SK48094A3

SK48094A3 - Condensated chinolyl-dihydropyridines, method of their production, treatments containing these matters, method of production and using of these compounds

Info

Publication number: SK48094A3
Application number: SK480-94A
Authority: SK
Inventors: Jurgen Stoltefuss; Siegfried Goldmann; Howard-Paul Rounding; Alexander Straub; Martin Bechem; Rainer Gross; Siegbert Hebisch; Joachim Hutter
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1993-04-27
Filing date: 1994-04-26
Publication date: 1994-12-07
Also published as: EP0622366B1; CA2121980A1; ZA942883B; DE4313690A1; DK0622366T3; NZ260383A; ES2096368T3; MX9403032A; JPH06321939A; NO941514D0; NO941514L; US5436342A; FI941911A; EP0622366A1; ATE145903T1; FI941911A0; GR3022026T3; HU9401193D0; IL109417A0; DE59401179D1

Description

KONDENZOVANÉ CHINOLYL - DIHYDROPYRIDÍNY, SPÔSOB ICH VÝROBY,

C/vď

LlŠgiŕ TIETO LÁTKY OBSAHUJÚCE, SPÔSOB ICH VÝROBY A POUŽITIE TÝCHTO ZLÚČENÍN

Oblasť techniky

Vynález sa týka nových kondenzovaných 4-chinolyl-dihydropyridínov, spôsobu ich výroby a ich použitia v liekoch, hlavne v prostriedkoch na ošetrenie ochorenia srdečného obehového systému.

Doterajší stav techniky

Je už známe, že 1,4-dihydropyridíny majú vlastnosti rozširujúce cievy a môžu sa používať ako koronárne prostriedky a antihypertenzíva. Ďalej je známe, že 1,4-dihydropyridíny spôsobujú potláčanie kontrakčnej sily hladkých a kardiálnych svalov a môžu sa použiť na ošetrenie koronárnych a cievnych ochorení. Z US patentu č. 5 100 900 sú už tiež známe

4-chinolyl-dihydropyridíny, ktoré majú pozitívny inotropný účinok.

Podstata vynálezu

Pri znalosti stavu techniky nebolo možné predpokladať, že by zlúčeniny podlá predloženého vynálezu mali pozitívny inotropný účinok, zosilňujúci kontrakčnú silu srdečného svalu s neutrálnym účinkom na cievy.

Predmetom predloženého vynálezu sú kondenzované

4-chinolyl-dihydropyridíny všeobecného vzorca I

A znamená atóm síry alebo skupinu -CH₂~,

R¹ znamená vodíkový atóm, aminoskupinu, kyanoskupinu, formylovú skupinu,trifluórmetylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, alebo túto alkylovú skupinu, substituovanú hydroxyskupinou alebo skupinou vzorca -NR⁶R⁷, -O-CO-R⁸, -O-(CH2)a~OR⁸ alebo -O-(CH2)_b,

-NR⁹R¹⁰, pričom

R⁶, R⁷, R⁹ a R¹⁰ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami,

R⁸ a R⁸' sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami a a a b sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú číslo 2, 3, 4 alebo ⁵>

R² znamená skupinu vzorca -00-1^¹¼¹² alebo -CO-D-R¹³, pričom

R¹¹a R¹² sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamy, rozvetvený, cyklický, nasýtený alebo nenasýtený uhlovodíkový zvyšok s až 8 uhlíkovými atómami, alebo tento uhlovodíkový zvyšok, substituovaný atómom halogénu, hydroxyskupinou, kyanoskupinou alebo arylovou skupinou, aryltioskupinou alebo aryloxyskupinou so vždy 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo päťčlenným až sedemčlenným, nasýteným alebo nenasýteným heterocyklom s až 3 heteroatómami, vybranými zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a kyslík, pričom cyklény samotné môžu byť substituované atómom halogénu, kyanoskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou, alkyltio, alkoxykarbonylovou, halogénalkylovou, halogénalkoxylovou alebo halogénalkyltio skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, alebo znamenajú arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo päťčlenný až sedemčlenný, nasýtený alebo nenasýtený heterocyklus s až 3 heteroatómami, vybranými zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a kyslík, ktoré môžu byť až dvakrát rovnaké alebo rôzne substituované atómom halogénu, kyanoskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou, alkyltio, alkoxykarbonylovou, halogénalkylovou, halogénalkoxylovou alebo halogénalkyltio skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, alebo

R¹¹ a R¹² tvoria spoločne za zahrnutia dusíkového atómu trojčlenný až osemčlenný, nasýtený alebo nenasýtený heterocyklus alebo tento heterocyklus, prerušený kyslíkovým atómom alebo zvyškom vzorca S(O)^, -CO- alebo NR¹⁵, pričom d znamená číslo 0, 1 alebo 2 a

R¹⁵ znamená vodíkový atóm alebo arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo túto arylovú skupinu, substituovanú až dvakrát rovnako alebo rôzne atómom halogénu, kyanoskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou, alkyltio alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 8 uhlíkovými atómami alebo priamou alebo rozvetvenou halogénalkylovou, halogénalkoxylovou alebo halogénalkyltioskupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, alebo znamená cyklický, nasýtený alebo nenasýtený, priamy alebo rozvetvený uhlovodíkový zvyšok s až 8 uhlíkovými atómami, alebo tento uhlovodíkový zvyšok, substituovaný hydroxyskupinou, atómom halogénu alebo arylovou skupinou skupinou so 6 až 10 sedemčlenným, nasýteným so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo päťčlenným až sedemčlenným nasýteným alebo nenasýteným heterocyklom s až 3 heteroatómami, vybranými zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík alebo kyslík, pričom tieto cyklény môžu byť samé substituované až dvakrát rovnako alebo rôzne atómom halogénu, kyanoskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou, alkyltio, alkoxykarbonylovou, halogénalkylovou, halogénalkoxylovou alebo halogénalkyltio skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, alebo znamená uvedený heterocyklus, substituovaný priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou alebo alkyltioskupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, atómom halogénu, arylovou uhlíkovými atómami, päťčlenným až alebo nenasýteným heterocyklom s až heteroatómami, vybranými zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a kyslík, alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá sama môže byt substituovaná arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami,

D znamená priamu väzbu alebo kyslíkový atóm a

R¹³ znamená vodíkový atóm, arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo päťčlenný až sedemčlenný, nasýtený alebo nenasýtený heterocyklus s až 3 heteroatómami, vybranými zo skupiny, zahrňujúcej síru, dusík a kyslík, pričom tieto cyklény môžu byť až trikrát rovnako alebo rôzne substituované atómom halogénu, kyanoskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou, alkyltio, alkoxykarbonylovou, halogénalkylovou, halogénalkoxylovou alebo halogénalkyltio skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, alebo cyklický, priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený uhlovodíkový zvyšok s až 10 uhlíkovými atómami, alebo tento uhlovodíkový zvyšok, prerušený až trikrát rovnako alebo rôzne atómom kyslíka alebo skupinou -CO-, -CO-NH-, -0-C0-, -CO-O-,

-NH-CO-, -SO₂-NH-, -NH-SO₂~, -S(O)_e alebo pričom

-NR e má význam uvedený vyššie pre d a je s ním rovnaké alebo rôzne a

R¹⁶ má význam uvedený vyššie pre substituent R¹⁵ a je s ním rovnaký alebo rôzny alebo znamená uvedený uhlovodíkový zvyšok, prerušený až trikrát rovnako alebo rôzne arylidénovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo heterocyklickým zvyškom vzorca

pričom f a g sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú číslo 1 alebo 2, a pričom môžu byt uvedené aryl-cyklény a hetero-cyklény samotné substituované atómom halogénu, kyanoskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou* alkylovou, alkoxylovou, alkyltio, alkoxykarbonylovou, halogénalkoxylovou, halogénalkylovou alebo halogénalkyltio skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, alebo znamená uvedený uhlovodíkový zvyšok, substituovaný až trikrát rovnako alebo rôzne cykloalkylovou skupinou s 3 až 8 uhlíkovými atómami, atómom halogénu, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, skupinou -0-N0₂, priamou alebo rozvetvenou alkyltio, alkoxylovou alebo acyloxylovou skupinou so vždy až 8 uhlíkovými atómami, aryloxyskupinou, arylovou skupinou alebo aryltioskupinou so vždy 6 až 10 uhlíkovými atómami “alebo päťčlenným až sedemčlenným, nasýteným alebo nenasýteným heterocyklom s až troma heteroatómami, vybranými zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a kyslík, pričom cyklény samotné môžu byt až trikrát rovnaké alebo rôzne substituované atómom halogénu, kyanoskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou, halogénalkylovou, halogénalkoxylovou alebo halogénalkyltio skupinou so. vždy až uhlíkovými atómami, alebo tento uhlovodíkový zvyšok môže byť. substituovaný skupinou

-C0₂-R¹⁷, -CONR¹⁸R¹⁹ alebo -NR²⁰R²¹, pričom

R¹⁷ má význam uvedený vyššie pre substituent R¹^ _a je s ním rovnaký alebo rôzny a

R¹⁸, R¹⁹, R²⁰ a R²¹ majú význam uvedený vyššie pre substituenty R¹¹ a R¹² a sú s nimi rovnaké alebo rôzne, a

R³ znamená arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo túto arylovú skupinu, substituovanú až dvakrát rovnako alebo rôzne atómom halogénu, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetyltioskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 8 uhlíkovými atómami alebo karboxyskupinou, alebo znamená tienylovú alebo pyridylovú skupinu, alebo tieto skupiny, substituované atómom halogénu, a ich soli.

Uvedené fyziologicky neškodné soli môžu byť soli zlúčenín podlá predloženého vynálezu s anorganickými alebo organickými kyselinami. Výhodné sú soli s anorganickými kyselinami, ako je napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina brómovodíková, kyselina fosforečná alebo kyselina sírová, alebo s organickými karboxylovými alebo sulfónovými kyselinami, ako je napríklad kyselina octová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jablčná, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina mliečna, kyselina benzoová, kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina fenylsulfónová, kyselina toluénsulfónová alebo kyselina naftaléndisulfónová.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu existujú v stereoizomérnych formách, ktoré sa chovajú buď ako obraz a zrkadlový obraz (enantioméry), alebo nie ako obraz a zrkadlový obraz (diastereoméry). Predložený vynález sa týka ako antipódov,

Ί tak tiež racemických foriem a zmesí diastereomérov. Racemické formy sa dajú rovnako ako diastereoméry pomocou známych spôsobov rozdeliť na stereoizomérne jednotné súčasti.

Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca ϊ v ktorom

A znamená atóm síry alebo skupinu -CH₂-,

R¹ znamená vodíkový atóm, aminoskupinu, kyanoskupinu, formylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo túto alkylovú skupinu, substituovanú hydroxyskupinou alebo skupinou vzorca -NR⁶R⁷, -O-CO-R⁸-, -O-(CH₂)_a-0R⁸ alebo

-0(0Η₂)^, -NR⁹R^1<3, pričom

R⁶, R⁷, R⁹ a R¹⁰ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami,

R⁸ a R⁸' sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami a a a b sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú číslo 2, 3 alebo 4,

R² znamená skupinu vzorca -CO-NR^R¹² alebo -CO-D-R¹³, pričom

R¹¹ a R¹² sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamy, rozvetvený, cyklický, nasýtený alebo nenasýtený uhlovodíkový zvyšok s až 6 uhlíkovými atómami, alebo tento uhlovodíkový zvyšok, substituovaný atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, kyanoskupinou alebo fenylovou skupinou, fenyloxyskupinou, fenyltioskupinou alebo pyridylovou skupinou, pričom cyklény samotné môžu byť substituované atómom fluóru alebo chlóru, alebo alkylovou, alkoxylovou, alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 2 uhlíkovými atómami, trifluórmetylovou skupinou alebo trifluórmetoxyskupinou, δ

alebo znamená fenylovú alebo pyridylovú skupinu, alebo tieto skupiny substituované atómom fluóru alebo chlóru alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou, alkyltio alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, alebo

R¹¹ a R¹² tvoria spoločne za zahrnutia dusíkového atómu päťčlenný až sedemčlenný, nasýtený alebo nenasýtený heterocyklus alebo tento heterocyklus, prerušený kyslíkovým atómom alebo zvyškom vzorca S(0)_d, -CO- alebo -NR¹⁵, pričom d znamená číslo 0, 1 alebo 2 a

R¹⁵ znamená vodíkový atóm alebo fenylovú skupinu alebo túto fenylovú skupinu, substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovóu skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, trifluórmetylovou skupinou alebo trifluórmetoxyskupinou, alebo znamená cyklický, nasýtený alebo nenasýtený, priamy alebo rozvetvený uhlovodíkový zvyšok s až 4 uhlíkovými atómami, alebo tento uhlovodíkový zvyšok, substituovaný atómom fluóru alebo chlóru, fenylovou skupinou alebo päťčlenným až sedemčlenným, nasýteným alebo nenasýteným heterocyklom s až 2 heteroatómami, vybranými zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík alebo kyslík, pričom tieto cyklény môžu byť samotné substituované atómom fluóru alebo chlóru, priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, trifluórmetylovou skupinou alebo trifluórmetoxyskupinou,

D znamená priamu väzbu alebo kyslíkový atóm a

R¹³znamená vodíkový atóm, fenylovú alebo pyridylovú skupinu alebo tieto skupiny substituované atómom fluóru alebo chlóru alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou, alkyltio alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, trifluórmetylovou skupinou alebo trifluórmetoxyskupinou alebo cyklický, priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený uhlovodíkový zvyšok s až 8 uhlíkovými atómami, alebo tento uhlovodíkový zvyšok, prerušený až dvakrát rovnako alebo rôzne atómom kyslíka alebo skupinou -CO-, -CO-NH-, -O-CO-, -CO-O-, -NH-CO-, -SO₂-NH-, -NH-SO₂-, -S(O)_e alebo -NR¹⁶, pričom e má význam uvedený vyššie pre d a je s ním rovnaké alebo rôzne a

R¹⁶ má význam uvedený vyššie pre substituent R¹⁵ a je s ním rovnaký alebo rôzny, alebo znamená uvedený uhlovodíkový zvyšok, prerušený pyrylidénovou skupinou alebo heterocyklickým zvyškom vzorca (CH^g

pričom f a g sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú číslo 1 alebo 2, alebo znamenajú uvedený uhlovodíkový zvyšok, substituovaný až dvakrát rovnako alebo cyklobutylovou skupinou, cyklohexylovou nitroskupinou, skupinou, rôzne cyklopropylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou alebo atómom fluóru alebo chlóru., kyanoskupinou, hydroxyskupinou, skupinou

-0-N0₂, priamou alebo rozvetvenou alkyltio, alkoxylovou alebo acyloxylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, fenylovou skupinou, fenyloxyskupinou alebo fenyltioskupinou alebo pyridylovou skupinou, pričom tieto skupiny samotné môžu byt až dvakrát rovnaké alebo rôzne substituované atómom fluóru alebo chlóru, kyanoskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou, alkyltio alekľo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, trifluórmetylovou skupinou alebo trifluórmetoxyskupinou, alebo tento uhlovodíkový zvyšok môže byt substituovaný skupinou -CO₂~R¹⁷, CONR¹⁸R¹⁹ alebo -NR²⁰R²¹ pričom

R¹⁷ má význam uvedený vyššie pre substituent R¹⁵ a je s ním rovnaký alebo rôzny a

R¹⁸, R¹⁹, R²⁰ a R²¹ majú význam uvedený vyššie pre

12 substituenty R a R^Xí a su s nimi rovnaké alebo rôzne, a

R³ znamená fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami alebo hydroxyskupinou, alebo znamená tienylovú alebo pyridylovú skupinu, alebo tieto skupiny, substituované atómom fluóru, chlóru alebo brómu, a ich soli.

Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom

A znamená atóm síry alebo skupinu -CH₂-,

R¹ znamená vodíkový atóm, aminoskupinu, kyanoskupinu, formylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami, alebo túto alkylovú skupinu, substituovanú hydroxyskupinou alebo skupinou vzorca -NR⁶R⁷ , -O-CO-R⁸, -O-(CH₂)_a~OR⁸' alebo

-O-(CH₂)_b, -NR⁹R¹⁰, pričom

R⁶, R⁷, R⁹ a R¹⁰ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu

R⁸ a R⁸' sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú metylovú skupinu alebo etylovú skupinu a a a b sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú číslo 2 alebo 3,

R² znamená skupinu vzorca -CO-NR¹¹R¹² alebo -CO-D-R¹³, pričom

R¹¹ a R¹² sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamy, rozvetvený, cyklický, nasýtený alebo nenasýtený uhlovodíkový zvyšok s až 6 uhlíkovými atómami, alebo tento uhlovodíkový zvyšok, substituovaný atómom fluóru alebo chlóru, fenylovou skupinou, alebo pyridylovou skupinou, alebo znamená fenylovú alebo pyridylovú skupinu, alebo tieto skupiny substituované atómom fluóru alebo chlóru, metylovou skupinou alebo metoxyskupinou, alebo

R¹¹ a R¹² tvoria spoločne za zahrnutia dusíkového atómu päťčlenný až šesťčlenný, nenasýtený heterocyklus alebo tento heterocyklus, prerušený kyslíkovým atómom alebo zvyškom vzorca -NR¹⁵, pričom

R¹⁵ znamená vodíkový atóm alebo fenylovú skupinu alebo túto fenylovú skupinu, substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, metylovou skupinou alebo metoxyskupinou, alebo trifluórmetylovoú skupinou, alebo znamená cyklický, nasýtený alebo nenasýtený, priamy alebo rozvetvený uhľovodíkový zvyšok s až 4 uhlíkovými atómami, alebo tento uhlovodíkový zvyšok, substituovaný fenylovou skupinou alebo pyridylovou skupinou,

D znamená priamu väzbu alebo kyslíkový atóm a

R¹³ znamená vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo túto fenylovú skupinu, substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, metylovou skupinou, metoxyskupinou alebo trifluórmetylovoú skupinou, alebo cyklický, priamy, alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený uhlovodíkový zvyšok s až 6 uhlíkovými atómami, alebo tento uhlovodíkový zvyšok prerušený atómom kyslíka alebo síry alebo skupinou -CO-, -CO-NH-, -0-C0-, -C0-0-, -NH-CO-, -SO₂-NH-, -NH-SO₂-, -S(0)₂- alebo -NR¹⁶, pričom

R¹⁶ má význam uvedený vyššie pre substituent R¹⁵ a je s ním rovnaký alebo rôzny, alebo znamená uvedený uhlovodíkový zvyšok, prerušený pyrilidénovou skupinou alebo heterocyklickým zvyškom vzorca

Λ“\ — N N— alebo

pričom f a g sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú číslo 1 alebo 2, alebo znamenajú uvedený uhlovodíkový zvyšok, substituovaný cyklopropylovou skupinou, cyklobutylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou alebo cyklohexylovou skupinou, atómom fluóru alebo chlóru, nitroskupinou, hydroxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkyltioskupinou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami, fenylovou skupinou, fenoxyskupinou, fenyltioskupinou alebo pyridylovou skupinou, pričom tieto skupiny samotné môžu byť substituované atómom fluóru alebo chlóru, metylovou skupinou, metoxyskupinou alebo metyltioskupinou, alebo tento uhíovodíkový zvyšok môže byt substituovaný skupinou -CO₂-R¹⁷, CONR¹⁸R¹⁹ alebo -\r²⁰R²¹, pričom r¹⁷ má význam uvedený vyššie pre substituent R¹⁵ a je s ním rovnaký alebo rôzny a

R¹⁸, R¹⁹, R²⁰ a R²¹ majú význam uvedený vyššie pre substituenty R¹¹ a R¹² a sú s nimi rovnaké alebo rôzne,

R³ znamená fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, nitroskupinou, trifluórmetylovou skupinou, alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, alebo znamená tienylovú skupinu, alebo túto skupinu, substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, a ich soli.

Celkom obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I v ktorom

A znamená atóm síry alebo skupinu -CH₂R¹ znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,

R² znamená skupinu vzorca -ΟΟ-ΝΚ¹^¹² alebo -CO-D-R¹³, pričom

R¹¹ a R¹² sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamy, rozvetvený alebo cyklický alkylový zvyšok s až 6 uhlíkovými atómami,

D znamená kyslíkový atóm a

R znamena vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, alebo túto alkylovú skupinu, substituovanú cyklopropylovou skupinou, cyklobutylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou alebo cyklohexylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkyltioskupinou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, atómom fluóru, fenylovou skupinou, fenoxyskupinou alebo skupinou - NR²⁰R²¹, pričom

R²⁰ a R²¹ znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, túto alkylovú skupinu, substituovanú fenylovou skupinou alebo fenylovú skupinu, a

R³ znamená fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, metylovou skupinou alebo metoxyskupinou, a ich soli.

Predmetom predloženého vynálezu je dalej spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca I, ktorého podstata spočíva v tom, že sa v prípade, že A znamená skupinu -CH₂-, (A) nechajú reagovať, zlúčeniny všeobecného vzorca II

v ktorom má R³ vyššie uvedený význam, najprv s acylzlúčeninami všeobecného vzorca III l-co-ch₂r² (m) v ktorom má R² vyššie uvedený význam a

L má význam uvedený vyššie pre substituent R¹, pričom v prípade hydroxylovej a/alebo amínovej funkcie sa tieto používajú prípadne v chránenej forme, prípadne za izolácie ylidénových zlúčenín všeobecného vzorca IV

(IV) v ktorom majú R², R³ a L vyššie uvedený význam, a tieto sa potom nechajú reagovať so zlúčeninou vzorca V (V) a s reaktívnou amóniovou zlúčeninou, napríklad, s octanom amonným, prípadne za izolácie medziproduktu všeobecného vzorca VI

(VI) v ktorom majú R², R³ a L vyššie uvedený význam, v inertných rozpúšťadlách, a v prípade zlúčenín všeobecného vzorca VI sa v poslednom kroku odlúči voda za prítomnosti pomocného prostriedku, alebo sa (B) nechajú priamo reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca II so zlúčeninou všeobecného vzorca V a so zlúčeninami všeobecného vzorca VII

L - C = CH - R² (VII) nh₂ v ktorom majú L a R vyššie uvedený vyznám, alebo sa (C) v prípade zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom znamená A atóm síry, nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca II najprv so zlúčeninami všeobecného vzorca III, prípadne za izolácie zodpovedajúcich ylidénových zlúčenín všeobecného vzorca IV, ako je popísané v odstavci (A), a potom sa nechajú reagovat bud so zlúčeninami, všeobecného vzorca VIII

T-O₂C,

VOC-S-H₂C' O (VHI) v ktorom

T a V sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, za prítomnosti amoniaku alebo amóniových solí, alebo priamo so zlúčeninami všeobecného vzorca IX

T-O₂C

V-OC-S-H₂C ‘'nh₂ (ix) v ktorom majú T a V vyššie uvedený význam, prípadne za izolácie zlúčenín všeobecného vzorca X

(X) v ktorom majú R , R , L, V a T vyššie uvedený význam, v inertných rozpúšťadlách, a potom sa zlúčeniny všeobecného vzorca X cyklizujú za pomoci báz alebo kyselín alebo sa (D) zlúčeniny všeobecného vzorca XI

> 9 Ί v ktorom majú R , R , T a L vyššie uvedený vyznám a

X znamená atóm halogénu, prevedú reakciou so sólami tioacylových kyselín v inertných rozpúšťadlách na zlúčeniny všeobecného vzorca IX a tieto sa cyklizujú postupom popísaným v odstavci (B), alebo sa (C) zlúčeniny všeobecného vzorca II nechajú reagovať najprv so zlúčeninami všeobecného vzorca VIII 'za. prípadnej izolácie ylidénových zlúčenín všeobecného vzorca XII

(ΧΙΌ v ktorom majú R³, T a V vyššie uvedený význam., a v druhom kroku sa vykoná reakcia so zlúčeninami všeobecného vzorca XIII

H₂N L (ΧΠ) v ktorom majú R² a L vyššie uvedený význam, v inertných rozpúšťadlách.

Spôsob podlá .predloženého vynálezu je možné znázorniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémy:

Ako rozpúšťadlá sú pre uvedené postupy vhodné všetky inertné organické rozpúšťadlá, ktoré sa za reakčných podmienok nemenia. K týmto patria výhodne alkoholy, ako je napríklad metylalkohol, etylalkohol, propylalkohol alebo izopropylalkohol, étery, ako je napríklad dietyléter, tetrahydrofurán, dioxán, glykoldimetyléter alebo dietylénglykoldimetyléter a dalej kyselina octová, amidy, ako je dimetylformamid, acetonitril, triamid kyseliny hexametylfosforečnej, halogénované uhľovodíky, ako je napríklad metylénchlorid alebo tetrachlórmetán, alebo uhľovodíky, ako je napríklad benzén alebo toluén. Rovnako tak je možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel. Ako výhodné je možné v závislosti na zodpovedajúcom variante postupu (A), (B), (C), (D) a (E) uviesť metylalkohol, izopropylalkohol, etylalkohol, n-propylalkohol, acetonitril a tetrahydrofurán.

Reakčné teploty sa môžu pohybovať v širokom rozmedzí. Všeobecne sa pracuje v rozmedzí 10 až 150 C, výhodne 20 až 100°C, hlavne pri teplote vare zodpovedajúceho rozpúšťadla.

Uvedené postupy sa môžu vykonávať pri normálnom tlaku, je však možné pracovať za tlaku zvýšeného alebo zníženého, napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,3 MPa. Výhodne sa pracuje za normálneho tlaku.

Ako chirálne esterové zvyšky sú vhodné všetky estery enantiomérne čistých alkoholov, ako je napríklad 2-butylalkohol, 1-fenyletylalkohol, kyselina mliečna, estery kyseliny mliečnej, kyselina mandlová, estery kyseliny mandlovej, 2-aminoalkoholy, deriváty cukrov, deriváty hydroxyaminokyselín a vela dalších enantiomérne čistých alkoholov.

Delenie diastereomérov sa vykonáva všeobecne bud frakcionovanou kryštalizáciou, stĺpcovou chromatografiou alebo delením podľa Craiga. Ktorý zo spôsobov je optimálny, sa musí rozlišovať z prípadu na prípad, pričom je často účelné využiť kombinácie jednotlivých spôsobov. Obzvlášť výhodné je delenie kryštalizáciou alebo delenie podlá Craiga, prípadne kombinácia oboch postupov.

Zlúčeniny všeobecného vzorca II sú sčasti známe, alebo sa môžu pomocou známych metód vyrobit tak, že sa napríklad oxidujú zodpovedajúce alkylchinolíny alebo hydroxyalkylchinolíny, alebo sa redukujú zodpovedajúce karboxychinolíny.

Alternatívne sa môže tiež 4-amino-3-hydroxyftalid, ktorý sa získa bežnou hydrogenáciou z literatúry známeho 4-nitro-3-hydroxyftalidu za prítomnosti katalyzátora, výhodne systému paládium/síran bárnatý, nechat reagovať so zlúčeninami všeobecného vzorca R³-CH₂~CHO, ktoré sú čiastočne známe, na zlúčeniny všeobecného vzorca II cez zodpovedajúce karboxylové kyseliny.

Zlúčeniny všeobecných vzorcov III, IV, V, VI, VII, IX, XII a XIII sú známe, alebo sa tiež môžu pomocou známych metód vyrobit tak, že sa napríklad nechajú reagovať benzylidénové zlúčeniny všeobecného vzorca IV s estermi kyseliny chlóracetoctovej a amóniovými zlúčeninami.

Zlúčeniny všeobecného vzorca VIII sú nové, môžu sa ale pomocou známych metód vyrobit.

Zlúčeniny všeobecného vzorca X sú nové a môžu sa vyrobit vyššie popísaným spôsobom·

Predchádzajúce spôsoby výroby sú uvádzané len pre objasnenie, výroba zlúčeniny vzorca I nie je obmedzená len na tieto postupy. Rovnakým spôsobom je použiteľná každá modifikácia týchto postupov pre výrobu zlúčenín podlá vynálezu.

Zlúčeniny podlá predloženého vynálezu vykazujú nepredpokladatelné cenné spektrum farmakologických účinkov. Ovplyvňujú kontrakčnú silu srdca a tonus hladkého svalstva. Uvedené zlúčeniny sa teda môžu použiť v liekoch na ovplyvnenie patologicky zmeneného krvného tlaku, ako koronárne terapeutiká a na ošetrenie srdečnej insuficiencie. Okrem toho sa môžu použiť na ošetrenie porúch srdečného rytmu, na zníženie hladiny cukru v krvi, na odstránenie opuchlín slizníc a na ovplyvnenie hospodárenia so soíami a kvapalinami.

Účinky na srdce a cievy boli zisťované na izolovaných perfundovaných srdciach morčiat. Na to sa použijú srdcia morčiat s hmotnosťou 250 až 350 g. Zvieratá sa usmrtia ranou do hlavy, otvorí sa torax a do vypreparovanej aorty sa zavedie kovová kanyla. Srdcia s pľúcami sa oddelia z toraxu a cez aortovú kanylu sa pri prebiehajúcej perfúzii napoja na perfúznu aparatúru. Pľúca sa oddelia na pľúcnych stonkách. Ako perfúzne médium slúži Krebs - Henseleitov roztok (1) (118,5 mmól/1 chlorid sodný, 4,75 mmól/1 chlorid draselný, 1,19 mmól/1 dihydrogénfosforečnan draselný, 1,19 mmól/1 síran horečnatý, 25 mmól/1 hydrogénuhličitan sodný, 0,013 mmól/1 Na₂EDTA), ktorého obsah chloridu vápenatého je 1,2 mmól/1. Ako substrát poskytujúci energiu sa pridáva 10 mmól/1 glukózy. Pred perfúziou sa roztok filtráciou zbaví častíc. Tento roztok sa sýti karbogénom (95 % 0₂, 5 % C0₂) kvôli zachovaniu hodnoty pH 7,4. Srdcia sa perfundujú konštantným tokom (10 ml/min) pri teplote 32 ’C pomocou rotačnej valčekovej pumpy.

Na meranie srdečnej funkcie sa latexový balón, naplnený kvapalinou, ktorý je cez stĺpec kvapaliny spojený s tlakovým snímačom, zavedie cez íavú predsieň do íavej komory a registrujú sa izovolumetrické kontrakcie na rýchlozapisovači.

Perfúzny tlak sa registruje pomocou tlakového snímača, ktorý je pred srdcom v spojení s perfúznym systémom. Za týchto podmienok ukazuje pokles perfúzneho tlaku koronárnu dilatáciu, prírastok, prípadne úbytok íavej ventrikulárnej kontrakčnej amplitúdy a pokles, prípadne vzostup kontraktility srdca. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa aplikujú do perfúzneho systému vo vhodných zriedeniach krátko pred izolovanými srdcami.

Nové účinne latky sa mozu pomocou známych sposobov previest na bežné prípravky, ako sú tablety, dražé, pilulky, granuláty, aerosóly, sirupy, emulzie, suspenzie a roztoky, pri použití inertných, netoxických a farmaceutický vhodných nosičov alebo rozpúšťadiel. Pri tom má byť terapeuticky účinná látka prítomná vždy v koncentrácii v rozmedzí asi 0,5 až 90 % hmotnostných celkovej zmesi, teda v množstve, ktoré je postačujúce na dosiahnutie požadovaného účinku.

Prípravky sa môžu napríklad s rozpúšťadlami a/alebo nosnými emulgačných a/alebo dispergačných použití vody ako zriedovacieho organické rozpúšťadlá ako pomocné vyrobiť zmiešaním účinnej látky látkami, prípadne s použitím činidiel, pričom napríklad pri činidla sa môžu použiť tiež rozpúšťadlá.

Aplikácia sa vykonáva bežnými spôsobmi, výhodne orálne alebo parenterálne, hlavne však perlinguálne alebo intravenózne.

Všeobecne sa ukázalo ako výhodné podávať na dosiahnutie zodpovedajúcich výsledkov uvedenú látku pri intravenóznej aplikácii v množstve asi 0,001 až 1 mg/kg, výhodne asi 0,01 až 0,5 mg/kg telesnej hmotnosti a pri orálnej aplikácii činí dávkovanie asi 0,01 až 20 mg/kg, výhodne 0,1 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti.

Napriek tomu môže byť prípadne potrebné od vyššie uvádzaných množstiev upustiť, a síce v závislosti na telesnej hmotnosti, prípadne na type aplikácie, ale tiež na individuálnej znášanlivosti voči liekom, prípadne na druhu a type prípravku a na okamihu, prípadne intervale, pri ktorom aplikácia prebieha. Tiež môže byť v jednotlivých prípadoch dostačujúce, keď sa bude vychádzať z menších množstiev ako sú vyššie uvedené minimálne dávky, zatiaľ čo v iných prípadoch sa budú musieť uvedené horné hranice prekročiť. V prípade aplikácie väčšieho množstva je možné odporučiť túto dávku rozdeliť na väčší počet jednotlivých dávok v priebehu dňa.

Príklady vyhotovenia vynálezu

Východiskové zlúčeniny

Príklad I

Izopropylester kyseliny 2-amino-4-(3-fenylchinolín-5-yl)-6-oxo-9-hydroxy-l,4,5,9-tetrahydro-cyklopentanol[1,2-b]pyridín- 3 -karboxylové j

6,99 g (30 mmól) 3-fenyl.chinolín-5-karbaldehydu sa v 90 ml izopropylalkoholu zmieša s 2,94 g (30 mmól) cyklopentán-l,3-diónu, 2,46 g (30 mmól) octanu sodného a 5,4 g (30 mmól) hydrochloridu izopropylesteru kyseliny amidínoctovej a reakčná zmes sa po dobu 7 hodín zahrieva k varu pod spätným chladičom. Vyzrážaný produkt sa potom odsaje, premyje sa izopropylalkoholom a vodou a vysuší sa. Získa sa takto 4,05 g produktu vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 208 - 209 ’C.

Výrobné príklady x

Príklad I

Izopropylester kyseliny 4-[3-(4-chlórfenyl)-chinolín-5-yl]2-metyl-5-oxo-l,4-dihydro-cyklopentanol[1,2-b]pyridín-327 karboxylovej

H

2,67 g (10 mmól) 3-(4-chlórfenyl)-chinolin-5-karbaldehydu sa v 15 ml izopropylalkoholu a 3,2 ml kyseliny octovej varí pod spätným chladičom s 0,98 g (10 mmól) cyklopentadiónu a 1,43 g (10 mmól) izopropylesteru kyseliny 3-aminokrotónovej počas doby 24 hodín. Potom sa reakčná zmes ochladí a zahustí. Získaný zvyšok sa vyberie do dichlórmetánu, premyje sa vodou, roztokom hydrogénuhličitanu sodného a znova vodou, načo sa vysuší a zahustí. Po kryštalizácii z etylesteru kyseliny octovej sa získa 1,4 g produktu vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 265 až 266 ’C.

Príklad 2

Izopropylester kyseliny 2-amino-4-(3-fenylchinolín-5-yl)-5oxo-l, 4-dihydro-cyklopentano[ 1,2-b] pyričlín-3-karboxylovej

g zlúčeniny z príkladu I v 30 ml dimetylformamidu sa zmieša s 2 ml trimetylsilylimidazolu a reakčná zmes sa pod argónovou atmosférou pomaly zahrieva na teplotu 90 “C. Po dvoch hodinách sa pridajú dfalšie 2 ml trimetylsilylimidazolu a mieša sa počas doby 2 hodín. Potom sa reakčná zmes ochladí, vleje sa do vody, dvakrát sa extrahuje etylesterom kyseliny octovej, spojené etylacetátové fázy sa premýjú vodou, vysušia sa a zahustia. Získaný surový produkt sa čistí na stĺpci silikagélu za použitia zmesí toluénu a acetónu. Čisté frakcie sa spoja a zahustia sa. Získaný zvyšok sa kryštalizuje z acetonitrilu, kryštály sa odsajú a premyjú sa acetonitrilom. Získa sa takto 560 mg bezfarebného produktu s teplotou topenia 187 - 189 ’C.

Analogicky ako je popísané v predchádzajúcich príkladoch sa získajú zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabuíke 1.

C)

-NH₂‘ -CO₂C₂H_s 273

-CH₃ -CO₂CH₃ 290

-CH₃ -CO₂C₂H_s 2.74

-CH₃ -CO₂CH{CH3)₂ 2:54

-CH₃ -CO₂-(CH₂)₂-OCH₃

208-209

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. 4-chinolyl-dihydropyridíny všeobecného vzorca I

H v ktorom

A znamená atóm síry alebo skupinu -CH₂-,

R¹ znamená vodíkový atóm, aminoskupinu, kyanoskupinu, formylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, alebo túto alkylovú skupinu, substituovanú hydroxyskupinou alebo skupinou vzorca -NR⁶R⁷, -O-CO-R⁸, -O-(CH2)a-OR⁸' alebo -O-(CH2)_b,

-NR⁹R¹⁰, pričom

R⁶, R⁷, R⁹ a R¹⁰ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami,

Q Q ·

R a R su rovnaké alebo rôzne a znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami a a a b sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú číslo 2, 3,.4 alebo 5,

R² znamená skupinu vzorca -CO-NR¹³-R¹² alebo -CO-D-R¹³, pričom R¹¹a R¹² ,11 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamy, rozvetvený, cyklický, nasýtený alebo nenasýtený uhlovodíkový zvyšok s až 8 uhlíkovými atómami, alebo tento uhlovodíkový zvyšok, substituovaný atómom halogénu, hydroxyskupinou, kyanoskupinou alebo arylovou skupinou, aryltioskupinou alebo aryloxyskupinou so vždy 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo päťčlenným až sedemčlenným, nasýteným alebo nenasýteným heterocyklom s až 3 heteroatómami, vybranými zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a kyslík, pričom cyklény samotné môžu byť substituované atómom halogénu, kyanoskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou, alkyltio, alkoxykarbonylovou, halogénalkylovou, halogénalkoxylovou alebo halogénalkyltio skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, alebo znamenajú arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo päťčlenný až sedemčlenný, nasýtený alebo nenasýtený heterocyklus s až 3 heteroatómami, vybranými zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a kyslík, ktoré môžu byť až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované atómom halogénu, kyanoskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou, alkyltio, alkoxykarbonylovou, halogénalkylovou, halogénalkoxylovou alebo halogénalkyltio skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, alebo a R¹² tvoria spoločne za zahrnutia dusíkového atómu trojčlenný až osemčlenný, nasýtený alebo nenasýtený heterocyklus alebo tento heterocyklus, prerušený kyslíkovým atómom alebo zvyškom vzorca S(0)_d, -CO- alebo NR¹⁵, pričom d znamená číslo 0, 1 alebo 2 a

R¹⁵ znamená vodíkový atóm alebo arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo túto arylovú skupinu, substituovanú až dvakrát rovnako alebo rôzne atómom halogénu, kyanoskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou, alkyltio alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 8 uhlíkovými atómami alebo priamou alebo rozvetvenou halogénalkylovou, halogénalkoxylovou alebo halogénalkyltioskupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, alebo znamená cyklický, nasýtený alebo nenasýtený, priamy alebo rozvetvený uhlovodíkový zvyšok s až 8 uhlíkovými atómami, alebo tento uhlovodíkový zvyšok, substituovaný hydroxyskupinou, atómom halogénu alebo arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo päťčlenným až sedemčlenným nasýteným alebo nenasýteným heterocyklom s až 3 heteroatómami, vybranými zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík alebo kyslík, pričom tieto cyklény môžu byť samé substituované až dvakrát rovnako alebo rôzne atómom halogénu, kyanoskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou, alkyltio, alkoxykarbonylovou, halogénalkylovou, halogénalkoxylovou alebo halogénalkyltio skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, alebo znamená uvedený heterocyklus, substituovaný priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou alebo alkyltioskupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, atómom halogénu, arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami, päťčlenným až sedemčlenným, nasýteným alebo nenasýteným heterocyklom s až 3 heteroatómami, vybranými zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a kyslík, alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá sama môže byť substituovaná arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami,

D znamená priamu väzbu alebo kyslíkový atóm a

R¹³znamená vodíkový atóm, arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo päťčlenný až sedemčlenný, nasýtený alebo nenasýtený heterocyklus s až 3 heteroatómami, vybranými zo skupiny, zahrňujúcej síru, dusík a kyslík, pričom tieto cyklény môžu byť až trikrát rovnako alebo rôzne substituované atómom halogénu, kyanoskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou, alkyltio, alkoxykarbonylovou, halogénalkylovou, halogénalkoxylovou alebo halogénalkyltio skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, alebo cyklický, priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený uhlovodíkový zvyšok s až 10 uhlíkovými atómami, alebo tento uhlovodíkový zvyšok, prerušený až trikrát rovnako alebo rôzne atómom kyslíka alebo skupinou -CO-, -CO-NH-, -O-CO-, -CO-O-, -NH-CO-, -SO₂-NH-, -NH-SO₂-, -S(O)_e alebo -NR¹⁶, pričom e má význam uvedený vyššie pre d a je s nim rovnaké alebo rôzne a

R¹⁶ má význam uvedený vyššie pre substituent R¹⁶ a je s ním rovnaký alebo rôzny alebo znamená uvedený uhlovodíkový zvyšok, prerušený až trikrát rovnako alebo rôzne arylidénovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo heterocyklickým zvyškom vzorca (CH^f

N(ČH^g alebo pričom f a g sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú číslo 1 alebo 2, a pričom môžu byt uvedené aryl-cyklény a hetero-cyklény samotné substituované atómom halogénu, kyanoskupinou alebo priamou -alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou, alkyltio, alkoxykarbonylovou, halogénalkoxylovou, halogénalkylovou alebo halogénalkyltio skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, alebo znamená uvedený uhlovodíkový zvyšok, substituovaný až trikrát rovnako alebo rôzne cykloalkylovou skupinou s 3 až 8 uhlíkovými atómami, atómom halogénu, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, skupinou -0-N0₂, priamou alebo rozvetvenou alkyltio, alkoxylovou alebo acyloxylovou skupinou so vždy až 8 uhlíkovými atómami, aryloxyskupinou, arylovou skupinou alebo aryltioskupinou so vždy 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo päťčlenným až sedemčlenným, nasýteným alebo nenasýteným heterocyklom s až troma heteroatómami, vybranými zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a kyslík, pričom cyklény samotné môžu byt až trikrát rovnaké alebo rôzne substituované atómom halogénu, kyanoskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou, halogénalkylovou, halogénalkoxylovou alebo halogénalkyltio skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, alebo tento uhlovodíkový zvyšok môže byť substituovaný skupinou

-C0₂-R¹⁷, -CONR¹⁸R¹⁹ alebo -NR²⁰R²¹, pričom

R¹⁷ má význam uvedený vyššie pre substituent R¹⁵ a je s ním rovnaký alebo rôzny a r18, r20 _a r21 _majú význam uvedený vyššie pre substituenty R¹¹ a R¹² a sú s nimi rovnaké alebo rôzne, a

R^{2 3} znamená arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo túto arylovú skupinu, substituovanú až dvakrát rovnako alebo rôzne atómom halogénu, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetyltioskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 3 uhlíkovými atómami alebo karboxyskupinou, alebo znamená tienylovú alebo pyridylovú skupinu, alebo tieto skupiny, substituované atómom halogénu, a ich soli.
2. Zlúčeniny podlá nároku 1 všeobecného vzorca I v ktorom

A znamená atóm síry alebo skupinu -CH₂~,

R¹ znamená vodíkový atóm, aminoskupinu, kyanoskupinu, formylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo túto alkylovú skupinu, substituovanú hydroxyskupinou alebo skupinou vzorca -NR⁶R⁷, -O-CO-R⁸-, -O-(CH₂)_a-0R⁸' alebo

-O(CH₂)_b, -NR⁹R¹⁰, pričom

R⁶, R⁷, R⁹ a R¹⁰ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami,

R⁸ a R⁸' sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami a a a. b sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú číslo 2, 3 alebo 4,

R² znamená skupinu vzorca -CO-NR¹¹R¹² alebo -CO-D-R¹³, pričom

R¹¹ a R¹² sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamy, rozvetvený, cyklický, nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový zvyšok s až 6 uhlíkovými atómami, alebo tento uhľovodíkový zvyšok, substituovaný atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, kyanoskupinou alebo fenylovou skupinou, fenyloxyskupínou, fenyltioskupinou alebo pyridylovou skupinou, pričom cyklény samotné môžu byt substituované atómom fluóru alebo chlóru, alebo alkylovou, alkoxylovou, alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 2 uhlíkovými atómami, trifluórmetylovou skupinou alebo trifluórmetoxyskupinou, alebo znamená fenylovú alebo pyridylovú skupinu, alebo tieto skupiny substituované atómom fluóru alebo chlóru alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou, alkyltio alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, alebo

R¹¹ a R¹² tvoria spoločne za zahrnutia dusíkového atómu päťčlenný až sedemčlenný, nasýtený alebo nenasýtený heterocyklus alebo tento heterocyklus, prerušený kyslíkovým atómom alebo zvyškom vzorca S(0)_d, -CO- alebo -NR¹⁵, pričom d znamená číslo 0, 1 alebo 2 a

R¹⁵ znamená vodíkový atóm alebo fenylovú skupinu alebo túto fenylovú skupinu, substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, trifluórmetylovou skupinou alebo trifluórmetoxyskupinou, alebo znamená cyklický, nasýtený alebo nenasýtený, priamy alebo rozvetvený uhlovodíkový zvyšok s až 4 uhlíkovými atómami, alebo tento uhlovodíkový zvyšok, substituovaný atómom fluóru alebo chlóru, fenylovou skupinou alebo päťčlenným až sedemčlenným, nasýteným alebo nenasýteným heterocyklom s až 2 heteroatómami, vybranými zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík alebo kyslík, pričom tieto cyklény môžu byť samotné substituované atómom fluóru alebo chlóru, priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, trifluórmetylovou skupinou alebo trifluórmetoxyskupinou,

D znamená priamu väzbu alebo kyslíkový atóm a

R¹³znamená vodíkový atóm, fenylovú alebo pyridylovú skupinu alebo tieto skupiny substituované atómom fluóru alebo chlóru alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou, alkyltio alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, trifluórmetylovou skupinou alebo trifluórmetoxyskupinou alebo cyklický, priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený uhlovodíkový zvyšok s až 8 uhlíkovými atómami, alebo tento uhlovodíkový zvyšok, prerušený až dvakrát rovnako alebo rôzne atómom kyslíka alebo skupinou -CO-, -CO-ΝΉ-, -O-CO-, -CO-O-, -NH-CO-, -SO₂-NH-, -NH-SO₂-, -S(O)_e alebo -NR¹⁶, pričom e má význam uvedený vyššie pre d a je s ním rovnaké alebo rôzne a

R¹⁶ má význam uvedený vyššie pre substituent R¹⁵ a je s ním rovnaký alebo rô2ny, alebo znamená uvedený uhlovodíkový zvyšok, prerušený pyrylidénovou skupinou alebo heterocyklickým zvyškom vzorca /—\ _z(CH₂)f • N N _zN é—-J ' (CH₂)g

N· alebo ><₀.N pričom f a g sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú číslo 1 alebo 2, alebo znamenajú uvedený uhlovodíkový zvyšok, substituovaný až dvakrát ro'vhako alebo cyklobutylovou skupinou, cyklohexylovou nitroskupinou, skupinou, rôzne cyklopropylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou alebo atómom fluóru alebo chlóru, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, skupinou

-0-N0₂, priamou alebo rozvetvenou alkyltio, alkoxylovou alebo acyloxylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, fenylovou skupinou, fenyloxyskupinou alebo fenyltioskupinou alebo pyridylovou skupinou, pričom tieto skupiny samotné môžu byť až dvakrát rovnaké alebo rôzne substituované atómom fluóru alebo chlóru, kyanoskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou, alkyltio alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, trifluórmetylovoú skupinou alebo trifluórmetoxyskupinou, alebo tento uhlovodíkový zvyšok môže byť substituovaný skupinou -CO₂~R¹⁷, CONR¹⁸R¹⁹ alebo -NR²⁰R²¹, pričom

R¹⁷ má význam uvedený vyššie pre substituent R¹⁵ a je s ním rovnaký alebo rôzny a

R¹⁸, R¹⁹, R²⁰ a R²¹ majú význam uvedený vyššie pre substituenty R¹¹ a R¹² a sú s nimi rovnaké alebo rôzne, a

R³ znamená fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami alebo hydroxyskupinou, alebo znamená tienylovú alebo pyridylovú skupinu, alebo tieto skupiny, substituované atómom fluóru, chlóru alebo brómu, a ich soli.
3. Zlúčeniny podlá nároku 1 všeobecného vzorca I v ktorom

A znamená atóm síry alebo skupinu -CH₂-,

R¹ znamená vodíkový atóm, aminoskupinu, kyanoskupinu, formylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami, alebo túto alkylovú skupinu, substituovanú hydroxyskupinou alebo skupinou vzorca -NR⁶R7, -O-CO-R⁸, -O-(CH2)_a~0R⁸' alebo

-O-(CH₂)k, -NR⁹R¹⁹, pričom

R⁸, R⁷, R⁹ a R¹⁰ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu

R⁸ a R⁸' sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú metylovú skupinu alebo etylovú skupinu a a a b sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú číslo 2 alebo 3,

R² znamená skupinu vzorca -CO-NR^R¹² alebo -CO-D-R¹³, pričom

R¹¹ a R¹² sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamy, rozvetvený, cyklický, nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový zvyšok s až 6 uhlíkovými atómami, alebo tento uhlovodíkový zvyšok, substituovaný atómom fluóru alebo chlóru, fenylovou skupinou, alebo pyridylovou skupinou, alebo znamená fenylovú alebo pyridylovú skupinu, alebo tieto skupiny substituované atómom fluóru alebo chlóru, metylovou skupinou alebo metoxyskupinou, alebo

R¹¹ a R¹² tvoria spoločne za zahrnutia dusíkového atómu pätčlenný až šesťčlenný, nenasýtený heterocyklus alebo tento heterocyklus, prerušený kyslíkovým atómom alebo zvyškom vzorca -NR¹⁵, pričom

R¹⁵ znamená vodíkový atóm alebo fenylovú skupinu alebo túto fenylovú skupinu, substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, metylovou skupinou alebo metoxyskupinou, alebo trifluórmetylovou skupinou, alebo znamená cyklický, nasýtený alebo nenasýtený, priamy alebo rozvetvený uhlovodíkový zvyšok s až 4 uhlíkovými atómami, alebo tento uhlovodíkový zvyšok, substituovaný fenylovou skupinou alebo pyridylovou skupinou,

D znamená priamu väzbu alebo kyslíkový atóm a

R¹³ znamená vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo túto fenylovú skupinu, substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, metylovou skupinou, metoxyskupinou alebo trifluórmetylovou skupinou, alebo cyklický, priamy, alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený uhlovodíkový zvyšok s až 6 uhlíkovými atómami, alebo tento uhlovodíkový zvyšok prerušený atómom kyslíka alebo síry alebo skupinou -CO-, -CO-NH-, -O-CO-, -C0-0-, -NH-CO-, -SO₂-NH-, -NH-SO₂-, -S(0)₂~ alebo -NR¹⁶, pričom >16 á význam uvedený vyššie pre substituent R¹⁵ a je s ním rovnaký alebo rôzny, alebo znamená uvedený uhľovodíkový zvyšok, prerušený pyrilidénovo.u skupinou alebo heterocyklickým zvyškom vzor³ ma

O \_y _N N- ^alebo (CH₂)f _/ >1(CH2)9 pričom <··< f a g sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú číslo 1 alebo 2, alebo znamenajú uvedený uhľovodíkový zvyšok, substituovaný cyklopropylovou skupinou, cyklobutylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou alebo cyklohexylovou 2/·; skupinou, atómom fluóru alebo chlóru, nitroskupinou, hydroxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkyltioskupinou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami, fenylovou skupinou, fenoxyskupinou, fenyltioskupinou alebo pyridylovou skupinou, pričom tieto skupiny samotné môžu byť substituované atómom fluóru alebo chlóru, metylovou skupinou, metoxyskupinou alebo metyltioskupinou, alebo tento uhľovodíkový zvyšok mô'že byť substituovaný skupinou -CC^-R¹⁷, CONR¹⁸R¹⁹ alebo --NR²⁰R²¹, pričom

R¹⁷ má význam uvedený vyššie pre substituent R¹⁵ a je s ním rovnaký alebo rôzny a

R¹⁸, R¹⁹, R²⁰ a R²¹ majú význam uvedený vyššie pre substituenty R¹¹ a R¹² a sú s nimi rovnaké alebo rôzne, a

R³ znamená fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, nitroskupinou, trifluórmetylovou skupinou, alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, alebo znamená tienylovú skupinu, alebo túto skupinu, substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, a ich soli.
4. Zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného I v ktorom

A znamená atóm síry alebo skupinu -CH₂R¹ znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,

R² znamená skupinu vzorca -CO-NR^R³·² alebo -CO-D-R¹³, pričom

R¹¹ a R¹² sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamy, rozvetvený alebo cyklický alkylový zvyšok s až 6 uhlíkovými atómami,

D znamená kyslíkový atóm a

R znamena vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, alebo túto alkylovú skupinu, substituovanú cyklopropylovou skupinou, cyklobutylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou alebo cyklohexylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkyltioskupinou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, atómom fluóru, fenylovou skupinou, atóm, alkylovú skupinu s až túto alkylovú skupinu, skupinou alebo fenylovú fenoxyskupinou alebo skupinou - NR²⁰R²¹, pričom

R²⁰ a R²¹ znamenajú vodíkový 4 uhlíkovými atómami, substituovanú fenylovou skupinu, a

R³ znamená fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, metylovou skupinou alebo metoxyskupinou, a ich soli.
5. Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca I v ktorom

A znamená atóm síry alebo skupinu -CH₂-,

R¹ znamená vodíkový atóm, aminoskupinu, kyanoskupinu, formylovú skupinu,trifluórmetylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, alebo túto alkylovú skupinu, substituovanú hydroxyskupinou alebo skupinou vzorca -NR⁶R⁷, -O-CO-R⁸, -0-(CH2)a~0R⁸' alebo -O-(CH2)_b-NR⁹R¹⁰, pričom

R⁶, R⁷, R⁹ a R¹⁰ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami,

R⁸ a R⁸' sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami a a a b sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú číslo 2, 3, 4 alebo 5,

R² znamená skupinu vzorca -00-1^¹¼¹² alebo -CO-D-R¹³, pričom a R¹² sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamy, rozvetvený, cyklický, nasýtený alebo nenasýtený uhlovodíkový zvyšok s až 8 uhlíkovými atómami, alebo tento uhlovodíkový zvyšok, substituovaný atómom halogénu, hydroxyskupinou, kyanoskupinou alebo arylovou skupinou, aryltioskupinou alebo aryloxyskupinou so vždy 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo päťčlenným až sedemčlenným, nasýteným alebo nenasýteným heterocyklom s až 3 heteroatómami, vybranými zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a kyslík, pričom cyklény samotné môžu byť substituované atómom halogénu, kyanoskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou, alkyltio, alkoxykarbonylovou, halogénalkylovou, halogénalkoxylovou alebo halogénalkyltio skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, alebo znamenajú arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo päťčlenný až sedemčlenný, nasýtený alebo nenasýtený heterocyklus s až 3 heteroatómami, vybranými zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a kyslík, ktoré môžu byť až dvakrát rovnaké alebo rôzne substituované atómom halogénu, kyanoskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou, alkyltio, alkoxykarbonylovou, halogénalkylovou, halogénalkoxylovou alebo halogénalkyltio skupinou so vždy až

4 uhlíkovými atómami, alebo

R¹¹ a R¹² tvoria spoločne za zahrnutia dusíkového atómu trojčlenný až osemčlenný, nasýtený alebo nenasýtený heterocyklus alebo tento heterocyklus, prerušený kyslíkovým atómom alebo zvyškom vzorca S(0)^, -CO- alebo NR¹⁵, pričom d znamená číslo 0, 1 alebo 2 a

R·¹·^ znamená vodíkový atóm alebo-arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo túto arylovú skupinu, substituovanú až dvakrát rovnako alebo rôzne atómom halogénu, kyanoskupinou, priamou alebô rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou, alkyltio alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 8 uhlíkovými atómami alebo priamou alebo rozvetvenou halogénalkylovou, halogénalkoxylovou alebo halogénalkyltioskupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, alebo znamená cyklický, nasýtený alebo nenasýtený, priamy alebo rozvetvený uhľovodíkový zvyšok s až 8 uhlíkovými atómami, alebo tento uhľovodíkový zvyšok, substituovaný hydroxyskupinou, atómom halogénu alebo arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo päťčlenným až sedemčlenným, nasýteným alebo nenasýteným · heterocyklom s až 3 heteroatómami, vybranými zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík alebo kyslík, pričom tieto cyklóny môžu byt samé substituované až dvakrát rovnako alebo rôzne atómom halogénu, kyanoskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou, alkyltio, alkoxykarbonylovou, halogénalkylovou, halogénalkoxylovou alebo halogénalkyltio skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, alebo znamená uvedený heterocyklus, substituovaný priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou alebo alkyltioskupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, atómom halogénu, arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami, päťčlenným až sedemčlenným, nasýteným alebo nenasýteným heterocyklom s až

3 heteroatómami, vybranými zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a kyslík, alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá sama môže byť substituovaná arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami,

D znamená priamu väzbu alebo kyslíkový atóm a

R¹³znamená vodíkový atóm, arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo päťčlenný až sedemčlenný, nasýtený alebo nenasýtený heterocyklus s až 3 heteroatómami, vybranými zo skupiny, zahrňujúcej síru, dusík a kyslík, pričom tieto cyklény môžu byt až trikrát rovnako alebo rôzne substituované atómom halogénu, kyanoskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou, alkyltio, alkoxykarbonylovou, halogénalkylovou, halogénalkoxylovou alebo halogénalkyltio skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, alebo cyklický, priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový zvyšok s až 1Ό uhlíkovými atómami, alebo tento uhľovodíkový zvyšok, prerušený až trikrát rovnako alebo rôzne atómom kyslíka alebo skupinou -CO-, -CO-NH-, -O-CO-, -CO-O-, -NH-CO-, -SO₂-NH-, -NH-SO₂-, -S(O)_e alebo -NR¹⁶, pričom e má význam uvedený vyššie pre d a je s ním rovnaké alebo rôzne a

R¹⁶ má význam uvedený vyššie pre substituent R¹⁵ a je s ním rovnaký alebo rôzny alebo znamená uvedený uhľovodíkový zvyšok, prerušený až trikrát rovnako alebo rôzne arylidénovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo heterocyklickým zvyškom vzorca (CH^f -< N(ČH₂)g

Ä¹alebo pričom f a g sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú číslo 1 alebo 2, a pričom môžu byť uvedené aryl-cyklény a hetero-cyklény samotné substituované atómom halogénu, kyanoskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou, alkyltio, alkoxykarbonylovou, halogénalkoxylovou, halogénalkylovou alebo halogénalkyltio skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, alebo znamená uvedený uhlovodíkový zvyšok, substituovaný až trikrát rovnako alebo rôzne cykloalkylovou skupinou s 3 až 8 uhlíkovými atómami, atómom halogénu, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, skupinou -0-N0₂, priamou alebo rozvetvenou alkyltio, alkoxylovou alebo acyloxylovou skupinou so vždy až 8 uhlíkovými atómami, aryloxyskupinou, arylovou skupinou alebo aryltioskupinou so vždy 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo päťčlenným až sedemčlenným, nasýteným alebo nenasýteným heterocyklom s až troma heteroatómami, vybranými zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a kyslík, pričom cyklény samotné môžu byť až trikrát rovnaké alebo rôzne substituované atómom halogénu, kyanoskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou, halogénalkylovou, halogénalkoxylovou alebo halogénalkyltio skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, alebo tento uhlovodíkový zvyšok môže byť substituovaný skupinou -CO₂-R¹⁷, -CONR¹⁸R¹⁹ alebo -NR²⁰R²¹, pričom

R¹⁷ má význam uvedený vyššie pre substituent R¹⁵ a je s ním rovnaký alebo rôzny a

R¹⁸, R¹⁹, R²⁰ a R²¹ majú význam uvedený vyššie pre substituenty R¹¹ a R¹² a sú s nimi rovnaké alebo rôzne,

Μ

R³ znamená arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo túto arylovú skupinu, substituovanú až dvakrát rovnako alebo rôzne atómom halogénu, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetyltioskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 8 uhlíkovými atómami alebo karboxyskupinou, alebo znamená tienylovú alebo pyridylovú skupinu, alebo tieto í skupiny, substituované atómom halogénu, » a ich soli, vyznačujúci sa tým, že sa v prípade, že A znamená skupinu -CH₂-, (A) nechajú reagovat zlúčeniny všeobecného vzorca II (Π) v ktorom má R³ vyššie uvedený význam, najprv s acylzlúčeninami všeobecného vzorca III

L-CO-CH₂R² ‘ (III) v ktorom má R² vyššie uvedený význam a

L má význam uvedený vyššie pre substituent R¹, pričom v prípade hydroxylovej a/alebo amínovej funkcie sa tieto používajú prípadne v chránenej forme, prípadne za izolácie ylidénových zlúčenín všeobecného vzorca IV v ktorom majú R², R³ a L vyššie uvedený význam, a tieto sa potom nechajú reagovať so zlúčeninou vzorca V (V) a s reaktívnou amóniovou zlúčeninou, napríklad s octanom amonným, prípadne za izolácie medziproduktu všeobecného vzorca VI (VI) v ktorom majú R², R³ a L vyššie uvedený význam, v inertných rozpúšťadlách, a v prípade zlúčenín všeobecného vzorca VI sa v poslednom kroku odlúči voda za prítomnosti pomocného prostriedku, alebo sa o

(B) nechajú priamo reagovat zlúčeniny všeobecného vzorca II so » zlúčeninou všeobecného vzorca V a so zlúčeninami všeobecného vzorca VII

L - C = CH - R²

I

I (VII) nh₂ v ktorom majú L a R² vyššie uvedený význam, alebo sa (C) v prípade zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom znamená A atóm síry, nechajú reagovat zlúčeniny všeobecného vzorca II najprv so zlúčeninami všeobecného vzorca III, prípadne za izolácie zodpovedajúcich ylidénových zlúčenín všeobecného vzorca IV, ako je popísané v odstavci (A), a potom sa nechajú reagovat bud so zlúčeninami všeobecného vzorca

VIII

T-O₂C.

v-oc-s-h₂c' (VHI) v ktorom

T a V sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, za prítomnosti amoniaku alebo amóniových solí, alebo priamo so zlúčeninami všeobecného vzorca IX

T-O,C v-oc-s-h₂c nh₂ (IX) v ktorom majú T a V vyššie uvedený význam, prípadne za izolácie zlúčenín všeobecného vzorca X (X) v ktorom majú R², R³, L, V a T vyššie uvedený význam, v inertných rozpúšťadlách, a potom sa zlúčeniny všeobecného vzorca X cyklizujú za pomoci báz alebo kyselín alebo sa (D) zlúčeniny všeobecného vzorca XI v ktorom majú R², R³, T a L vyššie uvedený význam a

X znamená atóm halogénu, prevedú reakciou so sólami tioacylových kyselín v inertných rozpúšťadlách na zlúčeniny všeobecného vzorca IX a tieto sa cyklizujú postupom popísaným v odstavci (B), alebo sa (C) zlúčeniny všeobecného vzorca II nechajú reagovať najprv so x

zlúčeninami všeobecného vzorca VIII za prípadnej izolácie ylidénových zlúčenín všeobecného vzorca XII 'T.

(χπ) v ktorom majú R³, T a V vyššie uvedený význam, a v druhom kroku sa vykoná reakcia so zlúčeninami všeobecného vzorca XIII (XIII)

H₂N L v ktorom majú R² a L vyššie uvedený význam, v inertných rozpúšťadlách.

•'U
6. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podía nároku 1 pre použitie pri ošetrení ochorení srdečného obehového systému.
7. Liek, obsahujúci aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I podía nároku 1.
8. Spôsob výroby liekov, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá nároku 1 prevedú prípadne za použitia bežných pomocných a nosných látok na vhodnú aplikačnú formu.
9. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca I podlá nároku 1 v liekoch s pozitívnym inotropným účinkom