SK492001A3 - Biphenyl derivatives - Google Patents

Biphenyl derivatives Download PDF

Info

Publication number
SK492001A3
SK492001A3 SK49-2001A SK492001A SK492001A3 SK 492001 A3 SK492001 A3 SK 492001A3 SK 492001 A SK492001 A SK 492001A SK 492001 A3 SK492001 A3 SK 492001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
methyl
group
formula
phenyl
methoxy
Prior art date
Application number
SK49-2001A
Other languages
English (en)
Inventor
Henning Bottcher
Amsterdam Christoph Van
Jurgen Harting
Hakan Vilhelm Wikstrom
Yi Liao
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of SK492001A3 publication Critical patent/SK492001A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátov bifenylu všeobecného vzorca I
kde znamená
R Skupinu -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NHA3, -C(=NH)-NHAc,
-C(=NH)-NHSO2CH3, R2, -CO-NH-Z-R3, alebo -CO-R1,
X skupinu -CONH-, -SO2NH-, -NHCO- alebo -NHSO2-,
Y skupinu CH alebo N,
A1 atóm H, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, pričom 1 až 7 atómov H môže byť nahradených atómami F, SO2CH3 alebo SO2CF3,
A2 atóm H alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
A3, A5 vždy od seba nezávisle alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
A6, A7 vždy od seba nezávisle atóm vodíka alebo skupinu (CH2)pCH3,
Q atóm H alebo skupinu OA1, ·· ···· ·· ·· ·· ···· ·· · ··· ··· · · · ·· — ········· ···· ·· ·· ·· ·· ·
R1 skupinu 4-A5-piperazin-l-ylovú, 4-A5-homopiperazinylovú, 1-pyrolidinylovú, ktorá je substituovaná jednou skupinou R4 alebo -Z-R4, skupinu piperidinylová, ktorá je substituovaná jednou skupinou R4 alebo -Z-R4, N-A5pyrolidinylaminoskupinu, N-A5-piperidinylaminoskupinu, N-A5-pyrolidinyl-Z-aminoskupinu alebo N-A5-piperidinylZ-aminoskupinu, skupinu -N(A6)(ZR3) alebo NA6A7,
R2 skupinu 5-metyl-l,3,4-oxadiazol-2-ylovú alebo 5-metyl-1,2,4-oxadiazol-3-ylovú,
R3, R4 vždy od seba nezávisle skupinu NHA5, N(A5)2, 4-morfolinylovú, 1-pyrolidinylovú alebo 1-piperidinylovú skupinu
Z alkylénovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, n 0 alebo 1, p 0, 1 alebo 2, za podmienky, že v prípade, ked znamená Y atóm N, X skupinu n
-CONH- ani, nemá R a R rovnaký význam, alebo R neznamená skupinu -CONA6A7, ich racemátu a enantiomérov a ich fyziologicky prijateíných solí a solvátov.
Doterajší stav techniky
Deriváty bifenylamidu sú opísané napríklad v svetovom patentovom spise číslo WO 96/31508 a opísal ich tiež P. J. Pauwels (Gen. Pharmac. zv. 29 číslo 3, str. 293 až 303,
1997). Deriváty benzanilidu sú známe napríklad z európskych patentových spisov číslo EP 0 533267, EP 0 533268 alebo zo svetového patentového spisu číslo WO 94/15920.
·· ···· • · • · · · ·· · · • · · · · · · ·· · · · · ··· •··· ·· ·· ··
Úlohou vynálezu je vyvinul: nové zlúčeniny, ktoré majú hodnotné vlastnosti, predovšetkým použitelné na výrobu farmaceutických prostriedkov. Zistilo sa, že zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli majú velmi hodnotné farmakologické vlastnosti spojené s dobrou znášanlivosťou.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú hore charakterizované zlúčeniny všeobecného vzorca I.
Zistilo sa, že zlúčeniny všeobecného vzorca I pôsobia na centrálny nervový systém, osobitne ako serotonínové (5hydroxytryptamínové) antagonisty.
Serotonín je rozdelený v centrálnom nervovom systému (CNS), v doštičkách a v gastrointestinálnom trakte. Existujú receptory mnohonásobného typu pre serotonín, napríklad 5-HTjA, 5-HTjB,
5-HTlc alebo 5-HT1D. Receptor 5-HTlc bol najnovšie premenovaný na 5-HT2C· Zmeny transmisie serotonínu v CNS môžu modifikovať napríklad náladu, psychomotorickú aktivitu, chuť, pamäť a krvný tlak. Uvolňovanie serotonínu z doštičiek môže sprostredkovávať vazospazmus, zatiaľ čo zmeny hladiny volného serotonínu v gastrointestinálnom trakte môžu modifikovať sekréciu a motilitu.
Farmakologické štúdie uvádzajú, že aktivácie 5-HT^g receptorov môžu viesť k vzrastu pocitu úzkosti a lokomócie a k poklesu prijímania potravy, sexuálnej aktivity a agresívneho správania. Okrem toho selektívne blokovanie centrálnych 5-HT1B/D autoreceptorov môže ulahčovať 5-HT transmisiu a môže preto ponúkať novú terapiu proti depresiám (P.J. Pauwels, Gen. Pharmac. zv. 29 číslo 3, str. 293 až 303, 1997). Podlá iných štúdií môžu mať supersenzitívne 5-HT1B/D receptory úlohu v patofyziológii nutkavých porúch (obsessive-compulsive disorder OCD) (O. T. Dolberg a kol., Eur. Neuropsychopharmac. 5, str. 161 až 162, ·· ··«· ·· ·· ·· · · · ·· · ··· • · · ··· · · ·· · · · · ··· · — ···· ·· ·· ·· a( .
1995). Podlá iných pozorovaní sa ponúkajú nové možnosti na použitie receptorových antagonistov v nádorovom bunkovom raste závislom od 5-HT.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu používal: pri ošetrovaní chorôb, ktoré súvisia s narušovaním serotonínergických systémov. Zlúčeniny všeobecného vzorca I majú silné 5-HT1B a/alebo 5-HT1D antagonistické vlastnosti.
Zlúčeniny majúce 5-HT1D antagonistické vlastnosti sa môžu identifikovať vysokou hladinou afinity pri rádioligandových testoch viazania in vitro v ludskom kortexe a v striate morčiat (Hoyer a kol., Neuroscience Letters 85, str. 357 až 362, 1988). Afinita zlúčenín pre 5-HT1Ä receptor sa meria pri použití in vitro testu, ktorý opísal Gozlan a kol. (Náture 305, Str. 140 až 142, 1983).
Afinita zlúčenín pre 5-HT1D receptory v telacích chvostových membránach (hlavne konštituujúce homológy hovädzieho
5-HTib receptoru) rovnako ako 5-HT1B antagonistické vlastnosti K+-stimulovaného uvolňovania [3H]-5-HT z predbežne zaťažených, potkaních tylových kortikálnych rezov sa môže stanoviť podobne, ako opísal S. Berg a kol. (J. Med. Chem. 41, str. 1934 až 1942, 1998). Vplyv zlúčenín na 5-HT obrat v mozgu potkana in vivo sa môže stanoviť pri použití 5-HTP akumulačných techník (S. Berg a kol.).
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú preto vhodné ako pre humánnu tak pre veterinárnu medicínu na ošetrovanie funkčných porúch centrálneho nervového systému a/alebo kardiovaskulárnych porúch. Môžu sa používať na ošetrovanie a profylaxiu rôznych CNS porúch, ako sú poruchy nálady vrátane depresií a dystýmie, stavu úzkosti vrátane všeobecnej úzkosti, panických porúch, agorafóbie, sociálnej fóbie, nutkavého správania, posttraumatického stresu, porúch pamäti vrátane demencie, oslabenia pamäti a zhoršenia pamäti súvisiaceho s starnutím.
• · ·· ···· ·· • · · · · · · ··· • ••••é ·· • · · · · · · · a · ···· ·· ·· ·· ·· ·
Môžu sa používat na ošetrovanie Parkinsonovej choroby, demencie pri Parkinsonovej chorobe, neurolepticky navodenej Parkinsonovovej chorobe a pozvolna sa vyvíjajúcej dyskinézy. Okrem toho sa môžu používat pri ošetrovaní rastu nádorových buniek závislých od 5-HT, porúch zvyklostí pri jedle vrátane anorexie a bulímie. Okrem toho sa môžu používat pri ošetrovaní kardiovaskulárnych porúch charakterizovaných špatnou funkciou periferálnych 5-HT1B/D receptorov, na ošetrovanie a profylaxiu endokrinných porúch, vazospazmu, vysokého krvného tlaku, porúch gastrointestinálneho traktu zahŕňajúcich zmeny motility a sekrécie a na ošetrovanie sexuálnej dysfunkcie.
Predovšetkým sú však zlúčeniny všeobecného vzorca I vhodné ako farmaceutický účinné látky pre anxiolytika, antidepresíva, antipsychotika a/alebo na pozitívne ovplyvnenie nutkavého správania, porúch spánku, pozvolna sa vyvíjajúcej dyskinézy, porúch učenia, porúch pamäti súvisiacich so starnutím, porúch prijímania potravy, ako sú bulímia a/alebo porúch sexuálnej funkcie.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prijatelné soli sa preto môžu používat ako farmaceutický účinné zlúčeniny pre anxiolytika, antidepresíva, antipsychotika, neuroleptika a/alebo antihypertenzíva a na možné ovplyvňovanie nutkavého správania, porúch prijímania potravy, ako sú bulímia, pozvolna sa vyvíjajúcej dyskinézy, porúch učenia a porúch pamäti súvisiacich so starnutím.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu používat ako farmaceutický účinné látky v humánnej aj vo veterinárnej medicíne. Môžu sa tiež používat ako medziprodukty na prípravu ďalších farmaceutický aktívnych zlúčenín.
Vynález sa teda týka zlúčenín všeobecného vzorca I. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, kde jednotlivé ·· ···· ·· ·· • · · · • · · • · · • · • · · · • · · • · · · ···· ·· ·· ·· · symboly majú hore uvedený význam a ich solí a solvátov spočíva podía vynálezu v tom, že
a) sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca II
(II) kde znamená L atóm chlóru, brómu alebo jódu alebo hydroxylovú skupinu funkčne modifikovanú na vytvorenie reaktívnej skupiny, osobitne vhodnej uvoíňovanej skupiny a R a A3 majú hore uvedený význam, s derivátom boritej kyseliny všeobecného vzorca III
b) nechá sa reagovať zlúčenina všeobecného vzorca IV
A3 kde R a A3 majú hore uvedený význam a X' znamená skupinu
CO alebo S02 a kde znamená L atóm chlóru, brómu alebo jódu ·· ···· • · ·· • · · · · · · ·· ··· · ··· · ··· ·· ·· ·· ·· · alebo hydroxylovú skupinu funkčne modifikovanú na vytvorenie reaktívnej skupiny, najmä vhodnej uvoľňovanej skupiny, so zlúčeninou všeobecného vzorca V kde
Ϊ, A1,
A2,
(V)
Q a n majú hore uvedený význam alebo
c) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená R skupinu -CO-NH-Z-R3 alebo -CO-R1, sa nechá sa reagovať zlúčenina všeobecného vzorca VI
kde znamená L atóm chlóru, brómu alebo jódu alebo voľnú alebo funkčne modifikovanou hydroxylovú skupinu a X, Y,
A1, A2, A3, Q a n majú hore uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca VII
H - R' (VII) kde znamená R* skupinu -NH-Z-R3 alebo R1 a Z, R3 a R1 majú hore uvedený význam, a/alebo sa v zlúčenine všeobecného vzorca I jedna alebo niekoľko skupín R, Q, A1 a/alebo A2 mení na jednu alebo niekoľko iných skupín R, Q, A1 a/alebo A2 tak, že sa • ···· ·· • · · • · ···· ·· ·· ·
i) mení skupina R2 na amidinoskupinu, ii) hydrolyzuje sa éterová skupina na hydroxylovú skupinu, iii) mení sa hydroxyskupina na sulfonyloxyskupinu a/alebo sa zásaditá zlúčenina všeobecného vzorca I mení na svoju soi spracovaním kyselinou.
Symboly R, X, Y, X', R', A1, A2, A3, A5, Q, L a n majú vždy význam uvedený pri všeobecnom vzorca I, II, III, IV, V,
VI a VII, pokial to nie je vyslovene uvedené inak.
Vynález sa takisto týka liečiv všeobecného vzorca I a ich fyziologicky vhodných solí a solvátov, ktoré sú antagonisty serotonínu (5-HT^g a/alebo 5-ΗΤ^θ).
Vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca I hore charakterizovaných a ich solí a solvátov.
Solvátmi sa rozumejú adičné zlúčeniny zlúčenín všeobecného vzorca I s inertnými rozpúšťadlami. Ako solváty sa príkladne uvádzajú monohydráty alebo dihydráty alebo alkoholáty, napríklad s metanolom alebo s etanolom.
S výhodou znamená
A1 atóm vodíka, skupinu metylovú, etylovú, CH2CH2F,
CF3, SO2CH3 alebo SO2CF3
A2 atóm vodíka, skupinu metylovú alebo etylovú,
A3 a A5 vždy od seba nezávisle alkylovú skupinu s 1 až 6 atóamami uhlíka,
A3 skupinu metylovú, etylovú alebo propylovú,
A5 skupinu metylovú, etylovú alebo propylovú,
Q atóm vodíka, číalej s výhodou metoxyskupinu alebo etoxyskupinu,
X skupinu -CONH- alebo -SO2NH-,
Z skupinu metylénovú, etylénovú alebo propylénovú.
·· ···· ·· ·· • · · · • · · • · · • · · • ••t ·· » · · I ·· ··
N-A5-Pyrolidinylaminoskupinou sa rozumie skupina /-\. J\JH
I
A5
N-A5-Piperidinylaminoskupinou sa rozumie skupina -|—NH ^N^
I
A5
N-A5-Pyrolidinyl-Z-aminoskupinou sa rozumie skupina
Z—NH
A5
N-A5-Piperidinyl-Z-aminoskupinou sa rozumie skupina
J—Z—NH
I
A5
Skupinou -N(A6)(ZR3) sa rozumie s výhodou skupina -NH(CH2NHCH3), -NH(CH2CH2NHCH3), -NH(CH2CH2NMe2) , -NMe(CH2CH2NMe2) , -NH(CH2CH2CH2NMe2) , -NMe(CH2CH2CH2NMe2).
Skupinou NA6A7 sa rozumie s výhodou skupina NH2, NHCH3, NHC2H5, N(CH3)2 alebo N(C2H5)2.
Symbol R1 znamená s výhodou skupinu 4-metylpiperazin-lylovú, morfolin-4-ylovú, 4-metyl-homopiperazinylovú, 2-di-metylaminometylpyrolidin-l-ylovú, 2-di-metylaminometylpiperidin-l-ylovú, N-metylpyrolidin-2-ylaminoskupinu, N-metylpiperidin-3-ylaminoskupinu alebo N-metylpiperidin-4·· ···· ·· ·· • · · · • · · • · · • · · ···· ·· * · · I ·· ··
-yl-aminoskupinu, N-metylpyrolidin-2-ylmetylaminoskupinu alebo N-metylpiperidinylmetylaminoskupinu.
Symbol AC ako acylová skupina znamená s výhodou skupinu acetylovú, propionylovú alebo benzoylovú. Symbol me alebo Me znamená metylovú skupinu a et alebo Et etylovú skupinu.
Alkylová skupina má 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, s výhodou 1, 2, 3, 4 alebo 5 atómov uhlíka a je to najmä skupina metylová, etylová alebo propylová, ďalej najmä skupina izopropylová, butylová, izobutylová, sek.-butylová alebo terc.butylová, avšak tiež skupina n-pentylová, neopentylová alebo izopentylová.
Symbol NHA5 znamená s výhodou metylaminoskupinu a tiež etylaminoskupinu, n-propylaminoskupinu, izopropylaminoskupinu, n-butylaminoskupinu, izobutylaminoskupinu, sek.-butylaminoskupinu alebo terc.-butylaminoskupinu. Symbol N(A5)2 znamená s výhodou dimetylaminoskupinu a tiež diétylaminoskupinu, di-n-propylaminoskupinu, di-izopropylaminoskupinu alebo di-n-butylaminoskupinu.
Alkylénom sa rozumie s výhodou nerozvetvená skupina metylénová, etylénová, propylénová, butylénová, pentylénová alebo hexylénová. Alkylénom môže byt tiež rozvetvená alkylénová skupina.
Vynález sa teda týka predovšetkým zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorých aspoň jeden zo symbolov má hore uvedený výhodný význam. Niektorými výhodnými skupinami zlúčenín všeobecného vzorca I sú nasledujúce zlúčeniny čiastkových vzorcov la až li, kde osobitne neuvedené symboly majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I, pričom znamená vo všeobecnom vzorci la) R skupinu -C(=NH)-NH2 alebo R2, ·· ···· ·· ·· • · · · • · · • · · · • · · ··· ·· • · · • · · • · · • · « « ·· ·· lb) X skupinu SO2NH, lc) R skupinu -C(=NH)-NH2 alebo R2,
A3 alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ld) R skupinu -C(=NH)-NH2, R2, alebo 4-metylpiperazinylovú skupinu, le) R skupinu -C(=NH)-NH2, R2, alebo -COR1,
A3 alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, lf) R skupinu -C(=NH)-NH2, R2, alebo -CO-R1,
A3 alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
A1 atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
A2 alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
A® alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, lg) R skupinu -C(=NH)-NH2, R2, alebo -CO-R1,
A3 alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
A1 atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
A2 alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
A5 alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
X skupinu so2NH, lh) R skupinu -C(=NH)-NH2, R2, alebo -CO-R1,
A3 alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
A1 atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
A2 alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
A5 alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
X skupinu SO2NH,
Y skupinu CH,
·· ····
li) R
skupinu -C(=NH)-NH2, R2, alebo -CO-R1, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
X skupinu CONH,
Y skupinu CH.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a východiskové látky na ich prípravu sa pripravujú známymi spôsobmi, ktoré sú opísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách ako je Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčných podmienok, ktoré sú pre menované reakcie známe a vhodné. Pritom sa môžu takisto používat známe, tu bližšie neopisované varianty.
V zlúčeninách všeobecného vzorca II, IV a VI znamená L s výhodou atóm chlóru alebo brómu, avšak môže znamenal: tiež atóm jódu alebo hydroxylovú skupinu funkčne modifikovanú na vytvorenie reaktívnej skupiny. Pokiai znamená L reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu, je to s výhodou alkylsulf onyloxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka (s výhodou metylsulfonyloxyskupina alebo trifluórmetylsulfonyloxyskupina) alebo arylsulfonyloxyskupina s 6 až 10 atómami uhlíka (s výhodou fenylsulfonyloxyskupina alebo p-tolylsulfonyloxyskupina a ďalej tiež 2-naftalénsulfonyloxyskupina).
Východiskové látky sa môžu prípadne vytvárať in situ, to znamená že sa z reakčnej zmesi neizolujú, ale reakčná zmes sa ihneď používa na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I. Je však tiež možné vykonávať reakciu postupne.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu získať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca II so zlúčeninou všeobecného vzorca III. Východiskové látky všeobecného vzorca II a vše- 13 ·· ·· • · · • · · ·· ···· obecného vzorca III sú známe. Pokial nie sú známe, môžu sa pripraviť známymi spôsobmi.
Zlúčeniny všeobecného vzorca III sa môžu získať napríklad spracovaním zodpovedajúceho halogénovaného derivátu napríklad zlúčeninou B(O1Pr)3 alebo B(OMe)3 a n-butyllítiom pri teplote približne -80 až 30’C.
Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca II so zlúčeninami všeobecného vzorca III sa uskutočňuje v prítomnosti alebo v neprítomnosti inertného rozpúšťadla pri teplote približne -20 až približne +180’C, s výhodou 40 až 130nC a v prítomnosti napríklad Pd(PPh3)4 (Suzukova reakcia). Pri reakcii môže byť výhodné pridanie činidla, viažuceho kyselinu, napríklad hydroxidu, uhličitanu alebo hydrogénuhličitanu alkalického kovu, hydroxidu, uhličitanu alebo hydrogénuhličitanu kovu alkalickej zeminy alebo inej soli slabej kyseliny alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy, s výhodou soli draslíka, sodíka alebo vápnika, alebo pridanie organickej zásady, napríklad trietylamínu, dimetylamínu alebo pyridínu alebo chinolínu alebo použitie nadbytku amínovej zložky. Ako príklady vhodných rozpúšťadiel sa uvádzajú uhlovodíky ako hexán, petroléter, benzén, toluén alebo xylén; chlórované uhíovodíky ako trichlóretylén, 1,2-dichlóretán alebo tetrachlórmetán, chloroform alebo dichlórmetán; alkoholy ako metanol, etanol, izopropanol, n-propanol, n-butanol alebo terc.-butanol; étery ako dietyléter, diizopropyléter, tetrahydrofurán (THF) alebo dioxán; glykolétery ako etylénglykolmonometyléter alebo etylénglykolmonoetyléter (metylglykol alebo etylglykol), etylénglykoldimetyléter (diglyme); ketóny ako acetón alebo butanón; amidy ako acetamid, dimetylacetamid, N-metylpyrolidón (NMP), dimetylformamid (DMF); nitrily ako acetonitril; sulfoxidy ako dimetylsulfoxid (DMSO); nitrozlúčeniny ako nitrometán alebo nitrobenzén, estery, ako etylacetát; alebo zmesi týchto rozpúšťadiel s vodou.
·· ····
• · • · · • · • · • · · ·
Je tiež možné získat zlúčeniny všeobecného vzorca I reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca IV so zlúčeninou všeobecného vzorca V. Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca IV a V, najmä zlúčeniny všeobecného vzorca V sú známe. Pokial nie sú známe, môžu sa pripraviť známymi spôsobmi. Zlúčeniny všeobecného vzorca IV sa napríklad môžu pripraviť reakciou zodpovedajúcej karboxylovej kyseliny alebo sulfónovej kyseliny so sulf inylchloridom.
Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca IV so zlúčeninami všeobecného vzorca V sa vykonáva známymi spôsobmi, opísanými v literatúre, na vytváranie amidov alebo sulfónamidov. Zložky sa môžu roztopiť spolu buď priamo bez prítomnosti rozpúšťadla za tlaku okolia alebo za zvýšeného tlaku, v inertnom prostredí, napríklad v prostredí dusíka, zavádzaného na zvýšenie tlaku.
Je však tiež možné nechávať reagovat zlúčeniny v prítomnosti inertného rozpúšťadla, pričom také vhodné rozpúšťadlá sú hore uvedené. Pri reakcii môže byt výhodné pridanie činidla, viažuceho kyselinu. Vhodné zásady sú rovnako hore uvedené. V závislosti od zvolených reakčných podmienok je optimálny reakčný čas niekolko minút až 14 dní a reakčná teplota približne 0 až 150’C, zvyčajne 20 až 130°C.
Okrem toho na získanie zlúčenín všeobecného vzorca I, kde znamená R skupinu -CO-NH-Z-R3 alebo -CO-R1, je možné nechať reagovat zlúčeninu všeobecného vzorca VI so zlúčeninou všeobecného vzorca VII.
Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca VI so zlúčeninami všeobecného vzorca VII sa vykonáva známymi spôsobmi, opísanými v literatúre, na vytváranie amidov.
Ako príklady pre N-acyláciu zlúčenín všeobecného vzorca VII vhodnými derivátmi zlúčenín všeobecného vzorca VI sa uvádzajú halogenidy kyselín, s výhodou chloridy, azidy, anhydridy, imidazolidy (získatelné napríklad z karbodiimidazolov), akti·· ···· ·· ·· • · · · • · · • · · • · · ···· 99 • · · • · · • · · · • · · · ·· ·· • · · • 9 • 9 • 9 vované estery alebo O-acylmočoviny, získateíné z vhodných karboximidov, ako sú dialkylkarboximidy, napríklad cyklohexylkarboxdiimid. Môže byt vhodné zaviesť vhodné chrániace skupiny pred realizáciou tejto reakcie. Na vylúčenie acylačnej reakcie ďalších aminoskupín, obsiahnutých v zlúčenine všeobecného vzorca VII.
Reakcia sa zvyčajne realizuje v inertnom rozpúšťadle, v prítomnosti činidla, viažuceho kyselinu, s výhodou hydroxidu, uhličitanu alebo hydrogénuhličitanu alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy alebo inej soli slabej kyseliny alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy, s výhodou soli draslíka, sodíka, vápnika alebo cézia. Môže byť tiež výhodné pridanie organickej zásady, napríklad trietylamínu, dimetylanilínu alebo pyridínu alebo chinolínu alebo použitie nadbytku zlúčeniny všeobecného vzorca VII alebo alkylačného derivátu všeobecného vzorca VI. V závislosti od zvolených reakčných podmienok je reakčný čas niekoíko minút až 14 dní a reakčná teplota približne 0 až 150‘C, zvyčajne 20 až 130’C. Vhodné rozpúšťadlá pre túto reakciu sú hore uvedené.
Výraz skupina chrániaca aminoskupinu je všeobecne známy a ide o skupiny, ktoré sú vhodné na ochranu (blokovanie) aminoskupiny pred chemickými reakciami, ktoré sú však lahko odstrániteľné, keď je žiadúca reakcia na inom mieste molekuly vykonaná. Typické pre také skupiny sú najmä nesubstituované alebo substituované skupiny acylové, arylové (napríklad dinitrofenylová (DNP), aralkoxymetylová (napríklad benzoxymetylová (BOM) skupina) alebo aralkylové (napríklad skupina benzylová, 4nitrobenzylová, trifenyImetylová) skupiny. Pretože sa skupiny chrániace aminoskupinu po žiadúcej reakcii (alebo po slede reakcií) odstraňujú, nemá ich druh a veíkost rozhodujúci význam. Výhodné sú však skupiny s 1 až 20 a najmä s 1 až 8 atómami uhlíka. Výraz acylová skupina sa tu vždy rozumie v najširšom zmysle slova. Zahŕňa acylové skupiny odvodené od alifatických, aralifatických, aromatických alebo heterocyklických ·· ····
karboxylových alebo sulfónových kyselín, ako najmä skupiny alkoxykarbonylové, aryloxykarbonylové a predovšetkým aralkoxykarbonylové. Ako príklady takých acylových skupín sa uvádzajú skupiny alkanoylové ako acetylová, propionylová, butyrylová skupina; aralkanoylové ako fenacetylová skupina; aroylové ako benzoylová alebo tolylová skupina; aryloxyalkanoylové ako fenoxyacetylová skupina; alkoxykarbonylové, ako skupina metoxykarbonylová, etoxykarbonylová, 2,2-2-trichlóretoxykarbony lová , i zopropoxykarbonylová, terc.-butoxykarbonylová (BOC), 2-jódetoxykarbonylová; aralkyloxykarbonylové ako skupina benzyloxykarbonylová (CBZ), 4-metoxybenzyloxykarbonylová, 9-fluórenylmetoxykarbonylová (FMOC). Výhodnými skupinami, chrániacimi aminoskupinu, sú skupiny BOC, DNP a BOM a ďalej skupina CBZ, benzylová a acetylová skupina. Rozhodujúci význam pri volbe použitej chrániacej skupiny je možnosť jej selektívneho odštiepenia po vykonaní príslušnej reakcie.
S výhodou sa amidy všeobecného vzorca I, kde znamená R skupinu -CO-NH-Z-R3 alebo -CO-R1, pripravujú napríklad kopuláciou amínu a karboxylovej kyseliny pri použití P-EDC (polymérom viazaný l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid, ktorý opísal M. Desai a kol., Tetrahedron Letters 34 (48), str. 7685 až 7688, 1993) v inertnom rozpúšťadle pri teplote približne -20 až približne +100°C, s výhodou -10 až 60’C. Vhodné rozpúšťadlá pre túto reakciu sú hore uvedené.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa tiež môžu s výhodou získať redukčnou amináciou zlúčenín všeobecného vzorca I. Východiskové látky sú v niektorých prípadoch známe. Pokial nie sú známe, môžu sa pripravovať známymi reakciami. Redukčná aminácia sa môže vykonávať v prítomnosti redukčných činidiel, ako sú napríklad NaBHgCN, NaBH^ a NaBHÍOAc)^. Reakcia sa vykonáva v rozpúšťadlách a pri teplotách hore opísaných.
Okrem toho je možné meniť zlúčeninu všeobecného vzorca I na inú zlúčeninu všeobecného vzorca I tak, že sa jedna alebo ·· ···· ·· • · · • · · ···· ·· ·· • · · • · B • · · · • · · ·· niekolko skupín symbolu R, Q, A1 a alebo A2 mení na jednu alebo niekolko iných skupín symbolu R, A1 a alebo A2 napríklad tak, že sa skupina R2 mení napríklad hydrogenáciou v prítomnosti Raney-niklu alebo paládia na uhlí v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad metanol alebo etanol, na amidinoskupinu a/alebo sa hydrolyzuje éterová skupina na hydroxylovú skupinu.
Volné aminoskupiny sa môžu známym spôsobom chloridom alebo anhydridom kyseliny acylovat alebo sa môžu alkylovať nesubstituovaným alebo substituovaným alkylhalogenidom, účelne v inertnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán alebo tetrahydrofurán a/alebo v prítomnosti zásady, ako je trietylamín alebo pyridín, pri teplote -60 až +30C.
Prípadne sa funkčne obmenená aminoskupina a/alebo hydroxylová skupina v zlúčenine všeobecného vzorca I môže uvolňovať solvolýzou alebo hydrogenolýzou známymi spôsobmi. Napríklad zlúčenina všeobecného vzorca I, ktorá obsahuje NHCOOalkylovú skupinu sa tak môže meniť na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca I, ktorá miesto tejto NHCOOalkylovej skupiny obsahuje aminoskupinu NH2·
Zásada všeobecného vzorca I sa môže kyselinou meniť na príslušnú adičnú sol s kyselinou, napríklad reakciou ekvivalentného množstva zásady a kyseliny v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad acetón a následným odparením rozpúšťadla.
Pre túto reakciu prichádzajú do úvahy najmä kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky prijatelné soli. Môžu sa používať anorganické kyseliny, ako sú kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, ako chlorovodíková alebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, ako kyselina ortofosforečná, sulfamínová kyselina a organické kyseliny, najmä alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklické jednosýtne alebo niekolkosýtne karboxylové, sulfónové alebo sírové kyseliny, ako sú kyselina mravčia, octová, propiónová, pivalová, di·· ···· ·· ·· ·· • · · · • · · • · · • · · ···· ·· • · · • · · • · · » • · · · ·· ·· etyloctová, malónová, jantárová, pimelová, fumarová, maleínová, mliečna, vínna, jablčná, citrónová, glukónová, askorbová, nikotínová, izonikotínová, metánsulfónová, etánsulfónová, etándisulfónová, 2-hydroxyetánsulfónová, benzénsulfcínová, p-toluénsulfónová, naftalénmonosulfónová a naftaléndisulfónová a laurylsírová kyselina. Soli s fyziologicky nevhodnými kyselinami, napríklad pikráty, sa môžu používať na izoláciu a/alebo na čistenie zlúčenín všeobecného vzorca I.
Na druhej strane sa zlúčeniny všeobecného vzorca I reakciou s volnou zásadou (napríklad s hydroxidom alebo s uhličitanom sodným alebo draselným) môžu uvolňovat zo svojich solí.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prijatelné soli alebo solváty sa môžu používať na výrobu farmaceutických prostriedkov, najmä nechemickou cestou. Za týmto účelom sa môžu meniť na vhodnú dávkovaciu formu s aspoň jedným pevným alebo kvapalným a/alebo polokvapalným nosičom alebo pomocnou látkou a prípadne v zmesi s jednou alebo s niekolkými inými účinnými látkami.
Vynález sa preto tiež týka prostriedkov, najmä farmaceutických prostriedkov, obsahujúcich aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I, a/alebo jej fyziologicky vhodnú sol.
Tieto prostriedky podlá vynálezu sa môžu používať ako liečivá v humánnej a vo veterinárnej medicíne. Ako nosiče prichádzajú do úvahy anorganické alebo organické látky, ktoré sú vhodné na enterálne (napríklad orálne) alebo na parenterálne alebo topické podanie a ktoré nereagujú so zlúčeninami všeobecného vzorca I, ako sú napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkoholy, alkylénglykoly, polyetylénglykoly, glyceríntriacetát, želatína, uhľohydráty, ako laktóza alebo škroby, stearát horečnatý, mastenec a vazelína. Na orálne použitie sa hodia najmä tablety, pilulky, dražé, kapsuly, prášky, granu···· ·· ·· ·· » · · · • · · • · · • · · ···· ·· • · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · · ·· ·· ·· · láty, sirupy, šťavy alebo kvapky, na rektálne použitie čapíky, na parenterálne použitie roztoky, najmä olejové alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty, na topické použitie masti, krémy alebo púdre. Zlúčeniny podľa vynálezu sa tiež môžu lyofilizovať a získané lyofilizáty sa môžu napríklad používať na prípravu vstrekovateľných prostriedkov. Prostriedky sa môžu sterilizovať a/alebo môžu obsahovať pomocné látky, ako sú klzné činidlá, konzervačné, stabilizačné činidlá a/alebo namáčadlá, emulgátory, soli na ovplyvnenie osmotického tlaku, tlmivé roztoky, farbivá, chuťové prísady a/alebo ešte jednu ďalšiu alebo ešte niekoľko ďalších účinných látok, ako sú napríklad vitamíny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky nezávadné soli a solváty sa môžu používať ako antagonisty serotonínu (5-HT1B/d).
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu a ich fyziologicky prijateľné soli a solváty sa môžu používať na ošetrovanie alebo profylaxiu porúch, ako sú poruchy nálady vrátane depresií a dystýmie, stavu úzkosti vrátane všeobecnej úzkosti, panických porúch, agorafóbie, sociálnej fóbie, nutkavého správania, posttraumatického stresu, porúch pamäti vrátane demencie, oslabenia pamäti a zhoršenia pamäti súvisiaceho s vekom, na ošetrovanie Parkinsonovej choroby, rastu nádorových buniek závisiaceho od 5-HT, porúch zvyklostí pri jedle vrátane anorexie a bulímie, na ošetrovanie kardiovaskulárnych porúch charakterizovaných špatnou funkciou periferálnych 5-HT1B/D receptorov, na ošetrovanie a profylaxiu endokrinných porúch, vazospazmy, vysokého krvného tlaku, porúch gastrointestinálneho traktu zahŕňajúcich zmeny motility a sekrécie a na ošetrovanie sexuálnej dysfunkcie.
Predovšetkým sa zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu a ich fyziologicky prijateľné soli a solváty môžu ···· ·· ·· ·· • · · · • · · • · · • · · ···· ·· ’ · · · ·· ·· používat na ošetrovanie alebo profylaxiu depresií, všeobecnej úzkosti, nutkavého správania a bulímie.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá vynálezu sa spravidla používajú v dávkach podobných ako iné obchodné produkty vhodné na ošetrovanie hore uvedených indikácií (napríklad imipramin, fluoxetin, clomipramin) s výhodou v dávkach približne 0,1 až 500 mg, najmä 5 až 300 mg na dávkovaciu jednotku. Denná dávka je s výhodou približne 0,01 až 10 mg/kg telesnej hmotnostni. Určitá dávka pre každého jednotlivého pacienta závisí od najrôznejších faktorov, napríklad od účinnosti určitej použitej zlúčeniny, od veku, telesnej hmotnosti, všeobecného zdravotného stavu, pohlavia, stravy, od okamihu a cesty podania, od rýchlosti vylučovania, od kombinácie liečiv a od závažnosti určitého ochorenia. Výhodné je orálne podávanie.
Vynález sa preto týka použitia zlúčenín všeobecného vzorca I podlá vynálezu a ich fyziologicky prijateľných solí a solvátov na prípravu farmaceutických prostriedkov na ošetrovanie alebo profylaxiu depresií, všeobecnej úzkosti, nutkavého správania a bulímie.
Vynález sa tiež týka použitia zlúčenín všeobecného vzorca I podlá vynálezu a ich fyziologicky prijatelných solí a solvátov na ošetrovanie alebo profylaxiu depresií, všeobecnej úzkosti, nutkavého správania a bulímie.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu byt chirálne v dôsledku svojej molekulovej štruktúry a môžu byt preto v dvoch enantiomérnych formách. Môžu byt v racemickej alebo v opticky aktívnej forme.
Pretože sa farmaceutická aktivita racemátov alebo stereoizomérov zlúčenín podlá vynálezu môže líšit, môže byt žiadúce použitie enentiomérov. V takých prípadoch sa konečný produkt alebo medziprodukty na ich prípravu môžu štiepit na enantio·· ·· • · · · ·· ···· ·· • · • · · • · · ···· ·· • · • · · ·· ·· ·· mérne zlúčeniny chemickými alebo fyzikálnymi spôsobmi, známymi pracovníkom v odbore alebo už používaním vhodných zlúčenín na ich prípravu.
V prípade racemických amínov sa vytvárajú diastereoméry zo zmesí reakciou s opticky aktívnym štiepiacim činidlom.
Ako príklady takých štiepiacich činidiel sa uvádzajú opticky aktívne kyseliny, ako sú R a S formy kyseliny vínnej, diacetylvínnej, dibenzoylvínnej, kyseliny mandľovej, jablčnej, mliečnej, vhodne na atómu dusíka chránenej aminokyseliny (napríklad N-benzoylprolín alebo N-benzénsulfonylprolín) alebo rôzne opticky aktívne gáforsulfónové kyseliny. Výhodné je tiež chromatografické delenie enantiomérov pomocou opticky aktívnych deliacich činidiel (napríklad dinitrobenzoylfenylglycín, triacetát celulózy alebo iné deriváty sacharidov alebo chirálne odvodené metakrylátové polyméry viazané na silikagél). Ako vhodné elučné činidlá sa uvádzajú vodné alebo alkoholické rozpúštadlové zmesi, ako je napríklad zmes hexán/izopropanol/ acetonitril napríklad v objemovom pomere 82 : 15 : 3.
Za určitých podmienok je však tiež možné používať na prípravu vhodné enantiomérne čisté medziprodukty, ktoré sa môžu pripravovať hore uvedenými spôsobmi. V takom prípade je chiralita počas prípravy zachovaná.
Vynález objasňujú, žiadnym spôsobom však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického uskutočnenia. Teploty sa uvádzajú vždy v stupňoch Celsia. Výraz spracovanie obvyklým spôsobom” v nasledujúcich príkladoch praktického uskutočnenia znamená:
Prípadne sa pridáva voda, prípadne podľa konštitúcie konečného produktu sa hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom alebo dichlórmetánom, vykoná sa oddelenie, vysušenie organickej fázy síranom sodným, odparenie a čistenie chromatografiou na silikagéli a/alebo kry·· ···· ·· • · ·· ·· • · · · • · · • · · • · · ···· ·· • · • · • · · • · · ·· ·· · štalizáciou. Hodnota Rf sa stanovuje na silikagéli pri použití ako elučného činidla systému etylacetát/metanol v pomere 9:1.
Hmotová spektrometria (MS): EI (elektrónový náraz-ionizácia)M+
FAB (bombardovanie rýchlymi atómami) (M+H)+
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Do zmesi 511 mg chloridu 4-brómfenylsulfónovej kyseliny (A) a 588 mg 4-metoxy-3-(N-metylpiperazino)anilindihydrochloridu v 10 ml tetrahydrofuránu sa pridajú pri teplote miestnosti 2 ml trietylamínu. Zmes sa mieša 15 hodín. Po filtrácii a po obvyklom spracovaní sa získa 850 mg N-[4-metoxy-3- (4-metylpiperazin-l-yl) fenyl ] -4-brómbenzosulfónamidu /
S teplotou topenia 180 až 182C. IR (KBr) 3005, 2946, 2830, 1594, 1574, 1510, 1334, 1153, 998 cm-1; E1 m/z 439.
Obdobne sa pri použití 4-metoxy-3-(N-metylpyrolidin-3-yl)anilínu a (A) získa N-[4-metoxy-3-(N-metylpyrolidin-3-yl)fenyl]-4-brómbenzosulfónamid.
Obdobne sa získajú pri použití 4-metoxy-3-(N-metylpiperazino)anilínu a 4-metoxy-3-(N-metylpyrolidin-3-yl)anilínu • · · ···· ·· • · • · • · · • · ·· ···· ·· ·· ·· ·· reakciou s chloridom 4-brómbenzoovej kyseliny nasledujúce zlúčeniny:
N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl]-4-brómbenzamid,
N-[4-metoxy-3-(N-metylpyrolidin-3-yl)fenyl]-4-brómbenzamid
Príklad 2
Pridá sa 2,1 ml triizopropyloxyborónu do roztoku 329 mg N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl]-4-brómbenzosulfónamidu v 15 ml suchého tetrahydrofuránu ochladeného na teplotu -80°C v prostredí dusíka. Do roztoku sa prikvapká 3,8 ml n-butyllítia (2,5 M v hexáne). Zmes sa mieša počas troch hodín pri tejto teplote a 15 hodín pri teplote miestnosti. Po pridaní 5 ml vody a jednohodinovom miešaní sa rozpúšťadlá odstránia. Zvyšok sa predadsorbuje na 10 ml silikagélu a čistí sa rýchlou chromatografiou (na silikagéli pri použití systému dichlórmetán/etanol/25% vodný hydroxid amónny [90:10:1 až 70:30:3] ako elučného činidla), čím sa získa 220 mg 4-{N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl]aminosulfonyl}benzénboritá kyselina (B), v podobe bielej peny s teplotou topenia vyššou ako 217°C, Rf 0,20 (dichlórmetán/etanol/25% vodný hydroxid amónny [60:40:3]).
Obdobne sa získajú tieto zlúčeniny:
4-{N-[4-metoxy-3-(N-metylpyrolidin-3-yl)fenyl]aminosulfonyl}benzénboritá kyselina,
4-{N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl]aminokarbonyl}benzénboritá kyselina,
4-(N-[4-metoxy-3-(N-metylpyrolidin-3-yl)fenyl]aminokarbonyl}benzénboritá kyselina.
Príklad 3
Pridá sa 18 mg tetrakis[trifenylfosfín]paládia (0) v prostredí dusíka do zmesi 180 mg B, 189 mg 2-(4-bróm-3-metyl·· ···· ·· ·· ·· ···· ·· ·· ·· • · · • · • · · · • · · ·· fenyl)-5-metyl-l,3,4-oxadiazolu (C) a 230 mg dekahydrátu uhličitanu sodného v 10 ml dimetoxyetánu (DME)). Zmes sa udržuje počas 15 hodín na teplote spätného toku a rozpúšťadlo sa odstráni. Zvyšok sa predadsorbuje na 5 g oxidu kremičitého a čistí sa rýchlou chromatografiou (SiO2, tetrahydrofurán; 90:10:1, potom 70:30:3 dichlórmetán/etanol/25% vodný hydroxid amónny) za získania N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl ) —2' -metyl-4 ' -(5-metyl-l, 3,4-oxadiazol-2-yl)bifenyl-4-sulfónamidu ktorý sa nechá prekryštalizovať z etylacetátu: 200 mg s teplotou topenia 242 až 244’C. IR (KBr) 2984, 2824, 1584, 1503, 1339,
1236,1166 cm“1; E1 m/z 533
Obdobne sa získa reakciou B s 3-(4-bróm-3-metylfenyl)-5-metyl-l,2,4-oxadiazolom (D)
N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl]-2'-metyl-4'-(5-metyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-sulfónamid.
Obdobne sa získajú reakciou
4- {N- [ 4-metoxy-3- (N-metylpyrolidin-3-yl) fenyl ] aminosulf onyl} benzénboritej kyseliny,
- {N- [ 4-metoxy-3- (4-metylpiperazin-l-yl) fenyl ] aminokarbonyl} benzénboritej kyseliny,
- {N- [ 4-metoxy-3- (N-metylpyrolidin-3-yl) fenyl ] aminokarbonyl}benzénboritej kyseliny ·· ···· ·· ·· • · · · • · · • · · • · · ···· ·· • · • e • · • · · ·· ·· • · · • · • · · • · ·· · s C nasledujúce zlúčeniny:
N-[4-metoxy-3-(N-metylpyrolidin-3-yl)fenyl]-2'-metyl-4·—(5— -metyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)bifenyl-4-sulfónamid,
N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl]-2'-metyl-4'- (5-metyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)bifenyl-4-karboxamid,
N-[4-metoxy-3-(N-metylpyrolidin-3-yl)fenyl]-2'-metyl-4' — (5— -metyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)bifenyl-4-karboxamid.
Obdobne sa získajú reakciou
4-{N-[4-metoxy-3-(N-metylpyrolidin-3-yl)fenyl]aminosulfonyl}benzénboritej kyseliny,
4-{N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl]aminokarbony1)benzénboritej kyseliny,
4-{N-[4-metoxy-3-(N-metylpyrolidin-3-yl)fenyl]aminokarbonyl}benzénboritej kyseliny s D nasledujúce zlúčeniny:
N-[4-metoxy-3-(N-metylpyrolidin-3-yl)fenyl]-2'-metyl-4'-(5-metyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-sulfónamid,
N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl]-2'-metyl-41-(5-metyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-karboxamid,
N- [ 4-metoxy-3-(N-metylpyrolidin-3-yl)fenyl]-2'-metyl-4' - (5-metyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-karboxamid s teplotou topenia 97 až 99C.
Príklad 4
Rozpustí sa 200 mg N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl]-2'-metyl-4'-(5-metyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-karboxamidu v zmesi 50 ml metanolu a 10 ml octovej kyseliny a následne sa pridá suspenzia Raney-niklu vo vode. Zmes sa hydrogenuje počas 12 hodín. Po filtrácii, premytí octovou kyselinou a odparení filtrátu sa získa olejovitý zvyšok. Po obvyklom spracovaní sa získa N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazinl-yl) fenyl] -2 ’ -metyl-4 '-amidinylbifenyl-4-karboxamid ·· ···· ··
·· ·· • · · · • · · • · · • · · ···· ·· • · • · • · • · · ·· ·· /
140 mg s teplotou topenia 159 až 162°C, IR (KBr) 3300, 2935, 2801, 1645, 1607, 1508 cm“1; FAB m/z 458.
Obdobne sa získajú hydrogenáciou N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl]-2'-metyl-4'-(5-metyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-sulfónamidu,
N-[4-metoxy-3-(N-metylpyrolidin-3-yl)fenyl]-2'-metyl-4'-(5-metyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-sulfónamidu,
N-[4-metoxy-3-(N-metylpyrolidin-3-yl)fenyl]-2'-metyl-4' — (5—
-metyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-karboxamidu nasledujúce zlúčeniny:
N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl]-2'-metyl-4'-amidinylbifenyl-4-sulfónamid,
N-[4-metoxy-3-(N-metylpyrolidin-3-yl)fenyl]-2'-metyl-4'-amidinylbifenyl-4-sulfónamid,
N-[4-metoxy-3-(N-metylpyrolidin-3-yl)fenyl]-2'-metyl-4'-amidinylbifenyl-4-karboxamid.
Príklad 5
Pridajú sa 3 ml sulfinylchloridu do roztoku 338 mg 2'-metyl-4'-(4-metylpiperazin-l-karbonyl)bifenyl-4-karboxylovej kyseliny, [získateínej reakciou 4-karboxyfenylboritej kyseliny s (4-bróm-3-metylfenyl-(4-metylpiperazin-l-ylJmetanónom reakciou podlá Suzukiho] a 1 ml trietylamínu v 15 ml dichlórmetánu. Roztok sa udržuje počas 30 minút na teplote spätného »· ···· ·· ·· ·· • · · · • · · • · · • · · ···· ·· «· ·· toku. Rozpúšťadlá sa odstránia a pridá sa 10 ml dichlórmetánu. Roztok sa ochladí na teplotu 0°C a pridajú sa 2 ml trietylamínu a následne 265 mg 4-metoxy-3-(N-metylpiperazino)anilínu. Mieša sa počas 15 hodín a po obvyklom spracovaní sa získa 210 mg N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazin-l-yl)-fenyl]-2'-metyl-4'-(4-metylpiperazin-l-karbonyl)bifenyl-4-karboxamidu
s teplotou topenia 195 až 197’C; MS (APC1) 524[M+1]; IR:
3430, 1663 cm1.
Obdobne sa získa reakciou 2'-metyl-4’-(4-metylpiperazin-l-karbonyl)bifenyl-4-karboxylovej kyseliny s 2,4-dimetoxy-3-(N-metylpiperazino)anilínom N- [ 2,4-dimetoxy-3-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl] -2'-metyl-4'-(4-metylpiperazin-l-karbonyl)bifenyl-4-karboxamid, E1 571; FAB 572; Rf 0,14 (dichlórmetán/ etanol 4:1).
Príklad 5'
Obdobne ako podlá príkladu 5 sa získa reakciou 2'-metyl-4'-(4-metylpiperazin-l-ylkarbonyl)bifenyl-4-karboxylovej kyseliny s 4-metoxy-3-(N-metylpyrolidin-3-yl)anilínom N-[4-metoxy-3-(N'-metylpyrolidin-3-yl)fenyl] - 2'-metyl-4'—(4— (metylpiperazin-l-yl-karbonyl)bifenylkarboxamid. Rf 0,25 (dichlórmetán/etanol/25% vodný hydroxid amónny 80:20:1).
·· ···· • ·· · ··
Príklad 6
Mieša sa 7,9 g l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidu (EDC) s 50 g 2% živice chlórmetylovaného polystyréndivinylbenzénu v 400 ml dimetylformamidu 24 hodín pri teplote 100’C. Po filtrácii, premytí a vysušení sa získa 53 g P-EDC.
Suspenzia 0,3 mmol metylpiperazínu, 0,45 mmol N-[4-metoxy-3- (4-metylpiperazin-l-yl) fenyl ] -2' -metyl-4 ' -karboxybifenyl-4-karboxamidu (E) [získatelného reakciou 4-karboxy-2-metylfenylboritej kyseliny s N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazin-l-yl)-4-brómfenylkarboxamidom za podmienok podlá Suzukiho] a 1,0 g P-EDC v 8 ml systému trichlórmetán/tetrahydrofuránu (7:1) sa mieša počas 48 hodín pri teplote miestnosti. Po filtrácii sa polymér premyje trichlórmetánom. Po odstránení rozpúšťadiel sa získa N-[4-metoxy-3-( 4-metylpiperazin-l-yl) f enyl]-2'-metyl-4 '-(4-metylpiperazin-l-karbonyl)bifenyl-4-karboxamid s teplotou topenia 195 až 197’C.
Obdobne sa získajú reakciou E a N1,N1-dimetyletán-l,2-diamínu,
N1,N1-dimetylpropán-l,3-diamínu,
4-amino-N-metylpiperidínu,
3- amino-N-metylpyrolidínu,
4- dimetylaminopiperidínu,
3-dimetylaminopiperidínu a morolínu nasledujúce zlúčeniny:
N- [ 4-metoxy-3- (4-metylpiperazin-l-yl) fenyl ] -2 ’ -metyl-4' -[ (2-dimetylaminoetyl) aminokarbonyl ]bifenyl-4-karboxamid,
N- [ 4-metoxy-3- (4-metylpiperazim-l-yl) fenyl ] -2' -metyl-4' -[ (3-dimetylaminopropyl)aminokarbonyl]bifenyl-4-karboxamid,
N- [ 4-metoxy-3- (4-metylpiperazin-l-yl) fenyl ] -2' -metyl-4' - [ (N-metylpiperidin-4-yl)aminokarbonyl]bifenyl-4-karboxamid, ·· ···· ·· ·· • · · · • · · • · · • · · ···· ·· ·· • · · • · · • · · · ·· ·· ·
N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl]-2'-metyl-4'-[(N-metylpyrolidin-3-y1)aminokarbony1]bi feny1-4-karboxamid,
N- [ 4-metoxy-3-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl]-2'-metyl-4'-[(4-dimetylaminopiperidin-l-yl)aminokarbonyl]bifenyl-4-karboxamid,
N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl]-2'-metyl-4'-[(3-dimetylaminopiperidin-l-yl)aminokarbonyl]bifenyl-4-karboxamid,
N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl]-2'-metyl-4'-(morfolin-4-ylkarbonyl)bifenyl-4-karboxamid.
Obdobne sa získajú reakciou N-[4-metoxy-3-(N-metylpirolidin-3-yl)fenyl]-2'-metyl-4'-karboxybifenyl-4-karboxamidu a N1,N1-dimetyletán-l,2-diamínu,
N1,N1-dimetylpropán-l,3-diamínu,
4-amino-N-metylpiperidínu,
3- amino-N-metylpyrolidínu,
4- dimetylaminopiperidínu,
3-dimetylaminopiperidínu a morfolínu, nasledujúce zlúčeniny:
N- [ 4-metoxy-3-(N-metylpyrolidin-3-yl)fenyl]-2'-metyl-4'-[(2-dimetylaminoetyl)aminokarbonyl]bifenyl-4-karboxamid,
N-[4-metoxy-3-(N-metylpyrolidin-3-yl)fenyl]-2'-metyl-4'-[(3-dimetylaminopropyl)aminokarbonyl]bifenyl-4-karboxamid,
N-[4-metoxy-3-(N-metylpyrolidin-3-yl)fenyl]-2'-metyl-4'-[(N-metylpiperidin-4-yl)aminokarbonyl]bifenyl-4-karboxamid,
N-[4-metoxy-3-(N-metylpyrolidin-3-yl)fenyl]-2'-metyl-4'-[(N-metylpyrolidin-3-yl)aminokarbonyl]bi fenyl-4-karboxamid,
N-[4-metoxy-3-(N-metylpyrolidin-3-yl)fenyl]-2'-metyl-4'-t(4-dimetylaminopiperidin-l-yl)aminokarbonyl]bifenyl-4-karboxamid,
N-[4-metoxy-3-(N-metylpyrolidin-3-yl)fenyl]-2'-metyl-4'·· ····
·· ·· e · · · · · t 9 · · · • · · · · · t · · · · • ••e ·· ** • · • · · ·
-[(3-dimetylaminopiperidin-l-yl)aminokarbonyl]bifenyl-4-karboxamid,
N-[4-metoxy-3-(N-metylpyrolidin-3-yl)fenyl]-2'-metyl-4'-(morfolin-4-ylkarbonyl)bifenyl-4-karboxamid.
Príklad 7
Obdobne ako podlá príkladu 6 sa získa reakciou N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl]-2'-metyl-4'-karboxybifenyl-4-sulfónamidu, získatelného reakciou 4-karboxy-2-metylfenylboritej kyseliny s N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazin-l-yl )-4-brómfenyl]sulfónamidom za podmienok podlá Suzukiho] a
N·*· ,N1-dimetyletán-l, 2-diamínu,
N1,N1-dimetylpropán-l,3-diamínu,
4-amino-N-metylpiperidínu,
3- amino-N-metylpyrolidínu,
4- dimetylaminopiperidínu,
3-dimetylaminopiperidínu, morfolínu a
1-metylpipera z ínu nasledujúce zlúčeniny:
N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl] -2'-metyl-4'-[(2-dimetylaminoetyl)aminokarbonyl]bifenyl-4-sulfónamid, teplota topenia 117 až 120’C,
N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl]-2’-metyl-4'-t(3-dimetylaminopropyl)aminokarbonyl]bifenyl-4-sulfónamid,
N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl]-2'-metyl-4'- [ (N-metylpiperidin-4-yl)aminokarbonyl]bifenyl-4-sulfónamid,
N-[ 4-metoxy-3-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl]-2'-metyl-4'-[(N-metylpyrolidin-3-yl)aminokarbonyl]bifenyl-4-sulfónamid,
N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl]-2'-metyl-4'-[ (4-dimetylaminopiperidin-l-yl)aminokarbonyl]bifenyl-4-sulfónamid, ·· ···· • · · · • · · ·· ···· ·· ·· ··
N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl]-2'-metyl-4'-[(3-dimetylaminopiperidin-l-yl)aminokarbonyl]bifenyl-4-sulfónamid,
N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl]-2'-metyl-4'-(morfolin-4-ylkarbonyl)bifenyl-4-sulfónamid,
N-[ 4-metoxy-3-(4-metylpiperazin-l-yl) fenyl ]-2' -metyl-4 ' - (l-metylpiperazin-4-ylkarbonyl) bif enyl-4-sulf ónamid, E1577.
Obdobne sa získajú reakciou N-[4-metoxy-3-(N-metylpyrolidin-3-yl) fenyl ] -2 ' -metyl-4 ' -karboxybifenyl-4-sulfónamidu a N1,N1-dimetyletán-l,2-diamínu,
N1,N1-dimetylpropán-l,3-diamínu,
4-amino-N-metylpiperidínu,
3- amino-N-metylpyrolidínu,
4- dimetylaminopiperidínu,
3-dimetylaminopiperidínu a morfolínu nasledujúce zlúčeniny:
N-[ 4-metoxy-3- (N-metylpyrolidin-3-yl) fenyl ]-2' -metyl-4 ' -[ (2-dimetylaminoetyl)aminokarbonyl ]bifenyl-4-sulfónamid,
N-[ 4-metoxy-3- (N-metylpyrolidin-3-yl)fenyl ]-2' -metyl-4 ' -[ (3-dimetylaminopropyl)aminokarbonyl]bifenyl-4-sulfónamid
N-[ 4-metoxy-3-(N-metylpyrolidin-3-yl) fenyl ]-2' -metyl-4 ' - [ (N-metylpiperidin-4-yl)aminokarbonyl ]bifenyl-4-sulfónamid, N- [ 4-metoxy-3- (N-metylpyrolidin-3-yl) fenyl ] -2' -metyl-4' -[ (N-metylpyrolidin-3-yl)aminokarbonyl ]bifenyl-4-sulfónamid, N-14-metoxy-3- (N-metylpyrolidin-3-yl) fenyl ]-2' -metyl-4 ' - [ (4-dimetylaminopiperidin-l-yl)aminokarbonyl ]bifenyl-4-sulfónamid,
N-14-metoxy-3- (N-metylpyrolidin-3-yl) fenyl ] -2 ' -metyl-4 ' -[ (3-dimetylaminopiperidin-l-yl)aminokarbonyl ]bifenyl-4-sulfónamid,
N- [ 4-metoxy-3- (N-metylpyrolidin-3-yl) fenyl ] -2' -metyl-4' -(morfolin-4-ylkarbonyl)bifenyl-4-sulfónamid.
I ·· ···· ···· ··
Príklad 8
Obdobne ako podlá príkladu 6 sa získajú reakciou E a
1- metylhomopiperazínu,
2- (N,N-dimetylaminometyl)pyrolidínu,
2-(N-metylpyrolidin-2-yl)metylamínu,
2-(pyrolidin-l-ylmetyl)pyrolidínu,
2-(N,N-dietylaminomety1)piperidínu,
2-(morfolin-4-yl)etylamínu nasledujúce zlúčeniny:
N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl]-2'-metyl-4' -[(l-metylhomopiperazin-4-yl)karbonyl]bifenyl-4-karboxamid,
N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl]-2'-metyl-4'-[(2-N,N-dimetylaminometylpyrolidin-l-yl)karbonyl]bifeny1-4-karboxamid,
N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl]-2'-metyl-4'-t(N-metylpyrolidin-2-yl)metylaminokarbonyl]bifenyl-4-karboxamid,
N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl]-2'-metyl-4'-[(2-(pyrolidin-l-ylmetyl)pyrolidin-l-yl)karbonyl]bifenyl-4-karboxamid,
N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl]-2'-metyl-4'-[(2-N,N-dietylaminometyl)piperidin-l-yl)karbonyl]bifenyl-4-karboxamid,
N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl]-2'-metyl-4'- [ (2- (morfolin-4-yl)etylamino)karbonyl ]bif enyl-4-karboxamid.
Príklad 9
Roztok 200 mg N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazin-l-yl )-fenyl]-2'-metyl-4'-(5-metyl-l,2,4-oxadiazol-3-y1)bifenyl-4-karboxamidu v 3,0 ml EtSH a 2 ml dichlórmetánu sa ochladí na teplotu O’C. Pridá sa 1,0 g chloridu hlinitého a zmes sa mieša ·· ···· ·· • · · · ·· · • B ·· počas 15 hodín pri teplote miestnosti, pridá sa 20 ml ladovej vody neutralizovanej práškom hydrogénuhličitanu sodného na dosiahnutie hodnoty pH približne 8 a extrahuje sa dichlórmetánom (4x30 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým, sfiltrujú sa za odsávania a po odparení sa získa 200 mg N-[4-hydroxy-3-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl]-2,-metyl-4'-(5-metyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-karboxamidu, ktorý sa čistí rýchlou chromatografíou a nechá sa vykryštalizovať zo systému etylacetát/hexán 1:2, čím sa získa 140 mg produktu s teplotou topenia 140 až 142°C. IR (KBr) 3296 (široké s),
1504 (s), 1425 (s), 1261 (s) cm1; E1 483
HO
Obdobne sa získa N-[4-hydroxy-3-(4-metylpiperazin-l-yl)-fenyl]-2'-metyl-4'-(5-metyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)bifenyl-4-karboxamid s teplotou topenia 149 až 152’C. IR (KBr) 3504, 3350, 3294, 1646, 1505, 1262, 1241 cm1.
Príklad 10
Obdobne ako podlá príkladu 3 sa nechá reagovať 180 mg ''B so 143 mg N-[ (2-N,N-dimetylamino)etyl]-4-bróm-3-metylbenzénkarboxamidu [získatelného reakciou 4-bróm-3-metylbenzénkarboxylovej kyseliny s N',N'-dimetyletán-l,2-diamínom] za získania N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl]-2'-metyl-4'-[(2-dimetylaminoetyl)aminokarbony1]bifenyl-4-sulfónamidu ·· ···· ·· ·· • · · · · ··· ·· • · · • · \
120 mg, s teplotou topenia 117 až 120’C. Rf 0,22 (CH2Cl2/EtOH/ 25%dichlórmetán/etanol/25% vodný hydroxid amónny [90:10:1]; IR (KBr) 1642 cm“1.
Obdobne sa získajú reakciou B a N-metyl-N-(2-dimetylaminoetyl)-4-bróm-3-metylbenzénkarboxamidu,
N-(3-dimetylaminopropyl)-4-bróm-3-metylbenzénkarboxamidu, N-metyl-N-(3-dimetylaminopropyl)-4-bróm-3-metylbenzénkarboxamidu nasledujúce zlúčeniny:
N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl-2'-metyl-4'-[Ν'-metyl-N'-(2-dimetylaminoetyl)aminokarbonyl]bifenyl-4-sulfónamid,
N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl-2'-metyl-4'-[Ν'-3-dimetylaminopropyl)aminokarbonyl]bifenyl-4-sulfónamid,
N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl-2'-metyl-4'-[Ν'-metyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)aminokarbonyl]bifenyl-4-sulfónamid.
Príklad 11
Obdobne ako podľa príkladu 3 sa nechá reagovat 350 mg B s 230 mg 4-metyl-l-(4'-bróm-3'-metylfenyl-1'-karbonylJpipererazínu a získa sa 300 mg N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl-2'-metyl-4'-[4-metylpiperazin-l-karbonyl]bifenyl-4sulfónamidu ·· ···· ·· ·· • · · · • · · • · · • · · ···· ··
s teplotou topenia 106 až 108’C.
Obdobne sa získajú reakciou B a 1-(4'-N, N-dimetylaminopiperidin-1' -karbonyl) -4-bróm-3-metyl-benzénu,
N- (N-metylpiperidin-4-yl) -4-bróm-3-metylbenzénkarboxamidu nasledujúce zlúčeniny:
N- [ 4-metoxy-3- (4-metylpiperazin-l-yl) fenyl-2' -metyl-4' - [ 4-dimetylaminopiperidin-l-yl-karbonyl )bifenyl-4-sulf ónamid,
N-[ 4-metoxy-3- (4-metylpiperazin-l-yl) f enyl-2' -metyl-4 ' — [ 1— -metylpiperidin-l-yl-aminokarbonyl) bif enyl-4-sulf ónamid.
Príklad 12
Obdobne ako podľa príkladu 6 sa získa reakciou 2'-metyl-4'-[4-metylpiperazin-l-ylkarbonyl)bifenyl-4-karboxylovej kyseliny a 2,4-dimetoxy-3-(4-metylpiperazin-l-yl)anilínu N[2,4-dimetoxy-3-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl]-2' - metyl-4'-(4-metylpiperazin-l-ylkarbonyl)bifenyl-4-karboxamid, Rf 0,14 (dichlórmetán/etanol 4:1); FAB 572.
Príklad 13
Roztok 40 mg N-[4-hydroxy-3-( 4-metylpiperazin-l-yl )-fenyl]-2' -metyl-4 '-(5-metyl-l, 3,4-oxadiazol-2-yl) )bifenyl-4-karboxamidu a 0,1 ml trietylamínu v 3 ml dichlórmetánu sa ·· ···· ·· ·· ·· • · * · • · · • · · ···· ·· · · ochladí na teplotu 0C a spracováva sa 0,06 ml metylsulfonylchloridu počas jednej hodiny. Do zmesi sa pridá 0,1 ml 2N roztoku hydroxidu sodného a 2 g oxidu kremičitého. Po odparení sa zvyšok čistí rýchlou chromatografiou a prekryštalizovaním zo systému etylacetát-hexán. Získa sa 40 mg N-[4-metánsulfonyloxy-3-(4-metylpiperazin-l-yl)-fenyl]-2'-metyl-4'-(5-metyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl))bifenyl-4-karboxamidu s teplotou topenia 194 až 197°C. IR (KBr) 3420 (Široké m), 2977 (s), 2941 (s), 2603 (vs), 2496 (vs), 1655 (s), 1397 (s), 1186 (s), 1037 (s) cm“1. EI 561.
Obdobne sa získa N-[4-trifluórrnetánsulfonyloxy-3-(4-metylpiperazin-l-yl)-fenyl]-2'-metyl-4'-(5-metyl-l,3,4oxadiazol-3-yl))bifenyl-4-karboxamid s teplotou topenia 140eC. IR (KBr) 3416 (široké m), 1676 (m), 1595 (s), 1422 (s), 1212 (široké s), 1139 (s) cm”1.
Príklad 14
Roztok 120 mg N-[4-hydroxy-3-(4-metylpiperazin-l-yl)-fenyl]-2'-metyl-4'-(5-metyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl))bifenyl-4-karboxamidu, 52 mg BrCH2CH2F a 600 mg uhličitanu cézneho v 15 ml acetonitrilu sa varí pod spätným chladičom počas troch hodín. Acetonitril sa odstráni a po obvyklom spracovaní sa získa 94 mg N-[4-(2-fluóretyl)-3-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl]-2'-metyl-4'-(5-metyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl))bifenyl-4karboxamidu s teplotou topenia 128 až 130’C. IR (KBr) 3417 (široké m), 1654 (s), 1643 (m), 1607 (m), 1507 (m), 1257 (s), 1230 (s), cm“1. EI 529.
Nasledujúce príklady objasňujú farmaceutické prostriedky:
Príklad A. Injekčné ampulky
Roztok 100 g účinnej látky všeobecného vzorca I a 5 g dinátriumhydrogenfosfátu v 3 1 dvakrát destilovanej vody sa na37 ·· ·· ·· ···· ·· · ···· · · · ···· ······ · · · ······ ···· · • · · ···· ·· · ···· ·· ·· · ·· ··· staví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilné sa sfiltruje a plní sa do injekčných ampuliek, lyofilizuje sa za sterilných podmienok a ampulky sa sterilné uzatvoria. Každá injekčná ampulka obsahuje 5 mg účinnej látky.
Príklad B. Čapíky
Roztopí sa zmes 20 g účinnej látky všeobecného vzorca I so 100 g sójového lecitínu a 1400 g kakaového masla, vleje sa do formičiek a nechá sa vychladnúť. Každý čapík obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad C. Roztok
Pripraví sa roztok 1 g účinnej zlúčeniny všeobecného vzorca I, 9,38 g dihydrátu nátriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinátriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkóniumchloridu v 940 ml dvakrát destilovanej vody. Hodnota pH roztoku sa upraví na 6,8, doplní sa na jeden liter a sterilizuje sa ožiarením. Tento roztok je možné používať vo forme očných kvapiek.
Príklad D. Masť
500 mg účinnej látky všeobecného vzorca I sa zmieša s 99,5 g vazelíny za aseptických podmienok.
Príklad E. Tablety
Zo zmesi 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca I, 4 kg laktózy, 1,2 kg zemiakového škrobu, 0,2 kg mastenca a 0,1 kg stearátu horečnatého sa obvyklým spôsobom vylisujú tablety, tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinnej látky.
·· ·· • · · · · • · · t • · · · · • · · · ···· ·· ·· ·· ···· ·· • · · · · • · · · • · · · · ·· ·· ·
Príklad F. Cukrom potiahnuté tablety
Obdobne ako podía príkladu E sa vylisujú tablety, ktoré sa potom obvyklým spôsobom potiahnu povlakom zo sacharózy, zemiakového škrobu, mastenca, tragantu a farbiva.
Príklad G. Kapsuly
Známym spôsobom sa plnia do kapsúl z tvrdej želatíny 2 kg účinnej látky všeobecného vzorca I tak, že každá kapsula obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad H. Ampuly
Roztok 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca I v 60 1 dvakrát destilovanej vody sa sterilné sfiltruje a plní sa do ampúl, lyofilizuje sa za sterilných podmienok a ampuly sa sterilné uzatvoria. Každá ampula obsahuje 10 mg účinnej látky.
Príklad I. Inhalačný sprej
Rozpustí sa 14 g účinnej látky všeobecného vzorca I v 10 1 izotonického roztoku chloridu sodného a roztok sa plní do obchodne dostupných sprejových nádob opatrených pumpičkou. Roztok sa môže striekať do úst alebo do nosa. Pri použití (približne 0,1 ml) zodpovedá dávke približne 0,14 mg.
Priemyselná využiteľnosť
Deriváty bifenylu a jeho farmaceutický prijateľné soli sú ako antagonisty serotonínu (5-HT1B/1D) vhodné na výrobu farmaceutických prostriedkov na ošetrovanie a na predchádzanie funkčných porúch centrálneho nervového systému a/alebo kardiovaskulárnych porúch.

Claims (9)

1. Derivát bifenylu všeobecného vzorca I kde znamená
R skupinu -C(=NH)-NH2/ -C(=NH)-NHA3, -C(=NH)-NHAc,
-C(=NH)-NHSO2CH3, r2, -CO-NH-Z-R3, alebo -CO-R1,
X skupinu -CONH-, -SO2NH-, -NHCO- alebo -NHSO2~,
Y skupinu CH alebo N,
A1 atóm H, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, pričom 1 až 7 atómov H môže byt nahradených atómami F, SO2CH3 alebo SO2CF3,
A2 atóm H alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
A3, A5 vždy od seba nezávisle alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
A®, A7 vždy od seba nezávisle atóm vodíka alebo skupinu (CH2)pCH3, q
Q atóm H alebo skupinu OA , ·· ·· • · · · • · · • · · • · · ···· ·· ·· ···· ·· ·· • · · · • · · • · · · ·· ··
R1 skupinu 4-A5-piperazin-l-ylovú, 4-A5-homopiperazinylovú, 1-pyrolidinylovú, ktorá je substituovaná jednou skupinou R4 alebo -Z-R4, skupinu piperidinylovú, ktorá je substituovaná jednou skupinou R4 alebo -Z-R4, N-A^pyrolidinylaminoskupinu, N-A5-piperidinylaminoskupinu, N-A5-pyrolidinyl-Z-aminoskupinu alebo N-A5-piperidinylZ-aminoskupinu, skupinu -N(A6)(ZR3) alebo NA6A7,
R2 skupinu 5-metyl-l,3,4-oxadiazol-2-ylovú alebo 5-metyl-1,2,4-oxadiazol-3-ylovú,
R3, R4 vždy od seba nezávisle skupinu NHA5, N(A5)2, 4-morfolinylovú, 1-pyrolidinylovú alebo 1-piperidinylovú skupinu
Z alkylénovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, n 0 alebo 1, p 0, 1 alebo 2, za podmienky, že v prípade, keď znamená Y atóm N, X skupinu -CONH- ani, nemá R a R2 rovnaký význam, alebo R neznamená skupinu -CONA6A7, ich racemáty a enantioméry a ich fyziologicky prijatelné soli a solváty.
2. Derivát bifenylu podlá nároku 1 všeobecného vzorca I zvolený zo súboru zahŕňajúceho
a) N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl]-2'-metyl-4'-amidinylbifenyl-4-karboxamid,
b) N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl]-2'-metyl-4'-(5-metyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-sulfónamid,
c) N-[4-metoxy-3-(N-metylpyrolidin-3-yl)fenyl]-21-metyl-4'-(5-metyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-karboxamid, ·· ·· • · · · • · · · • · · ···· ·· ·· ···· • · · • · · · ·· ·· ·· • · · • · • · ·· ·
d) N-[ 4-metoxy-3- (N-metylpyrolidin-3-yl)fenyl]-2 1 -metyl-4' - (5-metyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-sulfónamid,
e) N- [ 4-metoxy-3-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl]-2'-metyl-4' -(4-metylpiperazin-l-karbonyl)bifenyl-4-karboxamid a ich fyziologicky prijatelné soli a solváty.
3. Spôsob prípravy derivátu bifenylu podía nároku 1 všeobecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú v nároku 1 uvedený význam a jeho solí a solvátov, vyznačujúci sa tým, že
a) sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca II (II) kde znamená L atóm chlóru, brómu alebo jódu alebo hydroxylovú skupinu funkčne modifikovanú na vytvorenie reaktívnej skupiny, osobitne vhodnej uvolňovanej skupiny a R a A3 majú hore uvedený význam, s derivátom boritej kyseliny všeobecného vzorca III kde X, Y, A1, A2, Q a n majú hore uvedený význam alebo
b) nechá sa reagovať ·· ·· • · · · · · • · · · · • · · · · · ···· ·· zlúčenina všeobecného vzorca IV ·· ···· ·· ·· (IV) ·· · kde R a A3 majú hore uvedený význam a X' znamená skupinu CO alebo SO2 a kde znamená L atóm chlóru, brómu alebo jódu alebo hydroxylovú skupinu funkčne modifikovanú na vytvorenie reaktívnej skupiny, najmä vhodnej uvoľňovanej skupiny, so zlúčeninou všeobecného vzorca V (V) kde Y, A1, A2, Q a n majú hore uvedený význam alebo
c) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená R skupinu -CO-NH-Z-R3 alebo -CO-R1, sa nechá sa reagovať zlúčenina všeobecného vzorca VI (VI) ·· • · 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9·· 99 ·· ·· • · · · • · · • · · · • · · ···· ·· ·· ···· kde znamená L atóm chlóru, brómu alebo jódu alebo voľnú alebo funkčne modifikovanou hydroxylovú skupinu a X, Y, A1, A2, A3, Q a n majú hore uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca VII
H-R' (VII) kde znamená R' skupinu -NH-Z-R3 alebo R1 a Z, R3 a R1 majú hore uvedený význam, a/alebo sa v zlúčenine všeobecného vzorca I jedna alebo niekoľko skupín R, Q, A1 a/alebo A2 mení na jednu alebo niekoľko iných skupín R, Q, A1 a/alebo A2 tak, že sa
O
i) mení skupina R na amidinoskupinu, ii) hydrolyzuje sa éterová skupina na hydroxylovú skupinu, iii) mení sa hydroxyskupina na sulfonyloxyskupinu a/alebo sa zásaditá zlúčenina všeobecného vzorca I mení na svoju soľ spracovaním kyselinou.
4. Spôsob prípravy farmaceutického prostriedku, vyznačujúci sa tým, že sa spracováva zlúčenina všeobecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú v nároku 1 uvedený význam, a/alebo jej fyziologicky prijateľné soli alebo solváty s aspoň jedným pevným, kvapalným alebo polokvapalným nosičom alebo pomocnou látkou na vhodnú dávkovaciu formu.
5. Farmaceutický prostriedok, vyznačuj úci sa t ý m, že obsahuje ako účinnú látku aspoň jednu zlúčeninu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú v nároku 1 uvedený význam a/alebo jej fyziologicky prijateľné soli alebo solváty.
·· ··
99 9999 • • · · • · • · ···· ·· ·· ·· ··
6. Zlúčeniny podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú v nároku 1 uvedený význam, a ich fyziologicky prijatelné soli a solváty ako serotonínové (5“HT1B/1D) antagonisty.
7. Zlúčeniny podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú v nároku 1 uvedený význam, a ich fyziologicky prijatelné soli a solváty na ošetrovanie alebo profylaxiu porúch, ako sú poruchy nálady vrátane depresií a dystýmie, stavu úzkosti vrátane všeobecnej úzkosti, panických porúch, agorafóbie, sociálnej fóbie, nutkavého správania, posttraumatického stresu, porúch pamäti vrátane demencie, oslabenia pamäti a zhoršenia pamäti súvisiaceho so starobou, na ošetrovanie Parkinsonovej choroby, rastu nádorových buniek závisiaceho od 5-HT, porúch zvyklostí pri jedle vrátane anorexie a bulímie, na ošetrovanie kardiovaskulárnych porúch charakterizovaných špatnou funkciou periferálnych 5HTib/d receptorov, na ošetrovanie a profylaxiu endokrinných porúch, vazospazmy, vysokého krvného tlaku, porúch gastrointestinálneho traktu zahŕňajúcich zmeny motility a sekrécie a na ošetrovanie sexuálnej dysfunkcie.
8. Použitie zlúčenín podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú v nároku 1 uvedený význam, a/alebo ich fyziologicky prijateľných solí alebo solvátov na výrobu farmaceutických prostriedkov so serotonín antagonistickými vlastnosťami na ošetrovanie alebo profylaxiu depresií, všeobecnej úzkosti, nutkavého správania a bulímie.
9. Použitie zlúčenín podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú v nároku 1 uvedený význam, a/alebo ich fyziologicky prijateľných solí alebo solvátov na ošetrovanie alebo profylaxiu depresií, všeobecnej úzkosti, nutkavého správania a bulímie.
SK49-2001A 1998-07-20 1999-07-08 Biphenyl derivatives SK492001A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP98113488 1998-07-20
PCT/EP1999/004803 WO2000005225A1 (en) 1998-07-20 1999-07-08 Biphenyl derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK492001A3 true SK492001A3 (en) 2001-08-06

Family

ID=8232308

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK49-2001A SK492001A3 (en) 1998-07-20 1999-07-08 Biphenyl derivatives

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP1098892A1 (sk)
JP (1) JP2002521377A (sk)
KR (1) KR20010070997A (sk)
CN (1) CN1309654A (sk)
AR (1) AR019415A1 (sk)
AU (1) AU5033899A (sk)
BR (1) BR9912299A (sk)
CA (1) CA2338209A1 (sk)
HU (1) HUP0102622A3 (sk)
ID (1) ID27846A (sk)
NO (1) NO20010333D0 (sk)
PL (1) PL345283A1 (sk)
SK (1) SK492001A3 (sk)
WO (1) WO2000005225A1 (sk)
ZA (1) ZA200101379B (sk)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20030059244A (ko) * 2000-11-14 2003-07-07 메르크 파텐트 게엠베하 조합된 ５－ｈｔ１ａ 작용제 및 세로토닌 재흡수 저해제의신규한 용도
CA2432642A1 (en) 2000-12-21 2002-08-08 Subhash P. Khanapure Substituted aryl compounds as novel cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
US7718650B2 (en) 2001-05-11 2010-05-18 Biovitrum Ab Aryl sulfonamide compounds for treating obesity
AU2002303061B2 (en) * 2001-05-11 2009-01-29 Biovitrum Ab (Publ) Novel, arylsulfonamide compounds for the treatment of obesity, type II diabetes and CNS-disorders
CN101851173A (zh) 2001-09-14 2010-10-06 梅特希尔基因公司 组蛋白脱乙酰化酶抑制剂
SE0103644D0 (sv) * 2001-11-01 2001-11-01 Astrazeneca Ab Therapeutic isoquinoline compounds
CA2575359A1 (en) 2004-07-28 2006-02-02 Glaxo Group Limited Piperazine derivatives useful for the treatment of gastrointestinal disorders
KR101315192B1 (ko) * 2004-10-14 2013-10-10 애보트 게엠베하 운트 콤파니 카게 도파민 ｄ3 수용체 조절에 반응하는 질환 치료에 적합한헤테로사이클릭 화합물
WO2007077457A2 (en) * 2006-01-06 2007-07-12 The Royal Veterinary College Treatment of equine laminitis with 5-ht1b/ 1d antagonists
JP2009531385A (ja) 2006-03-31 2009-09-03 グラクソ グループ リミテッド 成長ホルモン分泌促進物質（ｇｈｓ）受容体アゴニストとしてのピペラジン誘導体
MX2008013206A (es) 2006-04-19 2008-10-22 Abbott Gmbh & Co Kg Compuestos heterociclicos adecuados para el tratamiento de trastornos que responden a modulacion del receptor de serotonina 5ht6.
TW200812961A (en) * 2006-04-19 2008-03-16 Abbott Gmbh & Co Kg Heterocyclic compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5HT6 receptor
CN101432261A (zh) 2006-05-19 2009-05-13 惠氏公司 作为组织胺-3拮抗剂的n-苯甲酰基-吡咯烷-3-基胺和n-苄基-吡咯烷-3-基胺
AU2008231789A1 (en) 2007-03-23 2008-10-02 Abbott Gmbh & Co. Kg Azetidin compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5-HT6 receptor
CA2690091A1 (en) 2007-06-05 2008-12-11 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige New disubstituted phenylpyrrolidines as modulators of cortical catecholaminergic neurotransmission
AR066911A1 (es) 2007-06-08 2009-09-23 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de piperidina / piperazina
WO2008148851A1 (en) 2007-06-08 2008-12-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
JP5443342B2 (ja) 2007-06-08 2014-03-19 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ピペリジン／ピペラジン誘導体
JO2972B1 (en) 2007-06-08 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Piperidine / piperazine derivatives
JP5579170B2 (ja) 2008-06-05 2014-08-27 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｄｇａｔ阻害剤とｐｐａｒ作動薬を含有する薬剤組み合わせ物

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9119920D0 (en) * 1991-09-18 1991-10-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
ATE204262T1 (de) * 1991-09-18 2001-09-15 Glaxo Group Ltd Benzanilidderivate als 5-ht1d-antagonisten
GB2273930A (en) * 1992-12-30 1994-07-06 Glaxo Group Ltd Benzanilide derivatives
GB9507203D0 (en) * 1995-04-07 1995-05-31 Smithkline Beecham Plc Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
BR9912299A (pt) 2001-11-20
JP2002521377A (ja) 2002-07-16
NO20010333L (no) 2001-01-19
HUP0102622A2 (hu) 2001-12-28
PL345283A1 (en) 2001-12-03
AU5033899A (en) 2000-02-14
KR20010070997A (ko) 2001-07-28
EP1098892A1 (en) 2001-05-16
NO20010333D0 (no) 2001-01-19
WO2000005225A1 (en) 2000-02-03
ZA200101379B (en) 2002-05-20
CN1309654A (zh) 2001-08-22
CA2338209A1 (en) 2000-02-03
ID27846A (id) 2001-04-26
AR019415A1 (es) 2002-02-20
HUP0102622A3 (en) 2002-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK492001A3 (en) Biphenyl derivatives
AU2005209441B2 (en) Derivatives of N-` (1,5-diphenyl-1H-pyrazol-3-yl) sulphonamide with CB1 receptor affinity
JP4795889B2 (ja) ベンゾフラン化合物
JP2009520811A (ja) プロテインキナーゼ活性を阻害するアミノピリミジン誘導体、及びその製造方法並びにこれを有効成分として含む医薬組成物
SK282799B6 (sk) Derivát benzamidínu ako inhibítor faktora XA, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
TWI313266B (en) Thiazoline derivatives and pharmaceutical composition containing the same
US20090012134A1 (en) Arylsulfonyl Benzofused Heterocycles as 5-Ht2a Antagonists
WO2004096771A1 (en) Biaryl compounds having activity at the 5ht5a receptor
US5726177A (en) Indole-derived arylpiperazines as ligands for 5HT1 -like, 5HT1B and 5HT1D receptors
TW201323419A (zh) 經胺基烷基取代之ｎ－噻吩基苯甲醯胺衍生物
JP4202438B2 (ja) 接着性レセプター拮抗化合物
CA2588768A1 (en) Aromatic amide derivatives, medicinal compositions containing the same, medical uses of both
JP2013534229A (ja) バニロイド受容体リガンドとしての置換された環状カルボキサミド誘導体および尿素誘導体
JP2005516892A (ja) カルバゾール誘導体およびそれらのｎｐｙ受容体アンタゴニストとしての使用
US7566709B2 (en) 1,3,4-Substituted pyrazoles as 5-HT receptor antagonists for the treatment of psychoses and neurological disorders
CA2194481A1 (en) 2-ureido-benzamide derivatives
SK9232001A3 (en) Amide and urea derivatives as 5-ht reuptake inhibitors and as 5-ht1b/1d ligands
US20060122191A1 (en) N-(indolethyl-)cycloamine compounds
SK112799A3 (en) Oxazolidinones, preparation method and use thereof, pharmaceutical compositions
KR20050119195A (ko) 피라졸 화합물
JP2006527707A (ja) セロトニン再取り込み阻害剤としてのインドール誘導体
WO1993021179A1 (en) Novel amidoalkyl- and imidoalkyl-piperazines
JP2002509135A (ja) 神経細胞カルシウムチャンネルの活性の調節剤としてのアミノスルホニルベンズアミド誘導体
US20050282819A1 (en) Heterocyclic substituted indane derivatives and related compounds for the treatment of schizophrenia
JP2007513197A6 (ja) 統合失調症の治療のための複素環式置換インダン誘導体および関連化合物