-[2-[4-(6-chlór-2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-8-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl]-4,6dimetylnikotinonitril, 2ai: LC/MS (m/z) 445 (MH+), RT = 2,04, čistota: 96 %.
6-chlór-2-[2-[4-(6-chlór-2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-8-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl]4-metylnikotinonitril, 2aj: LC/MS (m/z) 465 (MH+), RT = 2,08, čistota: 96 %.
4- chlór-2-[2-[4-(6-chlór-2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-8-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl]6-metylnikotinonitril, 2ak: LC/MS (m/z) 465 (MH+), RT = 1,95, čistota: 89 %.
5- chlór-2-[2-[4-(6-chlór-2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-8-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl]-
4,6-dimetylnikotinonitril, 2al: LC/MS (m/z) 479 (MH+), RT = 2,24, čistota: 97 %.
5- chlór-2-[2-[4-(6-chlór-2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-8-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl]nikotinonitril, 2am: LC/MS (m/z) 451 (MH+), RT = 2,00, čistota: 96 %.
6- chlór-2-[2-[4-(6-chlór-2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-8-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl]nikotinonitril, 2an: LC/MS (m/z) 451 (MH+), RT = 1,95, čistota: 74 %.
6-chlór-2-[2-[4-(6-chlór-2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-8-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl]5-fluórnikotinonitril, 2ao: LC/MS (m/z) 469 (MH+), RT = 2,00, čistota: 96 %.
5-kyano-4-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1 -yljetylsulfanyl}pyrimidín, 2ap: LC/MS (m/z) 384 (MH+), RT = 1,66, čistota: 99 %.
5-kyano-4-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1 -yl]etylsulfanyl}-6metylsulfanyl-2-fenylpyrimidín, 2aq: LC/MS (m/z) 507 (MH+), RT = 2,49, čistota: 93 %.
5-kyano-4-{2-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}pyrimidín, 2ar: LC/MS (m/z) 409 (MH+), RT = 1,70, čistota: 98 %.
5- kyano-4-{2-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}-6-metylsulfanyl-2-fenylpyrimidín, 2as: LC/MS (m/z) 532 (MH+), RT = 2,49, čistota: 91 %.
2-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1 -yl]etylsulfanyl}-4,6-dimetylpyrimidín, 2at: LC/MS (m/z) 387 (MH+), RT = 1,66, čistota: 95 %.
2-{2-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1 -yl]etylsulfanyl}-4,6dimetylpyrimidín, 2au: LC/MS (m/z) 413 (MH+), RT = 1,70, čistota: 80 %.
2-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}-4-metoxynikotinonitril, 2av: LC/MS (m/z) 414 (MH+), RT = 1,8, čistota: 83 %.
6- chlór-2-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}-5-fluórnikotinonitril, 2ax: LC/MS (m/z) 436 (MH+), RT = 2,0, čistota: 86 %.
6-chlór-2-{2-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}-5-fluórnikotinonitril, 2ay: LC/MS (m/z) 461 (MH+), RT = 2,0, čistota: 84 %.
2-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}-5-etylpyrimidín, 2az: LC/MS (m/z) 387 (MH+), RT = 1,8, čistota: 83 %.
-252-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}-4-trifluórmetylpyrimidín, 2ba: LC/MS (m/z) 427 (MH+), RT = 1,8, čistota: 78 %.
2-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}-4,6-dimetoxypyrimidín, 2bb: LC/MS (m/z) 420 (MH+), RT = 1,9, čistota: 70 %.
4-chlór-2-{2-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}-6-metylpyrimidín, 2bc: LC/MS (m/z) 433 (MH+), RT = 1,8, čistota: 78 %.
2-{2-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}-4trifluórmetylpyrimidin, 2bd: LC/MS (m/z) 434 (MH+), RT = 2,0, čistota: 84 %.
Farmakologické testovanie
Afinita zlúčenín podľa predkladaného vynálezu k 5-HT1A receptorom sa stanovila prostredníctvom merania inhibície väzby rádioaktívneho ligandu na 5-HTia receptoroch tak, ako je to opísané v nasledujúcom teste:
Inhibícia 3H-5-CT väzby na ľudské 5-HT-ia receptory
Týmto spôsobom sa stanoví inhibícia prostredníctvom liekov väzby 5-HT-ia agonista 3H-5-karboxamido-tryptamín (3H-5-CT) na klonované ľudské 5-HT-ia receptory stabilne exprimované v transfektovaných HeLa bunkách (HA7) (Fargin, A. a kol. J. Biol. Chem. 1989, 264, 14848) in vitro. Skúška sa uskutočnila ako modifikácia spôsobu opísaného v Harrington, M. A. a kol. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994, 268, 1098. Ľudské 5HT1A receptory (40 pg bunkového homogenátu) sa inkubovali 15 minút pri teplote 37 °C v 50mM Tris tlmivom roztoku pri pH 7,7 v prítomnosti 3H-5-CT. Nešpecifická väzba sa stanovila zahrnutím 10 μΜ metergolínu. Reakcia sa ukončila rýchlou filtráciou cez Unifilter GF/B filtre na Tomtec Celí Harvester. Filtre sa spočítali v Packard Top Counter. Testovali sa zlúčeniny 1a, 1b, 2a, 2c, 2I, 2o, 2s, 2u, 2z, 2aa, 2ah, 2ai a 2aj a vykázali IC50 hodnoty menšie ako 300 nM.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa taktiež testovali na svoj účinok na reabsorpciu serotoninu v nasledujúcom teste:
-26Inhibícia 3H-5-HT absorpcie do potkaních mozgových synaptozómov
Použitím tohto spôsobu sa stanovila schopnosť liekov inhibovať hromadenie sa 3H-5-HT do celých potkaních mozgových synaptozómov in vitro. Skúška sa uskutočnila tak, ako je to opísané v Hyttel, J. Psychopharmacology 1978, 60, 13. Testovali sa zlúčeniny 1a, 1 r, 2a, 2c, 2I, 2o, 2s, 2u, 2z, 2aa, 2ah, 2ai a 2aj a vykázali IC50 hodnoty menšie ako 20 nM.
5-HT ia antagonistický účinok niektorých zlúčenín podlá predkladaného vynálezu sa odhadol in vitro na klonovaných 5-HT1A receptoroch stabilne exprimovaných v transfektovaných HeLa bunkách (HA7). V tomto teste sa 5-HT1A antagonistický účinok odhadol prostredníctvom merania schopnosti .zlúčenín antagonizovať 5-HT vyvolanú inhibíciu forskolínom vyvolaného cAMP hromadenia sa. Skúška sa uskutočnila ako modifikácia spôsobu opísaného v Pauwels, P. J. a kol. Biochem. Pharmacol. 1993, 45, 375. Testovali sa zlúčeniny 1a, 1b, 1e a 1v a vykázali IC50 hodnoty menšie ako 7000 nM.
Niektoré zo zlúčenín sa taktiež testovali na svoj in vitro účinok na 5HT-iA receptoroch v skúške opísanej v Hanchez. C. a kol. Eur. J. Pharmacol. 1996, 315, str. 245. V tomto teste sa antagonistický účinok testovaných zlúčenín stanovil prostredníctvom merania schopnosti testovaných zlúčenín inhibovať 5-MeO-DMT vyvolaný 5-HT syndróm.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu majú cenný účinok ako serotoninové reabsorpčné inhibítory a majú antagonistický účinok na 5-ΗΤΊΑ receptoroch. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú preto považované za užitočné na liečenie chorôb a zdravotných ťažkostí reagujúcich na inhibíciu reabsorpcie serotonínu a antagonistický účinok na 5-ΗΤΊΑ receptoroch. Choroby reagujúce na inhibíciu serotonínovej reabsorpcie sú dobre známe v danej oblasti techniky a zahrnujú emočné poruchy, akými sú napríklad depresia, psychóza, úzkostné poruchy, vrátane všeobecnej úzkostnej poruchy, panická porucha, obsedantno-kompulzívna porucha, atď.
Ako je vysvetlené vyššie, antagonistický účinok zlúčenín podľa predkladaného vynálezu na 5-HT-iA receptoroch bude pôsobiť proti negatívnemu spätno-väzbovému mechanizmu vyvolanému inhibíciou serotonínovej reabsorpcie
-27a tým sa teda očakáva, že zlepší účinok serotonínovej reabsorpčnej inhibičnej aktivity zlúčenín podľa predkladaného vynálezu.
Tu nárokované zlúčeniny sú preto považované za obzvlášť užitočné ako lieky s rýchlym nástupom účinku na liečenie depresie. Zlúčeniny môžu byť taktiež užitočné na liečenie depresií, ktoré nereagujú na bežne dostupné SSRI.
Tiež sa v nasledujúcich dvoch skúškach ukázalo, že niektoré zo zlúčenín podľa predkladaného vynálezu majú afinitu voči dopamínovým D3 a D4 receptorom.
Inhibícia väzby 3H-YM-09151-2 na ľudské dopamínové D4 receptory
Týmto spôsobom sa stanovila inhibícia prostredníctvom liekov väzby [3HJYM-09151-2 (0,06 nM) na membrány ľudských klonovaných dopamínových D4.2receptorov exprimovaných v CHO-bunkách in vitro. Spôsob bol modifikovaný z NEN Life Science Products, Inc. , technický dátový certifikát PC2533-10/96.
Inhibícia väzby [3H]-spiperónu na ľudské D3 receptory
Týmto spôsobom sa stanovila inhibícia prostredníctvom liekov väzby [3H]spiperónu (0,3 nM) na membrány ľudských klonovaných dopamínových D3receptorov exprimovaných v CHO-bunkách in vitro. Spôsob bol modifikovaný z R. G. MacKenzie a kol. Eur. J. Pharm.-Mol. Pharm. Sec. 1994, 266, 79 - 85.
Ako je možné vidieť z vyššie uvedeného, zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu vykazujú afinitu voči 5-HT-ia receptorom, inhibičnú aktivitu na serotonínových reabsorpčných miestach a afinitu pre dopamínové D3 a D4 receptory. Zlúčeniny sú preto považované za užitočné na liečenie psychických a neurologických porúch takých, ako bolo určené vyššie.
Farmaceutická zmes
Farmaceutické zmesi podľa predkladaného vynálezu sa môžu pripraviť prostredníctvom bežných spôsobov v danej oblasti techniky. Tablety sa môžu pripraviť zmiešaním účinnej látky s bežným adjuvants a/alebo riedidlami a následným stlačením zmesi v bežnom tabletovacom stroji. Príklady adjuvans alebo riedidiel zahrnujú: kukuričný škrob, zemiakový škrob, mastenec, stearan horečnatý, želatínu, laktózu, gumy a im podobné. Akékoľvek iné adjuvans alebo
- 28 prísady bežne používané na takéto účely, akými sú napríklad farbivá, chuťové látky, konzervačné látky, atď. sa môžu použiť pod podmienkou, že sú kompatibilné s účinnými látkami.
Roztoky pre injekcie sa môžu pripraviť rozpustením účinnej látky a možných prísad v časti rozpúšťadla pre injekciu, výhodne v sterilnej vode, doplnením roztoku na požadovaný objem, sterilizáciou roztoku a jeho naplnením do vhodných ampúl alebo fľaštičiek. Môžu sa použiť akékoľvek vhodné prísady, bežne používané v danej oblasti techniky, akými sú napríklad látky na úpravu osmotického tlaku, konzervačné látky, antioxidanty, atď.
Farmaceutické prostriedky podľa predkladaného vynálezu , alebo tie, ktoré sú vyrábané v súlade s týmto vynálezom sa môžu podávať prostredníctvom akejkoľvek vhodnej cesty, napríklad orálne vo forme tabliet, kapsúl, práškov, sirupov, atď., alebo parenterálne vo forme roztokov pre injekciu. Na prípravu takýchto prostriedkov sa môžu použiť dobre známe spôsoby v danej oblasti techniky a akékoľvek farmaceutický prijateľné nosiče, riedidlá, excipienty alebo iné prísady bežne používané v danej oblasti techniky.
Vhodne sú zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu podávané v jednotkovej dávkovej forme obsahujúcej uvedené zlúčeniny v množstve približne 0,01 až 1000 mg. Celková denná dávka je zvyčajne v rozsahu približne 0,05 až 500 mg, a najvýhodnejšie približne 0,1 až 50 mg účinnej zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu.

Claims (19)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Heteroarylové deriváty všeobecného vzorca I
    O) kde
    X znamená O, NR16, S alebo CR4R5;
    Y je -CR6R7-, -CR6R7-CR8R9-, -CR6=CR7- alebo CO-CR6R7; alebo
    X a Y spoločne tvoria skupinu -CR4=CR5- alebo -CR4=CR5-CR6R7-;
    Z znamená O alebo S;
    n je 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10;
    m je 2 alebo 3;
    A je O alebo S;
    W je N, C alebo CH;
    Q je N, C alebo CH;
    kde čiarkované čiary znamenajú voliteľne väzbu;
    R1 až R9 sú každé nezávisle vybrané z vodíka, halogénu, nitroskupiny, kyanoskupiny, trifluórmetylu, trifluórmetoxyskupiny, Ci-e-alkylu, C2.6-alkenylu, C2.6-alkinylu, Ca-e-cykloalkylu, Cs-s-cykloalkyl-C-i.s-alkylu, aryl-Ci.6-alkylu, C-|.6-alkoxyskupiny, C-|.6alkyltioskupiny, hydroxyskupiny, formylu, acylu, aminoskupiny, Ci.6-alkylaminoskupiny, di(Ci.6-alkyl)aminoskupiny, acylaminoskupiny, Ci-6-alkoxykarbonylaminoskupiny, aminokarbonylaminoskupiny, Ci-6-alkylaminokarbonylaminoskupiny a di(Ci.6-alkyl)aminokarbonylaminoskupiny; a
    R16 je vybrané z vodíka, halogénu, nitroskupiny, kyanoskupiny, trifluórmetylu, Ci.6alkylu, C2-6-alkenylu, C2.6-alkinylu, C3.8-cykloalkylu, C3.8-cykloalkyl-Ci.6-alkylu, arylC^-alkylu, formylu, acylu; a
    - 30 R10 a R11 sú každé nezávisle vybrané z vodíka a C-i_6-alkylu alebo môžu spoločne tvoriť mostík pozostávajúci z dvoch alebo troch metylénových skupín; a
    R12, R13, R14 a R15 sú každé nezávisle vybrané z vodíka, halogénu, nitroskupiny, kyanoskupiny, trifluórmetylu, trifluórmetoxyskupiny, Ci_6-alkylu, C2-6-alkenylu, C2.6alkinylu, C3.8-cykloalkylu, C3.8-cykloalkyl-Ci-6-alkylu, arylu, heteroarylu, Ci_6-alkoxyskupiny, Ci.6-alkyltioskupiny, C^g-alkylsulfonylskupiny, hydroxyskupiny, formylu, acylu, aminoskupiny, acylaminoskupiny, aminokarbonylu, Cve-alkoxykarbonylaminoskupiny, aminokarbonylaminoskupiny, Ci_6-alkylaminokarbonylaminoskupiny, diíCvg-alkyljaminokarbonylaminoskupiny, SO2NR20R21 a NR20R21, kde R20 a R21 nezávisle znamenajú vodík, Ci_6-alkyl, C3.8-cykloalkyl alebo fenyl; alebo R20 a R21 spoločne s dusíkom, na ktorý sú pripojené tvoria 5- alebo 6-členný kruh voliteľne obsahujúci jeden ďalší heteroatóm, pričom kruh môže byť voliteľne substituovaný Ci-6-alkylom alebo acylom;
    akýkoľvek z ich enantiomérov, alebo akákoľvek ich zmes, alebo ich adičná soľ s kyselinou.
  2. 2. Heteroarylové deriváty podľa nároku 1, kde Z je -O-.
  3. 3. Heteroarylové deriváty podľa nároku 1, kde Y je -CR6R7 alebo -CH2CO-.
  4. 4. Heteroarylové deriváty podľa nároku 1, kde X je O alebo NH.
  5. 5. Heteroarylové deriváty podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, kde W je N.
  6. 6. Heteroarylové deriváty podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, kde n je 2, 3 alebo 4.
  7. 7. Heteroarylové deriváty podľa nároku 6, kde n je 2.
  8. 8. Heteroarylové deriváty podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, kde R1, R2 a R3 nezávisle znamenajú vodík, halogén alebo CN.
  9. 9. Heteroarylové deriváty podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, kde R12, R13, R14 a R15 sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík, halogén, Ci_6-alkyl, C2-6-alkenyl, Ci.6-alkoxyskupinu, kyanoskupinu, C-|.6-alkylsulfonylskupinu, acyl, nitroskupinu, trifluórmetyl a trifluórmetoxyskupinu.
  10. 10. Heteroarylové deriváty podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, kde R12, R13, R14 a R15 sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík, heteroaryl, trifluórmetyl, kyanoskupinu, C-i-6-alkyl, C3.8-cykloalkyl, halogén, NR20R21, SO2NR20R21, aryl, Ci.6-alkylsulfonylskupinu, aminokarbonylskupinu a acylaminoskupinu.
  11. 11. Heteroarylové deriváty podľa nároku 10, kde R12, R13, R14 a R15 sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík, tiofén, trifluórmetyl, kyanoskupinu, metyl, etyl, cyklopropyl, chlór, bróm, fluór, piperazinyl, 1-piperidinyl, 1 -piperidinylsulfonyl, metánsulfonyl, metylsulfidyl, fenyl, aminokarbonylovú skupinu a acylaminoskupinu.
  12. 12. Heteroarylové deriváty podľa nároku 1, ktoré sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej:
    2-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}-6-metylnikotino- nitril, 1a
    2-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}-6-metyl-4-trifluórmetylnikotinonitril, 1b
    2-{2-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}-6metyl-4-trifluórmetylnikotinonitril, 1 c
    2- {2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}-6-(tiofén-2-yl)-
    4-trifl uórmetyl n i koti non itril, 1 d {2-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}-6-metyl- nikotinonitril, 1e
    3- {2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etoxy}-2-metylpyridín, 1f 2-chlór-3-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etoxy}-pyridín, 1g 2-bróm-3-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazin-1-yl]etoxy}-pyridin, 1h
    3-chlór-5-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etoxy}-pyridín, 1 i
    2-chlór-3-{2-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1yl]etoxy}pyridín, 1j
    2- bróm-3-{2-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etoxy}pyridín, 1k
    3- chlór-5-{2-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etoxy}- pyridín, 11
    3- {2-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etoxy}-2-metyl- pyridín, 1m
    4- {2-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1 -yl]etylsulfanyJ}-3(piperidín-1 -yl-su Ifonyl )py rid í n, 1 n
    4-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1 -yljetylsu lfanyl}-3-(p iperid í n-1 - yl-sulfonyl)pyridín, 1o
    2-{4-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1 -yl]butylsulfanyl}-5-trifluórmetylpyridín, 1p
    2-{4-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]butylsulfanyl}-5trifluórmetylpyridín, 1q
    2-{4-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1 -yl]butylsulfanyl}-5trifluórmetylpyridín, 1r
    2-{3-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazín-1-yl]propylsulfanyl}-5-trifluórmetylpyridín, 1s
    2-{3-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]propylsulfanyl}-4,6-dimetylnikotinonitril, 1t
    2-{3-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]butylsulfanyl}-4,6-dimetylnikotinonitril, 1u
    2-{3-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]propylsulfanyl}-5trifluórmetylpyridín, 1v
    2-{3-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]propylsulfanyl}-4,6dimetylnikotinonitril, 1x
    2-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1 -yljetylsulfanyllnikotinonitril, 2a
    2-{2-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}-3metánsulfonyl-4-metyl-6-fenylpyridín, 2b
    -332-{2-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}-4metyl-6-(piperidín-1 -yl)-nikotinonitril, 2c
    2-{2-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}-6metylnikotínamid, 2d
    2-{2-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1yl]etylsulfanyl}nikotinonitril, 2e
    4- kyano-2-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etoxy}pyridín, 2f
    2-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etoxy}-6-metylnikotínamid, 2g
    2-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etoxy)-4-metyl-6-(piperidín1 -yl)nikotinonitril, 2h
    2-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etoxy)-4-metyl-6-(4-metylpiperazín-1 -yl)-nikotinonitril, 2i
    6-cyklopropyl-2-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etoxy)-4trifluórmetylnikotinonitril, 2j
    2-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etoxy}-3-metánesulfonyl-4metyl-6-fenylpyridín, 2k
    2-{3-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}-4,6-dimetyl-3fenylsulfonylpyridín, 2I
    2-{2-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}pyridín, 2m
    2-{3-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}-4,6-dimetylnikotinonitril, 2n
    6-chlór-2-{3-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}-4-metylnikotinonitril, 2o
    5- chlór-2-{3-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}nikotinonitril, 2p
    6- chlór-2-{3-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}nikotinonitril, 2q
    6-chlór-2-{3-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}-5-fluórnikotinonitril, 2r
    - 34 2-{3-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}-4,6dimetylnikotinonitril, 2s
    6-chlór-2-{3-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}-4-metylnikotinonitril, 2t
    5-chlór-2-{3-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazín-1 -yljetylsulfanyl}-4,6-dimetylnikotinonitril, 2u
    5- chlór-2-{3-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etyl- sulfanyl}-nikotinonitril, 2v
    6- chlór-2-{3-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]d ioxín-5-yl)piperazín-1 -yl]etyl- sulfanyl}-nikotinonitril, 2x
    6-chlór-2-{3-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etyl- sulfanyl}-5-fluórnikotinonitril, 2y
    2-[2-[4-(6-chlór-2,3-dihydro-l ,4-benzoxazín-3-ón-8-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl]nikotinonitril, 2z
    2-[2-[4-(6-chlór-2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-3-ón-8-yl)piperazín-1-yl]etylsuifanyl]-
    4,6-dimetylnikotinonitril, 2aa
    6-chlór-2-[2-[4-(6-chlór-2,3-dihydro-l ,4-benzoxazín-3-ón-8-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl]-4-metylnikotinonitril, 2ab
    4- chlór-2-[2-[4-(6-chlór-2,3-dihydro-l ,4-benzoxazín-3-ón-8-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl]-6-metylnikotinonitril, 2ac
    5- chlór-2-[2-[4-(6-chlór-2,3-dihydro-l ,4-benzoxazín-3-ón-8-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl]-4,6-dimetylnikotinonitril, 2ad
    5- chlór-2-[2-[4-(6-chlór-2,3-dihydro-l ,4-benzoxazín-3-ón-8-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanylj-nikotinonitril, 2ae
    6- chlór-2-[2-[4-(6-chlór-2,3-dihydro-l ,4-benzoxazín-3-ón-8-yl)piperazín-1-yl]etyl- sulfanylj-nikotinonitril, 2af
    6-chlór-2-[2-[4-(6-chlór-2,3-dihydro-l ,4-benzoxazín-3-ón-8-yl)piperazín-1-yl]etyl- sulfanyl]-5-fluórnikotinonitril, 2ag
    2-[2-[4-(6-chlór-2,3-dihydro-l ,4-benzoxazín-8-yl)piperazín-1yl]etylsulfanyl]nikotinonitril, 2ah
    2-[2-[4-(6-chlór-2,3-dihydro-l ,4-benzoxazín-8-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl]-4,6dimetylnikotinonitril, 2ai
    -356-chlór-2-[2-[4-(6-chlór-2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-8-yl)piperazín-1 -yljetylsulfanyl]-
    4-metylnikotinonitril, 2aj
    4- chlór-2-[2-[4-(6-chlór-2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-8-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl]-
    6-metylnikotinonitril, 2ak
    5- chlór-2-[2-[4-(6-chlór-2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-8-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl]-
    4,6-dimetylnikotinonitril, 2al
    5- chlór-2-[2-[4-(6-chlór-2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-8-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl]nikotinonitril, 2am
    6- chlór-2-[2-[4-(6-chlór-2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-8-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl]nikotinonitril, 2an
    6-chlór-2-[2-[4-(6-chlór-2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-8-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl]-
    5-fluórnikotinonitril, 2ao
    5-kyano-4-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}pyrimidín, 2ap
    5-kyano-4-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}-6metylsulfanyl-2-fenylpyrimidín, 2aq
    5-kyano-4-{2-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}-pyrimidín, 2ar
    5- kyano-4-{2-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etyl- sulfanyl}-6-metylsulfanyl-2-fenylpyrimidín, 2as
    2-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}-4,6-dimetylpyrimidín, 2at
    2-{2-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}-4,6dimetylpyrimidín, 2au
    2-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}-4-metoxynikotinonitril, 2av
    6- chlór-2-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}-5- fluórnikotinonitril, 2ax
    6-chlór-2-{2-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}-5-fluórnikotinonitril, 2ay
    2-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}-5-etylpyrimidín,
    2az
    - 36 2-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1 -yl]etylsulfanyl}-4-trifluórmetylpyrimidín, 2ba
    2-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}-4,6-dimetoxypyrimidín, 2bb
    4-chlór-2-{2-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]d ioxín-5-yl)piperazín-1 -yljetylsulfanyl}-6-metylpyrimidín, 2bc
    2-{2-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-5-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}-4trifluórmetylpyrimidín, 2bd alebo ich adičné soli s kyselinou.
  13. 13. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jeden heteroarylový derivát všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12, alebo jeho farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou alebo jeho prekurzor vo farmaceutický účinnom množstve a v kombinácii s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými nosičmi alebo riedidlami.
  14. 14. Použitie heteroarylového derivátu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12 alebo jeho farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou na výrobu lieku na liečenie choroby alebo poruchy reagujúcej na kombinovaný účinok 5-HT1A receptorov a dopamínových D4 receptorov.
  15. 15. Použitie heteroarylového derivátu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12 alebo jeho farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou na výrobu lieku na liečenie choroby alebo poruchy reagujúcej na kombinovaný účinok inhibície serotonínovej absorpcie a antagonizmu 5-HT-ia receptorov.
  16. 16. Použitie heteroarylového derivátu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 14 až 15, kde liek je na liečenie emočných porúch, akými sú napríklad všeobecná úzkostná porucha, panická porucha, obsedantno-kompulzívna porucha, depresia, sociálna fóbia a poruchy prijímania potravy a neurologické poruchy, akou je napríklad psychóza.
  17. 17. Heteroarylové deriváty všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12 alebo ich farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinou na použitie na liečenie chorôb alebo porúch živých živočíšnych organizmov, vrátane ľudského, ktoré reagujú na inhibíciu reabsorpcie serotonínu a antagonizmus 5-HT1A receptorov.
  18. 18. Heteroarylové deriváty všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12 alebo ich farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinou na použitie na liečenie chorôb alebo porúch živých živočíšnych organizmov, vrátane ľudského, ktoré reagujú na účinok 5-HT-ia a D4 receptorov.
  19. 19. Heteroarylové deriváty podľa ktoréhokoľvek z nárokov 17 až 18, kde chorobou alebo poruchou je emočná porucha, akou je napríklad všeobecná úzkostná porucha, panická porucha, obsedantno-kompulzívna porucha, depresia, sociálna fóbia a poruchy prijímania potravy a neurologické poruchy, akou je napríklad psychóza.
SK65-2004A 2001-06-29 2002-06-27 Heteroaryl derivatives, pharmaceutical composition with the content thereof and use of the same SK652004A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200101036 2001-06-29
PCT/DK2002/000435 WO2003002556A1 (en) 2001-06-29 2002-06-27 Novel heteroaryl derivatives, their preparation and use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK652004A3 true SK652004A3 (en) 2004-09-08

Family

ID=8160598

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK65-2004A SK652004A3 (en) 2001-06-29 2002-06-27 Heteroaryl derivatives, pharmaceutical composition with the content thereof and use of the same

Country Status (27)

Country Link
US (2) US20040248883A1 (sk)
EP (1) EP1399438B1 (sk)
JP (1) JP2004535449A (sk)
KR (1) KR20040019026A (sk)
CN (1) CN1310909C (sk)
AT (1) ATE312094T1 (sk)
AU (1) AU2002344949B2 (sk)
BG (1) BG108531A (sk)
BR (1) BR0210401A (sk)
CA (1) CA2451228A1 (sk)
CZ (1) CZ2004156A3 (sk)
DE (1) DE60207857T2 (sk)
DK (1) DK1399438T3 (sk)
EA (1) EA006203B1 (sk)
ES (1) ES2252471T3 (sk)
HK (1) HK1068622A1 (sk)
HU (1) HUP0400344A2 (sk)
IL (1) IL158828A0 (sk)
IS (1) IS2425B (sk)
MX (1) MXPA03011769A (sk)
NO (1) NO326514B1 (sk)
NZ (1) NZ529460A (sk)
PL (1) PL365249A1 (sk)
SI (1) SI1399438T1 (sk)
SK (1) SK652004A3 (sk)
UA (1) UA75407C2 (sk)
WO (1) WO2003002556A1 (sk)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7342015B2 (en) * 2001-06-29 2008-03-11 H. Lundbeck A/S Indole derivatives
WO2003007956A1 (en) 2001-07-20 2003-01-30 Psychogenics, Inc. Treatment for attention-deficit hyperactivity disorder
WO2005005424A1 (en) * 2003-07-02 2005-01-20 TEVA Gyógyszergyár Részvénytársaság Aztreonam l-lysine and methods for the preparation thereof
US7160888B2 (en) 2003-08-22 2007-01-09 Warner Lambert Company Llc [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia
US7635696B2 (en) 2004-11-26 2009-12-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Isoxazoline-indole derivatives with an improved antipsychotic and anxiolytic activity
US20120283434A1 (en) 2010-01-04 2012-11-08 Enantia, S.L. Process for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof
KR100986301B1 (ko) 2010-04-12 2010-10-07 아주대학교산학협력단 테트라하이드로퀴놀린 유도체로부터 유래한 티오펜-축합고리 싸이클로펜타디에닐 4족 금속 화합물 및 이를 이용한 올레핀 중합
EP2559713B1 (en) 2010-04-12 2016-08-10 Lotte Chemical Corporation Method for preparing polypropylene using a transition metal compound containing thiophene-fused cyclopentadienyl ligands
CN102858808B (zh) 2010-04-12 2015-04-01 乐天化学株式会社 用于烯烃聚合的负载型催化剂以及利用该催化剂的聚烯烃的制备方法
ES2596717T3 (es) 2010-04-12 2017-01-11 Lotte Chemical Corporation Composición de catalizador para la polimerización de olefina y procedimiento de preparación de poliolefina usando la misma
CN102844338B (zh) 2010-04-12 2015-03-25 乐天化学株式会社 用于烯烃聚合的催化剂组合物以及利用该催化剂组合物的聚烯烃的制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2667068B1 (fr) * 1990-09-26 1994-09-09 Adir Nouvelles amines alkyl heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US7342015B2 (en) * 2001-06-29 2008-03-11 H. Lundbeck A/S Indole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
IL158828A0 (en) 2004-05-12
IS7021A (is) 2003-11-10
BR0210401A (pt) 2004-08-17
MXPA03011769A (es) 2004-04-02
KR20040019026A (ko) 2004-03-04
US20080027071A1 (en) 2008-01-31
CA2451228A1 (en) 2003-01-09
DK1399438T3 (da) 2006-04-18
US7393845B2 (en) 2008-07-01
PL365249A1 (en) 2004-12-27
NO326514B1 (no) 2008-12-22
UA75407C2 (en) 2006-04-17
BG108531A (bg) 2004-08-31
NZ529460A (en) 2005-09-30
SI1399438T1 (sl) 2006-04-30
ATE312094T1 (de) 2005-12-15
DE60207857D1 (de) 2006-01-12
CZ2004156A3 (cs) 2004-05-12
NO20035673L (no) 2003-12-18
HK1068622A1 (en) 2005-04-29
CN1520410A (zh) 2004-08-11
IS2425B (is) 2008-10-15
CN1310909C (zh) 2007-04-18
JP2004535449A (ja) 2004-11-25
EA200400102A1 (ru) 2004-04-29
NO20035673D0 (no) 2003-12-18
EP1399438B1 (en) 2005-12-07
WO2003002556A1 (en) 2003-01-09
EP1399438A1 (en) 2004-03-24
AU2002344949B2 (en) 2007-05-24
DE60207857T2 (de) 2006-07-20
ES2252471T3 (es) 2006-05-16
US20040248883A1 (en) 2004-12-09
HUP0400344A2 (hu) 2004-09-28
EA006203B1 (ru) 2005-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7393845B2 (en) Heteroaryl derivates, their preparation and use
Boido et al. Synthesis and preliminary pharmacological evaluation of some cytisine derivatives
JP2005517723A (ja) 炎症性疾患の治療用ケモカイン受容体阻害剤としてのピペリジン−４−イル尿素誘導体及び関連化合物
CA2722606A1 (en) Urea compounds as gamma secretase modulators
SK141998A3 (en) Piperidines and pyrrolidines
TW200526630A (en) Novel pyridine derivatives
JP4700614B2 (ja) ５−ｈｔ１ｆアゴニストとしての置換された２−カルボニルアミノ−６−ピペリジンアミノピリジンおよび置換された１−カルボニルアミノ−３−ピペリジンアミノベンゼン
AU2002344949A1 (en) Novel heteroaryl derivatives, their preparation and use
JP2006523659A (ja) ケモカイン受容体の調節物質としての環式第四級アミノ誘導体
EP1399434B1 (en) Novel indole derivatives
CZ301114B6 (cs) Indolové deriváty
AU2002344950A1 (en) Novel indole derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
FB9A Suspension of patent application procedure