SK4362003A3

SK4362003A3 - Crystalline monohydrate of tiotropium bromide, method for producing the same, pharmaceutical composition comprising same and the use thereof

Info

Publication number: SK4362003A3
Application number: SK436-2003A
Authority: SK
Inventors: Rolf Banholzer; Manfred Graulich; Christian Kulinna; Andreas Mathes; Helmut Meissner; Peter Sieger; Peter Specht; Michael Trunk
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date: 2000-10-12
Filing date: 2001-09-28
Publication date: 2003-08-05
Also published as: JP3764422B2; CA2425539C; IS2339B; NO328465B1; TW589313B; AP1572A; MA25842A1; PL366041A1; HU226830B1; DK1326862T3; IL155335A; NO20031694L; CZ301841B6; UA74215C2; IL155335A0; AU1499602A; HUP0301022A2; UY26962A1; CN1733761A; CN100519558C

Abstract

Crystalline monohydrate (I) of tiotropium bromide ((1alpha ,2beta ,4beta ,5alpha ,7beta )-7-(2-hydroxy-2,2-di(2-thienyl)acetoxy)-9,9-dimethyl-3-oxa-9-azonia-tricyclo[3.3.1.0 2>.4]nonane bromide) is new. An independent claim is also included for the preparation of (I). ACTIVITY : Antiinflammatory; antiasthmatic. MECHANISM OF ACTION : Anticholinergic.

Description

Oblasť technikyTechnical field

Vynález sa týka kryštalického monohydrátu (1a,2p,4p,5a,7p)-7-[(hydroxydi-2-tienylacetyl)oxy]-9,9-dimetyl-3-oxa-9-azoniatricyklo[3.3.1.0²'⁴]nonán-bromidu, spôsobu jeho výroby, ako aj jeho použitia na výrobu lieku, najmä na výrobu lieku s anticholinergickým účinkom.The invention relates to crystalline (1α, 2β, 4β, 5α, 7β) -7 - [(hydroxydi-2-thienylacetyl) oxy] -9,9-dimethyl-3-oxa-9-azoniatricyclo [3.3.1.0 ² ' ⁴ monohydrate nonan bromide, a process for its manufacture, and its use for the manufacture of a medicament, in particular for the manufacture of a medicament having an anticholinergic effect.

Doterajší stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Zlúčenina (1a,2p,4p,5a,7p)-7-[(hydroxydi-2-tienyl-acetyl)oxy]-9,9-dimetyl-3oxa-9-azoniatricyklo[3.3.1.0^2,4]nonán-bromid je známa z európskej patentovej prihlášky EP 418 716 A1 a má nasledujúcu chemický štruktúrny vzorec:Compound (1a, 2β, 4β, 5α, 7β) -7 - [(hydroxydi-2-thienyl-acetyl) oxy] -9,9-dimethyl-3-oxa-9-azoniatricyclo [3.3.1.0 ^2,4 ] nonane bromide is known from European patent application EP 418 716 A1 and has the following chemical structural formula:

HH

Br (I)Br (I)

Zlúčenina má cenné farmakologické vlastnosti a je známa pod označením tiotropiumbromid (BA679). Tiotropiumbromid predstavuje vysoko účinné anticholinergikum a môže preto byť terapeuticky užitočný na liečenie astmy alebo COPD (chronic obstructive pulmonary disease = chronické obštrukčné ochorenie pľúc).The compound has valuable pharmacological properties and is known as tiotropium bromide (BA679). Tiotropium bromide is a highly effective anticholinergic and may therefore be therapeutically useful for the treatment of asthma or COPD (chronic obstructive pulmonary disease).

Aplikácia tiotropiumbromidu sa uskutočňuje výhodne inhalačné. Pri tomto spôsobe je možné použiť inhalačné prášky, ktoré sa aplikujú naplnené do vhodných kapsúl (inhalety) pomocou príslušných inhalátorov práškov. Alternatívne k tomu r c,Tiotropium bromide is preferably administered by inhalation. In this method, it is possible to use inhalable powders which are administered filled into suitable capsules (inhalers) by means of appropriate powder inhalers. Alternatively, r c,

-2môže inhalácia prebiehať aj aplikáciou vhodných inhalačných aerosólov. K týmto patria aj práškové inhalačné aerosóly, ktoré obsahujú ako hnací plyn napríklad HFA134a, HFA227 alebo ich zmes.Inhalation may also be by application of suitable inhalation aerosols. These include powdered inhalation aerosols which contain, for example, HFA134a, HFA227 or a mixture thereof as propellant.

Správna výroba zmesi použiteľnej ako liek na inhalačnú aplikáciu sa opiera o rôzne parametre, ktoré sú spojené so samotnou vlastnosťou účinnej látky lieku. Bez obmedzenia tohto sú príkladmi týchto parametrov stabilita účinnosti východiskovej látky pri rôznych podmienkach okolia, stabilita počas výroby farmaceutickej zmesi ako aj stabilita v konečnej formulácii lieku. Účinná látka lieku použitá na výrobu vyššie uvedeného farmaceutického prostriedku by mala byť taká čistá, ako je to len možné, a musí byť zaručená jej stabilita počas dlhodobého skladovania pri rôznych podmienkach okolia. Toto je nevyhnutne potrebné na zamedzenie použitia farmaceutických prostriedkov, v ktorých sa okrem skutočnej účinnej látky nachádzajú aj napríklad produkty jej rozkladu. V takomto prípade môže byť obsah účinnej látky nachádzajúcej sa v kapsule nižší ako je špecifikované. Absorpcia vlhkosti znižuje obsah účinnej látky lieku z dôvodu prírastku hmotnosti spôsobeného absorpciou vody. Lieky so sklonom k absorpcii vlhkosti musia byť počas skladovania chránené pred vlhkosťou, napríklad prídavkom vhodných sušiacich prostriedkov alebo skladovaním lieku v prostredí chránenom pred vlhkosťou. Okrem toho môže absorpcia vlhkosti znižovať obsah účinnej látky lieku počas výroby, ak bol liek vystavený prostrediu bez akejkoľvek ochrany pred vlhkosťou.The correct manufacture of a composition useful as a medicament for inhalation is based on various parameters that are associated with the intrinsic property of the drug. Without limiting this, examples of these parameters include the stability of the efficacy of the starting material under various environmental conditions, the stability during manufacture of the pharmaceutical composition as well as the stability in the final formulation of the drug. The active ingredient of the medicament used to manufacture the aforementioned pharmaceutical composition should be as pure as possible and its stability during long-term storage under different ambient conditions must be guaranteed. This is essential in order to avoid the use of pharmaceutical compositions in which, apart from the actual active substance, for example, products of its decomposition are present. In this case, the content of active ingredient contained in the capsule may be lower than specified. Moisture absorption reduces the drug content due to weight gain due to water absorption. Drugs with a tendency to absorb moisture must be protected from moisture during storage, for example by adding suitable drying agents or by storing the product in a moisture-protected environment. In addition, moisture absorption may reduce the drug content of the drug during manufacture if the drug has been exposed to the environment without any protection from moisture.

Rovnomerné rozdelenie liečiva vo farmaceutickom prostriedku je kritický faktor, najmä vtedy, keď je potrebné nízke dávkovanie liečiva. Na zaistenie rovnomerného rozdelenia je možné zníženie veľkosti častíc účinnej látky na vhodnú hodnotu, napríklad mletím. Ďalší aspekt, ktorý je významný pri účinných látkach aplikovaných inhalačné v práškovej forme, je podmienený okolnosťou, že pri inhalácii sa do pľúc dostanú iba častice určitej veľkosti. Veľkosť častíc týchto častíc schodných pre pľúca (inhalovateľný podiel) je v rozsahu submikrometrov. Na získanie účinnej látky zodpovedajúcej veľkosti častíc je rovnako potrebný proces mletia (takzvaná mikronizácia). Pretože ako sprievodný jav mletia (prípadne mikronizácie) musí byť napriek tvrdým podmienkam počas procesu v širokom rozsahu minimalizovaný rozklad účinnej látky lieku, je bezpodmienečnou nevyhnutnosťou vysoká stabilita účinnej látky pri mletí. Iba dostatočne vysoká r rThe uniform distribution of the drug in the pharmaceutical composition is a critical factor, especially when a low dosage of the drug is needed. In order to ensure uniform distribution, it is possible to reduce the particle size of the active ingredient to a suitable value, for example by grinding. Another aspect which is significant for active compounds administered by inhalation in powder form is due to the fact that only inhalation particles of a certain size will enter the lungs. The particle size of these staircase lung particles (inhalable fraction) is in the submicrometer range. A grinding process (so-called micronization) is also required to obtain an active substance of the corresponding particle size. Since the decomposition of the active substance of the drug must be minimized to a large extent in spite of the harsh conditions during the process, as a concomitant phenomenon of grinding (or micronization), high stability of the active substance in grinding is essential. Only high enough y

-3stabilita účinnej látky pri mletí dovoľuje výrobu homogénnej formulácie lieku, v ktorej je neustále reprodukovateľným spôsobom obsiahnuté určené množstvo účinnej látky.The stability of the active ingredient in grinding allows the production of a homogeneous drug formulation in which a specified amount of active ingredient is contained in a reproducible manner in a continuous manner.

Ďalšou problematikou, ktorá sa môže vyskytnúť počas mletia pri výrobe želanej formulácie lieku, je prísun energie týmto procesom a zaťaženie povrchu kryštálov. Toto môže viesť za určitých okolností k polymorfným zmenám, k premene na amorfný vzhľad alebo k zmenám v kryštalickej mriežke. Pretože pre farmaceutickú kvalitu formulácie lieku musí byť zaručená neustále tá istá kryštalická morfológia účinnej látky, kladú sa aj z tohto dôvodu zvýšené nároky na stabilitu a vlastnosti kryštalickej účinnej látky.Another problem that may arise during grinding in the production of a desired drug formulation is the energy input through this process and the load on the crystal surface. This can lead in certain circumstances to polymorphic changes, to an amorphous appearance or to changes in the crystalline lattice. Since the same crystalline morphology of the active ingredient must be guaranteed at all times for the pharmaceutical quality of the drug formulation, there are also increased demands on the stability and properties of the crystalline active ingredient.

Stabilita účinnej látky lieku je ďalej vo farmaceutických prostriedkoch dôležitá na stanovenie doby platnosti špeciality lieku; táto doba je doba, počas ktorej je možné podať liek bez akéhokoľvek rizika. Vysoká stabilita liečiva vo vyššie uvedených farmaceutických prostriedkoch pri rôznych podmienkach skladovania je preto ďalšou výhodou aj pre pacienta ako aj pre výrobcu.Furthermore, the stability of the active ingredient of the drug is important in the pharmaceutical compositions to determine the validity period of the drug specialty; this period is the period during which the medicine can be administered without any risk. The high stability of the drug in the aforementioned pharmaceutical compositions under various storage conditions is therefore an additional benefit for both the patient and the manufacturer.

Okrem vyššie uvedených predpokladov je potrebné všeobecne zohľadniť, že každá zmena stavu tuhej látky liečiva, ktorá môže zlepšiť jeho fyzikálnu a chemickú stabilitu, predstavuje značnú výhodu proti menej stabilným formám toho istého liečiva.In addition to the foregoing considerations, it is generally contemplated that any change in the solid state of a drug that can improve its physical and chemical stability represents a significant advantage over less stable forms of the same drug.

Úloha vynálezu spočíva týmto v príprave novej, stabilnej kryštalickej formy zlúčeniny tiotropiumbromid, ktorá spĺňa vyššie uvedené vysoké nároky, ktoré sú smerované na účinnú látku lieku.SUMMARY OF THE INVENTION The object of the present invention is to provide a new, stable crystalline form of the compound tiotropium bromide which fulfills the above-mentioned high demands on the active substance of the medicament.

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Zistilo sa, že tiotropiumbromid vzniká podľa voľby podmienok, ktoré sa použijú pri čistení surového produktu získaného technickou výrobou, v rôznych kryštalických modifikáciách.It has been found that tiotropium bromide is formed in various crystalline modifications according to the choice of conditions to be used in the purification of the crude product obtained by the technical process.

Ďalej sa zistilo, že tieto rozličné kryštalické modifikácie je možné rozhodujúco získať cielene voľbou rozpúšťadla použitého na kryštalizáciu ako aj výberom podmienok procesu kryštalizácie.It has further been found that these various crystalline modifications can be decisively obtained both by selecting the solvent used for crystallization and by selecting the conditions of the crystallization process.

-4Prekvapujúco sa zistilo, že monohydrát tiotropiumbromidu, ktorý je možné získať voľbou špecifických reakčných podmienok v kryštalickej forme, vyhovuje na začiatku uvedeným vysokým nárokom a tým rieši úlohu, ktorá je základom predloženého vynálezu. Podstatou vynálezu je teda kryštalický monohydrát tiotropiumbromidu.Surprisingly, it has been found that tiotropium bromide monohydrate, which can be obtained by selecting specific reaction conditions in crystalline form, satisfies the above-mentioned high claims and thus solves the task underlying the present invention. Accordingly, the present invention provides crystalline tiotropium bromide monohydrate.

Ďalej sa vynález týka spôsobu výroby kryštalických hydrátov tiotropiumbromidu. Tento spôsob výroby sa vyznačuje tým, že tiotropiumbromid, ktorý sa získal napríklad spôsobom výroby uverejneným v EP 418 716 A1, sa rozpustí vo vode, získaná zmes sa zohreje a následne vykryštalizujú pri pomalom ochladzovaní hydráty tiotropiumbromidu. Predložený vynález sa ďalej týka kryštalických hydrátov tiotropiumbromidu, ktoré je možné získať vyššie uvedeným spôsobom.The invention further relates to a process for the production of crystalline tiotropium bromide hydrates. This process is characterized in that the tiotropium bromide obtained, for example, by the process disclosed in EP 418 716 A1, is dissolved in water, the resulting mixture is heated and subsequently crystallized by slow cooling of the hydrates of tiotropium bromide. The present invention further relates to crystalline tiotropium bromide hydrates obtainable by the above process.

Jeden z aspektov predloženého vynálezu sa týka spôsobu výroby kryštalického monohydrátu tiotropiumbromidu, ktorý bude následne podrobne opísaný. Na výrobu kryštalického monohydrátu podľa predloženého vynálezu je potrebné rozpustiť vo vode tiotropiumbromid, ktorý bol získaný napríklad spôsobom výroby uverejnenom v EP 418 716 A1, zohriať, vykonať čistenie na aktívnom uhlí a po oddelení aktívneho uhlia nechať pri pomalom ochladzovaní pomaly vykryštalizovať monohydrát tiotropiumbromidu.One aspect of the present invention relates to a process for the production of crystalline tiotropium bromide monohydrate, which will be described in detail below. In order to produce the crystalline monohydrate of the present invention, it is necessary to dissolve the tiotropium bromide obtained in water, e.g. obtained by the process disclosed in EP 418 716 A1, to heat, purify on activated charcoal and slowly slow to crystallize tiotropium bromide.

Podľa vynálezu je výhodné postupovať ako bude v nasledujúcom opísané. V reakčnej nádobe vhodného rozmeru sa zmieša rozpúšťadlo s tiotropiumbromidom, ktorý bol získaný napríklad spôsobom výroby uverejnenom v EP 418 716 A1. Na mol použitého tiotropiumbromidu sa použijú od 0,4 do 1,5 kg, výhodnejšie od 0,6 do 1 kg, najvýhodnejšie približne 0,8 kg vody ako rozpúšťadla. Získaná zmes sa zohreje za miešania, výhodnejšie na teplotu vyššiu ako 50 °C, výhodnejšie na teplotu vyššiu ako 60 °C. Maximálne voliteľnú teplotu určuje teplota varu použitého rozpúšťadla vody. Výhodnejšie sa zmes zohreje na teplotu v rozsahu od 80 do 90 °C. Do tohto roztoku sa pridá aktívne uhlie, suché alebo zvlhčené vodou. Výhodné je použiť na mol použitého tiotropiumbromidu od 10 do 50 g, výhodnejšie od 15 do 35 g, najvýhodnejšie približne 25 g aktívneho uhlia. Prípadne sa aktívne uhlie pred vložením do roztoku obsahujúceho tiotropiumbromid rozplaví vo vode. Na mol použitého tiotropiumbromid sa použije na rozplavenie aktívneho uhlia od 70 do 200 g, výhodnejšie od 100 do 160 g, najvýhodnejšie približne 135 g vody. Ak je aktívne f eAccording to the invention, it is preferred to proceed as described below. In a reaction vessel of suitable size, the solvent is mixed with tiotropium bromide, which was obtained, for example, by the production method disclosed in EP 418 716 A1. From 0.4 to 1.5 kg, more preferably from 0.6 to 1 kg, most preferably about 0.8 kg of water are used per mole of tiotropium bromide used. The resulting mixture is heated with stirring, preferably to a temperature above 50 ° C, more preferably to a temperature above 60 ° C. The maximum selectable temperature is determined by the boiling point of the water solvent used. More preferably, the mixture is heated to a temperature in the range of 80 to 90 ° C. To this solution is added activated carbon, dry or moistened with water. It is preferred to use from 10 to 50 g, more preferably from 15 to 35 g, most preferably about 25 g of activated carbon per mole of tiotropium bromide used. Optionally, the activated carbon is dissolved in water before being introduced into a solution containing tiotropium bromide. Per mole of tiotropium bromide used, 70 to 200 g, more preferably 100 to 160 g, most preferably about 135 g of water are used to wash the activated carbon. If it is active f e

r. rr. r

-5uhlie pred pridaním do roztoku obsahujúceho tiotropiumbromid rozplavené vo vode, odporúča sa premytie rovnakým množstvom vody.- charcoal before addition to a solution containing tiotropium bromide in water, washing with an equal amount of water is recommended.

Po vykonanom prídavku aktívneho uhlia ďalej sa mieša pri konštantnej teplote počas od 5 až do 60 minút, výhodnejšie od 10 do 30 minút, najvýhodnejšie približne 15 minút, a získaná zmes sa prefiltruje, aby sa odstránilo aktívne uhlie. Filter sa následne premyje s vodou. Tu sa použije na mol použitého tiotropiumbromidu od 140 do 400 g, výhodnejšie od 200 do 320 g, najvýhodnejšie približne 270 g vody.After the addition of activated carbon, the mixture is further stirred at a constant temperature for 5 to 60 minutes, preferably 10 to 30 minutes, most preferably about 15 minutes, and the resulting mixture is filtered to remove the activated carbon. The filter is then washed with water. Here, from 140 to 400 g, more preferably from 200 to 320 g, most preferably about 270 g of water are used per mole of tiotropium bromide used.

Filtrát sa následne pomaly ochladí, výhodnejšie na teplotu 20 až 25 °C. Ochladenie sa vykoná výhodnejšie rýchlosťou od 1 do 10 °C za 10 až 30 minút, výhodnejšie od 2 do 8 °C za 10 až 30 minút, mimoriadne výhodnejšie od 3 do 5 °C za 10 až 20 minút, najvýhodnejšie od 3 do 5 °C za približne 20 minút. Pripadne je možné po ochladení na 20 až 25 °C zaradiť ďalšie ochladenie na teplotu nižšiu ako 20 °C, výhodnejšie na teplotu od 10 do 15 °C.The filtrate is then slowly cooled, preferably to a temperature of 20-25 ° C. The cooling is preferably carried out at a rate of from 1 to 10 ° C in 10 to 30 minutes, more preferably from 2 to 8 ° C in 10 to 30 minutes, particularly preferably from 3 to 5 ° C in 10 to 20 minutes, most preferably from 3 to 5 ° C in approximately 20 minutes. Optionally, after cooling to 20 to 25 ° C, further cooling may be employed at a temperature of less than 20 ° C, more preferably at a temperature of from 10 to 15 ° C.

Po vykonanom ochladení sa na ucelenie kryštalizácie mieša od 20 minút do 3 hodín, výhodnejšie od 40 minút do 2 hodín, najvýhodnejšie približne jednu hodinu.After cooling, it is stirred from 20 minutes to 3 hours, more preferably from 40 minutes to 2 hours, most preferably about one hour, to complete the crystallization.

Získané kryštály sa následne izolujú filtráciou alebo odsatím rozpúšťadla. Ak by to bolo potrebné, je možné podrobiť získané kryštály ďalšiemu kroku premývania, ako premývacie rozpúšťadlo sa odporúča voda alebo acetón. Na mol použitého tiotropiumbromidu je možné použiť na premytie získaných kryštálov monohydrátu tiotropiumbromidu od 0,1 do 1,0 I, výhodnejšie od 0,2 do 0,5 I, najvýhodnejšie približne 0,3 I rozpúšťadla. Prípadne je možné opakované vykonanie kroku premývania. Získaný produkt sa vysuší vo vákuu alebo pomocou zohriateho vzduchu až po dosiahnutie obsahu vody od 2,5 do 4,0 %.The crystals obtained are then isolated by filtration or by suction filtration. If necessary, the obtained crystals may be subjected to a further washing step, such as water or acetone as the washing solvent. Per mole of tiotropium bromide used, from 0.1 to 1.0 L, more preferably from 0.2 to 0.5 L, most preferably about 0.3 L of solvent can be used to wash the obtained tiotropium bromide monohydrate crystals. Alternatively, the washing step may be repeated. The product obtained is dried under vacuum or with heated air up to a water content of 2.5 to 4.0%.

Jeden z aspektov predloženého vynálezu sa týka kryštalického monohydrátu tiotropiumbromidu, ktorý je možné získať vyššie uvedeným spôsobom.One aspect of the present invention relates to crystalline tiotropium bromide monohydrate obtainable by the above process.

Monohydrát tiotropiumbromidu získaný vyššie uvedeným spôsobom bol preskúmaný pomocou DSC (Diferenciálna skenovacia kalorimetria). DSC-diagram vykazoval dva charakteristické signály. Prvý, relatívne široký, endotermický signál medzi 50 až 120 °C mal za základ odvodnenie monohydrátu tiotropiumbromidu na bezvodú formu. Druhé, relatívne ostré, endotermické maximum pri 230 ± 5 °C bolo priradené topeniu látky (obrázok 1). Tieto údaje boli získané pomocou Mettler DSCThe tiotropium bromide monohydrate obtained above was examined by DSC (Differential Scanning Calorimetry). The DSC-diagram showed two characteristic signals. The first, relatively broad, endothermic signal between 50 to 120 ° C was based on dewatering of tiotropium bromide monohydrate to the anhydrous form. A second, relatively sharp, endothermic maximum at 230 ± 5 ° C was assigned to the melting of the substance (Figure 1). These data were obtained using a Mettler DSC

-6821 a vyhodnotené softvérovým balíkom Mettler STAR. Údaje sa získali pri rýchlosti ohrevu 10 K/min.-6821 and evaluated by the Mettler STAR software package. Data were obtained at a heating rate of 10 K / min.

Pretože látka sa topí za rozkladu (= inkongruentné topenie), závisí pozorovaná teplota topenia veľmi od rýchlosti ohrevu. Pri nižších teplotách ohrevu bolo pozorované topenie/rozklad pri značne nižších teplotách, tak napríklad pri rýchlosti ohrevu 3 K/minimálne pri 220 ± 5 °C. Okrem toho môže nastať rozštiepenie piku topenia. Rozštiepenie je o to silnejšie, čím nižšia je rýchlosť ohrevu v DSCexperimente.Since the substance melts on decomposition (= incongruent melting), the observed melting point depends very much on the heating rate. At lower heating temperatures, melting / decomposition was observed at significantly lower temperatures, such as at a heating rate of 3 K / min at 220 ± 5 ° C. In addition, cleavage of the melting peak may occur. The split is stronger the lower the heating rate in DSCexperiment.

Tomu zodpovedajúc sa predložený vynález týka kryštalického monohydrátu tiotropíumbromidu, ktorý sa vyznačuje endotermickým maximom pri 230 °C (+ 5 °C) podľa obrázku 1 pri rýchlosti ohrevu 10 K/min.Accordingly, the present invention relates to crystalline tiotropiumbromide monohydrate, characterized by an endothermic maximum at 230 ° C (+ 5 ° C) according to Figure 1 at a heating rate of 10 K / min.

Monohydrát tiotropiumbromidu podľa vynálezu bol charakterizovaný pomocou IR-spektroskopie. Dáta boli získané pomocou Nicolet FTIR spektrometra a vyhodnotené softvérovým balíkom Nicolet OMNIC, verzia 3.1. Meranie sa vykonalo s 2,5 μιτιοΙ monohydrátu tiotropiumbromidu v 300 mg KBr. Získané IR-spektrum je zobrazené na obrázku 2. Tabuľka 1 zhrňuje niektoré podstatné pásy IR-spektra.The tiotropium bromide monohydrate of the invention was characterized by IR spectroscopy. Data were obtained using a Nicolet FTIR spectrometer and evaluated with the Nicolet OMNIC software package, version 3.1. The measurement was performed with 2.5 μιτιοΙ tiotropium bromide monohydrate in 300 mg KBr. The IR spectrum obtained is shown in Figure 2. Table 1 summarizes some essential bands of the IR spectrum.

Tabuľka 1: Priradenie špecifických pásovTable 1: Assignment of specific bands

Vlnočet (cm'¹)Wavelength (cm ^-1 ) Priradenie assignment Typ vibrácie Type of vibration 3570, 3410 3570, 3410 O-H O-H valenčná vibrácia valenčná vibrácia 3105 3105 akrylová C-H acrylic C-H valenčná vibrácia valenčná vibrácia 1730 1730 C=O C-O valenčná vibrácia valenčná vibrácia 1260 1260 epoxidová C-0 epoxy C-0 valenčná vibrácia valenčná vibrácia 1035 1035 esterová C-OC ester C-OC valenčná vibrácia valenčná vibrácia 720 720 tiofén thiophene kruhová vibrácia circular vibration

Tomu zodpovedajúc sa predložený vynález týka kryštalického monohydrátu tiotropiumbromidu vyznačujúceho sa IR-spektrom zobrazenom na obrázku 2, ktoré má okrem iného pásy pri vlnočtoch 3570, 3410, 3105, 1730, 1260,1035 a 720 cm'¹. Monohydrát tiotropiumbromidu podľa vynálezu bol charakterizovaný pomocou rôntgenovej štruktúrnej analýzy. Meranie intenzity rontgenovej difrakcie sa vykonalo na AFC7-R-4-kruhovom difraktometri (Rigaku) s použitím monochromatickéhoAccordingly, the present invention relates to crystalline tiotropium bromide monohydrate having the IR spectrum shown in Figure 2, which inter alia has bands at 3570, 3410, 3105, 1730, 1260, 1035 and 720 cm ^-1 . The tiotropium bromide monohydrate of the invention was characterized by X-ray structure analysis. X-ray diffraction intensity measurements were performed on an AFC7-R-4-ring diffractometer (Rigaku) using a monochromatic

medeného žiarenia Ka. Rozlíšenie štruktúry a zjemnenie kryštálovej štruktúry sa vykonalo pomocou priamych metód (program SHELXS86) a FMLQ-zjemnenie (program TeXsan). Experimentálne podrobnosti ku kryštálovej štruktúre, rozlíšeniu a zjemneniu štruktúry sú zhrnuté v tabuľke 2. of copper radiation Ka. The resolution of the structure and the refinement of the crystal structure are performed by direct methods (program SHELXS86) and FMLQ-refinement (TeXsan program). Experimental details on crystal structure, resolution and The structure refinements are summarized in Table 2. Tabuľka 2: Experimentálne údaje analýzy kryštálovej štruktúry monohydrátu tio- Table 2: Experimental analysis data of crystal structure of thio- monohydrate tropiumbromidu tiotropium bromide A. Údaje kryštálu A. Crystal Data empirický vzorec empirical formula [CigH22NO4S2]Br.H2O [CigH22NO4S2] Br.H2O hmotnosť vzorca weight formula 472,43 + 18,00 472.43 + 18.00 farba kryštálu, tvar kryštálu crystal color, crystal shape bezfarebný, hranolovitý colorless, prismatic rozmery kryštálu crystal dimensions 0,2 x 0,3 x 0,3 mm 0.2 x 0.3 x 0.3 mm kryštálový systém crystal system jednoklonný monoclinic typ mriežky grid type jednoduchý easy priestorová skupina spatial group P2i/n P2 / n mriežkové konštanty lattice constants a = 18,0774 Á, a = 18.0774 Å, b = 11,9711 A, b = 11.9711 A, c = 9,9321 A c = 9.9321 A β = 102,691° β = 102.691 ° V = 2096,96 Á³ V = 2096.96 Å ³ vzorcové jednotky v základnej bunke formula units in the base cell 4 4 B. Meranie intenzity B. Measurement of intensity difraktometer diffractometer Rigaku AFC7R Rigaku AFC7R rôntgenový generátor X-ray generator Rigaku RU200 Rigaku RU200 vlnová dĺžka wavelength λ = 1,54178 A (monochromatické λ = 1.54178 A (monochromatic medené Ka-žiarenie) copper Ka-radiation) prúd, napätie current, voltage 50 kV, 100 mA 50 kV, 100mA take-off uhol take-off angle 6 6 príprava kryštálu crystal preparation kapilára nasýtená vodnou parou capillary saturated with water vapor vzdialenosť kryštálu od detektora distance of the crystal from the detector 235 mm 235 mm

P '·P '·

-8otvor detektora teplota stanovenie mriežkových konštánt typ skenovania rýchlosť skenovania šírka skenovania-8the detector temperature determination of lattice constants scan type scan speed scan width

20max.20max.

merania nezávislé odrazy korektúryindependent measurement correction measurement

C. Zjemnenie odrazy (I >3σΙ) premenná pomer odrazy/parametre R-hodnoty: R, RwC. Reflection Reflections (I> 3σΙ) Variable Reflection Ratio / R-Value Parameters: R, Rw

3,0 mm vertikálne a horizontálne 18 odrazov (50,8 < 2Θ < 56,2 °) ω - 2Θ3.0 mm vertical and horizontal 18 reflections (50.8 <2Θ <56.2 °) ω - 2Θ

8,0 - 32,0/minútu v ω (0,58 + 0,30 tan 0)°8.0 - 32.0 / min in ω (0.58 + 0.30 tan 0) °

120120

51935193

3281 (Rint=0,051)3281 (Rint = 0.051)

Lorentzova polarizácia absorpcia (transmisné faktory 0,56 - 1,00) rozklad kryštálov 10,47 % odpaduLorentz polarization absorption (transmission factors 0.56 - 1.00) crystal decomposition 10.47% of waste

19781978

254254

7,87.8

0,062; 0,0660.062; 0,066

Z uskutočnenej rôntgenovej štruktúrnej analýzy vyplynulo, že kryštalický hydrát tiotropiumbromidu má jednoduchú jednoklonnú bunku s nasledujúcimi rozmermi: a = 18,0774 A, b = 11,9711 A, c = 9,9321 Á, β = 102,691°, V = 2096,96 Á³.X-ray structure analysis performed showed that crystalline tiotropium bromide hydrate has a single monoclinic cell with the following dimensions: a = 18.0774 A, b = 11.9711 A, c = 9.9321 Å, β = 102.691 °, V = 2096.96 ³ .

V súlade stým, sa predložený vynález týka kryštalického monohydrátu tiotropiumbromidu, ktorý sa vyznačuje vyššie opísanou základnou bunkou.Accordingly, the present invention relates to crystalline tiotropium bromide monohydrate which is characterized by the above-described parent cell.

Pomocou vyššie uvedenej rôntgenovej štruktúrnej analýzy boli stanovené súradnice atómov opísané v tabuľke 3.Using the above-mentioned X-ray structure analysis, the coordinates of the atoms described in Table 3 were determined.

-9c r e r.-9c r e r.

Tabuľka 3: SúradniceTable 3: Coordinates

Atóm atom x x y y z from u (eq) u (eq) Br(1) Br (1) 0,63938(7) .63938 (7) 0,0490(1) 0.0490 (1) 0,2651(1) 0.2651 (1) 0,0696(4) 0.0696 (4) S(1) S (1) 0,2807(2) 0.2807 (2) 0,8774(3) 0.8774 (3) 0,1219(3) 0.1219 (3) 0,086(1) 0.086 (1) S(2) S (2) 0,4555(3) 0.4555 (3) 0,6370(4) 0.6370 (4) 0,4214(5) 0.4214 (5) 0,141(2) 0.141 (2) 0(1) 0 (1) 0,2185(4) 0.2185 (4) 0,7372(6) 0.7372 (6) 0,4365(8) 0.4365 (8) 0,079(3) 0.079 (3) 0(2) 0 (2) 0,3162(4) 0.3162 (4) 0,6363(8) 0.6363 (8) 0,5349(9) 0.5349 (9) 0,106(3) 0.106 (3) 0(3) 0 (3) 0,3188(4) 0.3188 (4) 0,9012(5) 0.9012 (5) 0,4097(6) 0.4097 (6) 0,058(2) 0.058 (2) 0(4) 0 (4) 0,0416(4) 0.0416 (4) 0,9429(6) 0.9429 (6) 0,3390(8) 0.3390 (8) 0,085(3) 0.085 (3) 0(5) 0 (5) 0,8185(5) 0.8185 (5) 0,0004(8) 0.0004 (8) 0,2629(9) 0.2629 (9) 0,106(3) 0.106 (3) N(1) N (1) 0,0111(4) 0.0111 (4) 0,7607(6) 0.7607 (6) 0,4752(7) 0.4752 (7) 0,052(2) 0.052 (2) 0(1) 0 (1) 0,2895(5) 0.2895 (5) 0,7107(9) 0.7107 (9) 0,4632(9) 0.4632 (9) 0,048(3) 0.048 (3) 0(2) 0 (2) 0,3330(5) 0.3330 (5) 0,7876(8) 0.7876 (8) 0,3826(8) 0.3826 (8) 0,048(3) 0.048 (3) 0(3) 0 (3) 0,3004(5) 0.3004 (5) 0,7672(8) 0.7672 (8) 0,2296(8) 0.2296 (8) 0,046(3) 0.046 (3) 0(4) 0 (4) 0,4173(5) 0.4173 (5) 0,7650(8) 0.7650 (8) 0,4148(8) 0.4148 (8) 0,052(3) 0.052 (3) 0(5) 0 (5) 0,1635(5) 0.1635 (5) 0,6746(9) 0.6746 (9) 0,497(1) 0.497 (1) 0,062(3) 0.062 (3) 0(6) 0 (6) 0,1435(5) 0.1435 (5) 0,7488(9) 0.7488 (9) 0,6085(9) 0.6085 (9) 0,057(3) 0.057 (3) 0(7) 0 (7) 0,0989(6) 0.0989 (6) 0,6415(8) 0.6415 (8) 0,378(1) 0.378 (1) 0,059(3) 0.059 (3) 0(8) 0 (8) 0,0382(5) 0.0382 (5) 0,7325(9) 0.7325 (9) 0,3439(9) 0.3439 (9) 0,56(3) 0.56 (3) 0(9) 0 (9) 0,0761(6) 0.0761 (6) 0,840(1) 0.840 (1) 0,315(1) 0.315 (1) 0,064(3) 0.064 (3) 0(10) 0 (10) 0,1014(6) 0.1014 (6) 0,8974(8) 0.8974 (8) 0,443(1) 0.443 (1) 0,060(3) 0.060 (3) C(11) C (11) 0,0785(5) 0.0785 (5) 0,8286(8) 0.8286 (8) 0,5540(9) 0.5540 (9) 0,053(3) 0.053 (3) 0(12) 0 (12) -0,0632(6) -0.0632 (6) 0,826(1) 0.826 (1) 0,444(1) 0.444 (1) 0,086(4) 0.086 (4) 0(13) 0 (13) -0,0063(6) -0.0063 (6) 0,6595(9) 0.6595 (9) 0,554(1) 0.554 (1) 0,062(3) 0.062 (3) 0(14) 0 (14) 0,4747(4) 0.4747 (4) 0,8652(9) 0.8652 (9) 0,430(1) 0.430 (1) 0,030(2) 0.030 (2) 0(15) 0 (15) 0,2839(5) 0.2839 (5) 0,6644(9) 0.6644 (9) 0,1629(9) 0.1629 (9) 0,055(3) 0.055 (3) 0(16) 0 (16) 0,528(2) 0.528 (2) 0,818(2) 0.818 (2) 0,445(2) 0.445 (2) 0,22(1) 0.22 (1) 0(17) 0 (17) 0,5445(5) 0.5445 (5) 0,702(2) 0.702 (2) 0,441(1) 0.441 (1) 0,144(6) 0.144 (6) 0(18) 0 (18) 0,2552(6) 0.2552 (6) 0,684(1) 0.684 (1) 0,019(1) 0.019 (1) 0,079(4) 0.079 (4) 0(19) 0 (19) 0,2507(6) 0.2507 (6) 0,792(1) 0.792 (1) -0,016(1) -0.016 (1) 0,080(4) 0.080 (4) H(1) H (1) -0,0767 -0.0767 0,8453 0,8453 0,5286 .5286 0,102 0,102

r rr r

H(2) H (2) -0,0572 -0.0572 0,8919 .8919 0,3949 0.3949 0,102 0,102 H(3) H (3) -0,1021 -0.1021 0,7810 .7810 0,3906 0,3906 0,102 0,102 H(4) H (4) -0,0210 -0.0210 0,6826 .6826 0,6359 0.6359 0,073 0,073 H(5) H (5) -0,0463 -0.0463 0,6178 .6178 0,4982 .4982 0,073 0,073 H(6) H (6) 0,0377 0.0377 0,6134 0.6134 0,5781 0,5781 0,073 0,073 H(7) H (7) 0,1300 0,1300 0,7026 0,7026 0,6770 .6770 0,069 0,069 H(8) H (8) 0,1873 .1873 0,7915 .7915 0,6490 .6490 0,069 0,069 H(9) H (9) 0,1190 0.1190 0,6284 0.6284 0,2985 0.2985 0,069 0,069 H(10) H (10) 0,0762 0.0762 0,5750 0.5750 0,4016 .4016 0,069 0,069 H(11) H (11) 0,1873 .1873 0,6082 .6082 0,5393 .5393 0,073 0,073 H(12) H (12) -0,0025 -0.0025 0,7116 .7116 0,2699 .2699 0,066 0,066 H(13) H (13) 0,1084 .1084 0,8383 .8383 0,2506 .2506 0,075 0,075 H(14) H (14) 0,1498 .1498 0,9329 0.9329 0,4626 .4626 0,071 0,071 H(15) H (15) 0,0658 0.0658 0,8734 .8734 0,6250 0.6250 0,063 0,063 H(16) H (16) 0,2906 .2906 0,5927 .5927 0,2065 0,2065 0,065 0,065 H(17) H (17) 0,2406 .2406 0,6258 .6258 -0,0469 -0.0469 0,094 0,094 H(18) H (18) 0,2328 .2328 0,8191 0.8191 -0,1075 -0.1075 0,097 0,097 H(19) H (19) 0,4649 .4649 0,9443 0.9443 0,4254 .4254 0,037 0,037 H(20) H (20) 0,5729 .5729 0,8656 .8656 0,4660 0.4660 0,268 0,268 H(21) H (21) 0,5930 .5930 0,6651 .6651 0,4477 .4477 0,165 0,165 H(22) H (22) 0,8192 .8192 -0,0610 -0.0610 0,1619 .1619 0,084 0,084 H(23) H (23) 0,7603 .7603 0,0105 0.0105 0,2412 .2412 0,084 0,084

χ, y, z: frakčné súradnice;χ, y, z: fractional coordinates;

U(eq) stredná kvadratická amplitúda atomárneho pohybu v kryštáleU (eq) mean quadratic amplitude of atomic motion in a crystal

Ďalší aspekt predloženého vynálezu sa z dôvodu farmaceutického účinku hydrátu podľa vynálezu týka použitia monohydrátu tiotropiumbromidu ako liečiva.Another aspect of the present invention relates to the use of tiotropium bromide monohydrate as a medicament for the pharmaceutical effect of the hydrate of the invention.

Na výrobu inhalačné dávkovaného liečiva, najmä inhalačného prášku, obsahujúceho kryštalický monohydrát tiotropiumbromidu opísaný v predloženom vynáleze, je možné postupovať spôsobmi známymi zo stavu techniky. Čo sa toho týka, odkazuje sa na náuku v DE-A-179 22 07. Tomu zodpovedajúc sa smeruje * tFor the preparation of an inhalable medicament, in particular an inhalable powder, containing the crystalline tiotropium bromide monohydrate described in the present invention, methods known in the art can be used. In this regard, reference is made to the teaching in DE-A-179 22 07.

- 11 ďalší aspekt predloženého vynálezu na inhalačný prášok vyznačujúci sa obsahom monohydrátu tiotropiumbromidu.11 a further aspect of the present invention for an inhalable powder characterized by the content of tiotropium bromide monohydrate.

Z dôvodu anticholinergického účinku monohydrátu tiotropiumbromidu sa ďalší aspekt predloženého vynálezu smeruje na použitie monohydrátu tiotropiumbromidu na výrobu lieku na liečenie ochorení, v ktorých je terapeuticky užitočná aplikácia anticholinergika. Výhodné je príslušné použitie na výrobu liečiva na liečbu astmy alebo COPD.Because of the anticholinergic effect of tiotropium bromide monohydrate, another aspect of the present invention is directed to the use of tiotropium bromide monohydrate for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases in which the administration of an anticholinergic is therapeutically useful. The respective use for the manufacture of a medicament for the treatment of asthma or COPD is preferred.

Nasledujúci príklad syntézy slúži na ilustráciu exemplárne vykonaného spôsobu výroby kryštalického monohydrátu tiotropiumbromidu. Tento je treba chápať ako možný, exemplárne predstavený postup bez toho, aby obmedzoval obsah vynálezu.The following synthesis example serves to illustrate an exemplary process for producing crystalline tiotropium bromide monohydrate. This is to be understood as a possible, exemplary embodiment without limiting the scope of the invention.

Prehľad obrázkov na výkresochBRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

Na obrázku 1 je znázornený DSC - diagram monohydrátu tiotropiumbromidu podľa vynálezu, ktorý sa získal DSC - diferenciálnou skenovacou kaiorimetriou.Figure 1 is a DSC diagram of tiotropium bromide monohydrate according to the invention obtained by DSC-differential scanning caiorimetry.

Na obrázku 2 je znázornené FT-IR spektrum monohydrátu tiotropiumbromidu podľa vynálezu, získané pomocou IR-spektroskopie.Figure 2 shows the FT-IR spectrum of tiotropium bromide monohydrate according to the invention obtained by IR-spectroscopy.

kto

Príklady uskutočnenia vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Príklad syntézySynthesis example

Vo vhodnej reakčnej nádobe sa do 25,7 kg vody vložilo 15,0 kg tiotropiumbromidu. Zmes sa zohriala na 80 až 90 °C a pri rovnakej teplote sa miešala tak dlho, kým vznikol číry roztok. V 4,4 kg vody sa rozplavilo aktívne uhlie (0,8 kg), zvlhčené vodou, táto zmes sa pridala k roztoku obsahujúcemu tiotropiumbromid a prepláchla sa s 4,3 kg vody. Takto získaná zmes sa miešala minimálne 15 minút pri 80 až 90 °C a následne sa prefiltrovala cez vyhrievaný filter v aparáte zohriatom na teplotu plášťa 70 °C. Filter sa premyl s 8,6 kg vody. Obsah aparátu sa ochladil rýchlosťou 3 až 5 °C za 20 minút na teplotu 20 až 25 °C. Pomocou chladenia vodou sa aparát ďalej ochladil na 10 až 15 °C a kryštalizácia sa ukončila po minimálne jednohodinovom miešaní. Kryštalizát sa izoloval odsatím, izolovaná kryštálová kaša r r f r r r.In a suitable reaction vessel, 15.0 kg of tiotropium bromide was added to 25.7 kg of water. The mixture was heated to 80-90 ° C and stirred at the same temperature until a clear solution was formed. Activated carbon (0.8 kg) wetted with water was washed in 4.4 kg of water, this mixture was added to a solution containing tiotropium bromide and rinsed with 4.3 kg of water. The mixture thus obtained was stirred for a minimum of 15 minutes at 80-90 ° C and then filtered through a heated filter in an apparatus heated to a jacket temperature of 70 ° C. The filter was washed with 8.6 kg of water. The contents of the apparatus were cooled at a rate of 3-5 ° C over 20 minutes to a temperature of 20-25 ° C. Using water cooling, the apparatus was further cooled to 10-15 ° C and crystallization was complete after stirring for at least 1 hour. The crystallizate was isolated by suction, the isolated crystalline slurry r r f r r r.

CC

-12sa premyla s 9 I studenej vody (10 až 15 °C) a studeným acetónom (10 až 15 °C). Získané kryštály sa sušili 2 hodiny pri 25 °C v dusíkovej atmosfére.-12 was washed with 9 L of cold water (10-15 ° C) and cold acetone (10-15 ° C). The obtained crystals were dried for 2 hours at 25 ° C under a nitrogen atmosphere.

Výťažok: 13,4 kg monohydrátu tiotropiumbromidu (86 % teoretického) ·¹³’ ?Ρ fáč'áxqYield: 13.4 kg tiotropium bromide monohydrate (86% of theory) · ¹³ '?

Claims

PATENTOVÉ NÁROKYPATENT CLAIMS

1. Kryštalický monohydrát tiotropiumbromidu.Crystalline tiotropium bromide monohydrate.

2. Kryštalický monohydrát tiotropiumbromidu podľa nároku 1, ktorý je charakterizovaný endotermickým maximom pri 230 ± 5 °C vyskytujúcom sa pri termickej analýze pomocou DSC pri rýchlosti ohrevu 10 K/minútu.Crystalline tiotropium bromide monohydrate according to claim 1, characterized by an endothermic peak at 230 ± 5 ° C occurring in DSC thermal analysis at a heating rate of 10 K / min.

3. Kryštalický monohydrát tiotropiumbromidu podľa nároku 1 alebo 2, ktorý je charakterizovaný IR-spektrom, ktoré má okrem iného pásy pri vlnočtoch 3570, 3410, 3105, 1730, 1260, 1035 a 720 cm·¹.Crystalline tiotropium bromide monohydrate according to claim 1 or 2, characterized by an IR spectrum having inter alia the bands at 3570, 3410, 3105, 1730, 1260, 1035 and 720 cm ^-1 .

4. Kryštalický monohydrát tiotropiumbromidu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1, 2 alebo 3, charakterizovaný jednoduchou jednoklonnou bunkou s nasledujúcimi rozmermi: a = 18,0774 Á, b = 11,9711 Á, c = 9,9321 Á, β = 102,691°, V = 2096,96 A³.Crystalline tiotropium bromide monohydrate according to any one of claims 1, 2 or 3, characterized by a single monoclonal cell having the following dimensions: a = 18.0774 Å, b = 11.9711 Å, c = 9.9321 Å, β = 102.691 °, V = 2096.96 A ³ .

5. Spôsob výroby monohydrátu tiotropiumbromidu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1, 2, 3 alebo 4, v y z n a č u j ú c i sa tým, že sa:A process for the production of tiotropium bromide monohydrate according to any one of claims 1, 2, 3 or 4, characterized in that:

a) tiotropiumbromid rozpustí vo vode,(a) dissolve tiotropium bromide in water;

b) získaná zmes sa zohreje,(b) the mixture obtained is heated;

c) pridá sa aktívne uhlie, a(c) activated carbon is added; and

d) po oddelení aktívneho uhlia sa za pomalého ochladzovania pomaly z vodného roztoku vykryštalizuje monohydrát tiotropiumbromidu.(d) tiotropium bromide monohydrate crystallizes slowly from the aqueous solution after slow cooling.

6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, žeMethod according to claim 5, characterized in that

a) na mol použitého tiotropiumbromidu sa použije od 0,4 do 1,5 kg vody,(a) from 0,4 to 1,5 kg of water per mole of tiotropium bromide used,

b) získaná zmes za zohreje na teplotu vyššiu ako 50 °C,(b) the mixture obtained is heated to a temperature above 50 ° C;

c) na mol použitého tiotropiumbromidu sa použije od 10 do 50 g aktívneho uhlia a po uskutočnení prídavku aktívneho uhlia sa mieša 5 až 60 minút,(c) from 10 to 50 g of activated carbon are used per mole of tiotropium bromide used and stirred for 5 to 60 minutes after the addition of activated carbon;

f. c r rf. c r r

- 14d) získaná zmes sa prefiltruje, získaný filtrát sa chladí rýchlosťou od 1 do 10 °C za 10 až 30 minút na teplotu od 20 do 25 °C a pritom vykryštalizuje monohydrát tiotropiumbromidu.14d) the resulting mixture is filtered, the obtained filtrate is cooled at a rate of from 1 to 10 ° C over a period of 10 to 30 minutes to a temperature of from 20 to 25 ° C, thereby crystallizing tiotropium bromide monohydrate.

II

7. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje kryštalický monohydrát tiotropiumbromidu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4.A pharmaceutical composition comprising the crystalline tiotropium bromide monohydrate according to any one of claims 1 to 4.

8. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že je vo forme prášku na inhaláciu.Pharmaceutical composition according to claim 6, characterized in that it is in the form of a powder for inhalation.

9. Použitie kryštalického monohydrátu tiotropiumbromidu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 na výrobu lieku na liečenie ochorení, v ktorých je terapeuticky užitočná aplikácia anticholinergika.Use of the crystalline tiotropium bromide monohydrate according to any one of claims 1 to 4 for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases in which the administration of an anticholinergic is therapeutically useful.

10. Použitie podľa nároku 9, kde ochorením je astma alebo COPD.The use of claim 9, wherein the disease is asthma or COPD.

11. Spôsob výroby kryštalických hydrátov tiotropiumbromidu, vyznačujúci sa t ý m, že sa tiotropiumbromid rozpustí vo vode, získaná zmes sa zohreje a následne sa za pomalého ochladzovania nechajú vykryštalizovať hydráty tiotropiumbromidu.11. A process for the production of crystalline tiotropium bromide hydrates, characterized in that tiotropium bromide is dissolved in water, the resulting mixture is heated, and then the tiotropium bromide hydrates crystallize under slow cooling.

12. Kryštalické hydráty tiotropiumbromidu získateľné spôsobom podľa nárokuCrystalline hydrates of tiotropium bromide obtainable by the process of claim