CN1390230A - 用于治疗***功能障碍的肽 - Google Patents
用于治疗***功能障碍的肽 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1390230A CN1390230A CN00815541A CN00815541A CN1390230A CN 1390230 A CN1390230 A CN 1390230A CN 00815541 A CN00815541 A CN 00815541A CN 00815541 A CN00815541 A CN 00815541A CN 1390230 A CN1390230 A CN 1390230A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- mrp
- tryptophane
- peptide
- methyl
- mode
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/07—Tetrapeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0205—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)3-C(=0)-, e.g. statine or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/02—Linear peptides containing at least one abnormal peptide link
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/095—Oxytocins; Vasopressins; Related peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明涉及使雄性动物的******的小肽类,当将该小肽注入这类动物的下丘脑的室旁核或对这类动物进行全身性(静脉或皮下)的给药时,可使******。这些肽可用于治疗***功能障碍。
Description
技术领域功
本发明涉及可以给予用以治疗雄性动物***功能障碍的的肽类。
本发明的背景技术
***功能障碍(ED)或阳痿的病因是复杂的,且通常被分成原发性功能障碍或更常见的继发性功能障碍。
ED的主要原因是血管性的,但其它通常的原因包括激素紊乱、药物使用和神经紊乱。
ED的治疗手段可以被分类为使用中枢或外周起始剂、中枢或外周调节剂和其它物质的手段。为了全面综述这一主题,对神经递质和神经肽的作用进行讨论,参见A.Argiolas和M.R.Melis的“神经生物学进展(Progress in Neurobiology)”,47,235-255(1995)。对于治疗的分类,参见J.P.W.Heaton等人的《国际阳痿研究杂志》(Int.J.Impotence Research)9、115-121(1997)。
在以中枢方式起作用以诱导******的神经肽中,公知最好的是ACTH/MSH肽类和催产素。然而这些具有中枢活性的肽在其作用方面并不是特异性的,且由于其显著的副作用不能用于治疗。
已知非肽基产品用于治疗ED。其中,前列地尔(PGE1)是局部使用的,而阿扑***和sildenafil通过舌下服用或口服给药。所有已知的药剂都带有明显的缺点,例如催吐性(阿扑***)和心血管副作用(sildenafil)。
显然需要一种尽可能特效的、使得副作用尽可能的小且易于给药的治疗方法。
本发明的概述
本发明涉及令人意想不到的发现,这一发现就是当给雄性动物下丘脑室旁核注入不属于任何前述已知影响******的肽种类的小肽时,或当对这类动物全身性给予(静脉内或皮下)所述小肽时,可以引起******。
优选实施方案的详细描述
在本说明书中,使用下述缩写:D是右旋对映体,Aib是α-氨基异丁酰基、TXM是氨甲环酰基(tranexamyl)(即4-(氨基甲基)环己烷羰基)、INIP是六氢异烟酰基(isonipecotinyl)、GAB是γ-氨基丁酰基、IMA是咪唑基乙酰基、Mrp是2-甲基-Trp、β-Nal是β-(2-萘基)丙氨酸、Trp是色氨酸、Phe是苯丙氨酸、Lys是赖氨酸、Arg是精氨酸、H是氢,而NH2是末端酰胺。
用于本发明的肽类包括具有下述通式的那些物质:
X-A-B-C-Y-NH2
其中:
X是Aib、TXM、INIP、GAB、H或IMA;
A是D-Mrp、D-βNal或D-Trp;
B是D-Mrp、D-βNal、D-Trp或不存在;
C是D-Mrp、Phe或不存在;
Y是Lys或Arg;
其中:
零(nil)指的是B和/或C不存在。
本发明的优选的肽类包括:
GAB-D-Mrp-D-βNal-Phe-Lys-NH2;
GAB-D-Mrp-D-Mrp-D-Mrp-Lys-NH2;
GAB-D-Mrp-D-βNal-Phe-Arg-NH2;和
GAB-D-Mrp-D-Mrp-Lys-NH2。
如果需要的话,可以使用任何本发明的肽类的药物上可接受的盐。这样的盐包括但不仅限于有机或无机加成的盐,例如,盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、乙酸盐、琥珀酸盐、抗坏血酸盐、酒石酸盐、葡糖酸盐、苯甲酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、硬脂酸盐和双氢萘酸盐。
通过使用Fmoc-氨基酸(Fmoc是芴基甲氧基羰基)的固相合成,根据肽化学的常规方法可以方便地制备上述肽,所述的Fmoc-氨基酸如在Atherton和Sheppard的“固相肽合成(Solid Phase PeptideSynthesis)”(IRL Press,牛津大学出版社(Oxford UniversityPress),1989)或在J.Jones“肽的化学合成(The Chemical Synthesisof Peptides)”(Clarendon Press,牛津,1994)中有所论述。
固相合成始于肽的C末端。合适的起始原料可以例如,通过使所需的保护α-氨基酸与氯甲基化树脂、羟甲基化树脂、二苯甲基胺树脂(BHA)或对甲基二苯甲基胺树脂(p-Me-BHA)结合而得到制备。作为一个实例,可用的氯甲基化树脂是California的Richmond的BioRad Laboratories的BIOBEADSSX 1。羟甲基树脂的制备描述于Bodansky等人的“化学工业(Chem.Ind)”(London)38,15997(1966)中。BHA树脂描述于Pietta和Marshall的《化学通讯》(Chem.Comm.)650(1970)中,且通过California的Belmont的PeninsulaLaboratories公司市售得到。
在连接开始之后,α-氨基酸的保护基团可以通过不同酸试剂去除,所述的酸试剂包括在室温下溶于有机溶剂的三氟乙酸(TFA)或盐酸(HCl)。在去除α-氨基酸的保护基团之后,剩余的被保护的氨基酸以所需的顺序逐步地被偶合。使用合适的羧基活化基团,各被保护的氨基酸通常以多于其约三倍的量被反应,所述的羧基活化基团例如是溶于例如二氯甲烷(CH2Cl2)、二甲基甲酰胺(DMF)或其混合物的二环己基碳二亚胺(DCC)或二异丙基碳二亚胺(DIC)。在所需的氨基酸排序完成之后,通过用例如氟化氢(HF)这样的试剂处理可以将所需的肽与支撑树脂分开,氟化氢不仅能将肽与树脂分离,而且也能使侧链的保护基团分开。当使用氯甲基化树脂或羟甲基化树脂时,用HF处理导致了游离形式的末端酸性肽的形成。当使用BHA或p-Me-BHA树脂时,用HF处理直接导致了游离形式的末端酰胺肽的形成。
上述肽可以全身性的方式、舌下给药的方式、向颊给药的方式、口服的方式、鼻内给药的方式、肺内给药的方式或眼内给药的方式给药,剂量是0.02至2mg/kg体重,上述肽可以与药物可接受的赋形剂进行适当地配制,或以水溶液的形式存在,或作为微粒化形式的固体粉末存在。尽管没有特别列出其它剂型,但它们对本领域普通技术人员而言是公知的且属于在本发明范围内。
用于治疗***功能障碍或用于诱导雄性动物包括人的***的药剂包括本发明的肽或其药物上可接受的盐、或本发明的肽或其药物上可接受的盐的组合,其中可以混合有载体、赋形剂、媒介物、稀释剂、基质或缓释包衣材料或不含它们。这样的载体、赋形剂、媒介物和稀释剂的实例可以在Remingtons Pharmaceutical Sciences,A.R.Gennaro编辑,Mack Publishing Company,Easton,PA,1990年第18版中找到。
实施例
下述实施例只是对本发明的优选实施方案进行举例说明,以便于本领域普通技术人员理解,并不意味着是对本发明范围的限制。
下述实施例例举了四种肽的活性,这四种肽是本发明一些优选实施方案的代表:
(1)GAB-D-Mrp-D-βNal-Phe-Lys-NH2
(2)GAB-D-Mrp-D-Mrp-D-Mrp-Lys-NH2
(3)GAB-D-Mrp-D-βNal-Phe-Arg-NH2
(4)GAB-D-Mrp-D-Mrp-Lys-NH2
在为进行适当的生物学测试步骤而配制之前,通过柱层析将合成的肽类纯化至纯度>95%。
测试步骤:
如下基本上采用M.R.Melis等人的“欧洲药理学杂志(EuropeanJournal of Pharmacology)328,115-123(1997)”中所述的步骤:
动物:
将Sprague Dawley雄性大鼠(200-220g)(Charles River,Como,Italy)用于所有实验。将这些动物4-6个为一组,在24℃、60%湿度下进行笼养,光照时间是7:00至19:00,用水和标准实验室食物进行随意饲养。在9:00至13:00之间进行实验。
药物化合物:
[d(CH2)5Tyr(Me)2Orn8]加压催产素和ω-芋螺毒素-GVIA商购自Peninsula Eur.Ltd.(St.Helen、Merseyside,UK),NG-硝基-1-精氨酸甲基酯和地佐环平(MK-801)来自Sigma(S.Louis,MO,USA),顺式-氟哌噻吨盐酸盐来自RBI(Natick,MA,USA),而盐酸***来自SALARS(Como,Italy)。
微注射入侧脑室(i.c.v.)和微注射入下丘脑的室旁核(PVN):
在实验之前两天,在水合氯醛麻醉的条件下,以立体定位方式植入单侧定向于PVN的不锈钢导引插管(22号规格,0.71mm)(DavidKopf Instrument,USA)(坐标:前囟前面0.2mm、中线侧面0.4mm和硬膜前侧2.0mm)。每只大鼠只使用一次。对于i.c.v.和PVN注射而言使用同样的导引插管。
对于i.c.v.注射而言,所有的物质以10μl盐水体积的形式在1分钟内通过内部插管(28号规格)注射,该插管在导引插管尖端下延长1mm,并通过聚乙烯管连接至由测微螺杆驱动的10μl Hamilton注射器。对照组接受了10μl盐水。在注射之后,插管尖在注射位置滞留30秒,以便使注射的溶液扩散。
对于PVN注射而言,所有的物质以0.3μl盐水体积的形式在2分钟内通过内部插管注射,该插管在导引插管尖端下延长5.3mm,并通过聚乙烯管连接至由Stoelting微量输注泵驱动的10μl Hamilton注射器。在PVN中,对照组的PVN中接受了0.3μl盐水。在微注射之后,插管尖在注射位置滞留30秒,以便使注射的溶液扩散。
行为研究:
当执行剂量曲线时,在2分钟内将每种肽或盐水微注射入植入了长期用导引插管的大鼠的PVN。在使用盐水之前10或15分钟,将盐水、ω-芋螺毒素、***、[d(CH2)5Tyr(Me)2-Orn8]-加压催产素、L-NAME MK801或顺式-氟哌噻吨用长期用导引插管在两分钟内注入大鼠的PVN。在使用盐水或测试肽之前10或15分钟,将L-NAME在1分钟内进行i.c.v.注射。
在处理之后不久,将动物独立地放置于有机玻璃笼子(30cm×30cm×30cm)中,并观察60分钟,在此期间,通过观察者统计******的时间,该观察者并不知道进行了治疗,这样就消除了主观评价因素。
组织学:
在实验结束时,所有动物以断头的方式被处死,马上将脑取出,并贮藏在2%甲醛水溶液中10-12天。为了定位注射部位,将由冷冻切片机制备的50μm脑横截片用中性红染色并用相差显微镜观察。通过一系列的脑截片,追踪着内部插管的痕迹对注射部位定位。只有发现的那些在i.c.v.或PVN中内部插管尖定位正确的动物才被用来作为结果的统计评价。
统计:
通过重复测量的单程(one-way)方差分析(ANOVA)进行结果的统计评价,接着为了比较多个组之间的差异进行邓肯多差距检验(Duncan’s multiple range test)。Student的t-检验被用来比较两组之间的差异。p<0.025被认为具有显著性差异。
实施例1
将所述的肽类注入PVN对自发******的作用
发现将所有四种测试的肽注入PVN能够以剂量-依赖性方式增加雄性大鼠***自发***发生的次数。最小的有效剂量是20至50ng,该剂量可增加70%以上所治疗动物的反应。发现最大的有效量是2至5μg,该剂量可诱导90%以上的动物产生反应。在给予活性用量之后,在治疗之后5-8分钟有反应,并持续约50至60分钟。每次******持续0.5至2分钟并与生殖器的刷拭有关或随后对生殖器进行了刷拭。上述剂量也增加了自发的打呵欠发生的数量,不过,这种作用与对******的作用相比并不明显,并且没有发现明显的剂量依赖性。
实施例2
[d(CH
2
)
s
Tyr(Me)
2
-Orn
8
]-加压催产素对所述肽类诱导的******
的作用
在使用所述的肽类前10分钟进行i.c.v.注射的[d(CH2)5Tyr(Me)2-Orn8]-加压催产素、即一种催产素受体拮抗剂(0.1、0.5和1μg)以剂量依赖性方式减少了通过将2μg所述的肽类注入PVN诱发的******次数的增加。相反地,当在使用即刻制备好的肽之前10分钟注入PVN时,催产素受体拮抗剂(0.1、0.5和1μg)是无效的。
实施例3
L-NAME对所述肽类诱导的******的作用
在使用所述的肽类之前10分钟注入PVN的L-NAME、即一种NO合酶抑制剂(10-20μg)以剂量依赖性方式减少了通过将2μg测试肽注入PVN诱发的******。当在注射进PVN 2μg测试肽之前2分钟进行以75和150μg剂量的L-NAME的i.c.v.注射时,观察到了类似的阻止作用。
实施例4
ω-芋螺毒素-GVIA对测试肽诱导的******的作用
在注入PVN 2μg测试肽之前10分钟,以2和5μg的量将N型Ca2+通道阻滞剂ω-芋螺毒素-GVIA注入PVN减少了******。
实施例5
***对测试肽诱导的******的作用
在使用测试肽类前15分钟注入PVN的镇静剂***(1、5和10μg)以剂量依赖性方式减少了将2μg测试肽类注入PVN诱发的******。
实施例6
MK-801或顺式-氟哌噻吨对测试肽诱导的******的作用
在使用测试肽类前15分钟注入PVN的NMDA兴奋性氨基酸受体拮抗剂MK801(1μg)或多巴胺受体拮抗剂顺式-氟哌噻吨(10μg)没有改变******。
实施例7
全身性的给药
将所述的肽以50μg/50μl的量进行皮下或颈静脉注射,在所有动物中观察到******。
Claims (14)
1.一种使雄性动物******的方法,该方法包括对所述动物给予具有下式的可有效引起所述***的用量的肽或所述肽的药物上可接受的加成盐:
X-A-B-C-Y-NH2
其中:
X是α-氨基异丁酰基、氨甲环酰基(即4-(氨基甲基)环己烷羰基)、六氢异烟酰基、γ-氨基丁酰基、氢或咪唑基乙酰基;
A是D-2-甲基-色氨酸(trytophan)、D-β-(2-萘基)丙氨酸或D-色氨酸;
B是D-2-甲基-色氨酸、D-β-(2-萘基)丙氨酸、D-色氨酸或不存在;
C是D-2-甲基-色氨酸、苯丙氨酸或不存在;
Y是赖氨酸或精氨酸;
其中D代表右旋异构体。
2.权利要求1所述的方法,其中以鼻内给药的方式、肺内给药的方式或眼内给药的方式给予所述肽。
3.权利要求1所述的方法,其中以舌下给药的方式、向颊给药的方式、口服给药的方式给予所述肽。
4.权利要求1所述的方法,其中所述的肽是:
GAB-D-Mrp-D-βNal-Phe-Lys-NH2;
GAB-D-Mrp-D-Mrp-D-Mrp-Lys-NH2;
GAB-D-Mrp-D-βNal-Phe-Arg-NH2;
GAB-D-Mrp-D-Mrp-Lys-NH2;
或其药物上可接受的盐。
5.权利要求1所述的方法,其中所述肽的给药剂量为0.2至2mg/kg动物体重。
6.治疗雄性动物***功能障碍的方法,该方法包括对所述动物给予具有下式的可有效引起所述***的用量的肽或所述肽的药物上可接受的加成盐:
X-A-B-C-Y-NH2
其中:
X是α-氨基异丁酰基、氨甲环酰基(即4-(氨基甲基)环己烷羰基)、六氢异烟酰基、γ-氨基丁酰基、氢或咪唑基乙酰基;
A是D-2-甲基-色氨酸(trytophan)、D-β-(2-萘基)丙氨酸或D-色氨酸;
B是D-2-甲基-色氨酸、D-β-(2-萘基)丙氨酸、D-色氨酸或不存在;
C是D-2-甲基-色氨酸、苯丙氨酸或不存在;
Y是赖氨酸或精氨酸;
其中D代表右旋异构体。
7.权利要求6所述的方法,其中以鼻内给药的方式、肺内给药的方式或眼内给药的方式给予所述肽。
8.权利要求6所述的方法,其中以舌下给药的方式、向颊给药的方式、口服给药的方式给予所述肽。
9.权利要求6所述的方法,其中所述的肽是:
GAB-D-Mrp-D-βNal-Phe-Lys-NH2;
GAB-D-Mrp-D-Mrp-D-Mrp-Lys-NH2;
GAB-D-Mrp-D-βNal-Phe-Arg-NH2;
GAB-D-Mrp-D-Mrp-Lys-NH2;
或其药物上可接受的盐。
10.权利要求6所述的方法,其中所述肽的给药剂量为0.2至2mg/kg动物体重。
11.一种具有下式的肽及其药物上可接受的加成盐:
X-A-B-C-Y-NH2
其中:
X是α-氨基异丁酰基、氨甲环酰基(即4-(氨基甲基)环己烷羰基)、六氢异烟酰基、γ-氨基丁酰基、氢或咪唑基乙酰基;
A是D-2-甲基-色氨酸(trytophan)、D-β-(2-萘基)丙氨酸或D-色氨酸;
B是D-2-甲基-色氨酸、D-β-(2-萘基)丙氨酸、D-色氨酸或不存在;
C是D-2-甲基-色氨酸、苯丙氨酸或不存在;
Y是赖氨酸或精氨酸;具有的第一个条件是当X是氢、α-氨基异丁酰基或γ-氨基丁酰基时和当A是D-2-甲基-色氨酸时和当B是D-2-甲基-色氨酸时和当C是苯丙氨酸时,Y不是赖氨酸;具有的第二个条件是当X是氨甲环酰基(即4-(氨基甲基)环己烷羰基)、六氢异烟酰基、γ-氨基丁酰基或咪唑基乙酰基时和当A是D-2-甲基-色氨酸时和当B是D-色氨酸或D-β-(2-萘基)丙氨酸时和当C是苯丙氨酸时,Y不是赖氨酸;
其中D代表右旋异构体。
12.根据权利要求11的肽,具有下式:
GAB-D-Mrp-D-βNal-Phe-Arg-NH2;
GAB-D-Mrp-D-Mrp-Lys-NH2;
或其药物上可接受的盐。
13.一种药物组合物,包括权利要求11所述的肽和药物上可接受的载体。
14.一种药物组合物,包括权利要求12所述的肽和药物可接受的载体。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US09/437,147 US6211156B1 (en) | 1999-11-10 | 1999-11-10 | Peptides for treatment of erectile dysfunction |
US09/437,147 | 1999-11-10 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1390230A true CN1390230A (zh) | 2003-01-08 |
CN1255426C CN1255426C (zh) | 2006-05-10 |
Family
ID=23735278
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNB008155410A Expired - Fee Related CN1255426C (zh) | 1999-11-10 | 2000-11-04 | 用于治疗***功能障碍的肽 |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6211156B1 (zh) |
EP (1) | EP1246836A2 (zh) |
JP (1) | JP2003513930A (zh) |
KR (1) | KR20020058003A (zh) |
CN (1) | CN1255426C (zh) |
AR (1) | AR026434A1 (zh) |
AU (1) | AU776994B2 (zh) |
BG (1) | BG106735A (zh) |
BR (1) | BR0015446A (zh) |
CA (1) | CA2390854A1 (zh) |
CZ (1) | CZ20021539A3 (zh) |
HK (1) | HK1050205A1 (zh) |
HU (1) | HUP0203181A3 (zh) |
IL (1) | IL149200A0 (zh) |
MX (1) | MXPA02004118A (zh) |
NO (1) | NO20022101L (zh) |
NZ (1) | NZ519062A (zh) |
PL (1) | PL354613A1 (zh) |
RU (1) | RU2264823C2 (zh) |
SK (1) | SK6222002A3 (zh) |
UA (1) | UA74170C2 (zh) |
WO (1) | WO2001034171A2 (zh) |
ZA (1) | ZA200203069B (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN100497372C (zh) * | 2003-09-26 | 2009-06-10 | 索尔瓦药物有限公司 | 酰胺甲基取代的1-(羧烷基)-环戊基羰基氨基-苯并氮杂-n-乙酸衍生物、它们的制备方法和中间产物以及含这些化合物的药物 |
CN101302246B (zh) * | 2007-05-09 | 2011-05-11 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 黑色素皮质激素受体七肽类激动剂及其制备方法和用途 |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2404793C1 (ru) | 2009-06-04 | 2010-11-27 | Общество с ограниченной ответственностью Био Пептид | Стимулятор половой, сексуальной и репродуктивной функции |
RU2507212C3 (ru) | 2012-03-28 | 2022-05-04 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Айвикс" | Способ получения рекомбинантного пептида и полученный пептид |
WO2017168174A1 (en) | 2016-04-02 | 2017-10-05 | N4 Pharma Uk Limited | New pharmaceutical forms of sildenafil |
RU2626002C1 (ru) | 2016-10-24 | 2017-07-21 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Айвикс" | Новая группа пептидов для лечения женской сексуальной дисфункции |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3943519A1 (de) * | 1989-04-27 | 1991-01-17 | Stief Georg | Arzneimittel zur behandlung erektiler dysfunktionen |
US5872100A (en) * | 1990-05-11 | 1999-02-16 | Deghenghi; Romano | Peptides containing D-2-Alkyl-Tryptophan |
JP3204510B2 (ja) * | 1993-04-05 | 2001-09-04 | コンペティティブ テクノロジーズ,インク. | ***不全の診断および治療 |
CZ291798B6 (cs) * | 1994-09-27 | 2003-05-14 | Romano Deghenghi | Peptidy, jejich použití a farmaceutický prostředek s jejich obsahem |
CA2158425C (en) * | 1995-09-15 | 2003-01-28 | Mac E. Hadley | Diagnostic and treatment of erectile dysfunction |
IT1277113B1 (it) * | 1995-12-20 | 1997-11-04 | Romano Deghenghi | Composti oligopeptidici contenenti d-2-alchiltriptofano in grado di promuovere la liberazione dell'ormone della crescita |
US5807985A (en) * | 1996-06-11 | 1998-09-15 | Deghenghi; Romano | Oligopeptide compounds containing D-2-alkyltryptophan capable of promoting the release of growth hormone |
US5932548A (en) * | 1998-06-03 | 1999-08-03 | Deghenghi; Romano | Lysine containing peptides for treatment of heart disease |
US6124263A (en) * | 1998-11-16 | 2000-09-26 | Asta Medica Ag | Treatment of tumors by administration of growth hormone releasing compounds and their antagonists |
-
1999
- 1999-11-10 US US09/437,147 patent/US6211156B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-04-11 UA UA2002064655A patent/UA74170C2/uk unknown
- 2000-11-04 KR KR1020027005980A patent/KR20020058003A/ko active IP Right Grant
- 2000-11-04 SK SK622-2002A patent/SK6222002A3/sk unknown
- 2000-11-04 EP EP00974507A patent/EP1246836A2/en not_active Withdrawn
- 2000-11-04 NZ NZ519062A patent/NZ519062A/xx unknown
- 2000-11-04 WO PCT/EP2000/010879 patent/WO2001034171A2/en not_active Application Discontinuation
- 2000-11-04 MX MXPA02004118A patent/MXPA02004118A/es unknown
- 2000-11-04 RU RU2002115662/15A patent/RU2264823C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-11-04 AU AU12786/01A patent/AU776994B2/en not_active Ceased
- 2000-11-04 CN CNB008155410A patent/CN1255426C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-04 CZ CZ20021539A patent/CZ20021539A3/cs unknown
- 2000-11-04 JP JP2001536168A patent/JP2003513930A/ja active Pending
- 2000-11-04 PL PL00354613A patent/PL354613A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-11-04 CA CA002390854A patent/CA2390854A1/en not_active Abandoned
- 2000-11-04 IL IL14920000A patent/IL149200A0/xx unknown
- 2000-11-04 BR BR0015446-6A patent/BR0015446A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-11-04 HU HU0203181A patent/HUP0203181A3/hu unknown
- 2000-11-10 AR ARP000105948A patent/AR026434A1/es unknown
-
2002
- 2002-04-18 ZA ZA200203069A patent/ZA200203069B/xx unknown
- 2002-05-02 NO NO20022101A patent/NO20022101L/no unknown
- 2002-05-22 BG BG106735A patent/BG106735A/bg unknown
-
2003
- 2003-03-11 HK HK03101739.1A patent/HK1050205A1/zh unknown
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN100497372C (zh) * | 2003-09-26 | 2009-06-10 | 索尔瓦药物有限公司 | 酰胺甲基取代的1-(羧烷基)-环戊基羰基氨基-苯并氮杂-n-乙酸衍生物、它们的制备方法和中间产物以及含这些化合物的药物 |
CN101302246B (zh) * | 2007-05-09 | 2011-05-11 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 黑色素皮质激素受体七肽类激动剂及其制备方法和用途 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SK6222002A3 (en) | 2004-03-02 |
CZ20021539A3 (cs) | 2003-08-13 |
BR0015446A (pt) | 2002-07-09 |
UA74170C2 (uk) | 2005-11-15 |
CA2390854A1 (en) | 2001-05-17 |
WO2001034171A2 (en) | 2001-05-17 |
KR20020058003A (ko) | 2002-07-12 |
RU2264823C2 (ru) | 2005-11-27 |
EP1246836A2 (en) | 2002-10-09 |
AR026434A1 (es) | 2003-02-12 |
WO2001034171A3 (en) | 2001-12-13 |
ZA200203069B (en) | 2002-11-27 |
CN1255426C (zh) | 2006-05-10 |
IL149200A0 (en) | 2002-11-10 |
AU776994B2 (en) | 2004-09-30 |
HK1050205A1 (zh) | 2003-06-13 |
BG106735A (bg) | 2003-02-28 |
US6211156B1 (en) | 2001-04-03 |
HUP0203181A3 (en) | 2003-11-28 |
PL354613A1 (en) | 2004-02-09 |
MXPA02004118A (es) | 2003-02-12 |
NO20022101D0 (no) | 2002-05-02 |
AU1278601A (en) | 2001-06-06 |
HUP0203181A2 (hu) | 2003-02-28 |
NZ519062A (en) | 2003-10-31 |
JP2003513930A (ja) | 2003-04-15 |
NO20022101L (no) | 2002-05-02 |
RU2002115662A (ru) | 2004-01-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI92326C (fi) | LHRH:n nonapeptidi- ja dekapeptidianalogeja, jotka ovat käyttökelpoisia LHRH:n antagonisteina | |
CN1129606C (zh) | 七肽催产素类似物 | |
JP2002502396A (ja) | Lh−rhペプチド類似体、その使用及びそれを含有する薬用組成物 | |
DE69411342T2 (de) | Polypeptid bombesin antagonisten | |
JPH08505386A (ja) | 新規なペプチド | |
CN1255426C (zh) | 用于治疗***功能障碍的肽 | |
CN1126759C (zh) | 含d-2-烷基色氨酸、能促进生长激素释放的寡肽化合物 | |
JPS61191698A (ja) | 新規な環状ヘキサペプチドlhrh拮抗剤 | |
CN1121413C (zh) | 含d-2-烷基色氨酸的能促进生长激素释放的多肽化合物 | |
CN1462277A (zh) | 包含止痛肽的药物组合物 | |
JP2000507925A (ja) | 骨形成活性を有する合成ペプチド及び疑似ペプチド及びそれらを含有する医薬製剤 | |
RU2508295C2 (ru) | Синтетические пептиды с ненаркотическим типом анальгетического действия | |
DE2936099A1 (de) | Pharmakologisch aktive peptide | |
Melis et al. | EP 60761-and EP 50885-induced penile erection: structure–activity studies and comparison with apomorphine, oxytocin and N-methyl-d-aspartic acid | |
EP0755942B1 (en) | N-amidino dermorphin derivative | |
O Moustafa et al. | The Importance of Amino Acid and Peptide Chemistry in the Treatment of the Major Diseases: Neuropeptides | |
CN100341566C (zh) | 芋螺多肽衍生物用于制备戒毒药物的用途 | |
Stefanucci et al. | Design, synthesis and biological profile of mixed opioid agonist/N-VGCC blocker peptides | |
JP2001503444A (ja) | 構造的に歪みのあるlh―rh類似体、その使用及びそれを含有する薬用組成物 | |
JP7395149B2 (ja) | 神経障害性疼痛における使用のための新規のハイブリッドペプチド模倣物 | |
WO2023235232A2 (en) | Glycosylated cyclic endomorphin analogs | |
CN1126999A (zh) | 具有催产素拮抗剂活性的肽类化合物 | |
RU2324703C1 (ru) | Пептидное соединение, стимулирующее функцию половой системы, фармацевтическая композиция на его основе и способ ее применения | |
ITMI951293A1 (it) | Composti polipeptidici contenenti d-2-alchiltriptofano in grado di promuovere la liberazione dell'ormone della | |
ITMI941954A1 (it) | "composti polipeptidici contenenti d-2-metiltriptofano aventi attivita'sull'aumento del camp intracellulare" |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C19 | Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |