SK6222002A3 - Peptides for treatment of erectile dysfunction - Google Patents

Peptides for treatment of erectile dysfunction Download PDF

Info

Publication number
SK6222002A3
SK6222002A3 SK622-2002A SK6222002A SK6222002A3 SK 6222002 A3 SK6222002 A3 SK 6222002A3 SK 6222002 A SK6222002 A SK 6222002A SK 6222002 A3 SK6222002 A3 SK 6222002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
mrp
gab
peptide
lys
peptides
Prior art date
Application number
SK622-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Antonio Argiolas
Romano Deghenghi
Original Assignee
Zentaris Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zentaris Ag filed Critical Zentaris Ag
Publication of SK6222002A3 publication Critical patent/SK6222002A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/07—Tetrapeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0205—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)3-C(=0)-, e.g. statine or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/02—Linear peptides containing at least one abnormal peptide link
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A61K38/095—Oxytocins; Vasopressins; Related peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka liečiva na vyvolanie penilnej erekcie a liečenia erektilnej dysfunkcie samca živočícha a peptidu vhodného na tento účel.
Doterajší stav techniky
Etiológia erektilnej dysfunkcie (ED) alebo impotencie je komplexná a obyčajne sa táto jednotka delí na primárnu a častejšiu sekundárnu dysfunkciu.
Hlavná príčina ED je vaskulárna, ale existujú ďalšie príčiny, vrátane hormonálnych porúch, užívania liekov a neurologických ochorení.
Liečba ED môže byť delená na centrálne a periférne iniciátory, centrálne alebo periférne tonizátory a ďalšie. Prehl'ad liečby s opisom úlohy neurotransmiterov a neuropeptidov je uvedený v A.Argiolas a M.R.Melis, Progress in Neurobiology, 47, 235-255 (1995). Kvôli klasifikácii liečby pozri J.P.W.Heaton et.al., Int. J.Impotencie Research 9, 115121 (1997) .
Z neuropeptidov, ktoré účinkujú centrálne pri indukcii erekcie penisu, sú najlepšie známe ACTH/MSM peptidy a oxytocín. Avšak, tieto centrálne aktívne peptidy nemajú špecifický účinok a v dôsledku nežiadúcich účinkov nemôžu byť použité terapeuticky.
A
Sú známe nepeptidylové produkty vhodné na liečbu ED. Medzi také zlúčeniny patrí alprostadil (PGEí), ktorý je aplikovaný lokálne, apomorfín a sildenafil, ktoré sú podávané sublinguálne alebo orálne. Všetky známe lieky majú určité nevýhody, ako sú emetické charakteristiky (apomorfín) a kardiovaskulárne nežiadúce účinky (sildenafil).
Peptidy pri liečbe erektilnej dysfunkcie sú už známe a sú opísané v CA-A-2 158 425 (Competitive Tech. Inc.) WO 94122460A (University Patents Inc.), US-A 5,214,030 (Stief Georg) a vo Wessels H. et al. Synthetic melanotropic peptide initiates erections in men with psychogenic erectile dysfunctions: double-blind, placebo controlled crossover study”, Journal of Urology, US, Baltimore, MD, zväzok 160, august 1998, str. 389-393, XP 002922952 ISSN: 0022-5347. WO 97/22620 A (Deghenghi R.) opisuje peptidy so všeobecným vzorcom A-D-X-D-MrpB (s A=H, Aib, GAB, X=Mrp, BC-LysNH2 s B=Phe, Mrp). Odlišnosť od všeobecného vzorca podľa predkladaného vynálezu je vo stereochemickom usporiadaní Ckoncového Mrp v skupine Mrp-Lys-NH2.
US-A-5,955,421 (Deghenghi R.) a US-A-5,932,545 (Deghenghi R.) opísali peptid GAB-D-2-Mrp-D-2-Mrp-D-2-MrpLys-NH2 a jeho terapeutické využitie.
Existuje potreba špecifickej a prijateľnej liečby, ktorá by mala minimálne vedľajšie účinky a ktorá by bola ľahká z hľadiska aplikácie.
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález sa týka prekvapivého ubezpečenia, že malé peptidy, ktoré nepatria do žiadnej známej triedy peptidov, ovplyvňujú erekciu penisu u samcov po injekcii do paraventrikulárneho jadra hypotalamu alebo po systémovom podaní (intravenóznom alebo podkožnom).
Podrobný opis výhodných uskutočnení
V tomto opise sú použité nasledujúce skratky: D je dextro enantiomér, Aib je α-aminoizobutyryl, TXM je tranexamyl (tj.
4-(aminometyl)cyklohexánkarbonyl), INIP je izonipekotinyl, GAB je γ-aminobutyryl, IMA je imidazolylacetyl, Mrp je 2metyl-Trp, β-Nal je P-(2-naftyl)alanín, Trp je tryptofán, Phe je fenylalanín, Lys je lyzín, Arg je arginín, H je vodík a NH2 je terminálny amid.
Medzi peptidy, ktoré sú použiteľné v predkladanom vynáleze, patria peptidy so všeobecným vzorcom:
X-A-B-C-Y-NH2 kde
X je Aib, TXM, IMP, GAB, H alebo IMA;
A je D-Mrp, D-PNal alebo D-Trp;
B je D-Mrp, D-PNal, D-Trp alebo nie je prítomný;
C je D-Mrp, Phe alebo nie je prítomný;
Y je Lys alebo Arg;
kde nil ukazuje, že B a/alebo C nie je prítomný.
Medzi výhodné peptidy podľa predkladaného vynálezu patria:
GAB-D-Mrp-D-pNal-Phe-Lys-NH2;
GAB-D-Mrp-D-Mrp-D-Mrp-Lys-NH2;
GAB-D-Mrp-D-PNal-Phe-Arg-NH2; a
GAB-D-Mrp-D-Mrp-Lys-NH2.
Akákoľvek farmaceutický prijateľná soľ peptidov podľa predkladaného vynálezu môže byť použitá, pokiaľ je to vhodné. Medzi také soli patria napríklad adičné soli s organickými alebo anorganickými kyselinami, ako je hydrochlorid, hydrobromid, fosforečnan, síran, acetát, jantarán, askorbát, vínnan, glukonát, benzoát, malát, fumarát, stearát a pamoát.
Vyššie uvedené peptidy môžu byť pripravené s použitím metód zvyčajných v peptidovej chémii, ako je syntéza na pevné fázy s použitím Fmoc-aminokyselín (Fmoc je fluorenylmetoxykarbonyl), ako je opísaná v Atherton a Sheppard “Solid Phase Peptide Synthesis” (IRL Press at Oxford University Press, 1989) alebo v J. Jones “The Chemical Synthesis of Peptidy” (Clarendon Press, Oxford, 1994).
Syntéza na pevné fázy začína na C-konci peptidu. Pripraví sa vhodný východiskový materiál, napríklad naviazaním chránenej alfa-aminokyseliny na chlórmetylovanú živicu, hydroxymetylovanú živicu, benzhydrylamínovú živicu (BHA), alebo na para-metylbenzhydrylamínovú živicu (p-Me-BHA). Príkladom vhodnej chlórmetylovanej živice je BIOBEADS® SX 1 od BioRad Laboratories, Richmond, California. Príprava hydroxymetylovanej živice je opísaná v Bodansky et al., Chem. Ind. (London) 38, 15997 (1966). BHA živica je opísaná v Pietta and Marshall, Chem. Comm., 650 (1970) a je komerčne dostupná od Peninsula Laboratories Inc., Belmont, California.
Po naviazaní môže byť chrániaca skupina alfaaminokyseliny odstránená s použitím rôznych kyslých činidiel, vrátane kyseliny trifluóroctovej (TFA) alebo kyseliny chlorovodíkovej (HCI) rozpustených v organických rozpúšťadlách pri izbovej teplote. Po odstránení chrániacej skupiny alfa-aminokyseliny môžu byť postupne ďalšie aminokyseliny v požadovanom poradí. Každá chránená aminokyselina môže reagovať v približne trojnásobnom nadbytku s použitím vhodnej karboxylovej aktivačnej skupiny, ako je dicyklohexylkarbodiimid (DCC) alebo diizopropylkarbodiimid (DIC), rozpustený, napríklad, v metylénchloride (CH2CI2), dimetylformamide (DMF) alebo ich zmesi. Po dokončení požadovanej aminokyselinovej sekvencie môže byť požadovaný peptid odštiepený od živice reakciou s činidlom, ako je fluorovodík (HF), ktorý odštiepi nielen peptid od živice, ale tiež chrániace skupiny postranných reťazcov. Keď sa použije chlorometylovaná živica alebo hydroxymetylovaná živica, tak vedie reakcia s HF k tvorbe peptidu s terminálnou kyselinou vo voľnej forme. Keď sa použije BHA alebo p-MeBHA živica, tak vedie reakcia s HF priamo k tvorbe peptidu s terminálnym amidom vo voľnej forme.
Vyššie uvedené peptidy môžu byť podané systémovo, sublinguálne, bukálne, orálne, intranazálne, intrapulmonálne alebo vnútroočne v dávkach medzi 0,02 a 2 mg/kg telesnej hmotnosti s farmaceutický prijateľnými prísadami alebo vo forme vodných roztokov alebo kvapalín alebo vo forme solídneho prášku v mikronizovanej forme. Ďalšie dávkové formy, aj keď nie sú špecificky uvedené, sú známe odborníkom v odbore a spadajú do rozsahu predkladaného vynálezu.
Liečivá použiteľné na liečbu erektilnej dysfunkcie alebo na indukciu erekcie u samcov cicavcov, vrátane človeka, môžu obsahovať peptid podľa predkladaného vynálezu alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, alebo kombináciu peptidov podľa predkladaného vynálezu alebo ich farmaceutický prijateľných solí, voliteľne v zmesi s nosičom, prísadou, vehikulom, matricou alebo poťahovou látkou spomaľujúcou uvoľňovanie. Príklady takých nosičov, prísad, vehikúl a riedidiel sú uvedené v Remingtons Pharmaceutical Sciences, 18. vydanie, A. R. Gennaro, Ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady sú uvedené len na ilustráciu výhodných uskutočnení predkladaného vynálezu a v žiadnom prípade neobmedzujú jeho rozsah.
Nasledujúce príklady ilustrujú aktivitu štyroch peptidov, ktoré predstavujú niektoré výhodné uskutočnenia predkladaného vynálezu:
(1) GAB-D-Mrp-D-pNal-Phe-Lys-NH2 (2) GAB-D-Mrp-D-Mrp-D-Mrp-Lys-NH2 (3) GAB-D-Mrp-D-pNal-Phc-Arg-NH2 (4) GAB-D-Mrp-D-Mrp-Lys-NH2
Pred prípravou prípravku vhodného na biologický test sa syntetizované peptidy prečistia na čistotu >95% pomocou chromatografickej kolóny.
Postupy testu
Nasledujúcim spôsobom sa upraví postup opísaný v M.R. Melis et al., European Journal of Pharmacology 328, 1 15-123 (1997).
Zvieratá:
Samce Sprague Dawley krýs (200-220 g) (Charles River, Como, Italy) sa použijú vo všetkých pokusoch. Zvieratá sa chovajú v skupinách po 4-6 pri teplote 24 °C, 60% vlhkosti, so svetlom od 07:00 do 19:00 h, s vodou a štandardnou laboratórnou stravou podľa potreby. Tieto pokusy sa uskutočnia medzi 09:00 a 13:00 h.
Farmaceutické zlúčeniny [d(CH2)5Tyr(Me)20rn8]vazotocín a ω-conotoxín-GVIA sa kúpili od Peninsula Eur. Ltd. (St. Helen, Merseyside, UK), NGnitro-l-arginín-metylester a dizolcipín (MK-801) od Sigma (S. Louis, MO, USA), cis-flupentixol-HCl od RBI (Natick, MA, USA) a morfín-HCl od SALARS (Como, Italy).
Mikroinjekcie do laterálnych komôr (i.c.v.) a do paraventrikulárnych jadier hypotalamu (PVN)
Vodiace kanyly z nerezovej ocele (22 gauge, 0,71 mm) sa stereotakticky implantovali unilaterálne do PVN (Dávid Kopf Instruments, USA) počas anestézie hydrátom chlóru dva dni pred pokusom (koordináty: 0,2 mm anteriórne k bregma, 0,4 laterálne k strednej čiare a 2,0 mm ventrálne k dura mater). Každá krysa bola použitá len raz. Rovnaká vodiaca kanyla sa použila na i.c.v. a PVN injekcie.
Na i.c.v. injekcie sa všetky substancie injikujú v objeme μΐ v salinickom roztoku počas jednej minúty s použitím vnútornej kanyly (28 gauge), ktorá presahuje 1 mm pod koniec zavádzacej kanyly a je napojená pomocou polyetylénových hadičiek na 10 μΐ Hamiltonovu injekčnú striekačku posúvanú mikrometrickou skrutkou. Kontrolám sa podá 10 μΐ salinického roztoku. Po injekcii sa koniec kanyly ponechá v mieste injekcie po dobu 30 sekúnd, aby sa umožnilo rozptýlenie injikovaného roztoku.
Na PVN injekcie sa všetky substancie injikujú v objeme 0,3 pl salinického roztoku počas 2 minút vnútornou kanylou, ktorá presahuje o 5,3 mm koniec zavádzacej kanyly a je napojená pomocou polyetylénových hadičiek na 10 μΐ Hamiltonovu injekčnú striekačku riadenú Stoelting mikroinfúznou pumpou. Kontrolám sa podá 0,3 μΐ salinického roztoku do PVN. Po injekcii sa koniec kanyly ponechá v mieste injekcie po dobu 30 sekúnd, aby sa umožnilo rozptýlenie injikovaného roztoku.
Štúdia chovania:
Keď sa tvoria dávkové krivky, tak sa každý peptid alebo salinický roztok mikroinjikuje počas 2-minútovej periódy do PVN krýs s implantovanými kanylami. Salinický roztok, ωconotoxín, morfín, [d(CH2)5Tyr(Me)2-Orn8]-vazotocín, L-NAME MIK 801 alebo cisflupentixol sa injikujú počas 2-minútovej periódy, 10 alebo 15 minút pred salinickým roztokom, do PVN krýs s implantovanými kanylami. L-NAME sa injikuje i.c.v. počas 1 minúty, 10 alebo 15 minút pred salinickým roztokom alebo testovaným peptidom.
Krátko po podaní sa zvieratá umiestnia jednotlivo do Plexiglas klietok (30 x 30 x 30 cm) a pozorujú sa po dobu 60 minút a počas tejto doby sa zaznamenávajú epizódy erekcií penisu, kde tieto pozorovania uskutočňuje pracovník, ktorý nepozná typ liečby, aby sa eliminovalo subjektívne hodnotenie.
Histologické vyšetrenie:
Na konci pokusov sa zvieratá utratia dekapitáciou a ihneď sa odoberú ich mozgy, ktoré sa uložia v 2% vodnom formaldehyde na dobu 10-12 dní. Na lokalizovanie miesta injekcie sa 50 pm transverzálne rezy mozgom pripravené s použitím zmrazovacieho mikrotómu farbia Neutrál Red a vyšetria sa mikroskopom s fázovým kontrastom. Miesto injekcie sa lokalizuje podľa dráhy vnútornej kanyly v sérii rezov mozgom. Len tie zvieratá, ktoré majú koniec vnútornej kanyly umiestnený správne v i.c.v. alebo v PVN, sa zahrnú do štatistického hodnotenia.
Štatistické hodnotenie
Štatistické hodnotenie výsledkov sa uskutoční s použitím jednocestnej analýzy variance (ANOVA) na opakované merania, v a potom s použitím Duncanovho testu. Študent t-test sa použije na porovnanie rozdielov medzi dvoma skupinami, p < 0,025 sa považuje za štatisticky významné.
Príklad 1: Vplyv peptidov podľa predkladaného vynálezu injikovaných do PVN na spontánnu erekciu penisu
Všetky štyri testované peptidy injikované do PVN boli schopné zvyšovať v závislosti od dávky počet spontánnych erekcií penisu u samcov krýs. Minimálna účinná dávka bola 20 až 50 ng a táto dávka zvyšovala odpoveď u liečených zvierat o viac než 70 %. Maximálny efekt bol zabezpečený na 2 až 5 ug a tieto dávky indukovali odpoveď >u viac než 90 % zvierat. Po aktívnej dávke začali reakcie na jej podanie za 5-8 minút a trvali 50-60 minút. Každá epizóda erekcie penisu trvala 0,52 minút a boli spojené alebo potom nasledovalo prípravou genitálu. Vyššie uvedené dávky taktiež zvyšovali frekvenciu spontánnych epizód zívania, avšak tento efekt nie je tak výrazný ako efekt na erekcie penisu a nebola pozorovaná jasná závislosť na dávke.
Príklad 2: Vplyv [d(CH2)sTyr(Me)2-Orn8]-vazotocínu na indukciu erekcie penisu peptidmi podľa predkladaného vynálezu [d(CH2)5Tyr(Me)2-Orn8]-vazotocín, antagonista oxytocínového receptora (0,1, 0,5 a 1 pg) injikovaný i.c.v. 10 minút pred peptidmi podľa predkladaného vynálezu, znižuje v závislosti od dávky počet erekcií penisu indukovaných injekciou 2 pg peptidov podľa predkladaného vynálezu do PVN. Naopak, antagonista oxytocínového receptora (0,1, 0,5 a 1 pg) bol neúčinný vtedy, keď bol injikovaný do PVN 10 minút pred peptidmi podľa predkladaného vynálezu.
Príklad 3: Vplyv L-NAME na erekciu penisu indukovanú peptidmi podľa predkladaného vynálezu
L-NAME, inhibítor NO syntázy, (10-20 pg), injikovaný do PVN 10 minút pred peptidmi podľa predkladaného vynálezu, redukuje v závislosti od dávky erekcie penisu indukované injekciou 2 pg testovaných peptidov do PVN. Podobná prevencia bola pozorovaná vtedy, keď bol L-NAME injikovaný i.c.v. v dávkach 75 a 150 pg 10 minút pred injekciou 2 mg testovaných peptidov do PVN.
Príklad 4: Vplyv ω-conotoxín-GVIA na erekciu penisu indukovanú peptidmi podľa predkladaného vynálezu
N-typ blokátora Ca kanálu, ω-conotoxín-GVIA (2 a 5 pg), injikovaného do PVN 10 minút pred injekciou 2 pg testovaných peptidov do PVN, znižuje počet erekcií penisu.
Príklad 5: Vplyv morfínu na erekciu penisu indukovanú peptidmi podľa predkladaného vynálezu
Opiát morfín (1,5 a 10 ug) injikovaný do PVN 15 minút pred tetovanými peptidmi redukuje v závislosti od dávky erekcie penisu indukované injekciou 2 pg testovaných peptidov do PVN.
Príklad 6: Vplyv MK-801 alebo cis-flupentixolu na erekciu penisu indukovanú peptidmi podľa predkladaného vynálezu
NMDA excitačný antagonista aminokyselinového receptora MK 801 (1 pg) alebo antagonista dopamínového receptora cis-flupentixol (10 pg), injikované do PVN 15 minút pred testovanými peptidmi, nemodifikuje erekcie penisu.
Príklad 7: Systémové podanie
Erekcia penisu bola pozorovaná u všetkých zvierat, ktorým boli injekčné podané peptidy podľa predkladaného vynálezu (50 pg/50 pl), podkožné alebo do jugulárnej žily.
T? G2^--W02_

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použitie peptidu všeobecného vzorca
    X-A-B-C-Y-NH2 kde
    X je α-amínoizobutyryl, tranexamyl (t. j. 4amínometyl)cyklohexánkarbonyl, izonipekotinyl, γamínobutyryl, vodík alebo imidazolylacetyl;
    A je D-2-metyl-tryptofán, D-β-(2-naftyl)alanín, alebo Dtryptofán;
    B je D-2-metyl-tryptofán, D-p-(2-naftyl)alanín, Dtryptofán alebo nie je prítomný;
    C je D-2-metyl-tryptofán, fenylalanín alebo nie je prítomný;
    Y je lysín alebo arginín;
    pričom D znamená dextro izomér; alebo jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou na výrobu liečiva na vyvolanie penilnej erekcie samca živočícha.
  2. 2. Použitie podľa nároku 1, kde liečivo je vhodné na intranasálne, intrapulmonárne alebo intraokulárne podávanie.
  3. 3. Použitie podľa nároku 1, kde liečivo je vhodné na bukálne, sublinguálne alebo perorálne podávanie.
  4. 4. Použitie podľa nároku 1, kde peptidom je
    GAB-D-Mrp-D-pNal-Phe-Lys-NH2;
    GAB-D-Mrp-D-Mrp-D-Mrp-Lys-NH2 ;
    GAB-D-Mrp-D-£Nal-Phe-Arg-NH2;
    GAB-D-Mrp-D-Mrp-Lys-NH2;
    alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
  5. 5. Použitie podľa nároku 1, kde peptid je na podávanie v dávke medzi 0,2 a 2 mg/kg telesnej hmotnosti zvieraťa.
  6. 6. Použitie peptidu všeobecného vzorca x-a-b-c-y-nh2 kde
    X je a-amínoizobutyryl, tranexamyl (t.j. 4amínometyl)cyklohexánkarbonyl, izonipekotinyl, yamínobutyryl, vodík alebo imidazolylacetyl;
    A je D-2-metyl-tryptofán, D-β-(2-naftyl)alanín, alebo Dtryptofán;
    >- ZÍ /v O
    B je D-2-metyl-tryptofán, D-β-(2-naftyl)alanín, Dtryptofán alebo nie je prítomný;
    C je D-2-metyl-tryptofán, fenylalanín alebo nie je prítomný;
    Y je lysín alebo arginín;
    pričom D znamená dextro izomér; alebo jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou na výrobu liečiva na liečenie erektilnej dysfunkcie samca živočícha.
  7. 7. Použitie podľa nároku 6, kde liečivo je vhodné na intranasálne, intrapulmonárne alebo intraokulárne podávanie.
  8. 8. Použitie podľa nároku 6, kde liečivo je vhodné na bukálne, sublinguálne alebo perorálne podávanie.
  9. 9. Použitie podľa nároku 6, kde peptidom je
    GAB-D-Mrp-D-pNal-Phe-Lys-NH2;
    GAB-D~Mrp-D-Mrp-D-Mrp-Lys-NH2 ;
    GAB-D-Mrp-D-pNal-Phe-Arg-NH2;
    GAB-D-Mrp-D-Mrp-Lys~NH2 ;
    alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
  10. 10. Použitie podľa nároku 1, kde peptid je na podávanie v dávke medzi 0,2 a 2 mg/kg telesnej hmotnosti zvieraťa.
  11. 11. Peptid vzorca
    GAB-D-Mrp-D-J3Nal-Phe-Arg-NH2 ;
    GAB-D-Mrp-D-Mrp-Lys-NH2 ;
    a jeho farmaceutický prijateľné soli.
  12. 12. Farmaceutický prostriedok vyznačuj úci sa tým, že obsahuje peptid podľa nároku 11 a farmaceutický prijateľný nosič.
SK622-2002A 1999-11-10 2000-11-04 Peptides for treatment of erectile dysfunction SK6222002A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/437,147 US6211156B1 (en) 1999-11-10 1999-11-10 Peptides for treatment of erectile dysfunction
PCT/EP2000/010879 WO2001034171A2 (en) 1999-11-10 2000-11-04 Peptides for treatment of erectile dysfunction

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK6222002A3 true SK6222002A3 (en) 2004-03-02

Family

ID=23735278

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK622-2002A SK6222002A3 (en) 1999-11-10 2000-11-04 Peptides for treatment of erectile dysfunction

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6211156B1 (sk)
EP (1) EP1246836A2 (sk)
JP (1) JP2003513930A (sk)
KR (1) KR20020058003A (sk)
CN (1) CN1255426C (sk)
AR (1) AR026434A1 (sk)
AU (1) AU776994B2 (sk)
BG (1) BG106735A (sk)
BR (1) BR0015446A (sk)
CA (1) CA2390854A1 (sk)
CZ (1) CZ20021539A3 (sk)
HK (1) HK1050205A1 (sk)
HU (1) HUP0203181A3 (sk)
IL (1) IL149200A0 (sk)
MX (1) MXPA02004118A (sk)
NO (1) NO20022101L (sk)
NZ (1) NZ519062A (sk)
PL (1) PL354613A1 (sk)
RU (1) RU2264823C2 (sk)
SK (1) SK6222002A3 (sk)
UA (1) UA74170C2 (sk)
WO (1) WO2001034171A2 (sk)
ZA (1) ZA200203069B (sk)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10344848A1 (de) * 2003-09-26 2005-04-14 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Amidomethyl-substituierte l-(Carboxyalkyl)-cyclopentylcarbonylamino-benzazepin-N-essigsäurederivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enhaltende Arzneimittel
CN101302246B (zh) * 2007-05-09 2011-05-11 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 黑色素皮质激素受体七肽类激动剂及其制备方法和用途
RU2404793C1 (ru) 2009-06-04 2010-11-27 Общество с ограниченной ответственностью Био Пептид Стимулятор половой, сексуальной и репродуктивной функции
RU2507212C3 (ru) 2012-03-28 2022-05-04 Общество С Ограниченной Ответственностью "Айвикс" Способ получения рекомбинантного пептида и полученный пептид
WO2017168174A1 (en) 2016-04-02 2017-10-05 N4 Pharma Uk Limited New pharmaceutical forms of sildenafil
RU2626002C1 (ru) 2016-10-24 2017-07-21 Общество С Ограниченной Ответственностью "Айвикс" Новая группа пептидов для лечения женской сексуальной дисфункции

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3943519A1 (de) * 1989-04-27 1991-01-17 Stief Georg Arzneimittel zur behandlung erektiler dysfunktionen
US5872100A (en) * 1990-05-11 1999-02-16 Deghenghi; Romano Peptides containing D-2-Alkyl-Tryptophan
JP3204510B2 (ja) * 1993-04-05 2001-09-04 コンペティティブ テクノロジーズ，インク． ***不全の診断および治療
CZ291798B6 (cs) * 1994-09-27 2003-05-14 Romano Deghenghi Peptidy, jejich použití a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
CA2158425C (en) * 1995-09-15 2003-01-28 Mac E. Hadley Diagnostic and treatment of erectile dysfunction
IT1277113B1 (it) * 1995-12-20 1997-11-04 Romano Deghenghi Composti oligopeptidici contenenti d-2-alchiltriptofano in grado di promuovere la liberazione dell'ormone della crescita
US5807985A (en) * 1996-06-11 1998-09-15 Deghenghi; Romano Oligopeptide compounds containing D-2-alkyltryptophan capable of promoting the release of growth hormone
US5932548A (en) * 1998-06-03 1999-08-03 Deghenghi; Romano Lysine containing peptides for treatment of heart disease
US6124263A (en) * 1998-11-16 2000-09-26 Asta Medica Ag Treatment of tumors by administration of growth hormone releasing compounds and their antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
CZ20021539A3 (cs) 2003-08-13
BR0015446A (pt) 2002-07-09
UA74170C2 (uk) 2005-11-15
CA2390854A1 (en) 2001-05-17
WO2001034171A2 (en) 2001-05-17
KR20020058003A (ko) 2002-07-12
RU2264823C2 (ru) 2005-11-27
EP1246836A2 (en) 2002-10-09
AR026434A1 (es) 2003-02-12
WO2001034171A3 (en) 2001-12-13
ZA200203069B (en) 2002-11-27
CN1255426C (zh) 2006-05-10
IL149200A0 (en) 2002-11-10
AU776994B2 (en) 2004-09-30
HK1050205A1 (zh) 2003-06-13
BG106735A (bg) 2003-02-28
US6211156B1 (en) 2001-04-03
HUP0203181A3 (en) 2003-11-28
PL354613A1 (en) 2004-02-09
MXPA02004118A (es) 2003-02-12
NO20022101D0 (no) 2002-05-02
AU1278601A (en) 2001-06-06
HUP0203181A2 (hu) 2003-02-28
NZ519062A (en) 2003-10-31
CN1390230A (zh) 2003-01-08
JP2003513930A (ja) 2003-04-15
NO20022101L (no) 2002-05-02
RU2002115662A (ru) 2004-01-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI92326C (fi) LHRH:n nonapeptidi- ja dekapeptidianalogeja, jotka ovat käyttökelpoisia LHRH:n antagonisteina
ES2203823T3 (es) Analogos heptapeptidicos de oxitocina.
US7732398B2 (en) Medicinal uses of mu-opioid receptor agonists
US20020187938A1 (en) Ghrelin antagonists
TWI221845B (en) Peptide analogues
EP1082128B1 (en) Lysine containing peptides for treatment of heart disease
US6025471A (en) Diazaspiro, azepino and azabicyclo therapeutic peptides
Rivier et al. Gonadotropin-releasing hormone antagonists: novel members of the azaline B family
RU2240133C2 (ru) Способ снижения или ингибирования пролиферации онкогенных клеток и используемое в нем соединение (варианты)
KR100369104B1 (ko) 성장호르몬의유리를촉진하는2-알킬트립토판함유-올리고펩티드화합물
JP3810083B2 (ja) 成長因子の放出を促進し得る２−アルキルトリプトファン含有ペプチド化合物
JP2000510453A (ja) 成長ホルモン遊離特性を有する化合物
US7034050B2 (en) Pseudopeptides growth hormone secretagogues
SK6222002A3 (en) Peptides for treatment of erectile dysfunction
Melis et al. EP 60761-and EP 50885-induced penile erection: structure–activity studies and comparison with apomorphine, oxytocin and N-methyl-d-aspartic acid
US5807985A (en) Oligopeptide compounds containing D-2-alkyltryptophan capable of promoting the release of growth hormone
ITMI951670A1 (it) Peptidi ciclici analoghi della somatostatina ad attivita&#39; inibitrice dell&#39;ormone della crescita
Oluyomi et al. Antinociceptive activity of peptides related to interleukin-1β-(193–195), Lys-Pro-Thr
EP1756142B1 (en) Pseudopeptides growth hormone secretagogues