SK6132002A3 - Polycyclic dihydrothiazole derivatives, the production thereof and their use as medicaments - Google Patents

Polycyclic dihydrothiazole derivatives, the production thereof and their use as medicaments Download PDF

Info

Publication number
SK6132002A3
SK6132002A3 SK613-2002A SK6132002A SK6132002A3 SK 6132002 A3 SK6132002 A3 SK 6132002A3 SK 6132002 A SK6132002 A SK 6132002A SK 6132002 A3 SK6132002 A3 SK 6132002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
phenyl
group
cycloalkyl
atom
Prior art date
Application number
SK613-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Gerhard Jaehne
Matthias Gossel
Hans-Jochen Lang
Martin Bickel
Original Assignee
Aventis Pharma Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE2000113306 external-priority patent/DE10013306A1/de
Application filed by Aventis Pharma Gmbh filed Critical Aventis Pharma Gmbh
Publication of SK6132002A3 publication Critical patent/SK6132002A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka polycyklických dihydrotiazolov a ich fyziologicky prijateľných solí a fyziologicky funkčných derivátov.
Súčasný stav techniky
V súčasnosti sú už opísané tiazolidínové deriváty s anorektickou účinnosťou (rakúsky patentový spis č. 365181).
Predložený vynález je výsledkom snahy nájsť ďalšie zlúčeniny, ktoré by sa vyznačovali terapeuticky využiteľnou anorektickou účinnosťou.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca I
kde
Y je priama väzba, skupina -CH2-, skupina -CH2-CH2-;
X je skupina -CH2-, skupina CH(CH3), skupina CH(C2H5), skupina CH(C3H7), skupina CH(C6H5);
R1 a R1' nezávisle od seba sú atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupina CF3, skupina NO2, skupina CN, skupina COOH, skupina COO(Ci-C6)alkyl, skupina
CONH2, skupina CONH (Ci-Cô) alkyl, skupina CON [ (Ci-Cg) alkyl] 2, (Οχ-Ο6)-alkylová skupina, (C2-Cs) alkenylová skupina, (C2-C6)-alkinylová skupina, skupina 0-(Οχ-Οβ) alkyl, pričom v alkylových skupinách môže byť jeden, niekoľko, alebo všetky atómy vodíka nahradený (é) atómom (atómami) fluóru, alebo atóm vodíka môže byť nahradený skupinou OH, skupinou OC(O)CH3, skupinou OC(O)H, skupinou OCH2Ph, skupinou NH2, skupinou NH-CO-CH3 alebo skupinou N(COOCH2Ph)2;
skupina SO2-NH2, skupina SO2NH (0χ-06) alkyl, skupina SO2N(Οι-Οβ) alkyl] 2< skupina S-(Ci-C6) alkyl, skupina S-(CH2)n*fenyl, skupina SO-(0χ-06) alkyl, skupina SO-(CH2) „-fenyl, skupina S02- (Ci-Cg) alkyl, skupina S02- (CH2) „-fenyl, kde n môže byť rovné 0 až 6 a fenylová skupina môže byť substituovaná až dvakrát atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0—(Cχ—Cg) a1ky1, (0χ-06) alkylovou skupinou alebo skupinou NH2; skupina NH2, skupina NH-(Cx-C6) alkyl, skupina N ( (Οι-Ος) alkyl) 2, skupina NH (C1-C7) acyl, fenylová skupina, bifenylová skupina, skupina 0-(CH2) „-fenyl, kde n sa môže rovnať Q až 6, skupina 1- alebo 2-naftylová, 2-, 3alebo 4-pyridylová skupina, 2- alebo 3-furanylová skupina, alebo 2- alebo 3-tienylová skupina, pričom fenylový, bifenylový, naftylový, pyridylový, furanylový alebo tienylový kruh môže byť každý raz až trikrát substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, atómom jódu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0-(Οχ-Οβ) alkyl, (Οχ-Cg) alkylovou skupinou, skupinou NH2, skupinou NH (Οχ-Οβ) alkyl, skupinou N ( (Οχ-Cg) alkyl) 2, skupinou SO2-CH3, skupinou COOH, skupinou COO- (Οχ-Οβ) alkyl, skupinou CONH2;
1,2,3-triazol-5-ylová skupina, kde triazolový kruh môže byť substituovaný v polohe 1, 2 alebo 3 metylovou skupinou alebo benzylovou skupinou;
tetrazol-5-ylová skupina, kde tetrazolový kruh môže byť substituovaný v polohe 1 alebo 2 metylovou skupinou alebo benzylovou skupinou;
R2 je atóm vodíka, (Ci-Cg) alkylová skupina, skupina (C3-C6) -cykloalkylová skupina, skupina (CH2) „-fenyl, skupina (CH2)„-tienyl, skupina (CH2) „-pyridyl, skupina (CH2) „-furyl, skupina C (O)- - (Ci-C6) alkyl, skupina C (O) - (C3-C6) cykloalkyl, skupina C (0) - (CH2) „-fenyl, skupina C (0) - (CH2) „-tienyl, skupina C (0) - (CH2) „-pyridyl, skupina C (0) - (CH2) „-furyl, kde n môže byť rovné 0 až 5 a kde fenylová, tienylová, pyridylová alebo furylová skupina môže byť každá až dvakrát substituovaná atómom chlóru, atómom fluóru, skupinou CN, skupinou CF3, (Ci~C3)alkylovou skupinou, skupinou OH, alebo skupinou O-(CX-C6) alkyl;
R3 je atóm vodíka, (Ci-Cg) alkylová skupina, atóm fluóru, skupina CN, skupina N3, skupina 0-(Ci~Cg) alkyl, skupina (CH2)„-fenyl,’ skupina (CH2)„-tienyl, skupina (CH2) „-pyridyl, skupina (CH2)„-furyl, kde n môže byť rovné 0 až 5 a kde fenylová, tienylová, pyridylová, alebo furylová skupina môže byť každá až dvakrát substituovaná atómom chlóru, atómom fluóru, skupinou CN, skupinou CF3, (C1-C3) alkylovou skupinou, skupinou OH alebo skupinou 0- (Ci-C6)alkyl; (Ο2-Ο6) alkinylová skupina, (C2-Ce) alkenylová skupina, skupina C(O)OCH3,' skupina C(0)0CH2CH3, skupina C(O)OH, skupina C(O)NH2, skupina C(O)NHCH3, skupina C(O)N(CH3)2, skupina . OC (0) CH3;
R4 je (C8-C16) cykloalkylová skupina, pričom v alkylových skupinách môže byť jeden, niekolko, alebo všetky atómy vodíka nahradený(é) atómom(atómami) fluóru, alebo atóm vodíka môže byť nahradený skupinou OH, skupinou OC(O)CH3, skupinou OC(O)H, skupinou O-CH2-Ph, alebo skupinou 0- (Ci-C4) alkyl;
skupina (CH2)„-A-R8, kde n môže byť 1 až 6, s výnimkou skupiny -CH2-O-CH2-fenyl, v ktorej fenylová skupina je nesubstituovaná;
skupina (CH2) r-B-R9, kde r môže byť 1 až 6;
A je atóm kyslíka, atóm síry, skupina SO alebo skupina S02;
B je skupina NH, skupina N-(Ci-Cg) alkyl, skupina NOHO alebo skupina N(CO-CH3);
R8 je (C5-C24) alkylová skupina, (Ο3-Ο10) cykloalkylová skupina, pričom v alkylových skupinách môže byť jeden alebo niekolko atómov vodíka nahradených atómom fluóru, alebo atóm vodíka môže byť nahradený skupinou OH, skupinou 00(0) CH3, skupinou
OC(O)H, skupinou O-CH2-Ph, alebo skupinou 0-(C1-C4) alkyl;
skupina (CH2)m-aryl, kde m môže byť 0 až 6, a aryl môže byť fenylová skupina, naftylová skupina, bifenylová skupina, tienylová skupina alebo pyridylová skupina a arylový zvyšok môže byť až dvakrát substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0- (Ci-C6) alkyl, skupinou S-(Οχ-Ce) alkyl, skupinou SO- (0χ-06) alkyl, skupinou S02— (Ci-C6) alkyl, skupinou SO2-NH2, skupinou SO2-NH (0χ-08) alkyl, skupinou SO2-N ( (Οχ-Οβ) alkyl) 2, skupinou S02-NH (C3-C8) cykloalkyl, skupinou SO2-N ( (C3-C8) cykloalkyl) 2, skupinou (CH2)m-SO2-NH2, skupinou (CH2)m-SO2-NH-(Οχ-Cg) alkyl, skupinou (CH2)m-SO2-N( (C1-C6)alkyl)2, kde m môže byť 1 až 6, skupinou SO2-N (=CH-N (CH3) 2) , (Οχ-Οθ) alkylovou skupinou, (C3-C6) cykloalkylovou skupinou, skupinou COOH, skupinou 000 (0χ-06) alkyl, skupinou C00(C3-C6) cykloalkyl, skupinou CONH2, skupinou CONH. (Οχ-Οβ) alkyl, skupinou CON [ (Οχ-Οβ) alkyl] 2, skupinou CONH(C3-C6) cykloalkyl, skupinou NH2, skupinou NH (Οχ-Οβ) alkyl, skupinou N ( (Οι-Οβ) alkyl) 2, skupinou NH-CO-(Οχ-Οβ) alkyl, skupinou NH-CO-fenyl, skupinou NH-S02-(0χ-08) alkyl, skupinou N (Οχ-Οβ) alkyl-SO2-(Ci-C8) alkyl, skupinou NH-SO2-fenyl, kde fenylový kruh je až dvakrát substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, skupinou CN, skupinou OH, (Οχ-Οβ)alkylovou skupinou, skupinou 0-(Οχ-Οβ) alkyl, skupinou CF3, skupinou COOH, skupinou C00 (Οχ-Οβ) alkyl, alebo skupinou CONH2, pyrolidin-l-ylovou skupinou, morfolin-l-ylovou skupinou, piperidin-l-ylovou skupinou, piperazin-l-ylovou skupinou,
4-metylpiperazin-l-ylovou skupinou, skupinou (CH2) p-fenyl, skupinou O-(CH2) p-fenyl, skupinou S- (CH2) p-fenyl, alebo skupinou S02- (CH2) p-fenyl, kde p môže byť rovné 0 až 3;
R9 je skupina (CH2)m-aryl, kde m môže byť O až 6, a aryl môže byť fenylová skupina, naftylová skupina, bifenylová skupina, tienylová skupina alebo pyridylová skupina, a arylový zvyšok môže byť až dvakrát substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0- (Ci-C6) alkyl,, skupinou S-(Ci-Cé) alkyl, skupinou SO-(Ci-Cg) alkyl, skupinou SO2-(Ci-C6) alkyl, skupinou SO2-NH2, skupinou SO2-NH- (Οχ—C8) alkyl, skupinou SO2-N ( (C1-C3) alkyl) 2, skupinou SO2-NH (C3-Cg) cykloalkyl, skupinou SO2-N ( (C3-Cg) cykloalkyl) 2, skupinou (CH2)m-SO2-NH2, skupinou (CH2) m-SO2-NH-(Οι-Οβ)-alkyl, skupinou (CH2)m-SO2-N ( (Ci-Cô) alkyl) 2, kde m môže byť 1 až 6, skupinou SO2-N (=CH-N (CH3) 2) , (Ci-Cg) alkylovou skupinou, (C3-C6) cykloalkylovou skupinou, skupinou- COOH, skupinou C00 (Ci-Cô) alkyl, skupinou C00 (C3-Cg) cykloalkyl, skupinou CONH2, skupinou CONH(Ci-Cô) alkyl, skupinou . CON [ (Ci-Cg) alkyl] 2, skupinou CONH(C3-C6) cykloalkyl, skupinou NH2, skupinou NH (Ci-C6) alkyl, skupinou N ( (Ci-C6) alkyl) 2, skupinou NH-CO-(Ci-Cô) alkyl, skupinou NH-CO-fenyl, skupinou NH-SO2- (Ci-C3)alkyl, skupinou N ( (Ci-C6) alkyl)-SO2-(Ci-C8) alkyl, skupinou NH-SO2-f enyl, kde fenylový kruh môže byť až dvakrát substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, skupinou CN, skupinou OH, (Οι-Οβ) alkylovou skupinou, skupinou 0-(Ci-C6) alkyl, skupinou CF3, skupinou COOH, skupinou COO(Ci-C6) alkyl alebo skupinou C0NH2, pyrolidin-l-ylovou skupinou, morfolin-l-ylovou skupinou, piperidin-l-ylovou skupinou, piperazin-d-ylovou skupinou, 4-metylpiperazin-l-ylovou skupinou, skupinou (CH2) p-fenyl, skupinou 0-(CH2) p-fenyl, skupinou S-(CH2)p-fenyl, alebo skupinou S02-(CH2) p-fenyl, kde p môže byť rovné 0 až 3;
a ich fyziologicky prijateľných· solí.
Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých jeden alebo niekolko substituentov má nasledujúci význam:
Y je priama väzba;
X je skupina CH2;
a R1 nezávisle od seba sú atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupina CF3, skupina N02, skupina CN, skupina COOH, skupina COO-(Οχ-Οβ) alkyl, skupina CONH2, skupina CONH (Cx-C6) alkyl, skupina CON [ (Οχ-Cg) alkyl] 2, (Οχ-Cg)-alkylová skupina, (C2-C6) alkenylová skupina, (C2-Cg) -alkinylová skupina, skupina 0-(Οχ-Οβ) alkyl, pričom v alkylových skupinách môže byť jeden, niekolko, alebo všetky atómy vodíka nahradený (é) atómom (atómami) fluóru, alebo atóm vodíka môže byť nahradený skupinou OH, skupinou OC(O)CH3, skupinou OC(O)H, skupinou O-CH2-Ph, skupinou NH2, skupinou NH-CO-CH3 alebo skupinou N(COOCH2Ph)2;
skupina SO2-NH2, skupina SO2NH (Οχ-Cg) alkyl, skupina SO2N(Ci-C6)alkyl]2, skupina S-(Οχ-Cg) alkyl, skupina S- (CH2) n-fenyl, skupina SO-(Οχ-Cg) alkyl, skupina SO-(CH2) n-fenyl, skupina S02-(Οχ-Cg) alkyl, skupina S02- (CH2) n-fenyl, kde n môže byť rovné 0 až 6 a fenylová skupina môže byť substituovaná až dvakrát atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0—(C χ—Cg) a1kyl, (Οχ-Ο6) alkylovou skupinou alebo skupinou NH2;
skupina NH2, skupina NH- (Οχ-Cg) alkyl, skupina N ((Οχ-Cg) alkyl) 2/ skupina NH(C1-C7)acyl, fenylová skupina, bifenylová skupina, skupina O- (CH2) „-fenyl, kde n sa môže rovnať O až 6, skupina 1- alebo 2-naftylová, 2-, 3- alebo 4-pyridylová skupina, 2- alebo 3-furanylová skupina, alebo 2- alebo
3-tienylová skupina, pričom fenylový, bifenylový, naftylový, pyridylový, furanylový alebo tienylový kruh môže byť každý raz až trikrát substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, atómom jódu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0-(Οχ-Cg)alkyl, (Οχ-Οθ) alkylovou skupinou, skupinou NH2, skupinou NH (Οχ-Cg) alkyl, skupinou N ( (0χ-06) alkyl) 2, skupinou SO2-CH3, skupinou COOH, skupinou C00-(Οχ-Cg)alkyl, skupinou CONH2;
1,2,3-triazol-5-ylová skupina, kde triazolový kruh môže byť substituovaný v polohe 1,2 alebo 3 metylovou skupinou alebo benzylovou skupinou;
tetrazol-5-ylová skupina, kde tetrazolový kruh môže byť substituovaný v polohe 1 alebo 2 metylovou skupinou alebo benzylovou skupinou;
R2 je atóm vodíka, (Cj.—C6) alkylová skupina, (C3-Cg)-cykloalkylová skupina, skupina (CH2) n~fenyl, skupina (CH2) „-tienyl, skupina (CH2) „-pyridyl, skupina (CH2) n-furyl, skupina C(O)-(Ci-Οθ) alkyl, skupina C (0) - (C3-Cg) cykloalkyl, skupina C(0)- (CH2) n-fenyl, skupina C (0) - (GH2) „“tienyl,
- (CH2) „-pyridyl, skupina C (0) - (CH2) „-furyl, rovné 0 až 5 a kde fenylová, tienylová, pyridylová alebo furylová skupina môže byť každá až dvakrát substituovaná atómom chlóru, atómom fluóru, skupinou CN, skupinou CF3, (C1-C3) alkylovou skupinou, skupinou OH, alebo skupinou 0- (Či-C6) alkyl;
skupina C(0)kde n môže byť
R3 je atóm vodíka, (Ci-Cg) alkylová skupina, atóm fluóru, skupina CN, skupina N3, skupina 0- (Ci-Cô) alkyl, skupina (CH2)„-fenyl, skupina (CH2) „-tienyl, skupina (CH2) n-pyridyl, skupina (CH2) n-furyl, kde n môže byť rovné 0 až 5 a kde fenylová, tienylová, pyridylová, alebo furylová' skupina môže byť každá až dvakrát substituovaná atómom chlóru,' atómom fluóru, skupinou CN, skupinou CF3, (C1-C3) alkylovou skupinou, skupinou OH alebo skupinou 0- (Ci-Cg) alkyl; (C2-Cg) alkinylová skupina, (C2-C6) alkenylové skupina, skupina C(O)OCH3, skupina C(O)OCH2CH3, skupina C(O)OH, skupina C(O)NH2, skupina C(O)NHCH3, skupina C(O)N(CH3)2, skupina OC(O)CH3;
R4 je (C8-Ci6) cykloalkylová skupina, pričom v alkylových skupinách môže byť jeden alebo niekoľko atómov vodíka nahradený (é) atómom (atómami) fluóru, alebo atóm vodíka môže byť nahradený skupinou OH, skupinou OC(O)CH3, skupinou OC(O)H, skupinou O-CH2-Ph, alebo skupinou 0-(C1-C4) alkyl;
skupina (CH2)n-A-R8, kde n môže byť 1 až 6, s výnimkou skupiny -CH2-O-CH2-fenyl, v ktorej je fenylová skupina nesubstituovaná;
skupina (CH2) r-B-R9, kde r môže byť 1 až 6;
A je atóm kyslíka, atóm síry, skupina SO alebo skupina S02;
B je skupina NH, skupina N-(Ci-Cg) alkyl, skupina NCHO alebo skupina N(CO-CH3);
o
R je (C5-C24) alkylová skupina, (C3-C10) cykloalkylová skupina, pričom v alkylových skupinách môže byť jeden alebo niekolko atómov vodíka nahradený(ých) atómom(atómami) fluóru, alebo niektorý atóm vodíka môže byť nahradený skupinou OH, skupinou OC(O)CH3, skupinou OC(O)H, skupinou O-CH2-Ph, alebo skupinou 0-(C1-C4) alkyl;
skupina (CH2)ra -aryl, kde m môže byť 0 až 6, a aryl môže byť fenylová skupina, naftylová skupina, bifenylová skupina, tienylová skupina alebo pyridylová skupina a arylový zvyšok môže byť až dvakrát substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0-(Οχ-Οβ) alkyl, skupinou S-(Ci-C6) alkyl, skupinou SO- (Οχ-Οβ) alkyl, skupinou S02-(Ci—C6) alkyl, skupinou SO2-NH2, skupinou SO2-NH (Ci~C8)alkyl, skupinou SO2-N (Ci-Cg-alkyl) 2, skupinou SO2-NH (C3—Ce) cykloalkyl, skupinou SO2-N ( (C3-C8) cykloalkyl) 2, skupinou (CH2)m-SO2-NH2, skupinou (CH2)m-SO2-NH- (Ci-Cg) alkyl, skupinou (CH2)m-SO2-N ( (Ci-C6) alkyl) 2, kde m môže byť 1 až 6, skupinou S02-N (=CH-N (CH3) 2) , (Ci-Cg) alkylovou skupinou, (C3~C6) cykloalkylovou skupinou, skupinou COOH, skupinou COO (Ci-Cg) alkyl, skupinou COO (Ο3-Ο6) cykloalkyl, skupinou CONH2, skupinou CONH (Ci~C6) alkyl, skupinou CON [ (Cx-C6) alkyl] 2, skupinou CONH(C3-C6) cykloalkyl, skupinou NH2, skupinou NH (Οχ-Οε) alkyl, skupinou N ( (Ci~C6) alkyl) 2, skupinou NH-CO- (0χ-06) alkyl, skupinou NH-CO-fenyl, skupinou NH-SO2-(Ci-Cg)alkyl, skupinou N ( (Ci-Cô) alkyl)-S02-(Ci-Cs) alkyl, skupinou NH-SO2-fenyl, kde fenylový kruh môže byť až dvakrát substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, skupinou CN, skupinou OH, (Οι-Οβ)alkylovou skupinou, skupinou 0-(0χ-06) alkyl, skupinou CF3, skupinou COOH, skupinou COO (Ci-Cg) alkyl, alebo skupinou CONH2, pyrolidin-l-ylovou skupinou, morfolin-l-ylovou skupinou, piperidin-l-ylovou skupinou, piperazin-l-ylovou skupinou,
4-metylpiperazin-l-ylovou skupinou, skupinou (CH2) p-fenyl, skupinou 0-(CH2) p-fenyl, skupinou S-(CH2) p-fenyl, alebo skupinou S02-(CH2) p-fenyl, kde p môže byť rovné 0 až 3;
R9 je skupina (CH2)m-aryl, kde m môže byť 0 až 6, a aryl môže byť fenylová skupina, naftylová skupina, bifenylová skupina, tienylová skupina alebo pyridylová skupina, a arylový zvyšok môže byť až dvakrát substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, atómom 'brómu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, 1 skupinou OCF3, skupinou 0-(Ci-C6) alkyl, skupinou S-(Ci-Cg) alkyl, skupinou SO-(Ci-C6)alkyl, skupinou S02-(Ci-C6) alkyl, skupinou SO2-NH2, skupinou SO2-NH-(Ci-Ce) alkyl, skupinou SO2-N ( (Ci-Cg) alkyl) 2, skupinou SO2-NH (C3-Cg) cykloalkyl, skupinou SO2-N ( (C3-C8) cykloalkyl) 2, skupinou (CH2)m-SO2-NH2, skupinou (CH2)m-SO2-NH-(Ci-Cg)-alkyl, skupinou (CH2)m-SO2-N ( (Ci-C6) alkyl) 2, kde m môže byť 1 až 6, skupinou SO2-N (=CH-N (CH3) 2) , (Ci-C6) alkylovou skupinou, (C3-C6) cykloalkylovou skupinou, skupinou COOH, skupinou COO (Ci-Ce) alkyl, skupinou COO (C3-C6) cykloalkyl, skupinou CONH2, skupinou CONH (Ci-C6) alkyl, skupinou CON [ (Ci-C6) alkyl] 2, skupinou CONH (C3-C6) cykloalkyl, skupinou NH2, skupinou NH(Ci~ -Cg) alkyl, skupinou N ( (Ci-C6) alkyl) 2, skupinou NH-CO-(Ci-C6) alkyl, skupinou NH-CO-fenyl, skupinou NH-SO2-(Ci-C8)alkyl, skupinou N ( (Ci-C6)-alkyl)-S02-(Ci-C8) alkyl, skupinou NH-SO2-fenyl, kde fenylový kruh môže byť až dvakrát substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, skupinou CN, skupinou OH, (Ci-Οδ)alkylovou skupinou, skupinou 0-(Οχ-Οβ)alkyl, skupinou CF3, skupinou COOH, skupinou COO(Ci-Cé) -alkyl alebo skupinou CONH2, pyrolidin-l-ylovou skupinou, morfolin-l-ylovou skupinou, piperidin-l-ylovou skupinou, piperazin-l-ylovou skupinou,
4-metylpiperazin-l-ylovou skupinou, skupinou (CH2) p-fenyl, skupinou 0-(CH2) p-fenyl, skupinou S-(CH2) p-fenyl, alebo skupinou S02-(CH2)p-fenyl, kde p môže byť rovné 0 až 3;
a ich fyziologicky prijateľných solí.
Zvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých jeden alebo niekolko substituentov má nasledujúci význam:
Y je priama väzba;
X je skupina CH2;
R1 a R1' nezávisle od seba sú atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupina Cľ3, skupina M02, skupina CN, skupina COOH, skupina COO-(Cx-C6)alkyl, skupina CONH2, skupina CONH (Οι-Οε) alkyl, skupina CON [ (Ci~C6) alkyl] 2, (Ci-C6)-alkylová skupina, (C2-C6) alkenylová skupina, (C2-C6)-alkinylová skupina, skupina O-(Οι-Οθ)alkyl, pričom v alkylových skupinách môže byť jeden, niekolko, alebo všetky atómy vodíka nahradený (é) atómom (atómami) fluóru, alebo atóm vodíka môže byť nahradený skupinou OH, skupinou OC(O)CH3, skupinou OC(O)H, skupinou O-CH2-Ph, skupinou NH2, skupinou NH-CO-CH3 alebo skupinou N(COOCH2Ph) 2;
skupina SO2-NH2, skupina SO2NH (Cx-Cg) alkyl, skupina SO2N[(Ci-C6)alkyl]2, skupina S-(Ci-C6) alkyl, skupina S-(CH2) n-fenyl, skupina SO-(Οχ-Οδ) alkyl, skupina SO-(CH2) n-fenyl, skupina S02- (Οχ-Cg) alkyl, skupina S02-(CH2) n-f enyl, kde n môže byť rovné 0 až 6 a fenylová skupina môže byť až dvakrát substituovaná atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0-(Ci-Cé) alkyl, (Ci-C6) alkylovou skupinou alebo skupinou NH2;
skupina NH2, skupina NH- (Οχ-Cg) alkyl, skupina N ((Οχ-Cg) alkyl) 2, skupina NH(0χ-07)acyl, fenylová skupina, bifenylová skupina, skupina 0- (CH2) n _fenyl, kde n sa môže rovnať 0 až
6, skupina 1- alebo 2-naftylová, 2-, 3- alebo 4-pyridylová skupina, 2- alebo 3-furanylová skupina, alebo 2- alebo 3-tienylová skupina, pričom fenylový, bifenylový, naftylový, pyridylový, furanylový alebo tienylový kruh môže byť každý raz až trikrát substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, atómom jódu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou O-(Ci-C6) alkyl, (Ci-C6) alkylovou skupinou, skupinou NH2, skupinou NH (Ci-C6) alkyl, skupinou N ( (Ci-Cg) alkyl) 2, skupinou SO2-CH3, skupinou COOH, skupinou C00-(Ci-Cg)alkyl alebo skupinou CONH2;
1,2,3-triazol-5-ylová skupina, kde triazolový kruh môže byť substituovaný v polohe 1, 2 alebo 3 metylovou skupinou alebo benzylovou skupinou;
tetražol-5-ylová skupina, kde tetrazolový kruh môže byť substituovaný v polohe 1 alebo 2 metylovou skupinou alebo benzylovou skupinou;
R2 je atóm vodíka, (Ci-Cg) alkylová skupina, (C3-Cg) -cykloalkylová skupina, skupina (CH2) n-fenyl, skupina (CH2) n-tienyl, skupina (CH2)„-pyridyl, skupina (CH2)„-furyl, skupina C(O)-(Ci-Cg) alkyl, skupina C (0) - (C3-Cg) cykloalkyl, skupina C(0)- (CH2) „-fenyl, skupina C (0) - (CH2) „-tienyl, skupina C(0)- (CH2) „-pyridyl, skupina C (0) - (CH2) n-furyl, kde n môže byť 'rovné 0 až 5 a kde fenylová, tienylová, pyridylová alebo furylová skupina môže byť každá až dvakrát substituovaná atómom chlóru, atómom fluóru, skupinou CN, skupinou CF3, (Ci—C3)alkylovou skupinou, skupinou OH, alebo skupinou 0-(Ci~ -C6) alkyl;
R3 je atóm vodíka alebo atóm fluóru;
R4 je (C8-Ci6) cykloalkylová skupina, pričom v alkylových skupinách môže byť jeden alebo niekolko atómov vodíka nahradený (é) atómom(atómami) fluóru, alebo atóm vodíka môže byť nahradený skupinou OH, skupinou OC(O)CH3, skupinou OC(O)H, skupinou O-CH2-Ph, alebo skupinou 0-(Ci-C4)alkyl;
skupina (CH2)n -A-R8, kde n môže byť 1 až 6, s výnimkou skupiny -CH2-O-CH2-fenyl, v ktorej fenylová skupina je nesubstituovaná;
skupina (CH2) r-B-R9, kde r môže byť 1 až 6;
A je atóm kyslíka alebo atóm síry;
B je skupina NH, skupina N-(Cj-Cg) alkyl, skupina NCHO alebo skupina N(CO-CH3);
R8 je (C5-C24) alkylová skupina, (C3-Cio) cykloalkylová skupina, pričom v alkylových skupinách môže byť jeden alebo niekolko atómov vodíka nahradený(é) atómom(atómami) fluóru, alebo atóm vodíka môže byť nahradený skupinou OH, skupinou OC(O)CH3, skupinou OC(O)H, skupinou O-CH2-Ph, alebo skupinou 0- (Ci-C4) alkyl;
skupina (CH2)m-aryl, kde m môže byť 0 až 6, a aryl môže byť fenylová skupina, naftylová skupina, bifenylová skupina, tienylová skupina alebo pyridylová skupina a arylový zvyšok môže byť až dvakrát substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0- (Ci-C6) alkyl, skupinou S-(Ci-Cg) alkyl, skupinou SO-(Ci-Cg)alkyl, skupinou S02-(Ci-Cg) alkyl, skupinou SO2-NH2, skupinou SO2-NH (Ci-Cg) alkyl, skupinou SO2-N (Ci-Cg-alkyl) 2, skupinou SO2-NH (C3—Cg) cykloalkyl, skupinou SO2-N ( (C3-Cg) cykloalkyl) 2, skupinou (CH2) m-SO2-NH2, skupinou (CH2)m-SO2-NH-(Ci~C6) alkyl, skupinou (CH2) m-SO2-N ( (Ci~C6) alkyl) 2, kde m môže byť 1 až 6, skupinou SO2-N (=CH-N (CH3) 2) , (Cj-Cg) alkylovou skupinou, (C3—Cg)cykloaikyiovou skupinou, skupinou COOH, skupinou COO(Ci~ Cg) alkyl, skupinou C00 (C3-Cg) cykloalkyl, skupinou CONH2, skupinou CONH (Ci-Cg) alkyl, skupinou CON [ (Cj-Cg) alkyl] 2, skupinou CONH (03-0δ) cykloalkyl, skupinou NH2, skupinou NH (Cj-Cg) alkyl, skupinou N ( (Ci-C6) alkyl) 2, skupinou NH-CO-(Ci-C6) alkyl, skupinou NH-CO-fenyl, skupinou NH-SO2-(Cj-Cg)alkyl, skupinou
N (Οχ-Cg) alkyl-SO2-(Οχ-Ο8) alkyl, skupinou NH-SO2-fenyl, kde fenylový kruh je až dvakrát substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, skupinou CN, skupinou OH, (0χ-06) alkylovou skupinou, skupinou 0-(Οχ-Cg) alkyl, skupinou CF3, skupinou COOH, skupinou C00 (Οχ-Cg) alkyl, alebo skupinou CONH2, pyrolidin-l-ylovou skupinou, morfolin-l-ylovou skupinou, piperidin-l-ylovou skupinou, piperazin-l-ylovou skupinou, 4-metylpiperazin-l-ylovou skupinou, skupinou (CH2) p-fenyl, skupinou S-(CH2) p-fenyl, alebo skupinou S02- (CH2) p-fenyl, kde p môže byť rovné 0 až 3;
R9 je skupina (CH2)m-aryl, kde m môže byť 0 až 6, a aryl môže byť fenylová skupina, naftylová skupina, bifenylová skupina, tienylová skupina alebo pyridylová skupina, a arylový zvyšok môže byť až dvakrát substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0- (Ci-Cg) alkyl, skupinou S- (Οχ-Cg) alkyl, skupinou SO-(Ci-Cg)alkyl, skupinou S02- (CL-Cg) alkyl, skupinou SO2-NH2, skupinou S02—NH— (Ci-C8) alkyl, skupinou SO2-N ( (0χ-08) alkyl) 2, skupinou SO2-NH (C3-C8) cykloalkyl, skupinou SO2-N ( (C3-C8) cykloalkyl) 2, skupinou (CH2)m-SO2-NH2, skupinou (CH2) m-SO2-NH-(Οχ-Cg)-alkyl, skupinou (CH2)m-SO2-N ( (Ci-Cg) alkyl) 2/ kde m môže byť 1 až 6, skupinou SO2-N (=CH-N (CH3) 2) , (Ci-C6) alkylovou skupinou, (C3-C6)cykloalkylovou skupinou, skupinou COOH, skupinou 000(0χ-Cg) alkyl, skupinou 000 (C3-Cg) cykloalkyl, skupinou CONH2, skupinou CONH (Οχ-Cg) alkyl, skupinou CON [ (Οχ-Cg) alkyl] 2, skupinou CONH (C3-Cg) cykloalkyl, skupinou NH2, skupinou NH(Cx~ -C6) alkyl, skupinou N ( (Οχ-Cg) alkyl) 2, skupinou NH-CO-(Ci-Cg)alkyl, skupinou NH-CO-fenyl, skupinou NH-SO2-(0χ-08)alkyl, skupinou N ( (Οχ-Cg) alkyl)-S02-(0χ-08) alkyl, skupinou NH-SO2-fenyl, kde fenylový kruh môže byť až dvakrát substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, skupinou CN, skupinou OH, (Οχ-Cg) alkylovou skupinou, skupinou 0-(Οχ-Cg) alkyl, skupinou CF3, skupinou COOH, skupinou C00 (Οχ-Cg) alkyl alebo skupinou CONH2, pyrolidin-l-ylovou skupinou, morfolin-l-ylovou skupinou, piperidin-l-ylovou skupinou, piperazin-l-ylovou skupinou, 4-metylpiperazin-l-ylovou skupinou, skupinou (CH2) p-fenyl, skupinou 0-(CH2) p-fenyl, skupinou S-(CH2) p-fenyl, alebo skupinou S02-(CH2) p-fenyl, kde p môže byť rovné 0 až 3;
a ich fyziologicky prijateľné soli.
Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde
Y je priama väzba;
X je skupina CH2;
R1 a R1 nezávisle od seba sú atóm vodíka, atóm fluóru, atóm •chlóru, atóm brómu, atóm jódu, alebo (Ci-C6)-alkylová skupina ;
R2 je atóm vodíka alebo (Οχ-Οβ)-alkylová skupina;
R3 je atóm vodíka alebo atóm fluóru;
R4 je (C8-Ci6)-cykloalkylová skupina alebo skupina (CH2)n-A-R8, kde n môže byť 1 až 6, s výnimkou skupiny -CH2-O-CH2-fenyl, v ktorej fenylová skupina je nesubstituovaná;
A je atóm kyslíka alebo atóm síry;
R8 je (C5-C24) -alkylová skupina alebo skupina (CH2)m-aryl, kde m môže byť O až 6, a aryl môže byť fenylová skupina, a arylový zvyšok môže byť až dvakrát substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou O-(Ci-C6)-alkyl, skupinou S-(Ci-Cô)-alkyl, skupinou SO-(Ci~ -Cg)-alkyl, skupinou S02-(Ci~C6)-alkyl, skupinou SO2-NH2, skupinou SO2-NH (Ci-Cg)-alkyl, skupinou SO2-N-(Ci-Cg-alkyl) 2, skupinou SO2-NH (C3-Cs)-cykloalkyl, skupinou SO2-N ( (C3-C8) -cykloalkyl) 2, skupinou (CH2) ra-SO2-NH2, skupinou (CH2) m-SO2-NH (Ci~ -Οδ)-alkyl, skupinou (CH2)m-SO2-N ( (Ci-Cg)-alkyl) 2, kde m môže byť 1 až 6, skupinou SO2-N (=CH-N (CH3) 2) , (Ci~C6) -alkylovou skupinou, (C3-Cg)-cykloalkylovou skupinou, skupinou COOH, skupinou COO(Ci-C6)-alkyl, skupinou C00 (C3-C6) -cykloalkyl, skupinou CONH2, skupinou CONH (Ci-C6) -alkyl, skupinou CON[ (Ci-Cô)-alkyl] 2, skupinou CONH (C3-C6) -cykloalkyl, skupinou NH2, skupinou NH (C1-C5) -alkyl, skupinou N ( (Cx-Cg) -alkyl) 2, skupinou NH-CO-(Ci-C6)-alkyl, skupinou NH-CO-fenyl, skupinou NH-SO2-(Ci-Cg)-alkyl, skupinou N (Οχ-Οθ) -alkyl-SO2- (Cx~C8) -alkyl, skupinou NH-SO2-Íenyl, kde fenylový kruh môže byť až dvakrát substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, skupinou CN, skupinou OH, (Cx-Cg)-alkylovou skupinou, skupinou O-(Ci~ —C8) -alkyl, skupinou CF3, skupinou COOH, skupinou COO(Ci-Cg)-alkyl, alebo skupinou CONH2, pyrolidin-l-ylovou skupinou, morfolin-l-ylovou skupinou, piperidin-l-ylovou skupinou, piperazin-l-ylovou skupinou, 4-metylpiperazin-l-ylovou skupinou, skupinou (CH2) p-fenyl, skupinou O-(CH2) p-fenyl, skupinou S- (CH2) p-fenyl, . alebo skupinou S02-(CH2)p-fenyl, kde p môže byť rovné 0 až 3;
a ich fyziologicky prijateľné soli.
Vynález sa týka rovnako zlúčenín všeobecného vzorca I vo forme ich racemátov, racemických. zmesí a čistých enantiomérov, práve tak ako ich diastereoizomérov a ich zmesí.
Alkylové, alkenylové a alkinylové skupiny v substituentoch R1, R1', R2, R3, R4, R8 a A môžu byť priame alebo rozvetvené.
Farmaceutický prijateľné soli sú viac rozpustné vo vode ako východiskové alebo základné zlúčeniny, a preto sú zvlášť vhodné na lekárske účely. Tieto soli musia obsahovať farmaceutický prijateľný anión alebo katión. Vhodné farmaceutický prijateľné adičné soli zlúčenín podľa vynálezu s kyselinami sú soli anorganických kyselín, ako je kyselina soľná, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečné, kyselina metafosforečná, kyselina dusičná, kyselina sulfónová a kyselina sírová, aj soli organických kyselín, ako sú napríklad kyselina octová, kyselina benzénsulfónová, kyselina benzoová, kyselina citrónová, kyselina etánsulfónová, kyselina fumárová, kyselina glukónová, kyselina glykolová, kyse16 lina izetionová, kyselina mliečna, kyselina laktobiónová, kyselina maleínová, kyselina jablčná, kyselina metánsulfónová, kyselina jantárová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina vínna a kyselina trifluóroctová. Na lekárske účely sú zvlášť výhodné chloridové soli. Vhodné farmaceutický prijateľné soli s bázami sú amónne soli, soli alkalických kovov (ako sodné a draselné soli) a soli kovov alkalických zemín (ako horečnaté a vápenaté soli).
Soli s farmaceutický neprijateľným aniónom sú však rovnako zahrnuté vo vynáleze ako užitočné medziprodukty na prípravu alebo čistenie farmaceutický prijateľných solí a/alebo na neterapeutické použitie, napríklad pri použití in vitro.
V tomto texte použitý výraz „fyziologicky funkčný derivát označuje každý fyziologicky prijateľný derivát zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu, napríklad ester, ktorý pri podaní cicavcovi, napríklad človeku, je schopný (priamo alebo nepriamo) vytvoriť zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej aktívny metabolit.
K fyziologicky funkčným derivátom sa počítajú tiež profarmaká zlúčenín podľa vynálezu. Takéto profarmaká môžu byť metabolizované in· vivo, pričom vznikne zlúčenina podľa vynálezu. Tieto profarmaká samé o sebe môžu, ale nemusia byť účinné.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu tiež existovať v rôznych polymorfných formách, napríklad ako amorfné a kryštalické polymorfné formy. Všetky polymorfné formy zlúčenín podlá vynálezu sú zahrnuté vo vynáleze a sú ďalším aspektom vynálezu.
Následne sa budú všetky odkazy na „zlúčeninu (zlúčeniny) podľa všeobecného vzorca I vzťahovať na zlúčeninu (zlúčeniny) všeobecného vzorca I, ako sú už opísané, ako aj na ich soli, solváty a fyziologicky funkčné deriváty, ako sú už opísané.
Množstvo zlúčeniny podlá všeobecného vzorca I, ktoré je potrebné na dosiahnutie želaného biologického efektu, závisí od celej rady faktorov, napríklad od zvolenej konkrétnej zlúčeniny, od zamýšľaného použitia, od spôsobu podania a od klinického stavu pacienta. Obvyklá denná dávka sa pohybuje v rozmedzí od 0,3 mg do 100 mg (typicky od 3 mg do 50 mg) na deň na kilogram telesnej hmotnosti, napríklad 3-10 mg/kg/deň. Intravenózna dávka sa môže pohybovať napríklad v rozmedzí od 0,3 mg do 1,0 mg/kg a výhodne sa dá aplikovať formou infúzie 10 ng až 100 ng na kilogram za minútu.' Vhodné infúzne roztoky na tieto účely môžu obsahovať napríklad 0,1 ng až 10 mg, typicky 1 ng až 10 mg na mililiter. Jednotlivé dávky môžu obsahovať napríklad 1 mg až 10 g účinnej látky. Ampule pre injekcie môžu teda obsahovať napríklad 1 mg až 100 mg a orálne podávané jednotlivé dávky, ako sú napríklad tablety alebo kapsule, môžu obsahovať napríklad 1,0 až 1000 mg, typicky 10 až 600 mg látky. Pre prípady farmaceutický prijateľných solí sa uvedené hmotnostné množstvá vzťahujú na hmotnosť dihydrotiazoliniového iónu, obsiahnutého v danej soli. Na profylaxiu alebo terapiu uvedených stavov sa môžu zlúčeniny podľa všeobecného vzorca I použiť ako také, je však výhodnejšie ich použiť spolu s prijateľným nosičom vo forme farmaceutickej kompozície. Nosič musí byť samozrejme prijatelný v tom zmysle, že je kompatibilný s ostatnými zložkami prostriedku a nie je pre pacientovo zdravie škodlivý. Nosičom môže byť tuhá látka alebo kvapalina, alebo oboje, a s výhodou je formulovaný spolu s aktívnou zlúčeninou ako jednotlivá· dávka, napríklad ako tableta, ktorá' môže obsahovať 0,05 % až 95 %.hmotnostných účinnej látky. Môžu sa použiť aj ďalšie farmaceutický aktívne látky, vrátane ďalších zlúčenín podľa všeobecného vzorca I. Farmaceutické kompozície podľa vynálezu sa môžu pripraviť známymi farmaceutickými metódami, ktoré v podstate zahŕňajú zmiešanie zložiek s farmakologicky prijatelnými nosičmi a/alebo pomocnými látkami.
Farmaceutické kompozície podľa vynálezu sú také, ktoré sú vhodné na orálnu, rektálnu, topickú, perorálnu (napríklad sublinguálnu) a parenterálnu (napríklad subkutánnu, intramuskulárnu, intradermálnu alebo intravenóznu) aplikáciu, pričom najvhodnejšia forma aplikácie závisí v každom jednotlivom prípade od druhu a závažnosti liečeného stavu a od druhu použitej zlúčeniny podľa všeobecného vzorca I. Vynález sa týka rovnako poťahovaných formulácií a poťahovaných formulácií s predĺženým účinkom. Výhodné sú formulácie, odolné voči kyselinám a žalúdočnej šťave. Medzi vhodné poťahy, odolné voči žalúdočnej šťave, patri acetátftalát celulózy, polyvinylacetátftalát, ftalát hydroxypropylmetylcelulózy a aniónové polyméry kyseliny metakrylovej a metylesteru kyseliny metakrylovej.
Vhodné farmaceutické zlúčeniny na orálne podávanie sa môžu pripravovať ako oddelené jednotky, ako napríklad kapsule, oplátkové kapsule, pastilky alebo tablety, z ktorých každá obsahuje určité množstvo zlúčeniny podľa všeobecného vzorca I; ako prášok alebo granulát; ako roztok alebo suspenzia vo vodnej alebo nevodnej kvapaline; alebo ako emulzia olej vo vode alebo voda v oleji. Ako sa už uviedlo, tieto kompozície sa môžu pripraviť akoukoľvek vhodnou farmaceutickou metódou, ktorá zahŕňa krok, pri ktorom účinná látka a nosič (ktorý sa môže skladať z jednej alebo z niekoľkých prísad) sa uvedú do vzájomného kontaktu. Všeobecne sa kompozície pripravujú rovnomerným a homogénnym zmiešaním účinnej látky s tekutým a/alebo jemne práškovým tuhým nosičom, potom sa produkt podľa potreby tvaruje. Tak sa dá pripraviť napríklad tableta, kde sa prášok alebo granulát zlúčeniny lisuje alebo formuje, poprípade spolu s jednou alebo niekoľkými prídavnými zložkami. Lisované tablety sa môžu pripraviť vo vhodnom stroji tabletovaním zlúčeniny v sypkej forme, napríklad vo forme prášku alebo granulátu, poprípade zmiešaného so spájadlom, s klzným prostriedkom, inertným riedidlom a/alebo jednou (alebo niekolkými) povrchovo aktívnou alebo dispergujúcou látkou. Tvarované tablety sa môžu pripraviť vo vhodnom stroji formovaním práškovej zlúčeniny, ktorá je navlhčená inertným kvapalným riedidlom.
Farmaceutické kompozície, vhodné na perorálnu (sublinguálnu) aplikáciu, zahŕňajú dropsy, ktoré obsahujú zlúčeninu podľa všeobecného vzorca I spolu s ochucovadlom, obvykle sacharózou a arabskou gumou alebo tragantom a pastilky, kde je zlúčenina zmiešaná s inertnou bázou ako je želatína a glycerín alebo sacharóza a arabská guma.
Vhodné farmaceutické kompozície na parenterálnu aplikáciu zahŕňajú zvlášť sterilné vodné prípravky so zlúčeninou podlá vzorca I, ktoré sú výhodne izotonické s krvou pacienta, ktorému sa majú podávať. Tieto prípravky sa aplikujú výhodne intravenózne, aj keď sa môžu podávať i subkutánne, intramuskulárne alebo intradermálne vo forme injekcií. Tieto prípravky sa môžu s výhodou pripraviť tak, že sa zlúčenina zmieša s vodou a získaný roztok sa sterilizuje a upraví sa tak, aby bol izotonický s krvou. Injikovatelné kompozície podlá vynálezu obsahujú obvykle 0,1 až 5 % hmotnostných aktívnej zlúčeniny.
Vhodné farmaceutické kompozície na čapíky ako jednotlivé dávky. Tie sa môžu zlúčeniny podía vzorca I s jedným alebo tuhými nosičmi, ako napríklad s kakaovým zmes sa sformuje.
rektálne podanie sú pripraviť zmiešaním niekoľkými obvyklými maslom, a vzniknutá
Vhodné farmaceutické kompozície na topickú aplikáciu na kožu sú výhodne masť, krém, lotion, pasta, sprej, aerosól alebo olej . Ako nosiče sa môžu použiť vazelína, lanolín, polyetylénglykoly, alkoholy a kombinácie dvoch alebo niekoľkých týchto látok. Účinná látka je obvykle obsiahnutá v koncentrácii 0,1 až 15 % hmotnostných, vztiahnutých na formuláciu, napríklad 0,5 až 2 %.
Je možná aj transdermálna aplikácia. Vhodné farmaceutické kompozície na transdermálnu aplikáciu môžu byť vo forme jednotlivých náplastí, ktoré sú vhodné na dlhodobý tesný styk s pacientovou pokožkou. Takéto náplasti obsahujú výhodne účinnú látku, rozpustenú v poprípade pufrovanom vodnom roztoku a/alebo dispergovanú v adhezíve alebo v polymére. Vhodná koncentrácia látky je asi 1 % až 35 %, s výhodou 3 % až 15 %. Zvláštnou možnosťou je tiež uvoľňovanie účinnej látky, pričom sa použije elektrotransport alebo iónoforéza, ako je opísané napríklad v publikácii Pharmaceutical Research, 2(6), 318 (1986).
Vynález sa ďalej rovnako týka spôsobu prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, ktorý sa vyznačuje tým, že sa zlúčeniny vzorca I pripravia podľa nasledujúcej schémy:
R2-OH (H+) alebo Hz R2-O-R2 alebo R2-C1
I x HZ báza
báza
kde R1, R1', R3 a X a Y majú už uvedený význam, aktivujú a prevedú sa na zlúčeninu všeobecného vzorca III, kde Z je zvyšok aktivovaného esteru anorganickej alebo organickej kyseliny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca III sa ďalej podrobia reakcii s tioamidmi všeobecného vzorca VI,
S
H kde R4 má už uvedený význam, čím vzniknú zlúčeniny vzorca VII alebo ľ, pričom sa eventuálne zlúčeniny vzorca ľ, pričom sa pôsobením organických alebo anorganických kyselín prevedú na svoje adičné soli všeobecného vzorca VII, alebo sa získané soli všeobecného vzorca VII prevedú pôsobením organických alebo anorganických báz na voľné bázické zlúčeniny všeobecného vzorca ľ .
Ako anorganické kyseliny prichádzajú do úvahy napríklad: hálogénovodíkové kyseliny ako kyselina chlorovodíková a bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná a kyselina amidosulfónová.
Ako organické kyseliny je možné menovať nasledujúce:
kyselina mravčia, kyselina octová, kyselina benzoová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina .jantárová, kyselina fumarová, kyselina maleínová, kyselina mliečna, kyselina vínna, kyselina citrónová, kyselina L-askorbová, kyselina salicylová, kyselina izetiónová, kyselina metánsulfónová, kyselina trifluórmetánsulfónová, 1,2-benzizotiazol-3(2H)-ón, 6-metyl-1,2,3-oxatiazin-4(3H) -on-2,2-dioxid.
Opísaný spôsob prípravy sa s výhodou uskutočňuje tak, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca III podrobia reakcii s tioamidmi všeobecného vzorca VI v molárnom pomere 1:1 až 1:1,5. Reakcia sa uskutočňuje výhodne v inertnom rozpúšťadle, napríklad v polárnom organickom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metyl-2-pyrolidón, dioxán, tetrahydrofurán, acetonitril, nitrometán alebo dietylénglykol-dimetyléter. Zvlášť výhodné rozpúšťadlá sú však metylacetát a etylacetát, alkoholy s krátkym reťazcom ako metanol, etanol, propanol, izopropanol, aj nižšie dialkylketóny ako napríklad acetón, butan-2-ón alebo hexan-2-ón.
Je možné použiť aj zmes uvedených rozpúšťadiel a rovnako zmesi uvedených rozpúšťadiel s rozpúšťadlami, ktoré samé o sebe nie sú príliš vhodné, napríklad zmesi metanolu s benzénom, etanolu s toluénom, metanolu s dietyléterom alebo fcerc-butylmetyléterom, etanolu s tetrachlórmetánom, acetónu s chloroformom, dichlórmetánom alebo 1,2-dichlórmetánom, pričom vždy je vhodné použiť polárnejšie v nadbytku. Reakčné zložky sa môžu v takýchto rozpúšťadlách použiť vo forme suspenzie alebo roztoku. V podstate je možné reakciu uskutočniť aj bez rozpúšťadla, zvlášť v prípade, že daný tioamid má čo najnižšiu teplotu topenia. Reakcia je len málo exotermická a môže sa uskutočniť pri teplotách -10 až 150 °C, zvlášť medzi 30 a 100 °C. Zvlášť výhodné sú spravidla teploty medzi 50 a 90 °C.
Reakčný čas velmi závisí od reakčnej teploty a pohybuje sa medzi 2 minútami a 3 dňami, podlá toho, či sa reakcia uskutočňuje pri vyšších alebo nižších teplotách. V priaznivom rozmedzí teplôt je reakčný čas zvyčajne 5 minút až 48 hodín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VII sa v priebehu reakcie často vylučujú vo forme zle rozpustných adičných solí s kyselinami; výhodne je možné po skončení reakcie ešte pridať vhodné rozpúšťadlo na vyzrážanie produktu. Ako vhodné zrážacie činidlá sa použijú napríklad uhlovodíky ako benzén, toluén, cyklohexán alebo heptán, alebo tetrachlórmetán; zvlášť sa osvedčili alkylestery kyseliny octovej ako etylacetát alebo n-butylacetát, alebo dialkylétery ako dietyléter, diizopropyléter, di-n-butyléter alebo terc-butylmetyléter. Ak po ukončení reakcie zostáva reakčná zmes v roztoku, môžu sa soli zlúčenín všeobecného vzorca VII po prípadnom zahustení reakčného roztoku vyzrážať jedným z menovaných zrážacích činidiel. Roztok reakčnej zmesi sa môže tiež výhodne vnášať za miešania do roztoku jedného z menovaných zrážacích činidiel. Pretože reakcia zlúčenín všeobecného vzorca III s tioamidmi všeobecného vzorca VI prebieha prakticky kvantitatívne, sú získané surové produkty väčšinou už analyticky čisté. Spracovanie reakčnej zmesi sa môže rovnako uskutočniť tak, že sa reakčná zmes zalkalizuje pridaním organickej bázy ako napríklad trietylamínu, diizobutylamínu, amoniaku, morfolínu, piperidínu' alebo 1, 8-diazabic'yklo [ 5.4.0 ] undec-7-énu, a reakčný produkt sa po zahustení prečistí chromatografiou, napríklad chromatografiou na stĺpci silikagélu. Vhodné eluenty sú napríklad zmesi etylacetátu s metanolom, zmesi dichlórmetánu s metanolom, zmesi toluénu s metanolom alebo s etylacetátom, alebo zmesi etylacetátu s uhľovodíkmi ako je heptán. Pokiaľ sa surový produkt čistí menovaným spôsobom, môže sa z takto získanej voľnej bázy vzorca ľ pripraviť adičná soľ všeobecného vzorca VII tým spôsobom, že sa báza rozpustí alebo suspenduje v organickom protickom rozpúšťadle ako je metanol, etanol, propanol alebo izopropanol, alebo v organickom aprotickom rozpúšťadle, ako je etylacetát, dietyléter, diizopropyléter, terc-butylmetyléter, · dioxán, tetrahydrofurán, acetón alebo butan-2-ón, a táto zmes sa podrobí reakcii s najmenším ekvimolárnym množstvom anorganickej kyseliny, ako napríklad kyseliny chlorovodíkovej v inertnom rozpúšťadle ako napríklad v dietylétere alebo etanole, alebo inej z uvedených anorganických alebo organických kyselín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca ľ sa môžu prekryštalizovať z vhodného inertného rozpúšťadla, ako je napríklad acetón, bután-2-ón, acetónitril alebo nitrometán. Zvlášť výhodné je však prezrážanie z rozpúšťadla ako je napríklad dimetylformamid, dimetylacetamid, nitrometán alebo acetónitril, s výhodou z metanolu alebo etanolu.
Reakcia zlúčenín vzorca II s tioamidmi vzorca VI sa môže rovnako uskutočniť tak, že sa k reakčnej zmesi pridá najmenšie ekvimolárne množstvo bázy, ako napríklad trietylamínu, a takto získané zlúčeniny ľ sa poprípade prevedú na ich adičné soli VII.
V zlúčeninách vzorca III prichádzajú do úvahy ako zvyšky aktivovaného esteru Z napríklad atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupina 0-C (0) - (CgH4)-4-NO2, skupina O-SO2-CH3, skupina
O-SO2-CF3, skupina 0-S02- (C6H4)-4-CH3, alebo skupina O-SO2-C6H4.
Adičné produkty s kyselinami všeobecného vzorca VII a I x HZ sa môžu previesť na zlúčeniny všeobecného vzorca I a ľ pôsobením báz. Ako bázy prichádzajú do úvahy napríklad roztoky anorganických hydroxidov ako je hydroxid lítny, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý alebo hydroxid bárnatý, uhličitanov alebo hydrogenuhličitanov ako je uhličitan, sodný, uhličitan draselný, hydrogénuhličitan sodný alebo hydrogenuhličitan draselný, amoniaku a amínov, ako je trietylamín, diizopropylamín, dicyklohexylamín, piperidín, morfolín alebo metyldicyklohexylamín.
Tioamidy všeobecného vzorca VI sú buď komerčne dostupné, alebo sa môžu získať napríklad reakciou zodpovedajúceho amidu karboxylovej kyseliny V s fosforpentasulfidom v pyridíne (R. N. Hurd, G. Delamet.er: Chem. Rev. 61, 45 (1961)), alebo reakciou s Lawessonovým činidlom v toluéne, pyridíne alebo v hexametylfosfortriamide (Scheibe, Pedersen a Lawesson: Bull. Soc. Chim. Belges 87, 229 (1978)), výhodne v zmesi tetrahydrofuránu s 1,3-dimetyl-3,4,5, 6-tetrahydro-2 (lŕí)-pyrimidinónom alebo 1,3-dimetyl-2-imidazolidinónom.
Hydroxylové, amínové alebo prídavné karbonylové funkcie sa pritom chránia vhodnými chrániacimi skupinami, ktoré je možné potom odštiepiť, ako je napríklad benzylová skupina, terc-butyloxykarbonylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina alebo cyklický acetál. Príslušné metódy sú opísané napríklad v publikácii Th. W. Greene a P. G. M. Wuts: Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, 1991, John Wiley & Sons, New York.
Tioamidy všeobecného vzorca VI je rovnako možné pripraviť reakciou nitrilov všeobecného vzorca IV
N s C - R4 (IV) so sírovodíkom (Houben - Weyl IX, 762), tioacetamidom (E. C.
Taylor, J. A.' Zoltewicz, J. Am. Chem. Soc. 82, 2656 (1960)) alebo s kyselinou O,O-dietylditiofosforečnou. Reakcie so sírovodíkom sa výhodne uskutočňujú v organickom rozpúšťadle ako je metanol alebo etanol, reakcie s tioacetamidom v rozpúšťadle ako je dimetylformamid s pridaním kyseliny soľnej, reakcie s kyselinou 0,O-dietylditiofosforečnou v rozpúšťadle ako je etylacetát v kyslom prostredí (napríklad HC1), pri teplote miestnosti alebo pri zvýšenej teplote.
Nasledujúce príklady slúžia iba na ilustráciu vynálezu, bez toho, aby jeho rozsah akokoľvek obmedzovali. Nájdené hodnoty teplôt topenia alebo teplôt rozkladu (t.t.) nie sú korigované a všeobecne závisia od rýchlosti zahrievania.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Tabuľka 1: Príklady
Všeobecný vzorec I
Príklad R1; R1' R2 R3 R4 Y • x Sol T.t. [°C]
1 6-C1; H ' H H CH2-O-fenyl - ch2 - 121
2 6-CÍ; H H H ' CH2-O- (C5H4-4-OCH3) — ch2 — 110
3 6-C1; H H H CH2-O- (C6H4-2-Cl) ch2 - 178
.4 6-C1; H H H CH2-O- (C6H4-3-Cl) - ch2 - 121
5 6-C1; H H H CH2-O- (C6H4-4-Cl) - ch2 - 123
6 6-C1; H H H CH2-O-fenyl-2,4-di-Cl — ch2 HBr 170
7 6-C1; H H H Adamant-l-yl - ch2 - 173
8 6-C1; H H H CH2-O-(fenyl-3,5 - ch2 - 125
-di-Cl)
9 6-C1; H H H CH2-O-(fenyl-4-tBu) — ch2 - 123
10 β-Cl; H H H ΟΗ2-Ο-ΟΗ2-0Η2-Ο6Η5 - ch2 - 94
11 6-C1; H H H CH2-O- (CH2) 5-ch3 - ch2 - 78
12 6-C1; H H H CH2-S-CH2-C6H5 - ch2 - 102
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa vyznačujú priaznivými účinkami na metabolizmus tukov a sú zvlášť vhodné ako anorektiká. Tieto zlúčeniny sa môžu aplikovať samotné alebo v kombinácii s ďalšími anorektikami. Takéto ďalšie anorekticky účinné látky sú opísané napríklad v „Červenom zozname, kapitola 01, pod hlavičkou „Odtučňovacie prostriedky/látky, ktoré znižujú chuť do jedla. Zlúčeniny sú vhodné · na profylaxiu a zvlášť na liečbu obezity. Ďalej sú tieto zlúčeniny vhodné na profylaxiu a zvlášť na liečbu' diabetu typu II,
Účinnosť zlúčenín sa testuje nasledujúcim spôsobom:
Biologický model
Testy anorektickej účinnosti sa uskutočňujú na myších samcoch alebo samiciach kmeňa NMRI. Po 24 hodinovom pôste sa aplikuje testovaný preparát žalúdočnou sondou. Zviera sa drží na samotke a má voľný prístup k pitnej vode. Po uplynutí 30 minút po aplikácii sa zvieraťu ponúkne kondenzované mlieko. Spotreba kondenzovaného mlieka sa odratúva počas 7 hodín v polhodinových intervaloch a pozoruje sa celkový stav zvieraťa. Zistená spotreba mlieka sa porovná so spotrebou mlieka u neošetrených kontrolných zvierat.
Tabuľka 2: Anorektická účinnosť, vyjadrená ako zníženie celkovej spotreby mlieka u zvierat, ktorým sa podala testovaná zlúčenina, v porovnaní s neošetrenými kontrolnými zvieratami
Zlúčenina/príklad R4 , N=\ Y Orálna dávka [mg/kg] Počet zvierat/ celková spotreba mlieka ošetrených zvierat (samci) N/[ml] Počet zvierat/ celková spotreba mlieka neošetrených kontrolných zvierat (samci) N/[ml] Redukcia celkovej spotreby mlieka v 1 kontroly
Vzorec I
Príklad 1 50 5 / 0,42 5 / 2,90 86
Príklad 2 50 5 / 0,34 5 / 2,90 88
Príklad 3 50 5 / 0,78 5 / 2,90 73
Príklad 5 50 5 / 0,42 5 / 4,18 90
Príklad 6 50 5 / 0,22. . 5 / 4,20 95
Príklad 8 50 5 / 0,28 5 / 4,20 93-
Príklad 9 50 5 / 0,26 5 / 3,46 93
Zlúčenina/príklad Orálna Počet zvierat/ Počet zvierat/ Redukcia
dávka celková celková spotreba celkovej
[mg/kg] spotreba mlieka mlieka neošetre- spotreby
R4 ošetrených ných kontrolných mlieka v
N=\ r2_cm \ zvierat (samice) zvierat (samice) N/[ml] % kontroly
N/[ml]
R1—1 I^R3
Vzorec I
Príklad 10 50 5 / 1,04 5 / 4,64 78
Príklad 11 50 5 / 1,34 5 / 4,64 71
Príklad 12 50 5 / 1,36 5 / 4,64 71
Z tabuľky je zrejmé, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca I vyznačujú velmi dobrou anorektickou účinnosťou.
V ďalšom budú podrobne opísané príklady prípravy niektorých zlúčenín. Ostatné zlúčeniny všeobecného vzorca I sa získajú analogicky .
Príklad 1 (zlúčenina 1)
6-Chlór-2-fenoxymetyl-8,8a-dihydroindeno[1.2-d]tiazol-3a-ol
a) 2-Bróm-5-chlorindan-l-ón g (0,06 mol) 5-chlorindan-l-ónu sa pri teplote miestnosti rozpustí za miešania v 120 ml ľadovej kyseline octovej. K roztoku sa prikvapká 0,05 ml 48 % roztoku HBr vo vode a potom 3,074 ml (0,06 mol) brómu v 25 ml ladovej kyseliny octovej. Po dvoch hodinách miešania pri teplote miestnosti sa reakcia ukončí (kontrola chromatografiou na tenkej vrstve). Roztok surového produktu sa za miešania pomaly prikvapká do 300 ml ladovej vody, vypadnutý produkt sa odsaje a dôkladne sa premyje vodou. Vlhký produkt sa vymyje z filtra etylacetátom a fáza vo filtráte sa oddelí. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným, odfiltruje sa a rozpúšťadlo sa odparí za vákua. Zvyšok sa rozpustí v 120 ml horúceho n-heptánu, horúci roztok sa prefiltruje cez skladaný filter a nechá sa pri 0 °C kryštalizovať. Kryštalický produkt sa odsaje a vysuší sa za vákua. T.t. 94 - 96 °C.
b) 6-Chlór-2-fenoxymetyl-8,8a-dihydroindeno[1,2-d]tiazol-3a-ol
2-Bróm-5-chlórindan-l-ón (0,49 g) sa pri laboratórnej teplote rozpustí v 10 ml suchého acetónu a pridá sa 335 mg 2-fenoxytioacetamidu. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 6 hodín, vykryštalizovaný hydrobromid sa odsaje, premyje acetónom a vysuší za vákua. Voľná báza sa pripraví pridaním získanej soli do zmesi 30 ml etylacetátu a 20 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a miešaním počas 20 minút. Organická fáza sa oddelí, premyje sa nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa nad síranom horečnatým. Filtráciou a odparením rozpúšťadla za vákua sa získa 6-chlór-2-fenoxymetyl-8,8a-dihydroindeno[1,2-d]tiazol-3a-ol, 1.1. 121 °C.
Príklad 2 (zlúčenina 6)
Hydrobromid 6-chlór-2-(2,4-dichlór-fenoxymetyl) -8,8a-dihydroindeno[1.2-d]tiazol-3a-ol
2-Bróm-5-chlorindan-l-ón (0,25 g) a 0,24 g 2-(2,4-dichlórfenoxy)tioacetamidu sa rozpustí pri teplote miestnosti v 5 ml suchého acetónu a roztok sa mieša počas 12 hodín pri teplote miestnosti. Vylúčená zrazenina sa odsaje, premyje acetónom a vysuší sa za vysokého vákua. Získa sa tak hydrobromid 6-chlór-2-(2,4-dichlór-fenoxymetyl)-8,8a-dihydroindeno[1.2-d]tiazol-3a-olu, ktorý sa topí pri 170 °C (rozklad).
Príklad 3 (zlúčenina 9)
2-(4-terc-Butyl-fenoxymetyl)-6-chlór-8,8a-dihydroindeno[1.2—d]— -tiazol-3a-ol
2-Bróm-5-chlórindan-l-ón (0,49 g) a 0,45 g 2-(4-terc-butylfenoxy)tioacetamidu sa rozpustí pri teplote miestnosti v '10 ml suchého acetónu a roztok sa mieša počas 12 hodín pri laboratórnej teplote. Vylúčený hydrobromid sa odsaje, premyje acetónom a suspenduje sa v malom množstve etylacetátu a rozloží sa nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organická fáza sa oddelí, vysuší sa nad síranom horečnatým, odfiltruje sa a rozpúšťadlo sa odparí za vákua. Získa sa tak 2-(4-terc-butylfenoxymetyl)-6-chlór-8,8a-dihydroindeno[1.2-d]tiazol-3a-ol, t.t. 122-124 °C.
Príklad 4 (zlúčenina 12)
2-Benzylsulfanylmetyl-6-chlór-8,8a-dihydroindeno[1.2-d]-tiazol-3a-ol
a) 2-Benzylsulfanyl-tioacetamid
Benzylsulfanylacetonitril (1,2 g) sa pri teplote miestnosti rozpustí v 10 ml suchého etanolu, pridá sa 1,25 ml dietylditiofosfátu a zmes sa refluxuje počas 6 hodín za miešania. Po ochladení sa reakčný roztok zahustí za vákua a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli v sústave etylacetát-n-heptán (1:2). Takto získaný 2-benzylsulfanyl-tioacetamid sa použije v nasledujúcom kroku.
b) 2-Benzylsulfanylmetyl-6-chlór-8,8a-dihydroindeno[1.2-d]-tiazol-3a-ol
2-Benzylsulfanyltioacetamid (0,54 g) sa pri teplote miestnosti rozpustí v 10 ml suchého acetónu, k roztoku sa pridá 0,67 g 2-bróm-5-chlórindan-l-ónu a zmes sa mieša počas 4 hodín pri teplote miestnosti. Vypadnutá zrazenina sa odsaje, premyje sa acetónom, rozpustí sa v etylacetáte a roztok sa dvakrát pretrepe s nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým, odfiltruje sa odparí sa za vákua. Získa sa tak 2-benzylsulfanylmetyl-6-chlór-8,8a-dihydroindeno[1.2-d]tiazol-3a-ol, ktorý sa topí pri teplote 102-104 °C.

Claims (14)

PATENTOVÉ NÁROKY
1,2,3-triazol-5-ylová skupina, kde triazolový kruh môže byť substituovaný v polohe 1,2 alebo 3 metylovou skupinou alebo benzylovou skupinou;
tetrazol-5-ylová skupina, kde tetrazolový kruh môže byť substituovaný v polohe 1 alebo 2 metylovou skupinou alebo benzylovou skupinou;
R2 je atóm vodíka, (Ci-Cg) alkylová skupina, (C3-Cg) -cykloalkylová skupina, skupina (CH2) n-fenyl, skupina (CH2) n-tienyl, skupina (CH2) „-pyridyl, skupina (CH2) n-furyl, skupina C(O)-(Ci~ —Cg) alkyl, skupina C (0) - (C3-C6) cykloalkyl, 'skupina C(0)- (CH2) „-fenyl, skupina C (0) - (CH2) n-tienyl, skupina C(0) —
- (CH2) n-pyridyl, skupina C (0) - (CH2) n-furyl, pričom n môže byť rovné 0 až 5 a kde fe'nylová, tienylová, pyridylová alebo furylová skupina môže byť každá až dvakrát substituovaná atómom chlóru, atómom fluóru, skupinou CN, 'skupihou CFý, (C1-C3)alkylovou skupinou, skupinou OH, alebo skupinou 0-(0χ-Cs) alkyl;
R3 je atóm vodíka alebo atóm fluóru;
R4 je (Cg-Ci6) cykioalkylová skupina, pričom v alkylových skupinách môže byť jeden alebo niekolko atómov vodíka nahradených atómom fluóru, alebo atóm vodíka môže byť nahradený skupinou OH, skupinou OC(O)CH3, skupinou OC(O)H, skupinou O-CH2-Ph, alebo skupinou 0-(C1-C4)alkyl;
skupina (CH2)n-A-R8, kde n môže byť 1 až 6, s výnimkou skupiny -CH2-O-CH2-fenyl, v ktorej fenylová skupina je nesubstituovaná;
skupina (CH2) r-B-R9, kde r môže byť 1 až 6;
A je atóm kyslíka alebo atóm síry;
B je skupina NH, skupina N-(Οι-Οθ) alkyl, skupina NCHO alebo skupina N(CO-CH3);
R8 je (C5-C24) alkylová skupina, (C3-C10) cykioalkylová skupina, pričom v alkylových skupinách môže. byť jeden alebo niekoľko atómov vodíka nahradených atómom fluóru, alebo atóm vodíka môže byť nahradený skupinou OH, skupinou OC(O)CH3, skupinou OC(O)H, skupinou O-CH2-Ph, alebo skupinou 0- (Ci-C4) alkyl·;
skupina (CH2)m-aryl, kde m môže byť O až 6, a aryl môže byť fenylová skupina, naftylová skupina, bifenylová skupina, tienylová skupina alebo pyridylová skupina a arylový zvyšok môže byť až dvakrát substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3/ skupinou O-(Ci-C6) alkyl, skupinou S-(Ci~C6) alkyl, skupinou SO-(Οχ-Οβ) alkyl, skupinou S02-(Ci—Cô) alkyl, skupinou SO2-NH2, skupinou SO2-NH (Cj.—Cg) alkyl, skupinou SO2-N ( (C1-C8) alkyl) 2, skupinou S02-NH (C3-CB) cykloalkyl, skupinou SO2-N ( (C3-C8) cykloalkyl)2, skupinou (CH2) m-SO2-NH2, skupinou (CH2) m-SO2-NH- (Ci~C6) alkyl, skupinou (CH2)m-SO2-N ( (Ci-C6) alkyl) 2, kde m môže byť 1 až 6, skupinou SO2-N (=CH-N (CH3) 2) , (Ci-Cg) alkylovou skupinou, (C3-C6) cykloalkylovou skupinou, skupinou COOH, skupinou COO (Ci-Cg) alkyl, skupinou COO (C3-C6) cykloalkyl, skupinou CONH2, skupinou CONH (Ci-Cg) alkyl, skupinou CON [ (Ci-C6) alkyl] 2, skupinou CONH (C3-C6) cykloalkyl, skupinou NH2, skupinou NH (Ci-Cô) alkyl, skupinou N ( (Ci-Cg) alkyl) 2, skupinou NH-CO- (Ci—Cg) alkyl, skupinou NH-CO-fenyl, skupinou NH-SO2-(Ci-Cg)alkyl, skupinou N (Ci-Cg) alkyl-SO2-(Cj-Cg) alkyl, skupinou NH-SO2-fenyl, kde fenylový kruh je až dvakrát substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, skupinou CN, skupinou OH, (Ci-Cô) alkylovou skupinou, skupinou O-(Ci~C6) alkyl, skupinou CF3, skupinou COOH, skupinou COO (Ci-Cg) alkyl, alebo skupinou CONH2, pyrolidin-l-ylovou skupinou, morfolin-l-ylovou skupinou, piperidin-l-ylovou skupinou, piperazin-l-ylovou skupinou,
1,2,3-triazol-5-ylová skupina, kde triazolový kruh môže byť substituovaný v polohe 1,2 alebo 3 metylovou skupinou alebo benzylovou skupinou;
tetrazol-5-ylová skupina, kde tetrazolový kruh môže byť substituovaný v polohe 1 alebo 2 metylovou skupinou alebo benzylovou skupinou;
R2 je atóm vodíka, (0χ-06) alkylová skupina, (C3-C6) -cykloalkylová skupina, skupina (CH2) „-fenyl, skupina (CH2)„-tienyl, skupina (CH2)„-pyridyl, skupina (CH2)n-furyl, skupina C (0) - (Οχ-Οβ) alkyl, skupina C (0) - (C3-Cg) cykloalkyl, skupina C(0)-(CH2)„-fenyl, skupina C(0)-(CH2)„-tienyl, skupina C (O) - (CH2) „-pyridyl, skupina C (O) - (CH2) „-furyl, kde n môže byť rovné 0 až 5 a kde fenylová, tienylová, pyridylová alebo furylová skupina môže byť každá až dvakrát substituovaná atómom chlóru, atómom fluóru, skupinou CN, skupinou CF3, (Ci-C3) alkylovou skupinou, skupinou OH, alebo skupinou O-(Ci-C6)alkyl;
R3 je atóm vodíka, (Ci~Cg) alkylová skupina, atóm fluóru, skupina CN, skupina N3, skupina 0- (Cx~Cg) alkyl, skupina (CH2)„-fenyl, skupina (CH2) „-tienyl, skupina (CH2) „-pyridyl, skupina (CH2)„-furyl, kde n môže byť rovné 0 až 5 a kde fenylová, tienylová, pyridylová, alebo furylová skupina môže byť každá až dvakrát substituovaná atómom chlóru, atómom fluóru,, skupinou CN, skupinou CF3, (0χ-03) alkylovou skupinou, skupinou OH alebo skupinou 0-(Οχ-Cg) alkyl; (C2-C6) alkinylová skupina, (C2-Cg) alkenylová skupina, skupina C(0)OCH3, skupina C (0)0CH2CH3, skupina C(O)OH, skupina C(O)NH2, skupina C(O)NHCH3, skupina C(O)N(CH3)2, skupina OC(O)CH3;
R4 je (Cg-Cxg) cykloalkylová skupina, pričom v alkylových skupinách môže byť jeden alebo niekoľko atómov vodíka nahradené atómom fluóru, alebo atóm vodíka môže byť nahradený skupinou OH, skupinou OC(O)CH3, skupinou OC(O)H, skupinou Ó-CH2-Ph, alebo skupinou 0-(Οχ-CJ alkyl;
skupina (CH2)„-A-R8, kde n môže byť 1 až 6, s výnimkou skupiny -CH2-O-CH2-fenyl, v ktorej je fenylová skupina nesubstituovaná;
skupina (CH2) r-B-R9, kde r môže byť 1 až 6;
A je atóm kyslíka, atóm síry, skupina SO alebo skupina S02;
B je skupina NH, skupina N- (Οχ-Cg) alkyl, skupina NCHO alebo skupina N(CO-CH3);
R8 je (C5-C24) alkylová skupina, (C3-Cxo) cykloalkýlová skupina, pričom v alkylových skupinách môže byť jeden alebo niekoľko atómov vodíka nahradených atómom fluóru, alebo niektorý atóm vodíka môže byť nahradený skupinou OH, skupinou OC(0)CH3, skupinou OC(O)H, skupinou O-CH2-Ph, alebo skupinou O-(CiC4) alkyl ;
skupina (CH2)m-aryl, kde m môže byť 0 až 6, a aryl môže byť fenylová skupina, naftylová skupina, bifenylová skupina, tienylová skupina alebo pyridylová skupina a arylový zvyšok môže byť až dvakrát substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0- (Ci-C6) alkyl, skupinou S-(Ci-Cg) alkyl, skupinou SO-(Ci-Cg)alkyl, skupinou S02- (Ci-Cg) alkyl, skupinou SO2-NH2, skupinou SO2-NH (Ci-C8) alkyl, skupinou SO2-N ( (Ci-C8) alkyl) 2, skupinou SO2-NH (C3-C8) cykloalkyl, skupinou SO2-N ( (C3-C8) cykloalkyl) 2, skupinou (CH2) m-SO2-NH2, skupinou (CH2)m-SO2-NH-(Ci~C6) alkyl, skupinou (CH2)m-SO2-N ( (Ci~C6) alkyl) 2, kde m môže byť 1 až 6, skupinou SO2-N (=CH-N (CH3) 2) , (Ci-Cg) alkylovou skupinou, (C3-Cg)cykloalkylovou skupinou, skupinou COOH, skupinou COO(Ci-Cg) alkyl, skupinou C00 (C8-Cg) cykloalkyl, skupinou CONH2, skupinou CONH (Ci-Cg) alkyl, skupinou CON [ (Οχ-Cg) al kyl ] 2, skupinou CONH (C3-Cg) cykloalkyl, skupinou NH2, skupinou ΝΗ(Οχ-Cg) alkyl, skupinou N ( (Ci-C6) alkyl) 2, skupinou NH-CO-(Ci-C6)alkyl, skupinou NH-CO-fenyl, skupinou NH-SO2-(Ci-Cg-alkyl), skupinou N (Ci-Cg-alkyl)-S02-(Ci-C8-alkyl) , skupinou NH-SO2-fenyl, kde fenylový kruh môže byť až dvakrát substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, skupinou CN, skupinou OH, (Οχ-Cg) alkylovou skupinou, skupinou 0-(Ci~Cg) alkyl, skupinou CF3, skupinou COOH, skupinou C00(Οχ-Cg)alkyl, alebo skupinou CONHz, pyrolidin-l-ylovou skupinou, morfolin-l-ylovou skupinou, piperidin-l-ylovou skupinou, piperazin-l-ylovou skupinou, 4-metylpiperazin-l-ylovou skupinou, skupinou (CH2) p-fenyl, skupinou 0-(CH2) p-f enyl, skupinou S-(CH2) p-fenyl, alebo skupinou S02-(CH2)p-fenyl, kde p môže byť rovné 0 až 3;
R9 je skupina (CH2)m-aryl, kde m môže byť 0 až 6, a aryl môže byť fenylová skupina, naftylová skupina, bifenylová skupina, tienylová skupina alebo pyridylová skupina, a arylový zvyšok môže byť až dvakrát substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0-(0χ-06) alkyl, skupinou S-(0χ-06) alkyl, skupinou SO-(Οχ-Cg) alkyl, skupinou S02-(Cx-Cg) alkyl, skupinou SO2-NH2, skupinou SO2-NH-(Ci-Cg) alkyl, skupinou SO2-N (Ci-Cg-alkyl)2, skupinou SO2-NH (C3-C8-cykloalkyl) , skupinou SO2-N (C3-C8-cykloalkyl) 2, skupinou (CH2)m-SO2-NH2, skupinou (CH2) m-SO2-NH-(Ci-C6)-alkyl, skupinou (CH2)m-SO2-N ( (Οχ-Οβ) alkyl) 2/ kde m môže byť 1 až 6, skupinou SO2-N (=CH-N (CH3) 2) , , (Οχ-Cg) alkylovou skupinou, (C3-Cg) cykloalkylovou skupinou, skupinou COOH, skupinou C00(Cx-C6) alkyl, skupinou COO (C3-C6) cykloalkyl, skupinou C0NH2, skupinou CONH (Cx-Cô) alkyl, skupinou CON [ (Οχ-Οβ) alkyl] 2, skupinou CONH (C3-Cg) cykloalkyl, skupinou NH2, skupinou ΝΗ.(Οχ-Čg) alkyl, skupinou N (Cx-Cg-alkyl) 2, skupinou NH-CO- (Ci-Cg) alkyl, skupinou NH-CO-fenyl, skupinou NH-SO2-(Cx-C8) alkyl, skupinou N (Οχ-Cg-alkyl)-S02-(Cx-C8-alkyl) , skupinou NH-SO2-fenyl, kde fenylový kruh môže byť až dvakrát substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, skupinou CN, skupinou OH, ,(CxCg) alkylovou skupinou, skupinou O-(Cx-Cg) alkyl, skupinou CF3, skupinou COOH, skupinou COO(Cx-Cg)-alkyl alebo skupinou CONH2, pyrolidin-l-ylovou skupinou, morfolin-l-ylovou skupinou, piperidin-l-ylovou skupinou, piperazin-l-ylovou skupinou, 4-metylpiperazin-l-ylovou skupinou, skupinou (CH2) p-fenyl, skupinou O-(CH2) p-fenyl, skupinou S-(CH2) p-fenyl, alebo skupinou S02-(CH2)p-fenyl, kde p môže byť rovné O až 3;
ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.
1,2,3-triazol-5-ylová skupina, kde triazolový kruh môže byť substituovaný v polohe 1,2 alebo 3 metylovou skupinou alebo benzylovou skupinou;
tetrazol-5-yiová skupina, kde tetrazolový kruh môže byť substituovaný v polohe 1 alebo 2 metylovou skupinou alebo benzylovou skupinou;
R2 je atóm vodíka, (Οχ-Cg) alkylová skupina, skupina (C3-Cg)-cykloalkylová skupina, skupina (CH2) „-fenyl, skupina (CH2)„-tienyl, skupina (CH2)„-pyridyl, skupina (CH2)„-furyl, skupina C (0) - (Οχ-Cg) alkyl, skupina C (0) - (C3-Cg) cykloalkyl, skupina C (0) - (CH2) „-fenyl, skupina C (0) - (CH2) „-tienyl, skupina C(0) - (CH2) „-pyridyl, skupina C (0) - (CH2) n-furyl, kde n môže byť rovné 0 až 5 a kde fenylová, tienylová, pyridylová alebo furylová skupina môže byť každá až dvakrát substituovaná atómom chlóru, atómom fluóru, skupinou CN, skupinou CF3, (Cx-C3)alkylovou skupinou, skupinou OH, alebo skupinou O-(Cx-Cg) alkyl;
R3 je atóm vodíka, (0χ-06)alkylová skupina, atóm fluóru, skupina CN, skupina N3, skupina 0-(Οχ-Cg) alkyl, skupina (CH2) n-fenyl, skupina (CH2) „-tienyl, skupina (CH2) „-pyridyl, skupina (CH2) „-furyl, kde n môže byť rovné 0 až 5 a kde fenylová, tienylová, pyridylová, alebo furylová skupina môže byť každá až dvakrát substituovaná atómom chlóru, atómom fluóru, skupinou CN, skupinou CF3, (C1-C3) alkylovou skupinou, skupinou OH alebo skupinou 0-(Οχ-Οβ) alkyl; (C2-Cô) alkinylová skupina, (C2-C6) alkenylová skupina, skupina C(O)OCH3, skupina C (0)0CH2CH3, skupina C(O)OH, skupina C(0)NH2, skupina C(O)NHCH3, skupina C(O)N(CH3)2, skupina 0C(0)CH3,·
R4 je (Cg-Ci6) cykloalkylová skupina, pričom v alkylových skupinách môže byť jeden, niekolko, alebo všetky atómy vodíka náhradené atómom fluóru, alebo atóm vodíka môže byť nahradený skupinou OH, skupinou 0C(0)CH3, skupinou OC(O)H, skupinou O-CH2-Ph, alebo skupinou 0- (C1-C4) alkyl;
skupina (CH2)n-A-R®, kdé n môže byť 1 až 6, s výnimkou skupiny -CH2-0-CH2-fenyl, v ktorej fenylová skupina je nesubstituovaná;
skupina (CH2) r-B-R9, kde r môže byť 1 až 6;
A je atóm kyslíka, atóm síry, skupina SO alebo skupina S02;
B je skupina NH, skupina N-(Ci-C6) alkyl, skupina NCHO alebo skupina N(CO-CH3);
R8 je (C5-C24) alkylová skupina, (C3-C10) cykloalkylová skupina, pričom v alkylových skupinách môže byť jeden alebo niekolko atómov vodíka nahradené atómom fluóru, alebo atóm vodíka môže byť nahradený skupinou OH, skupinou OC(O)CH3, skupinou OC(O)H, skupinou O-CH2-Ph, alebo skupinou 0-(C1-C4) alkyl;
skupina (CH2)m-aryl, kde m môže byť 0 až 6, a aryl môže byť fenylová skupina, naftylová skupina, bifenylová skupina, tienylová skupina alebo pyridylová skupina a arylový zvyšok môže byť až dvakrát substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, skupinou OH, skupinou
CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou
O-(C1-C6) alkyl, skupinou S-(Ci-C6) alkyl, skupinou SO-(Ci-Ce)34 alkyl, skupinou S02- (Ci-C6) alkyl, skupinou SO2-NH2, skupinou SO2-NH (Ci-C8) alkyl, skupinou SO2-N (Ci-C8-alkyl) 2, skupinou SO2-NH (C3-C8-cykloalkyl, skupinou SO2-N (C3-C8-cykloalkyl) 2, skupinou (CH2) m-SO2-NH2, skupinou (CH2) m-SO2-NH-(Ci~C6) alkyl, skupinou (CH2) m-SO2-N ( (Cx-Cô) alkyl) 2, kde m môže byť 1 až 6, skupinou SO2-N (=CH-N (CH3) 2) , (Οχ-Οδ) alkylovou skupinou, (C3-C6) cykloalkylovou skupinou, skupinou COOH, skupinou C00 (Cx~C6) alkyl, skupinou COO (C3-C6) cykloalkyl, skupinou CONH2, skupinou CONH (Cx-C6) alkyl, skupinou CON [ (Οχ-Οδ) alkyl] 2, skupinou CONH (03-0δ) cykloalkyl, skupinou NH2, skupinou NH(ΟχΟδ) alkyl, skupinou N ( (Οχ-Οδ) alkyl) 2, skupinou NH-CO-(Οχ-Οδ) alkyl, skupinou NH-CO-fenyl, skupinou NH-SO2-(0χ-08)alkyl, skupinou N (Cx-C6-alkyl)-S02-(Cx-C8-alkyl), skupinou NH-SO2-fenyl, kde fenylový kruh je až dvakrát substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, skupinou CN, skupinou OH, (Οχ-Οδ) alkylovou skupinou, skupinou 0-(Οχ-Οδ) alkyl, skupinou CF3, skupinou COOH, skupinou COO(Οχ-Οδ) alkyl, alebo skupinou CONH2, pyrolidin-l-ylovou skupinou, morfolin-l-ylovou skupinou, piperidin-l-ylovou skupinou, piperazin-l-ylovou skupinou, 4-metylpiperazin-l-ylovou skupinou, skupinou (CH2) p-fenyl, skupinou 0-(CH2) p-fenyl· skupinou S-(CH2) p-fenyl, alebo skupinou S02-(CH2) p-fenyl, kde p môže byť rovné 0 až 3;
R9 je skupina (CH2)m-aryl, kde m môže byť 0 až 6, a aryl môže byť fenylová skupina, naftylová skupina, bifenylová skupina, tienylová skupina alebo pyridylová skupina, a arylový zvyšok môže byť až dvakrát substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0-(Οχ-Οδ) alkyl, skupinou S-(Οχ-Οδ) alkyl, skupinou SO-(ΟχΟδ) alkyl, skupinou S02-(Οχ-Οδ) alkyl, skupinou SO2-NH2, skupinou S02—NH— (Cx-C8) alkyl, skupinou SO2-N (Cx~C8-alkyl) 2, skupinou SO2-NH(C3-C8) cykloalkyl, skupinou SO2-N ( (C3-C8) cykloalkyl·) 2, skupinou (CH2) m-SO2-NH2, skupinou (CH2) m-SO2-NH- (Οχ-Οδ) ~ alkyl, skupinou (CH2) m-SO2-N ( (Οχ-Οδ) alkyl) 2, kde m môže byť 1 až 6, skupinou SO2-N (=CH-N (CH3) 2) , (Οχ-Οβ) alkylovou skupinou, (C3-C6)cykloalkylovou skupinou, skupinou COOH, skupinou C00(Οχ-Οβ) alkyl, skupinou C00 (C3-C6) cykloalkyl, skupinou CONH2, skupinou CONH (Οχ-Οβ) alkyl, skupinou CON [ (0χ-06) alkyl] 2, skupinou CONH (C3-C6) cykloalkyl, skupinou NH2, skupinou ΝΗ(Οχ-Ce) alkyl, skupinou N ( (Οχ-Οβ) alkyl) 2, skupinou NH-CO-(Οχ-Οβ)alkyl, skupinou NH-CO-fenyl, skupinou NH-SO2-(Οχ-Cg) alkyl, skupinou N ( (Οχ-Οβ-alkyl)-SO2-(Οχ-Cg-alkyl) , skupinou NH-SO2-fenyl, kde fenylový kruh môže byť až dvakrát substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, skupinou CN, skupinou OH, (ΟχΟβ) alkylovou skupinou, skupinou 0-(Οχ-Οβ) alkyl, skupinou CF3, skupinou COOH, skupinou C00(Οχ-Οβ)alkyl alebo skupinou CONH2, pyrolidin-l-ylovou skupinou, morfolin-l-ylovou skupinou, piperidin-l-ylovou skupinou, piperazin-l-ylovou skupinou, 4-metylpiperazin-l-ylovou skupinou, skupinou (CH2) p-fenyl, skupinou 0-(CH2) p-fenyl, skupinou S- (CH2) p-fenyl, alebo skupinou S02-(CH2)p-fenyl, kde p môže byť rovné 0 až 3;
ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.
1. Zlúčeniny všeobecného vzorca I (I) kde
Y je priama väzba, skupina -CH2-, skupina -CH2-CH2-;
X je skupina CH2, skupina CH(CH3), skupina CH (C2H5) skupina
CH(C3H7), skupina ΟΗ(Ο6Η5);
R1 a R1’ nezávisle od seba sú atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupina Cľ3, skupina N02, skupina CN, skupina COOH, skupina COO (Ci-Cg) alkyl, skupina CONH2, skupina CONH (Οχ-Cg) alkyl, skupina CON [ (Ci-Cg) alkyl ] 2, (Ci-Cg)-alkylová skupina, (C2-Cg) alkenylová skupina, (C2-Cg)-alkinylová .skupina, skupina 0-(Οχ-Cg)alkyl, pričom v alkylových skupinách môže byť jeden, niekoľko, 'alebo všetky atómy vodíka nahradené atómom fluóru, alebo atóm vodíka môže byť nahradený skupinou OH, skupinou OC(O)CH3, skupinou OC(O)H, skupinou OCH2Ph, skupinou NH2, skupinou NH-CO-CH3 alebo skupinou N(COOCH2Ph)2;
skupina SO2~NH2, skupina SO2NH (Cx-Cg) alkyl, skupina SO2N(Ci-Cg) alkyl] 2, skupina S-(Ci-Cg) alkyl, skupina S-(CH2)„-fenyl, skupina SO- (Οχ-Cg) alkyl, skupina SO-(CH2) „-fenyl, skupina S02-(Ci-Cg) alkyl, skupina S02- (CH2) „-fenyl, kde n môže byť rovné 0 až 6 a fenylová skupina môže byť substituovaná až dvakrát atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou 0CF3, skupinou O-(Οχ-Cg) alkyl, (Οχ-Οβ) alkylovou skupinou alebo skupinou NH2; skupina NH2, skupina NH-(Ci-C6) alkyl, skupina N ( (Οχ-Cg) alkyl) 2, skupina NH (Cx~C7) acyl, fenylová skupina, bifenylová skupina, skupina 0- (CH2)„-fenyl, kde n sa môže rovnať 0 až 6, skupina 1- alebo 2-naftylová, 2-, 3alebo 4-pyridylová skupina, 2- alebo 3-furanylová skupina, alebo 2- alebo 3-tienylová skupina, pričom fenylový, bifenylový, naftylový, pyridylový, furanylový alebo tienylový kruh môže byť každý jeden až trikrát substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, atómom jódu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0-(Cx-C6) alkyl, (0χ-06) alkylovou skupinou, skupinou NH2, skupinou NH (Οχ-Cg) alkyl, skupinou N ( (Οχ-Cg) alkyl) 2, skupinou SO2-CH3, skupinou COOH, skupinou C00-(Οχ-Cg) alkyl, skupinou CONH2;
2- alebo 3-tienylová skupina, pričom fenylový, bifenylový, naftylový, pyridylový, furanylový alebo tienylový kruh môže byť každý raz až trikrát substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, atómom jódu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0- (Ci-C6) alkyl·, (Cx~C6) alkylovou skupinou, skupinou NH2, skupinou NH (Οχ-Οβ) alkyl, skupinou N ( (Οχ-Οθ) alkyl) 2, skupinou SO2-CH3, skupinou COOH, skupinou C00-(Ci~C6) alkyl, skupinou CONH2;
2. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, vyzná- č u j ú c e sa t ý m, že v nich Y je priama väzba; X je skupina CH2; R1 a R1' nezávisle od seba sú atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupina CF3, skupina N02,
skupina CN, skupina COOH, skupina C00-(Οχ-Ce) alkyl, skupina CONH2, skupina CONH (Οχ-Οβ) alkyl, skupina CON [ (Οχ-Οβ) alkyl] 2, (Οχ-Οβ)-alkylová skupina, (02-0β) alkenylová skupina, (C2-Ce)-alkinylová skupina, skupina O-(Οχ-Οβ) alkyl, pričom v alkylových skupinách môže byť jeden, niekoľko, alebo všetky atómy vodíka nahradené atómom fluóru, alebo atóm vodíka môže byť nahradený skupinou OH, skupinou OC(O)CH3, skupinou 00(0)H, skupinou O-CH2-Ph, skupinou NH2, skupinou NH-CO-CH3 alebo skupinou N(COOCH2Ph)2;
skupina SO2-NH2, skupina SO2NH (Οχ-Οβ) alkyl, skupina SO2N(Ci~ -C6)alkyl]2, skupina S-(C1-C6) alkyl, skupina S-(CH2) n-fenyl, skupina SO-(Οχ-Οβ) alkyl, skupina SO-(CH2) „-fenyl, skupina SO2-(Οχ—Cg) alkyl, skupina S02-(CH2) „-f enyl, kde n môže byť rovné 0 až 6 a fenylová skupina môže byť substituovaná až dvakrát atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0-(Ci-Cé) alkyl, (Οχ-Cg) alkylovou skupinou alebo skupinou NH2; skupina NH2, skupina NH- (Ci-C6) alkyl, skupina N ( (Ci-Cô) alkyl) 2, skupina NH (0χ-07) acyl, fenylová skupina, bifenylová skupina, skupina 0-(CH2) „-fenyl, kde n sa môže rovnať 0 až 6, skupina 1- alebo 2-naftylová, 2-, 3- alebo
3-tienylová skupina, pričom fenylový, bifenylový, naftylový, pyridylový, furanylový alebo tienylový kruh môže byť každý raz až trikrát substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, atómom jódu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0-(ΟχΟδ) alkyl, (Οχ-Có) alkylovou skupinou, skupinou NH2, skupinou NH (Cx-C6) alkyl, skupinou N ( (Cx-C6) alkyl) 2, skupinou SO2-CH3, skupinou COOH, skupinou COO-(Οχ-Οδ) alkyl alebo skupinou CONH2;
3. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, podlá nároku 1 alebo 2, vyznačujúce sa tým, že v nich
Y je priama väzba;
X je skupina CH2;
R1 a R1' nezávisle od seba sú atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupina CF3, skupina NO2, skupina CN, skupina COOH, skupina COO-(Οχ-Οδ) alkyl, skupina CONH2, skupina CONH (Οχ-Ο6) alkyl, skupina CON [ (Οχ-Ο6) alkyl] 2, (Οχ-Οδ) -alkylová skupina, (02-0δ) alkenylová skupina, (Ο2-Οδ) -alkinylová skupina, skupina O- (Cx-Ce) alkyl, pričom v alkylových skupinách môže byť jeden, niekolko, alebo všetky atómy vodíka nahradené atómom fluóru, alebo atóm vodíka môže byť nahradený skupinou OH, skupinou OC(O)CH3, skupinou 00(0)H, skupinou O-CH2-Ph, skupinou NH2, skupinou NH-CO-CH3 alebo skupinou N (COOCH2Ph) 2;
skupina SO2-NH2, skupina SO2NH (0χ-06) alkyl, skupina SO2N[(Cx-C6)alkyl]2, skupina S-(Οχ-Οδ) alkyl, skupina S- (CH2) „-fenyl, skupina SO- (Cx-Ce) alkyl, skupina SO- (CH2) „-fenyl, skupina SO2-(Cx-C6) alkyl, skupina S02-(CH2) „-fenyl, kde n môže byť rovné 0 až 6 a fenylová skupina môže byť až dvakrát substituovaná atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou NO2, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0- (Οχ-Οδ) alkyl, (Οχ-Cg) alkylovou skupinou alebo skupinou NH2;
skupina NH2, skupina NH-(Οχ-Οδ) alkyl, skupina N ((Οχ-Οδ)alkyl) 2, skupina NH(CX-C7)acyl, fenylová skupina, bifenylová skupina, skupina 0-(CH2) „-fenyl, kde n sa môže rovnať 0 až 6, skupina 1- alebo 2-naftylová, 2-, 3- alebo 4-pyridylová skupina, 2- alebo 3-furanylová skupina, alebo 2- alebo
4. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa jedného alebo niekoľkých nárokov 1 až 3, vyznačujúce sa tým, že v nich
Y je priama väzba;
X je skupina CH2;
R1 a R1' nezávisle od seba sú atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, alebo (Οχ-Οβ)-alkylová skupina;
R2 je atóm vodíka alebo (Cx-Ce)-alkylová skupina;
R3 je atóm vodíka alebo atóm fluóru;
R4 je (C8-C16)-cykloalkylová skupina alebo skupina (CH2)n-A-R8, kde n môže byť 1 až 6, s výnimkou skupiny -CH2-O-CH2-fenyl, v ktorej fenylová skupina je nesubstituovaná;
A je atóm kyslíka alebo atóm síry;
R8 je (C5-C24)-alkylová skupina alebo skupina (CH2)m-aryl, kde m môže byť 0 až 6, a aryl môže byť fenylová skupina, a arylový zvyšok môže byť až dvakrát substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0- (Οχ-Οβ)-alkyl, skupinou S-(0χ-06)-alkyl, skupinou SO-(Οχ-Οβ)-alkyl, skupinou S02-(0χ-06)-alkyl, skupinou SO2-NH2, skupinou SO2-NH (0χ-08)-alkyl, skupinou SO2-N (Cx-C8-alkyl) 2, skupinou SO2-NH (C3-C8-cykloalkyl, skupinou SO2-N ( (C3-C8-cykloalkyl)2, skupinou (CH2) m-SO2-NH2, skupinou (CH2) m-SO2-NH (0χ_ —Cg)-alkyl, skupinou (CH2) m-SO2-N ( (0χ-06)-alkyl) 2, kde m môže byť 1 až 6, skupinou SO2-N (=CH-N (CH3) 2) , (Οχ—C6) -alkylovou skupinou, (C3-C6)-cykloalkylovou skupinou, skupinou COOH, skupinou COO (Οχ-Οβ)-alkyl, skupinou COO (03-0β) -cykloalkyl, skupinou CONH2, skupinou CONH (Οχ-Οβ)-alkyl, skupinou CON[(Cx_ -Οβ)-alkyl] 2, skupinou CONH (C3-C6)-cykloalkyl, skupinou NH2, skupinou NH (Οχ-Οβ)-alkyl, skupinou N ( (Οχ-Cg) -alkyl) 2, skupinou NH-CO-(Οχ-Cg)-alkyl, skupinou NH-CO-fenyl, skupinou NH-SO2-(Ci-C8)-alkyl, skupinou N (Οχ-Cg) -alkyl-SO2- (0χ-08) -alkyl, skupinou NH-S02-fenyl, kde fenylový kruh môže byť až dvakrát substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, skupinou
CN, skupinou OH, (Cx-Cg) -alkylovou skupinou, skupinou 0-(0χ. -C6)-alkyl, skupinou CF3, skupinou COOH, skupinou COO(Cx-C6)-alkyl, alebo skupinou CONH2, pyrolidin-l-ylovou skupinou, piperidin-l-ylovou skupinou, 4-metylpiperazin-l-ylovou skupinou 0-(CH2) p-fenyl, morfolin-l-ylovou skupinou, piperazin-l-ylovou skupinou,
I skupinou, skupinou (CH2) p-fenyl, skupinou S-(CH2) p-fenyl, alebo skupinou SO2-(CH2) p-fenyl, kde p môže byť rovné 0 až 3;
ako aj ich fyziologicky prijatelné soli.
4-metylpiperazin-l-ylovou skupinou, skupinou (CH2) p-fenyl, skupinou O-(CH2) p-fenyl, S-(CH2) p-fenyl, alebo skupinou S02-(CH2)p-fenyl, kde p môže byť rovné O až 3;
R9 je skupina (CH2)m-aryl, kde m môže byť O až 6, a aryl môže byť fenylová skupina, naftylová skupina, bifenylová skupina, tienylová skupina alebo pyridylová skupina, a arylový zvyšok môže byť až dvakrát substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0-(Ci-C6) alkyl, skupinou S-(Οχ-Οβ) alkyl, skupinou SO-(0χ-06) alkyl, skupinou S02-(Οχ-Οβ) alkyl, skupinou SO2-NH2, skupinou SO2-NH-(Ci-Cg) alkyl, skupinou SO2-N ( (Ci-Cg) alkyl) 2, skupinou SO2-NH (C3-Cg) cykloalkyl, skupinou SO2-N ( (C3-C8) cykloalkyl) 2, skupinou (CH2) m -SO2-NH2, skupinou (CH2) m-SO2-NH- (Οχ-Cg) -alkyl, skupinou (CH2) m-S02-N ( (Οχ-Οβ) alkyl) 2, kde m môže byť 1 až 6, skupinou SO2-N (=CH-N (CH3) 2) , (Cx-Cg) alkylovou skupinou, (C3-C6)cykloalkylovou skupinou, skupinou COOH, skupinou COO(ΟχCg) alkyl, skupinou COO (C3-C5) cykloalkyl, skupinou CONH2, skupinou CONH (Cx-C6) alkyl, skupinou CON [ (Cx-C6) alkyl] 2, skupinou CONH (C3-C6) cykloalkyl, skupinou NH2, skupinou NH (Οχ-Οε) alkyl, skupinou N ( (Ci-C6) alkyl) 2, skupinou NH-CO-(Οχ-Cg) alkyl, skupinou NH-CO-fenyl, skupinou NH-SO2-(Οχ-Cg)alkyl, skupinou N ( (Cx-C6) alkyl)-S02-(Οχ-Cg) alkyl, skupinou NH-SO2-fenyl, kde fenylový kruh môže byť až dvakrát substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, skupinou CN, skupinou OH, (Οχ-Οβ) alkylovou skupinou, skupinou 0-(Ci-Cg) alkyl, skupinou CF3, skupinou COOH, skupinou COO (Οχ-Cg) alkyl alebo skupinou CONH2, pyrolidin-l-ylovou skupinou, morfolin-l-ylovou skupinou, piperidin-l-ylovou skupinou, piperazin-l-ylovou skupinou, 4-metylpiperazin-l-ylovou skupinou, skupinou (CH2) p-fenyl,, skupinou 0-(CH2) p-fenyl, skupinou S-(CH2) p-fenyl, alebo skupinou S02-(CH2) p-fenyl, kde p môže byť rovné 0 až 3;
ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.
4-pyridylová skupina, 2- alebo 3-furanylová skupina, alebo
5. Liečivo, ktoré obsahuje jednu alebo niekolko zlúčenín podlá jedného alebo niekoľkých nárokov 1 až 4.
6. Liečivo, ktoré obsahuje jednu alebo niekolko zlúčenín podľa jedného alebo niekoľkých nárokov 1 až 4, a jeden alebo niekolko anorektických účinných látok.
7. Zlúčeniny podlá jedného alebo niekoľkých nárokov 1 až 4, na použitie ako liečivo na profylaxiu alebo liečbu obezity.
8. Zlúčeniny podľa jedného alebo niekoľkých nárokov 1 až 4, na použitie ako liečivo na profylaxiu alebo liečbu diabetes typu
II.
9. Zlúčeniny podľa jedného alebo niekoľkých nárokov 1 až 4, v kombinácii s aspoň jednou ďalšou anorektickou účinnou látkou, na použitie ako liečivo na profylaxiu alebo liečbu obezity.
10. Zlúčeniny podľa jedného alebo niekoľkých nárokov 1 až 4, v kombinácii s aspoň jednou ďalšou anorektickou účinnou látkou, na použitie ako liečivo na profylaxiu alebo liečbu diabetes typu
11. Spôsob prípravy liečiva, ktorý obsahuje jednu alebo niekoľko zlúčenín podľa jedného alebo niekoľkých nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že sa účinná látka zmieša s farmaceutický vhodným nosičom a z tejto zmesi sa pripraví vhodná forma na podávanie.
11.
12. Použitie zlúčenín podľa jedného alebo niekoľkých nárokov 1 až 4 na prípravu liečiva na profylaxiu alebo liečbu obezity.
13. Použitie zlúčenín podľa jedného alebo niekoľkých nárokov 1 až 4 na prípravu liečiva na profylaxiu alebo liečbu diabetes typu II.
14. Spôsob prípravy zlúčenín podľa jedného alebo niekoľkých nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že sa podlá nasledujúcej schémy zlúčenina všeobecného vzorca VII, kde X, Y, R1, R1 , R3 a R4 majú význam uvedený pre vzorec I, nechá reagovať buď s bázou za vzniku zlúčeniny ľ, kde R2 je atóm vodíka, alebo so zlúčeninami R2-OH, R2-O-R2 alebo R2-Cl, kde R2 má význam uvedený pre vzorec I, za vzniku zlúčeniny vzorca I x HZ, ktorá sa potom ďalej prevedie pôsobením bázy na zlúčeninu všeobecného vzorca I.
SK613-2002A 1999-11-05 2000-10-21 Polycyclic dihydrothiazole derivatives, the production thereof and their use as medicaments SK6132002A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19953205 1999-11-05
DE2000113306 DE10013306A1 (de) 2000-03-17 2000-03-17 Polycyclische, in 2-Stellung mit substituierten Alkylresten versehene Dihydrothiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
PCT/EP2000/010396 WO2001032638A1 (de) 1999-11-05 2000-10-21 Indeno-, naphtho- und benzocyclohepta-dihydrothiazol derivate, deren herstellung und deren verwendung als anorektische arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK6132002A3 true SK6132002A3 (en) 2002-11-06

Family

ID=26004890

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK613-2002A SK6132002A3 (en) 1999-11-05 2000-10-21 Polycyclic dihydrothiazole derivatives, the production thereof and their use as medicaments

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6387935B1 (sk)
EP (1) EP1230230B1 (sk)
JP (1) JP2003524632A (sk)
KR (1) KR20020047331A (sk)
CN (1) CN1176080C (sk)
AR (1) AR026338A1 (sk)
AT (1) ATE250045T1 (sk)
AU (1) AU777569B2 (sk)
BR (1) BR0015322A (sk)
CA (1) CA2389703A1 (sk)
CZ (1) CZ20021528A3 (sk)
DE (1) DE50003761D1 (sk)
DK (1) DK1230230T3 (sk)
EE (1) EE200200235A (sk)
ES (1) ES2206320T3 (sk)
HK (1) HK1050524A1 (sk)
HR (1) HRP20020379A2 (sk)
HU (1) HUP0203290A3 (sk)
IL (1) IL149400A0 (sk)
MX (1) MXPA02003477A (sk)
NO (1) NO322309B1 (sk)
NZ (1) NZ518751A (sk)
PL (1) PL354533A1 (sk)
PT (1) PT1230230E (sk)
SK (1) SK6132002A3 (sk)
WO (1) WO2001032638A1 (sk)
YU (1) YU29602A (sk)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
EP2305352A1 (en) 2004-04-02 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alpha-reductase inhibitors for use in the treatment of men with metabolic and anthropometric disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
AU2008261102B2 (en) 2007-06-04 2013-11-28 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
CA2930674A1 (en) 2008-06-04 2009-12-10 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
JP2011528375A (ja) 2008-07-16 2011-11-17 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
CN102264228A (zh) 2008-10-22 2011-11-30 默沙东公司 用于抗糖尿病药的新的环状苯并咪唑衍生物
AU2009309037A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
AU2011218830B2 (en) 2010-02-25 2014-07-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
ES2652662T3 (es) 2011-02-25 2018-02-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Novedosos derivados de azabencimidazol cíclicos útiles como agentes antidiabéticos
CN108676076A (zh) 2011-03-01 2018-10-19 辛纳吉制药公司 制备鸟苷酸环化酶c激动剂的方法
AU2013296470B2 (en) 2012-08-02 2016-03-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
MX2015010935A (es) 2013-02-22 2015-10-29 Merck Sharp & Dohme Compuestos biciclicos antidiabeticos.
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
CA2905438A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
JP2016514670A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 他の薬物と組み合わせたグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2018106518A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
US10968232B2 (en) 2016-12-20 2021-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic spirochroman compounds

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3507868A (en) * 1968-10-21 1970-04-21 Sandoz Ag Imidazo(2,1-b)thiazoles and thiazolo(3,2-a)pyrimidines
DE2640358A1 (de) * 1976-09-08 1978-03-16 Hoechst Ag Thiazolidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE19831878C2 (de) * 1998-07-17 2001-05-17 Aventis Pharma Gmbh Polycyclische Thiazolidin-2-yliden Amine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19844547C2 (de) * 1998-09-29 2002-11-07 Aventis Pharma Gmbh Polycyclische Dihydrothiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19908539A1 (de) * 1999-02-26 2000-08-31 Aventis Pharma Gmbh Polycyclische 2-Amino-Dihydrothiazolsysteme, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
ES2206320T3 (es) 2004-05-16
CA2389703A1 (en) 2001-05-10
PT1230230E (pt) 2003-12-31
KR20020047331A (ko) 2002-06-21
HUP0203290A3 (en) 2004-12-28
EP1230230A1 (de) 2002-08-14
JP2003524632A (ja) 2003-08-19
PL354533A1 (en) 2004-01-26
YU29602A (sh) 2006-01-16
AU1274601A (en) 2001-05-14
NO20022021L (no) 2002-04-29
WO2001032638A1 (de) 2001-05-10
AU777569B2 (en) 2004-10-21
HUP0203290A2 (hu) 2003-01-28
CN1384827A (zh) 2002-12-11
NO20022021D0 (no) 2002-04-29
EP1230230B1 (de) 2003-09-17
CZ20021528A3 (cs) 2002-07-17
BR0015322A (pt) 2002-07-09
DK1230230T3 (da) 2003-12-15
EE200200235A (et) 2003-06-16
ATE250045T1 (de) 2003-10-15
NO322309B1 (no) 2006-09-11
IL149400A0 (en) 2002-11-10
US6387935B1 (en) 2002-05-14
NZ518751A (en) 2004-06-25
CN1176080C (zh) 2004-11-17
DE50003761D1 (de) 2003-10-23
HK1050524A1 (en) 2003-06-27
MXPA02003477A (es) 2002-08-20
AR026338A1 (es) 2003-02-05
HRP20020379A2 (en) 2004-02-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK6132002A3 (en) Polycyclic dihydrothiazole derivatives, the production thereof and their use as medicaments
RU2261860C2 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ В ПОЛОЖЕНИИ 8А ПРОИЗВОДНЫЕ 8,8А-ДИГИДРОИНДЕНО [1,2-d] ТИАЗОЛА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, НАПРИМЕР В КАЧЕСТВЕ АНОРЕКСИЧЕСКИХ СРЕДСТВ
AU2001244136B2 (en) 8,8a-dihydro-indeno[1,2-d]thiazole derivatives with a sulphonamido or sulphono substituent in the 2 position, method for production thereof and use thereof as medicament
US6235763B1 (en) Polycyclic 2-aminodihydrothiazole systems, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
RU2252219C2 (ru) Производные индено-, нафто- и бензоциклогептадигидротиазола, их получение и их применение в качестве анорексических лекарственных средств
RU2263669C2 (ru) Замещенные 8,8a-дигидро-3ah-индено [1,2-d] тиазолы, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств
AU765300B2 (en) Polycyclic thiazole-2-ylides amines, method for the production thereof and their utilization as medicaments