SK4752001A3 - 2-aminothiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents - Google Patents

2-aminothiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents Download PDF

Info

Publication number
SK4752001A3
SK4752001A3 SK475-2001A SK4752001A SK4752001A3 SK 4752001 A3 SK4752001 A3 SK 4752001A3 SK 4752001 A SK4752001 A SK 4752001A SK 4752001 A3 SK4752001 A3 SK 4752001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
thiazol
isopropyl
acetamide
amino
benzamide
Prior art date
Application number
SK475-2001A
Other languages
English (en)
Inventor
Paolo Pevarello
Raffaella Amici
Gabriella Traquandi
Manuela Villa
Anna Vulpetti
Antonella Isacchi
Original Assignee
Pharmacia & Upjohn Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia & Upjohn Spa filed Critical Pharmacia & Upjohn Spa
Publication of SK4752001A3 publication Critical patent/SK4752001A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Description

Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka 2-aminotiazolových derivátov, spôsobu ich prípravy, farmaceutických prípravkov s ich obsahom, a ich využitie ako terapeutických agens, najmä pri liečbe rakoviny a bunkových proliferačných chorôb.
Doterajší stav techniky
Existuje niekolko cytotoxických liekov, ako napr. fluorouracil (5-FU), doxorubicín a camptotecíny, ktoré poškodzujú DNA alebo ovplyvňujú bunkové metabolické pochody a tým vo veľa prípadoch nepriamo narušujú bunkový cyklus. Vyvolávaním nenávratných Škôd v normálnych a nádorových bunkách vykazuje toto liečivo významnú toxicitu a vedľajšie účinky. Preto je velmi potrebné vyvinúť vysoko špecifické protinádorové látky, ktoré by selektívne viedli k poškodeniu a apoptôze nádorových buniek, s rovnakým účinkom ako doposiaľ známe protinádorové liečivá, ale so zníženou toxicitou.
Je známe, že pochod bunkového cyklu je riadený množstvom kontrolných bodov, niekedy označovaných ako reštrikčné body, ktoré sú regulované rodinou enzýmov, tzv. cyklín-dependentných kináz (cdk). Cyklín-dependentné kinázy (cdk) sú tiež regulované rôznymi úrovňami, napr. väzbou na cyklíny. Normálny pochod bunkového cyklu je kontrolovaný koordinačnou aktivizáciou a inaktivizáciou rôznych komplexov cyklin/cdk. V G1 cyklín D/cdk4 a cyklín E/cdk2 sprostredkovávajú začiatok
S-fázy. Priebeh S-fází vyžaduje aktivitu cyklínu A/cdk2, pričom aktivizácia cyklínu A/cdc2 (cdkl) a cyklínu B/cdc2 je potrebná na spustenie metafáz.
r p
Všeobecné informácie o cyklinoch a cyklín-depedentných kinázach sú uvedené napr. v Kevin R. Webster et al., Exp. Opin.Invest.Drugs, 1998, vol. 7(6), 865-887.
Kontrolné body v nádorových bunkách sú defektné, čiastočne vďaka zlej regulácii aktivity cyklín-depedentných kináz. V nádorových bunkách bola napríklad pozorovaná zmenená expresia cyklínu E a cyklín-depedentných kináz a bolo dokázané, že deléciou génu KIP pre cdk inhibítor p27 u myší dochádza k vyššiemu výskytu rakoviny. Toto pozorovanie podporuje myšlienku, že cyklín-depedentné kinázy určujú rýchlosť pochodu bunkového cyklu a sú teda na molekulárnej úrovni cielom chemoterapeutického zásahu. Zvlášť priama inhibícia aktivity cyklín-depedentnej kinázy/cyklín kinázy by mohla obmedziť neregulovanú proliferáciu nádorových buniek.
•Podstata vynálezu
S súčasnej dobe bolo zistené, že 2-amino-l,3-tiazolové deriváty predkladaného vynálezu majú inhibičnú aktivitu voči cdk/cyklín kináze, preto sú vhodnými terapeutickými protinádorovými látkami, lebo súčasne nie sú toxické, ani nevykazujú vediajšie účinky, čo je, ako už bolo uvedené, velká nevýhoda súčasných používaných protinádorových liekov.
Konkrétne bolo zistené, že 2-amino-l,3-tiazolové deriváty predkladaného vynálezu sú vhodné pri liečbe rôznych typov rakoviny, vrátane ochorení, ako sú: karcinóm močového mechúra, prsníka, čreva, ladvín, plúc, vrátane rakoviny malých plúcnych buniek, žlčníka, vaječníkov, podžalúdkovej žlazy, žalúdka, hrdla maternice, štítnej žlazy, prostaty a pokožky, vrátane karcinómu dlaždicových buniek; ďalej pri liečbe hematopoéznych nádorov lymfoidnej línie ako je leukémia, akútna lymfocytárna leukémia, akútna lymfoblastická leukémia, lymfôm B-buniek, lymfóm T-buniek, Hodgkinov lymfôm, non-Hodgkinov lymfôm, lymfôm vlasových buniek a Burkettov lymfóm; ďalej pri liečbe * e * * 9 • r t r r r :ľhematopoéznych nádorov myeloidnej línie ako je akútna a chronická myelogenózna leukémia, myelodysplastický syndróm a promyelocytárna leukémia; pri liečbe nádorov mezenchymáIného pôvodu ako je fibrosarkóm a rabdomyosarkóm; pri liečbe nádorov centrálneho a periférneho nervového systému ako je astrocytóm, neuroblastom, glióm a schwannom; pri liečbe ďalších nádorov ako sú melanóm, seminóm, teratokarcinóm, osteosarkóm, xenoderoma pigmentosum, keratoctantom, tyroidná folikulárna rakovina a Kaposiho sarkóm.
Vďaka klúčovej úlohe cyklín-depedentných kináz pri regulácii bunkovej proliferácie, sú predkladané 2-amino-1,3-tiazolové deriváty vhodné pri liečbe rôznych porúch bunkovej proliferácie, ako sú napríklad benígne hyperplazie prostaty, familiálna adenomatóza, polypóza, neuro-fibromatóza, psoriáza, proliferácia buniek hladkého svalstva súvisiaca s aterosklerózou, pulmonálna fibróza, artritída, glomerulonefritida a pooperačná stenôza a restenóza.
Zlúčeniny predkladaného vynálezu môžu sa používať pri liečbe Alzheimerovej choroby, ako vyplýva z faktu, že cdk5 sa zúčastní fosforylácie tau-proteínu (J.Biochem., 117,741-749,1995). Predkladané zlúčeniny, ako modulátory apoptózy, môžu byť tiež užitočné pri liečbe rakoviny, vírusových infekcií, pri prevencii vývoja AIDS u HIV pozitívnych osôb, pri liečbe autoimunitných a neurodegeneratívnych chorôb. Predkladané zlúčeniny môžu byť užitočné pri inhibícii angiogenézie nádorov a vzniku metastáz.
Predkladané zlúčeniny môžu tiež pôsobiť ako inhibítory ďalších proteín kináz, napr. proteín kinázy C, her2, rafl, MEK1, MAP kináz, receptoru EGF, receptoru PDGF, receptoru IGF, PI3 kinázy, kinázy weel, Src, Abl a tak sa stať účinným liečivom chorôb, súvisiacich s ďalšími proteín kinázami.
V oblasti techniky sú známe niektoré 2-amino-l, 3-tiazolové deriváty. Napríklad 2-acetamido-, 2-propionamido- alebo
2-butyramido-l,3-tiazolové deriváty, ďalej substituované halogénom v polohe 5 tiazolového kruhu s herbicidnými účinkami sú opísané v JP 73 027 467 alebo US 3 374 082 (Upjohn Co.); 5-nitro-2-benzamido-l,3-tiazol s pesticidnými účinkami je opísaný v Ann.Rech.Vet., 22(4), 359-63, 1991; 5-fenyl-2-acetamido-1,3-tiazoly substituované na fenylovom kruhu sú syntetickými intermediátmi (C.A.1980, 92:128793); a 5-dimetylaminometyl- alebo 5-dietylaminometyl-2-acetamido-l,3-tiazol, obidva s herbicidnými účinkami sú opísané v JP 71 018 564 (Japan Gas Chem Co.).
Niekolko ďalších 2-amino-l,3-tiazolových derivátov je v oblasti techniky známych ako použitelné terapeutiká. Konkrétne 5-metyl-l,3-tiazoly ďalej substituované v polohe 2-tiazolového kruhu benzotiazinylkarbonylamino skupinou alebo jej derivátmi, boli popísané ako inhibítory cyklooxygenázy; pozri napr. C.A. 126(1997):301540.
2-Benzamido-l,3-tiazoly, opísané v EP-A-261 503 (Valeas
S.p.A.) sú antialergiká; 5-alkyl-2-fenylalkylkarbonylamino-1,3-tiazoly ďalej substituované na fenylovom kruhu alkenylalebo alkinylkarbonylovou skupinou, opísané v WO 98/04536 (Otsuka Pharmaceutical Co.), sú inhibítory proteín kinázy C.
5-Aryltio-2-acylamido-l,3-tiazoly, opísané v EP-A-412 404 (Fujisawa Pharm. Co.) majú protinádorové účinky.
Medzi zlúčeninami s terapeutickými účinkami sú v dokumente DE 2128941 (Mellebezons) uvedené 2-aminometylkarbonylamino-5-chlór-1,3-tiazoly ako látky s protizápalovými, sedativnymi a analgetickými účinkami; zlúčenina 2-dietylaminometylkarbonylamino-5-chlór-l,3-tiazoly je uvedená ako konkrétny príklad.
Predkladaný vynález prináša použitie derivátu 2-amino-l,3-tiazolu všeobecného vzorca I
r r C r kde
R je halogén, nitro, amino, substituovaná amino alebo skupina, prípadne ďalej substituovaná, vybraná z:
i, priamy alebo rozvetvený Ci-β alkyl, C2-6 alkenyl, C2-8 alkinyl;
ii) C3-6 cykloalkyl;
iii) aryl alebo arylalkyl, kde Ci-β alkyl je priamy alebo rozvetvený;
R1 je skupina, pripadne ďalej substituovaná, vybraná z:
i) priamy alebo rozvetvený Cí-b alkyl, C2-6 alkenyl;
ii) C3-6 cyklus alebo 5- až 7- členný heterocyklus;
iii, aryl alebo arylkarbonyl;
i v) arylalkyl, kde Ci-β alkyl je priamy alebo rozvetvený; v) arylalkenyl, kde C2-6 alkenyl je priamy alebo rozvetvený; vi, zvySok aminokyseliny, prípadne chránený;
alebo použitie jeho farmaceutický prijatelnej soli definovaného derivátu pri výrobe liečiva na liečbu bunkových proliferačných ochorení, súvisiacich s aktivitou kinázy uvedených buniek.
Podlá výhodného uskutočnenia predkladaného vynálezu je cielovým ochorením vhodným na liečbu predkladanými zlúčeninami ochorenie vybrané zo skupiny: rakovina, Alzheimerova choroba, vírusové infekcie, autoimunitné choroby alebo neurodegeneratívne poruchy. Rakovinové ochorenia sú vybrané zo skupiny: karcinóm, karcinóm dlaždicových buniek, hematopoézne nádory myeloidnej alebo lymfoidnej línie, nádory mezenchymálneho pôvodu, nádory centrálneho a periférneho nervového systému, melanóm, seminóm, teratokarcinóm, osteosarkóm, xenoderoma pigmentosum, keratoctantom, tyroidná folikulárna rakovina a Kaposiho sarkóm.
Podlá ďalšieho výhodného uskutočnenia predkladaného vynálezu je cieľové ochorenie bunkovej proliferácie vhodné na liečbu predkladanými zlúčeninami vybranými zo skupiny: benígna hyperplazia prostaty, familiálna adenomatóza, polypóza, neuro-fibromatóza, psoriáza, proliferácia buniek hladkého svalstva súvisiaceho s aterosklerózou, pulmonálna fibróza, artritída, glomerulonefritída a pooperačná stenóza a restenóza.
Ďalej, ako látky účinné pri liečbe bunkových proliferačných chorôb súvisiacich s aktivitou kinázy uvedených buniek, totiž inhibovaním bunkového cyklu alebo cdk/cyklín depedentnou inhibíciou, predkladané zlúčeniny všeobecného vzorca I tiež umožňujú inhibíciu angiogenézie nádorov a vznik metastáz.
Ako bolo uvedené hore, niektoré predkladané zlúčeniny všeobecného vzorca I už boli v oblasti techniky uvedené ako užitočné terapeutiká, napríklad s protizápalovými, sedatívnymi alebo analgetickými účinkami.
Preto predmetom predkladaného vynálezu je ďalej použitie derivátu 2-amino-l,3-tiazolu všeobecného vzorca I
kde
R je halogén, nitro, amino, substituovaná amino alebo skupina, prípadne ďalej substituovaná, vybraná z:
i) priamy alebo rozvetvený Ci_e alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkinyl;
ii) C3-6 cykloalkyl;
iii) aryl alebo arylalkyl, kde Ci_e alkyl je priamy alebo rozvetvený;
R1 je skupina, prípadne ďalej substituovaná, vybraná z:
i) priamy alebo rozvetvený Ci_e alkyl, C2-6 alkenyl;
ii) C3-6 cyklus alebo 5- až 7- členný heterocyklus;
e r iii) aryl alebo arylkarbonyl;
iv) arylalkyl, kde Ci-β alkyl je priamy alebo rozvetvený;
v, arylalkenyl, kde C2-6 alkenyl je priamy alebo rozvetvený; vi) zvyšok aminokyseliny, prípadne chránený; alebo jeho farmaceutický prijatelné soli; teda použitie tohto derivátu ako liečiva, s podmienkou, že R a R1 nezávisle na sebe nie sú metyl a definovaná zlúčenina nie je 2-dietylaminometylkarbonylamino-5-chlór-l,3-tiazol.
Medzi zlúčeninami všeobecného vzorca I, definovanými hore, je niekolko látok nových.
Preto predkladaný vynález ďalej poskytuje derivát 2-amino-l,3-tiazolu, všeobecného vzorca I,
R S NH (D kde
R je halogén, nitro, amino, substituovaná amino alebo skupina, prípadne ďalej substituovaná, vybraná z:
i) priamy alebo rozvetvený Ci-8 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkinyl;
ii) C3-6 cykloalkyl;
iii) aryl alebo arylalkyl, kde Ci-e alkyl je priamy alebo rozvetvený;
R1 je skupina, pripadne ďalej substituovaná, vybraná z: i, priamy alebo rozvetvený Ci-β alkyl, C2-6 alkenyl;
ii) C3-6 cyklus alebo 5- až 7- členný heterocyklus;
iii) aryl alebo arylkarbonyl;
iv) arylalkyl, kde Ci-β alkyl je priamy alebo rozvetvený;
v) arylalkenyl, kde C2-6 alkenyl je priamy alebo rozvetvený;
vi) zvyšok aminokyseliny, pripadne chránený;
r alebo jeho farmaceutický prijatelné soli; teda použitie tohto derivátu ako liečiva s podmienkou, že:
a) R a R1, nezávisle na sebe nie sú metyl,
b) pokial R je bróm alebo chlór, R1 nie je substituovaný C2_4 alkyl alebo pripadne substituovaný aminometyl,
c) pokial R je nitro alebo fenyl, R1 nie je substituovaný fenyl.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu obsahovať asymetrický uhlik a vyskytovať sa ako racemické zmesi, či jednotlivé optické izoméry. Nasledovne všetky možné izoméry a ich zmesi, ako metabolitov, tak farmaceutický prijatelných bio-prekurzorov zlúčenín všeobecného vzorca I a ich použitie patrí do rozsahu predkladaného vynálezu.
V predkladanom popise, pokial nie je uvedené ináč, sa pod označenim halogénový atóm, rozumie atóm chlóru, brómu, fluóru alebo jódu.
Výraz pripadne substituovaná aminoskupina znamená, že jeden alebo obidva vodíky aminoskupiny sú prípadne nahradené inými substituentami, rovnakými alebo rôznymi, ako je uvedené ďalej.
Výraz priamy alebo rozvetvený Ci_8 alkyl predstavuje napr. skupiny: metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl, terc-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-oktyl atď.
Výraz priamy alebo rozvetvený C2-6 alkenyl alebo alkinyl predstavuje napr. skupiny: vinyl, alyl, izopropenyl, 1-, 2alebo 3-butenyl, izobutenyl, pentenyl, hexenyl, etinyl, 1alebo 2-propinyl, butinyl, pentinyl, hexinyl atď.
Výraz C3-6 cykloalkyl predstavuje napr. skupiny cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl alebo cyklohexyl.
Výraz aryl alebo arylalkyl, arylalkenyl, arylkarbonyl a pod. predstavuje mono-, bi alebo poly-karbocyklické alebo heterocyklické uhlovodíky, ktoré obsahujú 1 až 4 kruhové skupiny, kondenzované alebo spojené jednoduchými väzbami, pričom najmenej jeden z karbocyklických či heterocyklických kruhov je aromatický. Príkladom arylových skupín sú: fenyl, indanyl, bifenyl, a- alebo β-naftyl, fluorenyl, 9,10-dihydroantracenyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidínyl, pyridazinyl, indolyl, imidazolyl, 1,2-metyléndioxyfenyl, tiazolyl, izotiazolyl, pyrolyl, pyrolylfenyl, furyl, fenylfuryl, benzotetrahydrofuranyl, oxazolyl, izoxazolyl, pyrazolyl, chromenyl, tienyl, benzotienyl, izoindolinyl, benzimidazolyl, tetrazolyl, tetrazolylfenyl, pyrolidinyl-tetrazolyl, izoindolinylfenyl, chinolinyl, izochinolinyl,
2,6-difenylpyridyl, chinoxalinyl, pyrazinyl, fenylchinolyl, benzofurazanyl, 1,2,3-triazol, 1-fenyl-l,2,3-triazol atď.
Výraz 3- až 6- členný uhlíkatý cyklus, teda zahrnujúci C3_6 cykloalkylové skupiny (nie výhradne) predstavuje aj nenasýtené cyklické uhlovodíky ako napr. cyklopentylén alebo cyklohexylén. Výraz 5až 7- členný heterocyklus, teda zahrnujúci aromatické heterocykly, tiež označované ako arylové skupiny predstavuje nasýtené alebo čiastočne nenasýtené 5- až 7členné cyklické uhlovodíky, kde jeden alebo viac atómov uhlíka je nahradených heteroatómom ako je napr. dusík, kyslík alebo síra. Príklady 5- až 7- členných heterocyklov, prípadne kondenzovaných s benzénovým jadrom, sú 1,3-dioxolan, pyrán, pyrolidín, pyrolín, imidazolidín, pyrazolidín, pyrazolín, piperidín, piperazín, N-alkyl-piperazín, morfolín, tetrahydrofuran atď.
Výraz zvyšok aminokyseliny je zvyšok a-aminokyseliny všeobecného vzorca HOOC-R1, kde R1 je viazané na skupinu tiazol-NH-C(=0)- a je to skupina všeobecného vzorca -CH(Z)NHY, kde Z je skupina charakterizujúca časť aminokyseliny a Y je vodík alebo vhodná chrániaca skupina, napr. terc. Butyloxykarbonyl alebo benzyloxykarbonyl. Príkladom aminokyselín sú alanín, izoleucín, glycin, lysín, arginín, cystín, histidín, leucín, prolín atď.
Podlá významov horeuvedených substituentov, môže byť lubovolná zo skupiny R a R1 prípadne substituovaná v hociktorej volnej polohe jednou alebo niekolkými skupinami, napr. 1 až 6 skupinami, vybranými zo skupiny, zahrnujúcej: halogén, nitro, oxo (=0), karboxy, kyano, alkyl, perfluoralkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, aryl, heterocyklyl, aminoskupiny a ich deriváty, napr. alkylamino, alkoxykarbonylalkylamino, dialkylamino, arylamino, diarylamino alebo arylureido, karbonylamino skupiny a ich deriváty ako napr. hydrogenkarbonylamino (HCONH-), alkylkarbonylamino, alkenylkarbonylamino, arylkarbonylamino, alkoxykarbonylamino; oximy substituované na kyslíku, ako napr. alkoxykarbonylalkoxyimino alebo alkoxyimino; hydroxy skupiny a ich deriváty ako napr. alkoxy, aryloxy, alkylkarbonyloxy, arylkarbonyloxy, cykloalkenyloxy; karbonylové skupiny a ich deriváty ako napr. alkylkarbonyl, arylkarbonyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, cykloalkyloxykarbonyl, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl; sírne deriváty ako napr. alkyltio, aryltio, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, alkylsulfinyl, arylsulfinyl, arylsulfonyloxy, aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl alebo dialkylaminosulfonyl. Keď je to vhodné, možno hociktorý zo substituentov R a R1 ďalej substituovať jednou alebo niekolkými z horeuvedených skupín.
Príklady zlúčenín všeobecného vzorca I, kde skupiny R a R1 sú ďalej substituované jednou alebo niekolkými z horeuvedených skupin, ktoré sú prípadne ešte ďalej substituované, sú uvedené nižšie.
Farmaceutický prijateľné soli zlúčenín všeobecného vzorca I sú adičné soli s kyselinami, anorganickými aj organickými, ako sú napr. kyselina dusičná, chlorovodíková, bromovodíková, f · sírová, chloristá, fosforečná, octová, trifluoroctová, propiónová, glykolová, mliečna, šťavelová, malónová, maleinová, vínna, citrónová, benzoová, škoricová, mandlová, metánsulfonová, izetiónová a salicylová; vhodné sú tiež soli s anorganickými, resp. organickými bázami ako napr. alkalické kovy alebo kovy alkalických zemín, zvlášť sodík, draslík, vápnik alebo horčík, hydroxidy, uhličitany alebo hydrogenuhličitany acyklické alebo cyklické amíny, výhodne metylamin, etylamín, dietylamín, trietylamín alebo piperidín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu obsahovať asymetrický uhlík a vyskytovať sa ako racemické zmesi či jednotlivé optické izoméry. Nasledovne použitie všetkých možných izomérov a ich zmesi, ako metabolitov, tak farmaceutický prijatelných bio-prekurzorov zlúčenín všeobecného vzorca I a ich farmaceutický prijatelných solí, ako protinádorových liečiv patrí do rozsahu predkladaného vynálezu.
Výhodné predkladané zlúčeniny všeobecného vzorca I sú deriváty 2-amino-l,3-tiazolu, kde R je halogén, pripadne substituovaná skupina vybraná zo skupiny zahrnujúcej priamy alebo rozvetvený C1-4 alkyl, C3-6 cykloalkyl aryl alebo aryl(Ci-4 alkyl)f R1 je prípadne substituovaná skupina, vybraná zo skupiny zahrnujúcej priamy alebo rozvetvený C1-4 alkyl alebo alkenyl, aryl alebo aryl(Ci_4 alkyl) alebo prípadne chránený zvyšok aminokyseliny.
V rámci tejto triedy sú ešte výhodnejšie zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R je bróm alebo chlór, prípadne substituovaná priama alebo rozvetvená C1-4 alkylová skupina, cyklopropyl, aryl alebo aryl(Ci-2 alkyl; R1 je prípadne substituovaná skupina, vybraná zo skupiny zahrnujúcej priamy alebo rozvetvený C1-4 alkyl alebo alkenyl, aryl alebo aryl (C1.4 alkyl) alebo prípadne chránený zvyšok aminokyseliny.
Ďalšou triedou výhodných zlúčenín predkladaného vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I
kde
R je halogén alebo skupina vybraná zo skupiny zahrnujúcej nitro, amino, alkylamino, hydroxyalkylamino, arylamino, C3-6 cykloalkyl, priamy alebo rozvetvený Ci-β alkyl, prípadne substituovaný skupinou hydroxy, alkyltio, alkoxy, amino, alkylamino, alkoxykarbonylamino, alkoxykarbonylalkylamino, alkylkarbonyl, alkylsulfonyl, alkoxykarbonyl, karboxy alebo aryl, pripadne substituovaný jednou alebo niekolkými skupinami hydroxy, halogén, nitro, alkoxy, aryloxy, alkyltio, aryltio, amino, alkylamino, dialkylamino, N-alkyl-piperazinyl, 4-morfolinyl, arylamino, kyano, alkyl, fenyl, aminosulfonyl, aminokarbonyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, alkoxykarbonyl, alebo karboxy alebo R je aryl prípadne substituovaný jednou alebo niekolkými skupinami ako hydroxy, halogén, nitro, alkoxy, aryloxy, alkyltio, aryltio, amino, alkylamino, dialkylamino, N-alkyl-piperazinyl, 4-morfolinyl, arylamino, kyano, alkyl, fenyl, aminosulfonyl, aminokarbonyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, alkoxykarbonyl alebo karboxy;
R1 je priamy alebo rozvetvený C1-6 alkyl alebo aryl, obidve skupiny prípadne substituované substituentami uvedenými v skupine R a ich farmaceutický prijateľné soli; s podmienkou, že
a) R a R1, nezávisle na sebe nie sú metyl, b, pokiaľ R je bróm alebo chlór. R1 nie je substituovaný C2-4 alkyl, alebo pripadne substituovaný aminometyl,
c) pokiaľ R je nitro alebo fenyl, R1 nie je substituovaný fenyl.
Príklady výhodných zlúčenín predkladaného vynálezu, kde je to vhodné, vo forme farmaceutický prijatelných solí, napr. hydrobromidy alebo hydrochloridy.
1) etyl 3-[(5-bróm-l,3-tiazol-2-yl)amino]-3-oxopropanoát;
2) N-(5-bróm-l,3-tiazol-2-yl)-2-fenylacetamid;
3) N-(5-bróm-l,3-tiazol-2-yl)benzamid;
4) etyl 4-[(5-bróm-l,3-tiazol-2-yl)amino]-4-oxobutanoát;
5) N-(5-bróm-l,3-tiazol-2-yl)-3-hydroxypropionamid;
6) N-(5-bróm-l,3-tiazol-2-yl)-4-hydroxybutanamid;
7) N-(5-bróm-l,3-t iazol-2-yl)-2-etoxyacetamid;
8) 2-N-[2-(pyridyl)acetylamino]-5-brómtiazol;
9) 2-N-[2-(pyridyl)acetylamino]-5-izopropyltiazol;
10) N-(5-bróm-l,3-tiazol-2-yl)-2-(3-hydroxyfenyl)acetamid;
11) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-(3-hydroxyfenyl) acetamid;
12) N-(5-bróm-l,3-tiazol-2-yl)-2-(3-metoxyfenyl)acetamid;
13) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-(3-metoxyfenyl)acetamid;
14) N-(5-bróm-l,3-tiazol-2-yl)-2-(3-chlórfenyl)acetamid;
15) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl) -2- (3-chlórfenyl) acetamid;
16) N-(5-bróm-l,3-tiazol-2-yl)-2-(4-hydroxyfenyl)acetamid;
17) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl) -2- (4-hydroxyfenyl) acetamid;
18) N-(5-bróm-l,3-tiazol-2-yl)-2-(3,4-dihydroxyfenyl)acetamid; 19, N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) -2- (3,4-dihydroxyfenyl)acetamid; 20) N- (5-bróm-l, 3-tiazol-2-yl) -2- (4-hydroxy-3-metoxyfenyl) acetamid;
21, N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) -2- (4-hydroxy-3-metoxyfenyl) acetamid;
22, N-(5-bróm-l,3-tiazol-2-yl)-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;
23, N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl)-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;
24, N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) -2- (4-chlórfenyl, acetamid;
25) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-fenylacetamid;
26) N-(5-bróm-l,3-tiazol-2-yl)-4-sulfamoylbenzamid;
27) N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) -4-sulfamoylbenzamid;
28) 4-amino-N-(5-bróm-l,3-tiazol-2-yl)butanamid;
29) 3-amino-N-(5-bróm-l,3-tiazol-2-yl)propionamid;
30, N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) butanamid;
31) N-(5-bróm-l,3-tiazol-2-yl)butanamid;
32) N-(5-chlór-l,3-tiazol-2-yl)butanamid;
33) N-(5-feny1-1,3-tiazol-2-yl)butanamid;
34) N-(5-nitro-1,3-tiazol-2-yl)butanamid;
35) N-(5-metyl-l,3-tiazol-2-yl)butanamid;
36) N-(5-benzyl-l,3-tiazol-2-yl)butanamid;
37) N-(5-izobutyl-l,3-tiazol-2-yl)butanamid;
38) N-(5-cyklopropyl-l,3-tiazol-2-yl)butanamid;
39) N-[5-(2-metylsulfonyletyl)-1,3-tiazol-2-yl]butanamid;
40) N-[5-(2-metyltioetyl)-1,3-tiazol-2-yl]butanamid;
41) N-[5-(2-metoxykarbonyletyl)-1,3-tiazol-2-yl]butanamid;
42) N-[5-(3-metoxypropyl) -1,3-tiazol-2-y1]butanamid;
43) N-[5-(2-etoxyetyl)-1,3-tiazol-2-yl]butanamid;
44) N-[5-(indol-3-yl-metyl)-1,3-tiazol-2-yl]butanamid;
45) N-[5-(3-oxobutyl)-1,3-tiazol-2-yl]butanamid;
46) 2-[3-(3-chlórpropoxy)fenyl]-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl, acetamid;
47) 2-[3- (2-chlôretoxy) fenyl]-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)acetamid; 48, 2-(4-aminofenyl)-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,acetamid;
49) 4-amino-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)benzamid;
50) 2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-yl) -N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) acetamid;
51) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-(3-[3-(4-morfolinyl) propoxy]fenyl}acetamid;
52) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-(3-[3-(4-morfolinyl) etoxy]fenyl}acetamid;
53) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-(3-[3-(4-pyrolidinyl) propoxy]fenyl]acetamid;
54) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-{3-[3-(4-metyl-l-piperazinyl)propoxy]fenyl]acetamid;
55, 2— {3-[2-(dimetylamino)etoxy]fenyl]-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)acetamid;
56) 2-(3- (2- (dimetylamino) propoxy] fenyl}-N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl,acetamid;
57) 2- (4- (dimetylamino) fény] -N- (5-izopropyl-l, 3-t iazol-2-yl) acetamid;
58) 2-(1,3-benzodioxo-5-yl)-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,acetamid
59) N-(5-benzyl-l,3-tiazol-2-yl, -2- [4-(dimetylamino,fenyl]acetamid
1S
60) N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl)-2-[3- (2-metoxyetoxy, fenyl]acetamid; 61, 3-chlór-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,-4-(4-metyl-l-piperazinyl)benzamid;
62) N- (5-izobutyl-l,3-tiazol-2-yl,-2-(3-pyridinyl)acetamid;
63, N-(5-benzyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-(3-pyridinyl)acetamid;
64, 2- [N- [2’-N'- (etoxykarbonylmety1) amino] acetyl] amino-5-brómtiazol;
65) 2-anilino-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)acetamid;
66) (R) -N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-fenylpropanamid;
67) (S)-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,-2-fenylpropanamid;
68) N-(5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl,benzamid;
69) 2,5-dichlór-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)benzamid;
70) 3,5-dichlór-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)benzamid;
71) 3,4-dichlór-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)benzamid;
72) 2,4-dichlór-N-(5-izopropyl-1,3-tiazol-2-yl,benzamid;
73) 2,3-dichlór-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)benzamid;
74, 3-jód-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)benzamid;
75) 2-jód-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)benzamid;
76) 4-jód-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)benzamid;
77) 3-bróm-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)benzamid;
78) 4-chlór-2-fluór-N-{5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,benzamid;
79, 5-bróm-2-chlór-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)benzamid;
80, 3-chlór-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,benzamid;
81) 2-chlór-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,benzamid;
82, 4-chlór-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,benzamid;
83) 3-fluór-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,benzamid;
84, 2-fluór-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,benzamid;
85, 4-fluór-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)benzamid;
86) 2,4-difluór-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,benzamid;
87) 3,4-difluór-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)benzamid;
88, 2,3,4,5,6-pentafluór-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,benzamid;
89, N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-4-metyl-3-nitrobenzamid;
90, N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,-5-metyl-2-nitrobenzamid;
91, N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-3-metyl-2-nitrobenzamid;
92, N- (5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-3,5-dimetyl-2-nitrobenzamid;
93) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-4-metoxy-2-nitrobenzamid;
94) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-3-metoxy-2-nitrobenzamid;
95) N-(5-izopropy1-1» 3-tiazol-2-yl)-4-metoxy-3-nitrobenzamid;
96) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-3-metoxy-4-nitrobenzamid;
97) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-3,5-dinitrobenzamid;
98) 5-{[(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)amino]karbonyl}-2-nitrofenyl oktanoát;
99) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,-3-nitrobenzamid;
100) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,-2-nitrobenzamid;
101) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-4-nitrobenzamid;
102) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,-4-(metylsulfonyl,-3-nitrobenzamid;
103) 4-chlór-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-3-nitrobenzamid;
104) 6-chlôr-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-3-nitrobenzamid;
105) 4-chlór-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-nitrobenzamid;
106) 2-chlór-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-4-nitrobenzamid;
107) 5-chlór-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-nitrobenzamid;
108) 2-bróm-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-5-nitrobenzamid;
109) 4-fluór-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-3-nitrobenzamid;
110) 4-fluór-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,-2-nitrobenzamid;
111) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,-2-nitro-4-(trifluórmetyl) benzamid;
112) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-3,5-bis(trifluórmetyl, benzamid;
113, N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,-2,6-bis(trifluórmetyl, benzamid;
114, N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-(trifluórmetyl) benzamid;
115, N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-3-(trifluórmetyl, benzamid;
116, 3-fluór-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-4-(trifluórmetyl) benzamid;
117) 2-fluór-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-3-(trifluórmetyl) benzamid;
118) 5-fluór-N-(5-izopropy1-1,3-tiazol-2-yl)-3-(trifluórmetyl) benzamid;
119) 2-fluór-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-4-(trifluórmetyl) benzamid;
120) 4-fluór-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-3-(trifluórmetyl) benzamid;
121) metyl 4-{[ (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) amino] karbonyl Jbenzoát;
122) metyl 2-( [ (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) amino] karbonylJbenzoát;
123) 4-kyano-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)benzamid;
124) 3-kyano-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)benzamid;
125) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-3-metylbenzamid;
126) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-metylbenzamid;
127) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-4-metylbenzamid;
128) N- (5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-4-vinylbenzamid;
129) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-4-(2-fenyletinyl)benzamid;
130) N-(5-izopropyl-l,3-tiazo'l-2-yl)-3-metoxy-4-metylbenzamid;
131) 2-benzyl-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)benzamid;
132) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-fenetylbenzamid;
133) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-fenylbenzamid;
134) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-4-fenylbenzamid;
135) 4-(t-butyl)-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)benzamid;
136) N- (5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-4-izopropylbenzamid;
137) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-4-pentylbenzamid;
138) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-4-metylbenzamid;
139) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-3,4-dimetylbenzamid;
140) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-3,5-dimetylbenzamid;
141) 4-acetyl-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)benzamid;
142) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-4-(metylsulfonyl)benzamid;
143) 5-aminosulfonyl-2,4-dichlór-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)benzamid;
144) 5-aminosulfonyl-4-chlór-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl) benzamid;
145) 3-fluór-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-4-metoxybenzamid;
146) 3-chlór-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-4-metoxybenzamid;
» Γ
147, 5-chlór-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-metoxybenzamid;
148, N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,-4-metoxybenzamid;
149, N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-3-metoxybenzamid;
150, N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-metoxybenzamid;
151) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,-3,4-dimetoxybenzamid;
152, N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,-3,5-dimetoxybenzamid;
153) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,-2,4-dimetoxybenzamid;
154, N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,-2,3-dimetoxybenzamid;
155) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,-3-fenoxybenzamid;
156, N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,-2-fenoxybenzamid;
157, N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-4-fenoxybenzamid;
158, 2-etoxy-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,benzamid;
159) 4-etoxy-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)benzamid;
160, N- (5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-3,4,5-trimetoxybenzamid; 161) 3,4-dietoxy-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)benzamid;
162, 3,4,5-trietoxy-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,benzamid;
163, N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,-3-metoxy-4-(metoxymetoxy, benzamid;
164) 4-butoxy-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,benzamid;
165, N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,-4-propoxybenzamid;
166, 4-izopropoxy-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)benzamid;
167, N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,-1,3-benzodioxol-5-karboxamid;
168, 4-(benzyloxy)-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,benzamid;
169, 4-(2-cyklohexén-l-yloxy,-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,benzamid;
170, N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,-4-(trifluórmetoxy,benzamid;
171, 4-(difluórmetoxy,-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,benzamid;
172, N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,-4-(metylsufanyl,benzamid; 173) 2[(4-chlórfenyl,sulfinyl]-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl, benzamid;
174, N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,-2-[(4-nitrofenyl)sulfinyl] benzamid;
175, N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-4-[(4-metylfenyl)sulfonyl]
-3-nitrobenzamid;
176) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-3-[(trifluórmetyl) sulfanyl]benzamid;
177) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-metoxy-4-(metylsulfanyl) benzamid;
178) 2-[(2-kyanofenyl)sulfanyl]-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl) benzamid;
179) N-l-,N-l-dietyl-3,6-difluór-N-2—(5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl)ftalamid;
180) 4-formyl-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)benzamid;
181) 2-formyl-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)benzamid;
182) 4{[(2,5-dimetoxyanilino,karbonyl]amino}-N-(5-izopropyl-1,3-tiazol-2-yl)benzamid;
183) 4-(hydroxymetyl)-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)benzamid;
184) 4{[(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)amino]karbonyl]-2-nitrobenzyl acetát;
185) 4{[(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)amino]karbonyl}-2-nitrobenzyl-4-(acetylamino,-3-jódbenzoád;
186) 4-(acetylamino)-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)benzamid;
187) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-4-[(2-fenylacetyl)amino] benzamid;
188) 4-(acetylamino)-3-jód-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl) benzamid;
189) 4-amino-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)benzamid;
190) 4-(dimetylamino)-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,benzamid;
191) 3-(dimetylamino)-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)benzamid;
192) 2-(metylamino)-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)benzamid;
193, N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,-2-[3-(trifluórmetyl) anilino]benzamid;
194, 3-{[(5-bróm-l,3-dioxo-l,3-dihydro-2H-izoindol-2-ylJmetyl] amino}-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)benzamid;
195, N-{5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,-4-(ΙΗ-pyrol-l-yl,benzamid;
196, 2,6-dichlór-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)izonikotinamid;
197) 2-(4-brómfenyl)-6-(4-jódfenyl,-N-(5-izopropyl-l,3-tiazolr r 4 r r r
-2-yl)izonikotinamid;
198) N-(5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl,-2-[3-(trifluórmetyl, anilino]nikotinamid;
199) 2,6-dichlór-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)nikotinamid;
200) 5,6-dichlór-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,nikotinamid;
201) 2-chlór-N-(5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) -6-metylnikotinamid;
202) 2,6-dichlór-5-fluór-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl) nikotinamid;
203) N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl)-2-fenoxynikotinamid;
204) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-6-(2,2,2-trifluóretoxy) nikotinamid;
205) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2,6-dimetoxynikotinamid;
206, N-(5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl)-2-chinoxalínkarboxamid;
207, N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) -5-metyl-2-pyrazinkarboxamid;
208, N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-ýl)-8-chinolínkarboxämid;
209, N-(5-izopŕopyl-l, 3-tiazol-2-yl, -2-fenyl-4-chinolinkarboxamid;
210, N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-5-metyl-l-fenyl-lH-pyrazol-4-karboxamid;
211) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-5-metyl-lH-pyrazol-3-karboxamid;
212) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-lH-pyrazol-4-karboxamid;
213) N- (5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-5-metyl-2-fenyl-2H-l, 2, 3-triazol-4-karboxamid;
214) 2-[(2,1,3-benzoxadiazol-5-yloxy)metyl]-N-(5-izopropyl-l,3 -tiazol-2-yl)-4-metyl-l,3-tiazol-5-karboxamid;
215) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,-9H-fluorén-l-karboxamid;
216, N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-7-metoxy-l-benzofuran-2-karboxamid;
217, N- (5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-1-[(4-metylfenyl) sulfonyl]-lH-pyrol-3-karboxamid;
218) 2-etoxy-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-1-naftamid;
219) 4-fluór-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,-1-naftamid;
220) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-naftamid;
221) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-9,10-dioxo-9,10-dihydro-2
-antracenkarboxamid;
222) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-9-oxo-9H-fluorén-4-karboxamid;
223) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-9-oxo-9H-fluorén-l-karboxamid;
224) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-8-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalénkarboxamid;
225) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-1,3-dioxo-l,3-dihydro-2-benzofuran-5-karboxamid;
226) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-lH-indol-5-karboxamid;
227) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-lH-indol-4-karboxamid;
228) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-l-metyl-2-fenyl-lH-indol-5-karboxamid;
229) 2-butyl-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-1-metyl-lH-indol-5-karboxamid; '
230) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-lH-indol-6-karboxamid;
231) N- (5-izopropyl-l, 3-t iazol-2-yl) -5-metoxy-lH-indol-2-karboxamid;
232) l-alyl-2-butyl-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-lH-indol-5-karboxamid;
233) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-l-metyl-lH-indol-2-karboxamid;
234) 1-benzyl-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-fenyl-lH-indol-5-karboxamid;
235) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-1H-1,2,3-benzotriazol-5-karboxamid;
236) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-3,5-dimetyl-4-izoxazolkarboxamid;
237) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-3-tiofénkarboxamid;
238) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-3-metyl-2-tiofénkarboxamid;
239) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-5-metyl-2-tiofénkarboxamid;
240) 5-brôm-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-tiofénkarboxamid;
241) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-3[(2,3,3-trichlorakryloyl) amino]-2-tiofénkarboxamid;
242) 5-bróm-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-furamid;
243) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-furamid;
244) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-5-(4-nitrofenyl)-2-furamid;
245) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-5-(2-nitrofenyl)-2-furamid;
246) 5-(4-chlórfenyl)-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-furamid;
247) N-{5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-5-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-2-furamid;
248) 5-(4-chlór-2-nitrofenyl)-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-furamid;
249) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-5-(4-metyl-2-nitrofenyl) -2-furamid;
250) 5-[2-chlór-5-(trifluórmetyl)fenyl]-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2 -yl)-2-furamid;
251) t-butyl(ÍR)-2-[(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oxo-l-fenyletylkarbamát;
252) (ÍR)-2-[(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oxo-l-fenyletyl acetát;
253, (1S)-2-[(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oxo-l-fenyletyl acetát;
254) (R,S) -2-fluór-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-fenylacetamid;
255) (R)-2-fluór-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-fenylacetamid;
256) (S,-2-fluór-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-fenylacetamid; 257, 2-(acetylamino)-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-fenylacetamid;
258) (R,S,-2-metoxy-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-fenylacetamid;
259) (R)-2-metoxy-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-fenylacetamid;
260) (S)-2-metoxy-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-fenylacetamid;
261) 3,3,3-trifluôr-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-metoxy-2-fenylpropanamid;
262, N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-(1-naftyl)acetamid;
263) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-(2-naftyl)acetamid;
264) 2-(lH-indol—3-yl)-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)acetamid;
265, 2-(1,3-benzodioxol-4-yl)-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl) acetamid;
266) 2-(2,4-dinitrofenyl)-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)acetamid;
267) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,-2-(2-metyl-lH-indol-3-yl) acetamid;
268) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-(l-metyl-lH-indol-3-yl) acetamid;
r ·
269) N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) -2- (5-metoxy-lH-indol-3-yl) acetamid;
270) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-(5-benzyloxy-lH-indol-3-yl) acetamid;
271) N-(5-izopropyl-lf 3-tiazol-2-yl)-2-(3-metoxy-2-metyl-lH-indol-3-yl)acetamid;
272) 2-(lH-indol-3-yl)-N-(5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl)-2-oxoacetamid;
273) 2-(5-bróm-lH-indol-3-yl)-N-(5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl)-2-acetamid;
274) 2-(5-fluór-lH-indol-3-yl)-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-acetamid;
275) 2—[1—(4-chlôrbenzoyl)-5-metoxy-2-metyl-lH-indol-3-yl]-N- (5-izopropyl-1,3-tiazol-2-yl)-2-acetamid;
276) 3-(lH-indol-3-yl)-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-propanamid;
277) 4-(lH-indol-3-yl)-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-butanamid;
278) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-3-{2-tienyl)propanamid;
279) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-(2-tienyl)acetamid;
280) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-oxo-2-(2-tienyl)acetamid;
281) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-(3-tienyl)acetamid;
282) 2-(5-chlór-l-benzotiofén-3-yl)-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-acetamid;
283) 2-(l-benzotiofén-3-yl)-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-acetamid;
284) 2-[2-formylamino)-1,3-tiazol-4-yl]-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-metoxyimino)acetamid;
285) 2-{2—1(2-chlóracetyl)amino]-1,3-tiazol-4-yl)-N-(5-izopropyl-1,3-tiazol-2-yl)-2-(metoxyimino)acetamid;
286) 2-chlór-N-(4-{2-[(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oxoetyl] -l,3-tiazol-4-yl)acetamid;
287) etyl 2—({[2-((5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl)amino]-2-oxo-l-(1H-pyrazol-3-yl)etylidén]amino]oxy)acetát;
288) 2-(2-furyl)-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-oxoacetamid;
289) 2-(5-bróm-3-pyridinyl)-N-(5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl)acetamid;
290) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-(7-metoxy-2-oxo-2H-chromen-424
-yl)acetamid;
291) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-4-fenyl-3-butanamid;
292) N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) -4-oxo-4- (4-metylfenyl Jbutanamid;
293) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-4-(4-nitrofenyl)butanamid;
294) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-4-fenylbutanamid;
295) benzyl-4- [ (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) amino] -4-oxobutylkarbamát;
296) metyl 5-( (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) amino]-5-oxopentanoát;
297) 4-(1,3-dioxo-l,3-dihydro-2H-izoindol-2-yl)-N-(5-izopropyl-1,3-tiazol-2-ylJbutanamid;
298) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,-4-(4-metoxy-l-naftyl)-4-oxobutanamid;
299) 3-(2-chlórfenoxy) -N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl)propanamid;
300) 3-(4-metylfenoxy) -N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl)propanamid;
301) 3-cyklopentyl-N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl, propanamid;
302) 3-cyklohexyl-N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) propanamid;
303) N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) -4-metylpentanamid;
304) 3-(4-chlórfenyl)-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)propanamid;
305) 3- (4-metoxyfenyl) -N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl)propanamid;
306) 3-chlór-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,propanamid;
307) 3-fenyl-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)propanamid;
308) 2-cyklohexyl-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)acetamid;
309) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-3-metylbutanamid;
310) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-5-oxo-5-fenylpentanamid;
311) 2-[(5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl,amino]-2-oxo-l-fenyletyl acetát;
312) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-[4-(1-oxo-l,3-dihydro-2H-izoindol-2-yl)fenyl]propanamid;
313) 1-(4-chlórfenyl)-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl) cyklopentakarboxamid;
314) l-fenyl-N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl)cyklopentankarboxamid;
315) 2- (3-bróm-4-metoxyfenyl)-N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) acetamid;
316) 2-(2-nitro-4-trifluórmetylfenyl)-N-(5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl)acetamid;
317, 5-cyklohexyll-(4-{2-[(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oxoetyl}benzyl)(2S,-2-[(t-butoxykarbony1,amino] pentandioát;
318) 2-(5,6-dimetyl-lH-benzimidazol-l-yl)-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,acetamid;
319) 2-[5-(4-chlórfenyl)-2H-1,2,3,4-tetrazol-2-yl]-N-(5-izopropyl-1,3-tiazol-2-yl,acetamid;
320) N-(5-izopropy1-1,3-tiazol-2-yl)-2-[5-(l-pyrólidinyl-2H-1,2,3,4-tetrazol-2-yl]acetamid;
321) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-(3-metyl-l-benzotiofén -2-yl,acetamid;
322) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-4,4-bis(4-metylfenyl)-3-butenamid;
323) 2-cyklopropyl-N- (5-izopropyl-l, 3-t iazol-2-yl) acetamid;
324) N-{4-bróm-6-[(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)amino]-6-oxohexylJbenzamid;
325) 2-cyklopentyl-N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) acetamid;
326) benzyl 6-((5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,amino]-6-oxohexylkarbamát;
327) N-l—(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-N-4-(2-propinyl)-2-butendiamid;
328) 4-(2,4-dimetylfenyl)-N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) -4-oxobutanamid;
329, 4-(4-benzyloxyfenyl,-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-4-oxobutanamid;
330) 4-(tiofén-2-yl)-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-4-oxobutanamid;
331, benzyl 2-{[(benzyloxy,karbonyl]amino}-5,5-[(5-izopropyl-1,3-tiazol-2-yl)amino]-5-oxopentanoát;
332, 4-(lH-indol-3-yl,-N-{3-[(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl) amino]-3-oxopropyl}butanamid;
333) 4-{[(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)amino]karbonyl}fenyl 4-chlórbenzensulfonát;
334, N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-4-{[(2-metoxyanilino) karbonyl]aminoJbenzamid;
335) 4-{[2-(izopropylsulfonyl,acetyl]amino}-N-(5-izopropyl-1,3-tiazol-2-yl)benzamid;
336) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,-4-{[2-(fenylsulfanyl, acetyl]amino}benzamid;
337) 4-[(dietylamino)sulfonyl]-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)benzamid;
338) 2-bróm-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,benzamid;
339) 3,5-difluór-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,benzamid;
340) 3-{[(2-fluoranilino)karbonyl]amino)-N-(5-izopropyl-1,3-tiazol-2-yl)benzamid;
341) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,-l-fenyl-5-propyl-lH-pyrazol-4-karboxamid;
342, 3-chlór-4-(izopropylsulfonyl,-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-5-metylsulfanyl)-2-tiofénkarboxamid;
343) 3-jód-4-(izopropylsulfonyl,-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,-5-metylsulfanyl)-2-tiofénkarboxamid;
344) 2-{[(4-chlórfenyl)sulfonyl]metyl}-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl, -4-metyl-l,3-tiazol-5-karboxamid;
345) 5-(4-chlórfenyl)-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-(trifluórmetyl,-3-furamid;
346) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-(2,3,4,5,6-pentafluórfenyl)acetamid;
347, N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-(2-fluórfenyl,acetamid; 348) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-(2-brómfenyl)acetamid;
349, N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-(2-chlórfenyl)acetamid;
350, N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-(2-nitrofenyl)acetamid; 351) N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) -2- (2-trif luórmetyl fenyl) acetamid;
352, N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,-2-(2-metoxyfenyl,acetamid
353, N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-(2,5-dimetoxyfény1)acetamid; 354) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,-2-(2,5-difluórfenyl,acetamid;
355, N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl)-2-(3,4,5-1r imetoxyfenyl,acetamid;
356, N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,-2-(2,6-dichlôrfenyl,acetamid;
357, N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,-2-(2-chlór-6-fluórfenyl,acetamid;
358, N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl, -2-(3,5-dimetoxyfenyl,acetamid;
359, N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-(3,5-difluórfenyl,acetamid; 360) N- (5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-(2,5-bis-trifluórmetylfenyl)acetamid;
361) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-(4-metyltiofenyl)acetamid;
362) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;
363) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-(4-brómfenyl)acetamid;
364) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-(4-chlórfenyl)acetamid;
365) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-(4-fluórfenyl)acetamid;
366) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-(4-nitrofenyl)acetamid;
367) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-(4-trifluórmetylfenyl)acetamid;
368) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-(4-metylfenyl)acetamid;
369) N-(5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl)-2-(4-dimetylaminofenyl)acetamid;
370) 2-[1,ľ-bifenyl]-4-yl-N-(5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl)acetamid;
371) N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) -2- (3-trifluórmetylfenyl) acetamid;
372) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-(3-brómfenyl)acetamid;
373) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-(3-chlórfenyl)acetamid;
374) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-(3-nitrofenyl)acetamid;
375) N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) -2- (3-metoxyfenyl) acetamid;
376) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-(2,4-dinitrofenyl)acetamid;
377) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-(2,4-dichlórfenyl)acetamid;
378) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-(2,4-difluórfenyl)acetamid;
379) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-(4-benzyloxy-3t
-metoxyfenyl)acetamid;
380) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-(3,4-dichlórfenyl)acetamid;
381) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-(3,4-difluórfenyl)acetamid;
382) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-(3,4-dimetoxyfenyl)acetamid;
383) 2-(2,3-dihydro-lH-indén-5-yl)-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl) acetamid;
384) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-l-fenylcyklopropánkarboxamid;
385) 2-cyklopentyl-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-fenylacetamid;
386) 2-cyklohexyl-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-fenylacetamid;
387) N-(5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl)-2,2-difenylacetamid;
388) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-(2-nitrofenoxy)acetamid;
389) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-(4-nitrofenyl)propanamid;
390) N-(5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl)-2-fenylpropanamid;
391) N-(5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl)-2-(4-izobutylfenyl)propanamid;
392) N-(5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl)-2-oxo-2-fenylacetamid;
r rr *
393) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-3-metyl-2-fenylpentanamid;
394) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-fenyl-2-butenamid;
395) N- (5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)bicyklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-karboxamid;
396) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-3-oxo-l-indankarboxamid;
397) N- (5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-fenylbutanamid;
398) t-butyl(1S)-2-[(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)amino]-l-metyl-2-oxoetylkarbamát;
399) t-butyl (lS,2S)-l-{ [ (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) amino] karbonyl] -2-metylbutylkarbamát;
400) t-butyl 2-[(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oxoetylkarbamát;
401) t-butyl(lS,-5-amino-l-{[(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)amino] karbonyl}pentylkarbamát;
402) t-butyl 4-[(imino{[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}metyl)amino]-1 -{[ (5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)amino]karbonylJbutylkarbamát;
403) t-butyl l-{[(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)amino]karbonyl}-3- (tritylamino)propylkarbamát;
404) t-butyl(1S)-l-benzyloxymetyl-2-[(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oxoetylkarbamát;
405) t-butyl(1S)-l-benzyl-2-[(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)amino]-2I
-oxoetylkarbamát;
406) t-butyl(ÍR)-2-[(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oxo-l- (benzyltiometyl)etylkarbamát;
407) benzyl(3S)-3-[(t-butoxykarbonyl)amino]-4-[(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)amino]-4-oxobutanoát;
408) t-butyl(2S)-2-{[(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)amino]karbonyl)-2 -oxo-l-pyrolidínkarboxylát;
409, t-butyl(1S)-1-(lH-indol-3-ylmetyl)-2-[(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,amino]-2-oxoetylkarbamát;
410) t-butyl(1S)-1—{[(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)amino]karbonyl}-3 -(metylsulfanyl)propylkarbamát;
411) t-butyl(1S)-2-benzyloxy-l-{[ (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl, amino] ka rbonyl)-propylka rbamát;
412) t-butyl(1S)-1-(4-benzyloxybenzyl)-2-[(5-izopropyl-l,3-tiazol-2 -yl)amino]-2-oxoetylkarbamát;
413) t-butyl(1S,—1—{[(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,amino]karbonyl)-2
-metylpropylkarbamát;
414) t-butyl(IS)-l-{[(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)amino]karbonyl}-3-metylbutylkarbamát;
415) benzyl(4S)—3—[(t-butoxykarbonyl)amino]-5-[(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,amino]-5-oxopentanoát;
a farmaceutický pŕijatelné soli týchto zlúčenín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli možno pripraviť napr. postupom, ktorý zahrnuje reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca II
so zlúčeninou všeobecného vzorca III
R1 - COX (III), kde R a R1 majú horeuvedený význam a X je hydroxy alebo vhodná odstupujúca skupina a v prípade potreby premení sa 2-amino-1,3-tiazolový derivát všeobecného vzorca I na iný derivát všeobecného vzorca I a/alebo na jeho sol. Príkladom konkrétnych zlúčenín všeobecného vzorca III, kde X je vhodná odstupujúca skupina sú zlúčeniny, kde X je halogén, výhodne chlór alebo bróm.
Odborníkovi je zrejmé, že pokial zlúčeniny všeobecného vzorca I, pripravené horeuvedenými postupmi sú získané ako zmes izomérov, ich separácia na jednotlivé izoméry sa uskutočňuje bežnými postupmi v oblastí techniky, tiež zahrnutými do rozsahu predkladaného vynálezu. Podobne konverzia zodpovedajúcich solí na príslušný volný 2-amino-l, 3-tiazolový derivát všeobecného vzorca I je postup v oblasti techniky známy a patrí do rozsahu predkladaného vynálezu.
Horeuvedené varianty postupov sú analogické a možno ich uskutočniť známymi spôsobmi.
Reakcia medzi zlúčeninou všeobecného vzorca II a karboxylovou kyselinou všeobecného vzorca III, kde X je OH, sa uskutočňuje účinkom kondenzačného činidla alebo kondenzačného činidla ukotveného na nosiči, ako sú karbodiimidy, napr. 1,3-dicyklohexylkarbodiimid, 1,3-diizopropylkarbodiimid, l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid alebo N-cyklohexylkarbodiimid-N'-metylpolystyrén vo vhodnom rozpúšťadle ako sú napr. dichlórmetán, chloroform, tetrahydrofuran, dietyléter, 1,4-dioxán, acetonitril, toluén alebo Ν,Ν-dimetylformamid, pri teplotách v rozmedzí od -10’ C až laboratórnej teploty a pri vhodnej reakčnej dobe, t.j. 30 minút až 96 hodín.
Reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca II a zlúčeniny všeobecného vzorca III možno tiež vykonávať napr. s využitím zmesového anhydridu, alkylchlôrmravčanu napr. etyl-, izo-butyl- alebo izo-propylmravčanu, v prítomnosti terciárnej bázy ako je trietylamín, Ν,Ν-diizopropyletylamín alebo pyridín, vo vhodnom rozpúšťadle ako je toluén, dichlórmetán, chloroform, tetrahydrofuran, acetonitril, dietyléter, 1,4-dioxán alebo Ν,Ν-dimetylformamid, pri teplotách v rozmedzí od -30° C, až laboratórnej teploty.
Reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca II a zlúčeniny všeobecného vzorca III, kde X je vhodná odstupujúca skupina, možno uskutočniť v prítomnosti terciárnej bázy ako je trietylamín, Ν,Ν-diizopropyletylamín alebo pyridín, vo vhodnom rozpúšťadle ako je toluén, dichlórmetán, chloroform, dietyléter, tetrahydrofuran, acetonitril alebo N,N-dimetylformamid, pri teplotách v rozmedzí od -10° C až teploty bodu varu príslušného rozpúšťadla.
Tiež možná konverzia zlúčeniny všeobecného vzorca I na inú zlúčeninu všeobecného vzorca I sa uskutočňuje známymi postupmi. Napríklad uskutočnenie nitroskupiny zlúčeniny e r » * r r všeobecného vzorca I na aminoskupinu možno vykonať napr. chloridom ciničitým v koncentrovanej kyseline chlorovodíkovej, prípadne s použitím organického rozpúšťadla ako je kyselina octová, 1,4-dioxán a tetrahydrofurán, pri teplote v rozmedzí laboratórnej teploty až 100° C.
Podobne možno premeniť alkyltio alebo aryltio skupiny na zodpovedajúci alkylsulfonyl a arylsulfonyl skupiny napr. reakciou s kyselinou m-chlórperbenzoovou vo vhodnom rozpúšťadle ako je dichlórmetán či chloroform, v rozmedzí od -5° C až laboratórnej teplote.
Pripadné vytvorenie soli zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo naopak, premenenie soli zlúčeniny všeobecného vzorca I na volnú zlúčeninu, alebo separácia zmesi izomérov na jednotlivé izoméry, sa tiež vykonávajú známymi postupmi v oblasti techniky.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II a III, používané v horeuvedených postupoch, sú alebo známe zlúčeniny, alebo sa môžu pripraviť všeobecnými postupmi. Napríklad zlúčenina všeobecného vzorca II, kde R má horeuvedený význam sa pripraví reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca IV
R CHO kde Z je Br alebo Cl, s tiomočovinou vo vhodnom rozpúšťadle ako je metanol, etanol, tetrahydrofurán, 1,4-dioxán alebo toluén pri teplotách v rozmedzí laboratórnej teploty až teploty bodu varu príslušného rozpúšťadla, počas 1 až 24 hodin.
Zlúčeninu všeobecného vzorca III, kde X je odstupujúca skupina uvedená hore, možno pripraviť všeobecnými postupmi zo zodpovedajúcej karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca III, kde X je OH.
P P
Na príprave zlúčenín všeobecného vzorca I podlá postupov opísaných v predkladanom vynáleze je potrebné prípadné funkčné skupiny východiskových zložiek alebo intermediátov, ktoré vedú k nežiaducim vedľajším reakciám, chrániť vhodnými chrániacimi skupinami podľa bežných postupov.
Podobne možno tieto chránené produkty premeniť na voľné zlúčeniny postupmi, opísanými v oblasti techniky.
Farmakológia
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako cdk/cyklín inhibítory, majú pozitívne výsledky testov, vykonávaných podľa ďalej opísaných postupov.
Inhibičná aktivita predpokladaných cdk/cyklín inhibítorov a účinnosť vybraných zlúčenín bola ustanovená pomocou MultiScreen-PH 96 jamkových doskách (Millipore), v ktorých na dne každej jamky bol umiestnený fosfocelulózový filtračný papier, ktorý umožňuje väzbu kladne nabitého substrátu po kroku pranie/filtrácia. Keď bola rádioaktívne označená fosfátová skupina prenesená ser/threo kinázou na histón viazaný na filtre, emitované žiarenie bolo odmerané scinitačným počítadlom. Test inhibície cdk2/Cyklín A aktivity bol uskutočnený nasledujúcim postupom:
Kinázová reakcia: Zmes obsahujúca 1,5 pmol/l substrát histón Hl, 25 pmol/l ATP (0,5 μϋί Ρ33γ-ΑΤΡ), 30 ng komplexu Cyklín A/cdk2, 10 pmol/l inhibítora v konečnom objeme 100 μΐ (10 mol/l-Tris HCI, pH 7,5, 10 mol/l-MgClž, 7,5 mol/l-DTT) bola zložená na dno každej z 96 jamiek. Po 10 min. inkubácie pri teplote 37° C bola reakcia zastavená prídavkom 20 μΐ 120 mol/1-EDTA.
Zachytenie: Z každej jamky bolo prenesené 100 μΐ n Multi Screen dosku, aby sa substrát mohol naviazať na fosfocelulózový filter. Dosky boli premyté 3 x 150 μΐ/jamku r r
- r r i ( f roztokom PBS neobsahujúcim Ca*+/Mg++ a prefiltrované MultiScreen filtračným systémom.
Detekcia: filtre boli usušené pri 37° C, bol pridaný scintilačný roztok (100 μΐ/jamku a histón Hl označený P33 bol detekovaný ustanovením rádioaktivity prístrojom Top-Count.
Výsledky: údaje boli analyzované a vyjadrené v % inhibície k celkovej aktivite enzýmu (- 100%). Všetky zlúčeniny vykazujúce inhibíciu £50% boli ďalej študované a definovaná ich účinnosť (IC50) aj kinetický profil inhibície vypočítaním Ki.
Výpočet IC50: bol vykonaný horeuvedený postup testov inhibítorov pri koncentráciách v rozmedzi 0,0045 až 10 pmol/l. Experimentálne údaje boli analyzované počítačovým programom GraphPad Prizm.
Výpočet Ki: Koncentrácia ATP a histónového Hl substrátu boli menené: 4, 8, 12, 24, 48 μτηοΐ/l pre ATP obsahujúce úmerne rozriedené Ρ33γ-ΑΤΡ) a 0,4; 0,8; 1,2; 2,4; 4,8 pmol/l pre histón a boli použité v pokusoch, v prítomnosti a.neprítomnosti dvoch rôznych starostlivo vybraných koncentráciách inhibítorov. Experimentálne údaje boli analyzované počítačovým programom SigmaPlot a ustanovené hodnoty Ki, s využitím randomného bireaktantného systému rovníc:
νΜΧ* (A) (B)
AKaKb
V ----------------------1 + (A) + (B) +‘ (A) (B)
Ka Kb 3KaKb kde A = ATP a B - histón Hl
Podía horeuvedeného postupu bola testovaná reprezentatívna zlúčenina všeobecného vzorca 1 predkladaného vynálezu 2—[4— -(dimetylamino) fenyl]-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)acetamid
Γ Γ Γ · a vykázala inhibičnú aktivitu voči cdk2/cyklín A komplexu zodpovedajúcej hodnote 0,1 pmol/l (Ki).
Okrem toho bola predpokladaná aktivita inhibitorov komplexu cdk/cyklín a účinnosť vybraných zlúčenín ustanovená testom SPA (Scintilation Proximity Assay) na 96-tich jamkových testovacích doskách. Tento test vychádza zo schopnosti SPA zrniek obalených streptavidinom vychytať biotinylovaný peptid odvodený od fosforylačného miesta histónu. Keď sa rádioaktívne označená fosfátová skupina prenesie na biotinylovaný histónový peptid, scintilačné počítadlo odmeria emitované žiarenie.
Inhibičný test aktivity cdk5/p25 bol vykonaný nasledujúcim postupom:
Kinázová reakcia: Zmes obsahujúca 1,0 pmol/l substrát biotinylovaný histónový peptid, 0,25 pCi Ρ33γ-ΑΤΡ, 4 mol/1 komplex cdk2/p25,0-100 pmol/l inhibítor v konečnom objeme 100 μΐ pufra (Hepes 20 mol/1; pH 7,5, 15 mol/l-MgCl2, 1 mol/l-DTT) bola vložená na dno každej z 96 jamiek. Po 20 min. inkubácie pri teplote 37° C bola reakcia zastavená prídavkom 500 pg SPA zrniek v solnom roztoku pufrovanom fosfátovým pufrom a obsahujúcom 0,1% Tritón X-100, 50 pmol/l ATP a 5 mol/l-EDTA. Zrnka boli dekantované a inkorporovaná rádioaktivita bola detekovaná na scintilačnom počítadle Top Count.
Výsledky: Údaje boli analyzované a vyjadrené v % inhibície podlá vzorca:
100X(l-(neznámy - Bkgd)/(Enz. kontrola-Bkgd))
Hodnoty IC50 boli vypočítané z variácií štyroch parametrov logistickej rovnice:
Y = 100/[1+10Λ((LogEC50-X)‘sklon)] kde X log(gmol/l)a Y = % inhibície.
Zlúčeniny predkladaného vynálezu všeobecného vzorca I možno použiť na obmedzenie neregulovanej proliferácie nádorových buniek pri terapii rôznych nádorových ochorení, ako sú napr. karcinómy, napr mechúra, hrubého čreva, vaječníkov; sarkómy, ako karcinóm prsníka, plúc, močového endometriálny sarkóm a sarkóm napr. sarkómy mäkkých tkanív či kostné sarkómy a hematológieké zhubné bujnenie ako je napr. leukémia.
Zlúčeniny predkladaného vynálezu všeobecného vzorca I sú tiež použiteľné pri liečbe ďalších ochorení bunkovej proliferácie, ako je psoriáza, proliferácia buniek hladkého svalstva súvisiaca s aterosklerózou a pooperačná stenóza a restenóza a Alzheimerova choroba.
Predkladané zlúčeniny možno podávať samostatne . aj v kombinácii so známymi protirakovinovými liečivami s cytostatickým, resp. cytotoxickým účinkom. Ako príklad horeuvedených liečiv, ktoré možno podávať v kombinácii s predkladanými chemoterapeutiká uviesť deriváty, glykozidy, zlúčeninami ako taxán, možno taxánové napr.
CPT-11, napr.
kamfotecinové deriváty, antracyklínové doxorubicin alebo epirubicín, etopozid, navelbin, vinblastín, karboplatina, cisplatina a pod., prípadne vo forme lipozomálneho prípravku.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I predkladaného vynálezu, vhodné na podávanie cicavcom, napr. ľuďom, možno podávať bežnými spôsobmi a v dávkach podľa veku, hmotnosti, zdravotnom stave pacienta a ceste podania.
Napríklad vhodná dávka zlúčeniny všeobecného vzorca I na perorálne podávanie sa pohybuje v rozmedzí 10 až 500 mg/dávku
I
Predkladané zlúčeniny možno podávať formách, napr. perorálne vo forme tabliet, kapsúl, tabliet obalených cukrom či filmom, vo forme kvapalného roztoku alebo suspenzie; rektálne vo forme čapí kov, až 5 v rôznych krát denne, dávkovacích er r c r » r r f r i · .'· I : ' parenterálne, napr. intramuskulárnou alebo Intravenóznou a/alebo intratekálnou a/alebo intraspinálnou Injekciou alebo infúziou.
Predkladaný vynález tiež zahrnuje farmaceutické prípravky obsahujúce zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, spolu s farmaceutický prijateľným excipientom (čo je nosič alebo riedidlo,. Farmaceutické prípravky obsahujúce predkladané zlúčeniny sa pripravujú bežnými spôsobmi a sú podávané vo farmaceutický vhodných formách. Napríklad perorálne pevné formy obsahujú spolu s účinnou zložkou riedidlá, ako je napr. laktóza, dextróza, sacharóza, celulóza, obilný škrob či zemiakový škrob; lubrikanty ako je napr. kremík, talok, kyselina stearová, stearát horečnatý alebo vápenatý a/alebo polyetylénglykoly; spojivá napr. Škroby, arabská guma, želatína, metylcelulóza, karboxymetylcelulóza alebo polyvinylpyrolidón; disagregačné činidlá ako je napr. škrob, kyselina alginová, algináty alebo sodný glykolát škrobu; šumivé zmesi; farbivá, sladidlá, zvlhčovadlá ako lecitiny, polysorbáty, laurylsulfáty; a všeobecne netoxické a farmakologicky neaktívne substancie používané bežne vo farmaceutických prípravkoch. Tieto farmaceutické prípravky sa spracovávajú známymi postupmi, napr. mixovaním, granuláciou, tabletkovaním, obaľujú sa cukrom alebo filmom. Kvapalné disperzie na perorálne podávanie sú napr. sirupy, emulzie a suspenzie. Sirupy obsahujú ako nosič napr. sacharózu alebo sacharózu s glycerínom a/alebo manit a/alebo sorbit. Suspenzie a emulzie obsahujú ako nosič napr. prírodnú gumu, agar, alginát sodný, pektín, metylcelulózu, karboxymetylcelulózu alebo polyvinylalkohol. Suspenzie alebo roztoky pre intrámuskulárne injekcie obsahujú spolu s účinnou zložkou farmaceutický prijatelný nosič, napr. sterilnú vodu, olivový olej, etyl oleát, glykoly, napr. propylénglykol a pokial je to r ŕ » R
R R
- potrebné, vhodné množstvo lidokaín hydrochloridu. Roztoky pre intravenózne injekcie alebo infúzie môžu obsahovať ako nosič napr. sterilnú vodu alebo výhodne sú vo forme sterilného vodného izotonického soľného roztoku, alebo môžu obsahovať ako nosič propylénglykol. Čapiky obsahujú spolu s účinnou zložkou farmaceutický prijatelný nosič, napr. kakaové maslo, polyetylénglykol, povrchovo aktívny polyoxyetylén sorbitanový ester mastnej kyseliny alebo lecitín.
Nasledujúce príklady ilustrujú predkladaný vynález, ale neobmedzujú jeho rozsah.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava etyl3-[(5-bróm-l,3-tiazol-2-yl)amino]-3-oxopropanoátu
Etylmalonylchlorid (0,88 ml; 6,99 mol) bol pridaný k zmesi 2-amino-5-brómtiazol hydrobromidu (1,30 g; 5,00 mol, a trietylamínu (2,08 ml; 14,94 mol) v tetrahydrofuráne (6 ml, pri teplote 0 až 5° C. Zmes bola miešaná počas noci pri laboratórnej teplote a potom rozriedená sarkozinátom draselným (0,25 g; 2,00 mol) vo vode (12 ml). Produkt vo forme tuhej bielej látky bol prefiltrovaný s výťažkom 0,75 g (51% hmotn.,
t.t. 165 - 166° C 1H-NMR(CDC13)S ppm: 10,80(bs,1H,CONH); 7,38(s,IH,tiazolová CH); 4,28(q,2H,J=7,3 Hz,COOCH2CH3) i 3,56 (s, 2H, COCH2CO); l,32(t, 2H,J=7,3 Hz,COOCH2CH3) ;
Analogickým postupom boli pripravené nasledujúce zlúčeniny:
N-(5-bróm-l,3-tiazol-2-yl)-2-fenylacetymid; t.t. 206 - 207° C 1H-NMR(DMSO-de,δ ppm: 3,76 (s,2H,COCHzPh,; 7,2-7,3 (m, 5H, Ph); 7,54(s,IH,tiazolová CH); 12,80(bs,IH,CONH);
N-(5-bróm-l,3-tiazol-2-yl)benzamid; t.t. 126 - 128° C 1H-NMR(DMSO-d6)5 ppm: 12, 90 (bs, 1H, CONH); 8,07, 7,93 (m,2H, o-Ph vodíky); 7,63(s,1H,tiazolová CH); 7,62, 7,53, 7,48(m,
3H,m- a p-Ph vodíky);
etyl 4-[(5-bróm-l,3-tiazol-2-yl)amino]-4-oxobutanoát.
Príklad 2
Príprava N-(5-bróm-l,3-tiazol-2-yl)-3-hydroxypropionamidu
Zmes obsahujúca LiBH4 (44 mg; 2,02 mol), etyl 3-[(5-bróm—1,3—tiazol-2—yl)amino]-3-oxopropanoát (340 mg; 1,16 mol), metanol (0,082 ml; 2,02 mol) a dietyléter (50 ml) bola zohrievaná na bod varu pod spätným chladičom 20 min. Potom bola reakcia rozriedená IN kyselinou chlorovodíkovou počas chladenia ladom.
Zmes bol rozriedená vodou a extrahovaná dichlórmetánom. Extrakt bol vysušený a rozpúšťadlo odparené pri zníženom tlaku. Produkt bol chrómatografovaný na silikagéli (dichlórmetan/metanol = 98/2 a 95/5) s výťažkom 0,17 g (52% hmotn.) titulnej zlúčeniny ako tuhej bielej látky.
t.t. 182 - 184° C (rozkl.) 1H-NMR(CDC13)6 ppm: 10,20(bs,1H,CONH); 7,35(s,1H,tiazolová CH); 4,04 (t, 2H, J=5, 4 Hz, COCH2CH2OH); 2,74 (t, 2H, J=5,4 Hz, COCH2CH2OH);
Analogickým postupom zo zodpovedajúceho ester-derivátu bol pripravený N-(5-bróm-l,3-tiazol-2-yl)-4-hydroxybutanamid.
Príklad 3
Príprava N-(5-bróm-l,3-tiazol-2-yl)-2-etoxyacetamidu
EDCI (0,53 g; 2,78 mol) bol pridaný k roztoku etoxyoctovej kyseliny (0,29 g; 2,78 mol) v dichlórmetáne (5 ml) počas , f I r f r 1 f r f · chladenia ľadom. Zmes bola miešaná 1 hod. a po kvapkách bol pridaný roztok 2-amino-5-brómtiazol hydrobromidu (0,60 g; 2,31 mol) a diizopropyletylaminu (0,40 ml; 2,34 mol) v dichlórmetáne (5 ml), celá zmes bola udržiavaná pri 0° C 1 hod. a počas noci pri laboratórnej teplote. Roztok bol odparený a roztrasený medzi etylacetát a vodu. Organická fáza bola premytá vodou, 5% kyselinou citrónovou, vodou, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou a vysušená síranom sodným. Po odpareni bola vzniknutá pevná látka triturovaná izopropyléterom počas vzniku titulnej zlúčeniny ako bledobéžovej látky s výťažkom 0,43 g (70% hmotn.).
t.t. 100 - 102° C 1H-NMR(CDC13)ô ppm; 9,64(bs,1H,CONH); 7,38(s,1H,tiazolová
CH); 4,16 (s, 2H,COCH2O);3, 65 (q, 2H, J=6, 8Hz,OCH2CH3); l,29(t,2H,
J=6,8Hz, OCH2CH3);
I
Analogickým postupom boli pripravené nasledujúce produkty:
t-butyl 3-[(5-bróm-l,3-tiazol-2-yl)amino]-3-oxopropylkarbamát; benzyl 4-[(5-bróm-l,3-tiazol-2-yl)amino]-3-oxopropylkarbamát; t-butyl4-{2-[(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oxoetyl} fenylkarbamáts t-butyl4-{[(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)amino]karbonyl) fenylkarbamát;
t-butyl 4-{2-[{5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oxoetyl}-1,3-tiazol-2-yl-fenylkarbamát;
N-[(5-bróm-l,3-tiazol-2-yl)amino]-2-brómacetamid;
N-[(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)amino]-2-brómacetamid;
2-N-[2-(3-pyridyl)acetylamino]-5-brómtiazol;
t.t. 232 - 235° C lH-NMR(DMSO-de)ô ppm; 3,82 (s,2H,COCH2Ph); 7,34 (dd, 1H, J=4,4, 7,7Hz,H5Py); 7,55(s,1H,tiazolová CH); 7,71(ddd,1H,J=l,6, 2,2,
7,7Hz,H4Py); 8,45(dd,1H,J-l,6, 4,9Hz,H6Py); 8,49(d,1H,J=2,2Hz, H2Py); 12, 65(s,1H,CONH);
2-N-[2-(3-pyridyl)acetylamino]-5-izopropyl-l,3-tiazol t.t. 178 - 180° C 1H-NMR(DMSO-de)δ ppm: 12,20(bs,1H,CONH); 8,45, 7,7, 7,35 (m,4H,Py); 7,17(s,1H,tiazolová CH); 3,14 (m, 1H, CHMe2); 1,22 (d, 6H,CHMe2) ;
N-(5-bróm-l,3-tiazol-2-yl)-2-(3-hydroxyfenyl)acetamid;
N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-(3-hydroxyfenyl)acetamid; t.t. 206 - 208° c' 1H-NMR( DMSO-dg) δ ppm: 12,1(bs,1H,CONH); 9,34(s,ΙΗ,ΟΗ); 7,14(s,1H,tiazolová CH); 7,l(t,lH,H5 Ph); 6,6-6,7(m,3H,H2,H4,
H6 Ph); 3, 6(s,2H,COCH3); 3, 08 (ept, 1H, CHMe2); 1,22(d,6H,CHMe2) ;
N-(5-bróm-l,3-tiazol-2-yl)-2-(3-metoxyfenyl)acetamid;
N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-(3-metoxyfenyl)acetamid; t.t. 97 - 98° C 1H-NMR(DMSO-d6, δ ppm: 12,12(bs,1H,CONH,; 7,21(dd,1H,H5
Ph); 7,14(s,1H,tiazolová CH); 6,87(m,2H,H6 Ph); 6,81(ddd,1H,H4 Ph); 3,72{s,3H,OCH3); 3,67(s,2H, COCH2); 3,07 (m,lH,CHMe2); 1,22 (d, 6H,CHMe2) ;
N-{5-bróm-l,3-tiazol-2-yl,-2-(3-chlórfenyl)acetamid;
N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-(3-chlórfenyl)acetamid; t.t. 116 - 118° C XH-NMR(DMSO-dg)δ ppm: 11,8(bs,1H,CONH); 7,32(s,lH,H2 Ph); 7,24(m,3H,H4,H5,H6 Ph); 7,04(s,1H,tiazolová CH); 3,76{s,3H, OCH3); 3,13(m, lH,CHMe2); l,31(d,6H,CHMe2);
N-(5-bróm-l,3-tiazol-2-yl)-2-(4-hydroxyfenyl)acetamid;
N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-(4-hydroxyfenyl)acetamid;
1H-NMR(DMSO-dg) δ ppm: 12,07(bs,1H,CONH); 9,33(sb,ΙΗ,ΟΗ);
7,17-6,7(m,5H,Ar+tiazolová CH); 3,60(s,3H,OCH2); 3,1(m,1H,
CHMe2); 1,23 (d, 6H, CHMe2);
ŕ r · e e· fí · f * f r f » r e r r <« * r f ‘f · r r * P
N-(5-bróm-l,3-tiazol-2-yl)-2-(3,4-dihydroxyfenyl,acetamid;
N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) -2- (3, 4-dihydroxyfenyl)acetamid;
t.t. 168 - 169° C 1H-NMR(DMSO-de)5 ppm: 12,01(bs,1H,CONH,; 8,79(sb,2H,2xOH,; 7,12 (s, 1H, tiazolová CH,; 6,69(d,lH,H2 Ph); 6,63(dflH,H5 Ph,·;
6,52(dd,1H,H6 Ph); 3,48(s,2H,OCH2); 3,06 (m, 1H, CHMe2); l,22(d,
6H,CHMe2) ;
N- (5-bróm-l, 3-tiazol-2-yl, -2- (4-hydroxy-3-metoxyfenyl) acetamid;
N- (5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-(4-hydroxy-3-metoxyfenyl)acetamid;
t.t. 115 - 116° C 1H-NMR(DMSO-d6, δ ppm: 12,0(bs,1H,CONH); 8, 80(s,ΙΗ,ΟΗ);
7,12(s,1H,tiazolová CH); 6,88(s,lH,H2 Ph); 6,68(m,2H,H5,H6 Ph); 3,73(s,3H,OMe); 3,56(s,2H,COCH2); 3,07(m,1H,CHMe2); 1,22 (d,6H,CHMe2) ;
N- (5-bróm-l, 3-tiazol-2-yl) -2- (4-metoxyfenyl)acetamid;
N-(5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl)-2-(4-metoxyfenyl,acetamid; t.t. 129 - 130° C 1H-NMR(DMSO-dg) δ ppm: 12,08(s,1H,CONH); 7,21(dd,2H,H2,H6
Ph); 7,13(s,1H,tiazolová CH); 6,87(dd,2H,H3,H5 Ph); 3,70(s, 3H,OMe); 3,62(s,2H,COCH2); 3,06(m,1H,CHMe2); 1,22 (d,6H,CHMe2) ;
N- (5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-fenylacetamid; t.t. 135 - 137° C hl-NMRÍDMSO-deje ppm: 12,20(bs, 1H,CONH); 7,29(m,5H, Ph,;
7,13(s,1H,tiazolová CH); 3,70(s,2H,COCH2) ; 3,07 (m, 1H, CHMe2,;
1,22 (d, 6H, CHMe2) ;
2- [3- (3-chlórpropoxy) fenyl] -N- (5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)acetamid; t.t. 91 - 92° C 1H-NMR(DMSO-d6,ô ppm: 12,08(bs,1H,CONH); 7,21(t,lH,H5 Ph); 7,13(s,1H,tiazolová CH); 6,8-6,9(m,3H,H2,H4,H6 Ph); 4,05(t,
2H,OCH2CH2CH2C1); 3, 77 (t, 2H, OCH2CH2CH2C1) ; 3, 67(s,2H,COCHZ) ; 3,07 (ept, 1H, CHMe2); 2,14 (quint, 2H,OCH2CH2CH2C1); 1,22 (d, 6H, CHMe2); a 2-[3-(2-chlóretoxy)fenyl] -N-(5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl,acetamid;
t.t. 134 - 135° C 1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm: 12,09(bs,1H,CONH); 7,22(t,lH,H5 Ph); 7,13(s,1H,tiazolová CH); 6,8-6,9(m,3H,H2,H4,H6 Ph); 4,2(t, 2H,OCH2CH2C1); 3, 91 (t, 2H, OCH2CH2C1); 3, 67 (s, 2H, COCH2); 3,07 (ept, lH,CHMe2); 2,14 (quint, 2H,OCH2CH2CH2C1); 1,22 (d, 6H, CHMe2) ;
Príklad 4
Príprava N-(5-bróm-l, 3-tiazol-2-yl)-4-sulfamoylbenzamidu
K zmesi obsahujúcej kyselinu 4-sulfamoylbenzoovú (1,0 g; 4,97 mol), trietylamín (1,5 ml; 10,78 mol), DMF (5 ml) a THF (5 ml) bol po kvapkách pridaný chlórmravčan izobutylnatý (0,75 ml; 5,36 mol) pri -10° C. Zmes bola miešaná 1 hod. a pri rovnakej teplote bol pô kvapkách pridaný roztok, ktorý obsahoval 2-amino-5-brómtiazol hydrobromid (1,55 g; 5,96 mol) v DMF (6 ml) a THF (4 ml) . Vzniknutá zmes sa postupne zohriala na laboratórnu teplotu (v priebehu 3 hod.) a potom bola zahustená vo vákuu. Zvyšok bol roztrasený medzi etylacetát a vodný NaHCO3. Organická fáza bola premytá vodou, vysušená bezvodým NaHCO3 a odparená pri zníženom tlaku. Odparok bol prečistený flash chrómatografiou elučnou zmesou dichlórmetan/metanol/30% vodný amoniak = 95/5/0,5 s výťažkom 0,77 g (43% hmotn.) titulnej zlúčeniny ako žltej tuhej látky.
t.t. 268 - 270° C 1H-NMR(DMSO-d6)8ppm:7,54 (s, 2H, SO2NH2); 7,67(s,lH, tiazolová CH); 7,94(d,2H,J=8,8Hz,H3,H5 Ph); 8,21(d,2H,J=8,8Hz,H2,H6 Ph); 13,10(bs,1H,CONH).
Analogickým postupom bol pripravený
N- (5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-4-sulfamoylbenzamid;
t.t. 222 - 224° C XH-NMR(DMSO-de) δ ppm: 12, 65 (bs, 1H,CONH); 8,18(dd,2H,H2,H6
Ph); 7, 92 (dd, 2H, H3, H5Ph); 7,51 (s, 2H, SO2NH2); 7,25(s,IH,tiazolová CH); 3,13 (m, IH, CHMe2); 1,28(d,6H,CHMe2) ;
Príklad 5
Príprava 4-amino-N- (5-bróm-l, 3-tiazol-2-yl)butanamid hydrobromidu Roztok (1,3 ml) bromovodíka v ladovej kyseline octovej (33%) bol pridaný k benzyl 4-[(5-bróm-l,3-tiazol-2-yl)amino]-3-oxobutylkarbamátu (0,72 g; 1,81 mol) a zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote 1 hod. Potom bol pridaný éter, zrazenina bola prefiltrovaná a premytá éterom. Surový produkt bol prekryštalizovaný zo zmesi metanol/éter s výťažkom 0,38 g (61%) hmotn.) titulnej zlúčeniny ako tuhej béžovej látky.
t.t. 221 - 213° C (rozkl.) 1H-NMR(DMSO-de) δ ppm: 1,84 (m, 2H, COCH2CH2CH2NH2); 2,53(t,2H, J=6,8Hz,COCH2CH2CH2NH2); 7, 68 (bs, 3H,NH3+) í 12, 42 (s, IH,CONH);
Príklad 6
Príprava 3-amino-N-(5-bróm-l,3-tiazol-2-yl)propionamid hydrochloridu
Roztok 3,6 N kyseliny chlorovodíkovej' v izopropanole (14 ml) bol pridaný k t-butyl 3-[(5-bróm-l,3-tiazol-2-yl)amino]-3-oxopropylkarbamátu (0,90 g; 2,57 mol) a zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote počas noci. Potom bolo rozpúšťadlo odparené a surový odparok triturovaný éterom, prefiltrovaný a vysušený vo vákuu s výťažkom 0,73 g (100% hmotn.) titulnej zlúčeniny ako tuhej béžovej látky.
t.t. 255° C (rozkl.) 1H-NMR(DMSO-d6)5 ppm: 2,83(t,2H, J=6,8Hz,COCH2CH2NH2) ;3,07 (q,2H,J=6,4Hz,COCH2CH2NH2); 7,55(s,IH,tiazolová CH); 7,96(bs,
3H,NH3+); 12,58(s, IH,CONH);
Analogicky boli pripravené nasledujúce zlúčeniny:
r “ Γ
2- (4-aminofenyl,-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,acetamid;
1H-NMR( DMSO-de) δ ppm: 1,22 (d, 6H,CHMe2) i 3,07(m,lH,CHMe2); 3, 47 (s, 2K, COCH2); 4,94 (s, 2H, NH2); 6, 48 (m, 2H, H3, H5 Ph); 6,93(m, 2H,H2,H6 Ph); 7,12(s,IH,tiazolová CH); 12,00(s,lH,CONH);
4-amino-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)benzamid;
1H-NMR(DMSO-de)δ ppm: l,29(d, 6H,CHMe2); 3,12 (m, IH, CHMe2,;
6, 58 (m, 2H,H3,H5 Ph); 7,18(s,IH,tiazolová CH); 7,82(m,2H,H2,H6, Ph); 12,80 (bs,1H,CONH) ;
2- (2-amino-l,3-tiazol-4-yl)-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)acetamid; t.t. 204 - 206° C (rozkl.) 1H-NMR(DMSO-de)δ ppm: 1,24 (d, 6H,CHMe2); 3,10 (m, IH,CHMe2);
3,54 (s, 2H, COCH2); 6,30(s,lH,H5 tiazol); 6, 88 (s, 2H,NH2); 11,90 (s,lH,CONH);
Príklad 7
Príprava 3-amino-N-{5-bróm-l,3-tiazol-2-yl)butanamidu
Trietylamín (0,97 ml; 6,34 ml) a butanoyl chlorid (0,52 ml; 5,07 mol) boli v uvedenom poradí pridané do roztoku 2-amino-5-izopropyl-l,3-tiazolu (0,6 g; 4,23 mol) v dichlórmetáne (8 ml), pri -5° C. Reakčná zmes bola pri tejto teplote miešaná 2 hod., organická vrstva bola premytá vodou, nasýteným hydrogenouhličitanom sodným, IN kyselinou chlorovodíkovovu, soľným roztokom, vysušená síranom sodným a odparená. Zvyšok bol prekryštalizovaný z cyklohexánu s výťažkom 0,45 g (50% hmotn., titulnej zlúčeniny ako tuhej bezfarebnej látky.
t.t. 95 - 97° C 1H-NMR(DMSO-de)S ppm: 11,82(s,IH, COHN); 7,ll(s,lH, tiazolová CH); 3, 08 (m, lH,CHMe2); 2, 34 (t, 2H, J=7,1 Hz, COCH2CH2CH3) í l,58(m, 2H,COCH2CH2CH3); 1,23 (d, 6H, J=6, 6 Hz, (CH3) ZCH); 0, 87(t,3H,J=7,1
Hz,COCH2CH2CH3) .
Analogicky boli pripravené nasledujúce zlúčeniny:
refŕ • 9 ť r p r • * r -
9 “ 9 * ' * i i- » « « . - N-(5-bróm-l,3-tiazol-2-yl)butanamid; t.t. 163 - 164° C ’H-NMR (DMSO-db)δ ppm: 12, 27(s,1H,CONH,; 7,50(s,lH, tiazolová CH); 2, 39 (t, 2H, COCH2CH2CH3); 1,59 (m, 2H, COCH2CH2CH3); 0,87(t,3H,
COCH2CH2CH3) ;
N- (5-chlór-l,3-tiazol-2-yl)butanamid; t.t. 170 - 171° C ’H-NMR (DMSO-d«) δ ppm: 12,25 (s, 1H, CONH); 7,46 (S, 1H, tiazolová
CH); 2,38'(t,2H,COCH2CH2CH3); 1,59 (m, 2H, COCH2CH2CH3); 0,87(t,3H,
COCH2CH2CH3) ;
N-(5-fenyl-l,3-tiazol-2-yl)butanamid; t.t. 183 - 184° C ’H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 12,13 (s, 1H,CONH) ; 7, 84 (s, 1H, tiazolová
CH); 7,58(d,lH,J=6,8 Hz,o-Ph vodíky); 7,39(dd,2H,J=6,8 a 7,8 Hz, m-Ph vodíky); 7,28(t,2H,J=7,8 Hz, p-Ph vodík); 2,41(t, 2H,J=7,3 Hz,COCH2CH2CH3); 1,61 (m, 2H,COCH2CH2CH3); 0,89(t,3H,
J=7, 3 Hz, COCH2CH2CH3, ;
N- (5-nitro-l,3-tiazol-2-yl)butanamid; t.t. 175 - 176° C ’H-NMR (DMSO-de, δ ppm: 13, 02 (s, 1H, CONH); 8, 60 (s, 1H, tiazolová
CH); 2,48(t,2H,J=7,3 HZ,COCH2CH2CH3,; l,62(m,2H,COCH2CH2CH3,;
0,89(t,3H, J=7,3 Hz,COCH2CH2CH3) ;
N- (5-metyl-l,3-tiazol-2-yl,butanamid; t.t. 137 - 138° C ’H-NMR(CDC13,δ ppm: 11, 89 (s, 1H,CONH); 7, 04 (s, 1H, tiazolová CH); 2,48 (t, 2H, J=7,3 Hz, COCH2CH2CH3,; 2, 41 (s, 3H,CH3,; 1,80 (m, 2H, COCH2CH2CH3); 1,02 (t, 3H, J=7,3 Hz, COCH2CH2CH3, ;
N- (5-benzyl-l,3-tiazol-2-yl,butanamid;
i r
t.t. 147 - 149° C lH-NMR(CDCl3)8 ppm: 7,23(m,5H,Ph); 7,07 (s, 1H, tiazolová CH);
4,08(s, 2H,CH2Ph); 2,45(t,2H,J=7,8 Hz,COCH2CH2CH3); l,76(m,2H,
COCH2CH2CH3) ; 0, 97 (t, 3H, J=7,8 Hz,COCH2CH2CH3) ;
N-(5-izobutyl-l,3-tiazol-2-yl)butanamid; t.t. 58 - 60° C 1H-NMR(CDCl3,ô ppm: 7,03 (s, 1H, tiazolová CH); 2,61(d,2H, J-7,3 Hz,Me2CHCH2) ; 2,45(t,2H,J=7,8 Hz,COCH2CH2CH3); l,81(m,lH, J=7,3 Hz,Me2CHCH2); 1,78 (m, 2H,COCH2CH2CH3); 1,01 (d, 3H, J=7,8 Hz, COCH2CH2CH3); 0,95, 0, 93 (s, 6H,Me2CHCH2);
N-(5-cyklopropyl-l,3-tiazol-2-yl)butanamid;
N-[5-(2-metylsulfonyletyl,-1,3-tiazol-2-yl]butanamid; t.t. 153 - 155° C hí-NMRCCDClsJô ppm: 11,01 (s, 1H,COHN); 7,21 (s, 1H, tiazolová
CH); 3,34 (m, 4H, CH3SO2CH2CH2,; 2,90 (s, 3H,CH3SO2,; 2,48 (t,2H,
J=7,3 Hz,COCH2CH2CH3); 1,02(t,3H,J=7,3 Hz,COCH2CH2CH3,;
N-[5-(2-metyltioetyl,-1,3-tiazol-2-yl]butanamid; t.t. 67 - 69° C 'h-NMR(CDCI3)S ppm: 11,63 (bs, 1H,NHCO); 7,26 (s, 1H, tiazolová
CH,; 3, 06 (t, 2H, J=7,0 Hz,CH3SCH2CH2); 2, 77 (t, 2H, J=7,0 Hz, CH3SCH2CH2); 2,48(t,2H, J=7,3 Hz,COCH2CH2CH3); 2,14 (s, 3H, CH3S,;
1,80(m,2H, COCH2CH2CH3) í 1,02(t,3H,J=7,3 Hz,COCH2CH2CH3);
N-[5-(2-metoxykarbonyletyl,-1,3-tiazol-2-yl]butanamid;
N-[5-(3-metoxypropyl,-1,3-tiazol-2-yl]butanamid; t.t. 80 - 82° C lH-NMR(CDCI3)8 ppm: 11,00 (bs, 1H,NHCO) i 7,07(s,lH,H4 tiazol); 3, 41 (t, 2H, CH2CH2CH2OMe );3,34(s,3H, OCH3,; 2,85(t,2H, CH2CH2CH2OMe) ; 2,46 (t, 2H, NHCOCH2); 1, 91 (m, 2H,CH2CH2CH2OMe) ; 1,80 (t, 2H,NHCOCH2
CH2CH3); 1,01 (t, 2H,NHCOCH2CH2CH3) ;
r p r *·
N-[5-(2-etoxyetyl,-1,3-Ľiazol-2-yl]butanamid; t.t. 74 - 76’ C 1H-NMR(CDC13) δ ppm: 7,14(s,lH,H4 tiazol); 3,64(t,2H, CH2CH2OEt); 3, 52 (q, 2H, OCH2CH3,; 3, 02 (t, 2H, CH2CH2OEt); 2,47(t,2H, NHCOCHJ; l,80(t,2H,NHCOCH2CH2); 1,23 (t, 3H,OCH2CH3,; l,02(t,3H,
NHCOCH2CH2CH3) ;
N-[5-(indol-3-yl-metyl)-1,3-tiazol-2-yl]butanamid; t.t. 240 - 242° Č ^-NMRfCDClsJÔ ppm: 9,95(bs,1H,NHCO); 8,00(s,lH,NH indol,; 7,54(s,lH,H4 indol,; 7,36(s,lH,H7 indol,; 7,19(s,lH,H6 indol,; 7,17(s,1H,tiazolová CH,; 7,09(s,lH,H5 indol,; 7,07(s,lH,H2 indol,; 4,23(s,2H,CH2); 2,39 (m, 2H, CHZCO,; 1,73 (m, 2H,CH3CH2CH2,;
0,96 (t, 3H,CH3CH2CH2) ;
N-[5-(3-dimetylaminoimino-butyl,-1,3-tiazol-2-yl]butanamid.
Príklad 8
Príprava 2-amino-5-izopropyl-l,3-tiazolu
3-Metylbutyraldehyd (2 ml; 18,3 mol) bol rozpustený v dioxáne (15 ml,. Pri 0° C bol prikvapkaný 2% (obj/obj) roztok brómu v dioxáne (40,4 ml; 18,6 mol). Zmes bola miešaná 2 hod. pri laboratórnej teplote a potom bola pridaná tiomočovina (2,83 g; 37,2 mol, a etanol (5 ml,. Po 6 hod. pri laboratórnej teplote bol roztok odparený do sucha, odparok rozpustený v dichlórmetáne a produkt bol extrahovaný IM kyselinou chlorovodíkovou; vodná fáza bola alkalizovaná 30% vodným amoniakom a znova extrahovaná dichlórmetánom. Organická fáza bola vysušená síranom sodným a odparená pri zníženom tlaku. Zvyšok bol chrómatografovaný na stĺpci silikagélu elučnou zmesou cyklohexán-etylacetát s výťažkom 1,1 g (42% hmotn.) titulnej zlúčeniny.
’H-NMR(DMSO-dfi)δ ppm: 6, 6 (s, 2H,NH2,; 6, 58 (s, 1H, tiazolová
CH); 2, 9 (m, IH, CHMe2); 1,18 (s, 3H,MeCHMe); 1,17 (s, 3Hf MeCHMe) ;
Analogickým postupom boli z príslušných aldehydov pripravené nasledujúce zlúčeniny:
2-amino-5-izobutyl-l,3-tiazol 1H-NMR(DMSO-d6)ô ppm: 6,61 (sb,2H,NH2); 6,56(s,1H,tiazolová
CH); 2,39 (dd, IH, CH2CHMe2); 1, 65 (m, IH, CHMe2); 0,85 (d, 6H,CHMe2);
2-amino-5-fenyl-l,3-tiazol;
2-amino-5-benzyl-l,3-tiazol;
1H-NMR(DMSO-d6)5 ppm: 7,3-7,2 (m, 5H, Ph); 6, 68 (s, IH, tiazolová
CH); 6,67(sb,2H,NH2); 3, 87(s,2H,CH2Ph) i
2-amino-5-(3-indolylmetyl)-1,3-tiazol;
2-amino-5-etoxyetyl-l,3-tiazol;
2-amino-5-metoxypropyl-l,3-tiazol;
2-amino-5-cyklopropyl-l,3-tiazol;
2-amino-5-metyltioetyl-l, 3-tiazol;
2-amino-5-formyl-l,3-tiazol;
2-amino-5-(3-dimetylaminoimino)butyl-1,3-tiazol;
Príklad 9
4-Etoxy-l-butanol
Sodík (85 mg, 0,004 mol) bol rozpustený v metanole (50 ml), k roztoku bol pridaný borohydrid sodný (8,7 g; 0,23 mol). K zmesi bol po kvapkách pridaný roztok metyl 4-etoxy-butanoátu (4,6 g; 0,032 mol) v metanole (20 ml). Reakčná zmes bola zohrievaná na bod varu pod spätným chladičom 6 hod., potom bol pridaný solný roztok (300 ml) a produkt bol extrahovaný dichlórmetánom. Organická vrstva bola vysušená síranom sodným a odparená do sucha s výťažkom 2,25 g (61% hmotn.) titulnej zlúčeniny.
r· r
r i“
Analogickým postupom boli z príslušných esterov pripravené nasledujúce zlúčeniny:
2- cyiopropyl-l-etanol;
3- (3-indolyl,-1-propanol; a
5-dimetylaminoimino-l-hexanol.
Príklad 10
Metyl 3-(3-indolyl}propanoát
3-Indolpropiónová kyselina (2 g; 10,578 mol, bola rozpustená v metanole (50 ml,. Roztok bol ochladený na 0° C a prikvapkaná bola 96% kyselina sírová (5 ml). Roztok stál počas noci pri laboratórnej teplote, potom bol naliaty na zmes ladu a vody, alkallzovaný 30% vodným amoniakom a extrahovaný dichlórmetánom. Organická vrstva bola vysušená síranom sodným a odparená do sucha s výťažkom 2,3 g (93% hmotn.) olejovitého produktu.
Analogickým postupom boli z príslušných karboxylových kyselín pripravené nasledujúce zlúčeniny: metyl 4-etoxybutanoát;
metyl cyklopropylacetát; a
5-metoxykarbonyletyl-2-amino-l,3-tiazol.
Príklad 11
1-Metyl-pentanal
Oxalyl chlorid (1,24 ml; 14,18 mol) bol rozpustený v dichlórmetáne (10 ml) a po ochladení na -60° C bol po kvapkách pridaný DMSO (2,31 ml; 35 mol). Po 5 min. pri tejto teplote bol pridaný roztok 4-metyl-l-pentanolu (1 ml; 11,9 mol) v dichlórmetáne (10 ml). Zmes bola miešaná 30 min. pri -60° C a pridaný bol trietylamín (8,3 ml; 59,5 mol). Po 2 hod. pri 0° C bola pridaná voda. Zmes bola rozriedená dichlórmetánom a postupne premytá IM kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasýteným hydrogénuhličitanom sodným a solným roztokom. Organická vrstva bola vysušená bezvodým siranom sodným a odparená do sucha s výťažkom 0,7 g (25% hmotn.) titulnej zlúčeniny.
Analogickým postupom boli z príslušných alkoholov pripravené nasledujúce zlúčeniny:
2-cyklopropyl-l-etanal;
4-metyltio-l-butanal;
4- etoxy-l-butanal;
5- metoxy-l-pentanal; a
5-dimetylaminoimino-l-hexanal.
Príklad 12
5-Benzyloxy-l-metoxy-pentán
Hydrid sodný v oleji (1,6 g; 0,039 mol) bol pridaný do dimetylformamidu (50 ml) počas stáleho miešania pri laboratórnej teplote. Potom boli postupne pridané 5-benzyloxy-1-pentanol (5 mi; 0,026 mol) a metyljodid (2,43 ml; 0,039 mol). Zmes stála počas noci a potom bol prebytok hydridu rozložený vodou a rozpúšťadlo odparené pri zníženom tlaku. Odparok bol rozpustený v dichlórmetáne a premytý vodou. Organická vrstva bola nakoniec vysušená siranom sodným a odparená s výťažkom 3,5 g (70% hmotn.) titulnej zlúčeniny.
Analogickým postupom bola s použitím etyljodidu pripravená
4- etoxybutanová kyselina.
Príklad 13
5- Metoxy-l-pentanol
5-Benzyloxy-l-metoxy-pentán (3,5 g; 0,018 mol) bol rozpustený v etanole (50 ml) a pridané bolo 10% Pd/C (400 mg) . Zmes bola hydrogénovaná pri 40 psi, pri laboratórnej teplote 5 hod., potom prefiltrovaná cez celit a odparená vo vákuu s výťažkom 1,77 g (84% hmotn.) titulnej zlúčeniny.
Príklad 14
Etyl(5-dimetylaminoimino)hexanoát
Zmes obsahujúca 4-acetylbutanoát (15,8 g; 100 mol), bezvodý (Ν,Ν-dimetyl)hydrazín (6 g; 100 mol), toluén (50 ml) a rrifluoroctovú kyselinu (0,1 ml) bola zohrievaná na 70° C 5 hod. Potom bola premytá vodou, vysušená bezvodým síranom sodným a odparená vo vákuu s výťažkom 12,3 g (79% hmotn., titulnej zlúčeniny.
Príklad 15
N-[5-(3-oxobutyl,-1,3-tiazol-2-yl]butanamid;
K roztoku octanu meďnatého (200 mg, 1 mol) vo vode (10 ml) bol počas stáleho miešania pridaný roztok N-[5-(3-dimetylaminoimino-butyl)-1,3-tiazol-2-yl]butanamidu (141 mg; 0,5 mol) v tetrahydrofuráne (10 ml). Po 2 hod. bolo rozpúšťadlo odparené pri zníženom tlaku a bola pridaná zmes vodného chloridu amónneho a vodného amoniaku, produkt bol extrahovaný dichlórmetánom, po vysušení a odparení bol získaný výťažok 114 mg (95% hmotn.) titulnej zlúčeniny.
Príklad 16
2-Benzyloxykarbonylamino-5-formyl-l,3-tiazol
2-Amino-5-formyl-l,3-tiazol (1 g; 7,8 mol) bol rozpustený v tetrahydrofuráne (25 ml), k roztoku bol pridaný trietylamín (1,35 ml; 9,36 mol) a pri 0° C, počas stáleho miešania benzylchlórmravčan (1,33 ml; 9,36 mol). Po 8 hod. pri laboratórnej teplote bolo rozpúšťadlo odparené, odparok rozpustený v dichlórmetáne, roztok bol premytý nasýtenou kyselinou vínnou a vodou. Organická fáza bola vysušená síranom sodným a odparená. Odparok bol chrómatografovaný na stĺpci r ŕ silikagélu elučncu zmesou cyklohexán-etylacetát s výťažkom 1,3 g (65% hmotn.) titulnej zlúčeniny.
Príklad 17
5-Hydroxymetyl-2-benzyloxykarbonylamino-l,3-tiazol
Borohydrid sodný (530 mg; 14 mol) bol po častiach pridaný k miešanému roztoku 2-benzyloxykarbonylamino-5-formyl-l,3-tiazolu v metanole (80 ml), pri laboratórnej teplote. Reakcia pokračovala 2 hod., potom boli odparené rozpúšťadlá a odparok prečistený chrómatografiou na stĺpci silikagélu elučnou zmesou cyklohexán-etylacetát s výťažkom 5,05 g (71% hmotn.) titulnej zlúčeniny.
Príklad .18
2-Benzyloxykarbonylamino-5- (4-fenyl-l-sulfonyloxy) metyl-1,3-tiazol
K roztoku 5-hydroxymetyl-2-benzyloxykarbonylamino-l,3-tiazolu (1 g; 3,78 mol) v pyridine (25 ml) bol po kvapkách a pri 0° C pridaný tozylchlorid (0,86 g; 4,54 mol) v pyridine. Reakčná zmes bola miešaná 6 hod. pri laboratórnej teplote, rozpúšťadlo odparené pri zníženom tlaku, zvyšok bol rozpustený v dichlórmetáne, premytý IM kyselinou chlorovodikovovú a vodou. Organická vrstva bola vysušené síranom sodným a odparená. Zvyšok bol prečistený chrómatografiou na stĺpci silikagélu elučnou zmesou cyklohexán-etylacetát s výťažkom 1,2 g (80% hmotn.) titulnej zlúčeniny.
Príklad 19
2-Benzyloxykarbonylamino-5-(2-etoxykarbonyl-3-etoxykarbonyletyl)-1,3-tiazol
K 55% suspenzii hydridu sodného v oleji (321 mg; 7,4 mol) v tetrahydrofuráne (20 ml, bol pridaný dietylmalonát (1,12 ml; 7,4 mol,. Po 30 min. bol počas stáleho miešania prikvapkaný roztok 2-benzyloxykarbonylamino-5-(4-fenyl-l-sulfonyloxy)
metyl-I,3-tiazolu (1,5 g; 3,7 mol) v tetrahydrofurane (10 ml). Po 6 hod. bolo rozpúšťadlo odparené a zvyšok rozpustený v dichlórmetáne. Organická vrstva bola premytá vodou, vysušená síranom sodným a odparená. Odparok bol prečistený chrómatografiou na stĺpci silikagélu elučnou zmesou cyklohexán-etylacetát s výťažkom 1,05 g (70% hmotn.) titulnej zlúčeniny.
Príklad 20
2-Benzyloxykarbonylamino-5-etoxykarbonyletyl-l,3-tiazol
K roztoku 2-benzyloxykarbonylamino-5-(2-etoxykarbonyl-3-etoxykarbonyletyl)-1,3-tiazolu (4,06 g; 10 mol) v dimetylsulfoxide (10 ml) bol počas stáleho miešania pridaný chlorid sodný (0,64 g; 11 mol) a voda (0,36 ml; 20 mol). Zmes bola zohrievaná na 160° C 5 hod., rozpúšťadlo bolo odparené vo vákuu. Zvyšok bol rozpustený v dichlórmetáne a roztok premytý soľným roztokom. Organická vrstva bola vysušená a odparená, odparok prečistený chrómatografiou na stĺpci silikagélu elučnou zmesou cyklohexán - etylacetát s výťažkom 2,67 g (80% hmotn.) titulnej zlúčeniny.
Príklad 21
2-Amino-5-karboxyetyl-l, 3-tiazol
2-Benzyloxykarbonylamino-5-etoxykarbonyletyl-l,3-tiazol (1 g; 2,9 mol) bol rozpustený v 33% roztoku kyseliny bromovodíkovej v kyseline octovej (20 ml). Po 2 hod. pri laboratórnej teplote bolo rozpúšťadlo odparené pri zníženom tlaku. Odparok bol rozpustený v minimálnom množstve vody a hydrobromid· titulnej zlúčeniny bol vyzrážaný dietyléterom s výťažkom 75% hmotn.
Príklad 22
Príprava metyl 2-[3-(3-chlórpropoxy)fenyl]acetátu r r
Zmes obsahujúca metyl (m-hydroxyfenyl)acetát (5 g; 0,03 mol), l-bróm-3-chlórpropán {3,26 ml; 0,03 mol) a bezvodý uhličitan draselný (6,4 g) v bezvodom acetóne (60 ml) bola zohrievaná na bod varu pod spätným chladičom 40 hod. Po ochladení bola zrazenina prefiltrovaná a roztok odparený do sucha počas vzniku olejovitého produktu, ktorý bol prečistený flash chrómatografiou na stĺpci silikagélu elučnou zmesou hexán-etylacetát (97:3) s výťažkom 6,2 g (85% hmotn.) titulnej zlúčeniny.
Analogickým postupom bol pripravený metyl 2—[3—(2— -chlórpropoxy)fenyl]acetát
Príklad 23
Príprava metyl 2-(3-(3-chlórpropoxy)fenyl]octovej kyseliny
Zmes obsahujúca metyl 2-[3-(3-chlórpropoxy)fenyl]acetát (4,95 g; 0,02 mol) a IN hydroxid sodný (0,02 mol) bola miešaná pri laboratórnej teplote 24 hod. Po okyslení bola kyselina oddelená ako biely prášok s výťažkom 4,53 g (97% hmotn.).
Analogickým postupom bola pripravená metyl 2—[3—(2— -chlórpropoxy)fenyl]octová kyselina
t.t. 100 - 101° C
Príklad 24
Príprava N-(5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl)—2—{3—[3-(4-morfolinyl) propoxy]fenyl}acetamidu
Zmes obsahujúca 2-[3-(3-chlórpropoxy)fenyl]-N-(5-izopropyl-1,3-tiazol-2-yl)acetamid (1,00 g? 2,8 mol), morfolín (1,24 ml;
14,2 mol), jodid draselný (0,24 g; 1,4 mol, v bezvodom DMF (3,5 ml) bola zohrievaná na 100° C 6 hod. Roztok bol okyslený a nezreagované látky boli extrahované éterom; potom bola zmes alkalizovaná a extrahovaná éterom. Rozpúšťadlo bolo odparené a získal sa olejovitý polotuhý produkt, ktorý bol prečistený flash chrómatografiou na stĺpci silikagélu elučnou zmesou dichlórmetan-metanol (97:3) s výťažkom 1,0 g (87% hmotn.) titulnej zlúčeniny.
’H-NMR(DMSO-de,δ ppm: 12, 09 (bs, 1H,CONH); 7,21{t,lH,H5 Ph);
7,13(s,IH,tiazolová CH); 6,8-6,9(m,3H,H2,H4,H6 Ph); 3,97(t,2H, OCH2CH2CH2N); 3, 66 (s, 2H, COCH2) ; 3, 54 (t, 2H, COCH2CH2N); 3,07 (ept, lH,CHMe2); 2,39 (t, 2H, COCH2CH2N,; 2,33 (t, 2H, COCH2CH2N); 2,14 (guint, 2H,OCH2CH2CH2N); 1,22 (d, 6H,CHMe2) ;
Analogickým postupom boli pripravené nasledujúce zlúčeniny:
N-(5-izopropyl-l,3- tiazol-2-yl)—2—{3—[3-(4-morfolinyl) etoxy] fenyl)acetamid;
XH-NMR(DMSO-de)δ ppm: 12,11(bs,IH,CONH); 7,20(t,lH,H5 Ph); 7,13(s,IH,tiazolová CH); 6,7-6,9(m,3H,H2,H4,H6 Ph); 4,04(t,2H, OCH2CH2N,; 3, 66 (s, 2H, COCH2) t 3,55 (m, 4H, COCH2CH2N morfolín); 3,08 (m, IH, CHMe2); 2, 66 (t, 2H,COCH2CH2N morfolín); 1,22 (d, 6H, CHMe2);
N-(5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl)-2-{3-[3-(4-pyrolidinyl) propoxy]fenyl)acetamid;
1H-NMR(DMSO-de,Ô ppm: 12,1(bs,1H,CONH); 7,19(t,lH,H5 Ph); 7,13(s,IH,tiazolová CH); 6, 7-6, 9(m,3H,H2,H4,H6 Ph); 3,97(t,2H, OCH2CH2CH2N); 3, 66 (s, 2H,COCH2) í 3, 08 (m, IH,CHMe2,; 2,50(m,2H,
OCH2CH2CH2N); 2, 41 (m, 4H,CH2N pyrolidín); 1, 85 (m, 2H,OCH2CH2CH2N); 1,65 (m, 4H,CH2CH2N pyrolidín); 1,23 (d, 6H,CHMe2);
N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) -2-{3- [3- (4-metyl-l-piperazinyl) propoxy]fenyl}acetamid;
1H-NMR(DMSO-de,δ ppm: 12,1(bs,IH,CONH,; 7,19(t,lH,H5 Ph); 7,13(s,IH,tiazolová CH,; 6, 7-6,9(m,3H,H2,H4,H6 Ph); 3,95(t,2H, OCH2CH2CH2N); 3, 66(s, 2H,COCH2); 3,08(m,IH,CHMe2); 2,15-2,45 (m,
10H,OCH2CH2CH2N+piperazín); 2,11 (S, 3H,NMe); l,82(m,2H, OCH2CH2
CH2N); 1,22 (d, 6H,CHMez) ;
2— {3— [2- (diir.e ty lamino) etoxy] fenyl]-N- (5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)acetamid;
1H-NMR(DMSO-de)6 ppm: 12,08(bs,1H,CONH,; 7,2-6,90(m,5H,Ph+ +tiazolová CH); 4,00 (t, 2H, OCH2CH2N); 3,66(s,2H,COCH2) ; 3,07(m, lH,CHMe2); 2,59(t, 2H,OCH2CH2N); 2,11(s, 3H,NMe); 2,19(s, 6H,Me2
N,; 1,22 (d, 6H,CHMe2) ;
2-(3- [2- (dimetylamino)propoxy] fenyl}-N- (5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)acetamid;
1H-NMR(DMSO-d6)5 ppm: 12,05(bs,1H,CONH,; 7,19-6,79(m,5H,
Ph+tiazolová CH); 3, 95 (t, 2H,OCH2CH2CH2N); 3,66(s,2H,COCH2); 3,08 (m, iH,CHMe2) i 2,32 (t, 2H,OCH2CH2CH2N); 2,11 (s, 3H,NMe2); 1,81 (m,
2H, OCH2CH2CH2N) t 1,22 (d, 6H,CHMe2) ;
Príklad 25
Príprava 2- [N- [2’-N’- (etoxykarbonylmetyl) amino] acety 1] amino-5-brómtiazolu
Roztok N-(5-bróm-l,3-tiazol-2-yl)-2-bromacetamidu (0,35 g;
1,17 mol) v DMF (5 ml) bol pridaný po kvapkách k roztoku glycinetylester hydrochloridu (0,33 g; 2,33 mol) a trietylamínu (0,49 ml; 3,5 mol) v DMF (10 ml). Po 3 hod. bola reakčná zmes zohrievaná pri laboratórnej teplote na 40° C 5 hod., potom bola rozriedená vodou a extrahovaná dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy boli premyté solným roztokom, vysušené, odparené a odparok prečistený chrómatografiou na stĺpci silikagélu elučnou zmesou cyklohexán-etylacetát (7:3) s výťažkom 0,15 g (43% hmotn.) titulnej zlúčeniny ako bezfarebnej tuhej látky.
t.t. 115-116° C lH-NMR(DMSO-d6)8 ppm: 7,46(s,lH,H4 tiazol); 4,05(q,2H, OCH2CH3); 3, 49 (s, 2H,NHCOCH2) ; 3,4 (s, 2H,NHCH2); 1,18(t,3H,OCH2
CH3);
Analogickým postupom bol pripravený
2-anilino-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)acetamid t.t. 143 - 145° C XH-NMR( DMSO-de) δ ppm: 11,92(s,IH,NHCO); 7f13(s,lH,H4 tiazol); 7,06-6, 6(m,5H,Ph); 6, 0 (t, 1H,NHCH2); 3, 95 (d, 2H,NHCH2) ;
3, 08 (m, lH,CHMe2); 1,23 (d, 6H,CHMe2) ;
Príklad 26
Príprava N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) -2- (2-brómfenyl) acetamidu
K suspenzii nosiča N-cyklohexylkarbodiimid N'-metylpolystyrénu (0,251 g; 2,39 mol, g-1, 0,6 mol) premytého dichlórmetánom (3x5 ml) v dichlórmetáne (4 ml) pri laboratórnej teplote bola pridaná 2-brómfenyloctová kyselina (0,086 g; 0,4 mol). Po 10 min. bol pridaný roztok 2-amino-5-izopropyl-1,3-tiazolu (0,0284 g; 0,2 mol) v dichlórmetáne (4 ml). Zmes bola roztriasaná 24 hod. pri laboratórnej teplote, nosič bol odfiltrovaný a premytý dichlórmetánom (3x10 ml) . Filtráty boli spojené, premyté vodou, 5% kyselinou chlorovodíkovovú, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou, vysušené síranom sodným a odparené.
1H-NMR(DMSO-de)δ ppm: 10,05(bs,1H,NHCOCH2); 7,6-7,2(m,4H,
Ar); 7,08(s,lH,H4 tiazol); 3,98 (s, 2H,NHCOCH2); 3,ll(m,lH, CHMe2); 1,31 (m, IH, CHMe2) ;
Všetky zlúčeniny boli charakterizované hmotnosťou spektrometrie (MS). LCMS potvrdilo, že vo všetkých prípadoch sa hlavná zložka prejavila molekulovým iónom zodpovedajúcim očakávanému produktu.
Chrómatografia HPLC bola uskutočnená na reverznej fáze s ÚV detektorom.
Mobilná fáza A: H2O (0,1% TFA)
Mobilná fáza B: CH3CN/H2O (95/5,(0,1% TFA)
Prietok: 1 ml/min.
Gradient: 10-100% B za 12 min., 100% B držať 3 min., návrat do 10% B za 5 min.
Detekcia: ÚV monitor 215, 254 a 300 nm
Vzorky boli pripravené ako 1-1,5 mol.I-1 roztoky v acetonitrile.
HPLC chrómatogramy zlúčenín vykazovali plochu zodpovedajúcu 40 až 100%.
Z príslušných východzích karboxylových kyselín boli pripravené nasledujúce zlúčeniny:
N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) -2- (2,3, 4,5, 6-pentafluorfenyl) acetamid; N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-(2-chlórfenyl)acetamid;
N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,-2-(2-nitrofenyl)acetamid;
N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) -2- {2-trif luórmetylfenyl) acetamid; N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-(2-metoxyfenyl)acetamid;
N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-(2,5-dimetoxyfenyl)acetamid; N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-(2,5-difluórfenyl)acetamid;
N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) -2- (3,4,5-trimetoxyfenyl)acetamid; N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-(2,6-dichlórfenyl)acetamid;
N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) -2- (2-chlór-6-fluórfenyl)acetamid; N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-(3,5-dimetoxyfenyl,acetamid; N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-(3,5-difluórfenyl)acetamid;
N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) -2- (2,5-bis-trifluórmetylfenyl, acetamid; N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-(4-metyltiofenyl)acetamid;
N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;
N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-(4-brómfenyl,acetamid; N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-(4-chlórfenyl)acetamid;
N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-(4-nitrofenyl)acetamid;
N- (5-izopropyl-l, 3-t iazol-2-yl) -2- (4-trifluórmetylfenyl) acetamid; N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,-2-(4-metylfenyl)acetamid;
N- (5-izopropyl-l, 3-t iazol-2-yl) -2- (3-trif luórmetylf enyl, acetamid; N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,-2-(3-chlórfenyl)acetamid;
N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-(3-metoxyfenyl)acetamid;
N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-(2,4-dinitrofenyl)acetamid; N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-(2,4-dichlórfenyl)acetamid; N-(5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl)-2-(2,4-difluórfenyl)acetamid; N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) -2- (4-benzyloxy-3-metoxyfenyl)acetamid; N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-(3,4-dichlórfenyl)acetamid; N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-(3,4-difluórfenyl)acetamid; 2-cyklopentyl-N-(5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl)-2-fenylacetamid; 2-cyklohexyl-N-(5-izopropyl-ľ,3-tiazol-2-yl)-2-fenylacetamid; N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2,2-difenylacetamid;
N- (5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-(2-nitrofenoxy)acetamid;
N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-(4-nitrofenyl)propanamid;
N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-(4-izobutylfenyl)propanamid; N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-oxo-2-fenylacetamid;
N- (5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-3-metyl-2-fenylpentanamid;
(E, Z)-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-fenyl-2-butenamid;
N- (5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)bicyklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-karboxamid;
N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-fenylbutanamid;
t-butyl(1S)-2[(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)amino]-1-metyl—2-oxoety1karbamát;
(ÍR) -2-((5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) amino] -2-oxo-l-fenyletyl acetát; (1S, -2-[ (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl)amino] -2-oxo-l-fenyletyl acetát; 2- (acetylamino)-N-(5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) -2-fenylacetamid; (R)-2-metoxy-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-fenylacetamid;
3,3,3-trifluór-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-metoxy-2-fenylpropanamid;
2-(2,4-dinitrofenyl)-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)acetamid;
N- (5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2- (2-metyl-lH-indol-3-yl)acetamid; N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) -2- (5-benzyloxy-lH-indol-3-yl) acetamid; 2- (lH-indol-3-yl) -N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) -2-oxoacetamid; 2-[1-(4-chlórbenzoyl)-5-metoxy-2-metyl-lH-indol-3-yl]-N-(5-izopropyl-1,3-tiazol-2-yl)-2-acetamid;
4-(lH-indol-3-yl)-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-butanamid;
r »
N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-3-(2-tienyl)propanamid;
2-(5-chlór-l-benzotiofén-3-yl)-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-acetamid;
2- (l-benzotiofén-3-yl) -N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) -2-acetamid; 2-[2-(formylamino)-1,3-tiazol-4-yl]-N-(5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl)-2-(metoxyimino)acetamid;
2-{2-[(2-chlóracetyl)amino]-1,3-tiazol-4-yl}-N-(5-izopropyl-1,3-tiazol-2-yl)-2-(metoxyimino(acetamid;
2- chlór-N-(4-{2-[{5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oxoetyl} -1,3-tiazol-4-yl)acetamid;
etyl2-({[2-[(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oxo-l-(1H-pyrazol-3-yl,etylidén]amino}oxy)acetát;
N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl)-4-oxo-4- (4-metylfenyl)butanamid; N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-4-(4-nitrofenyl)butanamid;
N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-4-fenylbutanamid; benzyl 4- [ (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) amino] -4-oxobutylkarbamát;
4-(1,3-dioxo-l,3-dihydro-2H-izoindol-2-yl)-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)butanamid;
N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) -4- (4-metoxy-1-naf tyl) -4-oxobutanamid;
3- (2-chlórfenoxy)-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)propanamid;
3-(4-metylfenoxy)-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)propanamid; 3-cyklopentyl-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)propanamid; 3-cyklohexyl-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)propanamid;
N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-4-metylpentanamid;
3-(4-chlórfenyl)-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)propanamid;
3-(4-metoxyfenyl)-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)propanamid; 3-chlór-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)propanamid;
3-fenyl-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)propanamid;
N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-5-oxo-5-fenylpentanamid;
2- [ (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) amino]-2-oxo-l-fenyletyl acetát; N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-[4-(1-oxo-l,3-dihydro-2H-izoindol-2-yl)fenyl]propanamid;
1-(4-chlórfenyl)-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl) cyklopentankarboxamid;
Γ 4·· *
6i .
1- fenyi-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)cyklopentánkarboxamid;
2- (3-bróm-4-metoxyfenyl) -N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl)acetamid;
2- (2-nitro-4-trifluórmetylfenyl,-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)acetamid;
5-cyklohexyl 1-(4-{2-[(5-izopropyl-l,3- tiazol-2-yl) amino]-2-oxoetyljbenzyl)(2S,-2-[(t-butoxykarbonyl)amino]pentandioát;
2- (5,6-dimetyl-lH-benzimidazol-l-yl)-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)acetamid;
2-[5-(4-chlórfenyl)-2H-1,2,3,4-tetrazol-2-yl]-N-(5-izopropyl-1,3-tiazol-2-yl)acetamid;
N-(5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl)-2-[5-(l-pyrolidinyl-2H-l,2,3,
4-tetrazol-2-yl]acetamid;
N- (5-izopropyl-l,3-1iazol-2-yl)-2-(3-metyl-l-benzotiofén-2-yl,acetamid;
N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) -4,4-bis (4-metylfenyl)-3-butenamid; 2-cyklopropyl-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)acetamid; N-{4-bróm-6-[(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl) amino]-6-oxohexyl} benzamid;
2-cyklopentyl-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)acetamid; benzyl 6- [ (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) amino] -6-oxohexyl,karbamát; N-l— (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl, -N-4— (2-propinyl) -2-butendiamid;
4- (2,4-dimetylfenyl, -N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-4-oxobutanamid;
4- (4-benzyloxyfenyl) -N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-4-oxobutanataid;
4- (tiofén-2-yl) -N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) -4-oxobutanamid; benzyl 2-{ [ (benzyloxy) karbonyl]amino}-5-[ (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl,amino]-5-oxopentanoát;
4-(lH-indol-3-yl)-N-{3-[(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)amino]-3-oxopropylJbutanamid;
4-{[(5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl)amino]karbonyl]fenyl 4-chlórbenzensulfonát;
N-(5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl)-4-{[(2-metoxyamilino)karbonyl] amino}benzamid;
4-{t(2-(izopropylsulfonyl)acetyl]amino]-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,benzamid;
N-(5-i zopropyl-1,3-tiazol-2-yl)-4-{[2-(fenylsulfanyl)acetyl] amino}benzamid;
4- [(dietylamino)sulfonyl]-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl) benzamid;
2- bróm-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,benzamid;
3.5- difluór-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)benzamid;
3- {[(2-fluoranilino)karbonyl]amino]-N-(5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl)benzamid;
N-(5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl)-l-fenyl-5-propyl-lH-pyrazol-4-karboxamid;
3-chlór-4-(izopropylsulfonyl)-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-5-metylsulfanyl)-2-tiofénkarboxamid;
3-jód-4-(izopropylsulfonyl)-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-5— -metylsulfanyl)-2-tiofénkarboxamid;
2- {[(4-chlórfenyl)sulfonyl]metyl)-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-4-metyl-l,3-tiazol-5-karboxamid;
5- (4-chlôrfenyl) -N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) -2- (trifluórmetyl) -3-furamid;
3.5- dichlór-N-(5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) benzamid;
3,4-dichlór-N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) benzamid;
2, 4-dichlór-N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) benzamid;
2.3- dichlór-N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) benzamid;
3- jód-N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) benzamid;
2- jód-N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) benzamid;
4- jód-N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) benzamid;
3- bróm-N-(5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) benzamid;
4- chlór-2-fluór-N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) benzamid;
5- bróm-2-chlór-N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) benzamid;
3-chlór-N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) benzamid;
2- chlór-N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) benzamid;
3- fluór-N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) benzamid;
2-f luôr-N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) benzamid;
2.4- difluór-N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) benzamid;
3, 4-difluór-N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) benzamid;
2,3,4,5,6-pentafluór-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)benzamid; N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-4-metyl-3-nitrobenzamid;
N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-5-metyl-2-nitrobenzamid;
N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-3-metyl-2-nitrobenzamid;
N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-3,5-dimetyl-2-nitrobenzamid;
N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-4-metoxy-2-nitrobenzamid;
N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-3-metoxy-2-nitrobenzamid;
N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-4-metoxy-3-nitrobenzamid;
N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-3-metoxy-4-nitrobenzamid;
N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-3,5-dinitrobenzamid;
5-{ [ (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) amino] karbonyl }-2-nitrofenyl oktanoát; N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) -2-nitrobenzamid;
N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) -4-nitrobenzamid;
4-chlór-N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl)-3-nitrobenzamid;
4- chlór-N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) -2-nitrobenzamid; 2-chlór-N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) -4-nitrobenzamid;
5- chlór-N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) -2-nitrobenzamid;
2- bróm-N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) -5-nitrobenzamid;
4-f luór-N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) -3-nitrobenzamid;
4- f luór-N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) -2-nitrobenzamid;
I
N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) -2-nitro-4- (trifluórmetyl) benzamid; N-(5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) -3, 5-bis (trifluórmetyl)benzamid; N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) -2,6-bis (trif luórmetyl) benzamid; N-(5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) -2- (trifluórmetyl) benzamid;
N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) -3- (trifluórmetyl) benzamid;
3- f luór-N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) -4- (trifluórmetyl)benzamid; 2-f luór-N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) -3- (trif luórmetyl) benzamid;
5- f luór-N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) -3-(trifluórmetyl) benzamid;
2- f luór-N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) -4- (trifluórmetyl) benzamid;
4- f luór-N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) -3- (trifluórmetyl)benzamid; metyl 2-{[(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)amino]karbonyl}benzoát; 4-kyano-N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) benzamid;
3- kyano-N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) benzamid;
N-(5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl, -3-metylbenzamid;
N- (5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl) -2-metylbenzamid;
N-(5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl)-4-metylbenzamid;
N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-4-vinylbenzamid;
N-(5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl)-4-(2-fenyletyl)benzamid; N- (5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-3-metoxy-4-metylbenzamid;
2- benzyl-N-(5-izopropy1-1,3-tiazol-2-yl)benzamid;
N- (5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-fenetylbenzamid;
N-(5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl)-2-fenylbenzamid;
N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-4-fenylbenzamid;
4- (t-butyl)-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)benzamid;
N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) -4-izopropylbenzamid;
N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl, -4-pentylbenzamid;
N-(5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) -4-metylbenzamid;
N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) -3,4-dimetylbenzamid;
N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl, -3,5-dimetylbenzamid;
N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) -4- (metylsulf onyl) benzamid;
3- fluór-N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) -4-metoxybenzamid;
3- chlór-N-(5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl)-4-metoxybenzamid;
5- chlór-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-metoxybenzamid; N- (5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-4-metoxybenzamid;
N- (5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-3-metoxybenzamid;
N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-metoxybenzamid;
N-(5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl)-3,4-dimetoxybenzamid;
N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-3,5-dimetoxybenzamid;
N-(5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl,-2,4-dimetoxybenzamid;
N- (5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2,3-dimetoxybenzamid;
N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-3-fenoxybenzamid;
N-(5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl)-2-fenoxybenzamid;
N- (5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-4-fenoxybenzamid; 2-etoxy-N-(5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl)benzamid;
4- etoxy-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)benzamid;
N- (5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-3,4,5-trimetoxybenzamid;
p e f r p p
Γ F
3,4-dietoxy-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)benzamid;
3,4,5-trietoxy-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)benzamid;
N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-3-metoxy-4-(metoxymetoxy)benzamid; 4-butoxy-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)benzamid;
N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-4-propoxybenzamid;
4-izopropoxy-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)benzamid;
N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-1,3-benzodioxol-5-karboxamid;
4-(benzyloxy)-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)benzamid;
4- (2-cyklohexén-l-yloxy) -N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) benzamid; N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-4-(trifluórmetoxy)benzamid;
4-(difluórmetoxy)-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)benzamid;
N-(5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl)-4-(metylsulfanyl)benzamid;
2- [ (4-chlórfeyl) sulfinyl] -N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl)benzamid; N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-[(4-nitrofenyl)sulfinyl] benzamid;
N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-4-[(4-metylfenyl)sulfonyl]-3-nitrobenzamid;
N-(5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl)-3-[(trifluórmetyl)sulfanyl] benzamid;
N-(5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl)-2-metoxy-4-{metylsul fanyl) benzamid; 2-[(2-kyanofenyl)sulfanyl]-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl) benzamid; N-l-,N-l-dietyl-3,6-difluór-N-2—(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl) ftalamid;
4-formyl-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)benzamid;
2-formyl-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)benzymid;
4-{[(2,5-dimetoxyanilino)karbonyl]amino]-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)benzamid;
4-(hydroxymetyl)-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)benzamid;
4-{[(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,amino]karbonyl}-2-nitrobenzyl acetát;
4-{ [ (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) amino] karbonyl }-2-nitrobenzyl 4-(acetylamino)-3-jódbenzoát;
4-(acetylamino)-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)benzamid;
P P
P P ' '
N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) -4- [ (2-fenylacetyl) amino] benzamid; 4-(acetylamino)-3-jód-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)benzamid; 4-amino-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)benzamid;
4-(dimetylamino)-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)benzamid;
3-(dimetylamino)-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)benzamid;
2- (metylamino)-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)benzamid;
N-(5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl)-2-[3-(trifluórmetyl)anilino] benzamid;
3- ([(5-bróm-l,3-dioxo-l,3-dihydro-2H-izoindol-2-yl)metyl] amino}-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)benzamid;
N-(5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl)-4-(lH-pyrol-l-yl)benzamid;
2.6- dichlór-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)izonikotinamid;
2-(4-brómfenyl)-6-(4-jódfenyl)-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)izonikotinamid;
N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-[3-(trifluórmetyl)anilino] nikotinamid;
5.6- dichlór-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)nikotinamid; 2-chlór-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-6-metylnikotinamid;
2.6- dichlór-5-fluór-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)nikotinamid; N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-fenoxynikotinamid;
N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) -6- (2,2,2-trif luóretoxy) nikotinamid; N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2,6-dimetoxynikotinamid;
N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-chinoxalínkarboxamid;
N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-5-metyl-2-pyrazinkarboxamid;
N-(5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl)-8-chinolínkarboxamid;
N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-fenyl-4-chinolínkarboxamid; N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-5-metyl-l-fenyl-lH-pyrazol-4-karboxamid;
N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) -5-metyl-lH-pyrazol-3-karboxamid; N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-ΙΗ-pyrazol—4-karboxamid;
N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-5-metyl-2-fenyl-2H-l,2, 3-tiazol-4-karboxamid;
2-[(2,1,3-benzoxadiazol-5-yloxy)metyl]-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-4-metyl-l,3-tiazol-5-karboxamid;
r r r 67 : ' '
N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-9H-fluorén-l-karboxamid;
N- (5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-7-metoxy-l-benzofuran-2-karboxamid; N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-1-[(4-metylfenyl)sulfonyl]-1H-pyrol-3-karboxamid;
2-etoxy-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-1-naftamid;
4- fluór-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-1-naftamid;
N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-naftamid;
N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-9,10-dioxo-9,10-dihydro-2-antracenkarboxamid;
N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-9-oxo-9H-fluorén-4-karboxamid; N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-9-oxo-9H-fluorén-l-karboxamid; N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-8-OXO-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalénkarboxamid;
N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-1,3-dioxo-l,3-dihydro-2-benzofuran-5-karboxamid;
N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-lH-indol-5-karboxamid;
N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,-lH-indol-4-karboxamid;
N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-l-metyl-2-fenyl-lH-indol-5-karboxamid;
2-butyl-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-l-metyl-lH-indol-5-karboxamid;
N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-lH-indol-6-karboxamid;
N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) -5-metoxy-lH-indol-2-karboxamid; l-alyl-2-butyl-N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) -lH-indol-5-karboxamidi N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-l-metyl-lH-indol-2-karboxamid; 1-benzyl-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-fenyl-lH-indol-5-karboxamid;
N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) -1H-1,2,3-benzotriazol-5-karboxamid N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) -3,5-dimetyl-4-izoxazolkarboxamid; N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,-3-tiofénkarboxamid;
N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-3-metyl-2-tiofénkarboxamid;
N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-5-metyl-2-tiofénkarboxamid;
5- bróm-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-tiofénkarboxamid;
r 68
N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-3-[(2,3,3-trichlórakryloyl) amino]-2-tiofénkarboxamid;
N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-furamid;
N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-5-(4-nitrofenyl)-2-furamid;
N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-5-(2-nitrofenyl)-2-furamid;
5-(4-chlórfenyl)-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-furamid;
N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-5-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-2-furamid;
5-(4-chlór-2-nitrofenyl)-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-furamid;
N-(5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl)-5-(4-metyl-2-nitrofenyl)-2-furamid;
5-[2-chlór-5-(trifluórmetyl)fenyl]-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-furamid;
t-butyl(1S)-2-[(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)amino]-l-metyl-2-oxoetylkarbamát;
t-butyl(1S, 2S)—1—{t(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)amino] karbonyl}-2-metylbutylkarbamát;
t-butyl 2- [ (5-izopropyl-l, 3-t iazol-2-yl) amino]-2-oxoetylkarbamát; t-butyl(1S)-5-amino-l-{[(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)amino] karbonylJpentylkarbamát;
t-butyl 4-[(imino{[(4-metylfenyl)sulfonyl]aminoJmetyl)amino]-l-{ [ (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) amino] karbonyljbutylkarbamát; t-butyl 1—{[(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)amino]karbonyl}-3
-(tritylamino)propylkarbamát;
t-butyl(1S)-l-benzyloxymetyl-2-[(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl) amino]-2-oxoetylkarbamát;
t-butyl(1S)-l-benzyl-2-[(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oxoetylkarbamáti t-butyl(ÍR)-2-[(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oxo-l-(benzyltiometyl)etylkarbamát;
benzyl(3S)-3-[(t-butoxykarbonyl)amino]-4-[(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)amino]-4-oxobutanoát;
r * r r r *· t-butyl(2S)—2—{[(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yi)amino]karbonyl}-2-oxo-l-pyrolidínkarboxylát;
t-butyl(IS)-1-(lH-indol-3-yImety1)-2-[(5-izopropyl-i,3-tiazol-2-y1)amino]-2-oxoetylkarbamát;
t-butyl(IS)-l-{[(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)amino]karbonyl}-3-(metylsulfanyl)propylkarbamát;
t-butyl(IS,-2-benzyloxy-l-{[(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl) amino]karbonyl}-propylkarbamát;
t-butyl(IS,-1-(4-benzyloxybenzyl)-2-[(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,amino]-2-oxoetylkarbamát;
t-butyl(IS)-l-{[(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)amino]karbonyl}-2-metylpropylkarbamát;
t-butyl(IS)-1-{[(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)amino]karbonyl}-3-metylbutylkarbamát;
benzyl(4S>-3-[(t-butoxykarbonyl)amino]-5-[(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)amino]-5-oxopentanoát;
Analogickým postupom podlá príkladu 3 boli pripravené zlúčeniny opísané v tabulke I
Tabulka I
Štrukturálny vzorec t.t. °c *Η-ΝΜΚ Rozpúš- ťadlo
0 12,23 (s broad. 1H, NHCOCHj); 8,22-7,62 (m, 4H. Ar,; 7,15 (s.lH, H4thiaz)/ 3,91 (s, 2H, NHCOCHj) t 3,08 (m, 1H. CHMeJ ; 1,22 (d, 6H, CHMea) DMSO-d‘
•5? 9,81 (s broad, 1H, NHCOCHj); 7,5- 7,3 (m, 4H. Ar,; T,11 (s.lH, H4thiaz); 4,83 (s, 1H, NHCOCH,; 3,44 (s,3H. Ome,/ 3,11 (m, 1H. CHMe2) 1,3 (d. 6H. CHMeJ DMSO-d6
r p r r p r 70
124 125 12,06 (s broad, IH, NHCO,/ 7,13 (s^lH, H4thiaz)· 6,92-6,81 (m, 3H. Ar,; 3,72 (s, 3H, OMe); 3,70 (s, 3H, OMe); 3,61 (s. 2H. NHCOCHJ / 3,07 (m, IH* CHMe2) / 1,22 (d, 6H. CHMe2) DMSO-db
CHiral v V'° 77- 78 12,05 (s broad, IH, NHCO); 7,387,29 (m, 5H, Ar) ; 7,12 (s.lH, H4thiaz); 4,95 (s,lH, CHOMe); 3,23 (s, 2H. CHOMe); 3,05 (m. IH, CHMe2, ,* 1,20 (d, 6H. CHMe2) DMSO-d11
°S 136 137 12,08 (s broad, IH, NHCOCH2, ; 7,28 (d, 2H, Ar,; 7,13 (s,lH, H4thiaz)', 7,1 (d, 2H, Ar, ; 3,65 (s, 2H, NHCOCH2); 3,06 (m, IH, CHMe2); 2,98 (š, 6H. NMe2); 1,22 (d, 6H, CHMe?) DMSO-dk
-XULCO 130 131 12,22 (s, IH, NHCO,/ 7,85-7,48 (m, 7H. Ar,; 7,14 (s,lH. H4thiaz,/ 3,89 (s, 2H, CH2CO). 3,07 (m, IH, CHMe2) ,* l,22(d, 6H, CHMe2) DMSO-d
130 131 12,16 (s, IH, NHCO,.· 7,52-7,29 (χη, 4H. Ar); 7,14 (s,lH, H4thiaz) ,* 3,73 (s, 2H, CH2CO); 3,08 (m, IH, CHMe2); 1,22 (d, 6H. CHMe2) DMSO-ď
^UľAAXk 177 178 8,07-7,48 (m, 7H. Ar, / 7,15 (s.lH. H4thiaz); 4,22 (s. 2H. CH2CO)/ 3,06 (m, IH. CHMe2) ; 1,20(d, 6H, CHMe2) DMSO-db
223 224 12,61 (s. IH, NHCO,/ 7,69-7,51 {m. 4H. Ar) / 7,19 (s.lH, H4thiaz); 4,55 (dd, IH. CHCO,; 3,08 (m, IH, CHMeJ; 2,89 (m, 2H. COCHaCH).' 1,22 (d, 6H, CHMe2) DMSO-db
μ?Λ° I r <*S 105 106 12,50 (s , IH, NHCO); 7,53-7,51 (zn, 5H, Ar) ŕ 7,18 (s.lH, 14thiaz),' 6,12 (d.lH, Jn-r= 46,8; ľHF) / 3,09 (m. IH, CHMe2) / 1,22 d, 6H, CHMe2) DMSO-dk
•Ό* ,-^- ^U L50 152 < 1.1,20 (s broad. IH. NHCO),' 7,28- 7,07 (m, 5H, Ar+H4thiaz) ,* 3,80 (s, 2H, CH2CO); 3,13 (zn. IH. ľHMe2), l,32(d, 6H. CHMe2, DMSO-db
164
166
98100
13Ô
132
100
102
98100
167
169
11,45 (s broad, 1H, NHCO,.' 7,377,.14 (m. 5H. Ar+ H4thiaz),· 3,88 (s. 2H, NHCOCHJ / 3.12 (m, 1H. CHMe2) 1,32 (d, 6H. CHMej
8,35 (s broad, 1H, NHCO); 7,40 (m, 5H, Ar),* 6,99 (s, 1H, H4thiaz); 3,10 (m, 1H, CHMej) ,' 1,78 (m, 2H, CH2)1,29 (m, 2H. CH2),' 1,25 (d. 6H. CHMej)
12.06 (s broad, 1H. NHCOCHJ ,· 7,13 (s, 1H, H4thiaz), 6,86-6,75 (m,
3H, Ar,, 5,96 (s, 2H, OCH2O);
3t6Q (s, 2H. NHCOCHj); 3,05 (m,
1H. CHMe2) / 1,22 (d, 6H. CHMej
12,1 (s broad, 1H, NHCOCHJ ,- 7,2-7 (m, 4H, Ar+ H4thiaz) ,* 3,64 (s.
2H. NHCOCHj),' 3,07 (m. 1H, CHMej) ; 2,8-1,97 (m, 6H, -CH2CH2CH2-);
1,22 (d, 6H, CHMej)
12,06 (s broad, 1H, NHCO),* 7,3 (m. 5H, Ar) ,· 7,03 (s,lH,
H4thiaz), .3,79 (q,lH, CHMe),- 3,10 (m, 1H, CHMej); 1,59 (d, 3H, CHMe),’ 1,30 (d, 6H, CHMej) (s broad, 1H, NHCOCHj), 7,6-7,4 (m, 9H, Ar); 7,04 (s, 1H, H4thiaz); 3,84 (s, 2H, NHCOCHj), 3,11 (m, 1H, CHMe2),· 1,31 (d. 6H, CHMej)
DMSO-ď
CDClj
DMSO-d*
DMSO-d*
DMSO-d*
DMSO-d*
115
116
1Ϊ2
114
12,06 (s broad, 1H, NHCO); 7,26 (m, 5H, Ar), 6,99 (s,lH,
H4thiaz),' 3,79 (q.lH, CHMe),' 3,10 (m, 1H, CHMej); 1,59 (d. 3H, CHMe); 1,30 (d, 6H, CHMej)_
12,06 (s broad,- 1H, NHCO),- 7,33 (m, 5H. Ar); 7,11 (s,lH,
H4thiaz>; 3.93 (q,lH, CHMe), 3,07 (m, 1H, CHMej) ,' 1,40 (d, 3H. CHMe),* 1,22 (d, 6H, CHMej
DMSO-d*
DMSO-d*
L26 fi
12,01 (s broad. 1H, NHCO); 7,116/-65 (m, 5H, Ar+H4thiaz); 3,55 (s, 2H, NHCOCHJ ; 2,83 (s, 6H. NMej) ; 2,56 (d. 2H. CHjiPr) ,· 1,74 .(m, 1H, CHMej): 0,87 (d. 6H,
DMSO-d*
CHMej)
& 139 141 9,90 (s broad. 1H, NHCO); 7,04 (s., 1H, H4thiaz) ,* 6,78 (m, 3H, Ar), 5,96 (s, 2H. OCH2O,, 3.72 (s, 2H. NHCOCH2) , 2,60 (d, 2H, CHjiPr); 1,85 (m, 1H, CHMe2); 0,93 (d, 6H, CHMe2, CDCl,
«Ar/ 175 177 12,.0 (s broad, 1H. NHCO),* 7,28 (m, 6H, CH2Ph+H4thiaz,; 7,08-6,64 (m, 4H, Ar)/ 4,04 (s, 2H, CH2Ph); 3,53 (s, 2H, NHCOCH,); 2,82 (s, 6H, NMe2) DMSO-d*
R 7 88- 90 12,08 (s broad, 1H, NHCO); 7,20- 6,81 (m, 5H, Ar+H4thiaz); 4,01 (dd, 2H, OCHjCHjOMe); 3,68 (s, 2H. NHCOCHJ; 3,61 (dd, 2H OCH2CH2OMe); 3,3 (s, 3H, OCH2CH2OMe); 3,05 (m, 1H, CHMe2) ,1,22 (s, 6H, CHMe2) DMSO-ď*
230 231 12,81 (s broad, 1H, NHCO); 8,637,79 (1.1, 3H, Ar); 7.71 (s, 2H. NH2); 7.24 (s,lH, H4thiaz)i 3,12 (m. lH,*CHMe2)·, 1,27 (d, 6H, CHMe2) DMSO-db
181 182 12,47 (s broad, 1H, NHCO); 8,137,37 (m, 4H, Ar,; 7,23 (s,lH, H4thiaz) i 3,13 (m, 1H, CHMe2)*, 1,27 (d, 6H, CHMe2) DMSO-db
Ry 12,0 (s broad, 1H, NHCO)j 8,897,82 (m, 4H, Ar, ·. 7,27 (s.lH, Hdthiaz), 3,13 (m. 1H, CHMej; 1,28 (d, 6H, CHMe2) DMSO-dfc
yQJ$čr 263 264 12,74 (s broad, 1H, NHCO); 8,11B.O (2s, 2H, Ar); 7,82 (s. 2H, NH2); 7,24 (s,lH, H4thiaz); 3,15 (m, 1H. CHMej, 1,27 (d, 6H, ľHMeJ DMSO-d*
204 206 12,6 (s broad, 1H, NHCO); 8,06- 7,60 (m, 3H. Ar); 7,23 (s,lH, 44thiaz),* 3,12 (m, 1H, CHMej,· L,27 (d, 6H, CHMej DMSO-d“
R^RT' 148 150 B,54-8,31 (m, 3H. Ar,; 6,98 (s.lH, H4thiaz); 3,43 (s. 3H, SCfeMe}* 3,14 (m. 1H, CHMe2,; 1,35 (d, 6H, CHMej CDCl,
r
en. 173 175 8,16-8,06 (2d. 4H. Ar, .· 7,25 (s.lH, H4thiaz).< 3,88 (s. 3H. COOMe), 3,14 (m, 1H, CHMea,; 1,28 (d, 6H, CHMea) DMSO-d6
o· 164 166 8,50-7,86 (m, 3H, Ar,; 7,24 (s.lH, H4thiaz); 3,15 (m, 1H. CHMea,; 1,28 (d, 6H, CHMea) DMSO-d6
178 179 12,4 (s broad, 1H, NHCO,; 8,12- 7,21 (m. 3H. Ar); 7,22 (s.lH. H4thiaz); 3,2-2,48 (m, 5H, CHMea. + piperazine) ; 2,22 (s,3H, NMe, ; 1,27 (d, 6H, CHMea) DMSO-d
•y<MA o 12,6 (s broad. 1H. NHCO); 7,73r 7,57 (m. 3H. Ar,/ 7,22 (s.lH, H4thiaz) ; 3,15 (m, 1H, CHMe2) ,· 1,27 (d, 6H, CHMež) DMSO-ď·
vú'^n •v <A^o% 0 12,6 (s broad, 1H, NHCO); 8,168,05 (m, 4H, Ar); 7,24 (s.lH, H4thiaz) .· 3,13 (m, 1H, CHMeJ ; 2,62 (s, 3H, COMe); 1,28 (d, 6H, CHMe2) DMSO-d6
vXqaS. 207 209 9,4 (s broad, 1H, NHCO); 8,3 (s. 1H, NH); 7,55-6,98 (m, 6H. indole+H4thiaz,; 3,96 (s, 2H, COCHj),· 3,10 (m, 1H, CHMea); 1,30 (d, 6H, CHMea) CDClj
3 116 118 9,80 (s broad, 1H, NHCO); 7,377,05 (m, 3H, Ar,/ 7,04 (d, 1H, H4thiaz),' 3,84 (s,2H, COCHa, I 3,11 (m, 1H, CHMea); 1,32 (d, 6H, CHMea) CDClj
ví * (<o 148 150 10,20 (s broad, 1H, NHCO); 7,287,01 (m, 4H, Ar+H4thiaz); 4,02 (s,2H, COCHa)·, 3,13 (m, 1H. CHMea),* 1,32 (d. 6H. CHMea) CDClj
170 172 12,05 (s broad, 1H. NHCO); 10,82 (s, 1H, NH); 7,48-6,90 (m, 5H, ndole+H4thiaz); 3,74 (s,2H. ZOCHa)/ 3,06 (m, 1H, CHMea); 2,36 (s, 3H, Me,; 1,21 (d, 6H, CHMea) DMSO-d6
X L63 ; 165 < 12,07 (s broad, 1H, NHCO,; 7,577,01 (m, 6H, indole+H4thiaz)/ J,79 (s,2H, COCHa,; 3,74 (s. 3H, Me),' 3,05 (m, 1H, CHMea); 1,21 (d, 6H, CHMea) DMSO-d6
· Γ
ye/6 155 157 10,20 (s broad, 1H, NHCO,; 7,887,40 (m, 5H, Ar,; 6,95 (s, 1H, H4thiaz),' 4,04 (s,2H. COCH,»·, 3,07 (m, 1H, CHMe,,/ 1,27 (d, 6h, CHMe,) OMSO-d”
0 234 236 11,3 (s broad, 1H, NHCO,i 7,52- 6,28 (m, 5H, Ar+H4thiaz); 3,93 (s,2H, COCH,, i .3,87 (s, 3H, OMe); 3,10 (m, 1H, CHMe,,; 1,27 (d, 6H, CHMe,, DMSO-db
H M 161 163 12,19 (s. 1H, NHCO),· 8,49-7,34 (m, 4H, Ar», 7,12 (s, 1H, H4thiaz); 2,56 (d, 2H, CH,iPr,; 1,75 (m, 1H, CHMe,); 0,86 (d, 6H, CHMe,, DMSO-d*
166 168 12,20 (s, 1H, NHCO); 8,48-7,24 (m, 10H, 2Xar+H4thiaz); 4,06 (s, 2H, CH,Ph); 3,77 (s. 2H, CH2CO) DMSO-d
v 164 167 8,63-7,9 (m. 5H. Ar,; 7,11 (s, 1H, H4thiaz,; 3,85 (s, 2H, COCH,); 3,15 (m, 1H, CHMe,,,* í,29 (d, 6H, CHMe,, CDC13
11,6 (s broad, 1H. NHCO,; 7,10 (s.lH, H4thiaz): 3,67 (s, 3H. CHjOCO,3,15 (m, 1H, CHMe,,; 2,60 (m, 2H, CH,CH,CH,) ; 2,46 (m, 2H, CHjCHzCH,),* 2,09 (m, 2H, CH,CH,CH,) i 1,34 (d, 6H, CHMe,, CDClj
v 114 _ 117 10,6 (s broad, 1H, NHCO), 7,36 (m, 5H, Ar,; 7,10 (s.lH. H4thiaz) ,· 6,61 (d, 1H, J=15,8, CH=CHPh); 6.36 (dt, 1H, J=15,8; 7,3. CH=CHPh,í 3,43 (dd, 2H. J=7,3, 1,3, COCH,,,* 3,14 (m, 1H, CHMe,,/ 1,33 (d, 6H, CHMe,) CDClj
•'iy<xA$3. >y 217 220 12,09 (s broad, 1H, NHCO); 11,5 (s, 1H. NH, / 7,78-7,16 (m, 4H, ndole, ,· 7,13 (s,lH, H4thiaz) ; 3,78 (s, 2H, COCH,»/ 3,07 (m, LH. CHMe,) / 1,21 (d, 6H, CHMe,) DMSO-d*
h^c r 222 225 iec < L2,07 (s, 1H, NHCO)/ 11,03 (s, LH, NH,/ 7,3-6,80 (m, 5H, indole+ 44thiaz, ,' 3,77 (s. 2H. COCH,, ; 3,06 (m, 1H, CHMe,,; 1,22 (d, 6H, CHMe,, DMSO-d“
r * r r r ( f * t
..
.„A 172 173 12,25 (s, 1H, NHCO,; 8,02-7,4 (m, 4H, Ar); 7,15 (s, 1H, H4thiaz); 4,0 (s, 2H, COCHj); 3,07 (m, 1H. CHMeJ J 1,22 (d, 6H, CHMeJ DMSO-d*
203 204 12,05 (s. 1H. NHCO,; 10,77 (s, 1H, NH)·, 7,22-6,70 (m, 5H, indole+ H4thiaz); 3,75 (s, 2H, COCH2) ,* 3,72 (s, 3H, OMe); 3,07 (m, 1H, CHMe2); 1,22 (d, 6H, CHMe2) DMSO-d*
163 164 12,89 (s, 1H, NHCO); 10,75 (s. 1H. NH, .· 7,12-6,97 (m, 5H, indol e + H4thiaz)«, 3,10 (m, 1H, CHMe2); 3,01 (t, 2H, CH2CH2CO,; 2,78 (t. 2H. CH2CH2CO,, 1,25 (d. 6H, CHMe2) DMSO-d*
o t 7» nfi ’ M 186 187 12,7 (s broad, 1H, NHCO),* 8,18 (d. 1H. J=7,8, Ar,; 7,71 (d. 1H, J=7,8, Ar); 7,24 (s,lH, Hdthiaz) ; 3,15 (m, 1H, CHMe2); 1,27 (d, 6H, CHMe2, DMSO-d*
Y<S\ 10,8 (s broad, 1H, NHCO)*, 7,45 (s, 1H, H4thiaz); 3,33 (m, 1H, CHMe2) ,* 2,54 (m. 2H, CH2CHMe2, > 2,42 (m, 1H, CH2CHMe2,; 1,53 (d, 6H, CHiCHMe2) ; 1,21 (d, 6H, CHMe2) CDCIj
_<? ΎΛΑν^ο / s H 12,4 (s broad, 1H. NHCO),* 8,057,51 (m. 5H. Ph); 7,23 (s.lH, H4thiaz); 3,13 (m, 1H, CHMe2); 1,28 (d, 6H, CHMeJ DMSO-d*
'r’sp 11,8 (s broad, 1H, NHCO),* 7,11 s, 1H, H4thiaz); 3,08 (m, 1H, CHMe2) 2,25 (d, 2H, CH2CO) ·. 2,42 (m, 1H, CH2CHMe2) ,* 1,23 (d. 6H, CHMe2) ; 1,8-0,8 (m, 11H, cyclohexyl) DMSO-d*
CG, >4?° B.13 (d, 1H, H3fur,; 7,84 (d, 1H. H5fur); 7,25 (d, 1H. H4thiaz); 6,69 (dd, 1H, H4fur) ,· 7,45 (s. 1H, H4thiaz)7 3,20 (π, 1H, CHMe2); 1,39 (d, 6H, CHMe2) CDCIj
Ή?τι*ρ B> 12,7 (s broad, 1H. NHCO),* 7,54- 5,82 (m, 3H, H4thiaz+furáne)j J 10 (m, 1H, CHMe,)*. 1,26 (d, 6H, ľHMeJ-, DMSO-db
Priemyselná využiteľnosť
Predkladané 2-amino-l,3-tiazolové deriváty všeobecného vzorca I a ich farmaceutický prijatelné soli sú, ako inhibítory cdk/cyklín kinázy, použiteľné na prípravu farmaceutických prípravkov na liečbu rôznych typov rakovinových ochorení a chorôb súvisiacich s bunkovou proliferáciou a aktivitou kinázy uvedených buniek. Predkladané 2-amino-l,3-tiazolové deriváty nie sú, na rozdiel od dosial používaných protinádorových liekov toxické ani nevykazujú vedľajšie účinky.

Claims (13)

1. Použitie derivátu 2-amino-l,3-tiazolu všeobecného vzorca I
R XS NH R.
kde
R je halogén, nitro, amino, substituovaná amino, alebo skupina, pripadne ďalej substituovaná, vybraná z: vii) priamy alebo rozvetvený Ci.B alkyl, C2_6 alkenyl, C,-b alkinyl; viii,C3-6 cykloalkyl;
ix) aryl alebo arylalkyl, kde Ci-a alkyl je priamy alebo rozvetvený; R1 je skupina, prípadne ďalej substituovaná, vybraná z:
iv) priamy alebo rozvetvený Ci-β alkyl, C2-e alkenyl;
v) C3-6 cyklus alebo 5- až 7-členný heterocyklus;
vi) aryl alebo arylkarbonyl;
x) arylalkyl, kde Cx-e alkyl je priamy alebo rozvetvený;
xi) arylalkenyl, kde C2-6 alkenyl je priamy alebo rozvetvený;
xii) zvyšok aminokyseliny, pripadne chránený;
alebo použitie farmaceutický prijateľnej soli definovaného derivátu pri výrobe liečiva na liečbu bunkových proliferačných ochorení súvisiacich s aktivitou kinázy uvedených buniek.
2. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, na liečbu bunkových proliferačných ochorení, vybraných zo skupiny zahrnujúcej rakovinu, Alzheimerovú chorobu, vírusové infekcie, auto-imunitné ochorenie alebo neurodegenerativne choroby.
3. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I, podľa nároku 2, na liečbu rakovinového ochorenia, vybraného zo skupiny karcinóm, karcinóm plochých buniek, nádory hematopoéznych myeloidriých alebo lymfoidných buniek, nádory mez<;nchymálneho pôvodu, nádory centrálneho a periférneho nervového systému, melanóm, súrni rióm, teratokarci r.ór:., r t r p r e f » r r r p » osteosarkóm, xenoderoma pigmentosum, keratoctanthom, thyroidná folikulárna rakovina a Kaposiho sarkóm.
4. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I, podía nároku 1, na liečbu bunkových proliferačných ochorení, vybraných zo skupiny zahrnujúcej ochorenie ako benígna hyperplázia prostaty, familiálny nádor adenomatóznych polypov, neuro-fibromatóza, psoriáza, proliferácia hladkých svalových buniek súvisiacich s aterosklerózou, pulmonálna fibróza, glomerulonefroidná artróza a pooperačná stenóza a restenóza.
5. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I, podía ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde liečivo umožňuje angiogenéziu nádoru a inhibíciu metastáz.
6. Použitie derivátu 2-amino-l,3-tiazolu všeobecného vzorca I kde
R je halogén, nitro, amino, substituovaná amino, alebo skupina, prípadne ďalej substituovaná, vybraná z:
iv) priamy alebo rozvetvený Ci_8 alkyl, C2_6 alkenyl, C2_e alkinyl;
v) C3-6 cykloalkyl;
vi) aryl alebo arylalkyl, kde Cj-β alkyl je priamy alebo rozvetvený; R* je skupina, pripadne ďalej substituovaná, vybraná z:
vii) priamy alebo rozvetvený Ci_e alkyl, C2-6 alkenyl;
viii, C3-6 cyklus alebo 5- až
7-členný heterocyklus;
ix) aryl alebo arylkarbonyl;
x) arylalkyl, kde Ci-8 alkyl je priamy alebo rozvetvený;
xi) arylalkenyl, kde C2-e alkenyl je priamy alebo rozvetvený; xii, zvyšok aminokyseliny, pripadne chránený;
alebo použitie farmaceutický prijateľnej soli definovaného derivátu ako liečiva s podmienkou, že R a R1, nezávisle na sebe nie sú metyl a definovaná zlúčenina nie je 2-dietylaminometylkarbonylamino-5-chlór-l,3-tiazol.
kde
R je halogén, nitro, amino, substituovaná amino, alebo skupina, prípadne ďalej substituovaná, vybraná z:
iv) priamy alebo rozvetvený Ci_8 alkyl, C.-.fc alkenyl, c:.6 alkinyl;
v) C3-6 cykloalkyl;
vi) aryl alebo arylalkyl, kde Ci-e alkyl je priamy alebo rozvetvený;
R1 je skupina, prípadne ďalej substituovaná, vybraná z:
vii, priamy alebo rozvetvený Ci-β alkyl, C2-6 alkenyl;
viii, C3-6 cyklus alebo 5- až 7-členný heterocyklus;
ix) aryl alebo arylkarbonyl;
x) arylalkyl, kde Ci-β alkyl je priamy alebo rozvetvený;
xi) arylalkenyl, kde C2_6 alkenyl je priamy alebo rozvetvený; xii, zvyšok aminokyseliny, prípadne chránený;
alebo jeho farmaceutický prijatelné soľ, s podmienkou, že .
d) R a R1, nezávidle na sebe nie sú metyl;
e) pokial R je bróm alebo chlór, R1 nie je nesubstituovaný C2-< alkyl alebo pripadne substituovaný aminometyl;
f, pokial R je nitro alebo fenyl, R1 nie je nesubstituovaný fenyl.
8. Zlúčenina všeobecného vzorca I, podlá nároku 7, kde R je halogén alebo pripadne substituovaná skupina vybraná zo skupiny zahrnujúcej priamy alebo rozvetvený Ci_4 alkyl, c3.6 cykloalkyl aryl alebo aryl (Ct.< alkyl); R1 je pripadne substituovaná skupina vybraná zo skupiny zahrnujúcej priamy alebo rozvetvený Ci_4 alkyl alebo alkenyl, aryl alebo aryl (Cj-< alkyl) alebo prípadne chránený zvyšok aminokyseliny.
9. Zlúčenina všeobecného vzorca 1, podía nároku 8, kde R je bróm alebo chlór, pripadne substituovaná priama alebo rozvetvená ct.< alkylová skupina, cyklopropyl, aryl alebo •jryl (C. . alkyJ); k1 j».· pripadne substituovanú skupina vybranú .•kuplľ.v alkenyl, tl * a! ebo ry pi'.·' v.'· vr-r,ý <
iryl ;c . a 1 ky 1 ! í Lebo :
cnránený zvyšok aminokyseliny.
10.Zlúčenina všeobecného vzorca I, podľa nároku 7, kde R je halogén alebo skupina vybraná zo skupiny zahrnujúcej nitro, amino, alkylamino, hydroxyalkylamino, arylamino, c;... cykloalkyl, priamy alebo rozvetvený Ci-t alkyl nesubstituovaný alebo substituovaný skupinou hydroxy, alkyltio, alkoxy, amino, alkylamino, alkoxykarbonylamino, alkoxykarbonylalkylamino, alkylkarbonyl, alkylsulfonyl, alkoxykarbonyl, karboxy alebo aryl, pripadne substituovaný jednou alebo niekoľkými skupinami hydroxy, halogén, nitro, alkoxy, aryloxy, alkyltio, aryltio, amino, alkylamino, dialkylamino, N-alkyl-piperazinyl, 4-morfolinyl, arylamino, kyano, alkyl, fenyl, aminosulfonyl, aminokarbonyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, alkoxykarbonyl alebo karboxy lebo R je aryl, pripadne substituovaný jednou alebo niekoľkými skupinami ako hydroxy, halogén, nitro, alkoxy, aryloxy, alkyltio, aryltio, amino, alkylamino,dialky]amino, N-alkyl-piperazinyl, 4-morfolinyl, arylamino, kyano, alkyl, fenyl, aminosulfonyl, aminokarbonyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, alkoxykarbonyl alebo karboxy;
R1 je priamy alebo rozvetvený c^s alkyl alebo aryl, obidve skupiny prípadne substituované substituentami, uvedenými v skupine R alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, s podmienkou, že
d) R a R1, nezávisle na sebe nie sú metyl;
e) pokiaľ R je bróm alebo chlór. R1 nie je nesubstituovaný c2-4 alkyl alebo prípadne substituovaný aminometyl;
f, pokial R je nitro alebo fenyl, R1 nie je nesubstituovaný
Γ enyl.
11.Zlúčenina všeobecného vzorca I, podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúc i cr· nárokov, vybraná zo skupiny zahrnujúcej:
'•/I 3-I (5-bróm-l, i azol-2-yl) arni no)- J-ozopropari'i Ίι ;
si etarr 1 ci;
etyi 4- í (5-bfôrr.-i, 3-t iazol-2-yi,aminoj -4-oxobutanoát;
N-(5-bróm-l,3-tiazol-2-yl,-3-hydroxypropionamid;
N-(5-bróm-l,3-tiazol-2-yl,-4-hydroxybutanamid;
N-(5-bróm-l, 3-tiazol -2-yl,-2-etoxyacetamid;
2-N-[2-(pyridyl,acetyiaminoj-5-brómtiazol;
2-N-[2-(pyridyl,acetylamino]-5-izopropyltiazol;
N-(5-bróm-l,3-tiazol-2-yl,-2-(3-hydroxyfenyl,acetamid;
N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl, -2- (3-hydroxyfenyl,acetamid; N-(5-bróm-l,3-tiazol-2-yl,-2-(3-metoxyfenyl,acetamid;
N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-(3-metoxyfenyl,acetamid; N-(5-bróm-l,3-tiazol-2-yl,-2-(3-chlórfenyl,acetamid;
N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,-2-(3-chlórfenyl,acetamid; N-(5-bróm-l,3-t iazol-2-yl,-2-(4-hydroxyfenyl,acetamid;
N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl, -2- (4-hydroxyfenyl)acetamid; N-(5-bróm-l,3-tiazol-2-yl,-2-(3,4-dihydroxyfenyl,acetamid;
N-(5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl, -2- (3, 4-dihydroxyfenyl)acetamid; N- (5-bróm-l,3-tiazoli2-yl,-2-(4-hydroxy-3-metoxyfenyl,acetamid; N- (5-izopropyl-l, 3-t iazol-2-yl) -2- (4-hydroxy-3-metoxy f enyl) acetamid;
N-(5-bróm-l, 3-tiazol-2-yl, -2-(4-metoxyfenyl,acetamid;
N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,-2-(4-metoxyfenyl,acetamid; N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,-2-(4-chlórfenyl)acetamid; N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,-2-fenylacetamid;
N-(5-bróm-l,3-tiazol-2-yl,-4-sulfamoylbenzamid;
N- (5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,-4-sulfamoylbenzamid; 4-amino-N-(5-bróm-l,3-tiazol-2-yl,butanamid;
3-amino-N-(5-bróm-l,3-tiazol-2-yl,propionamid;
N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,butanamid;
M-(S-fony]-],3-ti a zo J-2-y],butanamid; lĺ- {5-ri i t. ro-1, 3-t i ,izo l - 2-y L, butanami <J;
N-(5-bróm-l,3-tiazol-2-yl,butanamid;
N-(5-chlór-l,3-tiazol-2-yl,butanamid;
s:
?·?} N- í 5-ben::y 1 -’ , i i/...)i-?-yl ‘butan-nnid; j i í N- (5-izobulyi-i, 3-tiazol-2-yl,butanamid;
38) N-(5-cyklopropy1-1,3-tiazol-2-y1)butanamid;
39, N-[5-(2-metylsulfonyietyl,-1,3-tiazol-2-yl]butanamid;
40) N-[5-(2-metyltioetyl,-1,3-tiazol-2-y1]butanamid;
41) N-[5-(2-metoxykarbonyletyl)-1,3-1iazol-2-y1]butanamid;
42, N-(5-(3-metoxypropyl,-1,3-tiazol-2-yl]butanamid;
43) N-[5-(2-etoxyetyl,-1,3-tiazol-2-yl]butanamid;
44, N-[5-(indol-3-yl-metyl)-1,3-tiazol-2-yl]butanamid;
45) N-[5-(3-oxobutyl,-1,3-1iazol-2-yl]butanamid;
46, 2-[3-(3-chlórpropoxy, fenyl]-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl, acetamid;
47) 2-[3-(2-chlóretoxy)fenyl]-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl) acetamid;
48) 2-(4-aminofenyl, -N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl, acetamid;
49, 4-amino-N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl,benzamid;
50) 2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-yl, -N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl, acetamid;
51, N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl, -2-(3- [3- (4-morfolinyl, propoxy]fenyl}acetamid;
52, N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,-2-{3-[3-(4-morfolinyl, etoxy]fenyl)acetamid;
53, N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl, —2— {3— [3- (4-pyrolidinyl, propoxy]fenyl}acetamid;
54) N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) -2-{3-[3- (4-metyl-l-piperazinyl, propoxy]fenyl}acetamid;
55, 2-{3-12-(dimetylamino)etoxy] fenyl]-N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl)acetamid;
56, 2-(3-(2- (dimetylamino) propoxy] fenyl) -N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol -2-y1)acetamid;
57, 2-[4-(dimetylamino)fenyl]-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-y1) acetamid;
2- (1,3-benzod ιοζυ-5-yl, -N- (5-i zopropy1-1,3-1 iazol - ?-/1 j f r r r ace: am., o ,Ν- ( b-bor.? y i - , í-· í . ií - D - y 1) - .2 - 1 4 - (d imety i im ŕ 110) ŕony] ' acet amid ,Ν- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl)-2-[3- (2-metoxyetoxy) fenyl] acetamid;
3-chlór-N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) -4- (4-metyl-l-piperazinyl,benzamid;
N-(5-izobutyl-l, 3-tiazol-2-yl,-2-(3-pyridinyl,acetamid;
N-(5-benzyl-1,3-1iazol-2-yl,-2-(3-pyridinyl,acetamid;
2- [N-[2’-N’- (etoxykarbonylmetyl, amino] acetyl] amino-5-brómtiazol;
2- anilino-N-(5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl,acetamid;
(R, -N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl,-2-fenylpropanamid;
(S,-N-(5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl,-2-fenylpropanamid;
N-(5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl,benzamid;
2.5- dichlór-N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl,benzamid;
3.5- dichlór-N- (5-izopropyl-l, 3-t iazol-2-yl, benzamid;
3, 4-dichlór-N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl)benzamid;
2, 4-dichlór-N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl)benzamid;
2.3- dichlór-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)benzamid;
3- jód-N- (5-izopropyl-l, 3-t iazol-2-yl) benzamid;
2- jód-N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl, benzamid;
4- jód-N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl,benzamid;
3- bróm-N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl,benzamid;
4- chlór-2-f luór-N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl, benzamid;
5- bróm-2-chlór-N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) benzamid;
3- chlór-N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) benzamid;
2- chlór-N- (5-izopropyl-l, 3-t iazol-2-yl, benzamid;
4- chlór-N- (5-izopropyl-l, 3-t iazol-2-yl, benzamid;
3- fluór-N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) benzamid;
2-f luór-N- (5-i zopropyl-1,3-t iazol-2-yl, benzamid;
4- f luór-N- (5-izopropyl-l, 3-t iazol-2-yl, benzamid;
2.4- difluór-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)benzamid;
3.4- difluór-U-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,benzamid;
2, 3,4,5, 6-ponfί í ! uôr-M- (5-i zop ropy 1-1,3-1 ia zo L-2-y L, Ηηπζ-ιπιί d;
9, X- í ? Ό, N- (5 op ropy 1-1,.5-: i λ z o ; op ropy 1 - 1, 3-1 iazol y 11 -4 : yl - '-r.; ·. rope.-, y 1) - 5 —m·: t y 1 -.? - n i í :obe:i *» « r
4 . < t
91) N- (5-izopropyi-i, 3-tiazol-2-yl, -3-mecyl-z-nitiObenzanid;
92) N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl)-3, 5-dimetyl-2-nitrobenzamid;
93) N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl, -4-metoxy-2-nitrobenzamid;
94) N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) -3-metoxy-2-nitrobenzamid;
95) N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) -4-metoxy-3-nitrobenzamid;
96) N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) -3-metoxy-4-nitrobenzamid;
97) N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl)-3,5-dinitrobenzamid;
98) 5-{ [ (5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)amino] karbonyl }-2-nitrofenyl oktanoát;
99) N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl,-3-nitrobenzamid;
100) N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl,-2-nitrobenzamid;
101) N-(5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl)-4-nitrobenzamid;
102) N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) -4- (metylsulfonyl,-3-nitrobenzamid;
103) 4-chlór-N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl)-3-nitrobenzamid;
104) 6-chlór-N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl)-3-nitrobenzamid;
105, 4-chlór-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-nitrobenzamid;
106, 2-chlór-N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl,-4-nitrobenzamid;
107, 5-chlór-N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl, -2-nitrobenzamid;
108, 2-bróm-N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl, -5-nitrobenzamid;
109, 4-fluór-N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) -3-nitrobenzamid;
110, 4-fluór-N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) -2-nitrobenzamid;
111, N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl, -2-nitro-4- (trifluórmetyl, benzamid;
112, N-(5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) -3, 5-bis(trifluórmetyl) benzamid;
113) N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl)-2, 6-bis (trifluórmetyl, benzamid;
114, N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) -2- (trifluórmetyl,benzamid;
11 5, N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl, -3- (trifluórmetyl)benzamid;
1 16, 3-fluór-N-(5-izopropyl-l, 3-f. iazol-2-y 1,-4-(tri f luórmetyl, borí z am i d;
r < ·
S' n· r i ' benz.imid;
118) 5-fluór-N-í 5-izopropyl-l,3-tiazol-2-y 1)-3-(trifluórmetyl) benzamid;
119, 2-fluór-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,-4-(trifluórmetyl, benzamid;
120, 4-fluór-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-3-(trifluórmetyl) benzamid;
121, metyl 4-{ [ (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl,amino] karbonylfbenzoát; 122) metyl 2-{ [ (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl, amino] karbonyl Jbenzoát; 123, 4-kyano-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,benzamid;
124) 3-kyano-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)benzamid;
125) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-3-metylbenzamid;
126) N-(5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-ýl)-2-metylbenzamid;
127) N-(5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl)-4-metylbenzamid;
128) N-(5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl)-4-vinylbenzamid;
129, N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl)-4- (2-fenyletinyl,benzamid; 130) N-(5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl)-3-metoxy-4-metylbenzamid;
131, 2-benzyl-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,benzamid;
132, N-(5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl)-2-fenetylbenzamid;
133, N-(5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl,-2-fenylbenzamid;
134, N- (5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,-4-fenylbenzamid;
135, 4-(t-butyl,-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,benzamid;
136, N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,-4-izopropylbenzamid;
137, N-(5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl)-4-pentylbenzamid;
138) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-4-metylbenzamid;
139, N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) -3, 4-dimetylbenzamid;
140) N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl)-3,5-dimetylbenzamid;
141, 4-acetyl-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,benzamid;
142, N-(5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl,-4-(metylsulfonyl,benzamid; 143) 5-aminosul fonyl-2, 4-dichlór-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,benzamid;
144, 5-aminosu1fonyl-4-chlór-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-y 1) benzamid;
r f f r f r
Sí<
“ * Γ ’
L -i L) :
j -ib' 14 7)
148)
149)
150)
151)
152)
153)
154)
155)
156)
157)
158)
159)
160) 161} 162)
163)
164) 165, 166) 167, 168) 169)
170,
171,
172,
173,
5-:'x dňr-S- (5-i zopropy i - :ιΐ:.\-?-ν?-4-Γ.β:οχγίΗ’:’.·ι·
3-c!'.i čr-N- (5- i xopr cpy i - ί, í-:, i .izy; -?-y i! -«l-netoxylOr. · : ·.;
5-chlór-N-(5-izopropyi-i,3-tiazol-2-yl,-2-metoxybenzamio;
N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-4-metoxybenzamid;
N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,-3-metoxybenzamid;
N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,-2-metoxybenzamid;
N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-3,4-dimetoxybenzamid;
N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-3,5-dimetoxybenzamid;
N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,-2,4-dimetoxybenzamid;
N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,-2,3-dimetoxybenzamid;
N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,-3-fenoxybenzamid;
N- (5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,-2-fenoxybenzamid;
N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,-4-fenoxybenzamid; 2-etoxy-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)benzamid; 4-etoxy-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,benzamid;
N- (5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-3,4,5-trimetoxybenzamid;
3,4-dietoxy-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)benzamid;
3,4,5-trietoxy-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)benzamid;
N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-3-metoxy-4-(metoxymetoxy) benzamid;
4-butoxy-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)benzamid;
N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-4-propoxybenzamid; 4-izopropoxy-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,benzamid;
N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl, -1,3-benzodioxol-5-karboxamici; 4-(benzyloxy)-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,benzamid;
4-(2-cyklohexén-l-yloxy)-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl, benzamid;
N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-4-(trifluórmetoxy) benzamid;
4-(difluórmetoxy)-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)benzamid;
N- (5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,-4-(metylsulfanyl)benzamid;
2-[(4-chLócfenyl)sulfinylJ-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yJ) benzamid;
ben žart. i J;
175) N-(5-izopropyl-l,3-tiazo1-2-y1)-4-({4-metylfenyl)sui tony1] -3-nitrobenzamid;
176, N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl,-3-[ (trifluórmetyl, sulfanyl) benzamid;
177, N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,-2-metoxy-4-(metylsulfanyl) benzamid;
178, 2-((2-kyanofenyl,sulfanyl]-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl, benzamid;
179) N-l-,N-l-dietyl-3, 6-difluór-N-2-(5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl,ftalamid;
180) 4-formyl-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)benzamid;
181, 2-formyl-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)benzamid;
182, 4-{[(2,5-dimetoxyanilino)karbonyl]amino]-N-(5-izopropyl-1,3-tiazol-2-yl)benzamid;
183, 4-(hydroxymetyl)-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,benzamid; 184) 4-{ [ (5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)amino]karbonyl)-2-nitrobenzyl acetát;
185, 4-{ [ (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl,amino.]karbonyl}-2-nitrobenzyl 4-(acetylamino)-3-jódbenzoát;
186, 4-(acetylamino)-N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl,benzamid;
187) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-4-[(2-fenylacetyl)amino] benzamid;
188, 4-(acetylamino, -3-jód-N- (5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)benzamid;
189, 4-amino-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)benzamid;
190, 4-(dimetylamino)-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,benzamid;
191, 3-(dimetylamino)-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,benzamid;
192, 2-(metylamino)-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,benzamid;
193, N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,-2-[3-(trifluórmetyl, anilino]benzamid;
194, 3-{ [ (5-bróm-l,3-dioxo-l, 3-dihydro-2H-izoindol-2-yL)mot;yl , amino)-N-(5-izopropyl-l, 3-tiazoi-2-y],benzamid;
197, 2- i 4-brómí'enyi J -6- («3-j ód fenyl) -N- (5-izopropyl-l, 3-; iazo -2-yl,izonikotinamid;
198) N-(5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl)-2-[3-(trifluórmetyl) anilino]nikotinamid;
199, 2, 6-dichlór-N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl,nikotinamid;
200, 5,6-dichlór-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,nikotinamid;
201) 2-chlór-N- (5-i zopropyl-1,3-tiazol-2-yl) -6-metylnikoti narnid,
202) 2,6-dichlór-5-fluór-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl) nikotinamid;
203, N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl,-2-fenoxynikotinamid;
204, N-(5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl,-6-(2,2,2-trifluóretoxy, nikotinamid;
205) N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl, -2, 6-dimetoxynikotinamid; 206, N-(5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl,-2-chinoxalínkarboxamid; 207) N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl, -5-metyl—2-pyrazínkarboxamid;
208, N- (5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,-8-chinolínkarboxamid;
209, N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) -2-fenyl-4-chinolinkarboxamid;
210, N-(5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl)-5-metyl-l-fenyl-lH-pyrazol-4-karboxamid;
211, N-(5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl,-5-metyl-lH-pyrazol-3-karboxamid;
212, N-(5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) -lH-pyrazol-4-karboxamid;
213) N-(5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl)-5-metyl-2-fenyl-2H-l,2, 3-triazol-4-karboxamid;
214) 2-[(2,1,3-benzoxadiazol-5-yloxy,metyl]-N-(5-izopropyl-1,3-tiazol-2-yl, -4-metyl-l,3-tiazol-5-karboxamid;
215, N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl, -9H-fluorén-l-karboxamid;
216, N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl, -7-metoxy-l-benzofuran-2-karboxamid;
217, N-(5-izopropyl-l, 3-t i.azol-2-yl)-1- [ (4-metylfenyl,sulfonyl) -1H-py ro1-3-karboxami t J;
r R R r
220) N-k5-izopropy1-í,3-tiazol-2-yi)-2-naftamid;
221, N-(5-i zopropyl-1,3-tiazol-2-yl)-9,10-dioxo-9,10-dihydro-2-antracenkarboxamia;
222) N-(5-izopropyl-l·,3-tiazol-2-yl)-9-oxo-9H-fluorén-4-karboxamid;
223) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-9-oxo-9H-fluorén-1-karboxamid;
224) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-870xo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalénkarboxamid;
225) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,-1,3-dioxo-l,3-dihydro-2-benzofuran-5-karboxamid;
226, N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-lH-indol-5-karboxamid;
227, N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-lH-indol-4-karboxamid;
228) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-l-metyl-2-fenyl-lH-indol-5-karboxamid;
229, 2-butyl-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,-1-metyl-lH-indol-5-karboxamid;
230) N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl)-lH-indol-6-karboxamid;
231, N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl, -5-metoxy-lH-indol-2-karboxamid; 232) l-alyl-2-butyl-N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl, -lH-indol-5-karboxamid;
233, N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-l-metyl-lH-indol-2-karboxamid;
234, 1-benzyl-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-fenyl-lH-indol-5-karboxamid;
235, N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,-1H-1,2,3-benzotriazol-5-karboxamid;
236, N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-3,5-dimetyl-4- izoxazolkarboxamid;
237) N- (5-izopropyl-l, 3-tiazoL-2-yl, -3-tioférikarboxamid;
238) N- (5-izopropyl-l, 3-li azol -2-yl, -3-mnt y 1-2-tiofén karboxamid;
e rr. r
241! N- (5-izopropy i-i, 3-tiazol-2-yi, -3- [(2,3, 3-trichlórakryloyl)amino]-2-tiofénkarboxamid;
242, 5-bróm-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,-2-furamid;
243, N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-furamid;
244, N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) -5- (4-nitrofenyl, -2-furamid;
245, N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl, -5- (2-nitrofenyl,-2-furamid; 24 6) 5- (4-chlórfenyl) -N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl) -2-furamid;
247, N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl, -5- [3-(trifluórmetyl) fenyl] -2-furamid;
248, 5-(4-chlór-2-nitrofenyl,-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl, -2-furamid;
249) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-5-(4-metyl-2-nitrofenyl)-2-furamid;
250, 5-[2-chlór-5-(trifluórmetyl,fenylj-N-(5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl,-2-furamid;
251, t-butyl(1RJ-2-[(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,amino]-2-oxo-l-fenyletylkarbamát;
252, (lR,-2-[(5-izopropyl-l,37tiazol-2-yl,amino]-2-oxo-l-fenyletyl acetát;
253, (IS)-2-[(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,amino]-2-oxo-l-fenyletyl acetát;
254, (R,S)-2-fluór-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-fenylacetamid;
255, (R, -2-fluór-N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl, -2-fenylacetamid;
256, (S, -2-fluór-N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl, -2-fenylacetamid;
257, 2-(acetylamino,-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,-2-fenylacetamid;
258, (R,S,-2-metoxy-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,-2-fenylacetamid;
259, (R) -2-metoxy-N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl, -2-fenylacetamid; 260) (S, -2-metoxy-N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl, -2-feriylacei.amid; 261, 3,3, 3-trifluór-N- (5-i zopropyl-1,3-tiazol-2-yl, -2-mot.oz·/*>l
263, N-(5-izopropyl-l,3-tiazoi-2-yi,-2-(2-naftyl,acetamid;
264, 2-(lH-indol-3-yl,-N-(5-izopropyl-l,3-1iazol-2-yl,acetamid;
265, 2-(1,3-benzodioxol-4-yl)-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl, acetamid;
266) 2-(2, 4-dinitrofenyl)-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl) acetamid;
267, N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-ylJ-2-(2-metyl-lH-indol-3-yl,acetamid;
268) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-(l-metyl-lH-indol-3-yl)acetamid;
269, N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,-2-(5-metoxy-lH-indol-3-yl)acetamid;
270) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,-2-(5-benzyloxy-lH-indol-3-y1)acetamid;
271) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-(3-metoxy-2-metyl-lH-indol-3-yl)acetamid;
272, 2-(lH-indol-3-yl)-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,-2-oxoacetamid;
273) 2-(5-bróm-lH-indol-3-yl)-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,-2-acetamid;
274, 2-(5-fluór-lH-indol-3-yl,-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,-2-acetamid;
275, 2-[1-(4-chlórbenzoyl,-5-metoxy-2-metyl-lH-indol-3-yl]-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,-2-acetamid;
276, 3-(lH-indol-3-yl)-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl, -2-propanamid;
277, 4-(lH-indol-3-yl,-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,-2-butanamid;
278) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,-3-(2-tienyl)propanamid;
279j N-(5-i zopropyl-1,3-tiazol-2-yl,-2-(2-tienyl,acetamid;
280) N- (5- i zopropyl-1,3-t i a zol -2-y 1) -2-oxo-2- (2-t i onyl, ucer .jrnid;
Ν'— ΐ 5 — ίc p v j -.,·' ; -pen
17.01 -..-y : 3-r i eny i! a.
‘Lén- '-yi ’ -N- v b- i zopropy 1- 1, 5283)
284)
285)
286)
287,
288,
289)
290)
291) 292,
293)
294)
295)
296)
297,
298)
299,
-2-yl,-2-acetamid;
2-(l-benzotiofén-3-yl)-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,-2 -acetamid;
2-[2-(formylamino,-1,3-1iazol-4-yl]-N-{5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl, -2- (metoxyimino, acetamid;
2-(2-((2-chlóracetyl,amino]-1,3-tiazol-4-yl}-N-(5-izopropyl-1,3-tiazol-2-yl,-2-(metoxyimino,acetamid; 2-chlór-N-(4-(2-((5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl,amino]-2-oxoetyl}-l,3-tiazol-4-yl,acetamid;
etyl 2-({[2-ľ(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,amino]-2-oxo-l-(lH-pyrazol-3-yl)etylidén]amino]oxy,acetát;
2- (2-furyl) -N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) -2-oxoacetamid; 2- (5-bróm-3-pyridinyl) -N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) acetamid;
N-(5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) -2- (7-metoxy-2-oxo-2H-chromen-4-yl,acetamid;
N-(5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl, -4-fenyl-3-butenamid;
N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl, -4-oxo-4- (4-metylfenyl,butanamid;
N-(5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) -4- (4-nitrofenyl Jbutanamid; N-(5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl, -4-fenylbutanamid; benzyl 4-[(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)amino]-4-oxobutylkarbamát;
metyl 5-[(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)amino]-5-oxopentanoát;
4- (1, 3-dioxo-l, 3-dihydro-2H-izoindol-2-yl) -N-(5-izopropyl-1,3-tiazol-2-ylJbutanamid;
N- (5-izopropyl-l, 3-1 iazol-2-yl, -4- (4-metoxy-l-naf tyl, -4-oxobutanamid;
3- (2-chlórfenoxy, -N- (5-i zopropyl-1,3-tiazol-2-yl, propanamid;
3- (4-rrif‘i.yl fenoxy, -N - (5-izopropyl-l, 3-1 iazol-2-yl, propanamid;
r e r f
3 C.ľ I
303)
304)
305)
306)
307)
308)
309)
310)
311,
312,
313,
314)
315,
316)
317,
318,
319,
320)
321)
3-cy.sy. -X- »5-: zopropy., l-tiaroj-2-y1 crúr.;.-..v. 3-cyk oíuíxy! - N- ( 'j - í r.upropy i - i., 3- t. La ~o1-?-yl! prop,in -lír:i N- (5-izopropyl-l, 3-Liazol-2-yi, -4-metylpentanamid;
3- (4-chlórfenyl) -N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl,propanamid; 3- (4-metoxyfenyl) -N- (5-izopropyl-l, 3-1iazol-2-yl,propanamid; 3-chlór-N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl,propanamid; 3-fenyl-N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl,propanamid; 2-cyklohexyl-N-(5-izopropyl-l, 3-1iazol-2-yl)acetamid;
N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl)-3-metylbutanamid;
N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl,-5-oxo-5-fenylpentanamid; 2- [ (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl,amino]-2-oxo-l-fenyletyl acetát;
N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl,-2-[4-(1-oxo-l,3-dihydro-2H-izoindol-2-yl) fenyl]propanamid;
1- (4-chlórfenyl)-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,
I cyklopentánkarboxamld;;
1- fenyl-N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl, cyklopentánkarboxamid;
2- (3-bróm-4-metoxyfenyl, -N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl, acetamid;
2- (2-nitro-4-trif luórmetylfenyl, -N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,acetamid;
5-cyklohexyl 1-(4-{2-[(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl) amino] -2-oxoetyllbenzyl,(2S,-2-[(t-butoxykarbonyl, amino]pentándioát;
2- (5,6-dimetyl-lH-benzimidazol-l-yl, -N- (5-izopropyl-l, 3-t iazol-2-y1,acetamid;
2- [5- (4-chlórfenyl) -2H-1,2,3,4-tetrazol-2-yl]-N- (5-izopropyl-1,3-tiazol-2-yl, acetamid;
N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl,-2-[5-{l-pyrolidinyl-2H-1,2,3,4-tetrazoi-2-y1]acetamid;
N- (5- izopropyl -1,3-t iazol -2-y l, -2- (3-metyl-l-benzot iofóri2-y1,acetamid;
-Í'LIÍ ιί.Ί.Ι.Τι i o;
323) 2-cykLopropyL-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,acetamid;
324) N-{4-bróm-6-[(5-izopropyl-l,3-tiazoi-2-yl)amino]-6-oxohexyl)benzamid;
325) 2-cyklopentyl-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)acetamid;
326) benzyl 6-[(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)amino]-6-oxohexylkarbamát;
327, N-l—(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,-N-4-(2-propinyl,-2-butendiamid;
328) 4-(2,4-dimetylfenyl,-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,-4-oxobutanamid;
329, 4-(4-benzyloxyfenyl,-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,-4-oxobutanamid;
330) 4-(tiofén-2-yl,-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-4-oxobu t a namid;
331) benzyl 2-{[(benzyloxy)karbonyl]amino)-5-[(5-izopropyl-1,3-tiazol-2-yl,amino]-5-oxopentanoát;
332) 4-(lH-indol-3-yl)-N-{3-[(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl) amino]-3-oxopropylIbutanamid;
333, 4-{((5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,amino]karbonyl)fenyl 4 -chlórbenzensulfonát;
334, N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-4-{[(2-metoxyanilino, karbonyl]amino)benzamid;
335, 4-{[2-(izopropylsulfonyl,acetyl]amino}-N-(5-izopropyl-1,3-tiazol-2-yl)benzymid;
336) N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,-4-{[2-(fenylsulfanyl) acetyl]amino)benzamid;
337, 4-[(dietylamino)sulfonyl]-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)benzamid;
338, 2-bróm-N-(5-izopropyl-1,3-tiazol-2-yl,benzamid;
339) S,5-diflór-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)benzamid;
340, J-{((2-fluóranilino, karbonyl]amino}-N-(5-izopropy]-1,305 i Λ.ν: - 7 - y ibo r. .· an i d;
N- í 5 - i zopropyl- 1 , 5-i. ia::c 1 - 2-y 1) - 1 - f ony J -5-p repy : -1 H-pyrazol-<J-karboxamid;
3-chlór-4-{izopropylsulfonyl)-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-5-metylsulfanyl)-2-tiofénkarboxamid;
3-jód-4-(izopropylsulfonyl)-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,-5-metylsulfanyl)-2-tiofénkarboxamid;
2-{ [ (4-chlórfenyl)sulfonyl]metyl)-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-4-metyl-l,3-tiazol-5-karboxamid;
5-(4-chlórfenyl, -N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,-2-{trifluórmetyl, -3-furamid;
N-(5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl,-2-(2,3,4,5,6-pentaf luórfenyl, acetamid;
N-(5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl)-2-(2-fluórfenyl)acetamid; N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl)-2-(2-brómŕenyl)acetamid;
N-(5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl,-2-(2-chlórfenyl,acetamid; N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-(2-nitrofenyl)acetamid; N-(5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl,-2-(2-trifluórmetylfenyl) acetamid;
N-(5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl, -2- (2-metoxyfenyl)acetamid; N-(5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl,-2-(2,5-dimetoxyfenyl)acetamid; N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl,-2- (2,5-dif luórfenyl) acetamid; N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl,-2-(3,4,5-trimetoxyfenyl, acetamid;
N-(5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl,-2-(2,6-dichlórfenyl, acetamid;
N-(5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl)-2-(2-chlór-6-fluórfenyl, acetamid;
N- {5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl,-2-(3,5-dimetoxyfenyl, acetamid;
N-(5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl,-2-(3,5-difluórfenyl) acetamid;
H- (5- i zopropy L-1,3-t iazol-2.-y L) -2-(2,5-bis-; ľ i1 u Λ rr.fi r y i ; e: i y'.) a : 3 m'. .i;
N- í i»-1 zopropy i - I , 3-i - ľ-y! )-2-; ·5 -πω t y 11 i oí'finy 1) a .:01.3:11 i d;
N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl J -2- (4-metoxyfenyl,acetamid; N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,-2-(4-brómfenyl,acetamid; N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,-2-(4-chlórfenyl,acetamid; N-(5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl,-2-(4-fluórfenyl)acetamid; N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,-2-(4-nitrofenyl,acetamid; N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,-2-(4-trifluórmetylfenyl) acetamid;
N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,-2-(4-metylfenyl,acetamid; N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-(4-dimetylaminofenyl, acetamid;
2- (1, ľ-bifenylJ-4-yl-N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,acetamid; N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,-2-(3-trifluórmetylfenyl, acetamid;
N-(5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl,-2-(3-brómfenyl,acetamid; N-(5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl,-2-(3-chlórfenyl)acetamid; N-(5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl,-2-(3-nitrofenyl,acetamid; N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) -2- (3-metoxyfenyl, acetamid; N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl, -2- (2,4-dinitrofenyl,acetamid; N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl, -2- (2,4-dichlórf enyl) acetamid; N-(5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl,-2-(2,4-difluórfenyl)acetamid; N-(5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl,-2-(4-benzyloxy-3-metoxyfenyl, acetamid;
N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl, -2- (3,4-dichlórf enyl, acetamid; N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) -2- (3, 4-dif luórf enyl, acetamid; N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl, -2- (3,4-dimetoxyf enyl, acetamid; 2- (2, 3-dihydro-lH-indén-5-yl)-N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl)acetamid;
N- (5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl) -1-fenylcyklopropánkarboxamid;
2-cyklopentyl-N-(5-izopropyl-1,3-tiazol-2-yl,-2-fenylacetamid;
2-cyklohexyl-N- (5-izopropyl-l, 3-Ľiazol-2-yl, -2-fenyLacelamid;
l í- {5 - i zop ropy 1 - i, 3 - L i a zo 1 - 2 - y i, - 2,2 - d i f e n y 1 aco tam i d;
• r r f
3.'·'·’ N-{?.-i/cpropy. -1,3-t i arol-2-y i,-2-í z-ni t íMťer.y.· .->· ..;;
3 r' -j ) N- ?- i zopropyl-1, í-1 iazol -2-yl, -2- í 4- nitrofenyl J propu.-i.r.i.'i;
390, N-(5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl,-2-fenylpropanamid;
391, N-(5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl,-2-(4-izobutylfenyl,propanamid;
392, N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,-2-oxo-2-fenylacetamid;
393, N-(5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl,-3-metyl-2-fenylpentanamid;
394, N-(5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl,-2-fenyl-2-butenamid;
395, N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,bicyklo[4.2.0]okta-l,3, 5-trien-.7-karboxamid;
396, N-(5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-ylJ-3-oxo-l-indánkarboxamid;
397, N-(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,-2-fenylbutanamid;
398, t-butyl(1S,-2-[(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,amino]-1-metyl-2-oxoetylkarbamát;
399, t-butyl(1S,2S)-l-{[(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,amino] karbonyl}-2-metylbutylkarbamát;
400, t-butyl 2-[(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oxoetylkarbamát;
401, t-butyl(1S,-5-amino-l-{[(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl, amino]karbonyl}pentylkarbamát;
402, t-butyl 4-[(imino{[(4-metylfenyl,sulfonyl]aminojmetyl) amino]-1-{[{5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,amino]karbonyl} butylkarbamát;
403, t-butyl l-{ [ (5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,amino]karbonyl} -3-(tri tylamino,propylkarbamát;
404, t-butyl(1S,-l-benzyloxymetyl-2-l(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,amino]-2-oxoetylkarbamát;
405, t-butyl(1S,-l-benzyl-2-[(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl, amino]-2-oxoetylkarbamát;
406, t-butyl(ÍR,-2-[(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,amino]-2-oxo-1-(benzyltiometyl,etylkarbamát;
407, benzyl(3S,-3-((t-butoxykarbonyl,amino]-4-[(5-izopropyl-1,3-tiazo]-2-yl,amino]-4-oxobutanoát;
408, t.-butyl (25,-2-( [ (5-i zopropyl-1,3-t iazol-2-yi,amino]
OS
-tiazoi-2-yl)aminoj-2-oxoetyikarbamát;
410, e-butyl(1S,-1-{[(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)amino] karbonylJ-3- (metylsulfanyl)propyikarbamát;
411, t-butyl(1S,-2-benzyloxy-l-{((5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl, amino] karbonyl}-propylkarbamát;
412, t-butyl(1S,-1-(4-benzyloxybenzyl,-2-[(5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oxoetylkarbamát;
413) t-butyl(lS,-l-{((5-izopropyl-l,3-tiazol-2-yl,amino] karbonyl) -2-mety lpropyl karbamát;
414, t-butyl (1S,-l-{ [.(5-izopropyl-l, 3-tiazol-2-yl)amino] karbonyl}-3-metylbutylkarbamát;
415, benzyl (4S,-3-((t-butoxykarbonyl,amino]-5-[ (5-izopropyl-1,3-tiazol-2-yl) amino]-5-oxopentanoát;
a farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín.
12. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca II
NH2 («), so zlúčeninou všeobecného vzorca III
R1-COX (III)' kde R a R1 majú význam definovaný v nároku 7 a X je hydroxy alebo vhodná odstupujúca skupina a keď je to potrebné, premení sa 2-amino-l, 3-tiazolový derivát všeobecného vzorca I na iný derivát všeobecného vzorca T a/alebo na jeho sol.
f r
13. Spôsoo p r: p r.-, vy zlúčeniny všoooecr.ého vzorca , nároku 13, v y n d é u j ú c t ý r··., hydroxy, bróm alebo chlór.
Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje jeden alebo niekoľko farmaceutický prijateľných nosičov a/alebo riedidiel a ako aktívnu zložku účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 7.
SK475-2001A 1998-10-30 1999-10-27 2-aminothiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents SK4752001A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9823873.6A GB9823873D0 (en) 1998-10-30 1998-10-30 2-ureido-thiazole derivatives,process for their preparation,and their use as antitumour agents
PCT/EP1999/008307 WO2000026203A1 (en) 1998-10-30 1999-10-27 2-ureido-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK4752001A3 true SK4752001A3 (en) 2002-02-05

Family

ID=10841640

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK475-2001A SK4752001A3 (en) 1998-10-30 1999-10-27 2-aminothiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents

Country Status (22)

Country Link
US (2) US6863647B2 (sk)
EP (1) EP1124811A1 (sk)
JP (1) JP2002528538A (sk)
KR (1) KR20010085984A (sk)
CN (1) CN1325390A (sk)
AR (1) AR023060A1 (sk)
AU (1) AU771166C (sk)
BR (1) BR9914868A (sk)
CA (1) CA2347060A1 (sk)
CZ (1) CZ20011413A3 (sk)
EA (1) EA200100486A1 (sk)
GB (1) GB9823873D0 (sk)
HK (1) HK1041260A1 (sk)
HU (1) HUP0104167A3 (sk)
ID (1) ID28971A (sk)
IL (1) IL142372A0 (sk)
NO (1) NO20012058L (sk)
NZ (1) NZ510967A (sk)
PL (1) PL347506A1 (sk)
SK (1) SK4752001A3 (sk)
WO (1) WO2000026203A1 (sk)
ZA (1) ZA200102869B (sk)

Families Citing this family (124)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6262096B1 (en) 1997-11-12 2001-07-17 Bristol-Myers Squibb Company Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
US6407124B1 (en) 1998-06-18 2002-06-18 Bristol-Myers Squibb Company Carbon substituted aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
JP2002518380A (ja) * 1998-06-18 2002-06-25 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー サイクリン依存キナーゼの炭素置換アミノチアゾール抑制剤
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
JP2002534468A (ja) 1999-01-13 2002-10-15 バイエル コーポレイション ｐ３８キナーゼ阻害剤としてのω−カルボキシアリール置換ジフェニル尿素
DE60023853T2 (de) * 1999-03-12 2006-05-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Ridgefield Aromatische heterozyklische verbindungen als antientzündungwirkstoffe
BR0009721A (pt) 1999-04-15 2002-02-13 Bristol Myers Squibb Co Inibidores de tirosina quinase de proteìna cìclica
US7125875B2 (en) 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
ES2251395T3 (es) * 1999-07-26 2006-05-01 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derivados de biarilureas.
JP2001106673A (ja) * 1999-07-26 2001-04-17 Banyu Pharmaceut Co Ltd ビアリールウレア誘導体
CA2389439A1 (en) 1999-11-04 2001-05-10 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Nonpeptide substituted benzothiazepines as vasopressin antagonists
WO2001095856A2 (en) * 2000-06-15 2001-12-20 Chaconne Nsi Co., Ltd. Urea derivative useful as an anti-cancer agent and process for preparing same
US6645990B2 (en) 2000-08-15 2003-11-11 Amgen Inc. Thiazolyl urea compounds and methods of uses
US20020173507A1 (en) * 2000-08-15 2002-11-21 Vincent Santora Urea compounds and methods of uses
DE60127420T2 (de) 2000-08-17 2007-11-29 Lumera Corp., Bothell Design und synthese von nlo-materialien für electro-optische anwendungen, die von thiophen abgeleitet sind
US6653478B2 (en) 2000-10-27 2003-11-25 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted benzimidazol-2-ones as vasopressin receptor antagonists and neuropeptide Y modulators
PT1330451E (pt) * 2000-10-27 2008-03-13 Ortho Mcneil Pharm Inc Benzimidazol-2-onas substituídas como antagonistas do receptor da vasopressina e moduladores do neuropéptido y
NZ525892A (en) * 2000-11-27 2004-11-26 Pharmacia Italia S Phenylacetamido- pyrazole derivatives their use as antitumor agents and preparation process thereof
DE60117605T2 (de) 2000-12-21 2006-12-07 Bristol-Myers Squibb Co. Thiazolyl-inhibitoren von tyrosinkinasen der tec-familie
WO2002056886A1 (fr) * 2001-01-19 2002-07-25 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Inhibiteurs de l'angiogenese contenant un derive d'uree comme ingredient actif
UA76977C2 (en) * 2001-03-02 2006-10-16 Icos Corp Aryl- and heteroaryl substituted chk1 inhibitors and their use as radiosensitizers and chemosensitizers
EP1256578B1 (en) * 2001-05-11 2006-01-11 Pfizer Products Inc. Thiazole derivatives and their use as cdk inhibitors
SE0102440D0 (sv) 2001-07-05 2001-07-05 Astrazeneca Ab New compound
HN2002000156A (es) 2001-07-06 2003-11-27 Inc Agouron Pharmaceuticals Derivados de benzamida tiazol y composiciones farmaceuticas para inhibir la proliferacion de celulas y metodos para su utilización.
US7265134B2 (en) 2001-08-17 2007-09-04 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
EP1438048A1 (en) 2001-10-18 2004-07-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. 1,4-disubstituted benzo-fused urea compounds as cytokine inhibitors
US7244744B2 (en) 2001-11-01 2007-07-17 Icagen, Inc. Piperidines
BR0215212A (pt) * 2001-12-21 2004-12-07 Novo Nordisk As Ativador de carboxamida ou sulfonamida de glicoquinase, composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
EP2324825A1 (en) 2002-02-11 2011-05-25 Bayer Healthcare LLC Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
WO2003068229A1 (en) 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridine, quinoline, and isoquinoline n-oxides as kinase inhibitors
PE20030968A1 (es) * 2002-02-28 2004-01-12 Novartis Ag Derivados de 5-feniltiazol como inhibidores de cinasas
OA12790A (en) 2002-03-13 2006-07-10 Janssen Pharmaceutica Nv New inhibitors of histone deacetylase.
ES2306858T3 (es) 2002-03-13 2008-11-16 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de carbonilamino como nuevos inhibidores de las histonadesacetilasas.
MXPA04007776A (es) 2002-03-13 2004-10-15 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de sulfonilamino como nuevos inhibidores de histona deacetilasa.
ATE398615T1 (de) 2002-03-13 2008-07-15 Janssen Pharmaceutica Nv Piperazinyl-, piperidinyl- und morpholinylderivate als neue inhibitoren von histon-deacetylase
GB0206876D0 (en) * 2002-03-22 2002-05-01 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
SE0201194D0 (sv) * 2002-04-19 2002-04-19 Astrazeneca Ab New compounds
AU2003241326B2 (en) 2002-05-02 2008-05-01 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US20030236287A1 (en) * 2002-05-03 2003-12-25 Piotrowski David W. Positive allosteric modulators of the nicotinic acetylcholine receptor
KR101116627B1 (ko) * 2002-06-27 2012-10-09 노보 노르디스크 에이/에스 치료제로서 아릴 카르보닐 유도체
ATE548354T1 (de) 2002-07-24 2012-03-15 Ptc Therapeutics Inc Ureido-substituierte benzoesäureverbindungen und ihre verwendung für die nonsense-suppression und behandlung von erkrankungen
NZ538513A (en) * 2002-09-05 2007-02-23 Neurosearch As Diarylurea derivatives and their use as chloride channel blockers
DE10247226A1 (de) * 2002-10-10 2004-04-22 Merck Patent Gmbh Heterocyclische Amide
AU2003288956A1 (en) 2002-10-30 2004-06-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of rock and other protein kinases
ATE366108T1 (de) 2003-05-20 2007-07-15 Bayer Pharmaceuticals Corp Diaryl-harnstoffe für durch pdgfr vermittelte krankheiten
NZ580384A (en) 2003-07-23 2011-03-31 Bayer Pharmaceuticals Corp 4{4-[3-(4-chloro-3-trifluoromethylphenyl)-ureido]-3-fluorophenoxy}-pyridine-2-carboxylic acid methylamide and metabolites for the treatment and prevention of diseases and conditions
GB0320197D0 (en) * 2003-08-28 2003-10-01 Novartis Ag Organic compounds
US20080045546A1 (en) * 2003-10-15 2008-02-21 Axel Bouchon Tetradydro-Naphthalene And Urea Derivatives
WO2005037797A1 (en) * 2003-10-21 2005-04-28 Pharmacia Corporation Substituted pyrazole urea compounds for the treatment of inflammation
DK1723128T3 (da) 2004-01-06 2013-02-18 Novo Nordisk As Heteroarylurinstoffer og deres anvendelse som glucokinaseaktivatorer
JP2007535565A (ja) 2004-04-30 2007-12-06 バイエル ファーマシューティカルス コーポレーション 癌の治療に有用な置換ピラゾリル尿素誘導体
US7550499B2 (en) * 2004-05-12 2009-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Urea antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
US7560462B2 (en) * 2004-07-02 2009-07-14 Icos Corporation Compounds useful for inhibiting CHK1
WO2006010750A1 (en) 2004-07-28 2006-02-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted indolyl alkyl amino derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
ATE531367T1 (de) 2004-09-17 2011-11-15 Whitehead Biomedical Inst Verbindungen, zusammensetzungen und verfahren zur verhinderung einer a-synuklein-vergiftung
EP1835934A4 (en) 2004-12-23 2010-07-28 Deciphera Pharmaceuticals Llc ENZYME MODULATORS AND TREATMENTS
ME02222B (me) * 2004-12-30 2016-02-20 Janssen Pharmaceutica Nv Amid derivati piperidin-i piperazin-1-karboksilne kiseline te povezani spojevi kao modulatori amid hidrolaze masnih kiselina (faah) za liječenje tjeskobe, boli i drugih stanja
US7638624B2 (en) * 2005-01-03 2009-12-29 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods relating to novel benzodiazepine compounds and derivatives
US20100105745A1 (en) * 2005-01-04 2010-04-29 Toshinari Minamoto Suppression of cancer and method for evaluating anticancer agent based on the effect of inhibiting gsk3 beta
EP1845094A4 (en) * 2005-01-04 2009-12-16 Univ Kanazawa Nat Univ Corp METHOD OF TUMOR SUPPRESSION AND EVALUATION OF ANTICANCER AGENT BASED ON THE INHIBITORY EFFECT OF GSK3 BETA
US7645778B2 (en) * 2005-01-19 2010-01-12 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl compounds as P2Y1 receptor inhibitors
EP1896417B1 (en) 2005-06-27 2011-03-23 Bristol-Myers Squibb Company Linear urea mimics antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
US7714002B2 (en) * 2005-06-27 2010-05-11 Bristol-Myers Squibb Company Carbocycle and heterocycle antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
ATE485269T1 (de) * 2005-06-27 2010-11-15 Bristol Myers Squibb Co C-verknüpfte zyklische antagonisten des p2y1- rezeptors mit eignung bei der behandlung thrombotischer leiden
US7728008B2 (en) * 2005-06-27 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company N-linked heterocyclic antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
CA2614518A1 (en) 2005-07-08 2007-01-18 Novo-Nordisk A/S Dicycloalkyl urea glucokinase activators
JP2009500378A (ja) * 2005-07-08 2009-01-08 ノボ・ノルデイスク・エー／エス グルコキナーゼ活性化剤としてのジシクロアルキルカルバモイル尿素
JP4960355B2 (ja) * 2005-07-14 2012-06-27 ノボ・ノルデイスク・エー／エス ウレア型グルコキナーゼ活性化剤
CA2636077C (en) * 2006-01-18 2012-01-03 Amgen Inc. Thiazole compounds as protein kinase b (pkb) inhibitors
WO2007082874A1 (en) 2006-01-19 2007-07-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
US8716320B2 (en) * 2006-07-21 2014-05-06 Replidyne, Inc. Antibacteriall heterocyclic ureas
CA2665804A1 (en) * 2006-08-23 2008-02-28 Astellas Pharma Inc. Urea compound or salt thereof
US8188113B2 (en) * 2006-09-14 2012-05-29 Deciphera Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyridopyrimidinyl, dihydronaphthyidinyl and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
US7790756B2 (en) * 2006-10-11 2010-09-07 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoproliferative diseases and other proliferative diseases
US7960569B2 (en) * 2006-10-17 2011-06-14 Bristol-Myers Squibb Company Indole antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
US8138185B2 (en) * 2007-01-09 2012-03-20 Novo Nordisk A/S Urea glucokinase activators
AU2008204530B2 (en) * 2007-01-11 2013-08-01 Vtv Therapeutics Llc Urea glucokinase activators
WO2008128986A1 (en) * 2007-04-18 2008-10-30 Probiodrug Ag Urea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
US20110189167A1 (en) * 2007-04-20 2011-08-04 Flynn Daniel L Methods and Compositions for the Treatment of Myeloproliferative Diseases and other Proliferative Diseases
AU2008242767A1 (en) * 2007-04-20 2008-10-30 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoproliferative diseases and other proliferative diseases
CA2692713A1 (en) 2007-07-17 2009-01-22 Amgen Inc. Heterocyclic modulators of pkb
WO2009011871A2 (en) * 2007-07-17 2009-01-22 Amgen Inc. Thiadiazole modulators of pkb
BRPI0920765A2 (pt) * 2008-10-29 2015-08-18 Deciphera Pharmaceuticals Llc Amidas de cilopropano e análogos que exibem atividades anticâncer e antiproliferativas
TW201103943A (en) * 2009-04-27 2011-02-01 Shionogi & Co Urea derivative having pi3k inhibitory activity
EP2338888A1 (en) 2009-12-24 2011-06-29 Almirall, S.A. Imidazopyridine derivatives as JAK inhibitors
UA108233C2 (uk) 2010-05-03 2015-04-10 Модулятори активності гідролази амідів жирних кислот
EP2640704A1 (en) * 2010-11-15 2013-09-25 Abbvie Inc. Nampt inhibitors
KR101445175B1 (ko) * 2011-09-16 2014-10-06 연세대학교 산학협력단 중간엽 줄기세포의 혈관내피세포로의 분화 유도를 위한 티아졸기를 함유하는 우레아 화합물
WO2013085954A1 (en) 2011-12-06 2013-06-13 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted piperidinyl-carboxamide derivatives useful as scd 1 inhibitors
WO2013085957A1 (en) 2011-12-06 2013-06-13 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted piperidinyl-pyridazinyl derivatives useful as scd 1 inhibitors
CN103387551B (zh) * 2012-05-11 2015-05-20 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 噻唑类化合物及其用途
US8461179B1 (en) 2012-06-07 2013-06-11 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
JP5934658B2 (ja) * 2013-01-29 2016-06-15 Ｊｘエネルギー株式会社 イミド−ウレア化合物及びその製造方法、グリース用増ちょう剤並びにグリース組成物
WO2015171995A1 (en) * 2014-05-08 2015-11-12 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Small molecule inhibitors of hiv-1 entry and methods of use thereof
CN105272930B (zh) 2014-07-17 2018-07-13 广东东阳光药业有限公司 取代脲衍生物及其在药物中的应用
WO2017027984A1 (en) * 2015-08-20 2017-02-23 Simon Fraser University Compounds and methods for treatment of cancer by inhibiting atg4b and blocking autophagy
CN107176951A (zh) * 2016-03-11 2017-09-19 恩瑞生物医药科技（上海）有限公司 一种脲类化合物、其制备方法及其医药用途
BR112018076812A2 (pt) * 2016-06-21 2021-09-28 The University Of Melbourne Ativadores da latência de hiv
WO2018013508A1 (en) * 2016-07-11 2018-01-18 Baruch S. Blumberg Institute Substituted aminothiazoles
TWI770246B (zh) * 2017-08-02 2022-07-11 昊運股份有限公司 新穎化合物及包含其之醫藥組成物
NZ762985A (en) 2017-09-22 2024-03-22 Jubilant Epipad LLC Heterocyclic compounds as pad inhibitors
HUE061607T2 (hu) 2017-10-18 2023-07-28 Jubilant Epipad LLC Imidazopiridin vegyületek mint PAD inhibitorok
CN111386265A (zh) 2017-11-06 2020-07-07 朱比连特普罗德尔有限责任公司 作为pd1/pd-l1活化的抑制剂的嘧啶衍生物
EP3704120B1 (en) 2017-11-24 2024-03-06 Jubilant Episcribe LLC Heterocyclic compounds as prmt5 inhibitors
WO2019136514A1 (en) 2018-01-15 2019-07-18 University Of South Australia 5-(pyrimidin-4-yl)thiazol-2-yl urea derivatives as therapeutic agents
WO2019166639A1 (en) * 2018-03-01 2019-09-06 Thomas Helledays Stiftelse För Medicinsk Forskning Substituted benzodiazoles and use thereof in therapy
BR112020018610A2 (pt) 2018-03-13 2020-12-29 Jubilant Prodel LLC Compostos de fórmula i, fórmula ii, fórmula iii, fórmula iv, fórmula v, fórmula vi, ou seus polimorfos, estereoisômeros, tautômeros, profármacos, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e uso dos mesmos; processo de preparação; composição farmacêutica; e método para o tratamento e/ou prevenção de várias doenças, que incluem câncer e doenças infecciosas
GB201809050D0 (en) * 2018-06-01 2018-07-18 E Therapeutics Plc Modulators of tryptophan catabolism
EP3801504A4 (en) * 2018-06-11 2022-07-27 Northeastern University SELECTIVE LIGANDS FOR MODULATION OF GIRK CHANNELS
MX2020008905A (es) 2018-06-12 2020-12-03 Vtv Therapeutics Llc Usos terapeuticos de activadores de glucoquinasa en combinacion con insulina o analogos de insulinas.
LT3837256T (lt) * 2018-08-17 2023-06-12 Novartis Ag Karbamido junginiai ir kompozicijos kaip smarca2 / brm atfazės inhibitoriai
CN114072148A (zh) 2019-05-03 2022-02-18 金耐特生物制药公司 Raf激酶的抑制剂
MX2022001863A (es) 2019-08-12 2022-05-30 Deciphera Pharmaceuticals Llc Metodos para tratar los tumores del estroma gastrointestinal.
WO2021030405A1 (en) 2019-08-12 2021-02-18 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Ripretinib for treating gastrointestinal stromal tumors
EP4048259A4 (en) 2019-10-24 2023-08-02 Kinnate Biopharma Inc. RAF KINASE INHIBITORS
BR112022013169A2 (pt) 2019-12-30 2022-09-13 Deciphera Pharmaceuticals Llc Composições de 1-(4-bromo-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-diidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofeil)-3-fenilurea
RS65058B1 (sr) 2019-12-30 2024-02-29 Deciphera Pharmaceuticals Llc Formulacije inhibitora amorfne kinaze i postupci njihove primene
US11407737B2 (en) 2020-09-18 2022-08-09 Kinnate Biopharma Inc. Inhibitors of RAF kinases
WO2022081469A1 (en) 2020-10-12 2022-04-21 Kinnate Biopharma Inc. Inhibitors of raf kinases
CA3216104A1 (en) 2021-04-23 2022-10-27 Aleksandra Franovic Treatment of cancer with a raf inhibitor
WO2023073222A1 (en) * 2021-10-29 2023-05-04 Eisbach Bio Gmbh Inhibitors of viral helicases binding to a novel allosteric binding site
US11814384B2 (en) 2022-02-03 2023-11-14 Kinnate Biopharma Inc. Inhibtors of Raf kinases
WO2023176554A1 (ja) * 2022-03-14 2023-09-21 国立大学法人東北大学 認知機能改善剤
US11779572B1 (en) 2022-09-02 2023-10-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH451156A (de) * 1962-09-18 1968-05-15 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung des neuen N-(2-Chlor-äthyl)-N'-(5-nitro-thiazolyl-2)-harnstoffes
OA01933A (fr) * 1965-04-06 1970-02-04 Pechiney Saint Gobain Dérivés du thiazole.
FR7428M (sk) * 1968-05-06 1969-11-12
BE754783A (fr) * 1969-08-15 1971-02-12 May & Baker Ltd Derives thiazolyl a usage herbicide leur preparation et les compositions qui les contiennent
HU168393B (sk) 1973-11-09 1976-04-28
ZA747255B (en) * 1973-11-30 1975-11-26 Ici Ltd Herbicidal heterocyclic compounds
JPS57136579A (en) * 1981-01-21 1982-08-23 Mitsui Toatsu Chem Inc Thiazolylurea derivative, its preparation, and pharmaceutical composition containing the same
HU209839B (en) 1989-04-13 1994-11-28 T Kom Za Promishlena Mikrobiol Process for producing ureido-thiazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them
CN1116288C (zh) * 1996-04-23 2003-07-30 沃泰克斯药物股份有限公司 用作肌苷－5'－一磷酸脱氢酶抑制剂的脲衍生物
US6187799B1 (en) * 1997-05-23 2001-02-13 Onyx Pharmaceuticals Inhibition of raf kinase activity using aryl ureas
SI0928790T1 (en) * 1998-01-02 2003-06-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
JP2002528538A (ja) 2002-09-03
EA200100486A1 (ru) 2001-12-24
AU771166B2 (en) 2004-03-18
CN1325390A (zh) 2001-12-05
US6863647B2 (en) 2005-03-08
US20040157827A1 (en) 2004-08-12
NO20012058D0 (no) 2001-04-26
CA2347060A1 (en) 2000-05-11
CZ20011413A3 (cs) 2001-09-12
AU771166C (en) 2005-01-13
HUP0104167A3 (en) 2003-12-29
EP1124811A1 (en) 2001-08-22
IL142372A0 (en) 2002-03-10
ID28971A (id) 2001-07-19
HUP0104167A2 (hu) 2002-03-28
WO2000026203A1 (en) 2000-05-11
US20030187040A1 (en) 2003-10-02
ZA200102869B (en) 2001-10-10
GB9823873D0 (en) 1998-12-30
NZ510967A (en) 2003-10-31
NO20012058L (no) 2001-06-28
BR9914868A (pt) 2001-07-03
KR20010085984A (ko) 2001-09-07
PL347506A1 (en) 2002-04-08
AU1044700A (en) 2000-05-22
HK1041260A1 (zh) 2002-07-05
AR023060A1 (es) 2002-09-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK4752001A3 (en) 2-aminothiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
AU766193B2 (en) 2-amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
ES2295056T3 (es) Derivados de arilmetal-carbonilamino-tiazol y su uso como agentes antitumorales.
US6218418B1 (en) 3(5)-amino-pyrazole derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents
US9675596B2 (en) 1,2,4-thiazolidin-3-one derivatives and their use in the treatment of cancer
ES2285784T3 (es) Derivados de pirazol.
CA2629814C (en) Bisamide inhibitors of hedgehog signaling
AU2005325267B2 (en) Quinoxaline inhibitors of the hedgehog signalling pathway
AU2009222198B2 (en) Pyrrolidine derivatives