SK4322003A3 - Aza- and polyaza-naphthalenyl carboxamides useful as HIV integrase inhibitors - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Predkladaný vynález sa zameriava na aza- a polyaza-naftalenylkarboxamidy a ich farmaceutický prijateľné soli, ich syntézu a ich použitie ako inhibítorov HIV integrázového enzýmu. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu zahrnujú 7-(Nsubstituované karboxamido)-8-hydroxy-1,6-naftyridíny a chinoxalíny. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu a ich farmaceutický prijateľné soli sú užitočné na prevenciu alebo liečenie infekcií spôsobených HIV a na liečenie AIDS.

Doterajší stav techniky

Retrovírus, označovaný ako ľudský vírus imunitnej nedostatočnosti (HIV) je pôvodca komplikovanej choroby, ktorá zahrnuje progresívnu deštrukciu imunitného systému (syndróm získanej imunitnej nedostatočnosti; AIDS) a degeneráciu centrálneho a periférneho nervového systému. Tento vírus bol predtým známy ako LAV, HTLV-III, alebo ARV. Bežnou črtou replikácie retrovírusu je vloženie provírusovej DNA do genómu hostiteľskej bunky prostredníctvom vírusovozakódovanej integrázy, čo predstavuje potrebný krok pri replikácii HIV v ľudských T-lymfoidných a monocytoidných bunkách. Predpokladá sa, že integrácia je sprostredkovaná integrázou v troch krokoch: zostavenie stabilného nukleoproteínového komplexu s vírusovými DNA sekvenciami; štiepenie dvoch nukleotidov z 3' konca lineárnej provírusovej DNA; kovalentné naviazanie zahnutého 3ΌΗ konca provírusovej DNA na posunutý zlom urobený na hostiteľskom cieľovom mieste. Štvrtý krok v spôsobe, ktorým je syntéza za účelom reparácie výsledného úseku, sa môže uskutočniť prostredníctvom bunkových enzýmov.

Nukleotidová postupnosť HIV poukazuje na prítomnosť pol génu v jednom otvorenom čítacom rámci [Ratner, L. a kol., Náture, 313, 277 (1985)]. Homológia aminokyselinovej postupnosti poskytuje dôkaz, že pol sekvencia kóduje reverznú transkriptázu, integrázu a HIV proteázu [Toh, H. a kol., EMBO J. 4, 1267 (1985);

-2Power, M. D. a kol., Science, 231, 1567 (1986); Pearl, L. H. a kol., Náture, 329, 351 (1987)]. Všetky tri enzýmy sa ukázali byť nevyhnutnými na replikáciu HIV.

Je známe, že niektoré antivírusové zlúčeniny, ktoré pôsobia ako inhibítory HIV replikácie sú účinnými látkami na liečenie AIDS a podobných chorôb, pričom tieto látky zahrnujú inhibítory reverznej transkriptázy, akým je napríklad azidotymidín (AZT) a efavirenz a proteázové inhibítory, akým je napríklad ’indinavir a nelfinavir. Zlúčeniny podľa vynálezu sú inhibítormi HIV integrázy a inhibítormi HIV replikácie. Inhibícia integrázy in vitro a HIV replikácie v bunkách je priamym výsledkom inhibície reakcie prenosu reťazca, katalyzovanej prostredníctvom rekombinantnej integrázy in vitro v HlV-infikovaných bunkách. Mimoriadnou výhodou predkladaného vynálezu je vysoko špecifická inhibícia HIV integrázy a HIV replikácie.

Nasledovné odkazy sú zaujímavé z hľadiska doterajšieho stavu techniky:

Chemical Abstracts č. 33 až 2525 opisuje prípravu amidu 5-chlór-8-hydroxy1,6-naftyridín-7-karboxylovej kyseliny zo zodpovedajúceho metylesteru.

Derwent Abstract č. 97-048296 je zhrnutím japonskej zverejnenej patentovej prihlášky č. 08301849. Zhrnutie opisuje určité heterocyklické karboxamidové deriváty. O týchto derivátoch sa uvádza, že sú užitočné ako inhibítory tachikinínového receptora. Konkrétne opisuje A/-(3,5-Ď/'s(trifluórmetyl)benzyl-1,2dihydro-/V,2-dimetyl-1-oxo-4-pyrolidino-3-izochinolín-karboxamid.

WO 98/13350 opisuje určité chinolínové deriváty, ktoré inhibujú vaskulárny endoteliálny rastový faktor. Odkaz taktiež zahrnuje určité 1,8-naftyridínové deriváty; t.j., príklady 53 a 54 opisujú prípravu 2-acetamido-5-(2-fluór-5-hydroxy-4-metylanilíno)-1,8-naftyridinu a 2-amino-5-(2-fluór-5-hydroxy-4-metylanilino)-1,8-naftyridinu.

WO 99/32450 opisuje 4-hydroxychinolín-2-karboxamidové deriváty, ktoré sú navrhnuté na použitie na liečenie herpesových vírusových infekcií.

WO 98/11073 opisuje 8-hydroxychinolín-7-karboxamidy, ktoré sú navrhnuté na použitie na liečenie herpesových vírusových infekcií.

Podstata vynálezu

Predkladaný vynález poskytuje aza- a polyaza-naftalenylkarboxamidy. Tieto zlúčeniny sú užitočné na inhibíciu HIV integrázy, prevenciu infekcie spôsobenej HIV,

-3liečenie infekcie spôsobenej HIV a na prevenciu, liečenie a na zdržanie nástupu AIDS a/alebo ARC, buď vo forme zlúčenín alebo ich farmaceutický prijateľných solí alebo hydrátov (ak je to vhodné), alebo vo forme zložiek farmaceutického prostriedku, buď v kombinácii, alebo aj nie, s inými HIV/AIDS antivírusovými látkami, antiinfekčnými látkami, imunomodulátormi, antibiotikami alebo očkovacími látkami.

Podstatou vynález sú aza- a polyaza-naftalenylkarboxamidy všeobecného vzorca I

kde A je

L je (i) jednoduchá väzba (ii) -(CH2)i-3, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 alebo 2 substituentami nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z halogénu, -OH, -Ci-4-alkylu, -O-Ci_4-alkylu, -CO₂CH₃, -CO₂CH₂-fenylu, fenylu, benzylu, -(CH₂)i.₂OH, -CH(OH)-fenylu a -CH(NH₂)-fenylu;

(iii) -(CH₂)₀-i-CH=CH-(CH₂)-, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný 1 alebo 2 substituentami nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z halogénu, -OH, -C^-alkylu a -O-CM-alkylu;

⁽'^V) — (CH₂)₀.T“<^-(CH₂)₀— kde u a v sú celé čísla s hodnotou od 0 do 4, pod podmienkou, že súčet u+v - je 1,2, 3 alebo 4; alebo

-4(v) reťazec obsahujúci heteroatóm, ktorým je -N(R^a)-(CH2)i-2-, -CH₂-OC(=O) CH₂- alebo -CH₂-C(=O)O-CH₂-;

Z¹ je N alebo C-Q³;

Q² a Q³ sú určené v (i) alebo (ii) nasledovne:

(i) Q² je (1) -H, (2) -CM-alkyl, (3) -CM-fluóralkyl, (4) -O-CM-alkyl, (5) -O-CM-fluóralkyl, (6) halogén, (7) -CN, (8) -CM-alkyl-OR³, (9) -(CH₂)₀.₂-C(=O)R^a, (10) -(CH₂)₀.₂-CO₂R^a, (11) -(CH₂)₀.₂-SR^a, (12) -N(R^a)₂, (13) -CM-alkyl-N(R^a)₂, (14) -(CH₂)₀_₂-C(=O)N(R^a)₂, (15) -G-C₁.₆-alkyl-C(=O)N(R^a)2, kde G je O, S, N(R^a) alebo N(SO2R^a), (16) -N(R^a)-C(R^a)=O, (17) -(CH₂)₁.₃-N(R^a)-C(R^a)=O, (18) -C(=O)-N(R^a)-(CH2)1.3-[C(=O)]0-i-N(R^a)2, (19) -C(=O)-N(R^a)-Ci-4-alkyl substituovaný 1 alebo 2 skupinami -OR^a, (20) -SO₂R^a, (21) -N(R^a)SO₂R^a, (22) -C₂.4-alkenyl, (23) -CM-alkenyl-C(=O)-N(R^a)₂, (24) -C₂_₃-alkinyl, (25) -C^HC-CH2N(R^a)2, (26) -C=C-CH₂OR^a, (27) -CaC-CH₂SR^a,

-5-C=C-CH₂SO₂R^a, (28) (29)

NR^{a X}'N^'N(R^a)₂

R^a (30)

(31) (32) (33) (34) (35) (36) (37) (38) (39) (40) (41) (42) (43) (44) (45) (46) (47) (48) (49) (50) (51) (52) (53) (54)

-N(R^a)-C_M-alkyl-SR^a,

-N(R^a)-C_M-alkyl-OR^a,

-N(R^a)-CM-alkyl-N(R^a)2,

-N(R^a)-C_M-alkyl-N(R^a)-C(R^a)=O,

-N(R^a)-Co^-alkyl-[C(=0)]i.2N(R^a)2l

-N(R^a)-C_M-alkyl-CO₂R^a,

-N(R^a)C(=O)N(R^a)-CM-alkyl-C(=O)N(R^a)2,

-N(R^a)C(=O)-Ci-4-alkyl-N(R^a)2,

-N(R^a)-SO2-N(R^a)2l

-R^k,

-CM-alkyl substituovaný R^k,

-C^-fluóralkyl substituovaný R^k,

-C₂.5-alkenyl-R^k,

-C₂.₅-alkinyl-R^k,

-O-R^k,

-O-C_M-alkyl-R^k,

-S(O)_n-R^k,

-S(O)_n-C_M-alkyl-R^k,

-O-C₁₄-alkyl-OR^k,

-0-C₁4-alkyl-0-Ci-4-alkyl-R^k,

-O-Ci-4-alkyl-S(O)nR^k,

-N(R^C)-R^k,

-N(R^c)-Ci-4-alkyl substituovaný jednou alebo dvomi R^k skupinami, -N(R^c)-CM-alkyl-OR^k,

-6(55) -C(=O)-R^k, (56) -C(=O)N(R^a)-R^k, (57) -N(R^a)C(=O)-R^k, (58) -C(=O)N(R^a)-C_M-alkyl-R^k, alebo (59) -N(R^a)-C₀.4-alkyl-S(O)_nR^k;

Q³ je (D “H, (2) -CM-alkyl, (3) -Ci.4-fluóralkyl, (4) -O-CM-alkyl, (5) -O-CM-fluóralkyl, (6) halogén vybraný z -F, -Cl a -Br, (7) -CN, (8) -Ci.4-alkyl-OR^a, alebo (9) -Ci-4-alkyl substituovaný R^k, alebo (ii) alternatívne, Q² a Q³ spoločne s uhlíkovými atómami, ku ktorým sa viažu a uhlíkovým atómom kondenzovaného kruhu medzi nimi tvoria 5- alebo 6členný monocyklický heterocyklus, pričom heterocyklus obsahuje 1 alebo 2 heteroatómy vybrané z dusíka, kyslíka a síry a kde heterocyklus je nesubstituovaný alebo substituovaný 1 až 3 substituentami nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúcej:

(1) -C_M-alkyl, (2) -Ci-4-fluóralkyl, (3) -O-CM-alkyl, (4) -O-Ci4-fluóralkyl, (5) halogén, (6) -CN, (7) -C_M-alkyl-OR^a, (8) -C_M-alkyl-S(O)_nR^a, (9) -C^-alkyl-N(R^a)₂, (10) -C_M-alkyl-C(=O)-N(R^a)₂, (11) -C_M-alkyl-CO₂R^a,

-7(12) oxo, (13) -R^k, a (14) -C-M-alkyl substituovaný R^k;

Q⁴ je:

(1) -H, (2) -Ci_4-alkyl, (3) -C-i-4-fluóralkyl, (4) -O-CM-alkyl, (5) -O-Ci-4-fluóralkyl, (6) halogén vybraný z -F, -Cl a -Br, (7) -CN, (8) -C-i-6-alkyl-0R^a, (9) -N(R^a)2, alebo (10) -Ci.₆-alkyl-N(R^a)₂; každý z R¹ a R² je nezávisle:

(1) -H, (2) -C^-alkyl, (3) -CM-fluóralkyl, (4) -0-CM-alkyl, (5) -0-C i_4-fluóralkyl, (6) -OH, (7) halogén, (8) -CN, (9) -Ci.₄-alkyl-OR^a, (10) -(CH₂)o-₂C(=0)R^a, (11) -(CH₂)o-₂C0₂R^a, (12) -(CH₂)₀.₂SR^a, (13) -N(R^a)₂, (14) -Ci-4-alkyl-N(R^a)₂, (15) -(CH₂)₀.₂C(=O)N(R^a)₂, (16) -Ci.4-alkyl-N(R^a)-C(R^a)=0, (17) -SO₂R^a,

-δα 8) -N(R^a)SO₂R^a, (19) -O-C_M-alkyl-OR^a, (20) -O-Ci.₄-alkyl-SR^a, (21) -O-Ci-4-alkyl-NH-CO₂R^a, (22) -O-C₂₄-alkyl-N(R^a)₂, (23) -N(R^a)-C_M-alkyl-SR^a, (24) -N(R^a)-C_M-alkyl-OR^a, (25) -N(R^a)-CM-alkyl-N(R^a)2, (26) -N(R^a)-Ci_4-alkyl-N(R^a)-C(R^a)=O, (27) -R^k, (28) -C-M-alkyl substituovaný 1 alebo 2 R^k skupinami, (29) -C-M-fluóralkyl substituovaný 1 alebo 2 R^k skupinami, (30) -O-R^k, (31) -O-C_M-alkyl-R^k, (32) -S(O)_n-R^k, (33) -S(O)_n-Ci.4-alkyl-R^k, (34) -O-C_M-alkyl-OR^k, (35) -O-C_M-alkyl-O-C_M-alkyl-R^k, (36) -O-C_M-alkyl-S(O)_nR^k, alebo (37) -C_M-alkyl-N(R^b)(R^k); každý z R³ a R⁴ je nezávisle:

d) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) (9) (10) (11)

-H, halogén,

-CN,

-OH,

-C_M-alkyl,

-C-M-fluóralkyl,

-O-CM-alkyl,

-O-Ci-4-fluóralkyl,

-C_M-alkyl-OR^a,

-O-C_M-alkyl-OR^a,

-O-Ci.₄-alkyl-SR^a,

-9(12) -O-Ci-4-alkyl-NH-CO₂R^a, alebo (13) -O-C₂-4-alkyl-N(R^a)₂;

R⁵ je (1) -H, (2) -Ci-4-alkyl, nesubstituovaný alebo substituovaný 1 až 2 substituentami nezávisle vybranými z halogénu, -O-Ci-4-alkylu, -O-CM-fluóralkylu, -N(R^a)₂ a -CO₂R^a;

(3) fenyl nesubstituovaný alebo substituovaný 1 až 3 substituentami nezávisle vybranými z halogénu, -Ci-4-alkylu, -C-M-fluóralkylu, -O-CM-alkylu, -O-CM-fluóralkylu, -S-Cm-alkylu, -CN a -OH, alebo (4) -Ci-4-aIkyl substituovaný fenylom; každý R^a je nezávisle -H alebo -OM-alkyl; každý R^b je nezávisle:

(1) -H, (2) -CM-alkyl, (3) -Ci-4-fluóralkyl, (4) -R^k, (5) -CM-alkyl-R^k, (6) -S(O)_n-R^k, alebo (7) -C(=O)-R^k; každý R^cje nezávisle:

(1) -H, (2) -CM-alkyl, (3) -C-M-alkyl substituovaný -N(R^a)₂, alebo (4) -Ci-4-alkyl-fenyl, v ktorom fenyl je nesubstituovaný alebo substituovaný až 3 substituentami nezávisle vybranými z halogénu, -C-M-alkylu, -Cmfluóralkylu, -O-C-u-alkylu, -O-C-M-fluóralkylu, -S-CM-alkylu, -CN a -OH;

každý R^k je nezávisle:

(1) aryl vybraný zfenylu a naftyl u, pričom aryl je nesubstituovaný alebo substituovaný 1 až 5 substituentami nezávisle vybranými z:

(a) halogénu, (b) -C^-alkylu,

-10(c) -Ci-6-fluóralkylu, (d) -0-C 1-6-al kýlu, (e) -O-Ci-6-fluóralkylu, (f) fenylu, (g) -S-Ci.6-alkylu, (h) -CN, (i) -OH, (j) fenyloxyskupiny, nesubstituovanej alebo substituovanej 1 až 3 substituentami nezávisle vybranými z:

(i) halogénu, (ii) -Ci-6-alkylu, (iv) -Ci-6-fIuóralkylu, a (iv) -OH, (k) -N(R^a)₂, (l) -C^-alkyl-NíR³),, (m) -R*, (P) -(CH₂)o-₃C(=0)N(R^a)₂, a (q) -(CH₂)o-₃C(=0)NR^a;

(2) -C₃-₇-cykloalkyl, nesubstituovaný alebo substituovaný 1 až 3 substituentami nezávisle vybranými z:

(a) halogénu, (b) -Ci.₆-alkylu, (c) -O-Ci-6-alkylu, (d) -Ci-6-fluóralkylu, (e) -O-Ci-6-fluóralkylu, (f) -CN, (g) fenylu, a (h) -OH;

(3) -C3-7-cykloalkyl kondenzovaný s fenylovým kruhom, nesubstituovaný alebo substituovaný 1 až 5 substituentami nezávisle vybranými z:

(a) halogénu, (b) -Ci-6-alkylu,

-11 (c) -O-Ci-6-alkylu, (d) -Ci.6-fluóraľkylu, (e) -O-Ci-6-fluóralkylu, (f) -CN, a (9) -OH;

(4) 5- alebo 6-členný heteroaromatický kruh obsahujúci 1 až 4 heteroatómy nezávisle vybrané z kyslíka, dusíka a síry, pričom heteroaromatický kruh je nesubstituovaný alebo substituovaný na dusíku alebo uhlíku 1 až 5 substituentami nezávisle vybranými z:

(a) halogénu, (b) -Ci_6-alkylu, (c) · -Ci_6-fluóralkylu, (d) -O-Ci-e-alkylu, (e) -O-Ci-6-fluóralkylu, (f) fenylu, (g) -S-Ci-e-alkylu, (h) -CN, (i) -OH, (j) fenyloxyskupiny, nesubstituovanej alebo substituovanej 1 až 3 substituentami nezávisle vybranými z:

(i) halogénu, (ii) -Ci-6-alkylu, (iii) -Ci-6-fluóralkylu, a (iv) -OH, (k) -N(R^a)₂, (l) -Ci_₆-alkyl-N(R^a)₂, (m) -R*, (n) oxo, (o) -(CH₂)₀-₃C(=O)N(R^a)₂, a (P) -(CH₂)o-₃C(=0)NR^a;

(5) 5- alebo 6-členný nasýtený heterocyklický kruh obsahujúci 1 až 3 heteroatómy nezávisle vybrané z kyslíka, dusíka a síry, pričom heterocyklický kruh

-12je nesubstituovaný alebo substituovaný 1 až 4 substituentami nezávisle vybranými z:

(a) halogénu, (b) -Ci-6-alkylu, (c) -O-Ci-6-alkylu, (d) -Ci-₆-fluóraIkylu, (e) -O-Ci-6-fluóralkylu, (f) -CN, (g) oxo, (h) fenylu, (i) benzylu, (j) fenyletylu, (k) -OH, (l) -(CH₂)o-3C(=0)N(R^a)₂, (m) -(CH₂)₀.₃C(=O)R^a;

(n) -N(R^a)-C(=O)R^a, (o) -N(R^a)-CO₂R^a, (P) -(CH₂)₁.₃N(R^a)-C(=O)R^a, (q) -N(R^a)₂, (r) -(CH₂)₁.₃N(R^a)₂, (s) -(CH^-aOR³, (t) -(CH₂)₀.₃CO₂R^a, (u) -(CH₂)₀.₃-O-(CH₂)₁.₃OR^a, (v) -SO₂R^a, (w) -SO₂N(R^a)₂, (x) -(CH₂)o.3C(=0)0(CH₂)₁.₂CH=CH₂, (y) -R‘.

(z) -(ΟΗ₂)ο-3θ(=Θ)Η^ι, (aa) -N(R^a)R^l, a (bb) -(ΟΗ₂)ι-₃Η¹; alebo (6) 8- až 10-členný heterobicyklický kruh obsahujúci 1 až 4 heteroatómy nezávisle vybrané z kyslíka, dusíka a síry, pričom heterobicyklický kruh je nasýtený

- 13alebo nenasýtený a je nesubstituovaný alebo substituovaný 1 až 5 substituentami nezávisle vybranými z:

(a) halogénu, (b) -Ci_₆-alkylu, (c) -O-Ci.6-alkylu, (d) -Ci.₆-fluóralkylu, (e) -O-Ci.6-fluóralkylu, (f) -CN, (9) =0. a (h) -OH;

R¹ je naftyl alebo 5- alebo 6-členný heteromonocyklický kruh obsahujúci 1 až 4 dusíkové atómy, pričom heteromonocyklický kruh je nasýtený alebo nenasýtený, a kde naftyl alebo heteromonocyklický kruh je nesubstituovaný alebo substituovaný 1 až 4 substituentami nezávisle vybranými z halogénu, oxo, -CM-alkylu a -0-Cualkylu; á n je celé číslo rovnajúce sa 0,1 alebo 2;

alebo ich farmaceutický prijateľné soli.

Ďalším uskutočnením je zlúčenina všeobecného vzorca I ako je určená vyššie, s výnimkou, že časť (i) definície Q² nezahrnuje (59) t.j. -N(R^a)-Co-i-alkylS(O)„R^k.

Predkladaný vynález taktiež zahrnuje farmaceutické prostriedky obsahujúce zlúčeninu podľa vynálezu a spôsoby prípravy takýchto farmaceutických prostriedkov. Predkladaný vynález ďalej zahrnuje spôsoby liečenia AIDS, spôsoby zdržania nástupu AIDS, spôsoby prevencie AIDS, spôsoby prevencie infekcie pri HIV a spôsoby liečenia infekcie spôsobenej HIV.

Ďalšie uskutočnenia, aspekty a črty predkladaného vynálezu sú buď ďalej opísané, alebo budú zrejmé z ďalšieho opisu, príkladov a pripojených nárokov.

Predkladaný vynález zahrnuje aza- a polyaza-naftalenylkarboxamidy všeobecného vzorca I určeného vyššie. Tieto zlúčeniny a ich farmaceutický prijateľné soli sú HIV integrázové inhibítory.

Druhým uskutočnením predkladaného vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca I, kde

-14Z¹ je CH; Q² je

O) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) (9) (10) (11) (12) (13) (14) (15) (16) (17) (18) (19) (20) (21) (22) (23) (24) (25) (26)

Z¹ je CH; Q² je (1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) (9) (10) (11) (12) (13) (14) (15) (16) (17) (18) (19) (20) (21) (22) (23) (24) (25) (26)

-C_M-alkyl,

-(CH₂)o-2CF₃,

-O-Ci_4-alkyl,

-0-(CH₂)o.₂CF₃, halogén vybraný z -F, -Cl a -Br,

-CN,

-(CH₂)i.₃OR^a,

-(CH₂)₀.₂C(=O)R^a,

-(CH₂)o-₂C0₂R^a,

-(CH₂)₀.₂SR^a,

-N(R^a)₂,

-(CH₂)i.₃N(R^a)₂,

-(CH₂)₀.₂C(=O)N(R^a)₂,

-G-(CH₂)i.₂-C(=O)N(R^a)2, kde G je O, S, N(R^a), alebo N(SO2R^a), -N(R^a)-C(R^a)=O,

-(CH₂)₁.₂-N(R^a)-C(R^a)=O,

-C(=O)-N(R^a)-(CH2)1.3-[C(=O)]0-i-N(R^a)2,

-C(=O)-N(R^a)-(CH2)i-2H substituovaný 1 alebo 2 skupinami -OR^a -SO2R^a,

-N(R^a)SO₂R^a,

-CH=CH-(CH₂)o-i-C(=0)-N(R^a)_2l

-C=C-CH₂OR^a,

-C=C-CH₂SR^a,

-C = C-CH₂SO₂R^a,

OH

NR' (27) -N(R^a)-(CH₂)_MSR^a, (28) -N(R^a)-(CH₂)_MOR^a,

-15(29) -N(R^a)-(CH2)MN(R^a)2, (30) -N(R^a)-(CH₂)_MN(R^a)-C(R^a)=O, (31) -N(R^a)-(CH2)0-2-[C(=O)]1.2N(R^a)2l (32) -N(R^a)-(CH₂)_MCO₂R^a, (33) -N(R^a)-C(=O)N(R^a)-(CH2)M-C(=O)N(R^a)2, (34) -N(R^a)-C(=O)-(CH2)i-4-N(R^a)2, (35) -N(R^a)-SO2-N(R^a)2, (36) -R^k, (37) -(CH₂)_MR^k, (38) -C-C-CH₂R^k, (39) -O-R^k, (40) -S(O)_n-R^k, (41) -N(R^C)-R^k, (42) -N(R^c)-(CH₂)₁.₄H substituovaný jednou alebo dvomi R^k skupinami (43) -N(R^c)-(CH₂)i.₄OR^k, (44) -C(=O)-R^k, (45) -C(=O)N(R^a)-R^k, (46) -N(R^a)C(=O)-R^k, alebo (47) -C(=O)N(R^a)-(CH₂)i-₄-R^k; a (48) -N(R^a)-S(O)_n-R^k;

Q⁴ je -H;

každý z R¹ a R² je nezávisle:

(D -H.

(2) -Cu-alkyl, (3) -(CH₂)o-₂CF₃, (4) -O-Ci-4-alkyl, (5) -0-(CH₂)o.₂CF_3i (6) -OH, (7) halogén vybraný z -F, -Cl a -Br, (8) -CN, (9) -(CH₂)i.₃OR^a, (10) -(CH₂)o.₂C(=0)R^a1

-16(11) -(CH₂)o-2C0₂R^a, (12) -(CH₂)₀-2SR^a, (13) -N(R^a)₂, (14) -(CH₂)₁.₃N(R^a)_2l (15) -(CH₂)₀.₂C(=O)N(R^a)₂, (16) -C_M-alkyl-N(R^a)-C(R^a)=O, (17) -SO₂R^a, (18) -N(R^a)SO₂R^a, (19) -O-(CH₂)_MOR^a, (20) -O-(CH₂)_MSR^a, (21) -O-(CH₂)_MNH-CO₂R^a, (22) -O-(CH₂)₂₄-N(R^a)₂, (23) -N(R^a)-(CH₂)_MSR^a, (24) -N(R^a)-(CH₂)_MOR^a, (25) -N(R^a)-(CH2)MN(R^a)2, (26) -N(R^a)-(CH₂)_MN(R^a)-C(R^a)=O, (27) -R^k, (28) -(CH₂)mH substituovaný 1 alebo 2 R^k skupinami (29) -O-R^k, (30) -O-(CH₂)_MR^k, (31) -S(O)_n-R^k, (32) -S(O)_n-(CH₂)i-4-R^k, (33) -O-(CH₂)_MOR^k, (34) -O-(CH₂)_M-O-(CH₂)_MR^k, (35) -O-(CH₂)₁.₄SR^k, alebo (36) -(CH₂)₀^N(R^b)(R^k); každý z R³ a R⁴ je nezávisle:

(1) -H.

(2) halogén vybraný z -F, -Cl a -Br, (3) -CN, (4) -OH, (5) -C_M-alkyl,

(6)	-(CH2)o.2CF3,
(7)	-O-Cu-alkyl, alebo
(8)	-0-(CH2)o-2CF3; a
(D	-H,
(2)	-Ci-4-alkyl,
(3)	-(CH2)MN(Ra)2,
(4)	-(CH2)MCO2Ra,
(5)	fenyl nesubstituovaný alebo substituovaný 1	až 3 substituentami
	nezávisle vybranými z halogénu, Ci4-alkylu,	(CH2)o-2CF3, -O-Cm-
	alkylu, -O-(CH2)0.2CF3, -S-CM-alkylu, -CN a -OH	, alebo
(6)	-(CH2)M-fenylu;

a všetky ostatné premenné sú také, ako bolo pôvodne určené;

alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.

Tretím uskutočnením predkladaného vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca II

pričom každá z premenných je taká, ako bolo pôvodne určené, alebo ako bolo určené v druhom uskutočnení; alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.

Prvou triedou predkladaného vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca III

(III) pričom každá z premenných je taká, ako bolo pôvodne určené, alebo ako bolo určené v predchádzajúcich uskutočneniach; alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.

-18Vzorové zlúčeniny podľa vynálezu zahrnujú zlúčeniny vybrané zo skupiny zahrnujúcej:

/V-(3,5-dichlórbenzyl)-8-hydroxy-1,6-naftyridín-7-karboxamid;

A/-(2,5-dichlórbenzyl)-8-hydroxy-1,6-naftyridín-7-karboxamid;

/V-[(1/?,S)-2,3-dihydro-1/7-indén-1-yl]-8-hydroxy-1,6-naftyridín-7-karboxamid;

A/-[2-(3-chlórfenyl)etyl]-8-hydroxy-1,6-naftyridín-7-karboxamid;

A/-[2-(2-chlórfenyl)etyl]-8-hydroxy-1,6-naftyridín-7-karboxamid;

A/-[2-(1,ľ-bifenyl-4-yl)etyl]-8-hydroxy-1,6-naftyridín-7-karboxamid;

8-hydroxy-A/-[2-(4-fenoxyfenyl)etyl]-1_l6-naftyridín-7-karboxamid;

8-hydroxy-A/-(3-fenylpropyl)-1,6-naftyridín-7-karboxamid;

Λ/-(1 ,ľ-bifenyl-2-ylmetyl)-8-hydroxy-1,6-naftyridín-7-karboxamid;

Λ/-(1,1 '-bifenyl-3-ylmetyl)-8-hydroxy-1,6-naftyridín-7-karboxamid; 8-hydroxy-/V-fenyl-1,6-naftyridín-7-karboxamid;

8A/-(2-chlórbenzyl)-8-hydroxy-1,6-naftyridín-7-karboxamid;

W-benzyl-8-hydroxy-A/-metyl-1,6-naftyridín-7-karboxamid;

8-hydroxy-/V-(1-metyl-1-fenyletyl)-1,6-naftyridín-7-karboxamid;

8-hydroxy-/V-(2-fenyletyl)-1,6-naftyridín-7-karboxamid;

8-hydroxy-/V-(1-naftylmetyl)-1,6-naftyridín-7-karboxamid;

A/-benzyl-8-hydroxy-/V-fenyl-1_I6-naftyridín-7-karboxamid;

/V-(3-chlórbenzyl)-8-hydroxy-1,6-naftyridín-7-karboxamid;

/V-(4-chlórbenzyl)-8-hydroxy-1,6-naftyridín-7-karboxamid;

Metyl-(2S)-{[(8-hydroxy-1,6-naftyridín-7-yl)karbonyl]amino}(fenyl)etanoát; Etyl-A/-benzyl-/V-[(8-hydroxy-1,6-naftyridín-7-yl)karbonyl]glycinát; /V-benzyl-8-hydroxy-/\/-(2-fenyletyl)-1,6-naftyridín-7-karboxamid;

N-(1,2-difenyletyl)-8-hydroxy-1,6-naftyridín-7-karboxamid; /\/-(2,3-dihydro-1/-/-indén-2-yl)-8-hydroxy-1,6-naftyridín-7-karboxamid; /V-benzyl-8-hydroxy-1,6-naftyridín-7-karboxamid;

/\Z-(2-anilinoetyl)-8-hydroxy-1,6-naftyridín-7-karboxainid;

A/-(2,2-difeny]etyl)-8-hydroxy-1,6-naftyridín-7-karboxamid;

A/-(3,3-difenylpropyl)-8-hydroxy-1,6-naftyridín-7-karboxamid;

A/-(2-chIór-6-fenoxybenzyl)-8~hydroxy-1,6-naftyridín-7-karboxamid;

Metyl-(2R)-{[(8-hydroxy-1,6-naftyridín-7-yl)karbonyl]amino}(fenyl)etanoát;

-198-hydroxy-/V-(1,2,3,4-tetrahydronaftalén-1-yl)-1,6-naftyridín-7-karboxamid; W-(2,3-dihydro-1H-indén-1-ylmetyl)-8-hydroxy-1,6-naftyridín-7-karboxamid; 8-hydroxy-/V-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzo[a][7]anulén-6-ylmetyl)-1,6naftyridín-7karboxamid;

8-hydroxy-A/-[2-(1-naftylamino)etyl]-1,6-naftyridín-7-karboxamid;

A/-(2,3-dihydro-1H-indén-2-ylmetyl)-8-hydroxy-1,6-naftyridín-7-karboxamid;

8-hydroxy-/V-[(1f?)-1-fenyletyl]-1_I6-naftyridín-7-karboxamid;

8-hydroxy-/V-[(1 S)-1-fenyletyl]-1,6-naftyridín-7-karboxamid;

8-hydroxy-A/-(3-hydroxy-1-fenylpropyl)-1,6-naftyridín-7-karboxamid;

N-[2-(4-chlórfenyl)etyl]-8-hydroxy-1,6-naftyridín-7-karboxamid;

8-hydroxy-/\/-[(1 R)-2-hyd roxy-1 -fenyletyl]-1,6-naftyridín-7-karboxamid;

Λ/-[(1 S)-1 -benzyl-2-hydroxyetyl]-8-hydroxy-1,6-naftyridín-7-karboxamid;

/V-[(1/?)-1-benzyl-2-hydroxyetyl]-8-hydroxy-1,6-naftyridín-7-karboxamid;

8-hydroxy-A/-(2-hydroxy-2-fenyletyl)-1,6-naftyridín-7-karboxamid;

5-chlór-/V-(3,5-dichlórbenzyl)-8-hydroxy-1,6-naftyridín-7-karboxamid;

/V-(3,5-dichlórbenzyl)-8-hydroxy-5-piperidín-1-yl-1,6-naftyridín-7-karboxamid;

/^(S.ô-dichlórbenzyO-S-hydroxy-S-fenyl-l.e-naftyridín^-karboxamid;

A/-(3,5-dichlórbenzyl)-8-hydroxy-5-(1/7-imidazol-1-yl)-1,6-naftyridín-7-karboxamid;

A/-(3,5-dichlórbenzyl)-8-hydroxy-5-morfolín-4-yl-1,6-naftyridín-7-karboxamid;

(+)-8-hydroxy-A/-[(c/s)-3-fenyl-2,3-dihydro-1 H-\ndén-1 -yl]-1,6-naftyridín-7-karboxamid;

5-bróm-W-(3,5-dichlórbenzyl)-8-hydroxy-1,6-naftyridín-7-karboxamid;

/V-(benzyl)-8-hydroxy-5-fenyl-1,6-naftyridín-7-karboxamid;

/V-(2,3-d i hyd ro-1 W-indén-1 -yl)-8-hyd roxy-5-fenyl-1,6-naftyridín-7-karboxamid; 8-hydroxy-/V-(1-naftylmetyl)-5-fenyl-1,6-naftyridín-7-karboxamid; A/-(2,5-dichlórbenzyl)-8-hydroxy-5-fenyl-1,6-naftyridín-7-karboxamid; /V-(3-chlórbenzyl)-8-hydroxy-5-fenyl-1,6-naftyridín-7-karboxamid;

Λ/-[( 1 S)-2,3-d i hyd ro-1 /-/-i ndén-1 -yl]-8-hyd roxy-1,6-naftyridín-7-karboxamid; A/-(3,5-dichlórbenzyl)-8-hydroxy-5-fenoxy-1,6-naftyridín-7-karboxamid; A/-(3,5-dichlórbenzyl)-8-hydroxy-5-(4-metylpiperazín-1-yl)-1,6-naftyridín-7-karboxamid;

-205-(4-benzylpiperazín-1-yl)-/V-(3,5-dichlórbenzyl)-8-hydroxy-1,6-naftyridín-7-karbox amid;

A/-(3,5-dichlórbenzyl)-5-{4-[2-(formylamino)etyl]piperazín-1-yl}-8-hydroxy-1,6naftyridín-7-karboxamid;

A/-(3,5-dichlórbenzyl)-8-hydroxy-5-(4-pyridín-2-ylpiperazín-1-yl)-1,6-naftyridín-7karboxamid;

/V-(3,5-dichlórbenzyl)-8-hydroxy-5-(4-pyrolidín-1-ylpiperidín-1 -yl)-1,6-naftyridín-7karboxamid;

5-anilino-/V-(3,5-dichlórbenzyl)-8-hydroxy-1,6-naftyridín-7-karboxamid;

A/-(3,5-dichlórbenzyl)-5-{[3-(formylamino)propyl]amino}-8-hydroxy-1,6-naftyridín-7karboxamid;

/V-(3,5-dichlórbenzyl)-5-{[2-(dimetylamino)etyl]amino}-8-hydroxy-1,6-naftyridín-7karboxamid;

A/-(3,5-dichlórbenzyl)-8-hydroxy-5-[(2-morfolín-4-yletyl)amino]-1,6-naftyridín-7karboxamid;

5-[(1-benzylpiperidín-4-yl)amino]-/V-(3,5-dichlórbenzyl)-8-hydroxy-1,6-naftyridín-7karboxamid;

A/-(3,5-dichlórbenzyl)-5-[[2-(dimetylamino)etyl](metyl)amino]-8-hydroxy-1,6naftyrid í η-7-ka rboxam id;

3,5-dichlórbenzylamid kyseliny 8-hydroxy-5-fenylsulfanyl-[1,6]naftyridín-7karboxylovej;

3,5-dichlórbenzylamid kyseliny 5-benzénsulfonyl-8-hydroxy-[1,6]naftyridín-7karboxylovej;

terc-butyl-1-(7-{[(3,5-dichlórbenzyl)amino]karbonyl}-8-hydroxy-1,6-naftyridín-5-yl)pyrolidín-3-ylkarbamát;

5-(3-aminopyrolidín-1-yl)-A/-(3,5-dichlórbenzyl)-8-hydroxy-1,6-naftyridín-7-karboxamid trifluóracetát;

/V-(3,5-dichlórbenzyl)-8-hydroxy-5-(4/-/-1,2,4-triazol-4-yl)-1,6-naftyridín-7-karboxamid;

/V-(3,5-dichlórbenzyl)-8-hydroxy-5-(1 /7-1,2,4-triazol-1 -yl )-1,6-naftyridín-7-karboxamid;

-21 A/-(3,5-dichlórbenzyl)-8-hydroxy-5-(3-hydroxypyrolidín-1 -yl)-1,6-naftyridín-7-karboxamid;

5-[3-(acetylamino)pyrolidin-1-yl]-/V-(3,5-dichlórbenzyl)-8-hydroxy-1,6-naftyridin-7karboxamid;

/V-(3,5-dichlórbenzyl)-5-(4-formylpiperazín-1-yl)-8-hydroxy-1,6-naftyridín-7-karboxamid;

1-(7-{[(3,5-dichlórbenzyl)amino]karbonyl}-8-hydroxy-1,6-naftyridín-5-yl)piperazín;

3,5-dichlórbenzylamid kyseliny 8-hydroxy-5-(3-hydroxy-prop-1 -inyl)-[1,6]naftyridín-7 karboxylovej;

1-(7-{[(3,5-dichlórbenzyl)amino]karbonyl}-8-hydroxy-1,6-naftyridín-5-yl)-4-(2-oxo-2pyrolidín-1-yletyl)piperazín;

3,5-dichlórbenzylamid kyseliny 8-hydroxy-5-(3-piperidín-1-yl-prop-1-inyl)-[1,6]naftyridín-7-karboxylovej kyseliny;

A/-(3,5-dichlórbenzyl)-8-hydroxy-5-tiomorfolín-4-yl-1,6-naftyridín-7-karboxamid;

5-[3-(aminokarbonyl)piperidín-1-yl]-/V-(3,5-dichlórbenzyl)-8-hydroxy-1,6-naftyridín-7karboxamid;

1- (7-{[(3,5-dichlórbenzyl)amino]karbonyl}-8-hydroxy-1,6-naftyridín-5-yl)-4-(2-fenyletyl)piperazín;

4- [(7-{[(3,5-dichlórbenzyl)amino]karbonyl}-8-hydroxy-1,6-naftyridín-5yl)amino]pyridín;

5- [(cyklopropylmetyI)amino]-A/-(3,5-dichlórbenzyl)-8-hydroxy-1,6-naftyridín-7karboxamid;

A/-(3,5-dichlórbenzyi)-5-{[2-(formylamino)etyl]amino}-8-hydroxy-1,6-naftyridín-7karboxamid;

2- [(7-{[(3,5-dichlórbenzyl)amino]karbonyl}-8-hydroxy-1,6-naftyridín-5-yl)amino]etánamín;

A/-(3,5-dichlórbenzyl)-8-hydroxy-5-[(2-metoxyetyl)amino]-1,6-naftyridín-7-karboxamid;

A/-(3,5-dichlórbenzyl)-8-hydroxy-5-{[2-(metyltio)etyl]amino}-1,6-naftyridín-7-karboxamid;

1-{2-[(7-{[(3,5-dichlórbenzyl)amino]karbonyl}-8-hydroxy-1,6-naftyridín-5-yl)amino]etyljpyrolidín;

-221A/-(3,5-dichlórbenzyl)-8-hydroxy-5-pyrolidín-1-yl-1,6-naftyridín-7-karboxamid;

3-{2-[(7-{[(3,5-dichlórbenzyl)amino]karbonyl}-8-hydroxy-1,6-naftyridín-5-yl)amino]etyljpyridín;

1-{3-[(7-{[(3,5-dichlórbenzyl)amino]karbonyl}-8-hydroxy-1,6-naftyridín-5yl)amino]propyl}-1/7-imidazolín;

1-{3-[(7-{[(3,5-dichlórbenzyl)amino]karbonyl}-8-hydroxy-1_I6-naftyridín-5-yl)amino]propyljpyrolidín;

1- (2-aminoetyl)-4-(7-{[(3,5-dichlórbenzyl)amino]karbonyl}-8-hydroxy-1,6-naftyridín-5 yl)piperazín;

/V-(3,5-dichlórbenzyl)-8-hydroxy-5-[(2-fenoxyetyl)amino]-1,6-naftyridín-7-karboxamid;

A/-(3,5-dichlórbenzyI)-8-hydroxy-5-{[3-(2-oxopyrolidín-1-yl)propyl]amino}-1,6naftyridín-7-karboxamid;

2- [benzyl-(7-{[(3,5-dichlórbenzyl)amino]karbonyl}-8-hydroxy-1,6-naftyridín-5-yl)aminojetánamín;

1- {3-[(7-{[(3,5-dichlórbenzyl)amino]karbonyl}-8-hydroxy-1,6-naftyridín-5-yl)amino]propyl}-4-metylpiperazín;

1:1 zmes 1-(7-{[(3,5-dichlórbenzyl)amino]karbonyl}-8-hydroxy-1,6-naftyridín-5-yl) 1 H-imidazo[4,5-Ď]pyridínu a 3-(7-{[(3,5-dichlórbenzyl)amino]karbonyl}-8-hydroxy

1.6- naftyridín-5-yl)-3H-imidazo[4,5-Ď]-pyridínu;

A/-(3,5-dichlórbenzyl)-8-hydroxy-5-{[4-(3-metyl-2-oxoimidazolidín-1-yl)fenyl]amino}1.6- naftyridín-7-karboxamid;

A/-(3,5-dichlórbenzyl)-8-hydroxy-5-(1,4,6_I7-tetrahydro-5/-/-pyrazolo[4,3-c]pyridín-5yO-I.G-naftyridín-Z-karboxamíd;

W-(3,5-dichlórbenzyl)-8-hydroxy-5-({[(2/?)-5-oxopyrolidín-2-yl]metyl}amino)-1,6naftyridín-7-karboxamid;

A/-(3_I5-dichlórbenzyl)-8-hydroxy-5-{[(5-oxo-4,5-dihydro-1/-/-1,2,4-triazol-3-yI)metyl]amino}-1,6-naftyridín-7-karboxamid;

2- (7-{[(3,5-dichlórbenzyl)amino]karbonyl}-8-hydroxy-1,6-naftyridín-5-yl)oktahydropyrolo[1,2-a]pyrazín;

W-(3,5-dichlórbenzyl)-8-hydroxy-5-[4-(pyrimidin-2-ylamino)piperidín-1-yl]-1,6naftyridín-7-karboxamid;

-232-{2-[(7-{[(3,5-dichlórbenzyl)amino]karbonyl}-8-hydroxy-1,6-naftyridín-5-yl)(metyl)amino]etyl}pyridín;

/7-(3,5-dichlórbenzyl)-5-(dimetylamino)-8-hydroxy-1,6-naftyridín-7-karboxamid; 3,5-dichlórbenzylamid 8-hydroxy-5-(3-morfolín-4-yl-prop-1 -inyl)-[1,6]naftyridín-7karboxylovej kyseliny;

/7-(3,5-difluórbenzyl)-8-hydroxy-5-(metylsulfonyl)-1,6-naftyridín-7-karboxamid; 5-kyano-/7-(2,3-dimetoxybenzyl)-8-hydroxy-1,6-naftyridín-7-karboxamid;

/7-(3,5-dichlórbenzyl)-8-hydroxy-5-tien-2-yl-1,6-naftyridín-7-karboxamid; 2-metylsulfanylbenzylamid kyseliny 8-hydroxy-5-fenylsulfanyl-[1,6]naftyridín-7karboxylovej;

/7-(2,3-dimetoxybenzyl)-8-hydroxy-5-(metylsulfonyl)-1,6-naftyridín-7-karboxamid; /7-(3,5-dichlórbenzyl)-8-hydroxy-5-[(2-hydroxyetyl)amino]-1,6-naftyridin-7-karboxamid;

/7-(3,5-dichlórbenzyl)-8-hydroxy-5-(propylamino)-1,6-naftyridín-7-karboxamid;

/7-(3,5-dichlórbenzyl)-8-hydroxy-5-[(1/7-imidazol-4-yletyl)amino]-1,6-naftyridín-7karboxamid;

/7-(3,5-dichlórbenzyl)-8-hydroxy-5-[(3-fenylprop-1-yl)amino]-1,6-naftyridín-7-karboxamid;

/7-(3,5-dichlórbenzyl)-8-hydroxy-5-[(3-morfolín-4-ylpropyl)amino]-1,6-naftyridín-7karboxamid;

/7-(3,5-dichlórbenzyl)-8-hydroxy-5-[4-(pyridin-2-ylmetyl)piperazín-1-yl]-1,6-naftyridín

7-karboxamid;

/7-(3,5-dichlórbenzyl)-8-hydroxy-5-[(2-morfolín-4-yl-2-pyridín-3-yletyl)amino]-1,6naftyridín-7-karboxamid;

/7-(2,3-dimetoxybenzyl)-5-{[4-(dimetylamino)fenyl]tio}-8-hydroxy-1,6-naftyridín-7karboxamid;

3,5-dichlórbenzylamid kyseliny 8-hydroxy-6-metyl-[1,6]naftyridíη-7-karboxylovej;

4- fluór-benzylamid kyseliny 8-hydroxy-6-metyl-[1,6]naftyridín-7-karboxylovej;

5- bróm-/7-(4-fluórbenzyl)-8-hydroxy-1,6-naftyridín-7-karboxamid;

1-(7-{[(4-fluórbenzyl)amino]karbonyl}-8-hydroxy-1,6-naftyridín-5-yl)-4-metylpiperazín;

1-(7-{[(4-fluórbenzyl)amino]karbonyl}-8-hydroxy-1,6-naftyridín-5-yl)piperazín;

-245-[[2-(dimetylamino)-2-oxoetyl](metyl)amino]-/\/-(4-fluórbenzyl)-8-hydroxy-1,6naftyridín-7-karboxamid;

A/-1-(7-{[(4-fluórbenzyl)amino]karbonyl}-8-hydroxy-1,6-naftyridín-5-yl)-/\/-1-,/V-2-,/V-2trimetyletándiamid;

A/-(4-fluórbenzyl )-5-(2,6-dioxohexahydropyrimidín-4-yl)-8-hydroxy-[1,6]naptyridín-7karboxamid;

5-(1,3-dimetyl-2,6-dioxohexahydro-4-pyrimidinyl)-/V-(4-fluórbenzyl)-8-hydroxy[1,6]naftyrídín-7-karboxamid;

5-(1-metyl-2,6-dioxohexahydro-4-pyrimidinyl)-/\/-(4-fluórbenzyl)-8-hydroxy[1,6]naftyridín-7-karboxamid;

5-(3-metyl-2,6-dioxohexahydro-4-pyrimidinyl)-/V-(4-fluórbenzyl)-8-hydroxy[1,6]naftyridín-7-karboxamid;

N-(4-fluórbenzyl)-8-hydroxy-5-(5-oxo-1,4-tiazepán-7-yl)[1,6]naftyridín-7-karboxamid; A/-(4-fluórbenzyl)-8-hydroxy-5-(1 -oxido-5-oxo-1,4-tiazepán-7-yl )-[1,6] naftyrid í n-7karboxamid;

A/-(4-fluórbenzyl)-8-hydroxy-5-(1,1-dioxido-5-oxo-1₎4-tiazepán-7-yl)[1,6]naftyridín-7karboxamid;

A/-(4-fluórbenzyl)-5-{[2-(dimetylamino)-2-oxoetyl]sulfanyl}-8-hydroxy[1,6]na1^:tyridín-7karboxamid;

/V-(4-fluórbenzyl)-5-[2-(dimetylamino)-2-oxoetoxy]-8-hydroxy-[1,6]naftyridín-7karboxamid;

A/-(4-fluórbenzyl)-5-{[2-(dimetylamino)-2-oxoetyl](metylsulfonyl)amino}-8-hydroxy[1,6]naftyridín-7-karboxamid;

A/-(4-fluórbenzyl)-5-[3-(dimetylamino)-3-oxopropyl]-8-hydroxy-[1,6]naftyridín-7karboxamid;

/V-(4-fluórbenzyl)-5-[1 E)-3-(dimetylamino)-3-oxo-1 -propenyl]-8-hydroxy[1,6]naftyridín-7-karboxamid;

A/-(4-fluórbenzyl)-5-[2-(3-oxo-1-piperazinyl)etyl]-8-hydroxy-[1,6]naftyridín-7-karboxamid;

A/-(4-fluórbenzyl)-5-[2-(2-oxo-1 -imidazolidinyl)etyl]-8-hydroxy-[1,6]naftyridín-7karboxamid;

-25A/-(4-fluórbenzyl)-5-[2-(2-oxo-1 -piperazinyl)etyl]-8-hydroxy-[1,6]naftyridín-7-karboxamid;

5-(1,1-dioxido-1,2-tiazínan-2-yl)-A/-(4-fluórbenzyl)-8-hydroxy-1,6-naftyridín-7-karbox amid;

5-(1,1-dioxidoizotiazolidín-2-yl)-A/-(4-fluórbenzyl)-8-hydroxy-1,6-naftyridín-7-karboxamid;

/V-(4-fluórbenzyl)-8-hydroxy-5-[metyl(metylsulfonyl)amino]-1,6-naftyridín-7-karboxamid;

5-[acetyl(metyl)amino]-/V-(4-fluórbenzyl)-8-hydroxy-1,6-naftyridín-7-karboxamid;

5-[[(dimetylamino)karbonyl](metyl)amino]-A/-(4-fluórbenzyl)-8-hydroxy-1,6-naftyridín

7-karboxamid;

/V-(4-fluórbenzyl)-6-hydroxy-3-metyl-1-(2-morfolín-4-yletyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1Hpyrimido[4,5,6-de]-1,6-naftyridín-5-karboxamid;

/V-(4-fluórbenzyl)-8-hydroxy-5-tiomorfolín-4-yl-1,6-naftyridín-7-karboxamid;

5-(1,1-dioxidotiomorfolín-4-yl)-/V-(4-fluórbenzyl)-8-hydroxy-1,6-naftyridín-7-karboxamid;

/V-(4-fluórbenzyl)-8-hydroxy-5-(4-metyl-3-oxopiperazín-1-yl)-1,6-naftyridín-7-karboxamid;

1-(7-{[4-fluórbenzyl)amino]karbonyl}-8-hydroxy-1,6-naftyridín-5-yl-L-prolínamid;

A/-(4-fluórbenzyl)-8-hydroxy-5-(2-oxotetrahydropyrimidín-1(2/-/)-yl)-1,6-naftyridín-7karboxamid;

/V-(4-fluórbenzyl)-8-hydroxy-5-(2-oxoimidazolidín-1-yl)-1,6-naftyridín-7-karboxamid; A/-7-(4-fluórbenzyl)-8-hydroxy-/\/-5,/\/-5-dimetyl-1,6-naftyridín-5,7-dikarboxamid; /V-7-(4-fluórbenzyl)-8-hydroxy-A/-5-izopiOpyl-/V-5-metyl-1,6-naftyridín-5,7-dikarboxamid;

/V-7-(4-fluórbenzyl)-8-hydroxy-/V-5-(2-morfolín-4-yletyl)-1,6-naftyridín-5,7-dikarboxamid;

/V-5-[2-(dimetylamino)-2-oxoetyl]-/V-7-(4-fluórbenzyl)-8-hydroxy-A/-5-metyl-1,6naftyridín-5,7-dikarboxamid;

/V-(4-fluórbenzyl)-5-(1,1-dioxido-4-oxo-1,2,5-tiadiazepán-2-yl)-8-hydroxy[1,6]naftyridín-7-karboxamid;

-26/V-(4-fluórbenzyl )-5-(1,1-dioxido-5-metyl-4-oxo-1,2,5-tiadiazepán-2-yI)-8-hydroxy[1,6]naftyridín-7-karboxamid;

/7-(4-fluórbenzyl)-5-(1,1-dioxido-5-etyl-4-oxo-1,2,5-tiadiazepán-2-yl)-8-hydroxy[1,6]naftyridín-7-karboxamid;

/V-(4-fluórbenzyl )-5-(1,1 -dioxido-1,5,2-d itiazepán-2-yl)-8-hydroxy[1,6]naftyrid ín-7karboxamid;

A/-(4-fluórbenzyl)-5-(1,1,5,5-tetraoxido-1,5,2-ditiazepán-2-yl)-8-hydroxy[1,6]naftyridín-7-karboxamid;

W-(4-fluórbenzyl )-5-(1,4-dimetyl-7-oxo-1,4-diazepán-5-yl)-8-hydroxy[1,6]naftyrid ín-7karboxamid;

/V-(4-f luó rbenzyl )-5-(1 -metyl-7-oxo-1,4-diazepán-5-yl)-8-hydroxy[1,6]naftyrid í n-7karboxamid;

/V-(4-fluórbenzyl)-5-(7-oxo-1,4-diazepán-5-yl)-8-hydroxy[1,6]natyridín-7-karboxamid;

/V-(4-fluórbenzyl)-5-[4-(metylsulfonyl)tiomorfolín-2-yl]-8-hydroxy[1,6]naftyridín-7karboxamid;

/V-(4-fluórbenzyl)-5-[4-(metylsulfonyl)-1 -oxidotiomorfolín-2-yl]-8-hydroxy[1,6]naftyridín-7-karboxamid;

/V-(4-fluórbenzyl)-5-[4-(metylsulfonyl)-1,1-dioxidotiomorfolín-2-yl]-8-hydroxy[1,6]naftyridín-7-karboxamid;

/V-(4-fluórbenzyl)-5-(2-acetyl-1-metylpyrazolidín-3-yl)-8-hydroxy[1,6]naftyridín-7karboxamid;

W-(4-fluórbenzyl)-5-(1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazepán-2-yl)-8-hydroxy[1,6]naftyridín-7karboxamid;

A/-(4-fluórbenzyl)-8-hydroxy-5-[5-(metylsulfonyl)-1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazepán-2-yl]1,6-naftyridín-7-karboxamid;

A/-(4-fluórbenzyi)-8-hydroxy-5-(6-metyl-1,1-dioxido-1,2,6-tiadiazinán-2-yl)-1,6naftyridín-7-karboxamid;

A/-(4-fluórbenzyl)-8-hydroxy-5-{metyl-[(1-metyl-1/-/-imidazol-4-yl)sulfonyi]amino}-1,6naftyridín-7-karboxamid;

/V-[4-fluór-2-(metylsulfonyl)benzyl]-8-hydroxy-5-{metyl-[(1-metyl-1H-imidazol-4-yl)sulfonyl]amino}-1,6-naftyridín-7-karboxamid;

-27/V-7-[4-fluór-2-(metyIsulfonyl)benzyl]-8-hydroxy-/V-5-,/\/-5-climetyl-1,6-naftyridín-5,7dikarboxamid;

A/-[-fluór-2-(metylsulfonyl)benzyl]-8-hydroxy-5-(1,1 -dioxido-1,2-tiazínan-2-yl)-1,6naftyridín-7-karboxamid;

A/-(2-(metylsulfonyl)benzyl)-5-(1,1-dioxido-1,2-tiazínan-2-yl)-8-hydroxy-1,6naftyridín-7-karboxamid;

W-(2-[(dimetylaminosulfonyl]-4-fluórbenzyl )-5-(1,1-dioxido-1,2-tiazínan-2-yl)-8hydroxy-1,6-naftyridín-7-karboxamid;

/V-(4-fluórbenzyl)-8-hydroxy-5-(1-metyl-5-oxopyrolidín-3-yl)-1,6-naftyridín-7-karboxamid;

a ich farmaceutický prijateľné soli.

Ostatné uskutočnenia predkladaného vynálezu zahrnujú nasledovné: a) Farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca

I a farmaceutický prijateľný nosič.

(b) Farmaceutický prostriedok podlá bodu (a), ktorý ďalej obsahuje aspoň jednu anitivírusovú látku vybranú zo skupiny pozostávajúcej z HIV proteázových inhibítorov, inhibítorov nenukleozidovej HIV reverznej transkriptázy a inhibítorov nukleozidovej HIV reverznej transkriptázy.

(c) Spôsob inhibície HIV integrázy u subjektu, ktorý to potrebuje, zahrnujúci podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I subjektu.

(d) Spôsob prevencie alebo liečby infekcii spôsobenej HIV u subjektu, ktorý to potrebuje, zahrnujúci podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I subjektu.

(e) Spôsob podľa bodu (d), pričom zlúčenina všeobecného vzorca I sa podáva v kombinácii s terapeuticky účinným množstvom minimálne jednej antivírusovej látky, vybranej zo skupiny pozostávajúcej z inhibítorov HIV proteázy, inhibítorov nenukleozidovej HIV reverznej transkriptázy a inhibítorov nukleozidovej HIV reverznej transkriptázy.

(f) Spôsob prevencie, liečenia alebo zdržania nástupu AIDS u subjektu, ktorý to potrebuje, pričom tento spôsob zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I subjektu.

-28(g) Spôsob podľa bodu (f), pričom zlúčenina sa podáva v kombinácii s terapeuticky účinným množstvom minimálne jednej antivírusovej látky, vybranej zo skupiny pozostávajúcej z inhibítorov HIV proteázy, inhibítorov nenukleozidovej HIV reverznej transkriptázy a inhibítorov nukleozidovej HIV reverznej transkriptázy.

(h) Spôsob inhibície HIV integrázy u subjektu, ktorý to potrebuje, pričom tento spôsob zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva prostriedku podľa bodov (a) alebo (b) subjektu.

(i) Spôsob prevencie alebo liečenia infekcie spôsobenej HIV u subjektu, ktorý to potrebuje, pričom tento spôsob zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva prostriedku podľa bodov (a) alebo (b) subjektu.

(j) Spôsob prevencie, liečenia alebo zdržania nástupu AIDS u subjektu, ktorý to potrebuje, pričom tento spôsob zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva prostriedku podľa bodov (a) alebo (b) subjektu.

Ešte ďalšie uskutočnenia predkladaného vynálezu zahrnujú nasledovné:

(k) Farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje produkt pripravený kombináciou (napr. zmiešaním) účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I a farmaceutický prijateľného nosiča.

(l) Kombinácia užitočná na inhibíciu HIV integrázy, na liečenie alebo prevenciu infekcie pri HIV, alebo na prevenciu, liečenie alebo zdržanie nástupu AIDS, ktorou je terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I a terapeuticky účinného množstva látky na liečenie HIV infekcie/AIDS, vybranej zo skupiny pozostávajúcej z HIV/AIDS antivírusových látok, imunomodulátorov a antiinfekčných látok.

(m) Kombinácia podľa bodu (I), pričom látka na liečenie HIV infekcie/AIDS je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z inhibítorov HIV proteázy, inhibítorov nenukleozidovej HIV reverznej transkriptázy a inhibítorov nukleozidovej HIV reverznej transkriptázy.

Ďalšie uskutočnenia vynálezu zahrnujú farmaceutické prostriedky a spôsoby vysvetlené v bodoch (a) až (j) vyššie a prostriedky a kombinácie vysvetlené v bodoch (k) až (m), pričom tam použitou zlúčeninou je zlúčenina z jedného z uskutočnení, tried alebo aspektov zlúčenín opísaných vyššie. Vo všetkých týchto

-29uskutočneniach môžu byť zlúčeniny použité aj vo forme svojej farmaceutický prijateľnej soli.

Tu použitý výraz „Ci-6-alkyl“ (alebo C-i-Ce-alkyl) znamená lineárny alebo rozvetvený reťazec alkylových skupín s 1 až 6 uhlíkovými atómami a zahrnuje všetky hexylalkylové a pentylalkylové izoméry, takisto ako aj n-, izo-, sek- a tercbutyl, n- a izopropyl, etyl a metyl. „CM-alkyl“ znamená n-, izo-, sek- a terc-butyl, n- a izopropyl, etyl a metyl.

Výraz „Co“ použitý vo výrazoch, akými sú napríklad „Co-6-alkyľ znamená priamu kovalentnú väzbu. Podobne, keď je číslo definujúce prítomnosť určitého počtu atómov kruhu v cyklickej skupine rovné nule, znamená to, že atómy kruhu, ktoré sú v cyklickej skupine oproti sebe sú spojené priamo prostredníctvom väzby. Napríklad, ked L je

-(CH₂)o_T-<^ (^CH2)o-2 pričom u a v sú každý celé čísla s hodnotou 0 až 4, pod podmienkou, že súčet u+v je 1, 2, 3 alebo 4, v prípade, že u je 1 a v je nula má L nasledovnú štruktúru:

—(CH₂)₀.₂ ^z -(CH₂)₀—

Výraz „C₂-5-alkenyľ (alebo ,,C2-C5-alkenyľ) znamená lineárny alebo rozvetvený reťazec alkenylových skupín s 2 až 5 uhlíkovými atómami a zahrnuje všetky pentenylové izoméry, takisto ako aj 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, izobutenyl, 1-propenyl, 2-propenyl a etenyl (alebo vinyl). Podobné výrazy, akým je napríklad „C₂-3-alkenyľ majú analogický význam.

Výraz „C₂_5-alkinyľ (alebo ,,C₂-C5-alkinyľ) znamená lineárny alebo rozvetvený reťazec alkinylových skupín s 2 až 5 uhlíkovými atómami a zahrnuje všetky pentinylové izoméry, takisto ako aj 1-butinyl, 2-butinyl, 3-butinyl, 1-propinyl, 2propinyl a etinyl (alebo acetylenyl). Podobné výrazy, akým je napríklad „C₂.₃-alkinyľ majú analogický význam.

Výraz „C₃.7-cykloalkyl“ (alebo ,,C₃-C7-cykloalkyľ) znamená cyklický kruh alkánu s celkovým počtom uhlíkových atómov tri až sedem (t. j., cyklopropyl, cyklo-30butyl, cyklopentyl, cyklohexyl, alebo cykloheptyl). Výraz „C₃.6-cykloalkyľ sa vzťahuje na cyklický kruh vybraný zo skupiny zahrnujúcej cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl. Výrazy, akými je napríklad „Cs-Cs-cykloalkyľ majú analogický význam.

Výraz „halogén“ (alebo „halo“) sa vzťahuje na fluór, chlór, bróm a jód (alternatívne fluór-, chlór-, bróm- a jód-).

Výraz „tio“ (taktiež označovaný aj ako „tioxo“) znamená dvojväzbovú síru, t. j., =S.

Výraz „CM-halogénalkyl (ktorý môže byť alternatívne taktiež označovaný aj ako „Ci-C6-halogénalkyľ alebo „halogenovaný CrC6-alkyľj znamená Ci až C6 lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu, takú ako je určená vyššie, s jedným alebo viacerými halogénovými substituentami. Výraz „CM-halogénalkyl“ má analogický význam.

Výraz „CM.fluóralkyl“ (ktorý môže byť alternatívne taktiež označovaný aj ako „C-i-Ce-fluóralkyľ alebo „fluorovaný CrC6-alkyľ) znamená (Á až C6 lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu, takú ako je určená vyššie, s jedným alebo viacerými substituentami, ktorými je fluór. Výraz „C-M-fluóralkyľ (alebo „Ci-C₄-fluóralkyl alebo „fluorovaný C_rC4-alkyl) má analogický význam. Typické príklady vhodných fluóralkylov zahrnujú rady (CH₂)o-4CF₃ (t. j. trifluórmetyl, 2,2,2-trifluóretyl, 3,3,3-trifluór-npropyl, atď.), 1-fluóretyl, 2-fluóretyl, 2,2-difluóretyl, 3,3,3-trifluórizopropyl, 1,1,1,3,3,3hexafluórizopropyl a perfluórhexyl.

Výraz „aryl“ sa vzťahuje na aromatické mono- a poly-karbocyklické kruhové systémy, pričom jednotlivé karbocyklické kruhy v poly-kruhových systémoch môžu byť kondenzované alebo navzájom spojené prostredníctvom jednoduchej väzby. Vhodné arylové skupiny zahrnujú, ale nie sú limitované len na fenyl, naftyl a bifenyl.

Výraz „heterocyklus“ (a jeho variácie, akými sú napríklad „heterocyklický“ alebo „heterocyklyľj sa všeobecne vzťahuje na 4- až 8-členný monocyklický kruh, 7- až 12-členný bicyklický kruhový systém, alebo 11 až 16-členný tricyklický kruhový systém, akýkoľvek kruh, ktorý je nasýtený alebo nenasýtený, a ktorý pozostáva z uhlíkových atómov a jedného alebo viacerých heteroatómov vybraných zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, a pričom heteroatómy dusíka a síry môžu byť voliteľne oxidované a heteroatómy dusíka môžu byť voliteľne kvarternizované. Heterocyklický kruh môže byť pripojený na ktoromkoľvek heteroatóme alebo uhlíkovom atóme, pod

-31 podmienkou, že takéto pripojenie vedie k tvorbe stabilného usporiadania. V prípade, že heterocyklický kruh obsahuje substituenty, rozumie sa tým, že substituenty môžu byť pripojené na ktorýkoľvek atóm kruhu, či už na heteroatóm alebo uhlíkový atóm, ak sa tým vytvorí stabilné chemické usporiadanie. Reprezentatívne príklady heterocyklov zahrnujú piperidinyl, piperazinyl, azepinyl, pyrolyl, pyrolidinyl, pyrazolyl, pyrazolidinyl, imidazolyl, imidazolidinyl, triazolyl, tetrazolyl, imidazolinyl, pyridyl (alebo pyridinyl), pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, oxazolyl, oxazolidinyl, izoxazolyl, izoxazolidinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tiazolyl, tiazolidinyl, izotiazolyl, chinoxazolinyl, izotiazolidinyl, chinolinyl, izochinolinyl, benzimidazolyl, tiadazolyl, benzopyranyl, benzotiazolyl, benzoazolyl, furyl (alebo furanyl), tetrahydrofuryl (alebo tetra hyd rofuranyl), tetrahydropyranyl, tienyl (alternatívne tiofenyl), benzotiofenyl, oxadiazolyl a benzo-1,3-dioxacyklopentyl (alternatívne 1,3-benzodioxolyl). Reprezentatívne príklady heterocyklov zahrnujú taktiež nasledovné bicyklické zlúčeniny: indolyl, benzotriazolyl, imidazo[4,5-b]pyridinyl, dihydroimidazo[4,5-b]pyridinyl, pyrazolo[4,3-c]pyridinyl, dihydropyrazolo[4,3-c]pyridinyl, tetrahydropyrazolo[4,3c]pyridinyl, pyrolo[1,2-a]pyrazinyl, dihydropyrolo[1,2-a]pyrazinyl, tetrahydropyrolo[1,2-a]pyrazinyl, oktahydropyrolo[1,2-a]pyrazinyl, izoindolyl, indazolyl, indolinyl, izoindolinyl, chinoxalinyl, chinazolinyl, cinolinyl, chromanyl a izochromanyl.

Reprezentatívne príklady heterocyklických zlúčenín zahrnujú taktiež nasledovné nasýtené monocykly: hexahydropyrimidinyl, tiazinanyl (napr. 1,2tiazinanyl, alternatívne nazývaný tetrahydro-1,2-tiazinyl), tiazepanyl (napr. 1,4tiazepanyl, alternatívne nazývaný hexahydro-1,4-tiazepinyl), azepanyl (alternatívne hexahydroazepinyl), tiadiazepanyl (napr. 1,2,5-tiadiazepanyl), ditiazepanyl (napr. 1,5,2,-ditiazepanyl), diazepanyl (napr. 1,4-diazepanyl) a tiadiazinanyl (napr. 1,2,6thiadiazinanyl).

Výraz „heteromonocyklus“ (a jeho variácie, akými sú napríklad „heteromonocyklyľ alebo „heteromonocyklický“) sa vzťahuje na 4- až 8-členný monocyklický kruh, ktorý je nasýtený alebo nenasýtený, a ktorý pozostáva z uhlíkových atómov a jedného alebo viacerých heteroatómov vybraných zo skupiny pozostávajúcej z N, O and S, a pričom heteroatómy dusíka a síry môžu byť voliteľne oxidované a heteroatómy dusíka môžu byť voliteľne kvarternizované. Heterocyklický kruh môže byť pripojený pomocou ktoréhokoľvek heteroatómu alebo uhlíkového

-32atómu, pod podmienkou, že takéto pripojenie vedie k tvorbe stabilného usporiadania. Reprezentatívne príklady monoheterocyklov sú zahrnuté vyššie.

Výraz „heteroaromatický kruh sa vzťahuje na monocyklický heterocyklus, taký ako je určené vyššie, ktorým je aromatický heterocyklus. Reprezentatívne príklady heteroaromatických zlúčenín zahrnujú pyridyl, pyrolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, tienyl (alebo tiofenyl), tiazolyl, furanyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, izooxazolyl, oxadiazolyl, tiazolyl, izotiazolyl a tiadiazolyl.

Pokiaľ nebude výslovne uvedené ináč, „nenasýtený“ kruh je čiastočne alebo plne nenasýtený kruh. Napríklad, „nenasýtený monocyklický C6 karbocyklus“ sa vzťahuje na cyklohexén, cyklohexadién a benzén.

Predkladaný vynález taktiež zahrnuje zlúčeninu podľa predkladaného vynálezu na použitie na (a) inhibíciu HIV proteázy, (b) prevenciu alebo liečenie infekcie spôsobenej HIV, alebo (c) prevenciu, liečenie alebo zdržanie nástupu AIDS alebo ARC. Predkladaný vynález taktiež zahrnuje použitie zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu, opísanej vyššie na výrobu lieku na (a) inhibíciu HIV integrázy, (b) prevenciu alebo liečenie infekcie spôsobenej HIV, alebo (c) prevenciu, liečenie alebo zdržanie nástupu AIDS alebo ARC.

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu mať asymetrické centrá a môžu sa vyskytovať, s výnimkou, keď bude výslovne uvedený opak, ako zmesi stereoizomérov alebo ako jednotlivé diastereoméry, alebo enantioméry, pričom všetky izomérne formy sú zahrnuté predkladaným vynálezom.

Keď sa akákoľvek premenná (napr. R^a, R^b, R^c, R^k, atď.) objaví viac ako raz v nejakej zložke alebo vo všeobecnom vzorci I alebo v akomkoľvek inom vzorci znázorňujúcom a opisujúcom zlúčeniny podľa vynálezu, definícia tejto premennej pri každom takomto výskyte je nezávislá ód jej definície pri každom inom výskyte. Taktiež kombinácie substituentov a/alebo premenných sú prípustné len ak takéto kombinácie majú za následok stabilné zlúčeniny.

Výraz „substituovaný (napríklad, „fenylový kruh, nesubstituovaný alebo substituovaný 1 až 5 substituentami...) zahrnuje mono- a poly-substitúciu uvedeným substituentom do takého rozsahu, že je chemicky prípustná jednoduchá alebo násobná substitúcia. Napríklad, karbocyklus alebo heterocyklus substituovaný viac ako jedným substituentom môže mať násobné substituenty na tom istom atóme

-33kruhu do rozsahu, ktorý je chemicky prípustný. Atóm síry, ktorý je súčasťou kruhu v nasýtenom heterocykle môže napríklad spravidla byť substituovaný jednou (-S(=O)-) alebo dvomi oxo-skupinami (-SO2-).

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť podávané vo forme farmaceutický prijateľných solí. Výraz „farmaceutický prijateľná soľ“ sa rozumie, že zahrnuje všetky prijateľné soli, ktoré môžu byť použité ako dávková forma na modifikovanie rozpustnosti alebo hydrolýznych charakteristík alebo môžu byť použité v prostriedkoch na postupné uvoľňovanie alebo v prekurzorových prostriedkoch. Teda, v prípade, že je prítomná skupina kyseliny (-COOH) alebo alkoholu, môžu sa uplatniť farmaceutický prijateľné estery, napríklad acetát, maleát, pivaloyloxymetyl a im podobné, známe v danej oblasti techniky vďaka modifikovaniu rozpustnosti alebo hydrolýznych charakteristík, na použitie ako prostriedky na postupné uvoľňovanie alebo prekurzorové prostriedky.

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť podávané orálne, parenterálne (zahrnujúce subkutánne injekcie, intravenózne, intramuskulárne, intrasternálne injekčné alebo infúzne techniky), pomocou inhalačného spreja, alebo rektálne, v dávkových jednotkových prostriedkoch obsahujúcich obvyklé netoxické farmaceutický prijateľné nosiče, adjuvans a pomocné látky.

Výraz „podanie a jeho varianty (napr. podávanie“ zlúčeniny) vo vzťahu k zlúčenine podľa vynálezu, každý znamená poskytnutie zlúčeniny alebo prekurzora zlúčeniny jedincovi, ktorý liečbu potrebuje. Ked sa zlúčenina podľa vynálezu alebo jej prekurzor poskytne v kombinácii s jednou alebo viacerými účinnými látkami (napr. antivirusovými látkami užitočnými na liečenie HIV infekcie alebo AIDS), výraz „podanie“ a jeho varianty, je každý chápaný ako zahrnujúci súbežné alebo následné poskytnutie zlúčeniny alebo jej prekurzora a iných látok.

Výraz „prostriedok“ je mienený tak, aby obsahoval produkt zahrnujúci vymedzené zložky vo vymedzených množstvách, takisto ako aj akékoľvek iné produkty, ktoré priamo alebo nepriamo vyplývajú z kombinovania vymedzených zložiek vo vymedzených množstvách.

„Farmaceutický prijateľným“ je mienené, že nosič, riedidlo alebo excipient musí byť kompatibilný s ostatnými zložkami prostriedku a nesmú byť pre ich príjemcu škodlivé.

-34Tu použitý výraz „subjekt“ (alternatívne tu zmienený ako „pacient“) znamená zviera, výhodne cicavca, ešte výhodnejšie človeka, ktorý má byť objektom liečenia, pozorovania alebo experimentu.

Tu použitý výraz „terapeuticky účinné množstvo“ znamená, že množstvo účinnej zlúčeniny, ktoré vyvolá biologickú alebo liečivú odpoveď v tkanive, systéme, u zvieraťa alebo u človeku, ktorý bol prehliadnutý výskumným pracovníkom, veterinárom, medikom alebo iným lekárom, pričom takáto odpoveď zahrnuje zmiernenie symptómov choroby, ktorá sa lieči. Ked sa účinná zlúčenina (t.j. účinná zložka) podáva vo forme soli, množstvo účinnej zložky sa vzťahuje na formu voľnej kyseliny alebo formu voľnej bázy zlúčeniny.

Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu ľudom orálne podávať v dávkovom rozsahu od 0,1 do 1000 mg/kg telesnej hmotnosti v delených dávkach. Výhodný dávkový rozsah je 0,1 až 200 mg/kg telesnej hmotnosti perorálne v delených dávkach. Ďalší výhodný dávkový rozsah je 0,5 až 100 mg/kg telesnej hmotnosti perorálne v rozdelených dávkach. Rozumie sa však, že konkrétna dávková úroveň a frekvencia dávky pre ktoréhokoľvek konkrétneho pacienta sa môže meniť a bude závisieť od množstva faktorov zahrnujúcich pôsobenie konkrétnej použitej zlúčeniny, metabolickej stability a dĺžky účinku tejto zlúčeniny, veku, telesnej hmotnosti, celkového zdravotného stavu, pohlavia, výživy, spôsobu a doby podania, rýchlosti vylučovania, od kombinácie liekov, závažnosti konkrétneho stavu a od pacienta podstupujúceho liečenie.

Predkladaný vynález je taktiež zameraný na kombinácie HIV integrázových inhibítorových zlúčenín s jedným alebo viacerými látkami užitočnými na liečenie HIV infekcie alebo AIDS. Napríklad, zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu byť efektívne podávané, či už v obdobiach pre-expozície a/alebo post-expozície, v kombinácii s účinnými množstvami HIV/AIDS antivírusových látok, imunomodulátorov, antiinfekčných alebo očkovacích látok užitočných na liečenie HIV infekcie alebo AIDS, akými sú napríklad tie, ktoré sú uvedené v tabuľke 1 zWO 01/38332. V jednom uskutočnení môžu byť zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu účinne podávané v kombinácii s účinnými množstvami jednej alebo viacerých HIV/AIDS antivírusových látok, vybraných zo skupiny zahrnujúcej amprenavir, abacavir, delaviridín, dideoxycytidín (ddC), dideoxyinozín (ddl), efavirenz, indinavir, lamivudín

-35(3TC), nelvinavir, nevirapín, ritonavir, sakvinavir, stavudín (d4T), zidovudín (AZT), lopinavir, Kaletra (lopinavir a ritonavir), zalcitabín, trizivir (abacavir, lamivudín a zidovudín) atipranavir. Bude sa rozumieť, že rozsah kombinácií zlúčenín podľa predkladaného vynálezu s HIV/AIDS antivírusovými látkami, imunomodulátormi, antiinfekčnými alebo očkovacími látkami nie je obmedzený len na zoznam uvedený v predchádzajúcej vete, ale v podstate zahrnuje akúkoľvek kombináciu s akýmkoľvek farmaceutickým prostriedkom užitočným na liečenie HIV infekcie alebo AIDS. V prípade použitia HIV/AIDS antivírusových látok so zlúčeninami podľa vynálezu, HIV/AIDS antivírusové látky sa použijú v pre ne bežných dávkových rozsahoch a režimoch, takých ako sa bežne používajú v danej oblasti techniky, zahrnujúc dávky opísané vo Physicians' Desk Reference, 54. vydanie, Medical Economics Company, 2000. Dávkové rozsahy pre zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu v týchto kombináciách sú také isté, ako bolo určené vyššie.

Skratky použité v opise, obzvlášť schémy a príklady zahrnujú nasledovné:

Ac = acetyl; DBU = 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undek-7-én; DEAD = dietylazodikarboxylát; DMF = Λ/,/V-dimetylformamid; DMPU = 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro2(1 H)-pyrimidinón; DMSO = dimetylsulfoxid; EDC = 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyI)karbodiimid; EDTA = kyselina etyléndiamíntetraoctová; ES MS = hmotnostná spektroskopia s použitím elektrospreja; Et = etyl; EtOAc = etylacetát; EtOH = etanol; FAB HRMS = hmotnostná spektroskopia s vysokým rozlíšením s použitím bombardovania rýchlymi atómami; FAB MS = hmotnostná spektroskopia s použitím bombardovania rýchlymi atómami; HOBt = hydrát 1-hydroxy-benzotriazolu; HPLC = vysokoúčinná kvapalinová chromatografia; z'-Pr = izopropyl;, Me = metyl; MsCI = metánsulfonylchlorid (alebo mesylchlorid); NBS = /V-brómsukcínimid; NIS = N-jódsukcínimid; NMR = jadrová magnetická rezonancia; Ph = fenyl; PMBCI = parametoxybenzylchlorid; rt a RT = teplota miestnosti; TFA = kyselina trifluóroctová; THF = tetrahydrofurán.

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť jednoducho pripravené podľa nasledovných reakčných schém a príkladov, alebo ich modifikácií, s použitím ľahko dostupných východiskových materiálov, činidiel a bežných syntéznych postupov. V týchto reakciách je takisto možné využiť použitie variantov, ktoré sú sami o sebe známe odborníkom v danej oblasti techniky, ale nie sú uvedené do

-36väčších detailov. Okrem toho budú vo svetle nasledovných reakčných schém a príkladov odborníkovi v danej oblasti techniky okamžite zjavné. Pokiaľ nebude uvedené inak, všetky premenné sú také, ako bolo určené vyššie.

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť pripravené väzbovou reakciou vhodných (poly)azanaftenyl-karboxylových kyselín (alebo derivátov kyselín, akými sú napríklad halogenidy alebo estery kyseliny) s vhodnými amínmi tak, ako je to uvedené v nasledujúcej všeobecnej schéme:

Schéma 1

Zlúčenina 1

Spôsoby viazania karboxylových kyselín s amínmi za účelom vytvorenia karboxamidov sú v danej oblasti techniky dobre známe. Vhodné postupy sú opísané napríklad v Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 3. vydanie, John Wiley & Sons, 1985, strany 370 až 376.

Amíny všeobecného vzorca 1-1 môžu byť pripravené použitím spôsobov opísaných v Richard Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers Inc, 1989, strany 385 až 438, alebo pomocou ich obvyklých variácií. Azanaftenyl a polyazanaftenylkarboxylové kyseliny všeobecného vzorca 1-2 môžu byť pripravené použitím spôsobov opísaných v Ochiai a kol., Chem. Ber. 1937, 70: 2018, 2023; Albert a kol., J. Chem. Soc. 1952, 4985, 4991; a Barlin a kol., Aust. J. Chem. 1990,43:1175 až 1181; alebo pomocou ich obvyklých variácií.

-37Schémy 2 až 16 uvedené nižšie ilustrujú a rozvíjajú chemické postupy znázornené v schéme 1.

V schéme 2, nasledujúc spôsob opísaný v Ornstein a kol., J. Med. Chem. 1989, 32: 827 až 833, cyklický anhydrid, akým je napríklad chinolínový anhydrid (napr., vo všeobecnom vzorci 2-1 Z¹ = Z² = Z³ = CH) môže byť otvorený pomocou izopropanolu, čo poskytne monokyselinu všeobecného vzorca 2-2, ktorá môže byť konvertovaná na zodpovedajúci acylchlorid všeobecného vzorca 2-3 (napr. refluxovaním thionylchloridu). Acylchlorid všeobecného vzorca 2-3 môže byť potom redukovaný (napr. pomocou NaBH₄ alebo LiBH₄) na zodpovedajúci alkohol všeobecného vzorca 2-4, ktorý môže byť konvertovaný na zodpovedajúci bromid prostredníctvom pôsobenia brómu v prítomnosti trifenylfosfínu. Alkylácia bromidu pomocou aniónu sodíka z fenylsulfónamidu všeobecného vzorca 2-5 v polárnom aprotickom rozpúšťadle, akým je napríklad DMF môže poskytnúť sulfónamid všeobecného vzorca 2-6, na ktorý sa môže pôsobiť bázou (napr. alkoxidom alkalického kovu, akým je napríklad metoxid sodný), čo prostredníctvom Dieckmannovej cyklizácie poskytne bicyklický ester všeobecného vzorca 2-7.

Saponifikácia esteru (napr. pomocou vodného NaOH pri refluxe) poskytne kyselinu všeobecného vzorca 2-8. Kyselina všeobecného vzorca 2-8 sa môže aktivovať trifosgénom a viazať sa s celou škálou amínov, čo poskytne zlúčeniny všeobecného vzorca 2-9 podľa predkladaného vynálezu.

Východiskové anhydrídy všeobecného vzorca 2-1 sa môžu pripraviť spôsobmi opísanými v Philips a kol., Justus Liebigs Ann. Chem. 1895, 288: 2535; Bernthsen a kol., Chem. Ber. 1887; 20: 1209; Bly a kol., J. Org. Chem. 1964, 29: 2128 až 2135; a Krapcho a kol., J. Heterocycl. Chem. 1993, 30: 1597 až 1606; alebo pomocou ich obvyklých variácií.

reflux

^Ph°^zSxN^XÄV (2-5) ^H o

i. Br₂, PPh₃ ii. NaH,

OMe

^R (2-9)

Schéma 3 zobrazuje alternatívnu syntézu, v ktorej alkohol všeobecného vzorca 2-4 sa môže podrobiť Mitsunobunovej reakcii s fenylsulfónamidom metylesteru glycínu, čo poskytne zlúčeninu všeobecného vzorca 3-1. Sulfónamid všeobecného vzorca 3-1 sa môže znovu spracovať, čo poskytne kyselinu všeobecného vzorca 2-8, ktorá sa s použitím štandardných činidiel môže viazať s celou škálou amínov, čo poskytne zlúčeniny všeobecného vzorca 2-9 podľa vynálezu.

Schéma 3A zobrazuje (pre naftyridínové jadro) variáciu syntézy ukázanej v schéme 3, pričom kyselina všeobecného vzorca 3A-2 reaguje s etylchlórmravčanom, čím sa vytvorí zmesný anhydrid všeobecného vzorca 3A-3, ktorý sa redukuje na alkohol všeobecného vzorca 3A-4.

Schéma 3A

iPrOH iPrOAc reflux

OH

O.

NaBH₄

THF (3A-2^-)

CICO₂Et

THF

Ét^Ň

-5 až 10 °C

Q

DEAD

PPh₃

O /—CO₂Me •S-NH

THF

Halogénom substituované zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa môžu pripraviť tak, ako je znázornené v schéme 4. Chlorid kyseliny všeobecného vzorca

2-3 môže reagovať s metylesterom glycínu, čo poskytne amid všeobecného vzorca 4-1. Dieckmannova cyklizácia esteru všeobecného vzorca 4-1 s bázou alkoxidu sodného v alkoholickom rozpúšťadle, akým je napríklad metanol poskytne fenol všeobecného vzorca 4-2, ktorý môže reagovať s oxychloridom fosforu, pričom potom nasleduje metanolýza medziproduktu, ktorým sú fosfonátové estery, čo poskytne zlúčeninu všeobecného vzorca 4-3. Esterová väzba zlúčeniny všeobecného vzorca 4-3 môže selektívne reagovať s vhodnými amínmi v refluxujúcich nepolárnych aromatických rozpúšťadlách (napr. benzylamín refluxovaný v toluéne je znázornený v schéme 4), čo poskytne zodpovedajúci halogénovaný derivát všeobecného vzorca 4-4.

OH

OMe

OH (4-2) •OMe

OH O (4-4) ii. toluénový reflux

Príprava zlúčenín, v ktorých sa nachádzajú ďalšie substituenty, môže byť dosiahnutá spôsobom znázorneným v schéme 5. Oxidácia alkoholu všeobecného vzorca 2-4 pomocou oxidu manganičitého v inertnom rozpúšťadle, akým je napríklad metylénchlorid poskytne aldehyd všeobecného vzorca 5-1. Prídavok Grignardových činidiel (akým je napríklad fenylmagnéziumbromid) k aldehydovej skupine zlúčeniny všeobecného vzorca 5-1, sa môže uskutočniť regioselektívne, čo poskytne alkohol všeobecného vzorca 5-2, ktorý môže byť potom spracovaný na zlúčeniny všeobecného vzorca 5-6 podľa vynálezu.

Schéma 5

G-MgBr

THF

G

NaOMe .OMe

Z

Z

-42G

.OMe (5-4) OH O

NaOH

G

(5-5) ^{0H 0} •OH

EDI

R í 5-6) [G = nesubstituoaný alebo substituovaný alkyl, karbocyklus (napr. aryl), alebo heterocyklus (napr. heteroaryl)]

Ďalšia syntézna cesta na prípravu zlúčenín, ktoré sú predmetom predkladaného vynálezu je znázornená v schéme 6. Táto metodológia umožňuje získanie naftyridínových derivátov, ktoré sú substituované v polohách 2, 3, 4 a 5. V skratke, na 2-substituovaný 5-hydroxypyridínový derivát všeobecného vzorca 6-1 sa môže pôsobiť brómom, čím dôjde k bromácii v polohe 6, čo poskytne zlúčeninu všeobecného vzorca 6-2, ktorá môže byť konvertovaná na metoxypyridín všeobecného vzorca 6-3 a potom oxidovaná na zodpovedajúci W-oxid všeobecného vzorca 6-4. A/-oxid môže byť nitrovaný, čo poskytne zlúčeninu všeobecného vzorca

6-5. Redukcia zlúčeniny všeobecného vzorca 6-5 pomocou železa v prítomnosti chloridu amónneho môže poskytnúť anilín všeobecného vzorca 6-6, ktorý môže reagovať s alfa, beta-nenasýteným aldehydom alebo ketónom v prítomnosti kyslého katalyzátora, akým je napríklad kyselina sírová, čo poskytne zlúčeninu všeobecného vzorca 6-7 anuláciou. Bromid všeobecného vzorca 6-7 môže byť spracovaný na amid všeobecného vzorca 6-9 prostredníctvom sledu karbonylačných a amidačných reakcií.

2-Substituované 5-hydroxypyridínové deriváty všeobecného vzorca 6-1 môžu byť pripravené prostredníctvom spôsobov opísaných v Sorm a kol., Collect. Czech.

-43Chem.. Coramun.. 1949, 14: 331, 342; a Saksena a kol., Tetrahedron Lett. 1993, 34: 3267 až 3270: alebo pomocou ich obvyklých variácií.

Schéma 6

[J¹= (ne)substituovaný aryl]

-44Zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré zahrnujú amino substituent v polohe 5 môžu byť pripravené spôsobom opísaným v schémach 7 a 8. Bromácia fenolu všeobecného vzorca 7-1 sa uskutoční regioselektívne pôsobením NBS v inertnom rozpúšťadle, akým je napríklad metylénchlorid, čo poskytne zlúčeninu všeobecného vzorca 7-2. Reakcia tohto bromidu s amínom pri zvýšených teplotách v prítomnosti polárneho rozpúšťadla, akým je napríklad DMPU poskytne zlúčeniny všeobecného vzorca 7-3 podľa vynálezu. Podobná reakcia bromidu všeobecného vzorca 7-2 (schéma 8) s diamínom, akým je napríklad etyléndiamín v DMF, ktorý je rozpúšťadlom, poskytne navyše k očakávanému diamínetánovému derivátu aj formylovaný derivát všeobecného vzorca 8-1.

Schéma 7

O OH (7-3) [J¹ = (ne)substituovaný aryl

R^p, R^q = H; alkyl; alkyl substituovaný napríklad skupinou OH, alkoxy, karbocyklom, alebo heterocyklom; (ne)substituovaný karbocyklus, alebo (ne)substituovaný heterocyklus]

-45Schéma 8

(7-2) (8-ľ)

Príprava arylových a heteroarylových derivátov prostredníctvom paládiového krížového viazania chloridu všeobecného vzorca 9-1 a nevyhnutných kyselín borónových je znázornená v schéme 9.

Schéma 9

J²-B(OH)₂

Pd(PPh₃)₄

[J¹ = (ne)substituovaný aryl

J² = (ne)substituovaný aryl alebo heteroaryl]

-46(Hetero)aryloxy, (hetero)arylamino a (heteroaryl)tioxy-deriváty všeobecného vzorca 10-2, 11-2 a 12-2 môžu byť pripravené spôsobmi, opísanými v schémach 10 až 12, ktoré ilustrujú spôsob pre naftyridínové jadro. Zodpovedajúce sulfónové deriváty všeobecného vzorca 12-2 môžu byť získané oxidáciou sulfidov všeobecného vzorca 12-1 buď pomocou ozónu alebo kyseliny 3-chlórperbenzoovej tak, ako je to znázornené v schéme 12.

Schéma 10

OH

Cs₂CO₃, DMPU

(10-1)

NHa

DMF

Schéma 12

-47Príprava zlúčenín podľa vynálezu substituovaných acetylénom sa môže uskutočniť podľa schémy 13, ktorá demonštruje daný postup pre naftyridínové jadro. Potom nasleduje ochrana jodidu všeobecného vzorca 13-2 vo forme jeho benzoátu všeobecného vzorca 13-3, acetyienická skupina (napríklad propinol) môže byť pripojená použitím vhodného paládiového katalyzátora v prítomnosti jodidu mecľného. Aminoiýza esteru všeobecného vzorca 13-4 poskytne amid všeobecného vzorca 13-5 so sprievodným odstránením ochrannej skupiny na esteri kyseliny benzoovej.

Ester všeobecného vzorca 13-4 môže byť konvertovaný na zodpovedajúce amínové a sulfónové deriváty spôsobom znázorneným v schémach 14 a 15. Schéma 16 ukazuje, že príprava nitrilového derivátu všeobecného vzorca 16-2 môže byť dosiahnutá pomocou paládiom katalyzovanej kyanácie jodidu všeobecného vzorca 13-4.

Bz₂O, Cs₂CO₃ DMF [Bz = benzoyl]

OH (13-5)

O

[ΑΜ = acyklyl-, cyklyl

Schéma 15

(13-4Ď

-49Schéma 16

Príprava zlúčenín podľa vynálezu substituovaných sulfónamidom sa môže uskutočniť podľa schémy 17, ktorá demonštruje daný postup pre naftyridínové jadro. Príprava zahrnuje halogenáciu alkyl-8-hydroxy-naftyridín-karboxylátu všeobecného vzorca 17-1 pomocou halogenačného činidla, akým je napríklad /V-brómsukcínimid, naviazaním halogénovaného esteru všeobecného vzorca 17-2 so substituovaným alebo nesubstituovaným benzylamínom a potom kondenzáciou 5-halogén-8hydroxy-naftyridín-karboxamidu všeobecného vzorca 17-3 so sulfónamidom všeobecného vzorca 17-4 pri zvýšenej teplote (napr. približne 120 °C) v prítomnosti medného promótora (napr. oxidu meďného), čo poskytne požadovaný sulfónamidonaftyridínový produkt všeobecného vzorca 17-5.

Schéma 17

(17-1) [R^a = alkyl, napríklad CH₃]

[R = H, halogén (napr. F alebo Br), alkyl (napr. metyl), halogénalkyl (CF₃), -O-alkyl (OCH₃), SO₂-alkyl (SO₂CH₃), atď. k = 0 až 5]

V spôsoboch prípravy zlúčenín podľa predkladaného vynálezu znázornených v predchádzajúcich schémach, funkčné skupiny v rozličných skupinách a substituentoch môžu byť citlivé alebo reaktívne za použitých reakčných podmienok a/alebo v prítomnosti použitých činidiel. Takáto citlivosť/reaktivita môže interferovať s vývojom požadovanej reakcie, čo zníži výťažok požadovaného produktu, alebo dokonca znemožní jeho tvorbu. Preto môže byť potrebné alebo žiaduce ochrániť citlivé alebo reaktívne skupiny na akejkoľvek molekule, ktorej sa to týka. Ochrana môže byť docielená pomocou bežných ochranných skupín, napríklad takými ako sú opísané v Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J. F. W. McOmie, Plénum Press, 1973 a v T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Ochranné skupiny môžu byť

-51 odstránené vo vhodnom nasledovnom kroku použitím spôsobov známych v danej oblasti techniky. Alternatívne môže byť interferujúca skupina zavedená do molekuly následne po reakčnom kroku, o ktorý máme záujem. Napríklad, ak jeden alebo viacero substituentov R¹, R², R³ a R⁴ v zlúčenine všeobecného vzorca 1-1 môže interferovať s väzbovou reakciou medzi zlúčeninami všeobecného vzorca 1-1 a 1-2 zo schémy 1, substituent môže byť začlenený do molekuly v post-väzbovou kroku, čo poskytne zlúčeninu všeobecného vzorca I.

Nasledovné príklady slúžia len na ilustrovanie vynálezu a jeho uplatnenia. Príklady nemajú byť chápané ako limitujúce rozsah alebo zmysel vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

5-(1,1-Dioxido-1,2-tiazínan-2-yl)-/V-(4-fluórbenzyl)-8-hydroxy-1,6-naftyridín-7karboxamid

Krok 1: Príprava izopropylesteru 3-{[metoxykarbonylmetyl-(toluén-4-sulfonyl)amino]metyl}-pyridín-2-karboxylovej kyseliny

-52lzopropyl-3-(hydroxymetyl)pyridín-2-karboxylát₁ (200 g, 1,02 mol; pripravený ako v P. Ornstein a kol. J. Med. Chem. 1989, 32, 827), metyl-A/-[(4-metylfenyl) sulfonyljglycinát (249 g, 1,02 mol) a trifenylfosfín (403 g, 1,5 mol) sa rozpustili v suchom THF (3000 ml) a pod dusíkom sa ochladili na 0 °C. Dietylazodikarboxylát (DEAD) (267,6 g, 1,5 mol) sa rozpustil v suchom THF (250 ml) a umiestnil sa do 500 ml prídavného lievika. DEAD sa pridával po kvapkách počas 1 hodiny. Ľadový kúpeľ sa odstránil a reakčnej zmesi sa umožnilo pomaly sa ohriať na RT. Po 2 hodinách sa reakčná zmes preskúšala pomocou HPLC, ktorou sa zistilo, že časť glycinátu zostala nezreagovaná. Pridalo sa viacej východiskových činidiel a reakčná zmes sa ponechala miešať pri RT. Po 30 minútach sa reakčná zmes znova preskúšala, čo ukázalo, že zostáva veľmi malé množstvo nezreagovaného glycinátu. Skoncentrovaním reakčnej zmesi sa získal červeno-oranžový olej, ktorý sa použil v ďalšom kroku.

Krok 2: Príprava metyl-8-hydroxy-1,6-naftyridín-7-karboxylátu

Izopropylester kyseliny 3-{[metoxykarbonylmetyl-(toluén-4-sulfonyl)-amino]metyl}-pyridín-2-karboxylovej (1,02 mol) sa rozpustil v suchom metanole (4000 ml) a pod dusíkom sa ochladil na 0 °C. Potom sa prostredníctvom prídavného lievika pomaly, aby sa zabránilo akémukoľvek uvoľneniu tepla, pridal metoxid sodný (137,8 g, 2,5 mol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote 0 °C apo 1,5 hodinách sa preskúšala pomocou HPLC, čím sa zistilo, že reakcia prebehla úplne. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím sa získal červeno-oranžový olej, ktorý sa rozdelil medzi vodu (1 I) a etylacetát (1 I). Organická vrstva sa spätne extrahovala nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. pH vodnej vrstvy sa nastavilo na hodnotu 7 a pH vrstvy sa udržiavalo na uvedenej hodnote počas jej extrahovania metylénchloridom. Organická vrstva sa vysušila pomocou Na₂SO4, prefiltrovala sa a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím sa získala svetlohnedá tuhá látka. Tuhá

-53látka sa rozpustila v horúcom etylacetáte a roztok sa za horúca prefiltroval, aby sa tak odfiltroval akýkoľvek nerozpustný materiál. Produkt sa vyzrážal pri ochladení. Precipitát sa potom odfiltroval a vysušil sa vo vákuovej rúre. Filtrát sa rekryštalizoval prostredníctvom skoncentrovania filtrátu a opätovným rozpustením výslednej tuhej látky v minimálnom množstve metylénchloridu. Pridalo sa množstvo etylacetátu postačujúce na mierne zakalenie roztoku, po ktorom roztok vrel, aby sa tak zmenšil jeho objem, ochfadil sa a výsledné kryštály sa odfiltrovali a vysušili vo vákuovej rúre. ¹H NMR (CDCb, 500 MHz) δ 11,794 (5H, s), 9,2 (1 H, dd, J=1,7 a 6,1 Hz), 8,8 (1 H, s), 8,3 (1H, dd, J=1,5 a 9,7 Hz), 7,7 (1H, dd, J=4,2 a 12,4 Hz), 4,1 (3H, s) ppm.

ES MS presná molekulová hmotnosť vypočítaná pre CioH8N₂0₃ 204,1869 (MH⁺), nájdená 205,1.

Krok 3: Príprava metyi-5-bróm-8-hydroxy-1,6-naftyridín-7-karboxylátu

K roztoku metyl-8-hydroxy-1,6-naftyridín-7-karboxylátu z kroku 2 (5,0 g, 0,177 mmol) vCH₂CI₂ (100 ml) sa pri teplote miestnosti pridal /V-brómsukcínimid (4,36 g, 24,49 mmol). Reakčná zmes sa miešala 1 hodinu. Tuhé látky sa zhromaždili pomocou filtrácie a vysušili sa vo vákuu, čo poskytlo zlúčeninu uvedenú v nazve tohto odseku vo forme bielej tuhej látky.

FAB MS vypočítaná pre C₁₀H7BrN₂O₂ 283 (MH⁺), nájdená 283.

Krok 4: Príprava 5-bróm-/V-(4-fluórbenzyl)-8-hydroxy-1,6-naftyridín-7-karboxamidu F

OH O

OH

-54Emulzia esteru z kroku 3 (0,50 g, 0,177 mmol) a 4-fluórbenzylamín (0,243 g, 1,94 mmol) v toluéne (2 ml) sa ohrievali pri refluxe 20 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti sa výsledné tuhé látky zhromaždili pomocou filtrácie a premyli sa metanolom (3 ml) a potom dietyléterom (5 ml), čo poskytlo zlúčeninu uvedenú v názve tohto odseku vo forme bielej tuhej látky.

¹HNMR (CDCI₃, 400 MHz) δ 9,20 (1H, d, J=4,3 Hz), 8,56 (1H, d, J=8,4 Hz), 8,17 (1H, m), 7,74 (1H, dd, J=8,4 a 4,3 Hz), 7,39 (2H, m), 7,07 (2H, t, J=8,6 Hz), 4,67 (2H, d, J=6,2 Hz) ppm.

FAB MS vypočítaná pre BrCi₆N₃O₂F 376 (MH⁺), nájdená 376.

Krok 5: 5-(1,1-Dioxido-1,2-tiazínan-2-yl)-/V-(4-fluórbenzyl)-8-hydroxy-1,6-naftyridín7-karboxamid

K zmesi 1,4-butánsultámu (pripravený ako je uvedené v White a kol., J. Org. Chem. 1987, 52: 2162) (1,00 g, 7,40 mmol), 5-bróm-N-(4-fluórbenzyl)-8-hydroxy1,6-naftyrídín-7-karboxamidu (3,06 g, 8,14 mmol) a Cu₂O (1,06 g, 7,40 mmol) pod atmosférou argónu sa pridal pyridín (50 ml) a suspenzia sa miešala pri refluxe 16 hodín. Reakčnej zmesi sa umožnilo ochladiť na teplotu miestnosti a prefitrovala sa, aby sa odstránili tuhé látky. Tuhé látky sa premyli chloroformom (500 ml). Výsledný filtrát sa odparil do sucha a zvyšok sa rozpustil v chloroforme (1 I) a energicky sa miešal s emulziou EDTA (4,0 g) vo vode (150 ml). Po období 16 hodín sa chloroformové extrakty vysušili (Na₂SO₄) a odparili sa vo vákuu. Zvyšok sa čistil pomocou HPLC s obrátenými fázami. (Waters PrePak 500 náplň C18, gradientová elúcia so zmesou voda:acetonitril 95:5 až 5:95 s 0,1% TFA pri 75ml/min počas 45 minút). Lyofilizácia čistých frakcií poskytla zlúčeninu uvedenú v názve tohto odseku vo forme sivobielej tuhej látky.

¹H NMR (d₆DMSO, 400 MHz) δ 9,25 (1H, t, J=6,4 Hz), 9,16 (1H, d, J=4,1 Hz), 8,56 (1 H, d, J=8,4 Hz), 7,86 (1H, dd, J=8,4 a 4,1 Hz), 7,41 (2H, dd, J=8,4 a 5,7 Hz), 7,16 (2H, t, J=8,8 Hz), 4,60 (2H, d, J=6,3 Hz) 4,00 až 3,70 (2H, m), 3,65 až 3,45 (2H, m), 2,35 až 2,10 (3H, m), 1,70 (1H, m) ppm.

FAB MS vypočítaná pre C20H19FN4O4S 431 (MH⁺), nájdená 431.

-55Príklad 2

Λ/-1 -(7-{[(4-Fluórbenzyl)amino]karbonyl)-8-hydroxy-1,6-naftyrid í η-5-yl )-N-1 -,Ν-2-,Ν2-trimetyletándiamid

Krok 1: 7-{[(4-Fluórbenzyl)amino]karbonyl}-5-[[metoxy(oxo)acetyl](metyl)amino]-1,6naftyridín-8-yl-metyl-oxalát

Do 50 ml banky vybavenej prívodom plynu a magnetickou miešacou tyčinkou sa umiestnilo 0,3 g (,92 mmol) /V-(4-fluórbenzyl)-8-hydroxy-5-(metylamino)-1,6naftyridín-7-karboxamidu, 0,961 ml (5,51 mmol) /V./V-diizopropyletylamínu a 20 ml CH2CI2. Zmes sa ochladila na -78 °C a po kvapkách sa k nej pridalo 0,338 ml (3,68 mmol) metylchlóroxoacetátu v 1 ml CH₂CI₂. Reakčnej zmesi sa potom umožnilo zohriať na teplotu miestnosti a pokračovalo sa vmiešaní 18 hodín, pričom po uplynutí tejto doby sa rozpúšťadlo odstránilo a surová zmes sa ponechala bez čistenia.

-56Krok 2: Hydrochlorid /V-1-(7-1[(4-fluórbenzyl)amino]karbonyl}-8-hydroxy-1,6naftyridín-5-yl)-A/-1-,/V-2-,W-2-trimetyletándiamidu

Do 50 ml banky vybavenej prívodom plynu a magnetickou miešacou tyčinkou sa umiestnila surová reakčná zmes z kroku 1 a 20 ml metanolu. Zmes sa pomocou ľadového kúpeľa ochladila na 0 °C a do reakčná zmes sa nechala prebublávať plynom dimetylamínu do nasýtenia. Ľadový kúpeľ sa odstránil a miešanie pokračovalo ešte ďalšiu hodinu, pričom po uplynutí tejto doby sa rozpúšťadlo odstránilo vo vákuu, čo poskytlo surový produkt, ktorý sa čistil pomocou HPLC s obrátenými fázami na stĺpci Cis použitím zmesi acetonitril/voda ako eluenta. Vyčistený materiál sa rozpustil v 20 ml EtOAc, ochladil sa na 0 °C a roztok sa nechal krátko prebublať plynom HCI. Rozpúšťadlo sa potom odstránilo vo vákuu, čo poskytlo zlúčeninu uvedenú v názve tohto odseku vo forme svetlohnedej tuhej látky. ¹H NMR (400 MHz, DMSO, 135 °C) δ 9,16 (d, J=4,3 Hz, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,81 (dd, J=4,3 Hz, 8,7 Hz, 1H), 7,43 (t, J=5,9 Hz, 2H), 7,11 (t, J=7,11 Hz, 2H), 4,61 (d, J=6,7 Hz, 2H), 3,39 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 2,51 (s, 3H).

HRMS vypočítaná pre C21H20FN5O4 (M+1): vypočítaná 426,1572; nájdená 426,1570.

Príklad 3

T rifluóracetát 2-(7-{[(4-fluórbenzyl)amino]karbonyl}-8-hydroxy-1,6-naftyrid ίη-5-yl)1,2,5-tiadiazepán-5-ium-1,1 -dioxidu

Krok 1: Príprava ferc-butyl-2-[(vinylsulfonyl)amino]etylkarbamátu

-57K roztoku A/-Boc-etyléndiamínu (1,24 g, 7,74 mmol) v metylénchloride (35 ml) sa pri teplote -10 °C pridal trietylamín (2,37 ml, 17,0 mmol) a 2-chlór-1-etánsulfonylchlorid (0,809 ml, 7,74 mmol). Po 4 hodinách pri teplote -10 °C sa studený kúpeľ odstránil a reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 12 hodín. Reakcia sa stlmila prídavkom Na₂CO₃ (nasýtený, vodný) a reakčná zmes sa extrahovala metylénchloridom. Organické extrakty sa vysušili (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu, čo poskytlo zlúčeninu uvedenú v názve tohto odseku vo forme oleja, ktorý sa použil v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.

FAB MS vypočítaná pre CgHi₈N₂O₄S 151 (MlT-Boc), nájdená 151.

¹H NMR (CDCb, 400 MHz) δ 6,53 (1 H. dd, J=9,9 a 16,5 Hz), 6,24 (1H, d, J=16,5 Hz), 5,95 (1H, d, J=9,9 Hz), 5,09 (1H, s), 4,95 (1H, s), 3,28 (2H, m), 3,15 (2H, m), 1,45 (9H, s) ppm.

Krok 2: Príprava 2-[(vinylsulfonyl)amino]etánamíniumchloridu

Roztok ferc-butyl-2-[(vinylsulfonyl)amino]etylkarbamátu (1,60 g, 6,39 mmol) v EtOAc (55 ml) sa pri teplote 0 °C nasýtil plynným HCI a potom sa miešal 1 hodinu. Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu, čo poskytlo produkt vo forme viskózneho oleja. FAB MS vypočítaná pre C5H10N2O2S 151 (MH⁺), nájdená 151.

¹H NMR (d₆DMSO, 400 MHz) δ 8,06 (3H, s), 7,64 (1H, t, J=5,7 Hz), 6,75 (1H, dd, J=9,9 a 16,5 Hz), 6,08 (1H, d, J=16,5 Hz), 6,05 (1 H, d, J=9,9 Hz), 3,15 (2H, m), 2,88 (2H, m) ppm.

Krok 3: Príprava 1,2,5-tiadiazepán-1,1-dioxidu

Na roztok 2-[(vinylsulfonyl)amino]etánamíniumchloridu (1,17 g, 6,24 mmol) v metanole (50 ml) sa pri teplote miestnosti pôsobilo trietylamínom (0,87 ml, 6,24 mmol) a potom sa miešal 28 hodín. K roztoku sa pridal silikagél (10 g). Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu a zostávajúci silikagél sa použil na silikagélový stĺpec a potom nasledovala chromatografická analýza, v ktorej sa eluovalo 4% hydroxidom amónnym v acetonitrile, čo poskytlo zlúčeninu uvedenú v názve tohto odseku vo forme oleja.

FAB MS vypočítaná pre C₅HioN20₂S 151 (MH⁺), nájdená 151.

-58¹H NMR (d₆DMSO, 400 MHz) δ 7,19 (1H, s), 3,26 (2H, m), 2,95 až 2,85 (6H, m), 2,88 (2H, m) a 2,60 (1H, m) ppm.

Krok 4: Príprava terc-butyl-1,2,5-tiadiazepán-5-karboxylát-1,1 -dioxidu

K roztoku 1,2,5-tiadiazepán-1,1 -dioxidu (90,10 g, 0,67 mmol) v pyridíne (1 ml) sa pridal di-terc-butyldikarbonát 0,174g, 0,799 mmol). Po 24 hodinách sa reakcia stlmila s NaHCO3 (nasýtený, vodný) a reakčná zmes sa extrahovala do metylénchloridu. Organické extrakty sa vysušili (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu. Zvyšok sa čistil pomocou chromatografie (S1O2, EtOAc/CH2Cl2:1:1), čo poskytlo zlúčeninu uvedenú v názve tohto odseku vo forme bielej tuhej látky.

FAB MS vypočítaná pre C₉H₁₈N₂O4S 151 (MH⁺-Boc), nájdená 151.

¹H NMR (d₆DMSO, 400 MHz) δ 7,46 (1H, m), 3,55 (2H, m), 3,48 (2H, m), 3,36 až 3,26 (2H, m), 3,06 (2H, m), 1,41 (9H, s) ppm.

Krok 5: Príprava terc-butyl-2-(7-1{[(4-fiuórbenzyl)amino]karbonyl}-8-hydroxy-1,6naftyridín-5-yi)-1,2,5-tiadiazepán-5-karboxylát-1,1-dioxidu

Roztok 5-bróm-A/-(4-fluórbenzyl)-8-hydroxy-1,6-naftyridín-7-karboxamidu (0,188 g, 0,50 mmol), terc-butyl-1,2,5-tiadiazepán-5-karboxylát-1,1-dioxidu (0,12 g, 0,45 mmol) a CU2O (0,071 g, 0,50 mmol) v pyridíne (3 ml) sa ohrieval pri refluxe 16 hodín. Reakčná zmes sa prefiltrovala a tuhé látky sa premyli CHCI3 (100 ml). Filtrát sa miešal 1 hodinu s etyléndiamíntetraoctanom disodným (0,2 g v 10 ml vody) za prítomnosti vzduchu. Organické extrakty sa miešali 1 hodinu s etyléndiamíntetraoctanom disodným (0,2 g v 10 ml vody) za prítomnosti vzduchu. Organické extrakty sa vysušili (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu. Zvyšok sa čistil pomocou preparatívnej HPLC (Gilsonova semi-preparatívny HPLC systém a YMC Combiprep Pro Column (50X20mm I. D., C18, S-5 um, 120 A), pričom sa eluoval s 5 až 95% zmesou acetonitril/voda (0,1% TFA) pri 15 ml/min), čo po lyofilizácii poskytlo zlúčeninu uvedenú v názve tohto odseku.

¹H NMR (d₆DMSO, 400 MHz) δ 9,28 až 9,18 (1,6H, m), 8,95 (0,4H, m), 8,62 (0,6H, d, J=8,4 Hz), 8,48 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,98 až 7,88 (1H, m), 7,54 až 7,42 (2H, m), 7,24 až 7,16 (2H, m), 4,75 až 4,45 (2H, m), 4,20 až 3,40 (8H, m), 1,43 (3,6H, s), 1,17 (5,4H, s) ppm.

-59FAB MS vypočítaná pre C25H28FN5O6S 546 (MH⁺), nájdená 546.

Krok 6: Príprava trifluóracetátu 2-(7-{[(4-fluórbenzyl)amino]karbonyl}-8-hydroxy-1,6naftyridín-5-yl)-1,2,5-tiadiazepán-5-ium-1,1-dioxidu.

Na roztok terc-butyl-2-(7-{[(4-fluórbenzyl)amino]karbonyl}-8hydroxy-1,6naftyridín-5-yl)-1,2,5-tiadiazepán-5-karboxylát-1,1-dioxidu (0,088g, 0,185 mmol) v metylénchloride (5 ml) sa pri teplote miestnosti pôsobilo kyselinou trifluóroctovou (2 ml). Po 6 hodinách sa rozpúšťadlo odparilo vo vákuu a zvyšok sa čistil pomocou preparatívnej HPLC (Gilsonova semi-preparatívny HPLC systém a YMC Combiprep Pro Column (50X20mm I. D., C18, S-5 um, 120 A), pričom sa eluoval s 5 až 95% zmesou acetonitril/voda (0.1% TFA) pri 15 ml/min), čo po lyofilizácii poskytlo zlúčeninu uvedenú v názve tohto odseku.

¹H NMR (d₆DMSO, 400 MHz) δ 9,46 (1H, s), 9,24 (1H, d, J=4,1 Hz), 8,59 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,95 (1H, dd, J=4,1 a 8,4 Hz), 7,44 (2H, m), 7,19 (2H, m), 4,66 (2H, d, J=6,0 Hz), 4,40 až 3,00 (8H, m), ppm.

FAB MS vypočítaná pre C₂oH2oFN₅0₄S 446 (MH⁺), nájdená 446.

Príklad 4

5-(1,1-Dioxido-1,2-tiazínan-2-yl)-7-({[4-fluór-2-(metylsulfonyl)benzyl]amino}karbonyl)-1,6-naftyridín-8-olát sodný

Krok 1: Príprava 4-fluór-2-(metyltio)benzonitrilu

2,4-difluórbenzonitril (2,0 g, 14,38 mmol) a tiometoxid (1,02 g, 14,38 mmol) sa umiestnili do 100 ml banky s guľatým dnom, ktorá bola predtým vysušená v rúre,

-60a na ktorú sa umiestnil spätný chladič. Pridal sa toluén (40 ml) a reakčný roztok sa umiestnil pod atmosféru argónu. Reakčná zmes sa 48 hodín ohrievala na teplotu 90 °C. Surová reakčná zmes sa ochladila a skoncentrovala sa vo vákuu. Zvyšok sa preniesol do metylénchloridu a extrahoval sa vodou. Organická fáza sa vysušila (MgSO^, prefiltrovala a skoncentrovala sa, čo poskytlo bielu tuhú látku. Tuhá látka sa rozpustila v minimálnom množstve metylénchloridu a čistila sa na ISCO stĺpci (110 g oxidu kremičitého) s gradientom 100% hexány až 80% hexány/20% etylacetát počas 15 minút, potom 20% EtOAc/80% hexány počas 5 minút. Zozbierané frakcie sa odparili vo vákuu, čo poskytlo požadovaný materiál v pomere 4-fluór-2(metyltio)benzonitrilu ku 2-fluór-4-(metyltio)benzonitrilu 7,5:1. Biela tuhá látka sa bez ďalšieho čistenia použila v nasledujúcom kroku.

¹H NMR (CDCI3, 400 MHz, významnejší regioizomér) δ 7,56 (1H, dd, J=5,58, 8,51 Hz), 6,95 (1H, dd, J=2,38, 9,34 Hz), 6,88 (1H, dt, J=2,38, 8,24 Hz), 2,54 (3H, s) ppm.

El HRMS presná molekulová hmotnosť vypočítaná pre C8H5FNS 167,0203, nájdená 167,0205

Krok 2: Príprava 4-fluór-2-(metylsulfonyl)benzonitrilu

4-Fluór-2-(metyltio)benzonitril (1,59 g, 9,51 mmol, zmes regioizomérov v pomere 7,5:1 z kroku 1) sa rozpustil v metylénchloride (50 ml) a pridala sa kyselina 3-chlórperoxybenzoová (60% (hmotn.), 4,6 g, 16 mmol). Reakčná zmes sa umiestnila pod atmosféru argónu a pri teplote miestnosti sa miešala počas noci. Reakcia sa stlmila nasýteným vodným uhličitanom sodným (2 x 100 ml). Pomocou LCMS analýzy sa zistilo, že organická fáza ešte obsahuje nejakú kyselinu 3-chlórperoxybenzoovú, preto sa pridal 1 ml DMSO a reakčná zmes sa miešala 1 hodinu. Organická fáza sa potom znovu extrahovala nasýteným vodným uhličitanom sodným (100 ml), vysušila sa (MgSO4), prefiltrovala a skoncentrovala sa, čo poskytlo požadovaný materiál v pomere 4-fluór-2-(metylsulfonyl)benzonitrilu ku 2fluór-4-(metylsulfonyl)-benzonitrilu 7:1. Selektívna kryštalizácia z metanolu, filtrácia a vysušenie vo vákuu poskytlo požadovaný 4-fluór-2-(metylsulfonyl)benzonitrii vo forme bielych kryštálov.

-61 ¹H NMR (CDCI3, 400 MHz, významnejší regioizomér) δ 7,93 (1H, dd, J=4,77, 8,51 Hz), 7,90 (1H, dd, J=2,36, 7,70 Hz), 7,45 (1H, ddd, J=2,56, 7,24, 8,47 Hz), 3,28 (3H, s) ppm.

El HRMS presná molekulová hmotnosť vypočítaná pre C₈H₆FNSO₂ 199,0103, nájdená 199,0103

Krok 3: Príprava 1-[4-fluór-2-(metylsulfonyl)fenyl]metánamíniumchloridu

Do suchej Parrovej fľaše sa pridal 4-fluór-2-(metylsulfonyl)benzonitril (5,6 g, 28,11 mmol). Pridal sa etanol (50 ml) a koncentrovaná HCI (10 m) a reakčný roztok sa vložil pod argónovú atmosféru. Pridal sa 10% Pd/C (1 gram) a reakčná nádoba sa umiestnila do Parrovho hydrogenačného pristroja. Reakcia sa umiestnila pod atmosféru H₂ (344 kPa (50 psi)) a počas noci sa pretrepávala. Po celonočnom pretrepávaní bol pomer východiskového materiálu k produktu 50:50. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez celite a trocha sa skoncentrovala. Pridala sa koncentrovaná HCI (10 ml) a 10% Pd/C (1 g) a reakčná zmes sa opäť vložila pod atmosféru H₂ (344 kPa (344 kPa (50 psi)). Reakčná zmes sa opäť pretrepávala celú noc. Surový reakčný produkt sa prefiltroval cez celite a skoncentroval sa za vzniku požadovaného materiálu vo forme bielej tuhej látky.

¹H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 7,86 (1H, dd, J=2,4, 8,24 Hz), 7,74 (1H, dd, J=5,03, 8,51 Hz), 7,57 (1H, dt, J=2,75, 8,15 Hz), 4,45 (2H, s), 3,27 (3H, s) ppm.

MS vypočítaná pre C₈Hi₀FNO₂S 203 (MH⁺), nájdená 204.

El HRMS presná molekulová hmotnosť vypočítaná pre CeH₁oFN0₂S 203,0410, nájdená 203.0416

C, H, N vypočítané pre C₈Hi₀FNO₂S 1,1 HCI % C 39,49, % H 4,6, % N 5,76, nájdené % C 39,50, % H 4,34, % N 5,56

Krok 4: Príprava metyl-5-bróm-8-{[(4-metylfenyl)sulfonyl]oxy)-1,6-naftyridín-7karboxylátu

K emulzii metyl-5-bróm-8-hydroxy-1,6-naftyridín-7-karboxylátu (5,0 g, 17,66 mmol, pripraveného podľa postupu uvedeného v príklad 1, krok 3) v chloroforme (20 ml) sa pod atmosférou dusíka pridal Λ/,Λ/,/V-diizopropyIetylamín (3,72 ml, 26,49 mmol). V priebehu 5 minút sa pridal 4-metylbenzénsulfonylchlorid (4,04 g, 21,20

-62mmol) a reakčná zmes sa ohriala na 40 °C a miešala sa jednu hodinu. Po úplnej reakcii sa zmes ochladila na 25 °C a pridala sa zmes metanoLvoda v pomere 1:1, aby sa vyzrážal produkt, ktorý sa potom odfiltroval, premyl ďalšou zmesou metanoLvoda a vysušil sa vo vákuu. Toto poskytlo požadovaný produkt vo forme tuhej látky.

¹H NMR (ď-DMSO, 400 MHz) δ 9,30 (1H, dd, J=4,4, 1 Hz), 8,64 (1H, dd, J=8,8, 1,0 Hz), 7,92 (1H, dd, J=8,8, 4,4 Hz), 7,70 (2H, d, J=8,0), 7,40 (2H, d, J=8,0 Hz), 3,76 (3H, m), 2,42 (3H, m) ppm.

FAB HRMS presná molekulová hmotnosť vypočítaná pre CvH-^Br^OsS 436,9802 (MH⁺), nájdená 436,9807

Krok 5: Príprava metyl-5-(1,1-dioxido-1,2-tiazínan-2-yl)-8-{[(4-metylfenyl)sulfonyl]oxy}-1,6-naftyridín-7-karboxylátu

K emulzii metyl-5-bróm-8-{[(4-metylfenyl)sulfonyl]oxy}-1,6-naftyridín-7-karboxylátu (7,55 g, 17,27 mmol) v DMF, ktorý je zbavený plynov (20 ml) sa v tlakovej trubici pridal 1,2-tiazínan-1,1 -dioxid (2,8 g, 20,7 mmol, pripravený postupom podľa White a kol., J. Org Chem. 1987, 52:2162), po ktorom nasledoval 2,2'-bipyridín (3,24 g, 20,7 mmol) a prášok oxidu medného (2,96 g, 20,7 mmol). Tlaková trubica sa uzavrela s v priebehu noci sa ohriala na 118 °C. Do výslednej emulzie sa pridal celite (0,5 g) a táto zmes sa prefiltrovala cez vrstvu z celite navlhčenom v DMF. Tuhé látky sa premyli ďalším DMF (10 ml) a filtrát sa preniesol do veľkej Erlenmeyerovej banky (11) vybavenej 5cm (2-palcovou) miešacou tyčinkou. Objem sa zväčšil na 200 ml prídavkom chloroformu a potom sa pridal ešte roztok monohydrátu kyseliny etyléndiamíntetraoctovej (13,3 g, 35,7 mmol) v 140 ml vody. Dvojfázová zmes sa starostlivo miešala za prístupu vzduchu 3 hodiny. Organická fáza sa odseparovala a znova sa na ňu pôsobilo cez noc (16 hodín) ďalším roztokom monohydrátu kyseliny etyléndiamíntetraoctovej (13,3 g, 35,7 mmol) v 140 ml vody. Organická fáza sa odseparovala a premyla sa vodou a vysušila sa nad Na₂SO4, prefiltrovala sa a vo vákuu sa zredukovala do malého objemu. Produkt sa solidifikoval v priebehu zmenšenia objemu. Tuhá látka sa rozbila na kusy a vysušila sa, čo poskytlo požadovaný produkt.

LCMS vypočítaná pre C21H21N3O7S2 492,082 (MH⁺), nájdená 492,51

-63Krok 6: Príprava metyl-5-(1,1-dioxido-1,2-tiazínan-2-yl)-8-hydroxy-1,6-naftyridín-7karboxylátu

K roztoku metyl-5-(1,1 -dioxido-1,2-tiazínan-2-yl)-8-{[(4-metylfenyl)sulfonyl]oxy}-1,6-naftyridín-7-karboxylátu (6,0 g, 12,2 mmol) v DMF (50 ml) sa pod dusíkom pri teplote 0 °C pridal metoxid sodný (49,40 ml, 24,70 mmol, 0,5M v metanole). Chladný roztok sa nechal miešať jednu hodinu. Pridala sa kyselina octová (1,64 ml, 27, 4 mmol) a potom sa pridala voda, aby sa produkt vyzrážal. Zmes sa ponechala stáť jednu hodinu. Surová reakčná zmes sa prefiltrovala a tuhé látky sa premyli so zmesou metanol.voda v pomere 1:1 a vysušili sa vo vákuu, čo poskytlo požadovaný produkt.

¹H NMR (ď-DMSO, 400 Hz) δ 9,20 (1H, d, J=4,0 Hz), 8,61 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,91 (1H, dd, J=8,4, 4,0 Hz), 3,96 (3H, m), 3,87 (1H, bs), 3,79 (1H, bs), 3,32 (2H, m), 2,27 (3H, m), 1,66(1 H, m) ppm.

FAB HRMS presná molekulová hmotnosť vypočítaná pre C^H^NaOsS 338,0805 (MH⁺), nájdená 338,0793

C, H, N vypočítané pre C14H15N3O5S 0,40 H₂0 % C 48,80, % H 4,62, % N 12,20, nájdené % C 48,79, % H 4,35, % N 12,15.

Krok 7: Príprava 5-(1,1 -dioxido-1,2-tiazínan-2-yl)-/\/-[4-fluór-2-(metylsulfonyl)benzyl]8-hydroxy-1,6-naftyridín-7-karboxamidu

K emulzii metyl-5-(1,1 -dioxido-1,2-tiazínan-2-yl)-8-hydroxy-1,6-naftyridín-7karboxylátu (2,11 g, 6,26 mmol) v etanole (30 ml) sa v tlakovej banke pridal 1-[4fluór-2-(metylsulfonyl)fenyl]metánamíniumchlorid, po ktorom nasledoval Ν,Ν,Νdiizopropyletylamín (2,17 ml, 12,52 mmol). Tlaková banka sa očistila dusíkom a uzavrela sa. Reakčná zmes sa 16 hodín ohrievala na teplotu 80 °C. Reakčná zmes obsahujúca zvyškové tuhé látky sa ochladila a prostredníctvom LCMS analýzy sa určilo, že nie je úplná. Pridal sa ďalší DMF zbavený plynov (10 ml), aby sa rozpustili zostávajúce tuhé látky, tlaková trubica sa znova uzavrela a opäť sa počas noci ohriala na 80 °C. Reakčná zmes sa ochladila, preniesla sa do banky s guľatým dnom a vo vákuu sa zredukovala do malého objemu. Zvyšok sa rozdelil medzi metylénchlorid a nasýtený vodný uhličitan sodný. Organická vrstva sa premyla vodou, vysušila sa nad Na₂SO₄, prefiltrovala sa a vo vákuu sa zredukovala do

-64malého objemu. Zvyšok sa kryštalizoval pomocou prídavku 5 ml metanolu. Kryštály sa odfiltrovali a vysušili sa vo vákuu, čo poskytlo zlúčeninu uvedenú v názve tohto odseku.

¹H NMR (d-DMSO, 400 MHz) δ 13,41 (1H, s), 9,19 (2H, d, J=4,0 Hz), 8,60 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,89 (1H, dd, J=8,4, 4,0 Hz), 7,79 - 7,71 (2H, m), 7,64 (1H, dd, J=8,4, 2,4 Hz), 4,98 (2H, d, J=3,6 Hz), 3,84 (2H, m), 3,48 (5H, m), 2,29 (3H, m), 1,69 (1H, bs) ppm.

APCI HRMS presná molekulová hmotnosť vypočítaná pre C21H21FN4O6S2 509,0960 (MH⁺), nájdená 509,0936

C, H, N vypočítané pre C21H21FN4O6S2 0,15 H₂O % C 49,33, % H 4,20, % N 10,96, nájdené % C 49,37, % H 4,08, % N 10,85.

Krok 8: Príprava 5-(1,1 -dioxido-1,2-tiazínan-2-yl)-7-({[4-fluór-2-(metylsulfonyl)benzyl]amino)karbonyl)-1,6-naftyridίη-8-olátu sodného

K emulzii voľnej bázy (0,25 g, 0,5 mmol) z kroku 7 v acetóne (10 ml) sa pridal metanol (2 ml) a 1N vodný NaOH (0,49 ml, 0,49 mmol). Žltý roztok sa zredukoval do malého objemu a zvyšok sa kryštalizoval z metanolu. Kryštály sa odfiltrovali a vysušili vo vákuu, čo poskytlo sodnú soľ uvedenú v názve tohto odseku.

¹H NMR (d-DMSO, 400 MHz) δ 12,41 (1H, m), 8,79 (1H, dd, J=4,0, 1,6 Hz), 8,26 (1H, dd, J=8,4, 1,6 Hz), 7,71 - 7,57 (3H, m), 7,54 (1H, dd, J=8,4, 4,0 Hz), 4,90 (2H, d, J=6,0 Hz), 3,88 - 3,77 (2H, m), 3,48 (4H, m), 3,20 (1H, m), 2,50 (1H, m), 2,22 (2H, m), 1,49 (1H, m) ppm.

APCI HRMS presná molekulová hmotnosť vypočítaná pre C21H20FN4O6S2 531,0779 (M+Na), nájdená 531,0811

C, H, N vypočítané pre C₂iH2oFN4Na0₆S2 0,85 H₂O % C 46,21, % H 4,01, % N 10,27, nájdená % C 46,19, % H 3,68, % N 10,02.

Príklad 5

Príprava 1,4-butánsultámu

TEA

THF

H_aC

DIPA, n-BuLi THF

	Hmotnosť	FW	Móly	Ekvivalenty	Hustota	Objem
MsCI (zlúčenina 1)	2,36 kg	114,55	20,6	1,03	1,480	1,591
HBr soľ 3-bróm- propyl-amínu (zlúčenina 2)	4,40 kg	220	20,0	1,00
TEA	4,07 kg	101,19	40,2	2,01	0,726	5,601
THF					43 + 4 + 8 = 55 I
DIPA	481 g	101,19	4,75	0,25	0,722	666 ml
1,10-fenantrolín	4,11 g	180,21
n-BuLi, 1,6M v hexáne

HBr soľ 3-brómpropylamínu (zlúčenina 2) a THF (43 I) sa umiestnili do 72 I banky s guľatým dnom, kde boli držané pod N2 a výsledná emulzia sa ochladila na 0 °C. Na banku sa pripevnili prikvapkávacie lieviky. Jeden sa naplnil s TEA a druhý s roztokom MsCI (zlúčenina 1) a THF (4 I). Obsahy prikvapkávacích lievikov sa pridali približne rovnakou rýchlosťou (TEA sa pridalo trošku rýchlejšie ako MsCI), zatiaľ čo sa vnútorná reakčná teplota udržiavala pod 10 °C. Prídavok si vyžiadal 2 hodiny. Výsledná biela suspenzia sa ohriala na 23 °C a zrela 1 hodinu. Suspendované tuhé látky (zmes TEA-HBr a TEA-HCI) sa odstránili filtráciou cez suchú fritu. Koláč sa premyl THF (8 I). Spojený filtrát a ópiách filtračného koláča, THF roztok zlúčeniny 3, sa zhromaždil v 100 I banke s guľatým dnom pod N₂. K roztoku zlúčeniny 3 sa pridal 1,10-fenantrolín a DIPA a výsledný roztok sa ochladil na -30 °C. Počas približne 4 hodín sa pri udržiavaní vnútornej teploty pod -20 °C pridal n-BuLi. Po pridaní 1,25 ekvivalentov n-BuLi sa reakčná zmes sfarbila na

-66tmavo-hnedo a toto zafarbenie pretrvalo až do ukončenia pridávania. Reakčná zmes sa ohriala na 0 °C počas 3 hodín. Odobral sa malý alikvót a rozdelil sa medzi nasýtený NH₄CI a EtOAc. EtOAc sa odparil a zvyšok sa preskúšal prostredníctvom ¹H NMR, aby sa potvrdilo spotrebovanie zlúčeniny 3 a konverzia na zlúčeninu 4. K reakčnej zmesi sa pri teplote 0 °C pridal nasýtený vodný NH₄CI (12 I, prvý 1 I pomaly, pozoroval sa teplotný skok na 6 °C) a potom soľanka (12 I). Fázy sa rozdelili a vodná fáza sa extrahovala s EtOAc (20 I). Organické fázy sa spojili, premyli sa soľankou (4 I) a potom sa skoncentrovali vo vákuu na približne 12 1. Rozpúšťadlo sa vymenilo za EtOAc (použitých 20 I) za udržiavania objemu 12 I. Po výmene rozpúšťadla sa vytvorila žltá emulzia. Za miešania sa pridal n-heptán (20 I) a emulzia sa ochladila na 5 °C. Po 1 h zretia sa tuhé látky zozbierali na frite a opláchli studenou (5 °) zmesou EtOAc/n-heptán v pomere 3:5. Vlhký koláč sa 24 hodín sušil pod prúdom suchého N₂, čo poskytlo 1,44 kg (53% zo zlúčeniny 2) sultámu 4 vo forme kryštalickej žltej tuhej látky.

Príklad 6

Príprava 5-(1,1-dioxido-1,2-tiazínan-2-yl)-A/-(4-fluórbenzyl)-8-hydroxy-1,6-naftyridín7-karboxamidu z metyl-5-bróm-8-hydroxy-1,6-naftyridín-7-karboxylátu

Krok 1: Metylester kyseliny 5-bróm-8-hydroxy-1,6-naftyridín-7-karboxylovej

[204,19] [283,63]

K roztoku metylesteru kyseliny 8-hydroxy-1,6-naftyridín-7-karboxylovej (zlúčenina 5, 8,17 g, 40,0 mmol) v chloroforme (32 ml) sa v priebehu 20 minút pri udržiavaní teploty na 20 až 50 °C pridal /V-brómsukcínimid (7,3 g, 44,0 mmol) a zmes starla 30 minút pri teplote 50 °C. Zmes sa stala hustou, miešateľnou emulziou a HPLC analýza ukázala, že < 2 % východiskového materiálu zostávajú

-67nezreagované. Zmes sa v priebehu 15 minút ochladila na 30 °C. Počas 30 minút sa pridal MeOH (64 ml) a potom sa v priebehu 30 minút pridala zmes MeOH a vody (64 ml) v pomere 1:1. Zmes sa v priebehu 30 minút ochladila na -40 °C a nechala zrieť 30 minút pri teplote -40 °C. Studená zmes sa prefiltrovala a tuhá látka sa premyla pri teplote 10 až 20 °C zmesou MeOH:voda (100 ml) v pomere 1:1. Sivobiela kryštalická tuhá látka sa vysušila pod prúdom dusíka, čo poskytlo 10,48 g (93% výťažok) metylesteru kyseliny 5-bróm-8-hydroxy-1,6-naftyridín-7-karboxylovej (zlúčenina 6).

HPLC retenčné časy: zlúčenina 5=2,2 minút, zlúčenina 6=6,0 minút, HPLC podmienky: 150x4,6 mm ACE 3 C18 stĺpec, izokratická elúcia s 30% MeCN v 0,025% vodnej H3PO4 pri 1 ml/min, 25 °C s detekciou pri 254 nm;

HPLC retenčné časy: zlúčenina 5=1,8 minút, zlúčenina 6 = 3,1 minút, HPLC podmienky: 150x4,6 mm ACE 3 C18 stĺpec, izokratická elúcia so 46% MeCN v v 0,025% vodnej H3PO4 pri 1 ml/min, 25 °C s detekciou pri 254 nm.

¹³C NMR zlúčeniny 6 (CDCI₃, 100 MHz): 169,7, 156,3, 154,5, 143,9, 137,1, 132,4, 128,0, 126,1, 124,2, 53,4.

Krok 2: Metylester kyseliny karboxylovej

5-bróm-8-(4-toluénsulfonyloxy)-1,6-naftyridín-7·

[283,63]

Br

\=/ O₂ 7 [437,26]

K suspenzii metylesteru kyseliny 5-bróm-8-hydroxy-1,6-naftyridín-7karboxylovej (zlúčenina 6, 1,415 g, 5,000 mmol) v chloroforme (5 ml) sa v priebehu 5 minút pri udržiavaní teploty na 20 až 50 °C pridal trietylamín (0,759 g, 7,50 mmol), čo poskytlo žltú suspenziu. V priebehu 5 minút pri udržiavaní teploty na 20 až 40 °C sa pridal para-toluénsulfonylchlorid (1,15 g, 6,00 mmol), čo poskytlo žltý roztok.

-68Zmes zrela pri teplote 40 °C 2 hodiny, v priebehu ktorých sa zo zmesi vyzrážala kryštalická tuhá látka a farba vybledla (HPLC analýza ukázala, že < 0,5 % východiskového materiálu zostáva nezreagované). Zmes sa ochladila na 20 °C v priebehu 15 minút. V priebehu 30 minút sa pridal MeOH (10 ml) a potom sa v priebehu 30 minút pridala zmes MeOH:voda (10 ml) v pomere 1:1. Zmes sa ochladila v priebehu 30 minút na -40 °C a zrela 30 minút pri teplote -40 °C. Studená zmes sa prefiltrovala a tuhá látka sa premyla so zmesou MeOH:voda (10 ml) v pomere 1:1, MeOH (5 ml), MTBE (10 ml) and hexány (10 ml), všetky zložky pri teplote 10 až 20 °C. Sivobiela kryštalická tuhá látka sa vysušila pod prúdom dusíka, čo poskytlo 2,112 g (97% výťažok) metylesteru kyseliny 5-bróm-8-(para-toluénsulfonyloxy)-1,6-naftyridín-7-karboxylovej (zlúčenina 7).

HPLC retenčné časy: zlúčenina 6=3,1 minút, zlúčenina 7=12,4 minút, HPLC podmienky: 150x4,6 mm ACE 3 C18 stĺpec, izokratická elúcia so 46% MeCN v 0,025% vodnej H₃PO₄ pri 1 ml/min, 25 °C s detekciou pri 254 nm.

¹³C NMR zlúčenina 7 (d₆-DMSO, 100 MHz): 163,2, 157,0, 146,5, 145,8, 141,9, 141,3, 139,2, 137,2, 132,3, 130,4, 129,0, 127,6,127,1, 53,3, 217.

Krok 3: Metylester kyseliny 5-(1,1-dioxido-1,2-tiazínan-2-yl)-8-(4-toluénsulfonyloxy)1,6-naftyridín-7-karboxylovej

-69Zmes metylesteru kyseliny 5-bróm-8-(para-toluénsulfonyloxy)-1,6-naftyridín7-karboxylovej (zlúčenina 7, 2,186 g, 5,000 mmol), 1,4-butánsultámu (4,811 mg, 6,00 mmol), oxidu medného (858 mg, 6,00 mmol, < 5 μιη), 2,2-bipyridylu (937 mg, 6,0 mmol) a DMF (10 ml) sa odplynila prostredníctvom miešania 1 minútu pod prúdom dusíka a 4 hodiny sa zohrievala na teplotu 120 °C. Hnedá suspenzia sa stala tmovočerveným roztokom so zostávajúcim malým množstvom nerozpusteného oxidu meďného (HPLC analýza ukázala, že < 0,5 % východiskového materiálu zostáva nezreagovaného). Zmes sa zriedila s chloroformom (10 ml), pridal sa Solkaflok (200 mg) a výsledná zmes sa prefiltrovala cez upchávku zo Solkaflok-u. Upchávka sa premyla chloroformom (10 ml) a spojené filtráty sa starostlivo miešali s roztokom dihydrátu disodnej soli EDTA (3,8 g, 10,2 mmol) vo vode (40 ml), zatiaľ čo vzduch 40 minút pomaly prebublával. Vrchná vodná fáza sa stala tyrkysovobielou, zatiaľ čo spodná organická fáza sa stala žltou. Organická fáza sa premyla roztokom disodnej soli EDTA (1,9 g, 5,1 mmol) vo vode (30 ml) a roztokom monohydrátu hydrogensíranu sodného (0,87g, 6,3 mmol) vo vode (30 ml). Každá z troch vyššie uvedených fáz sa následne spätne extrahovala s jedným podielom chloroformu (15 ml). Organické fázy sa vysušili nad síranom sodným a prefiltrovali sa. Vysušené organické extrakty sa skoncentrovali a rozpúšťadlo sa vymenilo na konečný objem 15 ml MeOH použitím celkovo 30 ml MeOH na premenu pri atmosférickom tlaku. Produkt kryštalizoval počas výmeny rozpúšťadla. Výsledná emulzia sa ochladila na 0 °C počas 30 minút a 30 minút zrela pri teplote 0 °C. Emulzia sa za studená prefiltrovala a tuhá látka sa premyla MeOH (15 ml). Sivobiela tuhá látka sa vysušila pod prúdom dusíka, čo poskytlo 1,910 g (78%) metylesteru kyseliny 5-(/7-1,4-butánsultám)-8-(para-toluénsulfonyloxy)-1,6-naftyridín-7-karboxylovej (zlúčenina 8).

HPLC retenčné časy: zlúčenina 7=12,4 minút, zlúčenina 8=10,3 minút, DMF=1,3 minút, Bipy=1,5 minút, HPLC podmienky: 150x4,6 mm ACE 3 C18 stĺpec, izokratická elúcia so 46% MeCN v 0,025% vodnej H3PO4 pri 1 ml/min, 25 °C s detekciou pri 254 nm.

¹³C NMR zlúčeniny 8 (CDCI₃,100 MHz): 164,2, 155,3, 151,9, 146,7, 145,4, 141,2, 137,8, 135,3, 133,6,129,6, 128,9, 125,4, 124,3, 53,4, 52,9, 48,7, 24,2, 22,0, 21,7.

-70Krok 4: Metylester kyseliny 5-(1,1 -dioxido-1,2-tiazínan-2-yl)-8-hydroxy-1,6n aftyrid ίη-7-ka rboxylovej

[337,35]

[491 _f53]

Metylester kyseliny 5-(/7-1,4-butánsultám)-8-(para-toluénsulfonyloxy)-1,6naftyridín-7-karboxylovej (zlúčenina 8, 1,597 g, 3,250 mmol) sa rozpustil v DMF (3,25 ml) pri teplote 40 °C a v priebehu približne 1 až 2 minút sa pri teplote 20 až 25 °C preniesol do roztoku 0,5M NaOMe v MeOH (16,25 ml, 8,125 mmol). Výsledná žltá homogénna zmes sa ohriala na 50 °C a zrela 5 minút (HPLC analýza ukázala, že < 0,5 % východiskového materiálu zostáva nezreagované). Zmes sa v priebehu 15 minút ochladila na teplotu 25 °C a pri teplote 25 °C zrela 15 minút, počas ktorých sa vytvoril nános žltej kryštalickej zrazeniny. V priebehu 1 minúty sa pridala kyselina octová (390 mg, 6,50 mmol) (žltá farba vybledla) potom sa v priebehu 15 minút pri teplote 25 °C pridala voda (32,5 ml). Emulzia zrela pri teplote 25 °C 30 minút potom sa prefiltrovala. Filtračný koláč sa premyl zmesou MeOH:voda (32,5 ml) v pomere 1:1 a potom zmesou MTBE:hexány (8 ml) v pomere 1:1. Filtračný koláč sa vysušil pod prúdom dusíka, čo poskytlo 1,64 g (97%) metylesteru kyseliny 5-(/7-1,4butánsultám)-8-hydroxy-1,6-naftyridín-7-karboxylovej (zlúčenina 9) vo forme sivobielej kryštalickej tuhej látky.

HPLC retenčné časy: zlúčenina 8=10,3 minút, zlúčenina 9=2,9 minút, HPLC podmienky: 150x4,6 mm ACE 3 C18 stĺpec, izokratická elúcia so 46% MeCN v 0,025% vodnej H₃PO₄ pri 1 ml/min, 25 °C s detekciou pri 254 nm.

¹³C NMR zlúčeniny 9 (d₆-DMSO, 100 MHz): 167,8, 154,4, 153,5, 143,9, 143,7, 135,2, 125,9, 125,2, 124,4, 53,2, 53,1,49,1,24,4, 21,9.

-71 Krok 5: Monoetanolát 5-(1,1-dioxido-l ,2-tiazínan-2-yl)-/V-(4-fluórbenzyl)-8-hydroxy1,6-naftyridín-7-karboxannidu

11- EtOH [476,52]

Suspenzia metylesteru kyseliny 5-(/7-1,4-butánsultám)-8-hydroxy-1,6naftyridín-7-karboxylovej (zlúčenina 9, 1,012 g, 3,00 mmol) a 4-fluórbenzylamínu (zlúčenina 10, 1,314 g, 10,5 mmol) v EtOH (9,0 ml) sa ohriala na teplotu 75 až 77 °C v priebehu 2 hodín, počas ktorých sa zo zmesi stal žltý homogénny roztok (HPLC analýza ukázala, že < 0,5 % východiskového materiálu zostáva nezreagované). V priebehu 1 minúty sa pridala kyselina octová (0,630 mg, 10,5 mmol) (žltá farba vybledla) a potom sa pri teplote 75 °C v priebehu 10 minút pridala voda (9,0 ml). Sivobiela kryštalická tuhá látka sa začala zrážať blízko skončenia pridávania vody. Emulzia sa v priebehu 30 minút ochladila na teplotu 0 °C a potom pri teplote 0 °C zrela 30 minút a potom sa prefiltrovala. Filtračný koláč sa premyl 5% HOAc v zmesi EtOH:voda (5 ml) v pomere 1:1 a potom so zmesou EtOH:voda (10 ml) v pomere 1:1 a potom s EtOH (5 ml). Filtračný koláč sa vysušil pod prúdom dusíka, čo poskytlo 1,343 g (94%) monoetanolátu 5-(/V-1,4-butánsultám)-A/-(4fluórbenzyl)-8-hydroxy-1,6-naftyridín-7-karboxamidu (zlúčenina 11) vo forme sivobielej kryštalickej tuhej látky.

HPLC retenčné časy: zlúčenina 9=2,9 minút, zlúčenina 11=6,7 minút, zlúčenina 10=1,4 minút, nečistoty prítomné v zlúčenine 10=4,3 minút, HPLC podmienky: 150x4,6 mm ACE 3 C18 stĺpec, izokratická elúcia so 46% MeCN v 0,025% vodnej H3PO4 pri 1 ml/min, 25 °C s detekciou pri 254 nm;

-72HPLC retenčný čas: zlúčenina 9=10,9 minút, HPLC podmienky: 150x4,6 mm ACE 3 C18 stĺpec, izokratická elúcia so 24% MeCN v 0,025% vodnej H3PO4 pri 1 ml/min, 25 °C s detekciou pri 254 nm.

¹H NMR (de-DMSO, 400 MHz): δ 9,25 (t, J=6,4, 1H), 9,16 (d, J=8,4, 1H), 8,56 (d, J=8,4, 1H), 7,86 (dd, J=8,4, 4,1, 1H), 7,41 (dd, J=8,4, 5,7, 2H), 7,16, t, J=8,8, 2H), 4,60 (d, 6,3, 2H), 4,00 až 3,70 (m, 2H), 3,65 až 3,45 (m, 2H), 2,35 až 2,10 (m, 3H), 1,7 (m, 1H).

Krok 6: Sodná soľ 5-(1,1-dioxido-1,2-tiazínan-2-yl)-A/-(4-fluórbenzyl)-8-hydroxy-1,6naftyridín-7-karboxamidu

ONa O

Na soľ zlúčeniny 11 [452,44]

Monoetanolát 5-(N-1,4-butánsultám)-/\/-(4-fluórbenzyl)-8-hydroxy-1,6naftyridín-7-karboxamidu (zlúčenina 11) (1,207 g, 2,533 mmol) sa rozpustil v zmesi EtOH (24 ml) a vody (11 ml) ohriatím na 78 °C v priebehu 1 hodiny. V priebehu 15 minút sa pri teplote 78 °C pridal roztok 5M vodného NaOH (0,608 ml, 3,04 mmol). Vytvoril sa nános žltej kryštalickej zrazeniny. Zmes 20 minút zrela pri teplote 78 °C, potom sa v priebehu 30 minút ochladila na 20 °C a potom 30 minút zrela pri teplote

-7320 °C. Emulzia sa prefiltrovala a filtračný koláč sa premyl so zmesou EtOH:voda (5 ml) v pomere 2:1 a EtOH (15 ml). Filtračný koláč sa vysušil pod prúdom dusíka, čo poskytlo 1,088 g (95%) sodnej soli 5-(A/-1,4-butánsultám)-/V-(4-fluórbenzyl)-8hydroxy-1,6-naftyridín-7-karboxamidu (sodná soľ) vo forme žltej kryštalickej tuhej látky.

Sodná soľ sa analyzovala pomocou diferenčnej skenovacej kalorimetrie pri rýchlosti ohrievania 10 °C/min v otvorenej nádobe pod prúdením dusíka a zistilo sa, že vykazuje DSC krivku prejavujúcu endotermu s píkom teploty približne 348 °C a s pridruženým teplom topenia približne 45 J/g, pričom potom nasleduje exoterma s píkom teploty približne 352 °C a s pridruženým teplom topenia približne 45 J/g.

XRPD spektrum sodnej soli sa získalo na prístroji Philips Analytical X-ray powder diffraction (XRPD) (prístroj Philips Analytická RTG difrakcia v prášku) so XRG 3100 generátorom, s použitím kontinuálneho skenu od 2 do 40 stupňov 2 théta cez približne 126 minút. Výsledné XRPD spektrum sa analyzovalo použitím Philips X'Pert Graphics and Identify Software. Ako zdroj sa použilo žiarenie a1 z medenej katódy. Experiment bežal pri okolitých podmienkach. Pre XRPD spektrá sa zistili nasledovné charakteristické difrakčné piky, zodpovedajúce d-rozostupom s hodnotami 12,63, 5,94, 5,05, 4,94, 4,81, 4,61, 4,54, 4,34, 3,88, 3,73, 3,49, 3,45, 3,22, 3,15, 3,12 a 2,86 Angstrômov.

Sodná soľ bola prúdovo-mletá, čo poskytlo kryštály s priemernou veľkosťou častíc približne 3 až 5 μιτι (približne 20 až 25 pm pre nemletý materiál) na použitie v orálne podávaných prostriedkoch. Prúdovo-mletá soľ vykazuje zlepšenú orálnu biodostupnosť voči nemletej soli.

Príklad 7

Prostriedok na orálne podanie

Ako špecifické uskutočnenie prostriedku na orálne podanie zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu je 50 mg zlúčeniny z príkladu 1 zmiešaných s dostatočne jemne rozdrobenou laktózou, čím sa získa celkové množstvo 580 až 590 mg na naplnenie tvrdej želatínovej kapsuly s veľkosťou 0.

-74Príklad 8

HIV integrázová skúška: Prenos reťazca katalyzovaný rekombinantnou integrázou

Skúšky na integrázovú aktivitu prenosu reťazca sa uskutočnili v súlade s Wolfe, A. L. A kol., J. Virol. 1996, 70: 1424 až 1432, pre rekombinantnú integrázu, s výnimkou, že: (i) skúšky použili vopred zostavené integrázové komplexy prenosu reťazca; (ii) reakcia prenosu reťazca sa uskutočnila v prítomnosti inhibítora v 2,5 mM MgCb použitím 0,5 až 5 nM 3'FITC označeného cieľového DNA substrátu

5' TGA CCA AGG GCT AAT TCA CT fitc 3'

3'fitc ACT GGT TCC CGA TTA AGT GA 5';

a (ίίί) produkty prenosu reťazca sa detegovali použitím alkalickej fosfatázy konjugovanej anti-FITC protilátky a chemiluminiscenčného zásaditého fosfatázového substrátu. Reprezentatívne zlúčeniny testované v integrázovej skúške preukázali hodnoty IC50 menej ako približne 100 μΜ.

Ďalej je možné nájsť návod na uskutočnenie skúšky s použitím vopred zostavených komplexov v Hazuda a kol., J. Virol. 1997,71: 7005 až 7011; Hazuda a kol., Drug Design and Discovery 1997,15:17 až 24; a Hazuda a kol., Science 2000, 287: 646 až 650.

Príklad 9

Skúška inhibície HIV replikácie

Skúšky inhibície akútnej HIV infekcie T-lymfoidných buniek sa uskutočnila v súlade s Vacca, J. P. A kol., (1994), Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91, 4096. Reprezentatívne zlúčeniny testované v predkladanej skúške preukázali hodnoty IC95 menej ako približne 20 μΜ.

Zatiaľ čo predošlý opis vysvetľuje princípy predkladaného vynálezu, s príkladmi, ktoré sú uvedené za účelom ilustrácie, zahrnuje uplatnenie predkladaného vynálezu v praxi všetky zvyčajné obmeny, prispôsobenia a/alebo modifikácie, ktoré spadajú do rozsahu nasledujúcich nárokov.

-75Zoznam sekvencii <110> Nevilel J. Anthony Róbert P. Gomez Steven D. Young Melissa Egbertson John S. Wai Linghang Zhuang Mark Embrey LekhanhTran Jeffrey Y. Melamed H. Márie Langford James P. Guare Thorsten E. Fisher Samson M. Jolly Michelle S. Kuo Debra S. Perlow Jennifer J. Bennett Timothy W. Funk <120> Aza- a polyaza-naftalenylkarboxamidy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie <130> 20757YS <150> 60//239,707 <151> 2000-10-12 <150> 60/281,656 <151 >2001-04-05 <160>2

-76<170> FastSEQ pre Windows verziu 4.0 <210> 1 <211 >20 <212> DNA <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Syntetická DNA <400> 1 tgaccaaggg ctaattcact 20 <210>2 <211 >20 <212> DNA <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Syntetická DNA <400> 2 actggttccc gattaagtga

Claims (4)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Aza- a polyaza-naftalenylkarboxamidy všeobecného vzorca I kde A je alebo

   L je (i) (ii) jednoduchá väzba

   -(CH₂)i-3, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 alebo 2 substituentami nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z halogénu, -OH, -Ci-4-alkylu, -O-C-M-alkylu, -CO2CH3, -CO₂CH2-fenylu, fenylu, benzylu,

   -(CH₂)i.₂OH, -CH(OH)-fenylu a -CH(NH₂)-fenylu;

   (iii) -(CH₂)o-i-CH=CH-(CH₂)-, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 alebo 2 substituentami nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z halogénu, -OH, -C_M-alkylu a -O-CM-alkylu;

   (iv) —(CH₂)o.t\ Z-(^ch2)o-2 kde u a v sú celé čísla s hodnotou od 0 do 4, pod podmienkou, že súčet u+v je 1,2, 3 alebo 4; alebo (v) reťazec obsahujúci heteroatóm, ktorým je -N(R^a)-(CH2)i-2-, -ΟΗ₂-00(=0)CH₂- alebo -CH₂-C(=O)O-CH₂-;

   Z¹ je N alebo C-Q³;

   Q² a Q³ sú určené v (i) alebo (ii) nasledovne:

   -78(i) Q² je (1) -H, (2) -CM-alkyl, (3) -C-M-flijóralkyl, (4) -O-CM-alkyl, (5) -O-CM-fluóralkyl, (6) halogén, (7) -CN, (8) -Cm- alkyl-OR^a, (9) -(CH₂)₀.₂-C(=O)R^a, (10) -(CH₂)₀.₂-CO₂R^a, (11) -(CH₂)₀.₂-SR^a, (12) -N(R^a)₂, (13) -CM-alkyl-N(R^a)₂, (14) -(CH₂)₀-₂-C(=O)N(R^a)₂, (15) -G-C-|.₆-alkyl-C(=C))N(R^a)2, kde G je 0, S, N(R^a) alebo N(S02R^a), (16) -N(R^a)-C(R^a)=0, (17) -(CH₂)₁.₃-N(R^a)-C(R^a)=O, (18) -C(=O)-N(R^a)-(CH2)1.3-[C(=O)]0.i-N(R^a)2, (19) -C(=O)-N(R^a)-CM-alkyl substituovaný 1 alebo 2 skupinami -OR^a, (20) -SO₂R^a, (21) -N(R^a)S0₂R^a, (22) -C₂-4-alkenyl, (23) -C₂.4-alkenyl-C(=O)-N(R^a)₂, (24) -C₂-3-alkinyl, (25) -C=C-CH₂N(R^a)₂, (26) -C-C-CH₂OR^a, (27) -C=C-CH₂SR^a, (28) -C=C-CH₂SO₂R^a, (29)

   NR^a \ X n^nír³),

   -79R^a (30) Ύ^ΝΌΗ

   NR^a (31) -N(R^a)-C_M-alkyl-SR^a, (32) -N(R^a)-C_M-alkyl-OR^a, (33) -N(R^a)-CM-alkyl-N(R^a)2, (34) -N(R^a)-C_M-alkyl-N(R^a)-C(R^a)=O, (35) -N(R^a)-C0-4-alkyl-[C(=O)]i.2N(R^a)2, (36) -N(R^a)-C_M-alkyl-CO₂R^a, (37) -N(R^a)C(=O)N(R^a)-CM-alkyl-C(=O)N(R^a)2, (38) -N(R^a)C(=O)-CM-alkyl-N(R^a)2, (39) -N(R^a)-SO2-N(R^a)2, (40) -R^k, (41) -C^-alkyl substituovaný skupinou R^k, (42) -Ci-4-fluóralkyl substituovaný skupinou R^k, (43) -C₂.₅-alkenyl-R^k, (44) -C₂.₅-alkinyl-R^k, (45) -O-R^k, (46) -O-Ci-4-alkyl-R^k, (47) -S(O)_n-R^k, (48) -S(O)_n-C_M-aikyl-R^k, (49) -O-C_M-alkyl-OR^k, (50) -O-C 1-4- alkyl-O-C-M-alkyl-R¹*, (51) -O-C_M-alkyl-S(O)_nR^k, (52) -N(R^C)-R^k, (53) -N(R^c)-CM-alkyl substituovaný jednou alebo dvomi R^k skupinami (54) -N(R^c)-C_M-alkyl-OR^k, (55) -C(=O)-R^k, (56) -C(=O)N(R^a)-R^k, (57) -N(R^a)C(=O)-R^k, (58) -C(=O)N(R^a)-C_M-alkyl-R^k, alebo (59) -N(R^a)-C₀^-alkyl-S(O)_nR^k;

   -80(1) Ή, (2) -C-i^-alkyl, (3) -C-M-fluóralkyl, (4) -O-Ci-4-alkyl, (5) -O-Ci-4-fluóralkyl, (6) halogén vybraný z -F, -Cl a -Br, (7) -CN, (8) -C^-alkyl-OR³, alebo (9) -C-i-4-alkyl substituovaný skupinou R^k; alebo (ii) alternatívne, Q² a Q³ spoločne s uhlíkovými atómami, ku ktorým sa viažu a uhlíkovým atómom kondenzovaného kruhu medzi nimi, tvoria 5- alebo 6členný monocyklický heterocyklus, pričom heterocyklus obsahuje 1 alebo 2 heteroatómy vybrané z dusíka, kyslíka a síry a kde heterocyklus je nesubstituovaný alebo substituovaný 1 až 3 substituentami nezávisle vybranými z:

   (1) -C_M-alkyl, (2) -Ci-4-fluóralkyl, (3) -O-C_M-alkyl, (4) -O-C-M-fluóralkyl, (5) halogén, (6) -CN, (7) -C_M-alkyl-OR^a, (8) -C_M-alkyl-S(O)_nR^a, (9) -C_M-alkyí-N(R^a)₂, (10) -Ci_4-alkyl-C(=O)-N(R^a)₂, (11) -C_M-alkyl-CO₂R^a, (12) oxo, (13) -R^k, a (14) -CM-alkyl substituovaný skupinou R^k;

   (1) -H,

   -81 (2) -Ci-4-alkyl, (3) -Ci4-fluóralkyl, (4) -O-Ci.₄-alkyl, (5) -O-Ci-4-fluóralkyl, (6) halogén vybraný z -F, -Cl a -Br, (7) -CN, (8) -Ci-₆-alkyl-OR^a, (9) -N(R^a)2, alebo (10) -Ci-6-alkyl-N(R^a)₂; každý z R¹ a R² je nezávisle:

   (1) -H, (2) -C_M-alkyl, (3) -Ci-4-fluóralkyl, (4) -O-CM-alkyl, (5) -O-Ci-4-fluóralkyl, (6) -OH, (7) halogén, (8) -CN, (9) -CM-alkyl-OR³, (10) -(CH₂)o.₂C(=0)R^a, (11) -(CH₂)o-2C0₂R^a, (12) -(CH₂)o-₂SR^a, (13) -N(R^a)₂, (14) -Ci-4-alkyl-N(R^a)₂, (15) -(CH₂)₀.₂C(=O)N(R^a)₂, (16) -C_M-N(R^a)-C(R^a)=O, (17) -SO₂R^a, (18) -N(R^a)SO₂R^a, (19) -O-C M-alkyl-OR³, (20) -O-C_M-alkyl-SR^a, (21) -O-C_M-alkyl-NH-CO₂R^a, (22) -O-C_M-alkyl-N(R^a)₂,

   -82(23) -N(R^a)-C_M-alkyl-SR^a, (24) -N(R^a)-C_M-alkyl-OR^a, (25) -N(R^a)-CM-alkyl-N(R^a)2, (26) -N(R^a)-C_M-alkyl-N(R^a)-C(R^a)=O, (27) -R^k, (28) -Ci-4-alkyl substituovaný 1 alebo 2 R^k skupinami, (29) -CM-fluóralkyl substituovaný 1 alebo 2 R^k skupinami (30) -O-R^k, (31) -O-C_M-alkyl-R^k, (32) -S(O)_n-R^k, (33) -S(O)_n-C_M-alkyl-R^k, (34) -O-C_M-alkyl-OR^k, (35) -O-C_M-alkyl-O-C_M-alkyl-R^k, (36) -O-C_M-alkyl-S(O)_nR^k, alebo (37) -C₀^-alkyl-N(R^b)(R^k); každý z R³ a R⁴ je nezávisle:

   (1) -H, (2) halogén, (3) -CN, (4) -OH, (5) -C_M-alkyl, (6) -Ci-4-fluóralkyl, (7) -O-C_M-alkyl, (8) -O-C-M-fluóralkyl, (9) -C_M-alkyl-OR^a, (10) -O-C_M-alkyl-OR^a, (11) -O-C_M-alkyl-SR^a, (12) -O-C_M-alkyl-NH-CO₂R^a, alebo (13) -O-C₂_4-alkyl-N(R^a)₂;

   (1) -H,

   -83(2) -Ci-4-alkyl, nesubstituovaný alebo substituovaný 1 až 2 substituentami nezávisle vybranými z halogénu, -O-CM-alkylu, -O-CM-fluóralkylu, -N(R^a)₂ a -CO₂R^a;

   (3) fenyl nesubstituovaný alebo substituovaný 1 až 3 substituentami nezávisle vybranými z halogénu, -C^-alkylu, -Ci_4-fluóralkylu, -O-C 1.4-alkýlu, -O-CM-fluóralkylu, -S-C^-alkylu, -CN a -OH, alebo (4) -CM-alkyl substituovaný fenylom; každý R^a je nezávisle -H alebo -CM-alkyl; každý R^b je nezávisle:

   (1) -H, (2) -CM-alkyl, (3) -C-i-4-fluóralkyI, (4) -R^k, (5) -CM-alkyl-R^k, (6) -S(O)_n-R^k, alebo (7) -C(=O)-R^k; každý R^cje nezávisle:

   (1) -H, (2) -CM-alkyl, (3) -CM-alkyl substituovaný skupinou -N(R^a)₂, alebo (4) -CM-alkyl-fenyl, v ktorom fenyl je nesubstituovaný alebo substituovaný

   1 až 3 substituentami nezávisle vybranými z halogénu, -CM-alkylu, -Cmfluóralkylu, -O-CM-alkylu, -O-CM-fluóralkylu, -S-CM-alkylu, -CN a -OH;

   každý R^kje nezávisle:

   (1) aryl vybraný z fenylu a naftylu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo substituovaný 1 až 5 substituentami nezávisle vybranými z:

   (a) halogénu, (b) -C-t-e-alkylu, (c) -CM-fluóralkylu, (d) -O-Ci.₆-alkylu, (e) -O-CM-fluóralkylu, (f) fenylu,

   -84(g) -S-Cve-alkylu, (h) -CN, (i) -OH, (j) fenyloxy, nesubstituovaný alebo substituovaný 1 až 3 substituentami nezávisle vybranými z:

   (i) halogénu, (ii) -Ci.6-alkylu, (iv) -Ci-6-fluóralkylu, a (iv) -OH, (k) N(R^a)₂, (l) -Cve-alkyl-NÍR³),, (m) -R*, (p) -(CH₂)₀-₃C(=O)N(R^a)₂, a (q) -(CH₂)o-₃C(=0)NR^a;
2. (2) -C₃.7-cykloalkyl, nesubstituovaný alebo substituovaný 1 až 3 substituentami nezávisle vybranými z:

   (a) halogénu, (b) -Cve-alkylu, (c) -O-Ci-₆-alkylu, (d) -Ci_6-fluóralkylu, (e) -O-Ci-6-fluóralkylu, (f) -CN, (g) fenylu, a (h) -OH;
3. (3) -C₃.₇-cykloalkyl kondenzovaný s fenylovým kruhom, nesubstituovaný alebo substituovaný 1 až 5 substituentami nezávisle vybranými z:

   (a) halogénu, (b) -Ci.₆-alkylu, (c) -O-C-i-6-alkylu, (d) -C-i-6-fluóralkylu, (e) -O-Ci-6-fluóralkylu, (f) -CN, a

   -85(9) -OH;
4. (4) 5- alebo 6-členný heteroaromatický kruh obsahujúci 1 až 4 heteroatómy nezávisle vybrané z kyslíka, dusíka a síry, pričom heteroaromatický kruh je nesubstituovaný alebo substituovaný na dusíku alebo uhlíku 1 až 5 substituentami nezávisle vybranými z:

   (a) halogénu, (b) -Ci-6-alkylu, (c) -Ci-e-fluóralkylu, (d) -O-Cve-alkylu, (e) -O-Ci.6-fluóralkylu, (f) fenylu, (g) -S-Ci.6-alkylu, (h) -CN, G) -OH, 0) fenyloxyskupiny, nesubstituovanej alebo substituovanej 1 až 3 substituentami nezávisle vybranými z: (i) halogénu, (ii) -Ci.6-alkylu, (iii) -Ci-6-fluóralkylu, a (iv) -OH, (k) -N(R^a)₂, (I) -C₁.₆-alkyl-N(R^a)₂, (m) -R¹, (n) oxo, (o) -(CH₂)₀-₃C(=O)N(R^a)₂, a (P) -(CH₂)o-₃C(=0)NR^a; (5) 5- alebo 6-členný nasýtený heterocyklický kruh obsahujúci 1 až 3 heteroatómy nezávisle vybrané z kyslíka, dusíka a síry, pričom heterocyklický kruh

   je nesubstituovaný alebo substituovaný 1 až 4 substituentami nezávisle vybranými z:

   (a) halogénu, (b) -Ci-6-alkylu,

   -86(c) -O-Ci-6-alkylu, (d) -C-i-6-fluóraIkylu, (e) -O-Ci-6-fluóralkylu, (f) -CN, (g) oxo, (h) fenylu, (i) benzylu, (j) fenyletylu, (k) -OH, (l) -(CH₂)o-3C(=0)N(R^a)₂, (m) -(CH₂)₀.₃C(=O)NR^a;

   (n) -N(R^a)-C(=O)R^a, (o) -N(R^a)-CO₂R^a, (P) -(CH₂)i.₃N(R^a)-C(=O)R^a, (q) -N(R^a)₂, (r) -(CH₂)i.₃N(R^a)₂, (s) -(CH^-sOR³, (t) -(CH₂)₀.₃CO₂R^a, (u) -(CH₂)₀.3-O-(CH₂)₁.₃OR^a, (v) -SO₂R^a, (w) -SO₂N(R^a)₂, (x) -(CH₂)o.₃C(=0)0(CH₂)₁.₂CH=CH₂, (y) -r¹.

   (Z) -(ΟΗ₂)ο-₃0(=0)Ρ^ι, (aa) -N(R^a)R‘,a (cc) -(CH₂)i.₃R‘; alebo (6) 8- až 10-členný heterobicyklický kruh obsahujúci 1 až 4 heteroatómy nezávisle vybrané z kyslíka, dusíka a síry, pričom heterobicyklický kruh je nasýtený alebo nenasýtený a je nesubstituovaný alebo substituovaný 1 až 5 substituentami nezávisle vybranými z:

   (a) halogénu, (b) -Ci-₆-alkylu,

   -87(c) -O-Ci-6-alkylu, (d) -Ci.₆-fluóralkylu, (e) -O-Ci-6-fluóralkylu, (f) -CN, (9) =0, a (h) -OH;

   R¹ je naftyl alebo 5- alebo 6-členný heteromonocyklický kruh obsahujúci 1 až 4 dusíkové atómy, pričom heteromonocyklický kruh je nasýtený alebo nenasýtený, a kde naftyl alebo heteromonocyklický kruh je nesubstituovaný alebo substituovaný 1 až 4 substituentami nezávisle vybranými z halogénu, oxo, C^-alkylu a -0-Cmalkylu; a n je celé číslo rovnajúce sa 0,1 alebo 2;

   alebo ich farmaceutický prijateľné soli.

   2. Aza- a polyaza-naftalenylkarboxamidy podľa nároku 1, kde

   Z¹ je -CH;

   Q² je (1) -H, (2) -C_M-alkyl, (3) -(CH₂)o.₂CF₃, (4) -O-C_M-alkyl, (5) -0-(CH₂)o.₂CF₃, (6) halogén vybraný z -F, -Cl a -Br, (7) -CN, (8) -(CH₂)i.₃OR^a, (9) -(CH₂)₀.₂C(=O)R^a, (10) -(CH₂)₀.₂CO₂R^a, (11) -(CH₂)₀.₂SR^a, (12) -N(R^a)₂, (13) -(CH₂)₁.₃N(R^a)₂, (14) -(CH₂)₀.₂C(=O)N(R^a)₂, (15) -G-(CH₂)i.₂-C(=O)N(R^a)2, kde G je O, S, N(R^a) alebo N(SO2R^a),

   -88(16) -N(R^a)-C(R^a)=O, (17) -(CH₂)₁.₂-N(R^a)-C(R^a)=O, (18) -C(=0)-N(R^a)-(CH2)1.3-[C(=0)]o.i-N(R^a)2, (19) -C(=O)-N(R^a)-(CH₂)i.₂H substituovaný 1 alebo 2 skupinami -OR^a, (20) -SO₂R^a, (21) -N(R^a)SO₂R^a, (22) -CH=CH-(CH₂)₀-i-C(=O)-N(R^a)₂, (23) -C^C-CH₂OR^a, (24) -C=C-CH₂SR^a, (25) -C-C-CH₂SO₂R^a,

   R'

   ΌΗ

   NR^a (27) -N(R^a)-(CH₂)_MSR^a, (28) -N(R^a)-(CH₂)MOR^a, (29) -N(R^a)-(CH2)MN(R^a)2, (30) -N(R^a)-(CH₂)_MN(R^a)-C(R^a)=O, (31) -N(R^a)-(CH2)0.2-[C(=O)]1.2N(R^a)2, (32) -N(R^a)-(CH₂)_MCO₂R^a, (33) -N(R^a)-C(=O)N(R^a)-(CH2)M-C(=O)N(R^a)2, (34) -N(R^a)-C(=O)-(CH2)1.4-N(R^a)2l (35) -N(R^a)-SO2-N(R^a)2, (36) -R^k, (37) -(CH₂)_MR^k, (38) -C=C-CH₂R^k, (39) -O-R^k, (40) -S(O)_n-R^k, (41) -N(R^C)-R^k, (42) -N(R^c)-(CH₂)mH substituovaný jednou alebo dvomi R^k skupinami, (43) -N(R^c)-(CH₂)_MOR^k, (44) -C(=O)-R^k, (45) -C(=O)N(R^a)-R^k,

   -89(46) -N(R^a)C(=O)-R^k, alebo (47) -C(=O)N(R^a)-(CH₂)i-4-R^k; a (48) -N(R^a)-S(O)_n-R^k;

   Q⁴ je -H;

   každý z R¹ a R² je nezávisle:

   (1) -H, (2) -CM-alkyl, (3) -(CH₂)₀-₂CF₃, (4) -O-Cw-alkyl, (5) -O-(CH₂)₀.₂CF₃, (6) -OH, (7) halogén vybraný z -F, -Cl a -Br, (8) -CN, (9) -(CH₂)₁.₃OR^a, (10) -(CH₂)₀.₂C(=O)R^a, (11) -(CH₂)o-₂C0₂R^a, (12) -(CH₂)₀.₂SR^a, (13) -N(R^a)₂, (14) -(CH₂)₁.₃N(R^a)₂, (15) -(CH₂)₀-₂C(=O)N(R^a)₂, (16) -Ci.4-alkyl-N(R^a)-C(R^a)=O, (17) -SO₂R^a, (18) -N(R^a)SO₂R^a, (19) -O-(CH₂)_MOR^a, (20) -O-(CH₂)_MSR^a, (21) -O-(CH₂)_MNH-CO₂R^a, (22) -O-(CH₂)₂₄N(R^a)₂, (23) -N(R^a)-(CH₂)MSR^a, (24) -N(R^a)-(CH₂)_MOR^a, (25) -N(R^a)-(CH2)MN(R^a)2, (26) -N(R^a)-(CH₂)_MN(R^a)-C(R^a)=O, (27) -R^k,

   -90(28) -(CH₂)mH substituovaný 1 alebo 2 R^k skupinami, (29) -O-R^k, (30) -O-(CH₂)_MR^k, (31) -S(O)_n-R^k, (32) -S(O)_n-(CH₂)_M-R^k, (33) -O-(CH₂)₁.₄OR^k, (34) -O-(CH₂)_M-O-(CH₂)_MR^k, (35) -O-(CH₂)_MSR^k, alebo (36) -(CH₂)₀^N(R^b)(R^k); každý z R³ a R⁴ je nezávisle:

   0) -H, (2) halogén vybraný z -F, -Cl a -Br, (3) -CN, (4) -OH, (5) -C_M-alkyl, (6) -(CH₂)_o.₂CF₃, (7) -O-Ci-4-alkyl, alebo (8) -O-(CH₂)₀-₂CF₃; a

   R⁵ je

   d) -H, (2) -C_M-alkyl, (3) -(CH^mN^, (4) -(CH₂)₁.₄CO₂R^a, (5) fenyl nesubstituovaný alebo substituovaný 1 až 3 substituentami nezávisle vybranými z halogénu, C₁.₄-alkylu, -(CH₂)o-2CF₃, -O-Cmalkylu, -O-(CH₂)₀.₂CF₃, -S-C^-alkylu, -CN a -OH, alebo (6) -(CH₂)_M-fenylu;

   alebo ich farmaceutický prijateľné soli.

   3. Zlúčenina podľa nároku 2, ktorou je zlúčenina všeobecného vzorca II (N) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.

   4. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je zlúčenina všeobecného vzorca III

   5. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je zlúčenina vybraná zo skupiny pozostávajúcej z:

   /V-1-(7-{[(4-fluórbenzyl)amino]karbonyl}-8-hydroxy-1,6-naftyridín-5-yl )-7/-1-,Λ/-2-.Λ/-2trimetyletánd iamid;

   5-(1,1-dioxido-l ,2-tiazínan-2-yI)-/\/-(4-fluórbenzyl)-8-hydroxy-1,6-naftyridín-7-karboxamid;

   7/-(4-fluórbenzyl)-5-(1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazepán-2-yl)-8-hydroxy[1,6]naftyridín-7karboxamid;

   A/-[4-fluór-2-(metylsulfonyl)benzyl]-8-hydroxy-5-(1,1-dioxido-1,2-tiazínan-2-yl)-1,6naftyridín-7-karboxamid;

   a ich farmaceutický prijateľné soli.

   -926. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli a farmaceutický prijateľný nosič.

   7. Aza- a polyaza-naftalenylkarboxamidy podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli na použitie na inhibíciu HIV integrázy, na prevenciu alebo liečenie infekcie pri HIV, alebo na prevenciu, liečenie alebo na zdržanie nástupu AIDS u subjektu, ktorý to potrebuje.