SK48094A3 - Condensated chinolyl-dihydropyridines, method of their production, treatments containing these matters, method of production and using of these compounds - Google Patents
Condensated chinolyl-dihydropyridines, method of their production, treatments containing these matters, method of production and using of these compounds Download PDFInfo
- Publication number
- SK48094A3 SK48094A3 SK480-94A SK48094A SK48094A3 SK 48094 A3 SK48094 A3 SK 48094A3 SK 48094 A SK48094 A SK 48094A SK 48094 A3 SK48094 A3 SK 48094A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- straight
- substituted
- atom
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
KONDENZOVANÉ CHINOLYL - DIHYDROPYRIDÍNY, SPÔSOB ICH VÝROBY,
C/vď
LlŠgiŕ TIETO LÁTKY OBSAHUJÚCE, SPÔSOB ICH VÝROBY A POUŽITIE TÝCHTO ZLÚČENÍN
Oblasť techniky
Vynález sa týka nových kondenzovaných 4-chinolyl-dihydropyridínov, spôsobu ich výroby a ich použitia v liekoch, hlavne v prostriedkoch na ošetrenie ochorenia srdečného obehového systému.
Doterajší stav techniky
Je už známe, že 1,4-dihydropyridíny majú vlastnosti rozširujúce cievy a môžu sa používať ako koronárne prostriedky a antihypertenzíva. Ďalej je známe, že 1,4-dihydropyridíny spôsobujú potláčanie kontrakčnej sily hladkých a kardiálnych svalov a môžu sa použiť na ošetrenie koronárnych a cievnych ochorení. Z US patentu č. 5 100 900 sú už tiež známe
4-chinolyl-dihydropyridíny, ktoré majú pozitívny inotropný účinok.
Podstata vynálezu
Pri znalosti stavu techniky nebolo možné predpokladať, že by zlúčeniny podlá predloženého vynálezu mali pozitívny inotropný účinok, zosilňujúci kontrakčnú silu srdečného svalu s neutrálnym účinkom na cievy.
Predmetom predloženého vynálezu sú kondenzované
4-chinolyl-dihydropyridíny všeobecného vzorca I
A znamená atóm síry alebo skupinu -CH2~,
R1 znamená vodíkový atóm, aminoskupinu, kyanoskupinu, formylovú skupinu,trifluórmetylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, alebo túto alkylovú skupinu, substituovanú hydroxyskupinou alebo skupinou vzorca -NR6R7, -O-CO-R8, -O-(CH2)a~OR8 alebo -O-(CH2)b,
-NR9R10, pričom
R6, R7, R9 a R10 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami,
R8 a R8' sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami a a a b sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú číslo 2, 3, 4 alebo 5>
R2 znamená skupinu vzorca -00-1^1¼12 alebo -CO-D-R13, pričom
R11a R12 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamy, rozvetvený, cyklický, nasýtený alebo nenasýtený uhlovodíkový zvyšok s až 8 uhlíkovými atómami, alebo tento uhlovodíkový zvyšok, substituovaný atómom halogénu, hydroxyskupinou, kyanoskupinou alebo arylovou skupinou, aryltioskupinou alebo aryloxyskupinou so vždy 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo päťčlenným až sedemčlenným, nasýteným alebo nenasýteným heterocyklom s až 3 heteroatómami, vybranými zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a kyslík, pričom cyklény samotné môžu byť substituované atómom halogénu, kyanoskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou, alkyltio, alkoxykarbonylovou, halogénalkylovou, halogénalkoxylovou alebo halogénalkyltio skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, alebo znamenajú arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo päťčlenný až sedemčlenný, nasýtený alebo nenasýtený heterocyklus s až 3 heteroatómami, vybranými zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a kyslík, ktoré môžu byť až dvakrát rovnaké alebo rôzne substituované atómom halogénu, kyanoskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou, alkyltio, alkoxykarbonylovou, halogénalkylovou, halogénalkoxylovou alebo halogénalkyltio skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, alebo
R11 a R12 tvoria spoločne za zahrnutia dusíkového atómu trojčlenný až osemčlenný, nasýtený alebo nenasýtený heterocyklus alebo tento heterocyklus, prerušený kyslíkovým atómom alebo zvyškom vzorca S(O)^, -CO- alebo NR15, pričom d znamená číslo 0, 1 alebo 2 a
R15 znamená vodíkový atóm alebo arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo túto arylovú skupinu, substituovanú až dvakrát rovnako alebo rôzne atómom halogénu, kyanoskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou, alkyltio alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 8 uhlíkovými atómami alebo priamou alebo rozvetvenou halogénalkylovou, halogénalkoxylovou alebo halogénalkyltioskupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, alebo znamená cyklický, nasýtený alebo nenasýtený, priamy alebo rozvetvený uhlovodíkový zvyšok s až 8 uhlíkovými atómami, alebo tento uhlovodíkový zvyšok, substituovaný hydroxyskupinou, atómom halogénu alebo arylovou skupinou skupinou so 6 až 10 sedemčlenným, nasýteným so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo päťčlenným až sedemčlenným nasýteným alebo nenasýteným heterocyklom s až 3 heteroatómami, vybranými zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík alebo kyslík, pričom tieto cyklény môžu byť samé substituované až dvakrát rovnako alebo rôzne atómom halogénu, kyanoskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou, alkyltio, alkoxykarbonylovou, halogénalkylovou, halogénalkoxylovou alebo halogénalkyltio skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, alebo znamená uvedený heterocyklus, substituovaný priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou alebo alkyltioskupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, atómom halogénu, arylovou uhlíkovými atómami, päťčlenným až alebo nenasýteným heterocyklom s až heteroatómami, vybranými zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a kyslík, alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá sama môže byt substituovaná arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami,
D znamená priamu väzbu alebo kyslíkový atóm a
R13 znamená vodíkový atóm, arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo päťčlenný až sedemčlenný, nasýtený alebo nenasýtený heterocyklus s až 3 heteroatómami, vybranými zo skupiny, zahrňujúcej síru, dusík a kyslík, pričom tieto cyklény môžu byť až trikrát rovnako alebo rôzne substituované atómom halogénu, kyanoskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou, alkyltio, alkoxykarbonylovou, halogénalkylovou, halogénalkoxylovou alebo halogénalkyltio skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, alebo cyklický, priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený uhlovodíkový zvyšok s až 10 uhlíkovými atómami, alebo tento uhlovodíkový zvyšok, prerušený až trikrát rovnako alebo rôzne atómom kyslíka alebo skupinou -CO-, -CO-NH-, -0-C0-, -CO-O-,
-NH-CO-, -SO2-NH-, -NH-SO2~, -S(O)e alebo pričom
-NR e má význam uvedený vyššie pre d a je s ním rovnaké alebo rôzne a
R16 má význam uvedený vyššie pre substituent R15 a je s ním rovnaký alebo rôzny alebo znamená uvedený uhlovodíkový zvyšok, prerušený až trikrát rovnako alebo rôzne arylidénovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo heterocyklickým zvyškom vzorca
pričom f a g sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú číslo 1 alebo 2, a pričom môžu byt uvedené aryl-cyklény a hetero-cyklény samotné substituované atómom halogénu, kyanoskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou* alkylovou, alkoxylovou, alkyltio, alkoxykarbonylovou, halogénalkoxylovou, halogénalkylovou alebo halogénalkyltio skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, alebo znamená uvedený uhlovodíkový zvyšok, substituovaný až trikrát rovnako alebo rôzne cykloalkylovou skupinou s 3 až 8 uhlíkovými atómami, atómom halogénu, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, skupinou -0-N02, priamou alebo rozvetvenou alkyltio, alkoxylovou alebo acyloxylovou skupinou so vždy až 8 uhlíkovými atómami, aryloxyskupinou, arylovou skupinou alebo aryltioskupinou so vždy 6 až 10 uhlíkovými atómami “alebo päťčlenným až sedemčlenným, nasýteným alebo nenasýteným heterocyklom s až troma heteroatómami, vybranými zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a kyslík, pričom cyklény samotné môžu byt až trikrát rovnaké alebo rôzne substituované atómom halogénu, kyanoskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou, halogénalkylovou, halogénalkoxylovou alebo halogénalkyltio skupinou so. vždy až uhlíkovými atómami, alebo tento uhlovodíkový zvyšok môže byť. substituovaný skupinou
-C02-R17, -CONR18R19 alebo -NR20R21, pričom
R17 má význam uvedený vyššie pre substituent R1^ a je s ním rovnaký alebo rôzny a
R18, R19, R20 a R21 majú význam uvedený vyššie pre substituenty R11 a R12 a sú s nimi rovnaké alebo rôzne, a
R3 znamená arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo túto arylovú skupinu, substituovanú až dvakrát rovnako alebo rôzne atómom halogénu, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetyltioskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 8 uhlíkovými atómami alebo karboxyskupinou, alebo znamená tienylovú alebo pyridylovú skupinu, alebo tieto skupiny, substituované atómom halogénu, a ich soli.
Uvedené fyziologicky neškodné soli môžu byť soli zlúčenín podlá predloženého vynálezu s anorganickými alebo organickými kyselinami. Výhodné sú soli s anorganickými kyselinami, ako je napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina brómovodíková, kyselina fosforečná alebo kyselina sírová, alebo s organickými karboxylovými alebo sulfónovými kyselinami, ako je napríklad kyselina octová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jablčná, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina mliečna, kyselina benzoová, kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina fenylsulfónová, kyselina toluénsulfónová alebo kyselina naftaléndisulfónová.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu existujú v stereoizomérnych formách, ktoré sa chovajú buď ako obraz a zrkadlový obraz (enantioméry), alebo nie ako obraz a zrkadlový obraz (diastereoméry). Predložený vynález sa týka ako antipódov,
Ί tak tiež racemických foriem a zmesí diastereomérov. Racemické formy sa dajú rovnako ako diastereoméry pomocou známych spôsobov rozdeliť na stereoizomérne jednotné súčasti.
Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca ϊ v ktorom
A znamená atóm síry alebo skupinu -CH2-,
R1 znamená vodíkový atóm, aminoskupinu, kyanoskupinu, formylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo túto alkylovú skupinu, substituovanú hydroxyskupinou alebo skupinou vzorca -NR6R7, -O-CO-R8-, -O-(CH2)a-0R8 alebo
-0(0Η2)^, -NR9R1<3, pričom
R6, R7, R9 a R10 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami,
R8 a R8' sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami a a a b sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú číslo 2, 3 alebo 4,
R2 znamená skupinu vzorca -CO-NR^R12 alebo -CO-D-R13, pričom
R11 a R12 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamy, rozvetvený, cyklický, nasýtený alebo nenasýtený uhlovodíkový zvyšok s až 6 uhlíkovými atómami, alebo tento uhlovodíkový zvyšok, substituovaný atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, kyanoskupinou alebo fenylovou skupinou, fenyloxyskupinou, fenyltioskupinou alebo pyridylovou skupinou, pričom cyklény samotné môžu byť substituované atómom fluóru alebo chlóru, alebo alkylovou, alkoxylovou, alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 2 uhlíkovými atómami, trifluórmetylovou skupinou alebo trifluórmetoxyskupinou, δ
alebo znamená fenylovú alebo pyridylovú skupinu, alebo tieto skupiny substituované atómom fluóru alebo chlóru alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou, alkyltio alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, alebo
R11 a R12 tvoria spoločne za zahrnutia dusíkového atómu päťčlenný až sedemčlenný, nasýtený alebo nenasýtený heterocyklus alebo tento heterocyklus, prerušený kyslíkovým atómom alebo zvyškom vzorca S(0)d, -CO- alebo -NR15, pričom d znamená číslo 0, 1 alebo 2 a
R15 znamená vodíkový atóm alebo fenylovú skupinu alebo túto fenylovú skupinu, substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovóu skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, trifluórmetylovou skupinou alebo trifluórmetoxyskupinou, alebo znamená cyklický, nasýtený alebo nenasýtený, priamy alebo rozvetvený uhlovodíkový zvyšok s až 4 uhlíkovými atómami, alebo tento uhlovodíkový zvyšok, substituovaný atómom fluóru alebo chlóru, fenylovou skupinou alebo päťčlenným až sedemčlenným, nasýteným alebo nenasýteným heterocyklom s až 2 heteroatómami, vybranými zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík alebo kyslík, pričom tieto cyklény môžu byť samotné substituované atómom fluóru alebo chlóru, priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, trifluórmetylovou skupinou alebo trifluórmetoxyskupinou,
D znamená priamu väzbu alebo kyslíkový atóm a
R13znamená vodíkový atóm, fenylovú alebo pyridylovú skupinu alebo tieto skupiny substituované atómom fluóru alebo chlóru alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou, alkyltio alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, trifluórmetylovou skupinou alebo trifluórmetoxyskupinou alebo cyklický, priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený uhlovodíkový zvyšok s až 8 uhlíkovými atómami, alebo tento uhlovodíkový zvyšok, prerušený až dvakrát rovnako alebo rôzne atómom kyslíka alebo skupinou -CO-, -CO-NH-, -O-CO-, -CO-O-, -NH-CO-, -SO2-NH-, -NH-SO2-, -S(O)e alebo -NR16, pričom e má význam uvedený vyššie pre d a je s ním rovnaké alebo rôzne a
R16 má význam uvedený vyššie pre substituent R15 a je s ním rovnaký alebo rôzny, alebo znamená uvedený uhlovodíkový zvyšok, prerušený pyrylidénovou skupinou alebo heterocyklickým zvyškom vzorca (CH^g
pričom f a g sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú číslo 1 alebo 2, alebo znamenajú uvedený uhlovodíkový zvyšok, substituovaný až dvakrát rovnako alebo cyklobutylovou skupinou, cyklohexylovou nitroskupinou, skupinou, rôzne cyklopropylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou alebo atómom fluóru alebo chlóru., kyanoskupinou, hydroxyskupinou, skupinou
-0-N02, priamou alebo rozvetvenou alkyltio, alkoxylovou alebo acyloxylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, fenylovou skupinou, fenyloxyskupinou alebo fenyltioskupinou alebo pyridylovou skupinou, pričom tieto skupiny samotné môžu byt až dvakrát rovnaké alebo rôzne substituované atómom fluóru alebo chlóru, kyanoskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou, alkyltio alekľo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, trifluórmetylovou skupinou alebo trifluórmetoxyskupinou, alebo tento uhlovodíkový zvyšok môže byt substituovaný skupinou -CO2~R17, CONR18R19 alebo -NR20R21 pričom
R17 má význam uvedený vyššie pre substituent R15 a je s ním rovnaký alebo rôzny a
R18, R19, R20 a R21 majú význam uvedený vyššie pre
12 substituenty R a RXí a su s nimi rovnaké alebo rôzne, a
R3 znamená fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami alebo hydroxyskupinou, alebo znamená tienylovú alebo pyridylovú skupinu, alebo tieto skupiny, substituované atómom fluóru, chlóru alebo brómu, a ich soli.
Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom
A znamená atóm síry alebo skupinu -CH2-,
R1 znamená vodíkový atóm, aminoskupinu, kyanoskupinu, formylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami, alebo túto alkylovú skupinu, substituovanú hydroxyskupinou alebo skupinou vzorca -NR6R7 , -O-CO-R8, -O-(CH2)a~OR8' alebo
-O-(CH2)b, -NR9R10, pričom
R6, R7, R9 a R10 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu
R8 a R8' sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú metylovú skupinu alebo etylovú skupinu a a a b sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú číslo 2 alebo 3,
R2 znamená skupinu vzorca -CO-NR11R12 alebo -CO-D-R13, pričom
R11 a R12 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamy, rozvetvený, cyklický, nasýtený alebo nenasýtený uhlovodíkový zvyšok s až 6 uhlíkovými atómami, alebo tento uhlovodíkový zvyšok, substituovaný atómom fluóru alebo chlóru, fenylovou skupinou, alebo pyridylovou skupinou, alebo znamená fenylovú alebo pyridylovú skupinu, alebo tieto skupiny substituované atómom fluóru alebo chlóru, metylovou skupinou alebo metoxyskupinou, alebo
R11 a R12 tvoria spoločne za zahrnutia dusíkového atómu päťčlenný až šesťčlenný, nenasýtený heterocyklus alebo tento heterocyklus, prerušený kyslíkovým atómom alebo zvyškom vzorca -NR15, pričom
R15 znamená vodíkový atóm alebo fenylovú skupinu alebo túto fenylovú skupinu, substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, metylovou skupinou alebo metoxyskupinou, alebo trifluórmetylovoú skupinou, alebo znamená cyklický, nasýtený alebo nenasýtený, priamy alebo rozvetvený uhľovodíkový zvyšok s až 4 uhlíkovými atómami, alebo tento uhlovodíkový zvyšok, substituovaný fenylovou skupinou alebo pyridylovou skupinou,
D znamená priamu väzbu alebo kyslíkový atóm a
R13 znamená vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo túto fenylovú skupinu, substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, metylovou skupinou, metoxyskupinou alebo trifluórmetylovoú skupinou, alebo cyklický, priamy, alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený uhlovodíkový zvyšok s až 6 uhlíkovými atómami, alebo tento uhlovodíkový zvyšok prerušený atómom kyslíka alebo síry alebo skupinou -CO-, -CO-NH-, -0-C0-, -C0-0-, -NH-CO-, -SO2-NH-, -NH-SO2-, -S(0)2- alebo -NR16, pričom
R16 má význam uvedený vyššie pre substituent R15 a je s ním rovnaký alebo rôzny, alebo znamená uvedený uhlovodíkový zvyšok, prerušený pyrilidénovou skupinou alebo heterocyklickým zvyškom vzorca
Λ“\ — N N— alebo
pričom f a g sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú číslo 1 alebo 2, alebo znamenajú uvedený uhlovodíkový zvyšok, substituovaný cyklopropylovou skupinou, cyklobutylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou alebo cyklohexylovou skupinou, atómom fluóru alebo chlóru, nitroskupinou, hydroxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkyltioskupinou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami, fenylovou skupinou, fenoxyskupinou, fenyltioskupinou alebo pyridylovou skupinou, pričom tieto skupiny samotné môžu byť substituované atómom fluóru alebo chlóru, metylovou skupinou, metoxyskupinou alebo metyltioskupinou, alebo tento uhíovodíkový zvyšok môže byt substituovaný skupinou -CO2-R17, CONR18R19 alebo -\r20R21, pričom r17 má význam uvedený vyššie pre substituent R15 a je s ním rovnaký alebo rôzny a
R18, R19, R20 a R21 majú význam uvedený vyššie pre substituenty R11 a R12 a sú s nimi rovnaké alebo rôzne,
R3 znamená fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, nitroskupinou, trifluórmetylovou skupinou, alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, alebo znamená tienylovú skupinu, alebo túto skupinu, substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, a ich soli.
Celkom obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I v ktorom
A znamená atóm síry alebo skupinu -CH2R1 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
R2 znamená skupinu vzorca -ΟΟ-ΝΚ1^12 alebo -CO-D-R13, pričom
R11 a R12 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamy, rozvetvený alebo cyklický alkylový zvyšok s až 6 uhlíkovými atómami,
D znamená kyslíkový atóm a
R znamena vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, alebo túto alkylovú skupinu, substituovanú cyklopropylovou skupinou, cyklobutylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou alebo cyklohexylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkyltioskupinou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, atómom fluóru, fenylovou skupinou, fenoxyskupinou alebo skupinou - NR20R21, pričom
R20 a R21 znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, túto alkylovú skupinu, substituovanú fenylovou skupinou alebo fenylovú skupinu, a
R3 znamená fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, metylovou skupinou alebo metoxyskupinou, a ich soli.
Predmetom predloženého vynálezu je dalej spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca I, ktorého podstata spočíva v tom, že sa v prípade, že A znamená skupinu -CH2-, (A) nechajú reagovať, zlúčeniny všeobecného vzorca II
v ktorom má R3 vyššie uvedený význam, najprv s acylzlúčeninami všeobecného vzorca III l-co-ch2r2 (m) v ktorom má R2 vyššie uvedený význam a
L má význam uvedený vyššie pre substituent R1, pričom v prípade hydroxylovej a/alebo amínovej funkcie sa tieto používajú prípadne v chránenej forme, prípadne za izolácie ylidénových zlúčenín všeobecného vzorca IV
(IV) v ktorom majú R2, R3 a L vyššie uvedený význam, a tieto sa potom nechajú reagovať so zlúčeninou vzorca V (V) a s reaktívnou amóniovou zlúčeninou, napríklad, s octanom amonným, prípadne za izolácie medziproduktu všeobecného vzorca VI
(VI) v ktorom majú R2, R3 a L vyššie uvedený význam, v inertných rozpúšťadlách, a v prípade zlúčenín všeobecného vzorca VI sa v poslednom kroku odlúči voda za prítomnosti pomocného prostriedku, alebo sa (B) nechajú priamo reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca II so zlúčeninou všeobecného vzorca V a so zlúčeninami všeobecného vzorca VII
L - C = CH - R2 (VII) nh2 v ktorom majú L a R vyššie uvedený vyznám, alebo sa (C) v prípade zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom znamená A atóm síry, nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca II najprv so zlúčeninami všeobecného vzorca III, prípadne za izolácie zodpovedajúcich ylidénových zlúčenín všeobecného vzorca IV, ako je popísané v odstavci (A), a potom sa nechajú reagovat bud so zlúčeninami, všeobecného vzorca VIII
T-O2C,
VOC-S-H2C' O (VHI) v ktorom
T a V sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, za prítomnosti amoniaku alebo amóniových solí, alebo priamo so zlúčeninami všeobecného vzorca IX
T-O2C
V-OC-S-H2C ‘'nh2 (ix) v ktorom majú T a V vyššie uvedený význam, prípadne za izolácie zlúčenín všeobecného vzorca X
(X) v ktorom majú R , R , L, V a T vyššie uvedený význam, v inertných rozpúšťadlách, a potom sa zlúčeniny všeobecného vzorca X cyklizujú za pomoci báz alebo kyselín alebo sa (D) zlúčeniny všeobecného vzorca XI
> 9 Ί v ktorom majú R , R , T a L vyššie uvedený vyznám a
X znamená atóm halogénu, prevedú reakciou so sólami tioacylových kyselín v inertných rozpúšťadlách na zlúčeniny všeobecného vzorca IX a tieto sa cyklizujú postupom popísaným v odstavci (B), alebo sa (C) zlúčeniny všeobecného vzorca II nechajú reagovať najprv so zlúčeninami všeobecného vzorca VIII 'za. prípadnej izolácie ylidénových zlúčenín všeobecného vzorca XII
(ΧΙΌ v ktorom majú R3, T a V vyššie uvedený význam., a v druhom kroku sa vykoná reakcia so zlúčeninami všeobecného vzorca XIII
H2N L (ΧΠ) v ktorom majú R2 a L vyššie uvedený význam, v inertných rozpúšťadlách.
Spôsob podlá .predloženého vynálezu je možné znázorniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémy:
Ako rozpúšťadlá sú pre uvedené postupy vhodné všetky inertné organické rozpúšťadlá, ktoré sa za reakčných podmienok nemenia. K týmto patria výhodne alkoholy, ako je napríklad metylalkohol, etylalkohol, propylalkohol alebo izopropylalkohol, étery, ako je napríklad dietyléter, tetrahydrofurán, dioxán, glykoldimetyléter alebo dietylénglykoldimetyléter a dalej kyselina octová, amidy, ako je dimetylformamid, acetonitril, triamid kyseliny hexametylfosforečnej, halogénované uhľovodíky, ako je napríklad metylénchlorid alebo tetrachlórmetán, alebo uhľovodíky, ako je napríklad benzén alebo toluén. Rovnako tak je možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel. Ako výhodné je možné v závislosti na zodpovedajúcom variante postupu (A), (B), (C), (D) a (E) uviesť metylalkohol, izopropylalkohol, etylalkohol, n-propylalkohol, acetonitril a tetrahydrofurán.
Reakčné teploty sa môžu pohybovať v širokom rozmedzí. Všeobecne sa pracuje v rozmedzí 10 až 150 C, výhodne 20 až 100°C, hlavne pri teplote vare zodpovedajúceho rozpúšťadla.
Uvedené postupy sa môžu vykonávať pri normálnom tlaku, je však možné pracovať za tlaku zvýšeného alebo zníženého, napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,3 MPa. Výhodne sa pracuje za normálneho tlaku.
Ako chirálne esterové zvyšky sú vhodné všetky estery enantiomérne čistých alkoholov, ako je napríklad 2-butylalkohol, 1-fenyletylalkohol, kyselina mliečna, estery kyseliny mliečnej, kyselina mandlová, estery kyseliny mandlovej, 2-aminoalkoholy, deriváty cukrov, deriváty hydroxyaminokyselín a vela dalších enantiomérne čistých alkoholov.
Delenie diastereomérov sa vykonáva všeobecne bud frakcionovanou kryštalizáciou, stĺpcovou chromatografiou alebo delením podľa Craiga. Ktorý zo spôsobov je optimálny, sa musí rozlišovať z prípadu na prípad, pričom je často účelné využiť kombinácie jednotlivých spôsobov. Obzvlášť výhodné je delenie kryštalizáciou alebo delenie podlá Craiga, prípadne kombinácia oboch postupov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II sú sčasti známe, alebo sa môžu pomocou známych metód vyrobit tak, že sa napríklad oxidujú zodpovedajúce alkylchinolíny alebo hydroxyalkylchinolíny, alebo sa redukujú zodpovedajúce karboxychinolíny.
Alternatívne sa môže tiež 4-amino-3-hydroxyftalid, ktorý sa získa bežnou hydrogenáciou z literatúry známeho 4-nitro-3-hydroxyftalidu za prítomnosti katalyzátora, výhodne systému paládium/síran bárnatý, nechat reagovať so zlúčeninami všeobecného vzorca R3-CH2~CHO, ktoré sú čiastočne známe, na zlúčeniny všeobecného vzorca II cez zodpovedajúce karboxylové kyseliny.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov III, IV, V, VI, VII, IX, XII a XIII sú známe, alebo sa tiež môžu pomocou známych metód vyrobit tak, že sa napríklad nechajú reagovať benzylidénové zlúčeniny všeobecného vzorca IV s estermi kyseliny chlóracetoctovej a amóniovými zlúčeninami.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VIII sú nové, môžu sa ale pomocou známych metód vyrobit.
Zlúčeniny všeobecného vzorca X sú nové a môžu sa vyrobit vyššie popísaným spôsobom·
Predchádzajúce spôsoby výroby sú uvádzané len pre objasnenie, výroba zlúčeniny vzorca I nie je obmedzená len na tieto postupy. Rovnakým spôsobom je použiteľná každá modifikácia týchto postupov pre výrobu zlúčenín podlá vynálezu.
Zlúčeniny podlá predloženého vynálezu vykazujú nepredpokladatelné cenné spektrum farmakologických účinkov. Ovplyvňujú kontrakčnú silu srdca a tonus hladkého svalstva. Uvedené zlúčeniny sa teda môžu použiť v liekoch na ovplyvnenie patologicky zmeneného krvného tlaku, ako koronárne terapeutiká a na ošetrenie srdečnej insuficiencie. Okrem toho sa môžu použiť na ošetrenie porúch srdečného rytmu, na zníženie hladiny cukru v krvi, na odstránenie opuchlín slizníc a na ovplyvnenie hospodárenia so soíami a kvapalinami.
Účinky na srdce a cievy boli zisťované na izolovaných perfundovaných srdciach morčiat. Na to sa použijú srdcia morčiat s hmotnosťou 250 až 350 g. Zvieratá sa usmrtia ranou do hlavy, otvorí sa torax a do vypreparovanej aorty sa zavedie kovová kanyla. Srdcia s pľúcami sa oddelia z toraxu a cez aortovú kanylu sa pri prebiehajúcej perfúzii napoja na perfúznu aparatúru. Pľúca sa oddelia na pľúcnych stonkách. Ako perfúzne médium slúži Krebs - Henseleitov roztok (1) (118,5 mmól/1 chlorid sodný, 4,75 mmól/1 chlorid draselný, 1,19 mmól/1 dihydrogénfosforečnan draselný, 1,19 mmól/1 síran horečnatý, 25 mmól/1 hydrogénuhličitan sodný, 0,013 mmól/1 Na2EDTA), ktorého obsah chloridu vápenatého je 1,2 mmól/1. Ako substrát poskytujúci energiu sa pridáva 10 mmól/1 glukózy. Pred perfúziou sa roztok filtráciou zbaví častíc. Tento roztok sa sýti karbogénom (95 % 02, 5 % C02) kvôli zachovaniu hodnoty pH 7,4. Srdcia sa perfundujú konštantným tokom (10 ml/min) pri teplote 32 ’C pomocou rotačnej valčekovej pumpy.
Na meranie srdečnej funkcie sa latexový balón, naplnený kvapalinou, ktorý je cez stĺpec kvapaliny spojený s tlakovým snímačom, zavedie cez íavú predsieň do íavej komory a registrujú sa izovolumetrické kontrakcie na rýchlozapisovači.
Perfúzny tlak sa registruje pomocou tlakového snímača, ktorý je pred srdcom v spojení s perfúznym systémom. Za týchto podmienok ukazuje pokles perfúzneho tlaku koronárnu dilatáciu, prírastok, prípadne úbytok íavej ventrikulárnej kontrakčnej amplitúdy a pokles, prípadne vzostup kontraktility srdca. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa aplikujú do perfúzneho systému vo vhodných zriedeniach krátko pred izolovanými srdcami.
Nové účinne latky sa mozu pomocou známych sposobov previest na bežné prípravky, ako sú tablety, dražé, pilulky, granuláty, aerosóly, sirupy, emulzie, suspenzie a roztoky, pri použití inertných, netoxických a farmaceutický vhodných nosičov alebo rozpúšťadiel. Pri tom má byť terapeuticky účinná látka prítomná vždy v koncentrácii v rozmedzí asi 0,5 až 90 % hmotnostných celkovej zmesi, teda v množstve, ktoré je postačujúce na dosiahnutie požadovaného účinku.
Prípravky sa môžu napríklad s rozpúšťadlami a/alebo nosnými emulgačných a/alebo dispergačných použití vody ako zriedovacieho organické rozpúšťadlá ako pomocné vyrobiť zmiešaním účinnej látky látkami, prípadne s použitím činidiel, pričom napríklad pri činidla sa môžu použiť tiež rozpúšťadlá.
Aplikácia sa vykonáva bežnými spôsobmi, výhodne orálne alebo parenterálne, hlavne však perlinguálne alebo intravenózne.
Všeobecne sa ukázalo ako výhodné podávať na dosiahnutie zodpovedajúcich výsledkov uvedenú látku pri intravenóznej aplikácii v množstve asi 0,001 až 1 mg/kg, výhodne asi 0,01 až 0,5 mg/kg telesnej hmotnosti a pri orálnej aplikácii činí dávkovanie asi 0,01 až 20 mg/kg, výhodne 0,1 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti.
Napriek tomu môže byť prípadne potrebné od vyššie uvádzaných množstiev upustiť, a síce v závislosti na telesnej hmotnosti, prípadne na type aplikácie, ale tiež na individuálnej znášanlivosti voči liekom, prípadne na druhu a type prípravku a na okamihu, prípadne intervale, pri ktorom aplikácia prebieha. Tiež môže byť v jednotlivých prípadoch dostačujúce, keď sa bude vychádzať z menších množstiev ako sú vyššie uvedené minimálne dávky, zatiaľ čo v iných prípadoch sa budú musieť uvedené horné hranice prekročiť. V prípade aplikácie väčšieho množstva je možné odporučiť túto dávku rozdeliť na väčší počet jednotlivých dávok v priebehu dňa.
Príklady vyhotovenia vynálezu
Východiskové zlúčeniny
Príklad I
Izopropylester kyseliny 2-amino-4-(3-fenylchinolín-5-yl)-6-oxo-9-hydroxy-l,4,5,9-tetrahydro-cyklopentanol[1,2-b]pyridín- 3 -karboxylové j
6,99 g (30 mmól) 3-fenyl.chinolín-5-karbaldehydu sa v 90 ml izopropylalkoholu zmieša s 2,94 g (30 mmól) cyklopentán-l,3-diónu, 2,46 g (30 mmól) octanu sodného a 5,4 g (30 mmól) hydrochloridu izopropylesteru kyseliny amidínoctovej a reakčná zmes sa po dobu 7 hodín zahrieva k varu pod spätným chladičom. Vyzrážaný produkt sa potom odsaje, premyje sa izopropylalkoholom a vodou a vysuší sa. Získa sa takto 4,05 g produktu vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 208 - 209 ’C.
Výrobné príklady x
Príklad I
Izopropylester kyseliny 4-[3-(4-chlórfenyl)-chinolín-5-yl]2-metyl-5-oxo-l,4-dihydro-cyklopentanol[1,2-b]pyridín-327 karboxylovej
H
2,67 g (10 mmól) 3-(4-chlórfenyl)-chinolin-5-karbaldehydu sa v 15 ml izopropylalkoholu a 3,2 ml kyseliny octovej varí pod spätným chladičom s 0,98 g (10 mmól) cyklopentadiónu a 1,43 g (10 mmól) izopropylesteru kyseliny 3-aminokrotónovej počas doby 24 hodín. Potom sa reakčná zmes ochladí a zahustí. Získaný zvyšok sa vyberie do dichlórmetánu, premyje sa vodou, roztokom hydrogénuhličitanu sodného a znova vodou, načo sa vysuší a zahustí. Po kryštalizácii z etylesteru kyseliny octovej sa získa 1,4 g produktu vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 265 až 266 ’C.
Príklad 2
Izopropylester kyseliny 2-amino-4-(3-fenylchinolín-5-yl)-5oxo-l, 4-dihydro-cyklopentano[ 1,2-b] pyričlín-3-karboxylovej
g zlúčeniny z príkladu I v 30 ml dimetylformamidu sa zmieša s 2 ml trimetylsilylimidazolu a reakčná zmes sa pod argónovou atmosférou pomaly zahrieva na teplotu 90 “C. Po dvoch hodinách sa pridajú dfalšie 2 ml trimetylsilylimidazolu a mieša sa počas doby 2 hodín. Potom sa reakčná zmes ochladí, vleje sa do vody, dvakrát sa extrahuje etylesterom kyseliny octovej, spojené etylacetátové fázy sa premýjú vodou, vysušia sa a zahustia. Získaný surový produkt sa čistí na stĺpci silikagélu za použitia zmesí toluénu a acetónu. Čisté frakcie sa spoja a zahustia sa. Získaný zvyšok sa kryštalizuje z acetonitrilu, kryštály sa odsajú a premyjú sa acetonitrilom. Získa sa takto 560 mg bezfarebného produktu s teplotou topenia 187 - 189 ’C.
Analogicky ako je popísané v predchádzajúcich príkladoch sa získajú zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabuíke 1.
C)
-NH2‘ -CO2C2Hs 273
-CH3 -CO2CH3 290
-CH3 -CO2C2Hs 2.74
-CH3 -CO2CH{CH3)2 2:54
-CH3 -CO2-(CH2)2-OCH3
208-209
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. 4-chinolyl-dihydropyridíny všeobecného vzorca IH v ktoromA znamená atóm síry alebo skupinu -CH2-,R1 znamená vodíkový atóm, aminoskupinu, kyanoskupinu, formylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, alebo túto alkylovú skupinu, substituovanú hydroxyskupinou alebo skupinou vzorca -NR6R7, -O-CO-R8, -O-(CH2)a-OR8' alebo -O-(CH2)b,-NR9R10, pričomR6, R7, R9 a R10 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami,Q Q ·R a R su rovnaké alebo rôzne a znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami a a a b sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú číslo 2, 3,.4 alebo 5,R2 znamená skupinu vzorca -CO-NR13-R12 alebo -CO-D-R13, pričom R11a R12 ,11 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamy, rozvetvený, cyklický, nasýtený alebo nenasýtený uhlovodíkový zvyšok s až 8 uhlíkovými atómami, alebo tento uhlovodíkový zvyšok, substituovaný atómom halogénu, hydroxyskupinou, kyanoskupinou alebo arylovou skupinou, aryltioskupinou alebo aryloxyskupinou so vždy 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo päťčlenným až sedemčlenným, nasýteným alebo nenasýteným heterocyklom s až 3 heteroatómami, vybranými zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a kyslík, pričom cyklény samotné môžu byť substituované atómom halogénu, kyanoskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou, alkyltio, alkoxykarbonylovou, halogénalkylovou, halogénalkoxylovou alebo halogénalkyltio skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, alebo znamenajú arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo päťčlenný až sedemčlenný, nasýtený alebo nenasýtený heterocyklus s až 3 heteroatómami, vybranými zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a kyslík, ktoré môžu byť až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované atómom halogénu, kyanoskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou, alkyltio, alkoxykarbonylovou, halogénalkylovou, halogénalkoxylovou alebo halogénalkyltio skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, alebo a R12 tvoria spoločne za zahrnutia dusíkového atómu trojčlenný až osemčlenný, nasýtený alebo nenasýtený heterocyklus alebo tento heterocyklus, prerušený kyslíkovým atómom alebo zvyškom vzorca S(0)d, -CO- alebo NR15, pričom d znamená číslo 0, 1 alebo 2 aR15 znamená vodíkový atóm alebo arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo túto arylovú skupinu, substituovanú až dvakrát rovnako alebo rôzne atómom halogénu, kyanoskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou, alkyltio alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 8 uhlíkovými atómami alebo priamou alebo rozvetvenou halogénalkylovou, halogénalkoxylovou alebo halogénalkyltioskupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, alebo znamená cyklický, nasýtený alebo nenasýtený, priamy alebo rozvetvený uhlovodíkový zvyšok s až 8 uhlíkovými atómami, alebo tento uhlovodíkový zvyšok, substituovaný hydroxyskupinou, atómom halogénu alebo arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo päťčlenným až sedemčlenným nasýteným alebo nenasýteným heterocyklom s až 3 heteroatómami, vybranými zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík alebo kyslík, pričom tieto cyklény môžu byť samé substituované až dvakrát rovnako alebo rôzne atómom halogénu, kyanoskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou, alkyltio, alkoxykarbonylovou, halogénalkylovou, halogénalkoxylovou alebo halogénalkyltio skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, alebo znamená uvedený heterocyklus, substituovaný priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou alebo alkyltioskupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, atómom halogénu, arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami, päťčlenným až sedemčlenným, nasýteným alebo nenasýteným heterocyklom s až 3 heteroatómami, vybranými zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a kyslík, alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá sama môže byť substituovaná arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami,D znamená priamu väzbu alebo kyslíkový atóm aR13znamená vodíkový atóm, arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo päťčlenný až sedemčlenný, nasýtený alebo nenasýtený heterocyklus s až 3 heteroatómami, vybranými zo skupiny, zahrňujúcej síru, dusík a kyslík, pričom tieto cyklény môžu byť až trikrát rovnako alebo rôzne substituované atómom halogénu, kyanoskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou, alkyltio, alkoxykarbonylovou, halogénalkylovou, halogénalkoxylovou alebo halogénalkyltio skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, alebo cyklický, priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený uhlovodíkový zvyšok s až 10 uhlíkovými atómami, alebo tento uhlovodíkový zvyšok, prerušený až trikrát rovnako alebo rôzne atómom kyslíka alebo skupinou -CO-, -CO-NH-, -O-CO-, -CO-O-, -NH-CO-, -SO2-NH-, -NH-SO2-, -S(O)e alebo -NR16, pričom e má význam uvedený vyššie pre d a je s nim rovnaké alebo rôzne aR16 má význam uvedený vyššie pre substituent R16 a je s ním rovnaký alebo rôzny alebo znamená uvedený uhlovodíkový zvyšok, prerušený až trikrát rovnako alebo rôzne arylidénovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo heterocyklickým zvyškom vzorca (CH^fN(ČH^g alebo pričom f a g sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú číslo 1 alebo 2, a pričom môžu byt uvedené aryl-cyklény a hetero-cyklény samotné substituované atómom halogénu, kyanoskupinou alebo priamou -alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou, alkyltio, alkoxykarbonylovou, halogénalkoxylovou, halogénalkylovou alebo halogénalkyltio skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, alebo znamená uvedený uhlovodíkový zvyšok, substituovaný až trikrát rovnako alebo rôzne cykloalkylovou skupinou s 3 až 8 uhlíkovými atómami, atómom halogénu, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, skupinou -0-N02, priamou alebo rozvetvenou alkyltio, alkoxylovou alebo acyloxylovou skupinou so vždy až 8 uhlíkovými atómami, aryloxyskupinou, arylovou skupinou alebo aryltioskupinou so vždy 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo päťčlenným až sedemčlenným, nasýteným alebo nenasýteným heterocyklom s až troma heteroatómami, vybranými zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a kyslík, pričom cyklény samotné môžu byt až trikrát rovnaké alebo rôzne substituované atómom halogénu, kyanoskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou, halogénalkylovou, halogénalkoxylovou alebo halogénalkyltio skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, alebo tento uhlovodíkový zvyšok môže byť substituovaný skupinou-C02-R17, -CONR18R19 alebo -NR20R21, pričomR17 má význam uvedený vyššie pre substituent R15 a je s ním rovnaký alebo rôzny a r18, r20 a r21 majú význam uvedený vyššie pre substituenty R11 a R12 a sú s nimi rovnaké alebo rôzne, aR2 3 znamená arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo túto arylovú skupinu, substituovanú až dvakrát rovnako alebo rôzne atómom halogénu, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetyltioskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 3 uhlíkovými atómami alebo karboxyskupinou, alebo znamená tienylovú alebo pyridylovú skupinu, alebo tieto skupiny, substituované atómom halogénu, a ich soli.
- 2. Zlúčeniny podlá nároku 1 všeobecného vzorca I v ktoromA znamená atóm síry alebo skupinu -CH2~,R1 znamená vodíkový atóm, aminoskupinu, kyanoskupinu, formylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo túto alkylovú skupinu, substituovanú hydroxyskupinou alebo skupinou vzorca -NR6R7, -O-CO-R8-, -O-(CH2)a-0R8' alebo-O(CH2)b, -NR9R10, pričomR6, R7, R9 a R10 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami,R8 a R8' sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami a a a. b sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú číslo 2, 3 alebo 4,R2 znamená skupinu vzorca -CO-NR11R12 alebo -CO-D-R13, pričomR11 a R12 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamy, rozvetvený, cyklický, nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový zvyšok s až 6 uhlíkovými atómami, alebo tento uhľovodíkový zvyšok, substituovaný atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, kyanoskupinou alebo fenylovou skupinou, fenyloxyskupínou, fenyltioskupinou alebo pyridylovou skupinou, pričom cyklény samotné môžu byt substituované atómom fluóru alebo chlóru, alebo alkylovou, alkoxylovou, alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 2 uhlíkovými atómami, trifluórmetylovou skupinou alebo trifluórmetoxyskupinou, alebo znamená fenylovú alebo pyridylovú skupinu, alebo tieto skupiny substituované atómom fluóru alebo chlóru alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou, alkyltio alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, aleboR11 a R12 tvoria spoločne za zahrnutia dusíkového atómu päťčlenný až sedemčlenný, nasýtený alebo nenasýtený heterocyklus alebo tento heterocyklus, prerušený kyslíkovým atómom alebo zvyškom vzorca S(0)d, -CO- alebo -NR15, pričom d znamená číslo 0, 1 alebo 2 aR15 znamená vodíkový atóm alebo fenylovú skupinu alebo túto fenylovú skupinu, substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, trifluórmetylovou skupinou alebo trifluórmetoxyskupinou, alebo znamená cyklický, nasýtený alebo nenasýtený, priamy alebo rozvetvený uhlovodíkový zvyšok s až 4 uhlíkovými atómami, alebo tento uhlovodíkový zvyšok, substituovaný atómom fluóru alebo chlóru, fenylovou skupinou alebo päťčlenným až sedemčlenným, nasýteným alebo nenasýteným heterocyklom s až 2 heteroatómami, vybranými zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík alebo kyslík, pričom tieto cyklény môžu byť samotné substituované atómom fluóru alebo chlóru, priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, trifluórmetylovou skupinou alebo trifluórmetoxyskupinou,D znamená priamu väzbu alebo kyslíkový atóm aR13znamená vodíkový atóm, fenylovú alebo pyridylovú skupinu alebo tieto skupiny substituované atómom fluóru alebo chlóru alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou, alkyltio alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, trifluórmetylovou skupinou alebo trifluórmetoxyskupinou alebo cyklický, priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený uhlovodíkový zvyšok s až 8 uhlíkovými atómami, alebo tento uhlovodíkový zvyšok, prerušený až dvakrát rovnako alebo rôzne atómom kyslíka alebo skupinou -CO-, -CO-ΝΉ-, -O-CO-, -CO-O-, -NH-CO-, -SO2-NH-, -NH-SO2-, -S(O)e alebo -NR16, pričom e má význam uvedený vyššie pre d a je s ním rovnaké alebo rôzne aR16 má význam uvedený vyššie pre substituent R15 a je s ním rovnaký alebo rô2ny, alebo znamená uvedený uhlovodíkový zvyšok, prerušený pyrylidénovou skupinou alebo heterocyklickým zvyškom vzorca /—\ z(CH2)f • N N zN é—-J ' (CH2)gN· alebo ><0.N pričom f a g sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú číslo 1 alebo 2, alebo znamenajú uvedený uhlovodíkový zvyšok, substituovaný až dvakrát ro'vhako alebo cyklobutylovou skupinou, cyklohexylovou nitroskupinou, skupinou, rôzne cyklopropylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou alebo atómom fluóru alebo chlóru, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, skupinou-0-N02, priamou alebo rozvetvenou alkyltio, alkoxylovou alebo acyloxylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, fenylovou skupinou, fenyloxyskupinou alebo fenyltioskupinou alebo pyridylovou skupinou, pričom tieto skupiny samotné môžu byť až dvakrát rovnaké alebo rôzne substituované atómom fluóru alebo chlóru, kyanoskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou, alkyltio alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, trifluórmetylovoú skupinou alebo trifluórmetoxyskupinou, alebo tento uhlovodíkový zvyšok môže byť substituovaný skupinou -CO2~R17, CONR18R19 alebo -NR20R21, pričomR17 má význam uvedený vyššie pre substituent R15 a je s ním rovnaký alebo rôzny aR18, R19, R20 a R21 majú význam uvedený vyššie pre substituenty R11 a R12 a sú s nimi rovnaké alebo rôzne, aR3 znamená fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami alebo hydroxyskupinou, alebo znamená tienylovú alebo pyridylovú skupinu, alebo tieto skupiny, substituované atómom fluóru, chlóru alebo brómu, a ich soli.
- 3. Zlúčeniny podlá nároku 1 všeobecného vzorca I v ktoromA znamená atóm síry alebo skupinu -CH2-,R1 znamená vodíkový atóm, aminoskupinu, kyanoskupinu, formylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami, alebo túto alkylovú skupinu, substituovanú hydroxyskupinou alebo skupinou vzorca -NR6R7, -O-CO-R8, -O-(CH2)a~0R8' alebo-O-(CH2)k, -NR9R19, pričomR8, R7, R9 a R10 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo etylovú skupinuR8 a R8' sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú metylovú skupinu alebo etylovú skupinu a a a b sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú číslo 2 alebo 3,R2 znamená skupinu vzorca -CO-NR^R12 alebo -CO-D-R13, pričomR11 a R12 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamy, rozvetvený, cyklický, nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový zvyšok s až 6 uhlíkovými atómami, alebo tento uhlovodíkový zvyšok, substituovaný atómom fluóru alebo chlóru, fenylovou skupinou, alebo pyridylovou skupinou, alebo znamená fenylovú alebo pyridylovú skupinu, alebo tieto skupiny substituované atómom fluóru alebo chlóru, metylovou skupinou alebo metoxyskupinou, aleboR11 a R12 tvoria spoločne za zahrnutia dusíkového atómu pätčlenný až šesťčlenný, nenasýtený heterocyklus alebo tento heterocyklus, prerušený kyslíkovým atómom alebo zvyškom vzorca -NR15, pričomR15 znamená vodíkový atóm alebo fenylovú skupinu alebo túto fenylovú skupinu, substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, metylovou skupinou alebo metoxyskupinou, alebo trifluórmetylovou skupinou, alebo znamená cyklický, nasýtený alebo nenasýtený, priamy alebo rozvetvený uhlovodíkový zvyšok s až 4 uhlíkovými atómami, alebo tento uhlovodíkový zvyšok, substituovaný fenylovou skupinou alebo pyridylovou skupinou,D znamená priamu väzbu alebo kyslíkový atóm aR13 znamená vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo túto fenylovú skupinu, substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, metylovou skupinou, metoxyskupinou alebo trifluórmetylovou skupinou, alebo cyklický, priamy, alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený uhlovodíkový zvyšok s až 6 uhlíkovými atómami, alebo tento uhlovodíkový zvyšok prerušený atómom kyslíka alebo síry alebo skupinou -CO-, -CO-NH-, -O-CO-, -C0-0-, -NH-CO-, -SO2-NH-, -NH-SO2-, -S(0)2~ alebo -NR16, pričom >16 á význam uvedený vyššie pre substituent R15 a je s ním rovnaký alebo rôzny, alebo znamená uvedený uhľovodíkový zvyšok, prerušený pyrilidénovo.u skupinou alebo heterocyklickým zvyškom vzor3 maO \_y N N- alebo (CH2)f _/ >1(CH2)9 pričom <··< f a g sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú číslo 1 alebo 2, alebo znamenajú uvedený uhľovodíkový zvyšok, substituovaný cyklopropylovou skupinou, cyklobutylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou alebo cyklohexylovou 2/·; skupinou, atómom fluóru alebo chlóru, nitroskupinou, hydroxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkyltioskupinou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami, fenylovou skupinou, fenoxyskupinou, fenyltioskupinou alebo pyridylovou skupinou, pričom tieto skupiny samotné môžu byť substituované atómom fluóru alebo chlóru, metylovou skupinou, metoxyskupinou alebo metyltioskupinou, alebo tento uhľovodíkový zvyšok mô'že byť substituovaný skupinou -CC^-R17, CONR18R19 alebo --NR20R21, pričomR17 má význam uvedený vyššie pre substituent R15 a je s ním rovnaký alebo rôzny aR18, R19, R20 a R21 majú význam uvedený vyššie pre substituenty R11 a R12 a sú s nimi rovnaké alebo rôzne, aR3 znamená fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, nitroskupinou, trifluórmetylovou skupinou, alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, alebo znamená tienylovú skupinu, alebo túto skupinu, substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, a ich soli.
- 4. Zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného I v ktoromA znamená atóm síry alebo skupinu -CH2R1 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,R2 znamená skupinu vzorca -CO-NR^R3·2 alebo -CO-D-R13, pričomR11 a R12 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamy, rozvetvený alebo cyklický alkylový zvyšok s až 6 uhlíkovými atómami,D znamená kyslíkový atóm aR znamena vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, alebo túto alkylovú skupinu, substituovanú cyklopropylovou skupinou, cyklobutylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou alebo cyklohexylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkyltioskupinou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, atómom fluóru, fenylovou skupinou, atóm, alkylovú skupinu s až túto alkylovú skupinu, skupinou alebo fenylovú fenoxyskupinou alebo skupinou - NR20R21, pričomR20 a R21 znamenajú vodíkový 4 uhlíkovými atómami, substituovanú fenylovou skupinu, aR3 znamená fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, metylovou skupinou alebo metoxyskupinou, a ich soli.
- 5. Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca I v ktoromA znamená atóm síry alebo skupinu -CH2-,R1 znamená vodíkový atóm, aminoskupinu, kyanoskupinu, formylovú skupinu,trifluórmetylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, alebo túto alkylovú skupinu, substituovanú hydroxyskupinou alebo skupinou vzorca -NR6R7, -O-CO-R8, -0-(CH2)a~0R8' alebo -O-(CH2)b -NR9R10, pričomR6, R7, R9 a R10 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami,R8 a R8' sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami a a a b sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú číslo 2, 3, 4 alebo 5,R2 znamená skupinu vzorca -00-1^1¼12 alebo -CO-D-R13, pričom a R12 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamy, rozvetvený, cyklický, nasýtený alebo nenasýtený uhlovodíkový zvyšok s až 8 uhlíkovými atómami, alebo tento uhlovodíkový zvyšok, substituovaný atómom halogénu, hydroxyskupinou, kyanoskupinou alebo arylovou skupinou, aryltioskupinou alebo aryloxyskupinou so vždy 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo päťčlenným až sedemčlenným, nasýteným alebo nenasýteným heterocyklom s až 3 heteroatómami, vybranými zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a kyslík, pričom cyklény samotné môžu byť substituované atómom halogénu, kyanoskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou, alkyltio, alkoxykarbonylovou, halogénalkylovou, halogénalkoxylovou alebo halogénalkyltio skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, alebo znamenajú arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo päťčlenný až sedemčlenný, nasýtený alebo nenasýtený heterocyklus s až 3 heteroatómami, vybranými zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a kyslík, ktoré môžu byť až dvakrát rovnaké alebo rôzne substituované atómom halogénu, kyanoskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou, alkyltio, alkoxykarbonylovou, halogénalkylovou, halogénalkoxylovou alebo halogénalkyltio skupinou so vždy až4 uhlíkovými atómami, aleboR11 a R12 tvoria spoločne za zahrnutia dusíkového atómu trojčlenný až osemčlenný, nasýtený alebo nenasýtený heterocyklus alebo tento heterocyklus, prerušený kyslíkovým atómom alebo zvyškom vzorca S(0)^, -CO- alebo NR15, pričom d znamená číslo 0, 1 alebo 2 aR·1·^ znamená vodíkový atóm alebo-arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo túto arylovú skupinu, substituovanú až dvakrát rovnako alebo rôzne atómom halogénu, kyanoskupinou, priamou alebô rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou, alkyltio alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 8 uhlíkovými atómami alebo priamou alebo rozvetvenou halogénalkylovou, halogénalkoxylovou alebo halogénalkyltioskupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, alebo znamená cyklický, nasýtený alebo nenasýtený, priamy alebo rozvetvený uhľovodíkový zvyšok s až 8 uhlíkovými atómami, alebo tento uhľovodíkový zvyšok, substituovaný hydroxyskupinou, atómom halogénu alebo arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo päťčlenným až sedemčlenným, nasýteným alebo nenasýteným · heterocyklom s až 3 heteroatómami, vybranými zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík alebo kyslík, pričom tieto cyklóny môžu byt samé substituované až dvakrát rovnako alebo rôzne atómom halogénu, kyanoskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou, alkyltio, alkoxykarbonylovou, halogénalkylovou, halogénalkoxylovou alebo halogénalkyltio skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, alebo znamená uvedený heterocyklus, substituovaný priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou alebo alkyltioskupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, atómom halogénu, arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami, päťčlenným až sedemčlenným, nasýteným alebo nenasýteným heterocyklom s až3 heteroatómami, vybranými zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a kyslík, alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá sama môže byť substituovaná arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami,D znamená priamu väzbu alebo kyslíkový atóm aR13znamená vodíkový atóm, arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo päťčlenný až sedemčlenný, nasýtený alebo nenasýtený heterocyklus s až 3 heteroatómami, vybranými zo skupiny, zahrňujúcej síru, dusík a kyslík, pričom tieto cyklény môžu byt až trikrát rovnako alebo rôzne substituované atómom halogénu, kyanoskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou, alkyltio, alkoxykarbonylovou, halogénalkylovou, halogénalkoxylovou alebo halogénalkyltio skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, alebo cyklický, priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový zvyšok s až 1Ό uhlíkovými atómami, alebo tento uhľovodíkový zvyšok, prerušený až trikrát rovnako alebo rôzne atómom kyslíka alebo skupinou -CO-, -CO-NH-, -O-CO-, -CO-O-, -NH-CO-, -SO2-NH-, -NH-SO2-, -S(O)e alebo -NR16, pričom e má význam uvedený vyššie pre d a je s ním rovnaké alebo rôzne aR16 má význam uvedený vyššie pre substituent R15 a je s ním rovnaký alebo rôzny alebo znamená uvedený uhľovodíkový zvyšok, prerušený až trikrát rovnako alebo rôzne arylidénovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo heterocyklickým zvyškom vzorca (CH^f -< N(ČH2)gÄ1alebo pričom f a g sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú číslo 1 alebo 2, a pričom môžu byť uvedené aryl-cyklény a hetero-cyklény samotné substituované atómom halogénu, kyanoskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou, alkyltio, alkoxykarbonylovou, halogénalkoxylovou, halogénalkylovou alebo halogénalkyltio skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, alebo znamená uvedený uhlovodíkový zvyšok, substituovaný až trikrát rovnako alebo rôzne cykloalkylovou skupinou s 3 až 8 uhlíkovými atómami, atómom halogénu, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, skupinou -0-N02, priamou alebo rozvetvenou alkyltio, alkoxylovou alebo acyloxylovou skupinou so vždy až 8 uhlíkovými atómami, aryloxyskupinou, arylovou skupinou alebo aryltioskupinou so vždy 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo päťčlenným až sedemčlenným, nasýteným alebo nenasýteným heterocyklom s až troma heteroatómami, vybranými zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a kyslík, pričom cyklény samotné môžu byť až trikrát rovnaké alebo rôzne substituované atómom halogénu, kyanoskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou, halogénalkylovou, halogénalkoxylovou alebo halogénalkyltio skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, alebo tento uhlovodíkový zvyšok môže byť substituovaný skupinou -CO2-R17, -CONR18R19 alebo -NR20R21, pričomR17 má význam uvedený vyššie pre substituent R15 a je s ním rovnaký alebo rôzny aR18, R19, R20 a R21 majú význam uvedený vyššie pre substituenty R11 a R12 a sú s nimi rovnaké alebo rôzne,ΜR3 znamená arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo túto arylovú skupinu, substituovanú až dvakrát rovnako alebo rôzne atómom halogénu, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetyltioskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 8 uhlíkovými atómami alebo karboxyskupinou, alebo znamená tienylovú alebo pyridylovú skupinu, alebo tieto í skupiny, substituované atómom halogénu, » a ich soli, vyznačujúci sa tým, že sa v prípade, že A znamená skupinu -CH2-, (A) nechajú reagovat zlúčeniny všeobecného vzorca II (Π) v ktorom má R3 vyššie uvedený význam, najprv s acylzlúčeninami všeobecného vzorca IIIL-CO-CH2R2 ‘ (III) v ktorom má R2 vyššie uvedený význam aL má význam uvedený vyššie pre substituent R1, pričom v prípade hydroxylovej a/alebo amínovej funkcie sa tieto používajú prípadne v chránenej forme, prípadne za izolácie ylidénových zlúčenín všeobecného vzorca IV v ktorom majú R2, R3 a L vyššie uvedený význam, a tieto sa potom nechajú reagovať so zlúčeninou vzorca V (V) a s reaktívnou amóniovou zlúčeninou, napríklad s octanom amonným, prípadne za izolácie medziproduktu všeobecného vzorca VI (VI) v ktorom majú R2, R3 a L vyššie uvedený význam, v inertných rozpúšťadlách, a v prípade zlúčenín všeobecného vzorca VI sa v poslednom kroku odlúči voda za prítomnosti pomocného prostriedku, alebo sa o(B) nechajú priamo reagovat zlúčeniny všeobecného vzorca II so » zlúčeninou všeobecného vzorca V a so zlúčeninami všeobecného vzorca VIIL - C = CH - R2II (VII) nh2 v ktorom majú L a R2 vyššie uvedený význam, alebo sa (C) v prípade zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom znamená A atóm síry, nechajú reagovat zlúčeniny všeobecného vzorca II najprv so zlúčeninami všeobecného vzorca III, prípadne za izolácie zodpovedajúcich ylidénových zlúčenín všeobecného vzorca IV, ako je popísané v odstavci (A), a potom sa nechajú reagovat bud so zlúčeninami všeobecného vzorcaVIIIT-O2C.v-oc-s-h2c' (VHI) v ktoromT a V sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, za prítomnosti amoniaku alebo amóniových solí, alebo priamo so zlúčeninami všeobecného vzorca IXT-O,C v-oc-s-h2c nh2 (IX) v ktorom majú T a V vyššie uvedený význam, prípadne za izolácie zlúčenín všeobecného vzorca X (X) v ktorom majú R2, R3, L, V a T vyššie uvedený význam, v inertných rozpúšťadlách, a potom sa zlúčeniny všeobecného vzorca X cyklizujú za pomoci báz alebo kyselín alebo sa (D) zlúčeniny všeobecného vzorca XI v ktorom majú R2, R3, T a L vyššie uvedený význam aX znamená atóm halogénu, prevedú reakciou so sólami tioacylových kyselín v inertných rozpúšťadlách na zlúčeniny všeobecného vzorca IX a tieto sa cyklizujú postupom popísaným v odstavci (B), alebo sa (C) zlúčeniny všeobecného vzorca II nechajú reagovať najprv so xzlúčeninami všeobecného vzorca VIII za prípadnej izolácie ylidénových zlúčenín všeobecného vzorca XII 'T.(χπ) v ktorom majú R3, T a V vyššie uvedený význam, a v druhom kroku sa vykoná reakcia so zlúčeninami všeobecného vzorca XIII (XIII)H2N L v ktorom majú R2 a L vyššie uvedený význam, v inertných rozpúšťadlách.•'U
- 6. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podía nároku 1 pre použitie pri ošetrení ochorení srdečného obehového systému.
- 7. Liek, obsahujúci aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I podía nároku 1.
- 8. Spôsob výroby liekov, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá nároku 1 prevedú prípadne za použitia bežných pomocných a nosných látok na vhodnú aplikačnú formu.
- 9. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca I podlá nároku 1 v liekoch s pozitívnym inotropným účinkom
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4313690A DE4313690A1 (de) | 1993-04-27 | 1993-04-27 | Kondensierte Chinolyl-dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK48094A3 true SK48094A3 (en) | 1994-12-07 |
Family
ID=6486449
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK480-94A SK48094A3 (en) | 1993-04-27 | 1994-04-26 | Condensated chinolyl-dihydropyridines, method of their production, treatments containing these matters, method of production and using of these compounds |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5436342A (sk) |
EP (1) | EP0622366B1 (sk) |
JP (1) | JPH06321939A (sk) |
CN (1) | CN1098721A (sk) |
AT (1) | ATE145903T1 (sk) |
AU (1) | AU5922594A (sk) |
CA (1) | CA2121980A1 (sk) |
CZ (1) | CZ99494A3 (sk) |
DE (2) | DE4313690A1 (sk) |
DK (1) | DK0622366T3 (sk) |
ES (1) | ES2096368T3 (sk) |
FI (1) | FI941911A (sk) |
GR (1) | GR3022026T3 (sk) |
HU (1) | HUT70488A (sk) |
IL (1) | IL109417A0 (sk) |
MX (1) | MX9403032A (sk) |
NO (1) | NO941514L (sk) |
NZ (1) | NZ260383A (sk) |
SK (1) | SK48094A3 (sk) |
ZA (1) | ZA942883B (sk) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6268369B1 (en) | 1994-11-16 | 2001-07-31 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | 5-(heterocyclic alkyl)-6-aryl-dihydropyrimidines |
EP0790826A4 (en) | 1994-11-16 | 1998-11-11 | Synaptic Pharma Corp | DYHYDROPYRIMIDINE AND THEIR USE |
US6228861B1 (en) | 1995-11-16 | 2001-05-08 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Dihydropyrimidines and uses thereof |
US6172066B1 (en) | 1996-05-16 | 2001-01-09 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Dihydropyrimidines and uses thereof |
US6245773B1 (en) | 1996-05-16 | 2001-06-12 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | 5-(heterocyclic alkyl)-6-aryl-dihydropyrimidines |
US6274585B1 (en) | 1998-12-23 | 2001-08-14 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Dihydropyrimidines and uses thereof |
US6680323B2 (en) | 1998-12-23 | 2004-01-20 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Dihydropyrimidines and uses thereof |
US6518279B2 (en) | 1999-03-04 | 2003-02-11 | Abbott Laboratories | Cyclopentanone dihydropyridine compounds useful as potassium channel openers |
US6720324B2 (en) | 2000-07-05 | 2004-04-13 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Selective melanin concentrating hormone-1 (MCH1) receptor antagonists and uses thereof |
AU2004272078A1 (en) * | 2003-09-10 | 2005-03-24 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Dihydropyridine compounds for treating or preventing metabolic disorders |
US8759341B2 (en) | 2009-02-18 | 2014-06-24 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Bi- and tricyclic indazole-substituted 1,4-dihydropyridine derivatives and uses thereof |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1552911A (en) * | 1975-07-02 | 1979-09-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 1,4 dihydropyridine derivatives and the preparation thereof |
DE2752820A1 (de) * | 1977-11-26 | 1979-05-31 | Bayer Ag | Neue nitrosubstituierte 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
DE3412947A1 (de) * | 1984-04-06 | 1985-10-17 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Tetrahydothienopyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
DE4011105A1 (de) * | 1990-04-06 | 1991-10-10 | Bayer Ag | Neue 4-chinolyl-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
US5204472A (en) * | 1990-04-06 | 1993-04-20 | Bayer Aktiengesellschaft | Quinoline and isoquinoline intermediates |
-
1993
- 1993-04-27 DE DE4313690A patent/DE4313690A1/de not_active Withdrawn
-
1994
- 1994-03-31 AU AU59225/94A patent/AU5922594A/en not_active Abandoned
- 1994-04-14 ES ES94105778T patent/ES2096368T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-14 DE DE59401179T patent/DE59401179D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-04-14 EP EP94105778A patent/EP0622366B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-14 DK DK94105778.8T patent/DK0622366T3/da active
- 1994-04-14 AT AT94105778T patent/ATE145903T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-04-20 US US08/231,010 patent/US5436342A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-04-22 CA CA002121980A patent/CA2121980A1/en not_active Abandoned
- 1994-04-22 NZ NZ260383A patent/NZ260383A/en unknown
- 1994-04-23 CN CN94104622A patent/CN1098721A/zh active Pending
- 1994-04-25 FI FI941911A patent/FI941911A/fi unknown
- 1994-04-25 IL IL10941794A patent/IL109417A0/xx unknown
- 1994-04-26 ZA ZA942883A patent/ZA942883B/xx unknown
- 1994-04-26 NO NO941514A patent/NO941514L/no unknown
- 1994-04-26 JP JP6109110A patent/JPH06321939A/ja active Pending
- 1994-04-26 MX MX9403032A patent/MX9403032A/es unknown
- 1994-04-26 CZ CZ94994A patent/CZ99494A3/cs unknown
- 1994-04-26 HU HU9401193A patent/HUT70488A/hu unknown
- 1994-04-26 SK SK480-94A patent/SK48094A3/sk unknown
-
1996
- 1996-12-13 GR GR960403447T patent/GR3022026T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0622366B1 (de) | 1996-12-04 |
CA2121980A1 (en) | 1994-10-28 |
ZA942883B (en) | 1995-01-16 |
DE4313690A1 (de) | 1994-11-03 |
DK0622366T3 (da) | 1997-05-12 |
NZ260383A (en) | 1996-02-27 |
ES2096368T3 (es) | 1997-03-01 |
MX9403032A (es) | 1995-01-31 |
JPH06321939A (ja) | 1994-11-22 |
NO941514D0 (sk) | 1994-04-26 |
NO941514L (no) | 1994-10-28 |
US5436342A (en) | 1995-07-25 |
FI941911A (fi) | 1994-10-28 |
EP0622366A1 (de) | 1994-11-02 |
ATE145903T1 (de) | 1996-12-15 |
FI941911A0 (fi) | 1994-04-25 |
GR3022026T3 (en) | 1997-03-31 |
HU9401193D0 (en) | 1994-07-28 |
IL109417A0 (en) | 1994-07-31 |
DE59401179D1 (de) | 1997-01-16 |
AU5922594A (en) | 1994-11-03 |
CN1098721A (zh) | 1995-02-15 |
HUT70488A (en) | 1995-10-30 |
CZ99494A3 (en) | 1995-01-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FR2615191A1 (fr) | Nouveaux benzo(b)pyrannes et pyrannopyridines, leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
US4559351A (en) | Dihydropyridine derivatives of 1,4:3,6-dianhydrohexitols | |
SK48094A3 (en) | Condensated chinolyl-dihydropyridines, method of their production, treatments containing these matters, method of production and using of these compounds | |
SK47894A3 (en) | 2-amino-4-chinolyl-dihydropyridines, method of their production treatments containing thereof, method of their production, and using of these compounds | |
RU2081872C1 (ru) | Производные дигидропиридина, смесь их изомеров, индивидуальные изомеры или их физиологически переносимые соли, способы их получения, промежуточные соединения и способ их получения | |
JPH06329667A (ja) | 3−キノリル−置換ジヒドロピリジン、その製造法及び薬剤におけるその利用 | |
US5262429A (en) | Aryl-quinolyl-substituted 1,4-dihydropyridine-dicarboxylic acid compounds which have useful pharmaceutical utility | |
SK48194A3 (en) | 2,6-disubstituted 4-chinolyl-dihydropyridines, method of their production, treatments containing these matters, method of their production, and using of these compounds | |
AU664406B2 (en) | New 4-cinnolinyl- and 4-naphthyridinyl-dihydropyridines, processes for their use in medicaments | |
CZ99694A3 (en) | Quinolyl-dihydropyridine esters, process of their preparation, medicaments in which they are comprised, process of their preparation and the use of said compounds | |
SK47994A3 (en) | 2-amino-4-heteroaryle-1,4-dihydropyridine, method of their production, treatments containing these matters, method of their production and using of this compounds | |
US5504209A (en) | 2-amino-5-cyano-4-quinolydihydropyridine esters, processes for their preparation and their use in medicaments | |
JPH01151556A (ja) | フルオロメトキシフエニルジヒドロピリジン類 | |
JPH0832686B2 (ja) | 2―(アミノアルキルチオ)メチル―1,4―ジヒドロピリジン、その製造方法およびそれらを含有する医薬組成物 | |
JPH01104046A (ja) | 1,4−ジヒドロピリジン誘導体、その製造方法およびそれを有効成分とする薬剤 |