ES2252471T3 - Nuevos derivados de heteroarilo, su preparacion y uso. - Google Patents

Nuevos derivados de heteroarilo, su preparacion y uso.

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ES2252471T3
ES2252471T3 ES02742849T ES02742849T ES2252471T3 ES 2252471 T3 ES2252471 T3 ES 2252471T3 ES 02742849 T ES02742849 T ES 02742849T ES 02742849 T ES02742849 T ES 02742849T ES 2252471 T3 ES2252471 T3 ES 2252471T3
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Ejner Knud Moltzen
Ivan Mikkelsen
Thomas Ruhland
Kim Andersen
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H Lundbeck AS
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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula general I en la que X representa O, NR16, S o CR4R5, Y es ¿CR6R7, -CR6R7-CR8R9-, -CR6=CR7- o CO-CR6R7; o X e Y forman conjuntamente un grupo ¿CR4=CR5- o ¿CR4=CR5-CR6R7-; Z representa O o S; n es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10; m es 2 ó 3; A es O o S; W es N, C o CH; Q es N, C o CH; en la que la línea de puntos significa un enlace opcional; R1-R9 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2- 6, cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3-8-alquilo C1-6, arilalquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquil C1-6-tio, hidroxi, formilo, acilo, amino, alquil C1-6-amino, di(alquil C1- 6)amino, acilamino, alcoxi C1-6-carbonilamino, aminocarbonilamino, alquil C1-6-aminocarbonilamino y di(alquil C1-6)aminocarbonilamino; y R16 se selecciona de hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3-8-alquilo C1-6, arilalquilo C1-6, formilo, acilo; y R10 y R11 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo C1-6, o pueden formar conjuntamente un puente constituido por dos o tres grupos metileno; y R12, R13, R14 y R15 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3-8- alquilo C1-6, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-6, alquil C1-6- tio, alquil C1-6-sulfonilo, hidroxi, formilo, acilo, amino, acilamino, aminocarbonilo, alcoxi C1-6-carbonilamino, aminocarbonilamino, alquil C1-6-aminocarbonilamino, di(alquil C1-6)aminocarbonilamino, SO2NR20R21 y NR20R21, en los que R20 y R21 representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 o fenilo; o R20 y R21 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional, pudiendo estar opcionalmente sustituido dicho anillo con alquilo C1-6 o acilo; cualquiera de sus enantiómeros o cualquier mezcla de los mismos, o una sal de adición de ácido de los mismos.

Description

Nuevos derivados de heteroarilo, su preparación y uso.
La presente invención se refiere a nuevos derivados de heteroarilo de unión potente al receptor 5-HT_{1A}, a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y al uso de los mismos para el tratamiento de ciertos trastornos psiquiátricos y neurológicos. Muchos de los compuestos de la invención tienen también una potente actividad de inhibición de la recaptación de serotonina, y son por tanto considerados particularmente útiles para el tratamiento de la depresión.
Además, muchos compuestos de la invención tienen también efecto en los receptores de dopamina D_{3} y D_{4}, y son considerados útiles para el tratamiento de la psicosis.
Antecedentes de la técnica
Los estudios clínicos y farmacológicos han mostrado que los agonistas y agonistas parciales de 5-HT_{1A} son útiles en el tratamiento de una serie de trastornos afectivos tales como trastorno de ansiedad generalizado, trastorno de pánico, trastorno obsesivo-compulsivo, depresión y agresión.
Se ha reseñado también que los ligandos de 5-HT_{1A} pueden ser útiles en el tratamiento de la isquemia.
Se presenta una revisión de los antagonistas de 5-HT_{1A} y las dianas terapéuticas potenciales propuestas para estos antagonistas basadas en los datos preclínicos y clínicos por Schechter et al., Serotonin, 1997, vol. 2, número 7. Se afirma que los antagonistas de 5-HT_{1A} pueden ser útiles en el tratamiento de esquizofrenia, demencia senil, demencia asociada a la enfermedad de Alzheimer; y en combinación con antidepresivos ISRS son también útiles en el tratamiento de la depresión.
Los inhibidores de la recaptación de 5-HT son fármacos antidepresivos bien conocidos y útiles para el tratamiento de trastornos de pánico y fobia social.
Se ha evaluado el efecto de la administración combinada de un compuesto que inhibe la recaptación de serotonina y un antagonista de receptor 5-HT_{1A} en varios estudios (Innis, R.B., Eur. J. Pharmacol., 1987, 143, pág. 195-204 y Gartside, S.E., Br. J. Pharmacol. 1995, 115, pág. 1064-1070, Blier, P. et al., Trends Pharmacol. Sci. 1994, 15, 220). En estos estudios, se encontró que los antagonistas de receptor 5-HT_{1A} e inhibidores de la recaptación de serotonina combinados producirían un inicio más rápido de la acción terapéutica.
Los receptores de dopamina D_{4} pertenecen a la familia de receptores de dopamina similares a D_{2}, que es considerada responsable de los efectos antipsicóticos de los neurolépticos. Los receptores de dopamina D_{4} están localizados principalmente en áreas del cerebro distintas del estriado, sugiriendo que los ligandos de receptor de dopamina D_{4} tienen efecto antipsicótico y están desprovistos de actividad extrapiramidal.
En consecuencia, los ligandos de receptor de dopamina D_{4} son fármacos potenciales para el tratamiento de la psicosis y síntomas positivos de la esquizofrenia, y los compuestos con efectos combinados en receptores de dopamina D_{4} y serotonérgicos pueden tener el beneficio adicional de un efecto mejorado sobre los síntomas negativos de la esquizofrenia tales como ansiedad y depresión, abuso de alcohol, trastorno del control de los impulsos, agresión, efectos secundarios inducidos por agentes antipsicóticos convencionales, estados patológicos isquémicos, migraña, demencia senil y trastornos cardiovasculares y en la mejora del sueño.
Los receptores de dopamina D_{3} pertenecen también a la familia de los receptores de dopamina similares a D_{2}. Las propiedades antagonistas de D_{3} de un fármaco antipsicótico podrían reducir los síntomas negativos y déficit cognitivos y dar como resultado un perfil de efectos secundarios mejorado con respecto a EPS y cambios hormonales.
En consecuencia, se cree que los agentes que actúan sobre el receptor 5-HT_{1A}, tanto agonistas como antagonistas, son de uso potencial en la terapia de trastornos psiquiátricos y neurológicos, y por tanto son altamente deseados. Además, los antagonistas que tienen al mismo tiempo potente actividad de inhibición de la recaptación de serotonina y/o actividad D_{4} y/o D_{3} pueden ser particularmente útiles para el tratamiento de diversas enfermedades psiquiátricas y neurológicas.
Bart J. van Steen et al., J. Med. Chem. 1994, 37(17), 2761-2773 describen ciertos derivados de benzofurano y benzodioxano relacionados que tienen afinidad por el receptor 5-HT_{1A}, y son por lo tanto útiles en el tratamiento de la depresión y la ansiedad.
Sumario de la invención
Se ha encontrado ahora que los compuestos de una cierta clase de derivados de heteroarilo se unen al receptor 5-HT_{1A} con altas afinidades. Adicionalmente, los compuestos muestran también actividad de inhibición de la recaptación de serotonina. Además, se ha encontrado que muchos de los compuestos tienen efecto sobre los receptores de dopamina D_{3} y/o D_{4}.
En consecuencia, la presente invención se refiere a nuevos compuestos de fórmula general I:
1
en la que
X representa O, NR^{16}, S o CR^{4}R^{5},
Y es -CR^{6}R^{7}, -CR^{6}R^{7}-CR^{8}R^{9}-, -CR^{6}=CR^{7}- o CO-CR^{6}R^{7}; o
X e Y forman conjuntamente un grupo -CR^{4}=CR^{5}- o -CR^{4}=CR^{5}-CR^{6}R^{7}-;
Z representa O o S;
n es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10;
m es 2 ó 3;
A es O o S;
W es N, C o CH;
Q es N, C o CH;
en la que la línea de puntos significa un enlace opcional;
R^{1}-R^{9} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-6}, arilalquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquil C_{1-6}-tio, hidroxi, formilo, acilo, amino, alquil C_{1-6}-amino, di(alquil C_{1-6})amino, acilamino, alcoxi C_{1-6}-carbonilamino, aminocarbonilamino, alquil C_{1-6}-aminocarbonilamino y di(alquil C_{1-6})aminocarbonilamino; y
R^{16} se selecciona de hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-6}, arilalquilo C_{1-6}, formilo, acilo; y
R^{10} y R^{11} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo C_{1-6}, o pueden formar conjuntamente un puente constituido por dos o tres grupos metileno; y
R^{12}, R^{13}, R^{14} y R^{15} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-6}, arilo, heteroarilo, alcoxi C_{1-6}, alquil C_{1-6}-tio, alquil C_{1-6}-sulfonilo, hidroxi, formilo, acilo, amino, acilamino, aminocarbonilo, alcoxi C_{1-6}-carbonilamino, aminocarbonilamino, alquil C_{1-6}-aminocarbonilamino, di(alquil C_{1-6})aminocarbonilamino, SO_{2}NR^{20}R^{21} y NR^{20}R^{21}, en los que R^{20} y R^{21} representan independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8} o fenilo; o R^{20} y R^{21} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional, pudiendo estar opcionalmente sustituido dicho anillo con alquilo C_{1-6} o acilo;
cualquiera de sus enantiómeros o cualquier mezcla de los mismos, o una sal de adición de ácido de los mismos.
La invención se refiere también a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
En una realización adicional, la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o enfermedad sensible a la inhibición de la recaptación de serotonina y al antagonismo de receptores 5-HT_{1A}.
En una realización adicional, la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o enfermedad sensible al efecto combinado de receptores 5-HT_{1A} y receptores de dopamina D_{4}.
En particular, la invención se refiere al uso de un compuesto según la invención, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos afectivos tales como trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, trastorno obsesivo-compulsivo, depresión, fobia social y trastornos de alimentación; otros trastornos psiquiátricos tales como psicosis y trastornos neurológicos.
En aún otra realización, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento de un trastorno o enfermedad del cuerpo animal vivo, incluyendo un ser humano, que es sensible a la inhibición de la recaptación de serotonina y al antagonismo de receptores 5-HT_{1A}, que comprende administrar a dicho cuerpo animal vivo, incluyendo un ser humano, una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
En aún otra realización, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento de un trastorno o enfermedad del cuerpo animal vivo, incluyendo un ser humano, que es sensible al efecto de receptores 5-HT_{1A} y D_{4}, que comprende administrar a dicho cuerpo animal vivo, incluyendo un ser humano, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
Debido a su efecto combinado de antagonismo de receptores 5-HT_{1A} e inhibición de la recaptación de serotonina, los compuestos de la invención se consideran particularmente útiles como medicamentos de inicio rápido de la acción para el tratamiento de la depresión. Los compuestos pueden ser también útiles para el tratamiento de la depresión en pacientes que son resistentes al tratamiento con los antidepresivos actualmente disponibles.
Los compuestos de la invención tienen alta afinidad por los receptores 5-HT_{1A} y D_{4}. En consecuencia, los compuestos de la invención se consideran útiles para el tratamiento de trastornos afectivos tales como trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, trastorno obsesivo-compulsivo, depresión, fobia social y trastornos de alimentación; y otros trastornos psiquiátricos tales como psicosis y trastornos neurológicos.
Descripción detallada de la invención
En realizaciones preferidas de la invención, Z es O.
En realizaciones preferidas de la invención, Y es -CH_{2}CH_{2}- o -CH_{2}CO-.
En realizaciones preferidas de la invención, X es O o NH.
En realizaciones preferidas de la invención, W es N.
En realizaciones preferidas de la invención, m es 2.
En una realización adicional de la invención, n es 2, 3 ó 4.
En una realización más preferida de la invención, n es 2.
En realizaciones preferidas de la invención, R^{1}, R^{2} y R^{3} representan individualmente hidrógeno, halógeno o CN.
En una realización adicional de la invención, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15} y R^{16} se seleccionan independientemente de un grupo constituido por hidrógeno, heteroarilo, trifluorometilo, ciano, alquilo C_{1-6}, halógeno, NR^{20}R^{21}, SO_{2}NR^{20}R^{21}, arilo, alquil C_{1-6}-sulfonilo y carbonilamino.
En una realización preferida de la invención, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15} y R^{16} se seleccionan independientemente de hidrógeno, tiofeno, trifluorometilo, ciano, metilo, etilo, ciclopropilo, cloro, bromo, fluoro, piperazina, 1-piperazin-4-metilo, 1-piperidina, 1-piperidinilsulfonilo, metanosulfonilo, metilsulfuro, fenilo y carbonilamino.
Son compuestos específicos de la invención los compuestos seleccionados de:
2-{2-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-6-metilnicotinonitrilo, 1a;
2-{2-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-6-metil-4-trifluorometilnicotinonitrilo, 1b;
2-{2-[4-(8-ciano-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]etilsulfanil}-6-metil-4-trifluorometil-nicotinonitrilo, 1c;
2-{2-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-6-(tiofen-2-il)-4-trifluorometilnicotino-nitrilo, 1d;
{2-[4-(8-ciano-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]etilsulfanil}-6-metilnicotinonitrilo, 1e;
3-{2-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]etoxi}-2-metilpiridina, 1f;
2-cloro-3-{2-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]etoxi}piridina, 1g;
2-bromo-3-{2-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]etoxi}piridina, 1h;
3-cloro-5-{2-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]etoxi}piridina, 1i;
2-cloro-3-{2-[4-(8-ciano-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]etoxi}piridina; 1j;
2-bromo-3-{2-[4-(8-ciano-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]etoxi}piridina, 1k;
3-cloro-5-{2-[4-(8-ciano-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]etoxi}piridina, 1l;
3-{2-[4-(8-ciano-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]etoxi}-2-metilpiridina, 1m;
4-{2-[4-(8-ciano-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]etilsulfanil}-3-(piperidin-1-ilsulfonil)-piridina,
1n;
4-{2-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-3-(piperidin-1-ilsulfonil)piridina, 1o;
2-{4-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]butilsulfanil}-5-trifluorometilpiridina, 1p;
2-{4-[4-(8-ciano-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]butilsulfanil}-5-trifluorometilpiridina, 1q;
2-{4-[4-(8-ciano-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]butilsulfanil}-5-trifluorometilpiridina, 1r;
2-{3-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]propilsulfanil}-5-trifluorometilpiridina, 1s;
2-{3-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]propilsulfanil}-4,6-dimetilnicotinonitrilo, 1t;
2-{3-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]butilsulfanil}-4,6-dimetilnicotinonitrilo, 1u;
2-{3-[4-(8-ciano-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]propilsulfanil}-5-trifluorometilpiridina, 1v;
2-{3-[4-(8-ciano-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]propilsulfanil}-4,6-dimetilnicotinonitrilo, 1x;
2-{2-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}nicotinonitrilo, 2a;
2-{2-[4-(8-ciano-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]etilsulfanil}-3-metanosulfonil-4-metil-6-fenilpiridina, 2b;
2-{2-[4-(8-ciano-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]etilsulfanil}-4-metil-6-(piperidin-1-il)nicotinonitrilo, 2c;
2-{2-[4-(8-ciano-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]etilsulfanil}-6-metilnicotinamida, 2d;
2-{2-[4-(8-ciano-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]etilsulfanil}nicotinonitrilo, 2e;
4-ciano-2-{2-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]etoxi}piridina, 2f;
2-{2-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]etoxi}-6-metilnicotinamida, 2g;
2-{2-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]etoxi)-4-metil-6-(piperidin-1-il)nicotinonitrilo, 2h;
2-{2-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]etoxi)-4-metil-6-(4-metilpiperazin-1-il)nicotinonitrilo,
2i;
6-ciclopropil-2-{2-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]etoxi)-4-trifluorometilnicotinonitrilo, 2j;
2-{2-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]etoxi}-3-metanosulfonil-4-metil-6-fenilpiridina, 2k;
2-{3-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-4,6-dimetil-3-fenilsulfonilpiridina, 2l;
2-{2-[4-(8-ciano-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]etilsulfanil}piridina, 2m;
2-{3-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-4,6-dimetilnicotinonitrilo, 2n;
6-cloro-2-{3-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]etilsulfanil}-4-metilnicotinonitrilo, 2o;
5-cloro-2-{3-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]etilsulfanil}nicotinonitrilo, 2p;
6-cloro-2-{3-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]etilsulfanil}nicotinonitrilo, 2q;
6-cloro-2-{3-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]etilsulfanil}-5-fluoronicotinonitrilo, 2r;
2-{3-[4-(8-ciano-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]etilsulfanil}-4,6-dimetilnicotinonitrilo, 2s;
6-cloro-2-{3-[4-(8-ciano-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-4-metilnicotinonitrilo, 2t;
5-cloro-2-{3-[4-(8-ciano-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-4,6-dimetilnicotino-nitrilo,
2u;
5-cloro-2-{3-[4-(8-ciano-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}nicotinonitrilo, 2v;
6-cloro-2-{3-[4-(8-ciano-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}nicotinonitrilo, 2x;
6-cloro-2-{3-[4-(8-ciano-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-5-fluoronicotinonitrilo,
2y;
2-[2-[4-(6-cloro-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-3-on-8-il)piperazin-1-il]etilsulfanil]nicotinonitrilo, 2z;
2-[2-[4-(6-cloro-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-3-on-8-il)piperazin-1-il]etilsulfanil]-4,6-dimetilnicotinonitrilo, 2aa;
6-cloro-2-[2-[4-(6-cloro-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-3-on-8-il)piperazin-1-il]etilsulfanil]-4-metilnicotino-nitrilo,
2ab;
4-cloro-2-[2-[4-(6-cloro-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-3-on-8-il)piperazin-1-il]etilsulfanil]-6-metilnicotino-nitrilo,
2ac;
5-cloro-2-[2-[4-(6-cloro-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-3-on-8-il)piperazin-1-il]etilsulfanil]-4,6-dimetilnicotino-
nitrilo, 2ad;
5-cloro-2-[2-[4-(6-cloro-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-3-on-8-il)piperazin-1-il]etilsulfanil]nicotinonitrilo, 2ae;
6-cloro-2-[2-[4-(6-cloro-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-3-on-8-il)piperazin-1-il]etilsulfanil]nicotinonitrilo, 2af;
6-cloro-2-[2-[4-(6-cloro-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-3-on-8-il)piperazin-1-il]etilsulfanil]-5-fluoronicotino-nitrilo, 2ag;
2-[2-[4-(6-cloro-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-8-il)-piperazin-1-il]etilsulfanil]nicotinonitrilo, 2ah;
2-[2-[4-(6-cloro-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-8-il)-piperazin-1-il]etilsulfanil]-4,6-dimetilnicotinonitrilo, 2ai;
6-cloro-2-[2-[4-(6-cloro-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-8-il)piperazin-1-il]etilsulfanil]-4-metilnicotinonitrilo, 2aj;
4-cloro-2-[2-[4-(6-cloro-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-8-il)piperazin-1-il]etilsulfanil]-6-metilnicotinonitrilo, 2ak;
5-cloro-2-[2-[4-(6-cloro-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-8-il)piperazin-1-il]etilsulfanil]-4,6-dimetilnicotinonitrilo, 2al;
5-cloro-2-[2-[4-(6-cloro-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-8-il)piperazin-1-il]etilsulfanil]nicotinonitrilo, 2am;
6-cloro-2-[2-[4-(6-cloro-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-8-il)piperazin-1-il]etilsulfanil]nicotinonitrilo, 2an;
6-cloro-2-[2-[4-(6-cloro-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-8-il)piperazin-1-il]etilsulfanil]-5-fluoronicotinonitrilo, 2ao;
5-ciano-4-{2-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]etilsulfanil}pirimidina, 2ap;
5-ciano-4-{2-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]etilsulfanil}-6-metilsulfanil-2-fenilpirimidina,
2aq;
5-ciano-4-{2-[4-(8-ciano-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}pirimidina, 2ar;
\newpage
5-ciano-4-{2-[4-(8-ciano-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-6-metilsulfanil-2-fenilpiri-
midina, 2as;
2-{2-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-4,6-dimetilpirimidina, 2at;
2-{2-[4-(8-ciano-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]etilsulfanil}-4,6-dimetilpirimidina, 2au;
2-{2-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-4-metoxinicotinonitrilo, 2av;
6-cloro-2-{2-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]etilsulfanil}-5-fluoronicotinonitrilo, 2ax;
6-cloro-2-{2-[4-(8-ciano-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-5-fluoronicotinonitrilo, 2ay;
2-{2-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-5-etilpirimidina, 2az;
2-{2-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-4-trifluorometilpirimidina, 2ba;
2-{2-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-4,6-dimetoxipirimidina, 2bb;
4-cloro-2-{2-[4-(8-ciano-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-6-metilpirimidina, 2bc;
2-{2-[4-(8-ciano-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]etilsulfanil}-4-trifluorometilpirimidina, 2bd.
Algunos de los compuestos de fórmula general I pueden existir como isómeros ópticos de los mismos, y dichos isómeros ópticos están también abarcados por la invención.
El término alquilo C_{1-6} designa un grupo alquilo ramificado o no ramificado que tiene de uno a seis átomos de carbono inclusive tal como metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, 2-metil-2-propilo y 2-metil-1-propi-
lo.
De forma similar, alquenilo C_{2-6} y alquinilo C_{2-6}, respectivamente, designan aquellos grupos que tienen de dos a seis átomos de carbono inclusive.
Halógeno significa fluoro, cloro, bromo o yodo.
El término cicloalquilo C_{3-8} designa un carbociclo monocíclico o bicíclico que tiene 3 a 8 átomos de C tal como ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
Los términos alcoxi C_{1-6}, alquil C_{1-6}-tio y alquil C_{1-6}-sulfonilo designan aquellos grupos en los que el grupo alquilo es alquilo C_{1-6} como se define anteriormente.
El término arilo designa un hidrocarburo aromático tal como fenilo o naftilo.
El término heteroarilo designa un grupo aromático heterocíclico mono- o bicíclico que contiene al menos un átomo de N, S u O tal como furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidilo, tetrazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, indolilo. Los heteroarilos preferidos son arilos monocíclicos. Son especialmente preferidos tienilo y piperidinilo.
Acilo significa -CO-alquilo, en el que el grupo alquilo es alquilo C_{1-6} como se define anteriormente.
Amino significa NH_{2}.
Alquil C_{1-6}-amino significa -NH-alquilo y di(alquil C_{1-6})amino significa -N-(alquilo)_{2}, en los que el grupo alquilo es alquilo C_{1-6} como se define anteriormente.
Acilamino significa -NH-acilo, en el que acilo es como se define anteriormente.
Carbonilamino significa -CONH-.
Alcoxi C_{1-6}-carbonilamino significa alquil-O-CO-NH-, en el que el grupo alquilo es alquilo C_{1-6} como se define anteriormente.
Alquil C_{1-6}-aminocarbonilamino significa alquil-NH-CO-NH-, en el que el grupo alquilo es alquilo C_{1-6} como se define anteriormente.
Di(alquil C_{1-6})carbonilamino significa (alquil)_{2}-N-CO-NH-, en el que el grupo alquilo es alquilo C_{1-6} como se define anteriormente.
Como se utiliza en la presente memoria, un grupo fenilo que puede estar sustituido significa un grupo fenilo que puede estar sustituido una o más veces con un sustituyente seleccionado de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, amino, alquil C_{1-6}-amino, di(alquil C_{1-6})amino, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} e hidroxi.
Son ejemplares de sales de adición de ácido orgánico según la invención aquellas con ácidos maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, succínico, oxálico, bismetilensalicílico, metanosulfónico, etanodisulfónico, acético, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, láctico, málico, mandélico, cinámico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, bencenosulfónico y teofilinacético, así como las 8-haloteofilinas, por ejemplo, 8-bromoteofilina. Son ejemplares de sales de adición de ácido inorgánico según la invención aquellas con ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico. Las sales de adición de ácido de la invención son preferiblemente sales farmacéuticamente aceptables formadas con ácidos no tóxicos.
Además, los compuestos de esta invención pueden existir en formas no solvatadas así como solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas con los fines de esta invención.
Algunos de los compuestos de la presente invención contienen centros quirales, y dichos compuestos existen en forma de isómeros (por ejemplo enantiómeros). La invención incluye todos dichos isómeros y cualquier mezcla de los mismos, incluyendo mezclas racémicas.
Las formas racémicas pueden resolverse en las antípodas ópticas mediante métodos conocidos, por ejemplo, mediante separación de sales diastereoisoméricas de los mismos con un ácido ópticamente activo, y liberando el compuesto amino ópticamente activo mediante tratamiento con una base. Otro método para resolver racematos en las antípodas ópticas está basado en la cromatografía en una matriz ópticamente activa. Los compuestos racémicos de la presente invención pueden resolverse por tanto en sus antípodas ópticas, por ejemplo, mediante cristalización fraccionada de sales d o l (tartratos, mandelatos o canfosulfonatos), por ejemplo. Los compuestos de la presente invención pueden resolverse también mediante la formación de derivados diastereoisoméricos.
Pueden utilizarse métodos adicionales para la resolución de isómeros ópticos conocidos por los expertos en la técnica. Dichos métodos incluyen los discutidos por J. Jaques, A. Collet y S. Wilen en "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley and Sons, Nueva York (1981).
Pueden prepararse también compuestos ópticamente activos a partir de materiales de partida ópticamente activos.
Los compuestos de la invención pueden prepararse mediante uno de los siguientes métodos que compren-
den:
a) tratar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III) en presencia de un agente reductor
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que n, m, R^{1}-R^{3}, R^{10}, R^{11}, R^{12}-R^{15}, Q, W, X, Y, Z, A y la línea de puntos son como se definen anteriormente;
\newpage
b) tratar un compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (V) en presencia de una base apropiada
\vskip1.000000\baselineskip
3
en las que L es un grupo saliente adecuado tal como, por ejemplo, cloro y n, m, R^{1}-R^{3}, R^{10}, R^{11}, R^{12}-R^{15}, Q, W, X, Y, Z, A y la línea de puntos son como se definen anteriormente;
tras de lo cual se aíslan los compuestos de fórmula (I) en forma de la base libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
La aminación reductora según el método a) se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente orgánico inerte tal como dimetilformamida o tetrahidrofurano en presencia de un agente reductor, por ejemplo, triacetoxiborohidruro, a temperatura ambiente.
La arilación según el método b) se realiza convenientemente en un disolvente orgánico inerte tal como dimetilformamida en presencia de una base (por ejemplo, terc-butóxido de potasio) a una temperatura en el intervalo de 40-100ºC, preferiblemente en el intervalo de 40-80ºC, y lo más preferiblemente aproximadamente a 50ºC.
Los derivados de arilpiperazina de fórmula (II) están comercialmente disponibles o se preparan convenientemente a partir de la correspondiente arilamina según el método descrito por Martin et al., J. Med. Chem. 1989, 32, 1052, o el método descrito por Kruse et al., Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 1988, 107, 303. Las arilaminas de partida están comercialmente disponibles o están bien descritas en la bibliografía.
Los derivados de ariltetrahidropiridina de fórmula (II) son conocidos en la bibliografía, véanse la patente de EE.UU. nº 2.891.066, McElvain et al., J. Amer. Chem. Soc. 1959, 72, 3134. Convenientemente, se litia el correspondiente bromuro de arilo con BuLi, seguido de la adición de 1-bencil-4-piperidona. El tratamiento posterior con ácido proporciona la N-bencilariltetrahidropiridina. El grupo bencilo puede retirarse mediante hidrogenación catalítica o mediante tratamiento, por ejemplo, con cloroformiato de etilo, proporcionando el correspondiente carbamato de etilo, seguido de hidrólisis ácida o alcalina. Los bromuros de arilo de partida están comercialmente disponibles o están bien descritos en la bibliografía.
Los aldehídos de fórmula (III) se preparan como se describe en los ejemplos siguientes. Las cloropiridinas de partida están comercialmente disponibles o se preparan mediante métodos bien descritos en la bibliografía.
Los siguientes ejemplos ilustrarán adicionalmente la invención. Sin embargo, no han de considerarse limitantes.
Ejemplos
Los puntos de fusión se determinaron en un aparato Büchi SMP-20 y no están corregidos. Los datos de CL-EM analítica se obtuvieron en un instrumento PE Sciex API 150EX equipado con una fuente IonSpray (método D) o nebulizador calentado (APCI, métodos A y B) y un sistema de CL Shimadzu LC-8A/SLC-10A. Las condiciones de CL [30 x 4,6 mm YMC ODS-A con 3,5 \mum de tamaño de partícula] fueron elución en gradiente lineal con agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (90:10:0,05) a agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (10:90:0,03) en 4 min a 2 ml/min. Se determinó la pureza mediante la integración de la señal UV (254 nm). Los tiempos de retención T_{R} se expresan en minutos.
Se obtuvieron los espectros de masas mediante un método de barrido alternativo para dar información sobre el peso molecular. Se obtuvo el ión molecular MH+ a bajo voltaje de orificio (5-20 V) y fragmentación a alto voltaje de orificio (100 V).
La separación de CL-EM preparativa se realizó en el mismo instrumento. Las condiciones de CL (50 x 20 mm YMC ODS-A con 5 \mum de tamaño de partícula) fueron elución en gradiente lineal con agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (80:20:0,05) a agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (10:90:0,03) en 7 min a 22,7 ml/min. Se realizó la recogida de fracciones mediante detección de EM de flujo dividido.
Los espectros de ^{1}H-RMN se registraron a 500,13 MHz en un instrumento Bruker Avance DRX500 o a 250,13 MHz en un instrumento Bruker AC 250. Se utilizaron como disolventes cloroformo (99,8% D) o dimetilsulfóxido (99,9% D) deuterados. Se utilizó TMS como patrón de referencia interna. Los valores de desplazamiento químico se expresan en valores de ppm. Se utilizan las siguientes abreviaturas para la multiplicidad de las señales de RMN: s= singlete, d= doblete, t= triplete, c= cuatriplete, q= quintete, h= heptete, dd= doble doblete, dt= doble triplete, dc= doble cuatriplete, tt= triplete de tripletes, m= multiplete, a= singlete ancho. Las señales de RMN correspondientes a protones ácidos generalmente se omiten. El contenido de agua en los compuestos cristalinos se determinó mediante titulación de Karl Fischer. Los procedimientos de procesamiento estándar designan extracción con el disolvente orgánico indicado a partir de soluciones acuosas apropiadas, secado de extractos orgánicos combinados (MgSO_{4} o Na_{2}SO_{4} anhidro), filtrado y evaporación del disolvente a vacío. Para la cromatografía en columna, se utilizó gel de sílice de tipo Kieselgel 60, malla 230-400 ASTM. Para la cromatografía de intercambio iónico (SCX, 1 g, Varian Megan Bond Elut®, nº de cat. Chrompack 220776). Antes del uso, las columnas SCX se preacondicionaron con solución al 10% de ácido acético en metanol (3 ml).
Ejemplo 1
4,6-Dimetil-2-(2-oxoetilsulfanil)nicotinonitrilo
Se disolvió 4,6-dimetil-2-mercaptonicotinonitrilo (3,0 g) en DMF (40 ml) y se añadió una solución de terc-butóxido de potasio (19,2 ml, 1 M) en terc-butanol. Se agitó la mezcla durante 10 min, se añadió gota a gota a una solución de dimetilacetal de bromoacetaldehído (3,2 g) en DMF (10 ml) y se agitó durante una noche a 70ºC. Se vertió la mezcla en agua y se extrajo con acetato de etilo, se secaron las fases orgánicas combinadas y se evaporaron, proporcionando un aceite (5,3 g), que se disolvió en dioxano (40 ml). Se añadió HCl (20 ml, 3 M) y se agitó la mezcla a 30ºC durante 2 h. Se añadió NaHCO_{3} hasta que el pH alcanzó 5-6, se extrajo la mezcla con acetato de etilo, se secaron las fases orgánicas combinadas con Na_{2}SO_{4} y se evaporaron, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite (2,9 g). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 2,45 (s, 6H), 3,35 (d, 2H), 6,85 (s, 1H), 9,55 (t, 1H).
2-{2-[4-(2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]-etilsulfanil}-6-metilnicotinonitrilo, 1a
Se disolvió 4,6-dimetil-2-(2-oxoetilsulfanil)-nicotinonitrilo (2,9 g) en 1,2-dicloroetano (150 ml), se añadió una solución de 4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazina (2,6 g) en DMF (150 ml), seguido de la adición de triacetoxiborohidruro de sodio (14,9 g) y agitación durante 2 h. Se vertió la mezcla en agua y se añadió Na_{2}CO_{3} hasta que el pH alcanzó 7-8. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo, se secaron las fases orgánicas combinadas y se evaporaron, proporcionando un aceite que se sometió a purificación mediante cromatografía en columna (gel de sílice; acetato de etilo y heptano), proporcionando un aceite que precipitó en forma de la sal oxalato (0,36 g) con acetona. CL/EM (m/z) 397 (MH+), T_{R}= 1,91, pureza: 97%.
Se prepararon análogamente los siguientes compuestos:
2-{2-[4-(2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-6-metil-4-trifluorometilnicotinonitrilo, 1b;
CL/EM (m/z) 465 (MH+), T_{R}= 2,17, pureza: 73%.
2-{2-[4-(8-Ciano-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]etilsulfanil}-6-metil-4-trifluorometil-nicoti- nonitrilo, 1c; CL/EM (m/z) 490 (MH+), T_{R}= 2,21, pureza: 82%.
2-{2-[4-(2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-6-(tiofen-2-il)-4-trifluorometilnicotino-nitrilo, 1d; CL/EM (m/z) 533 (MH+), T_{R}= 2,38, pureza: 86%.
{2-[4-(8-Ciano-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]etilsulfanil}-6-metilnicotinonitrilo, 1e: CL/EM
(m/z) 422 (MH+), T_{R}= 1,95, pureza: 98%.
3-{2-[4-(2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]etoxi}-2-metilpiridina, 1f: CL/EM (m/z) 356 (MH+),
T_{R}= 1,04, pureza: 97%.
2-Cloro-3-{2-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]etoxi}piridina, 1g: CL/EM (m/z) 376 (MH+), T_{R}= 1,54, pureza: 95%.
2-Bromo-3-{2-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]etoxi}piridina, 1h; CL/EM (m/z) 422 (MH+), T_{R}= 1,63, pureza: 90%.
3-Cloro-5-{2-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]etoxi}piridina, 1i; CL/EM (m/z) 376 (MH+), T_{R}= 1,54, pureza: 95%.
2-Cloro-3-{2-[4-(8-ciano-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]etoxi}piridina, 1j: CL/EM (m/z) 401
(MH+), T_{R}= 1,54, pureza: 94%.
2-Bromo-3-{2-[4-(8-ciano-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]etoxi}piridina, 1k; CL/EM (m/z) 445 (MH+), T_{R}= 1,63, pureza: 92%.
3-Cloro-5-{2-[4-(8-ciano-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]etoxi}piridina, 1l; CL/EM (m/z) 401
(MH+), T_{R}= 1,59, pureza: 90%.
3-{2-[4-(8-Ciano-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]etoxi}-2-metilpiridina, 1m; CL/EM (m/z) 381 (MH+), T_{R}= 1,08, pureza: 100%.
4-{2-[4-(8-Ciano-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]etilsulfanil}-3-(piperidin-1-ilsulfonil)-piridina, 1n; CL/EM (m/z) 530 (MH+), pureza: 88%.
4-{2-[4-(2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-3-(piperidin-1-ilsulfonil)piridina, 1o; CL/
EM (m/z) 505 (MH+), T_{R}= 1,87, pureza: 100%.
2-{4-[4-(2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]butilsulfanil}-5-trifluorometilpiridina, 1p; CL/EM (m/z) 454 (MH+), T_{R}= 2,14, pureza: 75%.
2-{4-[4-(8-Ciano-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]butilsulfanil}-5-trifluorometilpiridina, 1q; CL/
EM (m/z) 479 (MH+), T_{R}= 2,14, pureza: 82%.
2-{4-[4-(8-Ciano-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]butilsulfanil}-5-trifluorometilpiridina, 1r; CL/
EM (m/z) 464 (MH+), T_{R}= 2,08, pureza. 71%.
2-{3-[4-(2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]propilsulfanil}-5-trifluorometilpiridina, 1s; CL/EM (m/
z) 440 (MH+), T_{R}= 2,07, pureza: 98%.
2-{3-[4-(2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]propilsulfanil}-4,6-dimetilnicotinonitrilo, 1t; CL/EM (m/
z) 425 (MH+), T_{R}= 1,99, pureza: 100%.
2-{3-[4-(2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]butilsulfanil}-4,6-dimetilnicotinonitrilo, 1u; CL/EM (m/
z) 439 (MH+), T_{R}= 2,05, pureza: 82%.
2-{3-[4-(8-Ciano-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]propilsulfanil}-5-trifluorometilpiridina, 1v:
CL/EM (m/z) 465 (MH+); T_{R}= 2,07, pureza: 97%.
2-{3-[4-(8-Ciano-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]propilsulfanil}-4,6-dimetilnicotinonitrilo, 1x;
CL/EM (m/z) 450 (MH+), T_{R}= 2,00, pureza: 98%.
Ejemplo 2
2-[4-[2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]-etilmercaptano
Se disolvieron 1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazina (4,5 g) y tiirano (1,75 g) en DMF (200 ml) y se calentaron a reflujo durante 1 h. Se evaporó la mezcla y se redisolvió en THF, se secó con MgSO_{4}, se filtró y se evaporó, proporcionando un aceite que se sometió a purificación mediante cromatografía en columna (gel de sílice; acetato de etilo y heptano), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite (2,2 g). EM m/z (%): 261 (MH+, 100%), 202 (100%), 159 (23%).
2-{2-[4-(2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]-etilsulfanil}nicotinonitrilo, 2a.
Se disolvió 2-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]etilmercaptano (2,2 g) en una solución de terc-butóxido de potasio (0,81 g) en DMF (25 ml), se agitó durante 15 min y se calentó a 50ºC. Se añadió gota a gota una solución de 2-cloronicotinonitrilo (1,91 g) en DMF (25 ml), y se continuó la agitación durante otras 2 h a 50ºC. Se evaporó la mezcla y se redisolvió en THF, se lavó con salmuera, se secó con MgSO_{4}, se filtró y se evaporó, proporcionando un aceite que se sometió a purificación mediante cromatografía en columna (gel de sílice; acetato de etilo, heptano y trietilamina), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite, que precipitó en forma de la sal oxalato con acetona (1,45 g). CL/EM (m/z) 383 (MH+), T_{R}= 1,70, pureza: 87%.
Se prepararon análogamente los siguientes compuestos:
2-{2-[4-(8-Ciano-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]etilsulfanil}-3-metanosulfonil-4-metil-6-fenil- piridina, 2b; CL/EM (m/z): 551 (MH+), T_{R}= 2,20, pureza: 77%.
2-{2-[4-(8-Ciano-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]etilsulfanil}-4-metil-6-(piperidin-1-il)nicotinonitrilo, 2c; CL/EM (m/z) 505 (MH+), T_{R}= 2,33, pureza; 87%.
2-{2-[4-(8-Ciano-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]etilsulfanil}-6-metilnicotinamida, 2d; CL/EM (m/z) 440 (MH+), T_{R}= 1,58, pureza: 90%.
\newpage
2-{2-[4-(8-Ciano-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]etilsulfanil}nicotinonitrilo, 2e; CL/EM (m/z) 408 (MH+), T_{R}= 1,75, pureza: 96%.
4-Ciano-2-{2-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]etoxi}piridina, 2f; CL/EM (m/z) 367 (MH+), T_{R}= 1,62, pureza: 82%.
2-{2-[4-(2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]etoxi}-6-metilnicotinamida, 2g; CL/EM (m/z) 399
(MH+), T_{R}= 1,55, pureza: 97%.
2-{2-[4-(2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]etoxi)-4-metil-6-(piperidin-1-il)nicotinonitrilo, 2h; CL/
EM (m/z) 464 (MH+), TR= 2,24, pureza: 98%.
2-{2-[4-(2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]etoxi)-4-metil-6-(4-metilpiperazin-1-il)nicotinonitrilo,
2i; CL/EM (m/z) 479 (MH+), T_{R}= 1,34, pureza: 79%.
6-Ciclopropil-2-{2-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]etoxi)-4-trifluorometilnicotinonitrilo, 2j;
CL/EM (m/z) 475 (MH+), T_{R}= 2,29, pureza: 99%.
2-{2-[4-(2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]etoxi}-3-metanosulfonil-4-metil-6-fenilpiridina, 2k; CL/
EM (m/z) 510 (MH+), T_{R}= 2,16, pureza: 98%.
2-{3-[4-(2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-4,6-dimetil-3-fenilsulfonilpiridina, 2l; CL/
EM (m/z) 526 (MH+), T_{R}= 2,11, pureza: 92%.
2-{2-[4-(8-Ciano-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]etilsulfanil}piridina, 2m; CL/EM (m/z)
383 (MH+), T_{R}= 1,67, pureza: 87%.
2-{3-[4-(2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-4,6-dimetilnicotinonitrilo, 2n; CL/EM (m/z) 412 (MH+), T_{R}= 2,02, pureza: 96%.
6-Cloro-2-{3-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]etilsulfanil}-4-metilnicotinonitrilo, 2o; CL/EM (m/z) 432 (MH+), T_{R}= 2,00, pureza: 93%.
5-Cloro-2-{3-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]etilsulfanil}nicotinonitrilo, 2p; CL/EM (m/z)
418 (MH+), T_{R}= 1,90, pureza: 73%.
6-Cloro-2-{3-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]etilsulfanil}nicotinonitrilo, 2q; CL/EM (m/z)
418 (MH+), T_{R}= 1,91, pureza: 72%.
6-Cloro-2-{3-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]etilsulfanil}-5-fluoronicotinonitrilo, 2r; CL/EM (m/z) 436 (MH+); T_{R}= 1,95, pureza: 89%.
2-{3-[4-(8-Ciano-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]etilsulfanil}-4,6-dimetilnicotinonitrilo, 2s; CL/
EM (m/z) 436 (MH+), T_{R}= 2,04, pureza: 78%.
6-Cloro-2-{3-[4-(8-ciano-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-4-metilnicotinonitrilo, 2t;
CL/EM (m/z) 457 (MH+), T_{R}= 2,04, pureza: 87%.
5-Cloro-2-{3-[4-(8-ciano-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-4,6-dimetilnicotino-nitrilo, 2u; CL/EM (m/z) 471 (MH+), TR= 2,24, pureza; 81%.
5-Cloro-2-{3-[4-(8-ciano-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}nicotinonitrilo, 2v; CL/EM (m/z) 443 (MH+), T_{R}= 1,97, pureza: 81%.
6-Cloro-2-{3-[4-(8-ciano-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}nicotinonitrilo, 2x; CL/EM (m/z) 443 (MH+), T_{R}= 1,91, pureza: 87%.
6-Cloro-2-{3-[4-(8-ciano-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-5-fluoronicotinonitrilo, 2y; CL/EM (m/z) 461 (MH+), T_{R}= 1,62, pureza: 84%.
2-[2-[4-(6-Cloro-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-3-on-8-il)piperazin-1-il]etilsulfanil]nicotinonitrilo, 2z; CL/EM (m/z) 431 (MH+), T_{R}= 1,62, pureza: 94%.
2-[2-[4-(6-Cloro-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-3-on-8-il)piperazin-1-il]etilsulfanil]-4,6-dimetilnicotino-nitrilo, 2aa; CL/EM (m/z) 459 (MH+), T_{R}= 1,87, pureza: 72%.
6-Cloro-2-[2-[4-(6-cloro-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-3-on-8-il)piperazin-1-il]etilsulfanil]-4-metilnicotino-nitrilo, 2ab; CL/EM (m/z) 479 (MH+), T_{R}= 1,91, pureza: 97%.
4-Cloro-2-[2-[4-(6-cloro-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-3-on-8-il)piperazin-1-il]etilsulfanil]-6-metilnicotino-nitrilo, 2ac; CL/EM (m/z) 479 (MH+), T_{R}= 1,87, pureza: 85%.
5-Cloro-2-[2-[4-(6-cloro-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-3-on-8-il)piperazin-1-il]etilsulfanil]-4,6-dimetilnicotino-nitrilo, 2ad; CL/EM (m/z) 493 (MH+), T_{R}= 2,12, pureza: 98%.
5-Cloro-2-[2-[4-(6-cloro-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-3-on-8-il)piperazin-1-il]etilsulfanil]nicotinonitrilo, 2ae; CL/
EM (m/z) 465 (MH+), T_{R}= 1,87, pureza: 96%.
6-Cloro-2-[2-[4-(6-cloro-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-3-on-8-il)piperazin-1-il]etilsulfanil]nicotinonitrilo, 2af; CL/
EM (m/z) 465 (MH+), T_{R}= 1,79, pureza: 98%.
6-Cloro-2-[2-[4-(6-cloro-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-3-on-8-il)piperazin-1-il]etilsulfanil]-5-fluoronicotino-nitri- lo, 2ag; CL/EM (m/z) 483 (MH+), T_{R}= 1,83, pureza: 96%.
2-[2-[4-(6-Cloro-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-8-il)-piperazin-1-il]etilsulfanil]nicotinonitrilo, 2ah; CL/EM (m/z)
417 (MH+), T_{R}= 1,75, pureza: 93%.
2-[2-[4-(6-Cloro-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-8-il)-piperazin-1-il]etilsulfanil]-4,6-dimetilnicotinonitrilo,
2ai; CL/EM (m/z) 445 (MH+), T_{R}= 2,04, pureza: 96%.
6-Cloro-2-[2-[4-(6-cloro-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-8-il)piperazin-1-il]etilsulfanil]-4-metilnicotinonitrilo, 2aj;
CL/EM (m/z) 465 (MH+), TR= 2,08, pureza: 96%.
4-Cloro-2-[2-[4-(6-cloro-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-8-il)piperazin-1-il]etilsulfanil]-6-metilnicotinonitrilo, 2ak;
CL/EM (m/z) 465 (MH+), T_{R}= 1,95, pureza: 89%.
5-Cloro-2-[2-[4-(6-cloro-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-8-il)piperazin-1-il]etilsulfanil]-4,6-dimetilnicotinonitrilo,
2ai; CL/EM (m/z) 479 (MH+), T_{R}= 2,24, pureza: 97%.
5-Cloro-2-[2-[4-(6-cloro-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-8-il)piperazin-1-il]etilsulfanil]nicotinonitrilo, 2am; CL/EM (m/z) 451 (MH+), T_{R}= 2,00, pureza: 96%.
6-Cloro-2-[2-[4-(6-cloro-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-8-il)piperazin-1-il]etilsulfanil]nicotinonitrilo, 2an; CL/EM (m/z) 451 (MH+), T_{R}= 1,95, pureza: 74%.
6-Cloro-2-[2-[4-(6-cloro-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-8-il)piperazin-1-il]etilsulfanil]-5-fluoronicotinonitrilo, 2ao; CL/EM (m/z) 469 (MH+), T_{R}= 2,00, pureza: 96%.
5-Ciano-4-{2-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]etilsulfanil}pirimidina, 2ap; CL/EM (m/z) 384 (MH+), T_{R}= 1,66, pureza: 99%.
5-Ciano-4-{2-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]etilsulfanil}-6-metilsulfanil-2-fenil-pirimidina, 2aq; CL/EM (m/z) 507 (MH+), T_{R}= 2,49, pureza: 93%.
5-Ciano-4-{2-[4-(8-ciano-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}pirimidina, 2ar; CL/EM
(m/z) 409 (MH+), T_{R}= 1,70, pureza: 98%.
5-Ciano-4-{2-[4-(8-ciano-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-6-metilsulfanil-2-fenilpirimidina, 2as; CL/EM (m/z) 532 (MH+), T_{R}= 2,49, pureza: 91%.
2-{2-[4-(2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-4,6-dimetilpirimidina, 2at; CL/EM (m/z)
387 (MH+), T_{R}= 1,66, pureza: 95%.
2-{2-[4-(8-Ciano-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]etilsulfanil}-4,6-dimetilpirimidina, 2au; CL/
EM (m/z) 413 (MH+), T_{R}= 1,70, pureza: 80%.
2-{2-[4-(2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-4-metoxinicotinonitrilo, 2av; CL/EM (m/z) 414 (MH+), T_{R}= 1,8, pureza: 83%.
6-Cloro-2-{2-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]etilsulfanil}-5-fluoronicotinonitrilo, 2ax; CL/
EM 436 (MH+), T_{R}= 2,0, pureza: 86%.
6-Cloro-2-{2-[4-(8-ciano-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-5-fluoronicotinonitrilo,
2ay: CL/EM (m/z) 461 (MH+), T_{R}= 2,0, pureza: 84%.
2-{2-[4-(2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-5-etilpirimidina, 2az; CL/EM (m/z) 387
(MH+), T_{R}= 1,8, pureza: 83%.
2-{2-[4-(2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-4-trifluorometilpirimidina, 2ba; CL/EM
(m/z) 427 (MH+); T_{R}= 1,8, pureza: 78%.
2-{2-[4-(2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-4,6-dimetoxipirimidina, 2bb; CL/EM (m/z) 420 (MH+), T_{R}= 1,9, pureza: 70%.
4-Cloro-2-{2-[4-(8-ciano-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-6-metilpirimidina, 2bc; CL/
EM (m/z) 433 (MH+), T_{R}= 1,8, pureza: 78%.
2-{2-[4-(8-Ciano-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]etilsulfanil}-4-trifluorometilpirimidina, 2bd;
CL/EM (m/z) 434 (MH+), TR= 2,0, pureza: 84%.
Ensayo farmacológico
Se determinó la afinidad de los compuestos de la invención por receptores 5-HT_{1A} midiendo la inhibición de la unión de un ligando radiactivo a receptores 5-HT_{1A} como se describe en el siguiente ensayo:
Inhibición de la unión de ^{5}H-5-CT a receptores 5-HT_{1A} humanos
Mediante este método, se determina in vitro la inhibición mediante fármacos de la unión del agonista de 5-HT_{1A} ^{3}H-5-carboxamidotriptamina (^{3}H-5-CT) a receptores 5-HT_{1A} humanos clonados expresados establemente en células HeLa transfectadas (HA7) (Fargin, A. et al., J. Biol. Chem. 1989, 264, 14848). Se realizó el ensayo como una modificación del método descrito por Harrington, M.A. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994, 268, 1098. Se incubaron receptores 5-HT_{1A} humanos (40 \mug de homogeneizado celular) durante 15 minutos a 37ºC en tampón Tris 50 mM a pH 7,7 en presencia de ^{3}H-5-CT. Se determinó la unión no específica incluyendo metergolina 10 \muM. Se terminó la reacción mediante filtración rápida a través de filtros Unifilter GF/B en un recolector celular Tomtec. Se contaron los filtros en un contador Packard Top. Se ensayaron los compuestos 1a, 1b, 2a, 2c, 2l, 2o, 2s, 2u, 2z, 2aa, 2ah, 2ai y 2aj y mostraron valores de CI_{50} menores de 300 nM.
Se ha ensayado también en los compuestos de la invención su efecto sobre la recaptación de serotonina en el siguiente ensayo:
Inhibición de la captación de ^{3}H-5-HT en sinaptosomas de cerebro de rata
Utilizando este método, se determina in vitro la capacidad de los fármacos de inhibir la acumulación de ^{3}H-5-HT en sinaptosomas de cerebro de rata enteros. Se realizó el ensayo como se describe por Hyttel, J., Psychopharmacology 1978, 60, 13. Se ensayaron los compuestos 1a, 1r, 2a, 2c, 2l, 2o, 2s, 2u, 2z, 2aa, 2ah, 2ai y 2aj y mostraron valores de CI_{50} menores de 20 nM.
Se ha estimado in vitro la actividad antagonista de 5-HT_{1A} de algunos de los compuestos de la invención en receptores 5-HT_{1A} clonados expresados establemente en células HeLa transfectadas (HA7). En este ensayo, la actividad antagonista de 5-HT_{1A} se estima midiendo la capacidad de los compuestos de antagonizar la inhibición inducida por 5-HT de la acumulación de AMPc inducida por forscolina. Se realizó el ensayo como una modificación del método descrito por Pauwels, P.J. et al., Biochem. Pharmacol. 1993, 45, 375. Se ensayaron los compuestos 1a, 1b, 1e y 1v y mostraron valores de CI_{50} menores de 7.000 nM.
En algunos de los compuestos de la invención, se ha ensayado también su efecto in vivo sobre receptores 5-HT_{1A} en el ensayo descrito por Sánchez C. et al., Eur. J. Pharmacol. 1996, 315, pág. 245. En este ensayo, se determinan los efectos antagonistas de los compuestos de ensayo midiendo la capacidad de los compuestos de ensayo de inhibir el síndrome 5-HT inducido por 5-MeO-DMT.
Los compuestos de la presente invención poseen una valiosa actividad como inhibidores de la recaptación de serotonina, y tienen efecto antagonista en receptores 5-HT_{1A}. Los compuestos de la invención se consideran por lo tanto útiles para el tratamiento de enfermedades y trastornos sensibles a la inhibición de la recaptación de serotonina y a la actividad antagonista en receptores 5-HT_{1A}. Las enfermedades sensibles a la inhibición de la recaptación de serotonina son bien conocidas en la técnica, e incluyen trastornos afectivos tales como depresión, psicosis, trastornos de ansiedad, incluyendo trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, trastorno obsesivo-compulsivo,
etc.
Como se explicó anteriormente, la actividad antagonista en receptores 5-HT_{1A} de los compuestos de la invención contrarrestará el mecanismo de realimentación negativo inducido por la inhibición de la recaptación de serotonina, y por tanto se espera que mejore el efecto de la actividad inhibidora de la recaptación de serotonina de los compuestos de la invención.
Los compuestos reivindicados en la presente memoria se consideran por lo tanto particularmente útiles como medicamentos de inicio rápido de la acción para el tratamiento de la depresión. Los compuestos pueden ser también útiles para el tratamiento de depresiones que no sean sensibles a los ISRS actualmente disponibles.
Se ha encontrado también que algunos de los compuestos de la invención tienen afinidad por los receptores de dopamina D_{3} y D_{4} en los siguientes dos ensayos.
Inhibición de la unión de ^{3}H-YM-09151-2 a receptores de dopamina D_{4} humanos
Mediante este método, se determina in vitro la inhibición mediante fármacos de la unión de [^{3}H]YM-09151-2 (0,06 nM) a membranas de receptores de dopamina D_{4,2} clonados humanos expresados en células CHO. Método modificado de NEN Life Science Products, Inc., certificado de datos técnicos PC2533-10/96.
Inhibición de la unión de [^{3}H]espiperona a receptores D_{3} humanos
Mediante este método, se determina in vitro la inhibición mediante fármacos de la unión de [^{3}H]espiperona (0,3 nM) a membranas de receptores de dopamina D_{3} humanos clonados expresados en células CHO. Método modificado de R.G. MacKenzie et al., Eur. J. Pharm.-Mol. Pharm. Sec. 1994, 266, 79-85.
Como se observa por lo anterior, los compuestos de la invención muestran afinidad por los receptores 5-HT_{1A}, actividad inhibitoria en sitios de recaptación de serotonina y afinidad por los receptores de dopamina D_{3} y D_{4}. En consecuencia, los compuestos se consideran útiles para el tratamiento de trastornos psiquiátricos y neurológicos como los citados anteriormente.
Formulación farmacéutica
Las formulaciones farmacéuticas de la invención pueden prepararse mediante métodos convencionales en la técnica. Por ejemplo: los comprimidos pueden prepararse mezclando el ingrediente activo con coadyuvantes y/o diluyentes ordinarios y comprimiendo posteriormente la mezcla en una máquina de comprimidos convencional. Los ejemplos de coadyuvantes o diluyentes comprenden: almidón de maíz, almidón de patata, talco, estearato de magnesio, gelatina, lactosa, gomas y similares. Puede utilizarse cualquier otro coadyuvante o aditivo utilizado habitualmente con dichos fines tales como colorantes, aromatizantes, conservantes, etc., a condición de que sean compatibles con los ingredientes activos. Las soluciones para inyección pueden prepararse disolviendo el ingrediente activo y los posibles aditivos en una parte del disolvente para inyección, preferiblemente agua estéril, ajustando la solución al volumen deseado, esterilizando la solución y rellenando ampollas o viales adecuados. Puede añadirse cualquier aditivo adecuado utilizado convencionalmente en la técnica tal como agentes de tonicidad, conservantes, antioxidantes, etc.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención, o aquellas que se fabrican según esta invención, pueden administrarse mediante cualquier vía adecuada, por ejemplo, por vía oral en forma de comprimidos, cápsulas, polvos, jarabes, etc., o por vía parenteral en forma de soluciones para inyección. Para preparar dichas composiciones, pueden utilizarse métodos bien conocidos en la técnica, y puede utilizarse cualquier vehículo, diluyente, excipiente u otros aditivos farmacéuticamente aceptables utilizados normalmente en la técnica.
Convenientemente, los compuestos de la invención se administran en una forma de dosificación unitaria que contiene dichos compuestos en una cantidad de aproximadamente 0,01 a 1.000 mg. La dosis diaria total está habitualmente en el intervalo de aproximadamente 0,05-500 mg, y lo más preferiblemente de aproximadamente 0,1 a 50 mg del compuesto activo de la invención.

Claims (19)

1. Un compuesto representado por la fórmula general I
4
en la que
X representa O, NR^{16}, S o CR^{4}R^{5},
Y es -CR^{6}R^{7}, -CR^{6}R^{7}-CR^{8}R^{9}-, -CR^{6}=CR^{7}- o CO-CR^{6}R^{7}; o
X e Y forman conjuntamente un grupo -CR^{4}=CR^{5}- o -CR^{4}=CR^{5}-CR^{6}R^{7}-;
Z representa O o S;
n es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10;
m es 2 ó 3;
A es O o S;
W es N, C o CH;
Q es N, C o CH;
en la que la línea de puntos significa un enlace opcional;
R^{1}-R^{9} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-6}, arilalquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquil C_{1-6}-tio, hidroxi, formilo, acilo, amino, alquil C_{1-6}-amino, di(alquil C_{1-6})amino, acilamino, alcoxi C_{1-6}-carbonilamino, aminocarbonilamino, alquil C_{1-6}-aminocarbonilamino y di(alquil C_{1-6})aminocarbonilamino; y
R^{16} se selecciona de hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-6}, arilalquilo C_{1-6}, formilo, acilo; y
R^{10} y R^{11} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo C_{1-6}, o pueden formar conjuntamente un puente constituido por dos o tres grupos metileno; y
R^{12}, R^{13}, R^{14} y R^{15} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-6}, arilo, heteroarilo, alcoxi C_{1-6}, alquil C_{1-6}-tio, alquil C_{1-6}-sulfonilo, hidroxi, formilo, acilo, amino, acilamino, aminocarbonilo, alcoxi C_{1-6}-carbonilamino, aminocarbonilamino, alquil C_{1-6}-aminocarbonilamino, di(alquil C_{1-6})aminocarbonilamino, SO_{2}NR^{20}R^{21} y NR^{20}R^{21}, en los que R^{20} y R^{21} representan independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8} o fenilo; o R^{20} y R^{21} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional, pudiendo estar opcionalmente sustituido dicho anillo con alquilo C_{1-6} o acilo;
cualquiera de sus enantiómeros o cualquier mezcla de los mismos, o una sal de adición de ácido de los mismos.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque Z es -O-.
3. Un compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque Y es -CR^{6}R^{7} o Y es -CH_{2}CO-.
4. Un compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque X es O o NH.
5. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque W es N.
6. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque n es 2, 3 ó 4.
7. Un compuesto de la reivindicación 6, caracterizado porque n es 2.
8. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque R^{1}, R^{2} y R^{3} representan independientemente hidrógeno, halógeno o CN.
9. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizado porque R^{12}, R^{13}, R^{14} y R^{15} se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, ciano, alquil C_{1-6}-sulfonilo, acilo, nitro, trifluorometilo y trifluorometoxi.
10. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizado porque R^{12}, R^{13}, R^{14} y R^{15} se seleccionan independientemente de un grupo constituido por hidrógeno, heteroarilo, trifluorometilo, ciano, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8}, halógeno, NR^{20}R^{21}, SO_{2}NR^{20}R^{21}, arilo, alquil C_{1-6}-sulfonilo, aminocarbonilo y acilamino.
11. Un compuesto de la reivindicación 10, caracterizado porque R^{12}, R^{13}, R^{14} y R^{15} se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, tiofeno, trifluorometilo, ciano, metilo, etilo, ciclopropilo, cloro, bromo, fluoro, piperazinilo, 1-piperidinilo, 1-piperidinilsulfonilo, metanosulfonilo, metilsulfurilo, fenilo, aminocarbonilo y acilamino.
12. El compuesto según la reivindicación 1, que es
2-{2-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-6-metilnicotinonitrilo, 1a;
2-{2-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-6-metil-4-trifluorometilnicotinonitrilo, 1b;
2-{2-[4-(8-ciano-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]etilsulfanil}-6-metil-4-trifluorometil-nicotino-
nitrilo, 1c;
2-{2-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-6-(tiofen-2-il)-4-trifluorometilnicotino-ni-
trilo, 1d;
{2-[4-(8-ciano-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]etilsulfanil}-6-metilnicotinonitrilo, 1e;
3-{2-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]etoxi}-2-metilpiridina, 1f;
2-cloro-3-{2-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]etoxi}piridina, 1g;
2-bromo-3-{2-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]etoxi}piridina, 1h;
3-cloro-5-{2-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]etoxi}piridina, 1i;
2-cloro-3-{2-[4-(8-ciano-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]etoxi}piridina; 1j;
2-bromo-3-{2-[4-(8-ciano-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]etoxi}piridina, 1k;
3-cloro-5-{2-[4-(8-ciano-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]etoxi}piridina, 1l;
3-{2-[4-(8-ciano-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]etoxi}-2-metilpiridina, 1m;
4-{2-[4-(8-ciano-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]etilsulfanil}-3-(piperidin-1-ilsulfonil)-piridina,
1n;
4-{2-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-3-(piperidin-1-ilsulfonil)piridina, 1o;
2-{4-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]butilsulfanil}-5-trifluorometilpiridina, 1p;
2-{4-[4-(8-ciano-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]butilsulfanil}-5-trifluorometilpiridina, 1q;
2-{4-[4-(8-ciano-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]butilsulfanil}-5-trifluorometilpiridina, 1r;
2-{3-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]propilsulfanil}-5-trifluorometilpiridina, 1s;
2-{3-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]propilsulfanil}-4,6-dimetilnicotinonitrilo, 1t;
2-{3-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]butilsulfanil}-4,6-dimetilnicotinonitrilo, 1u;
2-{3-[4-(8-ciano-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]propilsulfanil}-5-trifluorometilpiridina, 1v;
2-{3-[4-(8-ciano-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]propilsulfanil}-4,6-dimetilnicotinonitrilo, 1x;
2-{2-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}nicotinonitrilo, 2a;
2-{2-[4-(8-ciano-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]etilsulfanil}-3-metanosulfonil-4-metil-6-fenil-
piridina, 2b;
2-{2-[4-(8-ciano-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]etilsulfanil}-4-metil-6-(piperidin-1-il)nicotinonitrilo, 2c;
2-{2-[4-(8-ciano-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]etilsulfanil}-6-metilnicotinamida, 2d;
2-{2-[4-(8-ciano-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]etilsulfanil}nicotinonitrilo, 2e;
4-ciano-2-{2-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]etoxi}piridina, 2f;
2-{2-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]etoxi}-6-metilnicotinamida, 2g;
2-{2-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]etoxi)-4-metil-6-(piperidin-1-il)nicotinonitrilo, 2h;
2-{2-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]etoxi)-4-metil-6-(4-metilpiperazin-1-il)nicotinonitrilo,
2i;
6-ciclopropil-2-{2-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]etoxi)-4-trifluorometilnicotinonitrilo, 2j;
2-{2-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]etoxi}-3-metanosulfonil-4-metil-6-fenilpiridina, 2k;
2-{3-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-4,6-dimetil-3-fenilsulfonilpiridina, 2l;
2-{2-[4-(8-ciano-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]etilsulfanil}piridina, 2m;
2-{3-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-4,6-dimetilnicotinonitrilo, 2n;
6-cloro-2-{3-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]etilsulfanil}-4-metilnicotinonitrilo, 2o;
5-cloro-2-{3-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]etilsulfanil}nicotinonitrilo, 2p;
6-cloro-2-{3-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]etilsulfanil}nicotinonitrilo, 2q;
6-cloro-2-{3-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]etilsulfanil}-5-fluoronicotinonitrilo, 2r;
2-{3-[4-(8-ciano-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]etilsulfanil}-4,6-dimetilnicotinonitrilo, 2s;
6-cloro-2-{3-[4-(8-ciano-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-4-metilnicotinonitrilo, 2t;
5-cloro-2-{3-[4-(8-ciano-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-4,6-dimetilnicotino-nitrilo,
2u;
5-cloro-2-{3-[4-(8-ciano-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}nicotinonitrilo, 2v;
6-cloro-2-{3-[4-(8-ciano-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}nicotinonitrilo, 2x;
6-cloro-2-{3-[4-(8-ciano-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-5-fluoronicotinonitrilo, 2y;
2-[2-[4-(6-cloro-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-3-on-8-il)piperazin-1-il]etilsulfanil]nicotinonitrilo, 2z;
2-[2-[4-(6-cloro-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-3-on-8-il)piperazin-1-il]etilsulfanil]-4,6-dimetilnicotinonitrilo, 2aa;
6-cloro-2-[2-[4-(6-cloro-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-3-on-8-il)piperazin-1-il]etilsulfanil]-4-metilnicotino-nitrilo,
2ab;
4-cloro-2-[2-[4-(6-cloro-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-3-on-8-il)piperazin-1-il]etilsulfanil]-6-metilnicotino-nitrilo,
2ac;
5-cloro-2-[2-[4-(6-cloro-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-3-on-8-il)piperazin-1-il]etilsulfanil]-4,6-dimetilnicotino-ni-
trilo, 2ad;
5-cloro-2-[2-[4-(6-cloro-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-3-on-8-il)piperazin-1-il]etilsulfanil]nicotinonitrilo, 2ae;
6-cloro-2-[2-[4-(6-cloro-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-3-on-8-il)piperazin-1-il]etilsulfanil]nicotinonitrilo, 2af;
6-cloro-2-[2-[4-(6-cloro-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-3-on-8-il)piperazin-1-il]etilsulfanil]-5-fluoronicotino-nitrilo, 2ag;
2-[2-[4-(6-cloro-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-8-il)-piperazin-1-il]etilsulfanil]nicotinonitrilo, 2ah;
2-[2-[4-(6-cloro-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-8-il)-piperazin-1-il]etilsulfanil]-4,6-dimetilnicotinonitrilo, 2ai;
6-cloro-2-[2-[4-(6-cloro-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-8-il)piperazin-1-il]etilsulfanil]-4-metilnicotinonitrilo, 2aj;
4-cloro-2-[2-[4-(6-cloro-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-8-il)piperazin-1-il]etilsulfanil]-6-metilnicotinonitrilo, 2ak;
5-cloro-2-[2-[4-(6-cloro-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-8-il)piperazin-1-il]etilsulfanil]-4,6-dimetilnicotinonitrilo, 2al;
5-cloro-2-[2-[4-(6-cloro-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-8-il)piperazin-1-il]etilsulfanil]nicotinonitrilo, 2am;
6-cloro-2-[2-[4-(6-cloro-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-8-il)piperazin-1-il]etilsulfanil]nicotinonitrilo, 2an;
6-cloro-2-[2-[4-(6-cloro-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-8-il)piperazin-1-il]etilsulfanil]-5-fluoronicotinonitrilo, 2ao;
5-ciano-4-{2-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]etilsulfanil}pirimidina, 2ap;
5-ciano-4-{2-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]etilsulfanil}-6-metilsulfanil-2-fenilpirimidina,
2aq;
5-ciano-4-{2-[4-(8-ciano-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}pirimidina, 2ar;
5-ciano-4-{2-[4-(8-ciano-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-6-metilsulfanil-2-fenilpiri-
midina, 2as;
2-{2-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-4,6-dimetilpirimidina, 2at;
2-{2-[4-(8-ciano-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]etilsulfanil}-4,6-dimetilpirimidina, 2au;
2-{2-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-4-metoxinicotinonitrilo, 2av;
6-cloro-2-{2-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]etilsulfanil}-5-fluoronicotinonitrilo, 2ax;
6-cloro-2-{2-[4-(8-ciano-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-5-fluoronicotinonitrilo, 2ay;
2-{2-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-5-etilpirimidina, 2az;
2-{2-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-4-trifluorometilpirimidina, 2ba;
2-{2-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-4,6-dimetoxipirimidina, 2bb;
4-cloro-2-{2-[4-(8-ciano-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-6-metilpirimidina, 2bc;
2-{2-[4-(8-ciano-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]etilsulfanil}-4-trifluorometilpirimidina, 2bd;
o una sal de adición de ácido de los mismos.
13. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula I según las reivindicaciones 1-12, o una sal de adición de ácido del mismo, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad terapéuticamente eficaz, en combinación con uno o más vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
14. El uso de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 12, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o enfermedad sensible al efecto combinado de receptores de 5-HT_{1A} y receptores de dopamina D_{4}.
15. El uso de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 12, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o enfermedad sensible al efecto combinado de la inhibición de la captación de serotonina y el antagonismo de receptores 5-HT_{1A}.
16. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 15, en el que el medicamento es para el tratamiento de trastornos afectivos tales como trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, trastorno obsesivo-compulsivo, depresión, fobia social y trastornos alimentarios; y trastornos neurológicos tales como psicosis.
17. Un compuesto según las reivindicaciones 1 a 12 para uso en un método para el tratamiento de un trastorno o enfermedad del cuerpo animal vivo, incluyendo un ser humano, que es sensible al efecto de la inhibición de la captación de serotonina y al antagonismo de los receptores 5-HT_{1A}, que comprende administrar a dicho cuerpo animal vivo, incluyendo un ser humano, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 12 o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
18. Un compuesto según las reivindicaciones 1 a 12 para uso en un método para el tratamiento de un trastorno o enfermedad del cuerpo animal vivo, incluyendo un ser humano, que es sensible al efecto de receptores 5-HT_{1A} y D_{4}, que comprende administrar a dicho cuerpo animal vivo, incluyendo un ser humano, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 12 o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
19. Un compuesto según las reivindicaciones 1 a 12 para uso en un método de tratamiento según las reivindicaciones 17 a 18, en el que el trastorno o enfermedad es un trastorno afectivo tal como trastorno de ansiedad generalizada, trastorno obsesivo-compulsivo, depresión, fobia social y trastornos alimentarios, o un trastorno neurológico tal como psicosis.
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2247347T3 (es) * 2001-06-29 2006-03-01 H. Lundbeck A/S Nuevos derivados de indol.
JP5080716B2 (ja) 2001-07-20 2012-11-21 サイコジェニックス・インコーポレーテッド 注意欠陥・多動性障害の治療
AU2004256124B2 (en) * 2003-07-02 2011-04-28 Corus Pharma, Inc. Aztreonam L-lysine and methods for the preparation thereof
US7160888B2 (en) 2003-08-22 2007-01-09 Warner Lambert Company Llc [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia
JP2008521771A (ja) 2004-11-26 2008-06-26 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 改良された抗精神病活性および抗不安症活性を有するイソキサゾリン−インドール誘導体
EP2521723A1 (en) 2010-01-04 2012-11-14 Enantia, S.L. Process for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof
EP2559711B1 (en) 2010-04-12 2017-06-14 Lotte Chemical Corporation Supported catalyst for polymerizing olefin and method for preparing polyolefin using same
ES2596717T3 (es) 2010-04-12 2017-01-11 Lotte Chemical Corporation Composición de catalizador para la polimerización de olefina y procedimiento de preparación de poliolefina usando la misma
KR100986301B1 (ko) 2010-04-12 2010-10-07 아주대학교산학협력단 테트라하이드로퀴놀린 유도체로부터 유래한 티오펜-축합고리 싸이클로펜타디에닐 4족 금속 화합물 및 이를 이용한 올레핀 중합
CN102834422B (zh) 2010-04-12 2015-03-18 乐天化学株式会社 使用包含噻吩稠合的环戊二烯基配体的过渡金属化合物制备聚丙烯的方法
US8916662B2 (en) 2010-04-12 2014-12-23 Lotte Chemical Corporation Method for preparing olefin-diene copolymer using transition metal compound containing thiophene-fused cyclopentadienyl ligand

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2667068B1 (fr) * 1990-09-26 1994-09-09 Adir Nouvelles amines alkyl heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
ES2247347T3 (es) 2001-06-29 2006-03-01 H. Lundbeck A/S Nuevos derivados de indol.

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Publication number Publication date
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