SK6222002A3 - Peptides for treatment of erectile dysfunction - Google Patents
Peptides for treatment of erectile dysfunction Download PDFInfo
- Publication number
- SK6222002A3 SK6222002A3 SK622-2002A SK6222002A SK6222002A3 SK 6222002 A3 SK6222002 A3 SK 6222002A3 SK 6222002 A SK6222002 A SK 6222002A SK 6222002 A3 SK6222002 A3 SK 6222002A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- mrp
- gab
- peptide
- lys
- peptides
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/07—Tetrapeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0205—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)3-C(=0)-, e.g. statine or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/02—Linear peptides containing at least one abnormal peptide link
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/095—Oxytocins; Vasopressins; Related peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka liečiva na vyvolanie penilnej erekcie a liečenia erektilnej dysfunkcie samca živočícha a peptidu vhodného na tento účel.
Doterajší stav techniky
Etiológia erektilnej dysfunkcie (ED) alebo impotencie je komplexná a obyčajne sa táto jednotka delí na primárnu a častejšiu sekundárnu dysfunkciu.
Hlavná príčina ED je vaskulárna, ale existujú ďalšie príčiny, vrátane hormonálnych porúch, užívania liekov a neurologických ochorení.
Liečba ED môže byť delená na centrálne a periférne iniciátory, centrálne alebo periférne tonizátory a ďalšie. Prehl'ad liečby s opisom úlohy neurotransmiterov a neuropeptidov je uvedený v A.Argiolas a M.R.Melis, Progress in Neurobiology, 47, 235-255 (1995). Kvôli klasifikácii liečby pozri J.P.W.Heaton et.al., Int. J.Impotencie Research 9, 115121 (1997) .
Z neuropeptidov, ktoré účinkujú centrálne pri indukcii erekcie penisu, sú najlepšie známe ACTH/MSM peptidy a oxytocín. Avšak, tieto centrálne aktívne peptidy nemajú špecifický účinok a v dôsledku nežiadúcich účinkov nemôžu byť použité terapeuticky.
A
Sú známe nepeptidylové produkty vhodné na liečbu ED. Medzi také zlúčeniny patrí alprostadil (PGEí), ktorý je aplikovaný lokálne, apomorfín a sildenafil, ktoré sú podávané sublinguálne alebo orálne. Všetky známe lieky majú určité nevýhody, ako sú emetické charakteristiky (apomorfín) a kardiovaskulárne nežiadúce účinky (sildenafil).
Peptidy pri liečbe erektilnej dysfunkcie sú už známe a sú opísané v CA-A-2 158 425 (Competitive Tech. Inc.) WO 94122460A (University Patents Inc.), US-A 5,214,030 (Stief Georg) a vo Wessels H. et al. Synthetic melanotropic peptide initiates erections in men with psychogenic erectile dysfunctions: double-blind, placebo controlled crossover study”, Journal of Urology, US, Baltimore, MD, zväzok 160, august 1998, str. 389-393, XP 002922952 ISSN: 0022-5347. WO 97/22620 A (Deghenghi R.) opisuje peptidy so všeobecným vzorcom A-D-X-D-MrpB (s A=H, Aib, GAB, X=Mrp, BC-LysNH2 s B=Phe, Mrp). Odlišnosť od všeobecného vzorca podľa predkladaného vynálezu je vo stereochemickom usporiadaní Ckoncového Mrp v skupine Mrp-Lys-NH2.
US-A-5,955,421 (Deghenghi R.) a US-A-5,932,545 (Deghenghi R.) opísali peptid GAB-D-2-Mrp-D-2-Mrp-D-2-MrpLys-NH2 a jeho terapeutické využitie.
Existuje potreba špecifickej a prijateľnej liečby, ktorá by mala minimálne vedľajšie účinky a ktorá by bola ľahká z hľadiska aplikácie.
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález sa týka prekvapivého ubezpečenia, že malé peptidy, ktoré nepatria do žiadnej známej triedy peptidov, ovplyvňujú erekciu penisu u samcov po injekcii do paraventrikulárneho jadra hypotalamu alebo po systémovom podaní (intravenóznom alebo podkožnom).
Podrobný opis výhodných uskutočnení
V tomto opise sú použité nasledujúce skratky: D je dextro enantiomér, Aib je α-aminoizobutyryl, TXM je tranexamyl (tj.
4-(aminometyl)cyklohexánkarbonyl), INIP je izonipekotinyl, GAB je γ-aminobutyryl, IMA je imidazolylacetyl, Mrp je 2metyl-Trp, β-Nal je P-(2-naftyl)alanín, Trp je tryptofán, Phe je fenylalanín, Lys je lyzín, Arg je arginín, H je vodík a NH2 je terminálny amid.
Medzi peptidy, ktoré sú použiteľné v predkladanom vynáleze, patria peptidy so všeobecným vzorcom:
X-A-B-C-Y-NH2 kde
X je Aib, TXM, IMP, GAB, H alebo IMA;
A je D-Mrp, D-PNal alebo D-Trp;
B je D-Mrp, D-PNal, D-Trp alebo nie je prítomný;
C je D-Mrp, Phe alebo nie je prítomný;
Y je Lys alebo Arg;
kde nil ukazuje, že B a/alebo C nie je prítomný.
Medzi výhodné peptidy podľa predkladaného vynálezu patria:
GAB-D-Mrp-D-pNal-Phe-Lys-NH2;
GAB-D-Mrp-D-Mrp-D-Mrp-Lys-NH2;
GAB-D-Mrp-D-PNal-Phe-Arg-NH2; a
GAB-D-Mrp-D-Mrp-Lys-NH2.
Akákoľvek farmaceutický prijateľná soľ peptidov podľa predkladaného vynálezu môže byť použitá, pokiaľ je to vhodné. Medzi také soli patria napríklad adičné soli s organickými alebo anorganickými kyselinami, ako je hydrochlorid, hydrobromid, fosforečnan, síran, acetát, jantarán, askorbát, vínnan, glukonát, benzoát, malát, fumarát, stearát a pamoát.
Vyššie uvedené peptidy môžu byť pripravené s použitím metód zvyčajných v peptidovej chémii, ako je syntéza na pevné fázy s použitím Fmoc-aminokyselín (Fmoc je fluorenylmetoxykarbonyl), ako je opísaná v Atherton a Sheppard “Solid Phase Peptide Synthesis” (IRL Press at Oxford University Press, 1989) alebo v J. Jones “The Chemical Synthesis of Peptidy” (Clarendon Press, Oxford, 1994).
Syntéza na pevné fázy začína na C-konci peptidu. Pripraví sa vhodný východiskový materiál, napríklad naviazaním chránenej alfa-aminokyseliny na chlórmetylovanú živicu, hydroxymetylovanú živicu, benzhydrylamínovú živicu (BHA), alebo na para-metylbenzhydrylamínovú živicu (p-Me-BHA). Príkladom vhodnej chlórmetylovanej živice je BIOBEADS® SX 1 od BioRad Laboratories, Richmond, California. Príprava hydroxymetylovanej živice je opísaná v Bodansky et al., Chem. Ind. (London) 38, 15997 (1966). BHA živica je opísaná v Pietta and Marshall, Chem. Comm., 650 (1970) a je komerčne dostupná od Peninsula Laboratories Inc., Belmont, California.
Po naviazaní môže byť chrániaca skupina alfaaminokyseliny odstránená s použitím rôznych kyslých činidiel, vrátane kyseliny trifluóroctovej (TFA) alebo kyseliny chlorovodíkovej (HCI) rozpustených v organických rozpúšťadlách pri izbovej teplote. Po odstránení chrániacej skupiny alfa-aminokyseliny môžu byť postupne ďalšie aminokyseliny v požadovanom poradí. Každá chránená aminokyselina môže reagovať v približne trojnásobnom nadbytku s použitím vhodnej karboxylovej aktivačnej skupiny, ako je dicyklohexylkarbodiimid (DCC) alebo diizopropylkarbodiimid (DIC), rozpustený, napríklad, v metylénchloride (CH2CI2), dimetylformamide (DMF) alebo ich zmesi. Po dokončení požadovanej aminokyselinovej sekvencie môže byť požadovaný peptid odštiepený od živice reakciou s činidlom, ako je fluorovodík (HF), ktorý odštiepi nielen peptid od živice, ale tiež chrániace skupiny postranných reťazcov. Keď sa použije chlorometylovaná živica alebo hydroxymetylovaná živica, tak vedie reakcia s HF k tvorbe peptidu s terminálnou kyselinou vo voľnej forme. Keď sa použije BHA alebo p-MeBHA živica, tak vedie reakcia s HF priamo k tvorbe peptidu s terminálnym amidom vo voľnej forme.
Vyššie uvedené peptidy môžu byť podané systémovo, sublinguálne, bukálne, orálne, intranazálne, intrapulmonálne alebo vnútroočne v dávkach medzi 0,02 a 2 mg/kg telesnej hmotnosti s farmaceutický prijateľnými prísadami alebo vo forme vodných roztokov alebo kvapalín alebo vo forme solídneho prášku v mikronizovanej forme. Ďalšie dávkové formy, aj keď nie sú špecificky uvedené, sú známe odborníkom v odbore a spadajú do rozsahu predkladaného vynálezu.
Liečivá použiteľné na liečbu erektilnej dysfunkcie alebo na indukciu erekcie u samcov cicavcov, vrátane človeka, môžu obsahovať peptid podľa predkladaného vynálezu alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, alebo kombináciu peptidov podľa predkladaného vynálezu alebo ich farmaceutický prijateľných solí, voliteľne v zmesi s nosičom, prísadou, vehikulom, matricou alebo poťahovou látkou spomaľujúcou uvoľňovanie. Príklady takých nosičov, prísad, vehikúl a riedidiel sú uvedené v Remingtons Pharmaceutical Sciences, 18. vydanie, A. R. Gennaro, Ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady sú uvedené len na ilustráciu výhodných uskutočnení predkladaného vynálezu a v žiadnom prípade neobmedzujú jeho rozsah.
Nasledujúce príklady ilustrujú aktivitu štyroch peptidov, ktoré predstavujú niektoré výhodné uskutočnenia predkladaného vynálezu:
(1) GAB-D-Mrp-D-pNal-Phe-Lys-NH2 (2) GAB-D-Mrp-D-Mrp-D-Mrp-Lys-NH2 (3) GAB-D-Mrp-D-pNal-Phc-Arg-NH2 (4) GAB-D-Mrp-D-Mrp-Lys-NH2
Pred prípravou prípravku vhodného na biologický test sa syntetizované peptidy prečistia na čistotu >95% pomocou chromatografickej kolóny.
Postupy testu
Nasledujúcim spôsobom sa upraví postup opísaný v M.R. Melis et al., European Journal of Pharmacology 328, 1 15-123 (1997).
Zvieratá:
Samce Sprague Dawley krýs (200-220 g) (Charles River, Como, Italy) sa použijú vo všetkých pokusoch. Zvieratá sa chovajú v skupinách po 4-6 pri teplote 24 °C, 60% vlhkosti, so svetlom od 07:00 do 19:00 h, s vodou a štandardnou laboratórnou stravou podľa potreby. Tieto pokusy sa uskutočnia medzi 09:00 a 13:00 h.
Farmaceutické zlúčeniny [d(CH2)5Tyr(Me)20rn8]vazotocín a ω-conotoxín-GVIA sa kúpili od Peninsula Eur. Ltd. (St. Helen, Merseyside, UK), NGnitro-l-arginín-metylester a dizolcipín (MK-801) od Sigma (S. Louis, MO, USA), cis-flupentixol-HCl od RBI (Natick, MA, USA) a morfín-HCl od SALARS (Como, Italy).
Mikroinjekcie do laterálnych komôr (i.c.v.) a do paraventrikulárnych jadier hypotalamu (PVN)
Vodiace kanyly z nerezovej ocele (22 gauge, 0,71 mm) sa stereotakticky implantovali unilaterálne do PVN (Dávid Kopf Instruments, USA) počas anestézie hydrátom chlóru dva dni pred pokusom (koordináty: 0,2 mm anteriórne k bregma, 0,4 laterálne k strednej čiare a 2,0 mm ventrálne k dura mater). Každá krysa bola použitá len raz. Rovnaká vodiaca kanyla sa použila na i.c.v. a PVN injekcie.
Na i.c.v. injekcie sa všetky substancie injikujú v objeme μΐ v salinickom roztoku počas jednej minúty s použitím vnútornej kanyly (28 gauge), ktorá presahuje 1 mm pod koniec zavádzacej kanyly a je napojená pomocou polyetylénových hadičiek na 10 μΐ Hamiltonovu injekčnú striekačku posúvanú mikrometrickou skrutkou. Kontrolám sa podá 10 μΐ salinického roztoku. Po injekcii sa koniec kanyly ponechá v mieste injekcie po dobu 30 sekúnd, aby sa umožnilo rozptýlenie injikovaného roztoku.
Na PVN injekcie sa všetky substancie injikujú v objeme 0,3 pl salinického roztoku počas 2 minút vnútornou kanylou, ktorá presahuje o 5,3 mm koniec zavádzacej kanyly a je napojená pomocou polyetylénových hadičiek na 10 μΐ Hamiltonovu injekčnú striekačku riadenú Stoelting mikroinfúznou pumpou. Kontrolám sa podá 0,3 μΐ salinického roztoku do PVN. Po injekcii sa koniec kanyly ponechá v mieste injekcie po dobu 30 sekúnd, aby sa umožnilo rozptýlenie injikovaného roztoku.
Štúdia chovania:
Keď sa tvoria dávkové krivky, tak sa každý peptid alebo salinický roztok mikroinjikuje počas 2-minútovej periódy do PVN krýs s implantovanými kanylami. Salinický roztok, ωconotoxín, morfín, [d(CH2)5Tyr(Me)2-Orn8]-vazotocín, L-NAME MIK 801 alebo cisflupentixol sa injikujú počas 2-minútovej periódy, 10 alebo 15 minút pred salinickým roztokom, do PVN krýs s implantovanými kanylami. L-NAME sa injikuje i.c.v. počas 1 minúty, 10 alebo 15 minút pred salinickým roztokom alebo testovaným peptidom.
Krátko po podaní sa zvieratá umiestnia jednotlivo do Plexiglas klietok (30 x 30 x 30 cm) a pozorujú sa po dobu 60 minút a počas tejto doby sa zaznamenávajú epizódy erekcií penisu, kde tieto pozorovania uskutočňuje pracovník, ktorý nepozná typ liečby, aby sa eliminovalo subjektívne hodnotenie.
Histologické vyšetrenie:
Na konci pokusov sa zvieratá utratia dekapitáciou a ihneď sa odoberú ich mozgy, ktoré sa uložia v 2% vodnom formaldehyde na dobu 10-12 dní. Na lokalizovanie miesta injekcie sa 50 pm transverzálne rezy mozgom pripravené s použitím zmrazovacieho mikrotómu farbia Neutrál Red a vyšetria sa mikroskopom s fázovým kontrastom. Miesto injekcie sa lokalizuje podľa dráhy vnútornej kanyly v sérii rezov mozgom. Len tie zvieratá, ktoré majú koniec vnútornej kanyly umiestnený správne v i.c.v. alebo v PVN, sa zahrnú do štatistického hodnotenia.
Štatistické hodnotenie
Štatistické hodnotenie výsledkov sa uskutoční s použitím jednocestnej analýzy variance (ANOVA) na opakované merania, v a potom s použitím Duncanovho testu. Študent t-test sa použije na porovnanie rozdielov medzi dvoma skupinami, p < 0,025 sa považuje za štatisticky významné.
Príklad 1: Vplyv peptidov podľa predkladaného vynálezu injikovaných do PVN na spontánnu erekciu penisu
Všetky štyri testované peptidy injikované do PVN boli schopné zvyšovať v závislosti od dávky počet spontánnych erekcií penisu u samcov krýs. Minimálna účinná dávka bola 20 až 50 ng a táto dávka zvyšovala odpoveď u liečených zvierat o viac než 70 %. Maximálny efekt bol zabezpečený na 2 až 5 ug a tieto dávky indukovali odpoveď >u viac než 90 % zvierat. Po aktívnej dávke začali reakcie na jej podanie za 5-8 minút a trvali 50-60 minút. Každá epizóda erekcie penisu trvala 0,52 minút a boli spojené alebo potom nasledovalo prípravou genitálu. Vyššie uvedené dávky taktiež zvyšovali frekvenciu spontánnych epizód zívania, avšak tento efekt nie je tak výrazný ako efekt na erekcie penisu a nebola pozorovaná jasná závislosť na dávke.
Príklad 2: Vplyv [d(CH2)sTyr(Me)2-Orn8]-vazotocínu na indukciu erekcie penisu peptidmi podľa predkladaného vynálezu [d(CH2)5Tyr(Me)2-Orn8]-vazotocín, antagonista oxytocínového receptora (0,1, 0,5 a 1 pg) injikovaný i.c.v. 10 minút pred peptidmi podľa predkladaného vynálezu, znižuje v závislosti od dávky počet erekcií penisu indukovaných injekciou 2 pg peptidov podľa predkladaného vynálezu do PVN. Naopak, antagonista oxytocínového receptora (0,1, 0,5 a 1 pg) bol neúčinný vtedy, keď bol injikovaný do PVN 10 minút pred peptidmi podľa predkladaného vynálezu.
Príklad 3: Vplyv L-NAME na erekciu penisu indukovanú peptidmi podľa predkladaného vynálezu
L-NAME, inhibítor NO syntázy, (10-20 pg), injikovaný do PVN 10 minút pred peptidmi podľa predkladaného vynálezu, redukuje v závislosti od dávky erekcie penisu indukované injekciou 2 pg testovaných peptidov do PVN. Podobná prevencia bola pozorovaná vtedy, keď bol L-NAME injikovaný i.c.v. v dávkach 75 a 150 pg 10 minút pred injekciou 2 mg testovaných peptidov do PVN.
Príklad 4: Vplyv ω-conotoxín-GVIA na erekciu penisu indukovanú peptidmi podľa predkladaného vynálezu
N-typ blokátora Ca kanálu, ω-conotoxín-GVIA (2 a 5 pg), injikovaného do PVN 10 minút pred injekciou 2 pg testovaných peptidov do PVN, znižuje počet erekcií penisu.
Príklad 5: Vplyv morfínu na erekciu penisu indukovanú peptidmi podľa predkladaného vynálezu
Opiát morfín (1,5 a 10 ug) injikovaný do PVN 15 minút pred tetovanými peptidmi redukuje v závislosti od dávky erekcie penisu indukované injekciou 2 pg testovaných peptidov do PVN.
Príklad 6: Vplyv MK-801 alebo cis-flupentixolu na erekciu penisu indukovanú peptidmi podľa predkladaného vynálezu
NMDA excitačný antagonista aminokyselinového receptora MK 801 (1 pg) alebo antagonista dopamínového receptora cis-flupentixol (10 pg), injikované do PVN 15 minút pred testovanými peptidmi, nemodifikuje erekcie penisu.
Príklad 7: Systémové podanie
Erekcia penisu bola pozorovaná u všetkých zvierat, ktorým boli injekčné podané peptidy podľa predkladaného vynálezu (50 pg/50 pl), podkožné alebo do jugulárnej žily.
T? G2^--W02_
Claims (12)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použitie peptidu všeobecného vzorcaX-A-B-C-Y-NH2 kdeX je α-amínoizobutyryl, tranexamyl (t. j. 4amínometyl)cyklohexánkarbonyl, izonipekotinyl, γamínobutyryl, vodík alebo imidazolylacetyl;A je D-2-metyl-tryptofán, D-β-(2-naftyl)alanín, alebo Dtryptofán;B je D-2-metyl-tryptofán, D-p-(2-naftyl)alanín, Dtryptofán alebo nie je prítomný;C je D-2-metyl-tryptofán, fenylalanín alebo nie je prítomný;Y je lysín alebo arginín;pričom D znamená dextro izomér; alebo jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou na výrobu liečiva na vyvolanie penilnej erekcie samca živočícha.
- 2. Použitie podľa nároku 1, kde liečivo je vhodné na intranasálne, intrapulmonárne alebo intraokulárne podávanie.
- 3. Použitie podľa nároku 1, kde liečivo je vhodné na bukálne, sublinguálne alebo perorálne podávanie.
- 4. Použitie podľa nároku 1, kde peptidom jeGAB-D-Mrp-D-pNal-Phe-Lys-NH2;GAB-D-Mrp-D-Mrp-D-Mrp-Lys-NH2 ;GAB-D-Mrp-D-£Nal-Phe-Arg-NH2;GAB-D-Mrp-D-Mrp-Lys-NH2;alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
- 5. Použitie podľa nároku 1, kde peptid je na podávanie v dávke medzi 0,2 a 2 mg/kg telesnej hmotnosti zvieraťa.
- 6. Použitie peptidu všeobecného vzorca x-a-b-c-y-nh2 kdeX je a-amínoizobutyryl, tranexamyl (t.j. 4amínometyl)cyklohexánkarbonyl, izonipekotinyl, yamínobutyryl, vodík alebo imidazolylacetyl;A je D-2-metyl-tryptofán, D-β-(2-naftyl)alanín, alebo Dtryptofán;>- ZÍ /v OB je D-2-metyl-tryptofán, D-β-(2-naftyl)alanín, Dtryptofán alebo nie je prítomný;C je D-2-metyl-tryptofán, fenylalanín alebo nie je prítomný;Y je lysín alebo arginín;pričom D znamená dextro izomér; alebo jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou na výrobu liečiva na liečenie erektilnej dysfunkcie samca živočícha.
- 7. Použitie podľa nároku 6, kde liečivo je vhodné na intranasálne, intrapulmonárne alebo intraokulárne podávanie.
- 8. Použitie podľa nároku 6, kde liečivo je vhodné na bukálne, sublinguálne alebo perorálne podávanie.
- 9. Použitie podľa nároku 6, kde peptidom jeGAB-D-Mrp-D-pNal-Phe-Lys-NH2;GAB-D~Mrp-D-Mrp-D-Mrp-Lys-NH2 ;GAB-D-Mrp-D-pNal-Phe-Arg-NH2;GAB-D-Mrp-D-Mrp-Lys~NH2 ;alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
- 10. Použitie podľa nároku 1, kde peptid je na podávanie v dávke medzi 0,2 a 2 mg/kg telesnej hmotnosti zvieraťa.
- 11. Peptid vzorcaGAB-D-Mrp-D-J3Nal-Phe-Arg-NH2 ;GAB-D-Mrp-D-Mrp-Lys-NH2 ;a jeho farmaceutický prijateľné soli.
- 12. Farmaceutický prostriedok vyznačuj úci sa tým, že obsahuje peptid podľa nároku 11 a farmaceutický prijateľný nosič.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US09/437,147 US6211156B1 (en) | 1999-11-10 | 1999-11-10 | Peptides for treatment of erectile dysfunction |
PCT/EP2000/010879 WO2001034171A2 (en) | 1999-11-10 | 2000-11-04 | Peptides for treatment of erectile dysfunction |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK6222002A3 true SK6222002A3 (en) | 2004-03-02 |
Family
ID=23735278
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK622-2002A SK6222002A3 (en) | 1999-11-10 | 2000-11-04 | Peptides for treatment of erectile dysfunction |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6211156B1 (sk) |
EP (1) | EP1246836A2 (sk) |
JP (1) | JP2003513930A (sk) |
KR (1) | KR20020058003A (sk) |
CN (1) | CN1255426C (sk) |
AR (1) | AR026434A1 (sk) |
AU (1) | AU776994B2 (sk) |
BG (1) | BG106735A (sk) |
BR (1) | BR0015446A (sk) |
CA (1) | CA2390854A1 (sk) |
CZ (1) | CZ20021539A3 (sk) |
HK (1) | HK1050205A1 (sk) |
HU (1) | HUP0203181A3 (sk) |
IL (1) | IL149200A0 (sk) |
MX (1) | MXPA02004118A (sk) |
NO (1) | NO20022101L (sk) |
NZ (1) | NZ519062A (sk) |
PL (1) | PL354613A1 (sk) |
RU (1) | RU2264823C2 (sk) |
SK (1) | SK6222002A3 (sk) |
UA (1) | UA74170C2 (sk) |
WO (1) | WO2001034171A2 (sk) |
ZA (1) | ZA200203069B (sk) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10344848A1 (de) * | 2003-09-26 | 2005-04-14 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Amidomethyl-substituierte l-(Carboxyalkyl)-cyclopentylcarbonylamino-benzazepin-N-essigsäurederivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enhaltende Arzneimittel |
CN101302246B (zh) * | 2007-05-09 | 2011-05-11 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 黑色素皮质激素受体七肽类激动剂及其制备方法和用途 |
RU2404793C1 (ru) | 2009-06-04 | 2010-11-27 | Общество с ограниченной ответственностью Био Пептид | Стимулятор половой, сексуальной и репродуктивной функции |
RU2507212C3 (ru) | 2012-03-28 | 2022-05-04 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Айвикс" | Способ получения рекомбинантного пептида и полученный пептид |
WO2017168174A1 (en) | 2016-04-02 | 2017-10-05 | N4 Pharma Uk Limited | New pharmaceutical forms of sildenafil |
RU2626002C1 (ru) | 2016-10-24 | 2017-07-21 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Айвикс" | Новая группа пептидов для лечения женской сексуальной дисфункции |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3943519A1 (de) * | 1989-04-27 | 1991-01-17 | Stief Georg | Arzneimittel zur behandlung erektiler dysfunktionen |
US5872100A (en) * | 1990-05-11 | 1999-02-16 | Deghenghi; Romano | Peptides containing D-2-Alkyl-Tryptophan |
JP3204510B2 (ja) * | 1993-04-05 | 2001-09-04 | コンペティティブ テクノロジーズ,インク. | ***不全の診断および治療 |
CZ291798B6 (cs) * | 1994-09-27 | 2003-05-14 | Romano Deghenghi | Peptidy, jejich použití a farmaceutický prostředek s jejich obsahem |
CA2158425C (en) * | 1995-09-15 | 2003-01-28 | Mac E. Hadley | Diagnostic and treatment of erectile dysfunction |
IT1277113B1 (it) * | 1995-12-20 | 1997-11-04 | Romano Deghenghi | Composti oligopeptidici contenenti d-2-alchiltriptofano in grado di promuovere la liberazione dell'ormone della crescita |
US5807985A (en) * | 1996-06-11 | 1998-09-15 | Deghenghi; Romano | Oligopeptide compounds containing D-2-alkyltryptophan capable of promoting the release of growth hormone |
US5932548A (en) * | 1998-06-03 | 1999-08-03 | Deghenghi; Romano | Lysine containing peptides for treatment of heart disease |
US6124263A (en) * | 1998-11-16 | 2000-09-26 | Asta Medica Ag | Treatment of tumors by administration of growth hormone releasing compounds and their antagonists |
-
1999
- 1999-11-10 US US09/437,147 patent/US6211156B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-04-11 UA UA2002064655A patent/UA74170C2/uk unknown
- 2000-11-04 KR KR1020027005980A patent/KR20020058003A/ko active IP Right Grant
- 2000-11-04 SK SK622-2002A patent/SK6222002A3/sk unknown
- 2000-11-04 EP EP00974507A patent/EP1246836A2/en not_active Withdrawn
- 2000-11-04 NZ NZ519062A patent/NZ519062A/xx unknown
- 2000-11-04 WO PCT/EP2000/010879 patent/WO2001034171A2/en not_active Application Discontinuation
- 2000-11-04 MX MXPA02004118A patent/MXPA02004118A/es unknown
- 2000-11-04 RU RU2002115662/15A patent/RU2264823C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-11-04 AU AU12786/01A patent/AU776994B2/en not_active Ceased
- 2000-11-04 CN CNB008155410A patent/CN1255426C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-04 CZ CZ20021539A patent/CZ20021539A3/cs unknown
- 2000-11-04 JP JP2001536168A patent/JP2003513930A/ja active Pending
- 2000-11-04 PL PL00354613A patent/PL354613A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-11-04 CA CA002390854A patent/CA2390854A1/en not_active Abandoned
- 2000-11-04 IL IL14920000A patent/IL149200A0/xx unknown
- 2000-11-04 BR BR0015446-6A patent/BR0015446A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-11-04 HU HU0203181A patent/HUP0203181A3/hu unknown
- 2000-11-10 AR ARP000105948A patent/AR026434A1/es unknown
-
2002
- 2002-04-18 ZA ZA200203069A patent/ZA200203069B/xx unknown
- 2002-05-02 NO NO20022101A patent/NO20022101L/no unknown
- 2002-05-22 BG BG106735A patent/BG106735A/bg unknown
-
2003
- 2003-03-11 HK HK03101739.1A patent/HK1050205A1/zh unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CZ20021539A3 (cs) | 2003-08-13 |
BR0015446A (pt) | 2002-07-09 |
UA74170C2 (uk) | 2005-11-15 |
CA2390854A1 (en) | 2001-05-17 |
WO2001034171A2 (en) | 2001-05-17 |
KR20020058003A (ko) | 2002-07-12 |
RU2264823C2 (ru) | 2005-11-27 |
EP1246836A2 (en) | 2002-10-09 |
AR026434A1 (es) | 2003-02-12 |
WO2001034171A3 (en) | 2001-12-13 |
ZA200203069B (en) | 2002-11-27 |
CN1255426C (zh) | 2006-05-10 |
IL149200A0 (en) | 2002-11-10 |
AU776994B2 (en) | 2004-09-30 |
HK1050205A1 (zh) | 2003-06-13 |
BG106735A (bg) | 2003-02-28 |
US6211156B1 (en) | 2001-04-03 |
HUP0203181A3 (en) | 2003-11-28 |
PL354613A1 (en) | 2004-02-09 |
MXPA02004118A (es) | 2003-02-12 |
NO20022101D0 (no) | 2002-05-02 |
AU1278601A (en) | 2001-06-06 |
HUP0203181A2 (hu) | 2003-02-28 |
NZ519062A (en) | 2003-10-31 |
CN1390230A (zh) | 2003-01-08 |
JP2003513930A (ja) | 2003-04-15 |
NO20022101L (no) | 2002-05-02 |
RU2002115662A (ru) | 2004-01-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI92326C (fi) | LHRH:n nonapeptidi- ja dekapeptidianalogeja, jotka ovat käyttökelpoisia LHRH:n antagonisteina | |
ES2203823T3 (es) | Analogos heptapeptidicos de oxitocina. | |
US7732398B2 (en) | Medicinal uses of mu-opioid receptor agonists | |
US20020187938A1 (en) | Ghrelin antagonists | |
TWI221845B (en) | Peptide analogues | |
EP1082128B1 (en) | Lysine containing peptides for treatment of heart disease | |
US6025471A (en) | Diazaspiro, azepino and azabicyclo therapeutic peptides | |
Rivier et al. | Gonadotropin-releasing hormone antagonists: novel members of the azaline B family | |
RU2240133C2 (ru) | Способ снижения или ингибирования пролиферации онкогенных клеток и используемое в нем соединение (варианты) | |
KR100369104B1 (ko) | 성장호르몬의유리를촉진하는2-알킬트립토판함유-올리고펩티드화합물 | |
JP3810083B2 (ja) | 成長因子の放出を促進し得る2−アルキルトリプトファン含有ペプチド化合物 | |
JP2000510453A (ja) | 成長ホルモン遊離特性を有する化合物 | |
US7034050B2 (en) | Pseudopeptides growth hormone secretagogues | |
SK6222002A3 (en) | Peptides for treatment of erectile dysfunction | |
Melis et al. | EP 60761-and EP 50885-induced penile erection: structure–activity studies and comparison with apomorphine, oxytocin and N-methyl-d-aspartic acid | |
US5807985A (en) | Oligopeptide compounds containing D-2-alkyltryptophan capable of promoting the release of growth hormone | |
ITMI951670A1 (it) | Peptidi ciclici analoghi della somatostatina ad attivita' inibitrice dell'ormone della crescita | |
Oluyomi et al. | Antinociceptive activity of peptides related to interleukin-1β-(193–195), Lys-Pro-Thr | |
EP1756142B1 (en) | Pseudopeptides growth hormone secretagogues |