SK404391A3 - 3-imidazolymethyl-1,2,3,9-tetrahydro-4h-carbazole-4-on derivatives, method of their preparation and pharmaceutical agents containing this agents - Google Patents

Abstract

Compounds of formula (I). <IMAGE> [wherein R<1> is hydrogen C1-10 alkyl, C3-7 cycloalkyl, C3-6 alkenyl, phenyl or phenyl-C1-3alkyl, and one of the groups represented by R<2>, R<3> and R<4> is hydrogen, C1-6 alkyl, C3-7 cycloalkyl, C2-6 alkenyl or phenyl-C1-3alkyl and each of the other two groups, which may be the same or different, is hydrogen or C1-6alkyl; and physiologically acceptable salts and solvates, e.g. hydrates, thereof] are potent selective antagonists at "neuronal" 5-hydroxytryptamine receptors and are useful in the treatment of migraine and psychotic disorders such as schizophrenia.

Description

Vynález sa týka 1,2,3,9-tetrahydro-3-(imidazol1-ylmetyl)-4H-karbazol-4-ónových derivátov, spôsobu ich výroby a farmaceutických prostriedkov, ktoré tieto látky obsahujú. Ide najmä o látky, ktoré pôsobia na určité 5-hydroxytryptamínové receptory (5HT).The invention relates to 1,2,3,9-tetrahydro-3- (imidazol-1-ylmethyl) -4H-carbazol-4-one derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them. In particular, they act on certain 5-hydroxytryptamine (5HT) receptors.

Doterajší stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Receptory 5HT, ktoré sa v hojnom počte vyskytujú v periférnych nervoch a v krvných doštičkách spôsobujú, ako je všeobecne známe, bolestivé pocity u človeka pri špecifickom pôsobení na tieto receptory, ktoré sú uložené na zakončeniach primárnych afferentných nervov. Bolo tiež pozorované, že látky, ktoré antagonizujú účinok 5HT na neuróny majú analgetický účinok, napríklad zmierňujú bolesť pri migréne. 5HT taktiež spôsobujú depolarizáciu na preparáte izolovaného nervu vagu potkana rovnakým mechanizmom, inhibícia tohto účinku je potom v súlade s analgetickým účinkom in vivo.The 5HT receptors, which are abundant in peripheral nerves and platelets, cause, as is well known, painful sensations in humans by specifically acting on these receptors, which are deposited on the terminals of primary afferent nerves. Agents that antagonize the effect of 5HT on neurons have also been observed to have analgesic activity, for example, to relieve pain in migraine. 5HT also causes depolarization on the rat vag isolated nerve preparation by the same mechanism, inhibiting this effect is consistent with the analgesic effect in vivo.

5HT sa taktiež vo velkom množstve vyskytujú v nervových dráhach centrálneho nervového systému a je známe, že poruchy dráh, obsahujúcich tieto receptory vedú k zmene chovania, napríklad k zmenám nálad, psychomotorickej aktivity, chuti k jedlu a k zmenám pamäti. Vzhľadom na to, že uvedené receptory v centrálnom nervovom systéme sú toho istého typu ako 5HT v periférnom nervovom systéme, je možné sa domnievať, že tie zlúčeniny, ktoré antagonizujú účinky na periférnych receptoroch 5ITT, budú účinné aj pri niektorých stavoch centrálneho nervového systému ako sú schizofrénia, úzkostné stavy, obezita a mánia.5HT also occurs abundantly in the nerve pathways of the central nervous system and disorders of pathways containing these receptors are known to result in behavioral changes, for example, mood changes, psychomotor activity, appetite and memory changes. Since these receptors in the central nervous system are of the same type as 5HT in the peripheral nervous system, it is believed that those compounds that antagonize the effects at the peripheral 5ITT receptors will also be effective in some central nervous system conditions such as schizophrenia, anxiety, obesity and mania.

Doterajšie liečenie uvedených stavov je zaťažené celým radom nevýhod. Napríklad pri známom .liečení migrény sa podá2 va ergotamín, to znamená látka, ktorá spôsobuje neselektívne zmrštenie krvných ciev nielen v oblasti hlavy, ale aj v celom tele. Z tohto dôvodu má ergotamín nežiaduce a potenciálne nebezpečné vedľajšie účinky. Migrénu je tiež možné liečiť podávaním analgetík, napríklad aspirínu alebo paracetamo'lu, zvyčajne v kombinácii s antiemickou látkou proti zvracaniu, napríklad metaclopramidom, tieto prostriedky však majú len obmedzenú hodnotu.The prior treatment of these conditions is burdened with a number of disadvantages. For example, in the known treatment of migraine, ergotamine, i.e. a substance that causes nonselective contraction of blood vessels not only in the head region, but also throughout the body, is administered. Therefore, ergotamine has undesirable and potentially dangerous side effects. Migraine can also be treated by administering analgesics, such as aspirin or paracetamol, usually in combination with an anti-emetic agent such as metaclopramide, but these compositions are of limited value.

Podobne doterajšie liečenie psychotických porúch, napríklad schizofrénie sa vykonáva za použitia liekov, ktoré majú závažné vedľajšie účinky, napríklad vyvolávajú extrapyramidové poruchy, ktoré je opäť nutné liečiť.Similarly, the prior treatment of psychotic disorders, for example schizophrenia, is carried out using drugs that have serious side effects, for example, causing extrapyramidal disorders that need to be treated again.

Je teda zrejmé, že by bolo potrebné navrhnúť bezpečné a účinné látky na liečenie stavov, ktorých príčinou sú poruchy dráh, obsahujúcich receptory 5HT, ako sú migréna alebo psychotické poruchy, ako schizofrénia. Je pravdepodobné, že látky, ktoré sú účinnými a selektívnymi antagonistami neurónových 5HT receptorov môžu splniť tieto požiadavky.Thus, there is a need for safe and effective agents for the treatment of conditions caused by pathway disorders containing 5HT receptors such as migraine or psychotic disorders such as schizophrenia. It is likely that agents that are potent and selective antagonists of neuronal 5HT receptors can meet these requirements.

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Teraz bolo preukázané, že skupina 3-imidazolylmetyItetrahydrokarbazolových derivátov zahrňuje účinné a selektívne antagonisty uvedených 5HT receptorov.It has now been shown that the family of 3-imidazolylmethyltetrahydrocarbazole derivatives includes potent and selective antagonists of said 5HT receptors.

Podstatu vynálezu tvoria 3-imidazolylmety1-1,2,3,9 / tetrahydro-4H-karbazol-4-onové deriváty všeobecného vzorca IThe present invention provides 3-imidazolylmethyl-1,2,3,9 / tetrahydro-4H-carbazol-4-one derivatives of formula I

kdewhere

R³ znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, alkenyl s 3 až 6 atómami uhlíka, fenyl alebo fenylalkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej čásxi, jeden zo symbolov R A R^J a R znamená axóm vodíka, alkyl s 1 az 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka alebo fenylalkyl s 1 až 3 atómami uhlíka a ostatné symboly, rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, ako aj soli týchto látok, prijateľné z fyziologického hľadiska a solváty, napríklad hydráty.R ³ is hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 3 -C 6 alkenyl, C 1 -C 3 phenyl or phenylalkyl, one of RAR ^J and R is hydrogen, C1 -C6 alkyl, C3 -C7 cycloalkyl, C2 -C6 alkenyl or C1 -C3 phenylalkyl and the other symbols, same or different, denote hydrogen or C1 -C6 alkyl; and physiologically acceptable salts thereof, and solvates such as hydrates.

Je zrejmé, že v prípade, že R³ znamená alkenyl s 3 až 6 atómami uhlíka, nemôže byť dvojitá väzba uložená tak, aby smerovala k atómu dusíka.It will be appreciated that when R ³ is C 3 -C 6 alkenyl, the double bond cannot be deposited so as to point to a nitrogen atom.

Alkylové skupiny vo všeobecnom vzorci I vo význame všetkých uvedených symbolov môžu mať priamy alebo rozvetvený reťazec a môže ísť napríklad o metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, Abut/’.-č , 2-metyÍpropÁ . , pentyl .JpentyČ· . .The alkyl groups of formula (I) may be straight or branched and may be, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, abutyl, 2-methylpropane. , pentyl. .

alebo o hexyl.or hexyl.

Alkenylovou skupinou vo význame všetkých uvedených symbolov môže byť napríklad propenylová skupina.Alkenyl in the meaning of all the above symbols can be, for example, a propenyl group.

Fenylalkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti môže byť napríklad benzyl, fenetyl alebo 3-fenylpropyl.Phenylalkyl having 1 to 3 carbon atoms in the alkyl moiety may be, for example, benzyl, phenethyl or 3-phenylpropyl.

Cykloalkylovým zvyškom môže byť napríklad cyklopentyl, cyklohexy! alebo cykloheptyl.Cycloalkyl may be, for example, cyclopentyl, cyclohexyl; or cycloheptyl.

Je zrejmé, že atóm uhlíka v polohe 3 tetrahydrokarbazo-él kruhu je asymetrický a môže existovať v konfigurácii R alebo S. Vynález zahrňuje obe jednotlivé izomérne formy zlúčenín všeobecného vzorca I a všetky zmesi týchto izomérov vrátane racemickej zmesi.It is understood that the carbon atom at the 3-position of the tetrahydrocarbazole ring is asymmetric and may exist in the R or S configuration. The invention encompasses both the individual isomeric forms of the compounds of Formula I and all mixtures of these isomers including the racemic mixture.

Vhodnými sol’ami, prijateľnými z fyziologického hľadiska sú najmä adičné soli indolových derivátov všeobecného vzorca I s organickými alebo anorganickými kyselinami, napríklad hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, fosfáty, citráty, fumaráty a maleáty. Zo solvátov môže ísť napríklad o hydráty.Suitable physiologically acceptable salts are in particular the addition salts of the indole derivatives of the formula I with organic or inorganic acids, for example hydrochlorides, hydrobromides, sulphates, phosphates, citrates, fumarates and maleates. The solvates may be, for example, hydrates.

Výhodnou skupinou všeobecného vzorca I sú tie Látky, v ktorých R³ znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo alkenyl s 3 až 6 atómami uhlíka.A preferred group of formula I are those wherein R ³ is H, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, cycloalkyl of 3 to 6 carbon atoms or alkenyl of 3 to 6 carbon atoms.

Ďalšou výhodnou skupinou zlúčenín podľa vynálezu sú tie ^z 'l 'ncv'FKiAnother preferred class of compounds of the invention are those ^of '1'ncv'FKi

Ο látky všeobecného vzorca I, v ktorom jeden zo symbolov R , R^ _a R⁴ znamená alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo alkenyl s 3 až 6 atómami uhlíka a zvyšné dva symboly, rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka.Ο compound of formula I wherein one of R, R _and R ⁴ is alkyl of 1 to 3 carbon atoms, cycloalkyl of 3 to 6 carbon atoms or alkenyl of 3 to 6 carbon atoms and the other two symbols, the same or different are hydrogen or alkyl of 1 to 3 carbon atoms.

Ďalšiu výhodnú skupinu látok predstavujú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R^ znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 5 až 6 atómami uhlíkaAnother preferred group of compounds are those compounds of formula I wherein R R is hydrogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, cycloalkyl of 5 to 6 carbon atoms

O alebo alkenyl s 3 až 4 atómami uhlíka a buď R je atóm vodíka a R^ a/alebo R⁴ znamená alkyl s 1 až 3 atómami uhlíkaO or alkenyl of 3 to 4 carbon atoms and either R is hydrogen and R 1 and / or R ⁴ is alkyl of 1 to 3 carbon atoms

3 4 alebo R znamená alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka a R a R znamenajú atómy vodíka.Or R is C1-C3 alkyl and R and R are hydrogen.

Zvlášť výhodnú skupinu zlúčenín podlá vynálezu je možné vyjadriť všeobecným vzorcom laA particularly preferred group of compounds of the invention is represented by the formula la

^ΛρΓορ< A'/ŕC alebo cyklopentyl,^ ΛρΓορ <A '/ CC or cyclopentyl,

R^^a znamená atóm vodíka a buďR ^a is H, and either

R^^a znamená metyl, etyl, propyl alebo^-propi/^ aR ^a is methyl, ethyl, propyl or prop ^ / N,

R^4a znamená atóm vodíka aleboR ^4a represents a hydrogen atom;

R^^a znamená atóm vodíka aR ^a is a hydrogen atom, and

R^4a znamená metyl alebo etyl, ako aj soli týchto látok, prijateľné z fyziologického hladiska a ich solváty, napríklad hydráty.R ^4a denotes methyl or ethyl, as well as salts thereof, acceptable from a physiological point of view, and solvates thereof, for example hydrates.

Z výhodných zlúčenín podľa vynálezu je možné uviesť nasledujúce látky:Preferred compounds of the invention include:

1,2,3,9- tetrahydro-3-[(2-metyl-1H-imidazol-1-y1)metyl] - 9^irop ΛήΟ )-4H-karbazol-4-on,1,2,3,9-tetrahydro-3 - [(2-methyl-1H-imidazol-1-yl) methyl] -9H-carbonyl-4H-carbazol-4-one,

9-cyklopentyl-1,2,3,9-tetrahydro-3-[(2-metyl-lH-imidazol/9-cyclopentyl-1,2,3,9-tetrahydro-3 - [(2-methyl-lH-imidazole /

1-y1)metyl]-4H-karbazol-4-on a1-yl) methyl] -4H-carbazol-4-one a

1,2,3,9-tetrahydro-3-[(2-metyl-lH-imidazol-1-yl)metyl] - 9JpropyZ )-4H-karbazol-4-on, ako aj soli týchto látok, prijateľné z fyziologického hľadiska a ich solváty.1,2,3,9-tetrahydro-3 - [(2-methyl-1H-imidazol-1-yl) methyl] -9-propyl) -4H-carbazol-4-one, and physiologically acceptable salts thereof and solvates thereof.

Zvlášť výhodnou zlúčeninou podľa vynálezu je 1,2,3,9tetrahydro-9-metyl- 3 -[(2-mety1-1H-imidazol-1-yl)metyl]-4Hf karbazol-4-on, vyjadrený vzorcom IbA particularly preferred compound of the invention is 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3 - [(2-methyl-1H-imidazol-1-yl) methyl] -4Hf carbazol-4-one, represented by the formula Ib

a soli týchto zlúčenín, prijateľné z fyziologického hľadiska a ich solváty, napríklad hydráty. Výhodnou formou tejto zlúčeniny je hydrochloriddihydrát.and physiologically acceptable salts thereof, and solvates thereof, for example hydrates. A preferred form of this compound is hydrochloride dihydrate.

Je zrejmé, že vynález zahrňuje aj ďalšie z hľadiska prijateľné ekvivalenty uvedených látok, t.j. z fyziologického hľadiska prijateľné zlúčeniny, ktoré sú in vivo prevádzané na vlastné zlúčeniny všeobecného vzorca I.It is to be understood that the invention also encompasses other equivalents of the above-mentioned acceptable substances, i. physiologically acceptable compounds which are converted in vivo to the own compounds of formula I.

Zlúčeniny podľa vynálezu sú účinnými a selektívnymi antagonistami odpovede, vyvolenej receptormi 5HT na preparáty izolovaného nervu vagu potkana a z tohto dôvodu sú účinnými a selektívnymi antagonistami receptorov 5HT neurónového typu, uložených na primárnych afferentných nervoch.The compounds of the invention are potent and selective antagonists of the 5HT receptor-induced response to rat vagal isolated nerve preparations and are therefore potent and selective antagonists of neuronal-type 5HT receptors deposited on primary afferent nerves.

Zlúčeniny podľa vynálezu je možné použiť napríklad ako analgetiká, pri úľave bolestí, spojených s migrénou, bolesti hlavy iného typu a na zmiernenie iných foriem bolesti, pre ktoré sú receptory 5HT endogénnym mediátorom.The compounds of the invention can be used, for example, as analgesics, to relieve pain associated with migraine, headache of another type and to alleviate other forms of pain for which 5HT receptors are an endogenous mediator.

Pokusy na zvieratách taktiež preukázali, že zlúčeniny podľa vynálezu bude možné použiť aj pri liečbe schizofrénie a iných psychotických porúch. Ako už bolo uvedené, receptory 5HT sú veľmi rozšírené v neurónových dráhach centrálneho nervového systému a pri poruchách týchto dráh dochádza k radu porúch vo forme rôznych syndrómov, ide napríklad o poruchy nálady, chuti k jedlu a pamäti. Vzhľadom na to, že receptory 5HT v centrálnom nervovom systéme sú toho istého typu ako receptory, ktoré sú uložené na primárnych afferentných zakončeniach, je možné predpokladať, že zlúčeniny podľa vynálezu bude možné použiť aj pri liečbe úzkostných stavov, pri liečbe obezity a u mánie.Animal experiments have also shown that the compounds of the invention will also be useful in the treatment of schizophrenia and other psychotic disorders. As already mentioned, 5HT receptors are widespread in the neuronal pathways of the central nervous system, and disorders of these pathways result in a variety of disorders in the form of various syndromes, such as mood, appetite and memory disorders. Since the 5HT receptors in the central nervous system are of the same type as receptors that are located on primary afferent terminals, it is anticipated that the compounds of the invention will also be useful in the treatment of anxiety, obesity and mania.

Najmä zlúčeniny všeobecného vzorca la vo vyššie uvedenom význame sú vysoko selektívne a majú veľmi vysoký účinok. Dobre sa vstrebávajú zo žalúdočného a črevného systému a sú teda vhodné na perorálne alebo rektálne podanie. Zlúčeniny všeobecného vzorca la nepredlžujú dobu spánku u myší v pentobarbitonovej narkóze, čo znamená, že nedochádza k nežiaducej interakcii s enzýmom, ktorý metabolizuje túto látku. Uvedené látky nemajú žiadny vplyv na normálne chovanie, sú netoxické a nevyvolávajú žiadne nežiaduce účinky pri podaní u myší až do dávok 1 mg/kg vnútrožilovo.In particular, the compounds of formula (Ia) as defined above are highly selective and have a very high effect. They are well absorbed from the stomach and intestinal system and are therefore suitable for oral or rectal administration. The compounds of formula Ia do not prolong sleep time in pentobarbitone anesthesia mice, which means that there is no undesirable interaction with the enzyme that metabolizes the substance. These substances have no effect on normal behavior, are non-toxic and do not cause any adverse effects when administered in mice up to doses of 1 mg / kg intravenously.

Zlúčeniny vzorca Ib majú taktiež výnimočne dobré vlastnosti zlúčenín vzorca la a pri podávaní u ľudí nebolo možné pozorovať žiadne nežiaduce účinky.The compounds of the formula Ib also have exceptionally good properties of the compounds of the formula Ia and no adverse effects were observed when administered to humans.

Podstatu vynálezu tvoria také farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej soľ, prijateľnú z fyziologického hladiska alebo solvát, napríklad hydrát. Tieto prostriedky sú určené na podanie v ľudskom aj veterinárnom lekárstve a môžu byť spracované bežnými postupmi do bežných liekových foriem.The present invention provides pharmaceutical compositions comprising at least one compound of formula I or a salt thereof, acceptable from a physiological point of view, or a solvate, for example a hydrate. These compositions are intended for both human and veterinary use and can be formulated in conventional dosage forms by conventional techniques.

Pri spracovaní zlúčenín podľa vynálezu na farmaceutické prostriedky je možné použiť jeden alebo väčší počet fyziologicky prijateľných nosičov alebo pomocných látok.One or more physiologically acceptable carriers or excipients may be used to formulate the compounds of the invention into pharmaceutical compositions.

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť spracované na perorálne podanie, podanie ústnou sliznicou, parenterálne a lebo rektálne podanie alebo je možné ich spracovať na formu, vhodnú na podanie inhaláciou alebo insufiáciou do úst alebo do nosa.The compounds of the invention may be formulated for oral, mucosal, parenteral or rectal administration, or may be formulated for administration by inhalation or insufficiency in the mouth or nose.

Na perorálne podanie môžu mať farmaceutické prostriedky podlá vynálezu napríklad formu tablety alebo kapsle, pripravenej zvyčajným spôsobom za použitia pomocných látok, prijateľných z farmaceutického hľadiska, ako sú spojivá, napríklad vopred gelatinizovaný kukuričný škrob, polyvinylpyrolidón alebo hydroxypropylmetylcelulóza, plnidlá, ako laktóza, mikrokryštalická celulóza alebo hydrogénfosforečnan vápenatý, klzné látky, napríklad stearan horečnatý, mastenec alebo oxid kremičitý, dezintegračné činidlo, ako zemiakový škrob alebo sodná soľ glykolátu škrobu alebo zmáčadlá, napríklad laurylsíran sodný. Tablety môžu byť potiahnuté zvyčajným spôsobom. Kvapalnými prostriedkami na perorálne podanie môžu byť napríklad roztoky, sirupy alebo suspenzie alebo môžu byť zlúčeniny dodané vo forme suchého prášku, určeného na zmiešanie s vodou alebo iným nosným prostredím pred použitím. Tieto kvapalné prostriedky je možné pripraviť zvyčajným spôsobom za použitia prísad, bežných pri výrobe tohto typu prostriedku, ako sú činidlá, napomáhajúce vzniku suspenzie, napríklad sorbitolový sirup, deriváty celulózy alebo hydrogenované jedlé tuky, emulgačné prostriedky, napríklad lecitín alebo akáciova guma, nevodné nosné prostredia, ako mandľový olej, estery alifatických kyselín, etylalkohol alebo frakcionované rastlinné oleje a tiež konzervačné činidlá, napríklad metyl alebo propyl-hydroxybenzoáty alebo kyselina sorbová. Farmaceutické prostriedky tohto typu môžu tiež obsahovať pufre, chuťové látky, farbivá alebo sladidlá.For oral administration, the pharmaceutical compositions of the invention may take the form of, for example, a tablet or capsule prepared in a conventional manner using pharmaceutically acceptable excipients such as binders, e.g. pregelatinized corn starch, polyvinylpyrrolidone or hydroxypropylmethylcellulose; calcium hydrogen phosphate, glidants such as magnesium stearate, talc or silica, a disintegrating agent such as potato starch or sodium starch glycolate or wetting agents such as sodium lauryl sulfate. The tablets may be coated in the usual manner. Liquid formulations for oral administration may be, for example, solutions, syrups or suspensions, or the compounds may be presented in the form of a dry powder to be mixed with water or other vehicle before use. Such liquid compositions may be prepared by conventional means using ingredients customary in the manufacture of such compositions, such as suspending agents such as sorbitol syrup, cellulose derivatives or hydrogenated edible fats, emulsifying agents such as lecithin or acacia gum, non-aqueous vehicles. such as almond oil, aliphatic acid esters, ethyl alcohol or fractionated vegetable oils and also preservatives, for example methyl or propyl hydroxybenzoates or sorbic acid. Pharmaceutical compositions of this type may also contain buffers, flavoring agents, coloring agents or sweeteners.

Prostriedky na perorálne podanie môžu byť spracované aj tak, aby po ich podaní dochádzalo k riadenému uvoľňovaniu účinnej látky.Oral formulations may also be formulated so as to provide controlled release of the active ingredient after administration.

Na podanie ústnou sliznicou môžu byť zlúčeniny podľa vynálezu spracované zvyčajným spôsobom na tablety alebo kosoštvorcové tablety.For oral administration, the compounds of the invention may be formulated in conventional manner into tablets or lozenges.

Na parenterálne podanie môžu byť zlúčeniny podľa vynálezu spracované napríklad na formu, vhodnú na injekčné podanie. Môže ísť o formu s jednotlivou dávkou, napríklad o ampuly alebo o fľaštičky s obsahom väčšieho počtu dávok, v tomto prípade sa zvyčajne pridáva konzervačný prostriedok.For parenteral administration, the compounds of the invention may be formulated, for example, into a form suitable for injection. It may be a unit dose form, for example, ampoules or vials containing a plurality of doses, in which case a preservative is usually added.

Prostriedok môže mať formu suspenzie, roztoku alebo emulzie v olejovom alebo vodnom nosnom prostredí a môže obsahovať pomocné činidlá, napríklad činidlá, napomáhajúce vzniku suspenzie, stabilizátory a/alebo dispergačné činidlá. Účinnú zložku pre parenterálne podanie je tiež možné dodať vo forme prášku, určeného na zmiešanie s vhodným nosným prostredím, napríklad so sterilnou bezpyrogénnou vodou pred použitím.The composition may take the form of a suspension, solution or emulsion in an oily or aqueous vehicle and may contain auxiliary agents, for example, suspension aids, stabilizers and / or dispersing agents. The active ingredient for parenteral administration may also be presented in the form of a powder to be mixed with a suitable vehicle, for example sterile pyrogen-free water, before use.

Pre rektálne podanie je možné spracovať zlúčeniny podľa vynálezu napríklad na čipky alebo .retenčné nálevy, tieto liekové formy obsahujú napríkladbežný základ na výrobu čípkov, ako kakaové maslo alebo iné glyceridy.For rectal administration, the compounds of the invention may be formulated into, for example, suppositories or retention enemas, such dosage forms containing, for example, a conventional suppository base such as cocoa butter or other glycerides.

Okrem vyššie uvedených farmaceutických prostriedkov môžu byť zlúčeniny podľa vynálezu spracované aj na prostriedky s depotným účinkom. Tieto prostriedky s dlhou dobou účinku môžu byť podané napríklad ako implantáty, napríklad podkožné alebo do svalu alebo vo forme vnútrosvalovej injekcie. Je napríklad možné zmiešať zlúčeniny podľa vynálezu s vhodným polymérnym alebo hydrofóbnym materiálom, napríklad ich spracovať na emulziu vo fyziologicky prijateľnom oleji alebo zmiešať s ionomeničovou živicou alebo ich spracovať na ťažko rozpustné deriváty, napríklad na ťažko rozpustné soli.In addition to the aforementioned pharmaceutical compositions, the compounds of the invention may also be formulated as a depot effect. Such long acting formulations may be administered, for example, as implants, for example subcutaneously or into muscle, or by intramuscular injection. For example, it is possible to mix the compounds of the invention with a suitable polymeric or hydrophobic material, for example to form an emulsion in a physiologically acceptable oil, or to mix with an ion exchange resin, or to form a sparingly soluble derivative such as a sparingly soluble salt.

Na podanie inhaláciou sa zlúčeniny podľa vynálezu môžu dodávať vo forme aerosólových sprejov v tlakovom balení alebo rozprašovači pri súčasnom použití vhodného hnacieho prostriedku, ako je dichlórdifluórmetán, trichlórfluórmetán, dichlórtetrafluóretán, oxid uhličitý alebo iný vhodný plyn. V prípade aerosólu pod tlakom je možné uvoľniť určenú jednotlivú dávku použitím odmerného ventilu. Kapsle, napríklad želatínové kapsle na použitie v inhalačnom alebo insuflačnom zariadení môžu obsahovať práškovú zmes zlúčeniny podľa vynálezu a vhodného práškového základu, ako je napríklad laktóza alebo škrob.For administration by inhalation, the compounds of the invention may be delivered in the form of aerosol sprays in a pressurized pack or nebulizer using a suitable propellant such as dichlorodifluoromethane, trichlorofluoromethane, dichlorotetrafluoroethane, carbon dioxide or other suitable gas. In the case of a pressurized aerosol, it is possible to release a specified single dose using a metering valve. Capsules, for example, gelatin capsules for use in an inhalation or insufflation device, may contain a powder mix of a compound of the invention and a suitable powder base such as lactose or starch.

Navrhovaná dávka zlúčenín podľa vynálezu u človeka s telesnou hmotnosťou približne 70 kg je 0,05 až 20 mg, s výhodou 0,1 až 10 mg účinnej zložky pre jednotlivú dávku, ktorú je možné podať napríklad 1 až 4 x denne. Dávka bude závisieť na spôsobe podania a na hmotnosti chorého. Je samoz9 rejmé, že môže byť potrebné vykonať bežné odchýlky od uvedeného dávkovania v závislosti na veku a hmotnosti chorého a tiež v závislosti na závažnosti liečeného stavu.A proposed dose of the compounds of the invention in a human having a body weight of about 70 kg is 0.05 to 20 mg, preferably 0.1 to 10 mg, of the active ingredient per unit dose, which can be administered, for example, 1 to 4 times daily. The dose will depend on the route of administration and the weight of the patient. Of course, it may be desirable to make routine deviations from this dosage depending on the age and weight of the patient, and also depending on the severity of the condition being treated.

Pri perorálnom podaní bude jednotlivá dávka s výhodou obsahovať 0,5 až 10 mg účinnej zložky. Pri parenterálnom podaní je výhodná dávka 0,1 až 10 mg účinnej zložky.For oral administration, a single dose will preferably contain 0.5 to 10 mg of the active ingredient. For parenteral administration, a dosage of 0.1 to 10 mg of the active ingredient is preferred.

Aerosólové prostriedky sú s výhodou upravené tak, že každá dávka, ktorá sa uvoľní stlačením ventilu aerosólovej nádobky odmerá 0,2 až 2 mg zlúčeniny podľa vynálezu, pri použití kapslí pre insuflačný alebo inhalačný prístroj obsahuje táto kapsľa 0,2 až 20 mg zlúčeniny podľa vynálezu. Celková dávka pri inhalácii za deň sa má pohybovať v rozmedzí 0,4 až 80 mg účinnej látky. Inhaláciou je možné účinnú látku podávať niekoľkokrát denne, napríklad 2 až 8x denne, pričom zakaždým sa uvoľní jedna, dve alebo tri dávky.Preferably, the aerosol formulations are adapted so that each dose released by depressing the valve of an aerosol container measures 0.2 to 2 mg of a compound of the invention using capsules for an insufflation or inhalation device, said capsule containing 0.2 to 20 mg of the compound of the invention . The total daily inhalation dose should be in the range of 0.4 to 80 mg of active ingredient. By inhalation, the active ingredient can be administered several times a day, for example 2 to 8 times a day, each time releasing one, two or three doses.

Zlúčeniny podľa vynálezu je možné v prípade potreby podávať v kombinácii s ďalšími účinnými látkami, napríklad s látkami, potláčajúcimi nauseu.If desired, the compounds of the invention may be administered in combination with other active agents, for example, nausea-suppressants.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli, prijateľné z fyziologického hľadiska alebo ich solváty alebo ekvivalenty, prijateľné z fyziologického hľadiska je možné získať niekolkými postupmi, ktoré budú ďalej uvedené.The compounds of formula (I) and their physiologically acceptable salts or physiologically acceptable solvates or equivalents thereof may be obtained by a number of procedures as set forth below.

Podľa prvého všeobecného postupu A je možné získať zlúčeninu všeobecného vzorca I, jej soľ, prijateľnú z fyziologického hľadiska, jej solvát alebo jej ekvivalent, prijateľný z fyziologického hľadiska tak, že sa uvedie do reakcie zlúčenina všeobecného vzorca IIAccording to the first general procedure A, a compound of the formula I, a physiologically acceptable salt thereof, a solvate or a physiologically acceptable solvate thereof, can be obtained by reacting a compound of the formula II

Rl kdeRl where

R⁴ má vyššie uvedený význam a Y znamená reaktívnu skupinu, alebo chránený derivát tejto zlúčeniny, s imidazolovým derivátom všeobecného vzorca IIIR ⁴ is as defined above and Y is a reactive group, or a protected derivative thereof, with an imidazole derivative of formula III

(III) kde(III) where

2^4 / z2 ^ 4 / z

R , R a R majú vyššie uvedený význam alebo so soľou tohto derivátu.R, R and R are as defined above or with a salt of the derivative.

Príklady zlúčenín všeobecného vzorca II, ktoré sú východiskovými látkami pri vykonávaní postupu A môžu byť tie látky, v ktorých Y znamená alkenylovú skupinu =CH₂ alebo skupinu vzorca CH₂Z, v ktorej Z znamená ľahko odštiepitelný atóm alebo skupinu ako je atóm halogénu, napríklad chlóru alebo brómu, acyloxyskupinu, napríklad acetoxyskupinu, trifluórmetánsulfonyloxyskupinu, p-toluénsulfonyloxyskupinu alebo metánsulfonyloxyskupinu, ďalej skupinu všeobecného vzorcaExamples of compounds of formula (II) which are the starting materials for carrying out process A may be those in which Y is alkenyl = CH ₂ or CH ₂ Z in which Z is a readily cleavable atom or a group such as a halogen atom, e.g. chlorine or bromine, acyloxy, for example acetoxy, trifluoromethanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy or methanesulfonyloxy, further a group of the formula

-N⁺R⁵R⁶R⁷X^_ kde R'-N ⁺ R ⁵ R ⁶ R ⁷ X ^_ where R '

R^c rovnaké alebo rôzne znamenajú nižší alkyl, napríklad metyl, aryl, napríklad feyl— C f nyl· alebo ajqálkyl, napríklad benzyl alebo R³ a R° tvoria s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, päťčlenný až šesťčlenný kruh, napríklad pyrolidínový kruh a X znamená anión, napríklad halogenidový ako chlóridový, brómidový alebo jódidoide o skupinu všeobecného vzorca -NR^R^, 6 vý anión alebo v ktorých R^ a -n(ch₃)₂.R ^{c are the} same or different denote lower alkyl, for example methyl, aryl, for example feyl-C phenyl or aqalkyl, for example benzyl or R ³ and R 0 form, with the nitrogen atom to which they are attached, a 5- to 6-membered ring, for example a pyrrolidine ring and X is an anion, for example, a halide such as chloride, bromide or iodidoide of the formula -NR 4 R 6, 6 anion or in which R 6 and -n (CH ₃ ) ₂ .

V prípade, že Y znamená skupinu =CH₂, je postup možné vykonávať vo vhodnom rozpúšťadle, ako je voda, estery, napríklad etylacetát, ketóny, napríklad acetón alebo metylizobutylketón, amidy, napríklad dimetylformamid, alkoholy, napríklad etanol a étery, napríklad dioxán alebo tetrahydrofurán alebo môže ísť o zmesi týchto rozpúšťadiel. Reakčná teplota sa pohybuje napríklad v rozmedzí 20 až 100 ’C.When Y is = CH ₂ , the process may be carried out in a suitable solvent such as water, esters such as ethyl acetate, ketones such as acetone or methyl isobutyl ketone, amides such as dimethylformamide, alcohols such as ethanol and ethers such as dioxane or tetrahydrofuran or mixtures of these solvents. The reaction temperature is, for example, 20 to 100 ° C.

V prípade, že Y znamená skupinu -CH₂Z, v ktorej Z znamená atóm halogénu alebo acyloxyskupinu, je možné postup ľahko vykonať vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v amide, ako dimemajú vyššie uvedený význam, napríklad tylformamide, v alkohole, napríklad metanole alebo v priemyselnom metylovanom alkohole alebo v halogénalkáne, napríklad dichlórmetáne pri teplote v rozmedzí -10 až 150 °C, napríklad 20 až 100 ’C.When Y is -CH ₂ Z in which Z is a halogen atom or an acyloxy group, the process can be readily carried out in a suitable solvent, for example an amide as defined above, e.g. industrial methylated spirits or in a haloalkane such as dichloromethane at a temperature in the range of -10 to 150 ° C, such as 20 to 100 ° C.

Reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca II, v ktorom Y znamená skupinu -CH₂Z, v ktorej Z znamená skupinu -N⁺r5r6r7x^_ j_e možné ľahko vykonať vo vhodnom rozpúšťadle, ako je voda, amid, napríklad dimetylformamid, ketón, napríklad acetón alebo éter, napríklad dioxán, reakčná teplota sa pohybuje v rozmedzí 20 až 150 °C.Reacting a compound of formula II in which Y is CH ₂ Z, wherein Z is ^-N-r5r6r7x J ^_ _e can easily be performed in a suitable solvent such as water, an amide, for example dimethylformamide, a ketone such as acetone or an ether for example dioxane, the reaction temperature is in the range of 20 to 150 ° C.

Reakciu za použitia zlúčeniny všeobecného vzorca II, v ktorom Y znamená skupinu -CH₂Z, kde Z znamená skupinu všeobecného vzorca -NR^R^d je možné ľahko vykonať vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad vo vode alebo alkohole, ako metanole alebo v zmesi týchto rozpúšťadiel pri teplote 20 až 150 °C.The reaction using a compound of formula II wherein Y is -CH ₂ Z, wherein Z is -NR 4 R ^d can be readily carried out in a suitable solvent, for example water or an alcohol such as methanol or a mixture of these solvents at 20 to 150 ° C.

Podľa ďalšieho uskutočnenia B je možné získať zlúčeninu všeobecného vzorca I tak, že sa oxiduje zlúčenina všeobecného vzorca IVIn another embodiment B, a compound of formula I can be obtained by oxidizing a compound of formula IV

kdewhere

A znamená atóm vodíka alebo hydroxylovú skupinu a r\ R^, R³ _{a ma}jq vyššie uvedený význam, alebo soľ tejto zlúčeniny alebo jej chránený derivát.A represents a hydrogen atom or a hydroxyl group, R 1, R ^3, _{and m is} as defined above, or a salt of the compound or a protected derivative thereof.

Oxidáciu je možné vykonať za použitia bežných postupov a reakčné činidlá a reakčné podmienky je nutné voliť tak, že oxidáciu je s výhodou možné vykonať za použitia mierneho oxidačného činidla.The oxidation can be carried out using conventional procedures, and the reagents and reaction conditions must be chosen such that the oxidation is preferably carried out using a mild oxidizing agent.

V prípade, že sa oxiduje zlúčenina všeobecného vzorcaWhen a compound of formula (I) is oxidized

IV, v ktorom A znamená atóm vodíka, zahrňuje vhodné oxidačné činidlá chinóny za prítomnosti vody, napríklad 2,3-dichlór12IV, wherein A is hydrogen, includes suitable oxidizing agents quinones in the presence of water, for example 2,3-dichloro

2.6- dikyano-l,4-benzochinón alebo 2,3,5,6-tetrachlór-l,4benzochinón, ďalej je možné použiť oxid seleničitý alebo oxidačné činidlo s obsahom štvormocného céria ako amóniumnitrát céria alebo oxidačné činidlo s obsahom šesťmocného chrómu, napríklad roztok kyseliny chrómovej v acetóne, napríklad Jonesovo reakčné činidlo alebo je možné použiť aj oxid chrómový v pyridíne.2,6-dicyano-1,4-benzoquinone or 2,3,5,6-tetrachloro-1,4-benzoquinone; furthermore, selenium dioxide or a tetravalent cationic oxidant such as cesium ammonium nitrate or a hexavalent chromium-containing oxidant may be used, e.g. of chromic acid in acetone, for example Jones reagent or chromium oxide in pyridine can also be used.

Pri oxidácii zlúčeniny všeobecného vzorca IV, v ktorom A znamená hydroxylovú skupinu, sú vhodnými oxidačnými činidlami napríklad chinóny v prítomnosti vody, ako 2,3-dichlór5.6- dikyano-l,4-benzochinón alebo 2,3,5,6-tetrachlór-l,4benzochinón, ďalej ketóny, ako acetón, metyletylketón alebo cyklohexanón za prítomnosti bázy, napríklad terc.butoxidu hlinitého, ďalej je možné použiť oxidačné činidlo na báze šesťmocného chrómu, napríklad roztok kyseliny chrómovej v acetóne, ako je Jonesovo reakčné činidlo alebo oxid chrómový v pyridíne, ďalej N-halogénsukcínimid, napríklad Nchlórsukcínimid alebo N-brómsukcínimid, ďalej dialkylsulfoxidy, napríklad dimetylsulfoxid za prítomnosti aktivačného činidla, ako N,N’-dicyklohexylkarbodiimidu alebo acylhalogenidu, ako alylchlorid.u alebo tosylch'loridu, ďalej je možné použiť aj komplex pyridínu a oxidu sírového alebo dehydrogenačný katalyzátor, napríklad chromit/· meďnatý, oxid zinočnatý, meď alebo striebro.In the oxidation of a compound of formula IV in which A is a hydroxyl group, suitable oxidizing agents are, for example, quinones in the presence of water, such as 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone or 2,3,5,6-tetrachloro 1,4-benzoquinone, ketones such as acetone, methyl ethyl ketone or cyclohexanone in the presence of a base such as aluminum tert-butoxide, a hexavalent chromium oxidizing agent such as a solution of chromic acid in acetone such as Jones reagent or chromium oxide may be used in pyridine, N-halosuccinimide such as N-chlorosuccinimide or N-bromosuccinimide, dialkylsulfoxides such as dimethylsulfoxide in the presence of an activating agent such as N, N'-dicyclohexylcarbodiimide or acyl halide such as allyl chloride or tosyl chloride may also be used pyridine and sulfur trioxide or a dehydrogenation catalyst, for example chromite / copper, o zinc xid, copper or silver.

Vhodným rozpúšťadlom je napríklad ketón, ako acetón alebo butanón, éter, ako tetrahydrofurán alebo dioxán, amid, ako dimetylformamid, alkohol, ako metanol, uhľovodík, napríklad benzén alebo toluén, halogenovaný uhľovodík, napríklad dichlórmetán, voda a zmesi uvedených rozpúšťadiel.A suitable solvent is, for example, a ketone such as acetone or butanone, an ether such as tetrahydrofuran or dioxane, an amide such as dimethylformamide, an alcohol such as methanol, a hydrocarbon such as benzene or toluene, a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane, water and mixtures of said solvents.

Postup sa zvyčajne vykonáva pri teplote -70 až 50 ’C. Zvolená reakčná teplota samozrejme závisí na použitom oxidačnom činidle.The procedure is usually carried out at a temperature of -70 to 50 ° C. The reaction temperature chosen will, of course, depend on the oxidizing agent used.

Podľa ďalšieho postupu C je možné prevádzať zlúčeninu všeobecného vzorca I, jej soľ alebo jej chránený derivát na inú zlúčeninu všeobecného vzorca I za použitia zvyčajných postupov. Takýmto zvyčajným postupom je napríklad alkylácia, ktorú je možné vykonávať v akejkoľvek polohe zlúčeniny všeo13 ”1 9 becného vzorca I, v ktorom jeden alebo oba symboly R a R^ znamenajú atómy vodíka. Ďalším zvyčajným postupom je hydrogenácia, ktorú je možné použiť napríklad na premenu alkenylového substituenta na alkylový substituent. Pod pojmom alkylácia sa v tomto prípade zahrňuje aj zavedenie príbuzných skupín, napríklad cykloalkylovej alebo alkenylovej skupiny. Je napríklad možné previesť zlúčeninu všeobecného vzorca I, v ktorom R¹ znamená atóm vodíka na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca I, v ktorom R^ znamená alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, alkenyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo fenylalkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti.According to a further procedure C, a compound of formula I, a salt thereof or a protected derivative thereof can be converted to another compound of formula I using conventional procedures. Such a conventional procedure is, for example, alkylation which can be carried out at any position of a compound of formula (I) in which one or both of R and R R are hydrogen atoms. Another conventional procedure is hydrogenation, which can be used, for example, to convert an alkenyl substituent into an alkyl substituent. Alkylation in this case also includes the introduction of related groups, for example cycloalkyl or alkenyl groups. For example, it is possible to convert a compound of formula I wherein R ¹ is hydrogen to the corresponding compound of formula I wherein R 1 is alkyl of 1 to 10 carbon atoms, cycloalkyl of 3 to 7 carbon atoms, alkenyl of 3 to 6 atoms or phenylalkyl having 1 to 3 carbon atoms in the alkyl moiety.

Vyššie uvedenú alkylačnú reakciu je možné vykonať za použitia príslušného alkylačného činidla, ktoré sa volí zo zlúčenín všeobecného vzorca R^aX^a, v ktorom R^a znamená alky l. s 1 až 10 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, alkenyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo fenylalkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti a X^a znamená ľahko odštiepiteľnú skupinu, napríklad halogenidovú skupinu alebo acyloxyskupinu vo význame, ktorý bol vyššie uvedený pre Y alebo môže ísť o sulfát všeobecného vzorca (R^a)₂SO4·The above-mentioned alkylation reaction may be carried out using the appropriate alkylating agent, which is selected from compounds of the formula R ^a X ^a, wherein R ^a is alkyl l. of 1 to 10 carbon atoms, cycloalkyl of 3 to 7 carbon atoms, alkenyl of 3 to 6 carbon atoms or phenylalkyl of 1 to 3 carbon atoms in the alkyl moiety, and ^X is a leaving group such as a halide or an acyloxy group in the definition of that has been listed above for Y or may be a sulfate of formula (R ^a ) ₂ SO 4 ·

Alkylačnú reakciu je možné lahko vykonať v inertnom organickom rozpúšťadle, napríklad v amide ako dimetylformamide, v éteri, ako tetrahydrofuráne alebo v aromatickom uhľovodíku, napríklad toluéne, s výhodou za prítomnosti bázy. Vhodné bázy zahrňujú napríklad hydridy alkalických kovov, lThe alkylation reaction can readily be carried out in an inert organic solvent, for example an amide such as dimethylformamide, an ether such as tetrahydrofuran or an aromatic hydrocarbon such as toluene, preferably in the presence of a base. Suitable bases include, for example, alkali metal hydrides;

napríklad hydrid sodž’-íf , ďalej amidy alkalických kovov, napríklad amid sod.-.rí , uhličitany alkalických, ako uhličitansodium hydride such as sodium amide, alkali metal amides such as sodium amide, alkali carbonates such as carbonate

Ί sodný alebo alkoxidy alkalických kovov, ako metoxid alebo terc.butoxid sodný alebo draselný. Reakciu ip možné vykonávať pri teplote v rozmedzí -20 až 100, s výhodou 0 až 50 °C.Ί sodium or alkali metal alkoxides such as sodium or potassium methoxide or tert-butoxide. The reaction ip can be carried out at a temperature in the range of -20 to 100, preferably 0 to 50 ° C.

Hydrogenáciu podľa postupu C je možné vykonávať za použitia bežných postupov, napríklad pôsobením vodíka za prítomnosti katalyzátora na báze ušľachtilého kovu, ako je paládium, Raneyov nikel, platina, oxid platiny alebo ródium. Katalyzátor je možné použiť na nosiči, napríklad na aktívnom uhlí alebo je možné použiť homogénny katalyzátor, napríklad tris(trifenylfosfin)ródiumchlorid. Hydrogenácia sa zvyčajne vykonáva v rozpúšťadle, napríklad alkohole, ako etanole, amide, ako dimetylformamide, éteri, ako dioxáne alebo esteri, ako etylacetáte pri teplote v rozmedzí -20 až 100 °C, s výhodou 0 až 50 C.The hydrogenation of process C can be carried out using conventional procedures, for example by treatment with hydrogen in the presence of a noble metal catalyst such as palladium, Raney nickel, platinum, platinum oxide or rhodium. The catalyst may be supported, for example on charcoal, or a homogeneous catalyst, for example tris (triphenylphosphine) rhodium chloride, may be used. The hydrogenation is generally carried out in a solvent such as an alcohol such as ethanol, an amide such as dimethylformamide, an ether such as dioxane or an ester such as ethyl acetate at a temperature in the range of -20 to 100 ° C, preferably 0 to 50 ° C.

Je zrejmé, že pri vykonávaní vyššie uvedených premien, môže byť nutné alebo žiaduce chrániť citlivé skupiny v zlúčenine tak, aby nedošlo k nežiaducim vedľajším reakciám. Ochranné skupiny, použité pri výrobe zlúčenín všeobecného vzorca I sú s výhodou tie skupiny, ktoré je možné ľahko odštiepiť vo vhodnom stupni reakčného systému, zvyčajne v poslednom stupni. Môže sa napríklad ukázať, že v priebehu reakčného sledu môže byť žiaduce chrániť ketoskupinu, napríklad vo forme ketalu alebo tioketalu.It will be appreciated that when performing the above conversions, it may be necessary or desirable to protect sensitive groups in the compound so as to avoid undesired side reactions. The protecting groups used in the preparation of the compounds of the formula I are preferably those which are readily cleavable at a suitable stage in the reaction system, usually in the final stage. For example, it may be shown that during the reaction sequence it may be desirable to protect the keto group, for example in the form of ketal or thioketal.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I je teda možné pripraviť ešte ďalším postupom D, ktorý spočíva v tom, že sa odstránia akékoľvek ichraru skupiny z chránenej formy zlúčeniny všeoi becného vzorca I. Odstránenie chrám.·.c·.··.>- skupín je možné uskutočniť za použitia bežných postupov tak, ako boli opísané napríklad v publikácii Protective Groups in Organic Chemistry, Ed. J. F. V. McOmie, Plénum Press, 1973. Napríklad ketalovú skupinu, ako alkylénketalovú skupinu je možné odstrániť pôsobením anorganickej kyseliny, ako kyseliny chlorovodíkovej. Tioketalovú skupinu je možné odštiepil pôsobením ortuťnatej soli, napríklad chloridu ortuťnatého vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad etanole.Thus, the compounds of formula (I) may be prepared by a further process (D) by removing any of their groups from the protected form of a compound of formula (I). using conventional procedures as described, for example, in Protective Groups in Organic Chemistry, Ed. J. F. V. McOmie, Plenum Press, 1973. For example, a ketal group such as an alkylene ketal group can be removed by treatment with an inorganic acid such as hydrochloric acid. The thioketal group can be cleaved by treatment with a mercury salt, for example mercury chloride, in a suitable solvent, for example ethanol.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné previesť na fyziologicky prijateľné soli bežným spôsobom. Je napríklad možné na voľnú bázu všeobecného vzorca I pôsobiť príslušnou kyselinou, s výhodou ekvivalentným množstvom tejto kyseliny vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad vo vodnom etanole.The compounds of formula (I) may be converted into physiologically acceptable salts in a conventional manner. For example, it is possible to treat the free base of formula I with an appropriate acid, preferably an equivalent amount of the acid in a suitable solvent, for example aqueous ethanol.

Fyziologicky prijatelné zlúčeniny všeobecného vzorca I. je možné pripraviť zvyčajnými postupmi.Physiologically acceptable compounds of formula (I) may be prepared by conventional methods.

Jednotlivé enantioméry zlúčenín podľa vynálezu je možné získať tak, že sa rozdelí zmes enantiomérov, napríklad racemická zmes zvyčajným spôsobom, napríklad za použitia opticky aktívnej kyseliny, ciko bolo opísané napríklad v publikáciiThe individual enantiomers of the compounds of the invention may be obtained by separating a mixture of enantiomers, for example a racemic mixture, in the usual manner, for example using an optically active acid, as described, for example, in:

McGrawMcGraw

Eliel,Eliel,

Vilen.Vilen.

ktoré je možnéwhich is possible

Stereochemistry of Carbon Compounds, E. L.Stereochemistry of Carbon Compounds, E.L.

Hill 1962 a Tables of Resolving Agents, S. H.Hill 1962 and Tables of Resolving Agents, S. H.

Príkladom opticky aktívnych kyselín, použiť na uvedené delenie tak, že sa vytvorí soľ týchto látok s racemickými zlúčeninami môžu byť R a S formy organických karboxylových a sulfónových kyselín, ako sú napríklad kyselina vinná, kyselina di-p-toluoylvinná, kyselina gáforsulfónová a kyselina mliečna. Takto získanú zmes izomérnych solí je potom možné od seba oddeliť napríklad použitím frakčnej kryštalizácie za získania diastereoizomérov a potom je prípadne možné previesť požadovaný opticky aktívny izomér na zodpovedajúcu bázu.Examples of optically active acids to be used for such separation by forming a salt thereof with racemic compounds may be the R and S forms of organic carboxylic and sulfonic acids such as tartaric acid, di-p-toluoyltartaric acid, camphorsulfonic acid and lactic acid. . The mixture of isomeric salts thus obtained can then be separated from one another, for example, by fractional crystallization to give the diastereoisomers, and then optionally converting the desired optically active isomer to the corresponding base.

Vyššie uvedené postupy, uvedené na výrobu zlúčenín podľa vynálezu je možné použiť ako hlavný posledný stupeň pri výrobe týchto zlúčenín. Tie isté všeobecné postupy je možné použiť na zavedenie požadovaných skupín do medziproduktu v akomkoľvek stupni výroby požadovanej látky a je teda zrejmé, že tieto všeobecné postupy je možné rôznym spôsobom kombinovať vo forme viacstupňového postupu. Sled reakčných stupňov vo viacstupňovom postupe je však nutné voliť tak, aby použité reakčné podmienky neovplyvnili tie skupiny v molekule, ktoré sú žiaduce vo výslednom produkte.The above processes for the preparation of the compounds of the present invention can be used as a major final step in the preparation of these compounds. The same general procedures can be used to introduce the desired groups into the intermediate at any stage of the production of the desired substance, and it is obvious that these general procedures can be combined in various ways in the form of a multi-stage process. However, the sequence of the reaction steps in the multistage process must be selected so that the reaction conditions used do not affect those groups in the molecule that are desired in the final product.

Východiskové látky všeobecného vzorca II, v ktorom Y znamená skupinu -CH2, je možné pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca II, v ktorom Y znamená skupinu všeobecného vzorca CF^N+R^R^R^x^- _v ktorom jednotlivé symboly majú vyššie uvedený význam, reakciou s bázou vo vhodnom rozpúšťadle, príkladom vhodnej bázy môžu byť hydroxidy alkalických kovov, napríklad hydroxid draselný alebo uhličitany alebo hydrogénuhličitany alkalických kovov, napríklad hydrogénuhličitan sodný.The starting materials of formula II wherein Y is -CH 2 may be prepared from compounds of formula II wherein Y is CF znamenáN + R ^R ^R x x ^- _in which each symbol is as defined above. by reaction with a base in a suitable solvent, an example of a suitable base may be alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide or alkali metal carbonates or bicarbonates such as sodium bicarbonate.

Kvartérne soli je možné vytvoriť zo zodpovedajúceho terciárneho amínu reakciou s alkylačným činidlom, napríklad metyljodidom alebo dimetylsulfátom, s výhodou vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad dimetylformamide. Terciárny amín je možné pripraviť reakciou tetrahydrokarbazolZMz' všeobecného vzorca V (V)Quaternary salts may be formed from the corresponding tertiary amine by reaction with an alkylating agent, for example methyl iodide or dimethyl sulfate, preferably in a suitable solvent, for example dimethylformamide. The tertiary amine can be prepared by reacting the tetrahydrocarbazole ZMz 'of formula V (V)

kde R¹ má vyššie uvedený význam, s formaldehydom a so zodpovedajúcim sekundárnym amínom, prípadne vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v alkohole ako etanole .wherein R ¹ is as defined above, with formaldehyde and the corresponding secondary amine, optionally in a suitable solvent, for example in an alcohol such as ethanol.

Zlúčeniny všeobecného vzorca V je možné pripraviť napríklad spôsobom, opísaným v publikácii H. Iida a ďalší, J. Org. Chem., 1980, zv. 45, č. 15, str. 2938 až 2942.Compounds of formula V may be prepared, for example, by the method of H. Iida et al., J. Org. Chem., 1980, Vol. 45, no. 15, p. 2938 to 2942.

Východiskové látky všeobecného vzorca II, v ktorom Y znamená skupinu -CH₂Z, v ktorej atóm halogénu alebo acyloxyskupinu, je možné pripraviť zo zodpovedajúceho hydroxymetylového derivátu všeobecného vzorca VIThe starting materials of formula II in which Y is -CH ₂ Z in which a halogen atom or an acyloxy group can be prepared from the corresponding hydroxymethyl derivative of formula VI

kde R¹ má vyššie uvedený význam.wherein R ¹ is as defined above.

Uvedený derivát je možné získať tak, že sa uvedie do reakcie tetrahydrokarbazolón všeobecného vzorca V s formaldehydom , s výhodou vo vhodnom rozpúšťadle, ako v alkohole, napríklad etanole a s výhodou za prítomnosti bázy.Said derivative may be obtained by reacting the tetrahydrocarbazolone of formula V with formaldehyde, preferably in a suitable solvent such as an alcohol, for example ethanol, and preferably in the presence of a base.

Zlúčeniny, v ktorých Z znamená atóm halogénu, je možné získať tak, že sa uvedie do reakcie zlúčenina všeobecného vzorca VI s halogenačnýin činidlom, napríklad s trihalogenidora fosforu, ako chloridom fosforitým.Compounds in which Z represents a halogen atom may be obtained by reacting a compound of formula VI with a halogenating agent, for example a phosphorus trihalide, such as phosphorus trichloride.

Zlúčeniny, v ktorých Z znamená acyloxyskupinu, je možné pripraviť tak, že sa uvedie do reakcie zlúčenina všeobecného vzorca VI s príslušným acylačným činidlom, napríklad s anhydridom kyseliny alebo so sulfonylhalogenidom, napríklad so sulfonylchloridom.Compounds in which Z is acyloxy may be prepared by reacting a compound of formula VI with an appropriate acylating agent, for example an acid anhydride or a sulfonyl halide, for example a sulfonyl chloride.

Zlúčeniny všeobecného vzorca II, v ktorom Y znamená skupinu vzorca -CI^Z, kde Z znamená atóm halogenidu, je tiež možné pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca II, v ktorom Y znamená skupinu s príslušným halogenidom, napríklad s chlorovodíkom, zvyčajne vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v éteri, ako dietyléteri.Compounds of formula (II) in which Y represents a group of formula -C1 Z2 wherein Z is a halide may also be prepared by reacting a compound of formula (II) wherein Y represents a group with an appropriate halide, e.g. hydrogen chloride, usually in a suitable solvent, in ether, such as diethyl ethers.

Zlúčeniny všeobecného vzorca IV je možné pripraviť tak, že sa uvedie do reakcie zlúčenina všeobecného vzorca VIICompounds of formula (IV) may be prepared by reacting a compound of formula (VII)

CH₂2 (VII) kdeCH ₂ (VII) wherein

R⁷ a A majú vyššie uvedený význam aR ⁷ and A are as defined above and

Z⁷ znamená ľahko odštiepiteľný atóm alebo skupinu, ako atóm acyloxyskupinu -N⁺r5r6r7x^_, _vo význame, ktorý bol alebo skupinu uvedený vyššie pre halogénu, t⁷) rl symbol Z , s imidazolom všeobecného vzorca III spôsobom podľa vyššie uvedeného postupu A.Z ⁷ represents a readily displaceable atom or group such as a ^N-acyloxy r5r6r7x ^_, _{in the} meaning that has been defined above, or a group of the halogen, t ⁷⁾ from the symbol R, with imidazole of the formula III as in the above Method A.

Zlúčeniny všeobecného vzorca VII je možné pripraviť reakciou zlúčenín všeobecného vzorca II, napríklad pôsobením lí tiumalumíniumhydr.idu alebo K /t cCompounds of formula (VII) may be prepared by reaction of compounds of formula (II), for example by treatment with lithium aluminum hydride or K / II.

JJ

Zlúčeniny všeobecného vzorca VII, v ktorom A znamená atóm vodíka, je možné pripraviť aj tak, že sa uvedie do reakcie zlúčenina všeobecného vzorca VII, v ktorom A znamená hydroxylovú skupinu a ostatné symboly majú vyššie uvedený význam, s tosylhalogenidom, napríklad tosylchloridom a výsledný tosylát sa redukuje lítiumalumíniumhydridom.Compounds of formula VII in which A is hydrogen may also be prepared by reacting a compound of formula VII in which A is hydroxyl and the other symbols are as defined above, with a tosyl halide such as tosyl chloride and the resulting tosylate is reduced with lithium aluminum hydride.

Vynález bude vysvetlený nasledujúcimi príkladmi, v ktorých sú teploty uvedené v °C. Tam, kde je to uvedené, boli roztoky sušené síranom sodným, tuhé látky boli sušené vo vákuu oxidom fosforečným cez noc pri teplote 50 °C. Chromatografia bola vykonávaná podľa publikácie V. C. Stilla ďalší,The invention will be illustrated by the following examples in which temperatures are given in ° C. Where indicated, the solutions were dried with sodium sulfate, and the solids were dried under vacuum with phosphorus pentoxide overnight at 50 ° C. Chromatography was performed according to V. C. Still et al.

J. Org. Chem., 1978, 43, 2923 až 2925, za použitia silikagélu Kieselgel 9385.J. Org. Chem., 1978, 43, 2923-2925, using Kieselgel 9385.

Príklady uskutočnenia vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Príprava 1Preparation 1

4-(zxo -N,N,N- trimetyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-karbazol-3-y 1metylamónium jodid4- (zxo -N, N, N- trimethyl-2,3,4,9-tetrahydro-1 H -carbazol-3-ylmethylammonium iodide

Roztok 0,53 g 3-[(dimetylamino)metyl]-1,2,3,9-tetrahydf ro-4H-karbazol-4-onu v 15 m'l jódmetánu sa zohrieva 5 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom a potom sa zmes odparí do sucha, čím sa získa 0,84 g produktu ako biela tuhá látka s teplotou topenia 202 až 205 ’C.A solution of 0.53 g of 3 - [(dimethylamino) methyl] -1,2,3,9-tetrahydro-4H-carbazol-4-one in 15 ml of iodomethane is heated at reflux for 5 hours and then The mixture was evaporated to dryness to give 0.84 g of the product as a white solid, mp 202-205 ° C.

Príprava 2Preparation 2

4-βχο-Ν , N , N - tetrametyl -2,3,4,9 - tetrahydro - karbazol - 3 - metyl amónium jodid4-βχο-Ν, N, N-tetramethyl-2,3,4,9-tetrahydrocarbazole-3-methyl ammonium iodide

Suspenzia 3,80 g 3-[(dimetylamino)metyl]-1,2,3,9-tetra» hydro-9-metyl-4H-karbazol-4-onu v 100 ml jódmetánu sa varí 57 hodín pod spätným chladičom. Výsledná suspenzia sa odparí vo vákuu, čím sa získa 5,72 g výsledného met^amónium j odídu ako tuhá látka s teplotou topenia 192 až 195 ’C.A suspension of 3.80 g of 3 - [(dimethylamino) methyl] -1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-4H-carbazol-4-one in 100 ml of iodomethane is refluxed for 57 hours. The resulting suspension was evaporated in vacuo to give 5.72 g of the resulting ammonium as a solid, mp 192-195 ° C.

Príprava 3Preparation

1,2,3,9-Tetrahydro-9-mety1-3-metylén-4H-karbazol-4-on1,2,3,9-Tetrahydro-9-mety1-3-methylene-4H-carbazol-4-one

Roztok 5,0 g produktu z . prípravy 2 v 20 ml vody sa zmieša so 6,55 ml 2 N roztoku uhličitanu sodného a zmes sa minút zohrieva na teplotu 35 ’C. Výsledná suspenzia sa ochladí na 0 ’C, tuhý podiel sa odfiltruje, premyje sa vodou a potom sa vysuší, čím sa získa 2,8 g výsledného produktu vo forme tuhej látky s teplotou topenia 127 až 129 ’C.A solution of 5.0 g of the product from. of Preparation 2 in 20 ml of water is mixed with 6.55 ml of 2 N sodium carbonate solution and the mixture is heated at 35 ° C for minutes. The resulting suspension is cooled to 0 ° C, the solid is filtered off, washed with water and then dried to give 2.8 g of the title product as a solid, mp 127-129 ° C.

Príprava 4Preparation

2.3.4.9- 3etrahydro-9-metyl-3- [ (2-mety1-1H-imidazol-1-yl) metyl]-1H-karbazolmaLeát ₍ {iV'UA..2.3.4.9- 3etrahydro-9-methyl-3- [(2-mety1-1H-imidazol-1-yl) methyl] -1 H karbazolmaLeát _({iV'UA ..

mg 6'jZý/žodného sa pod dusíkom pridá za miešania k roztoku 500 mg produktu z príkladu 7 v zmesi 3 ml metanolu a 3 ml chloroformu. Zmes sa 48 hodín mieša, pričom po 17,75 hodinách a po 42 hodinách sa pridá ešte 250 mg ··,-?./'Z-aJÍ^CČUílc í . f [y ' ’j'tíZnM, sodného, potom sa suspenzia delí medzi 15 ml 2To the solution of 500 mg of the product of Example 7 in a mixture of 3 ml of methanol and 3 ml of chloroform is added under stirring under nitrogen. The mixture was stirred for 48 hours, after which 250 mg of still more was added after 17.75 hours and 42 hours. Sodium, then the suspension is divided between 15 ml 2

M roztoku kyseliny chlorovodíkovej a 3 x 10 ml chloroformu.M hydrochloric acid solution and 3 x 10 mL chloroform.

Vodná vrstva sa alkalizuje pridaním tuhého uhličitanu sodného, extrahuje sa 3 x 10 ml chloroformu, extrakty sa spoja a premyjú sa 2 x 10 ml vody a 10 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysušia sa a odparia vo vákuu. Získa sa 557 mg peny, ktorá sa chromatografuje, ako elučné činidlo sa použije zmes dichlórmetánu, etanolu a 0,88% vodného amoniaku v objemovom pomere 300:10:1, čím sa získa 200 mg tuhého podielu. Tento materiál sa za varu pod spätným chladičom rozpustí v 3 ml absolútneho etanolu a pridá sa za stáleho varu pod spätným chladičom roztok 80 mg kyseliny maleínovej v 1 ml absolútneho etanolu. Horúci roztok sa prefiltruje, premieša a súčasne zriedi 40 ml bezvodého éteru, čím sa získa 240 mg produktu vo forme tuhej látky s teplotou topeniaThe aqueous layer was basified by addition of solid sodium carbonate, extracted with 3 x 10 mL chloroform, the extracts were combined and washed with 2 x 10 mL water and 10 mL saturated aqueous sodium chloride solution, dried and evaporated in vacuo. 557 mg of a foam is obtained, which is chromatographed, eluting with dichloromethane / ethanol / 0.88% aqueous ammonia (300: 10: 1, v / v) to give 200 mg of a solid. This material was dissolved in 3 ml of absolute ethanol under reflux and a solution of 80 mg of maleic acid in 1 ml of absolute ethanol was added under reflux. The hot solution was filtered, stirred and simultaneously diluted with 40 mL of anhydrous ether to give 240 mg of the product as a solid, m.p.

138,5 až 140 ’C.138.5 to 140 ’C.

Príprava 5Preparation

2.3.4.9- Tetr ahydro-9-metyl-3 -[(2-metyl-1H-imidazol-1-yl)inetyl ] -lH-karbazol-4-ol2.3.4.9-Tetr ahydro-9-methyl-3 - [(2-methyl-1H-imidazol-1-yl) ethyl] -1H-carbazol-4-ol

30,0 g produktu z príkladu 7 sa pridá pod dusíkom k miešanej suspenzii 7 75 g Iít iumalumí niumhyd.r idu v 750 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Zmes sa 1 hodinu varí pod spätným chladičom a potom sa ochladí v ľade. Vzniknutá suspenzia sa opatrne zriedi 100 ml 15% vodného roztoku tetrahydrofuránu a 100 ml vody, odparí sa vo vákuu a výsledná tuhá látka sa extrahuje 2 x 500 ml dichlórmetánu. Organické extrakty sa odparia vo vákuu, čím sa získa 16,4 g tuhého podielu, ktorý sa chromatografuje na krátkom stĺpci oxidu kremičitého (500 g Kieselgel 60, Merck RTM 7747), ako elučné činidlo sa použije zmes dichlórmetánu, etanolu a 0,88% vodného amoniaku v objemovom pomere 150:10:1, čím sa získa 13,4 g výsledného produktu vo forme peny.30.0 g of the product of Example 7 is added under stirring to a stirred suspension of 75 g of lithium aluminum hydride in 750 ml of anhydrous tetrahydrofuran. The mixture was refluxed for 1 hour and then cooled in ice. The resulting suspension was carefully diluted with 100 mL of a 15% aqueous tetrahydrofuran solution and 100 mL of water, evaporated in vacuo and the resulting solid extracted with 2 x 500 mL of dichloromethane. The organic extracts were evaporated in vacuo to give a solid (16.4 g) which was chromatographed on a short silica column (500 g Kieselgel 60, Merck RTM 7747), eluting with dichloromethane / ethanol / 0.88%. aqueous ammonia (150: 10: 1 by volume) to give 13.4 g of the title product as a foam.

T.l.c. za použitia oxidu kremičitého a zmesi dichlórmetánu, etanolu a 0,88% amoniaku v pomere 150:10:1.T.l.c. using silica and dichloromethane / ethanol / 0.88% ammonia (150: 10: 1).

Rf = 0,34 a 0,36 (dva páry diastereoizomérov), detekcia ultrafialovým svetlom a kyselinou jódplatičitou.Rf = 0.34 and 0.36 (two pairs of diastereoisomers), detection with ultraviolet light and iodoplatinic acid.

NMR (CDC1₃ + CD₃OD (1 kvapka)): 1,6 - 2,3 a 2,6 - 3,0 (5H, m), 2,32 a 2,40 (3H, s+s, Me v dvoch odlišných izoméroch),NMR (CDCl ₃ + CD ₃ OD (1 drop)): 1.6-2.3 and 2.6-3.0 (5H, m), 2.32 and 2.40 (3H, s + s, Me in two different isomers),

3,32 (3H, s, NMe), 3,65 - 4,3 (2H, m, CHCH₂N), 4,75 - 4,85 (1H, m CH-OH), 6,8 - 7,8 (CH, m, aromatické).3.32 (3H, s, NMe), 3.65 to 4.3 (2H, m, CH CH ₂ N), 4.75 to 4.85 (1H, m C H -OH), 6.8 to 7, Δ (CH, m, aromatic).

Príklad laExample 1a

Roztok 2,0 g produktu z prípravy 2 a 5,0 g 2-metylimidazolu v 30 ml bezvodého dimetylformamidu sa mieša pod dusíkom 16,75 hodín pri teplote 95 °C a potom sa nechá ochladiť. Vykryštalizovaný tuhý podiel sa odfiltruje, premyje sa ľadovo chladným bezvodým dimetylformamidom (3 x 2 ml) a potom 2 x 10 ml. bezvodého éteru, potom sa vysuší. Získa sa 0,60 g výsledného tuhého produktu, ktorý sa uvedie do suspenzie v zmesi 30 ml absolútneho etanolu a 1 ml etanolového roztoku kyseliny chlorovodíkovej a vzniknutá zmes sa mierne zohreje, na získanie roztoku, ktorý sa potom za tepla prefiltruje. Filtrát sa potom zriedi bezvodým éterom, čím dôjde k vylúčeniu 0,6 g tuhého produktu, ktorý sa nechá prekryštalizovať z absolútneho etanolu, čím sa získa 0,27 g výsledného produktu vo forme tuhej látky s teplotou topenia 186 až 187 ’C. Analýza pre C-^gH^pN^O . HCl . H₂0 vypočítané C 62,3 H 6,1 N 12,1% náj denéA solution of 2.0 g of the product of Preparation 2 and 5.0 g of 2-methylimidazole in 30 ml of anhydrous dimethylformamide was stirred under nitrogen at 95 ° C for 16.75 hours and then allowed to cool. The crystallized solid was filtered, washed with ice-cold anhydrous dimethylformamide (3 x 2 mL) and then 2 x 10 mL. of anhydrous ether, then dried. 0.60 g of the resulting solid is obtained, which is suspended in a mixture of 30 ml of absolute ethanol and 1 ml of ethanolic hydrochloric acid solution and the mixture is gently warmed to obtain a solution which is then filtered while hot. The filtrate was then diluted with anhydrous ether to give 0.6 g of a solid which was recrystallized from absolute ethanol to give 0.27 g of the title compound as a solid, mp 186-187 ° C. Analysis for C- ^HH pNNO O. HCl. H ₂ 0 requires C 62.3 H 6.1 N 12.1% náj Dené

C 61,9 H 6,4 N 11,8 %C 61.9 H 6.4 N 11.8%

Spôsobom, podobným spôsobu podľa príkladu la je možné získať aj výsledné produkty, podrobnosti o zložení týchto produktov a o ich základných parametroch sú uvedené v nasledujúcej tabuľke I.The final products can be obtained in a manner similar to that of Example 1a, details of the composition of these products and their basic parameters are given in Table I below.

V príkladoch le, lf a lg bola ako východisková látka použitý 2,3,4,9-tetrahydro-9-N,N,N-tetrametyl-4-oxo-lH-karbazol- 3 -met^UKamóniummeWsu Lf át. C^xx znamená cyklohexyl ro □In Examples 1e, 1f and 1g, 2,3,4,9-tetrahydro-9-N, N, N-tetramethyl-4-oxo-1H-carbazole-3-methyl-ammonium methylsulfate was used as the starting material. C ^xx denotes cyclohexyl ro □

η ωη ω

i—i-

Zlúčeniny le a lf boli pripravené v tom istom pokuse a ich izoméry boli od seba oddelené na krátkom chromatografickom stĺpci spôsobom podľa publikácie D. F. Taber, J. Org. Chem., 1982, 47, 1351, ako elučné činidlo bola použitá zmes dichlórmetánu, etanolu a 0,88% amoniaku v objemovom pomere 30:10:1. Získané hodnoty NMR pre zlúčeninu z príkladu le, lf a lg sú uvedené v nasledujúcej tabuľkeCompounds 1e and 1f were prepared in the same experiment and their isomers separated on a short chromatography column according to the method of D. F. Taber, J. Org. Chem., 1982, 47, 1351, using dichloromethane / ethanol / 0.88% ammonia (30: 10: 1 by volume) as eluent. The NMR values obtained for the compound of Examples 1e, 1f and 1g are shown in the following table

d = dublet dd = dublet dubletov s = singlet ⁷H NMR spektrum - 250 MHz rozpúšťadlo Vybrané posuny protónov a viacpočetné signályd = doublet dd = doublet of doublets s = singlet ⁷ H NMR spectrum - 250 MHz solvent Selected proton shifts and multiple signals

Karbazolonové protóny imidazolyl aromatické alifatické metylénové Carbazolone protons imidazolyl aromatic aliphatic methylene i^midazolové protóny H-2’H-4’ale- bo H-5’ i ^ midazolové protons H-2 'H-4'ale- bo H-5 ’ H-5,6,7,8 H-5,6,7,8 CH₂-1 a CH₂-2,H-3CH ₂ -1 and CH ₂ -2, H-3 protóny protons le dg-DMSO le dg-DMSO 7,2-8,05 7.2 to 8.05 2,91-3,25 1,75-2,3 2.91 to 3.25 1.75 to 2.3 4,47(dd) a 4,64(dd) 4.47 (dd) a 4.64 (dd) 9,20s 7,55s 9,20s 7,55s lf cdci₃ + DMSO1f cdci ₃ + DMSO 7,15-8,05 7.15 to 8.05 2,6-3,05 1,75-2,1 2.6-3.05 1.75 to 2.1 4,02(dd) a 4,63(dd) 4.02 (dd) a 4.63 (dd) 8,17s 6,93s 8,17s 6,93s lg dg-DMSO 1g dg-DMSO 7,2-8,05 7.2 to 8.05 okrem iného 2,9-3,3 1,6-2,2 inter alia, 2.9-3.3 1.6-2.2 4,42(dd) a 4,73(dd) 4.42 (dd) a 4.73 (dd) 7,61d a 7,78d 7,61d and 7,78d

Príklad 2Example 2

metyl]-4H-karbazol-4-on-maleátmethyl] -4H-carbazol-4-one maleate

300 g 1,2,3,9-tet.rahydro-9-metyl-3-[(2-metylimidazol-lhorúceho etanolu a pridá sa 116 mg kyseliny maleínovej. Roztok sa ochladí a vykryštalizovaná biela tuhá látka sa prefiltruje a vysuší, čím sa získa 300 mg výsledného produktu s teplotou topenia 132,3 ’C.300 g of 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3 - [(2-methylimidazole-hot ethanol) and 116 mg of maleic acid are added and the solution is cooled and the crystallized white solid is filtered and dried to give a white solid. 300 mg of the title compound of melting point 132.3 DEG C. is obtained.

Príklad 3aExample 3a

1,2,3,9- tetrahydro - 3- (1H- imidazol -1 - yl-metyl) -4H-karbazo'l4 - on1,2,3,9-tetrahydro-3- (1H-imidazol-1-ylmethyl) -4H-carbazol-14-one

Roztok 0,84 g produktu z prípravy 1 a 0,90 g imidazolu v 25 ml dimetylformamidu sa zohrieva 6 hodín na 105 ’C, potom sa zmes ochladí, vleje sa do 200 ml vody a zmes sa extrahuje šesťkrát etylacetátom. Extrakty sa spoja, premyjú, vysušia a odparia, čím sa získa tuhý produkt, ktorý sa čistí na stĺpci oxidu kremičitého (Merck 7734) , ako eiučné činidlo sa použije zmes etylacetátu a metanolu v objemovom pomere 4: 1, Po dvojitom prekryštalizovaní zo zmesi etylacetátu a metanolu sa získa 0,095 g výsledného produktu vo forme kryštalickej tuhej látky s teplotou topenia 220 až 222 ’C.A solution of 0.84 g of the product of Preparation 1 and 0.90 g of imidazole in 25 ml of DMF was heated at 105 ° C for 6 hours, then cooled, poured into 200 ml of water and extracted six times with ethyl acetate. The extracts were combined, washed, dried and evaporated to give a solid which was purified on a silica column (Merck 7734) as eluent using ethyl acetate / methanol (4: 1, v / v). After recrystallization twice from ethyl acetate and methanol gave 0.095 g of the title compound as a crystalline solid, m.p. 220-222 ° C.

T.l.c.: oxid kremičitý, zmes dichlórmetánu, etanolu a 0,88% amoniaku v objemovom pomere 100:8:1.T.l.c .: silica, dichloromethane / ethanol / 0.88% ammonia (100: 8: 1 by volume).

Rf = 0,33, detekcia ultrafialovým svetlom a kyselinou jódplatičitou.Rf = 0.33, detection with ultraviolet light and iodoplatinic acid.

Podobným spôsobom je možné pripraviť zlúčeniny, uvedené v tabuľke II, v tabuľke sú uvedené reakčné podmienky a parametre výsledných látok. Tvorba soli bola vykonávaná spôsobom podľa príkladu 2.In a similar manner, the compounds shown in Table II can be prepared, the reaction conditions and the parameters of the resulting compounds are listed in the table. The salt formation was carried out according to the method of Example 2.

pr.č. vzorec I hmotn. hmotn. objem reakčná výsledná hmotn. teplotaEX Formula I wt. weight. volume reaction resultant wt. temperature

X X X X (tá (which m m tá· which · KO KO tá it m m V) IN) o about * * tá· which · tí· those · H H P P p p P P P P rH rh C C 1 1 1 1 tí they D D 1 1 m m Itá ita tH tH 1 1 1 1 Q. Q. - - - - t T 0 0 m m tá^- that ^- o about tí* they * (tá (which Ctí honor P P m m m m o about tí* they * tá^- that ^- tí* they * tP tP P P P P H H P P H H 1 1 U U 3 3 o about O ABOUT 00 00 P P \O \ABOUT c* c * H H t) t) tá- TA tá- TA x x rH rh o about H H O ABOUT - - - - - - * * - - - - P P o about o about o about O ABOUT o about O ABOUT EX EX P P P P P P •M • M P P rH rh '3 '3 'tá 'it 'tá 'it 'tí 'they 'tá 'it c C υ υ D D t) t) 0 0 □ □ i/j i / j P P H H P P H H P P rH rh tá it tá it tá it tí they tá it U U E E E E E E E E E E x x H H o about o about u at m m m m o about in and m m o about tá it 0 0 (tá (which 00 00 P P C\ C \ O\ ABOUT\ rH rh X) X) o about \ \ \ \ \ \ \ \ \ \ 0 0 > > o about 00 00 tá· which · C0 C0 00 00 O ABOUT t) t) x x P P P P P P (tá (which rH rh P P Ctí honor EX EX N N !—i ! -i m m m m (tá (which M) M) m m o about 0 0 E E r- r- > > (tá (which (tí (those P P bO bO P P tí they o about o about o about 'J) 'J) Ό Ό 3 3 o about Ό Ό P P (tí (those (tá (which o about 'P 'P •H • H P P - - - - - - - - * * P P E E O ABOUT r- r- O ABOUT (tá (which Ctí honor (tá (which rH rh EX EX •H • H N N P P P P O ABOUT o about o about O ABOUT o about O ABOUT X X o about o about O ABOUT o about CO WHAT E E z—s z-a - - - - * * - - - - so with X X r- r- (tá (which r-H R-H P P rH rh > > tá· which · P P EX EX X X X X x x X X x x x x o about rtá RTA m m cž CŽ x x X X x x X X x x x x U U m m X X x x U U CL. CL. m m (tá (which (tá (which (tá (which x x x x x x Oí OI O ABOUT u at u at X X x x P P ĎÍ di x x x x x x X X x x x x x x u at Ό Ό •υ • υ P P so with m m (tá (which ctá CTA m m ctá CTA m m

- 26 O- 26 O

JrfJRF

U rP rfFor rP rf

N rfN rf

XX

x x x x x x ρ- ρ- ca ca r-l R-L m m χ χ x x p- p- 00 00 - - - - - - p- p- p p P P rf rf rf rf rf rf rf rf X X x x x x Z FROM tZ) CC) X X p- p- r-l R-L ca ca r-< r- < m m m m X X n n Ν' Ν ' P P - - - - » » r r »· »· p- p- r- r- p p r- r- r- r- p p

E (N N i •H j.E (N N i • H j.

z from tf tf p p m m CA CA O\ ABOUT\ »- »- * * OO OO 00 00

rf rfrf rf

Jrf rfJrf rf

H NMR spektrum, získané pri 250 MHz v Dg-DMSO Vybrané posuny protónov a viacpočetné signály1 H NMR spectrum, obtained at 250 MHz in Dg-DMSO Selected proton shifts and multiple signals

CC

Ό rP >,Ό rP>,

PP

1)1)

E r-l !—i oE r-l-i o

N rfN rf

X •«-4X • «-4

E nE n

I piI pi

Ό x P4 O o •H rf P rf r-l <+-: i •p (N m rP X i rf U X >1Ό x P4 O o • H rf P rf r-l <+ -: i • p (N m rP X i rf U X> 1

C -D Ό J* oc r-: oC -D Ό J * oc r-: o

C -p r~ N p rf rf O .c E P O in rf P i rf X >0 uC-p r ~ N p rf rf o .c E P 0 in rf P i rf X> 0 µ

QQ

rf rf rf rf d D z—s z-a z—s z-a z“s z " z-\ from-\ z—s z-a x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x s-z s-out 's—z 'S-out s—z s-out s_z discriminates S-Z A-N s_z discriminates o\ about\ CA CA N N Pl Pl oo oo H H CN CN Ό Ό m m p p n n p p N* N * M- M- N^- N ^- Ν’ Ν ' N· N · N“ N "

rf rf N N rf rf z—s z-a z**\ from**\ z-\ from-\ z~\ from \ z~\ from \ z—\ from-\ x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x s—z s-out Z FROM X—Z X-Z z from S^Z S ^ Z 00 00 M M CA CA rf- RF- M M o about Ν’ Ν ' Ό Ό (N (N P- P- m m p p N^- N ^- N^- N ^- Ν’ Ν ' N* N * VO VO kO kO

inand

ID ID •O •ABOUT H H X X o about PI PI o about Pl Pl t—( t ( (N (N CN CN (N (N CN CN - - O ABOUT CN CN - - p] p] - - PI PI - - * * ·> ·> * * - - m m r r ·« · « Pl Pl PI PI r. r. Pl Pl m m <n <n cn cn CN CN 1 1 (N (N m m 1 1 m m 1 1 m m 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 m m i and 1 1 x x 1 1 o about 1 1 un un o about CA CA o about σ\ σ \ x x 00 00 <3 <3 P P o about CA CA CA CA P P m m rH rh m m H H CN CN r-< r- < cn cn T—< T < cn cn T—< T < PI PI Ή Ή

in and in and in and i/n i / n un un o about o about o about o about - - * * - - r- r- O ABOUT - - co what cc cc co what co what - - oc oc 1 1 1 1 1 1 1 1 00 00 1 1 m m in and »n »n un un 1 1 H H r-< r- < r-< r- < r-í r-i rH rh rH rh - - - - - - r r - - Γ- Γ- r- r- r- r- r- r-

X 0 X m rn m p-:X 0 X m rn m p-:

m bO mm bO m

Poznámky k tabuľke II:Notes to Table II:

Zlúčeniny 3e a 3f boli pripravené v tom istom pokuse a izoméry boli od seba oddelené preparatívnou vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou za použitia stĺpca Zorbax-Sil, ako elučné činidlo bola použitá zmes hexánu, etylacetátu, etanolu a 0,88% amoniaku v pomere 400:100:100:0,6.Compounds 3e and 3f were prepared in the same experiment and the isomers were separated by preparative high pressure liquid chromatography using a Zorbax-Sil column, eluting with hexane: ethyl acetate / ethanol / 0.88% ammonia (400: 100): 100: 0.6.

V tabuľke II sú polohy protónov číslované pozdĺž polôh naznačených v nasledujúcom všeobecnom vzorci:In Table II, the positions of the protons are numbered along the positions indicated in the following general formula:

Symboly v tabuľke II majú nasledujúce významy:The symbols in Table II have the following meanings:

d = dublet dd = dublet dubletov s = singlet = znamená skupinu vzorcad = doublet dd = doublet of doublets s = singlet = represents a group of formula

Príklad 4Example 4

1,2,3,9 - -/etrahydro- 9 -mety 1 - 3 - [ (2-metyl - 1H- imidazol - 1 - y 1) metyl]-4H-karbazol-4-ón1,2,3,9- [etrahydro-9-methyl-3 - [(2-methyl-1H-imidazol-1-yl) methyl] -4H-carbazol-4-one

Roztok 1,0 g 1,2,3,9- tetrahyd.ro-3- [ (2-mety 1 - 1H-imidaf zol-1-yl)metyl]-4H-karbazol-4-onu v 10 ml bezvodého dimetylformamidu sa pridá po kvapkách pod dusíkom k miešanej, ľadom chladenej suspenzii 0,11 g hydridu sodíka v oleji, suspenzia je 80% a mieša sa v zmesi s 5 ml bezvodého dimetylformamidu. Po 0,5 hodine sa pr.i.dá ešte 0,34 ml dimety lsulf át u a roztok sa mieša ešte 4 hodiny pri teplote miestnosti. Výsledná tuhá látka sa prefiltruje, premyje sa 2 x 5 ml ľadovo chladného bezvodého dimetylformamidu a 3 x 15 ml bezvodého éteru a potom sa suší, čím sa získa 0,25 g výsledného produktu vo forme tuhej látky s teplotou topenia 223 až 224 °C za rozkladu. T.l.c.: oxid kremičitý a zmes chloroformu a metanolu 93:7,A solution of 1,0 g 1,2,3,9-tetrahydro-3 - [(2-methyl-1H-imidazol-1-yl) methyl] -4H-carbazol-4-one in 10 ml of anhydrous dimethylformamide is added dropwise under nitrogen to a stirred, ice-cooled suspension of 0.11 g of sodium hydride in oil, the suspension is 80% and mixed with 5 ml of anhydrous dimethylformamide. After 0.5 h, 0.34 ml of dimethylsulfate was added and the solution was stirred at room temperature for 4 h. The resulting solid was filtered, washed with 2 x 5 mL of ice-cold anhydrous dimethylformamide and 3 x 15 mL of anhydrous ether and then dried to give 0.25 g of the title product as a solid, m.p. 223-224 ° C. decomposition. T.l.c .: silica and chloroform / methanol 93: 7,

Rf =0,27 pri detekcii ultrafialovým svetlom a kyselinou jódplatičitou, produkt je totožný s produktom z príkladu la.Rf = 0.27 when detected by ultraviolet light and iodoplatinic acid, the product being identical to the product of Example 1a.

Podobným spôsobom je možné pripraviť aj pri použití príslušného alkylačného činidla zlúčeniny, ktoré sú uvedené v nasledujúcej tabuľke III spolu zo základnými reakčnými podmienkami a parametrami produktu.In a similar manner, the compounds listed in Table III below, together with the basic reaction conditions and product parameters, can be prepared using the appropriate alkylating agent.

2 'QJ 2 'QJ e. e. νΛ Ό νΛ Ό o. o about. about tr. vc tr. vc 0.0 0.0 - - II .11 II .11 <7 <7 S WITH C C O ABOUT — - 4-J 4-J CN CN VO VO o about =0 = 0 tT tT 'd 'd vC vC VO VO • • >U 2 > U 2 VO VO ir. ir. CN CN CN CN VO VO vO vO r* r * f* f * Qj qj ΙΛ ΙΛ C C r* r * ·*> · *> -xl -XL * * vO vO r* r * Ό Ό <7 <7 o\O o \ O > u > u <7 <7 CN CN CN CN CN CN r*» r » CN CN vO vO C* C * VO VO c C Ό Ό VO VO vO vO Ό Ό vO vO C C m m CN CN CN CN Γ» Γ » — - •T • T N N 2 2 CO WHAT CN CN • • '> '> —- - s. with. • • o about O ABOUT r* r * rd rd CN CN CO WHAT — - (0 c m (0 C m :né H : NO H C* VO C * VO t/\ un t / \ un vo within CN vo CN within o. about. O ABOUT C r* C r * r- r- ω ω tr tr vo within tr. tr. Ό Ό lA lA CN CN •ΓΊ • ΓΊ r* r * *·*·» * · * · » — - ·—< · - < <r <r tr. tr. r- r- TT TT 'rO 'rO • • » » • • • • * * • • c υ c υ <7 <7 O ABOUT CN CN CN CN r* r * 2-s 2-p vO vO tr tr vO vO vO vO VO VO VO VO c C Ό Ό VO VO Ό Ό

ο υο υ

-Η φ 3 Μ Λί Ο 0) Ν ι-Η >-Η φ 3 Μ Λί Ο 0) Ν ι-Η>

ΓχΓχ

ΓΧ -ΓΓΧ -Γ

CJ ο fO rO 4-4 -d O C rd δ Qj O, Φ O 4-4 4J ·—,CJ ο fO rO 4-4 -d O C rd δ Qj O, Φ O 4-4 4J · -,

CSJ f\í fsíCSJ f \ í fsí

OABOUT

CN oCN o

o>o>

CN lCN l

I 4-4I 4-4

O cn yO cn y

QjTJQjTJ

PJ !·*>PJ!

O r*O r *

CC

C rs) oC rs) o

ŕ-Ht-H

O ωO ω

-v3-v3

OABOUT

III ro •H υ ro ·* X) ro O 04 Ό d <šTIII ro • H υ ro · * X) ro O 04 Ό d <šT

Ď£D £

T5 •HT5 • H

C •d >u 'CDCD • CD

C >υ (0 rd >1 rd <0 >u ľC> υ (0 rd> 1 rd <0> u µ

<T tf\ o<T tf \ o

ΓχΓχ

U4U4

CNCN

CJ <7CJ <7

CNCN

ĽNLN

Óà "

O ď\ tO d \ t

C\C \

OABOUT

Poznámka k tabuľke III.:Note to Table III .:

Polohy protónov v tabuľke sú číslované ceho všeobecného vzorca:The proton positions in the table are numbered with the general formula:

podľa nasledujú-by the following-

d = dublet dd = dublet dubletov s = singletd = doublet dd = doublet of doublets s = singlet

NMR spektrá pri 250 MHz rozpúšťadlo Vybrané posuny protónov a viacpočetné signályNMR spectra at 250 MHz solvent Selected proton shifts and multiple signals

Karbazolonové protóny Carbazolone protons imidazolyl metylénové protóny imidazolyl methylene protons izmidazolové protóny H-2’H-4’ale- bo H-5’ izmidazolové protons H-2 'H-4'ale- bo H-5 ’ aromatické H-5,6,7,8 aromatic H-5,6,7,8 alifatické CH₂-1 a CH₂-2,H-3aliphatic CH ₂ -1 and CH ₂ -2, H-3 4g 4 g dg-DMSO DMSO-d 7,15-8,1 7.15 to 8.1 2,9-3,2 2.9-3.2 6,29(dd) 6.29 (dd) 7,55d a 7,55d a 1,9-2,2 1.9-2.2 6,68(dd) 6.68 (dd) 7,65d 7,65d 4h 4h d₆-DMS0d ₆ -DMS0 7,2-8,1 7.2-8.1 2,9-3,3 2.9-3.3 6,26(dd) 6.26 (dd) 7,42d a 7.42d a 1,8-2,2 1.8-2.2 6,6 5 ( d d) 6.6 5 (d d) 7,57d 7,57d

Príklad 5Example 5

9-Cyklopentyl -1,2,3,9 - tetrahyd.ro - 3 - [ (2-metyl - 1H- imidazol -1 yl)metyl]-4H-karbazol-4-ónmaleát9-Cyclopentyl-1,2,3,9-tetrahydro-3 - [(2-methyl-1H-imidazol-1-yl) methyl] -4H-carbazol-4-one maleate

Roztok 1,20 g 1,2,3,9-tetrahydro-3-[(2-metyl-1H-imidat zol-1-yl) metyl ]-4H-ka.rbazol-4-onu v 9 ml bezvodého dimetylformamidu sa pridá k miešanej, ľadovo chladenej suspenzii 0,14 g hydridu sodíka v oleji s koncentráciou 80 % v 2 ml bezvodého dimetylformamidu pod dusíkom a zmes sa ešte 1/4 hodiny mieša. Potom sa pridá 0,51 ml brómcyklopentánu a miešaný roztok sa zohrieva 18,5 hodín na teplotu 100 °C. Potom sa roztok nechá ochladiť a delí sa medzi 100 ml vody a 3 x 70 ml etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, premyjú sa 2 x 50 ml 2 N uhličitanu sodného, 2 x 50 ml vody a 50 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, potom sa vysušia, odparia do sucha a čistia chromatografiou, na elúciu sa použije zmes dichlórmetánu, etanolu a 0,88% amoniaku v objemovom pomere 150:10:1, čím sa získa 0,27 g oleja. Tento olej sa rozpustí pri teplote varu pod spätným chladičom v 7 ml etanolu a pridá sa pri tej istej teplote pod spätným chladičom roztok 0,10 g kyseliny maleínovej v 0,5 ml vriaceho absolútneho etanolu. Horúci roztok sa prefiltruje a za miešania sa zriedi 20 ml bezvodého etyléteru. Výsledná žltá guma sa premyje 7 x 25 ml bezvodého éteru a materské lúhy a premývacia kvapalina sa nechajú stáť. Vykryštalizovaný tuhý podiel sa prefiltruje, premyje sa 3 x 5 ml bezvodého éteru a potom sa vysuší, čím sa získa 0,058 g produktu ako biela kryštalická tuhá látka s teplotou topenia 104,5 až 106 C.A solution of 1.20 g of 1,2,3,9-tetrahydro-3 - [(2-methyl-1H-imidazol-1-yl) methyl] -4H-carbazol-4-one in 9 ml of anhydrous dimethylformamide is added 0.14 g of 80% sodium hydride in oil in 2 ml of anhydrous dimethylformamide under nitrogen was added to the stirred, ice-cooled suspension, and the mixture was stirred for a further 1/4 hour. 0.51 ml of bromocyclopentane is then added and the stirred solution is heated at 100 ° C for 18.5 hours. The solution was allowed to cool and partitioned between 100 mL of water and 3 x 70 mL of ethyl acetate. The organic extracts were combined, washed with 2 x 50 ml 2 N sodium carbonate, 2 x 50 ml water and 50 ml saturated aqueous sodium chloride solution, then dried, evaporated to dryness and purified by chromatography, eluting with a mixture of dichloromethane, ethanol and ethyl acetate. 0.88% ammonia 150: 10: 1 by volume to give 0.27 g of an oil. This oil is dissolved in 7 ml of ethanol at reflux and a solution of 0.10 g of maleic acid in 0.5 ml of boiling absolute ethanol is added at the same temperature under reflux. The hot solution is filtered and diluted with 20 ml of anhydrous ethyl ether with stirring. The resulting yellow gum was washed with 7 x 25 mL anhydrous ether, and the mother liquors and wash were allowed to stand. The crystallized solid was filtered, washed with 3 x 5 mL of anhydrous ether and then dried to give 0.058 g of product as a white crystalline solid, mp 104.5-106 ° C.

Analýza pre C29H25N3O . C4H4O4. 0,6 H₂0 vypočítané C 65,8 H 6,4 N 8,9% nájdené C 65,95 H 6,4 N 8,6 %Analysis for C29H25N3O. C4H4O4. 0.6 H ₂ O calculated C 65.8 H 6.4 N 8.9% found C 65.95 H 6.4 N 8.6%

Príklad 6Example 6

1,2,3,9 -Tetrahydro-3 -[(2-metyl-1H-imidazol-1-yl)metyl]-9 z (2-propeny1)-4H- karbazol-4-onmaleát1,2,3,9-Tetrahydro-3 - [(2-methyl-1H-imidazol-1-yl) methyl] -9- (2-propenyl) -4H-carbazol-4-one maleate

Roztok 1,0 g 1,2,3,9-tetrahydro-3-[(2-metyl-1H-imidaz zol- 1-y1)mety1]-4H-karbazoi-4-onu v 6 ml bezvodého dimetylformamidu sa pridá k miešanej, ladovo chladenej suspenziiA solution of 1.0 g of 1,2,3,9-tetrahydro-3 - [(2-methyl-1H-imidazol-1-yl) methyl] -4H-carbazol-4-one in 6 ml of anhydrous dimethylformamide is added to of a stirred, ice-cooled suspension

0,12 g hydridu. :<<< /'Juj vo forme 80 % suspenzie v oleji v 2 ml bezvodého dimetylformamidu. Po 1/4 hodine sa pridá alylbromid, roztok sa ešte 1/4 hodiny mieša pri teplote 0 °C a potom ešte 20 hodín pri teplote miestnosti, potom sa delí medzi 75 ml vody a 3 x 50 ml etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, premyjú sa 2 x 50 ml vody, 50 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, potom sa vysušia a odparia vo vákuu a odparok sa čistí chromatografiou, na elúciu sa použije zmes dichlórmetánu, etanolu a 0,88% vodného amoniaku v objemovom pomere 200:10:1, čím sa získa 0,43 g tuhého podielu. Táto tuhá látka sa rozpustí v 2 mi absolútneho etanolu pri teplote varu pod spätným chladičom a pri tej istej teplote sa pod spätným chladičom pridá roztok 0,18 g kyseliny maleínovej v 1 ml absolútneho etanolu. Horúci roztok sa prefiltruje, zriedi sa 4 ml bezvodého éteru a vykryštalizovaná tuhá látka sa prefiltruje, premyje sa 3 x 5 ml bezvodého éteru a potom sa vysuší, čím sa získa 0,48 g výsledného produktu ako biela tuhá látka s teplotou topenia 150,5 až 151 ’C.0.12 g of hydride. It was present as an 80% suspension in oil in 2 ml of anhydrous dimethylformamide. After 1/4 hour allyl bromide was added, the solution was stirred at 0 ° C for a further 1/4 hour and then for 20 hours at room temperature, then partitioned between 75 mL of water and 3 x 50 mL of ethyl acetate. The organic extracts were combined, washed with water (2 x 50 mL), brine (50 mL), then dried and evaporated in vacuo and the residue purified by chromatography using a mixture of dichloromethane, ethanol and 0.88% aqueous ammonia in elution. 200: 10: 1 by volume to give 0.43 g of a solid. This solid is dissolved in 2 ml of absolute ethanol at reflux and a solution of 0.18 g of maleic acid in 1 ml of absolute ethanol is added at the same temperature at reflux. The hot solution is filtered, diluted with 4 ml of anhydrous ether and the crystallized solid is filtered, washed with 3 x 5 ml of anhydrous ether and then dried to give 0.48 g of the title product as a white solid, m.p. 150.5. up to 151 ° C

Analýza pre C₂qH₂^N₃O . C₄H₄O₄ vypočítané C 66,2 H 5,8 N 9,65 % nájdené C 66,3 H 5,75 N 9,6 %Analysis for C q H _{2 2} ^ N ₃ O. C ₄ H ₄ O ₄ calculated C 66.2 H 5.8 N 9.65% found C 66.3 H 5.75 N 9.6%

Príklad 7Example 7

1,2,3,9-letrahyd.ro- 9-inetyl- 3- [ (2-metyl - 1H - imidazol - 1-y 1) z metyl]-4H-karbazoi-4-on1,2,3,9-Letrahydro-9-ethyl-3 - [(2-methyl-1H-imidazol-1-yl) methyl] -4H-carbazol-4-one

Roztok 1,7 g 3-[(dimetylamino)metyl]-1,2,3,9-tetraf hydro-9-mety1-4H-karbazoi-4-onhydrochloridu v 17 ml vody sa zmieša s 1,4 g 2-metyl.imidazolu a zmes sa zohrieva 20 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom. Po ochladení sa zmes prefiltruje a tuhý podiel sa premyje 3 x 15 ml vody, čim sa získa 1,7 g surového produktu s teplotou topenia 221 ažA solution of 1.7 g of 3 - [(dimethylamino) methyl] -1,2,3,9-tetrafluoro-9-methyl-4H-carbazol-4-one hydrochloride in 17 ml of water is mixed with 1.4 g of 2-methyl of imidazole and the mixture was refluxed for 20 hours. After cooling, the mixture is filtered and the solid is washed with 3 x 15 ml of water to give 1.7 g of crude product, m.p.

221,5 ’C. Tento materiál sa nechá prekryštali'zovať z metanolu, čím sa získa 1,4 g výsledného produktu s teplotou topenia 231 až 232 ’C, podľa t.l.c. je tento produkt totožný s produktom z príkladu 4.221.5 ’C. This material was recrystallized from methanol to give 1.4 g of the title compound, m.p. 231-232 ° C, t.l.c. this product is identical to the product of Example 4.

Príklad 8Example 8

1.2.3.9- Tetrahydro-9-metyl“[(2-metyl-lH-imidazol-l-yl)metylj-4H-karbazol-4-on1.2.3.9-Tetrahydro-9-methyl- [(2-methyl-1H-imidazol-1-yl) methyl] -4H-carbazol-4-one

Suspenzia 0,5 g produktu z prípravy 3 a 0,4 g 2-metylimidazolu v 5 ml vody sa zohrieva 20 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom. Ochladená reakčná zmes sa prefiltruje a tuhý podiel sa premyje 3 x 10 ml vody, vysuší a nechá prekryštalizovať z 18 ml metanolu, čím sa získa 0,3 g produktu s teplotou topenia 232 až 234 °C za rozkladu, podľa t.l.c. je tento produkt totožný s produktom z príkladu 4.A suspension of 0.5 g of the product of Preparation 3 and 0.4 g of 2-methylimidazole in 5 ml of water was heated under reflux for 20 hours. The cooled reaction mixture is filtered and the solid is washed with 3 x 10 ml of water, dried and recrystallized from 18 ml of methanol to give 0.3 g of the product, m.p. 232 DEG-234 DEG C. with decomposition, m.p. this product is identical to the product of Example 4.

Príklad 9Example 9

1.2.3.9- Ietrahyd.ro-9- (1-mety let yl) - 3- [ ( 2-metyl-1H-im i dazol/1.2.3.9-Ietrahydro-9- (1-methyl-yl) -3 - [(2-methyl-1H-imidazole)

1-yl)mety1]-4H-karbazol-4-on-hydrochlorid h1-yl) methyl] -4H-carbazol-4-one hydrochloride h

0,208 g hydridu sodr^Ovo forme 80% disperzie v oleji sa pridá k miešanému roztoku 1,93 g l,2,3,9-tetrahydro-3[(2-metyl-1H-imidazol-1-yl)metyl]-4H-karbazol-4-onu pri teplote 0 °C v 35 ml dimetylformamidu a výsledná suspenzia sa mieša ešte 1/4 hodiny pri teplote 0 ’C. Potom sa pridá 0,78 ml 2-brómpropánu a zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti a potom ešte 4 hodiny pri teplote 40 ’C.0.208 g of sodium hydride as an 80% dispersion in oil is added to a stirred solution of 1.93 g, 2,3,9-tetrahydro-3 [(2-methyl-1H-imidazol-1-yl) methyl] -4H- carbazol-4-one at 0 ° C in 35 ml of DMF and the resulting suspension was stirred for a further 1/4 hour at 0 ° C. 0.78 ml of 2-bromopropane is then added and the mixture is stirred overnight at room temperature and then for 4 hours at 40 ° C.

Potom sa reakčná zmes delí medzi 200 ml 2 N uhličitanu sodného a 2 x 150 ml etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, premyjú sa 3 x 75 ml vody, vysušia a odparia vo vákuu a produkt sa čistí chromatografiou, ako elučné činidlo sa použije zmes dichlórmetánu, etanolu a amoniaku v pomere 100: 8:1, čím sa získa olej ovitá kvapalina. Tento o.Lej sa rozpustí v 3 ml etanolu, roztok sa okyslí éterovým roztokom chlorovodíka a zriedi bezvodým éterom, čím sa získa výsledný produkt ako 0,13 g bielej látky s teplotou topenia 230 až 232 ’C.The reaction mixture was then partitioned between 200 mL of 2 N sodium carbonate and 2 x 150 mL of ethyl acetate. The organic extracts were combined, washed with water (3 x 75 mL), dried and evaporated in vacuo and the product purified by chromatography eluting with dichloromethane: ethanol: ammonia (100: 8: 1) to give an oil. This oil was dissolved in 3 ml of ethanol, acidified with ethereal hydrogen chloride and diluted with anhydrous ether to give the title compound as a white solid (0.13 g), m.p. 230-232 ° C.

Analýza pre C₂qH₂₃N₃O . HCl . 0,5 H₂0 vypočítané C 65,4 H 6,9 N 11,45 % nájdené C 65,3 H 6,6 N 11,1 %Analysis for C ₂ q H ₂₃ N ₃ O. HCl. 0.5 H ₂ 0 requires C 65.4 H 6.9 N 11.45% Found C 65.3 H 6.6 N 11.1%

Príklad 10Example 10

1.2.3.9- ^étrahydro-9-metyl-3-[(2-metyl-1H-imidazol-1-yl)metyl]-4H-karbazol-4-on-hydrochlorld dihydrát1.2.3.9-4-Ether-hydro-9-methyl-3 - [(2-methyl-1H-imidazol-1-yl) methyl] -4H-carbazol-4-one hydrochloride dihydrate

18,3 g 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3-[(2-metyl-1H-imidazol-l-yl)metyl]-4H-karbazol-4-onu v horúcej zmesi 90 ml izopropanolu a 18,3 m'l vody sa zmieša so 6,25 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Horúca zmes sa prefiltruje, filtrát sa zriedi 90 m'l izopropanolu a potom sa mieša 17 hodín pri teplote miestnosti, potom sa ochladí na 2 “C a tuhý podiel sa prefiltruje. Získa sa 21,6 g surového produktu. Vzorka 6 g sa nechá prekryštalizovať zo zmesi 6 ml vody a 10 ml izopropanolu, čím sa získa 6 g výsledného produktu vo forme bielej kryštalickej tuhej látky s teplotou topenia18.3 g of 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3 - [(2-methyl-1H-imidazol-1-yl) methyl] -4H-carbazol-4-one in a hot mixture of 90 ml of isopropanol and 18.3 ml of water are mixed with 6.25 ml of concentrated hydrochloric acid. The hot mixture is filtered, the filtrate is diluted with 90 ml of isopropanol and then stirred at room temperature for 17 hours, then cooled to 2 DEG C. and the solid is filtered. 21.6 g of crude product are obtained. A sample of 6 g was recrystallized from a mixture of 6 ml of water and 10 ml of isopropanol to give 6 g of the title product as a white crystalline solid, m.p.

178,5 až 179,5 ’C.178.5 to 179.5 ’C.

Analýza pre C-^H^pN^O . HCl . 2 H₂0 vypočítané C 59,1 H 6,6 N 11,5 % nájdené C 59,45 H 6,45 N 11,5 %Analysis for C- ^H ^ pNNO O. HCl. 2 H ₂ 0 requires C 59.1 H 6.6 N 11.5 Found% C, 59.45 H, 6.45 N 11.5%

Obsah vody: vypočítané 9,85 %, nájdené 10,23 %.Water content: calculated 9.85%, found 10.23%.

Príklad 11Example 11

1.2.3.9- 4etrahydro-3 -[(2-mety1-1H-imidazol-1- y1)metyl) - 9 i fenyl-4H-karbazol-4-onmaleát1.2.3.9-4-Tetrahydro-3 - [(2-methyl-1H-imidazol-1-yl) methyl] -9-phenyl-4H-carbazol-4-one maleate

i) 3-[ (dimetylamino)metyl]-1,2,3,9-tetrahydro-9-fenyl-4Hkarbazol-4-onhydrochloridi) 3 - [(dimethylamino) methyl] -1,2,3,9-tetrahydro-9-phenyl-4H-carbazol-4-one hydrochloride

Roztok 3,90 g 1,2,3,9-tetrahydro-9-fenyl-4H-karbazol-4/ onu, 1,50 g dimetylamínhydrochloridu a 0,60 g paraformaldehydu v ľadovej kyseline octovej sa mieša 42 hodín pod dusíkom p.r.i teplote varu pod spätným chladičom, potom sa zmes nechá ochladiť a odparí sa vo vákuu. Získaný hnedý gumovitý odparok sa zmieša s 50 ml vody, potom s 50 ml etylacetátu a nakoniec s 1/4 hodiny mieša s 20 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, výsledný podiel sa prefiltruje, premyje 4 x 30 ml bezvodého etyléteru a vysuší, čím sa získa 4,2 g výsledného produktu. 1,0 g tohto produktu sa nechá 2x prekryštalizovať z 10 ml absolútneho etanolu, čím sa získa 0,39 g produktu ako špinavosťarbená tuhá látka s teplotou topenia 193 až 194 °C za rozkladu.A solution of 3.90 g of 1,2,3,9-tetrahydro-9-phenyl-4H-carbazol-4 / one, 1.50 g of dimethylamine hydrochloride and 0.60 g of paraformaldehyde in glacial acetic acid was stirred at nitrogen temperature for 42 hours. at reflux, then allow the mixture to cool and evaporate in vacuo. The brown gum obtained is treated with 50 ml of water, then with 50 ml of ethyl acetate and finally stirred for 1/4 hour with 20 ml of saturated sodium chloride solution, the resulting mixture is filtered, washed with 4 x 30 ml of anhydrous ethyl ether and dried. 4.2 g of the title compound. 1.0 g of this product is recrystallized twice from 10 ml of absolute ethanol to give 0.39 g of product as an off-white solid, m.p. 193 DEG-194 DEG C. with decomposition.

ii) 1,2,3,9-Jetrahydro-3-[(2-metyl-lH-imidazol-1-yl)metyl]/(ii) 1,2,3,9-Jetrahydro-3 - [(2-methyl-1H-imidazol-1-yl) methyl]]

9-fenyl-4H-karbazol-4-onmaleát9-phenyl-4H-carbazol-4-one maleate

1,4 g 2-metyl-1H-imidazolu sa pod dusíkom pridá k miešanej suspenzii 2,0 g 3-[(dimetylamino)metyl]-1,2,3,9-tetrar hydro-9-fenyl-4H-karbazoi-4-onhydrochloridu v 20 ml vody. Zmes sa zohrieva 43 hodín na teplotu 90 °C a potom sa rozpúšťadlo zleje. Získa sa špinavosťarbená tuhá látka, ku ktorej sa pridá chloroform, suspenzia sa prefiltruje cez Hyflo (RTM), filtrát sa vysuší a potom sa odparí vo vákuu. Získa sa 2,04 g špinavosťarbeného penovitého produktu, ktorý sa čistí chromatografiou, ako elučné činidlo sa použije zmes dichlórmetanolu, etanolu a 0,88% vodného amoniaku v objemovom pomere 200:10:1, čím sa získa 1,1 g bieleho penového produktu. K roztoku tejto peny v 3 ml etanolu sa pridá roztok 0,4 g kyseliny maleinovej v 1 ml etanolu a potom ešte 40 ml bezvodého etylacetátu, výsledný gumovitý produkt sa rozotrie s 2 x 40 ml bezvodého etyléteru, čím sa získa 1,37 g produktu ako krémovo sfarbená tuhá látka s teplotou topenia 165 až 166 °C za rozkladu.1.4 g of 2-methyl-1H-imidazole are added to a stirred suspension of 2.0 g of 3 - [(dimethylamino) methyl] -1,2,3,9-tetrar hydro-9-phenyl-4H-carbazole. Of 4-one hydrochloride in 20 ml of water. The mixture was heated at 90 ° C for 43 hours and then the solvent was decanted. The mixture is filtered and the suspension is filtered through Hyflo (RTM), the filtrate is dried and then evaporated in vacuo. 2.04 g of an off-colored foam are obtained, which product is purified by chromatography, eluting with dichloromethane: ethanol: 0.88% aqueous ammonia (200: 10: 1 by volume) to give 1.1 g of a white foam. . To a solution of this foam in 3 mL of ethanol was added a solution of 0.4 g of maleic acid in 1 mL of ethanol and then 40 mL of anhydrous ethyl acetate, and the resulting gummy product was triturated with 2 x 40 mL of anhydrous ethyl ether to give 1.37 g of product. as a cream colored solid, m.p. 165-166 ° C with decomposition.

Analýza pre C^H^i^O . C4H4O4 vypočítané C 68,8 H 5,3 N 8,9% nájdené C 68,65 H 5,5 N 8,7 %Analysis for C ^ HH ^O ^O. C4H4O4 calculated C 68.8 H 5.3 N 8.9% found C 68.65 H 5.5 N 8.7%

Príklad 12Example 12

1.2.3.9- tetrahydro-9-metyl- 3-[(2-metyl-1H-imidazol-1-yl)/ metyl]-4H-karbazol-4-onfosfát (1:1)1,2.3.9-Tetrahydro-9-methyl-3 - [(2-methyl-1H-imidazol-1-yl) / methyl] -4H-carbazol-4-onphosphate (1: 1)

0,61 g 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3-[(2-metyl-1H-imidazol-l-yl)metyl]-4H-karbazol-4-onu sa rozpustí v horúcej zmesi 0,13 ml 90% kyseliny fosforečnej a 10 ml vody, zmes sa prefiltruje cez Hyflo a nechá sa kryštalizovať, čím sa získa 0,5 g výsledného produktu s teplotou topenia 225 °C.0,61 g 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3 - [(2-methyl-1H-imidazol-1-yl) methyl] -4H-carbazol-4-one is dissolved in a hot mixture of 0 13 ml of 90% phosphoric acid and 10 ml of water, the mixture was filtered through Hyflo and allowed to crystallize to give 0.5 g of the title product, m.p. 225 ° C.

Analýza pre ^C18^H19^N3° · ^H3^P04 vypočítané C 55,2 H 5,7 N 10,7 % nájdené C 55,1 H 5,6 N 10,55 %Analysis calculated for ^C 18 ^H 19 ^N 3 ° · ^H 3 ^PO 4 C 55.2 H 5.7 N 10.7% found C 55.1 H 5.6 N 10.55%

Príklad 13Example 13

1.2.3.9- jLetrahydro-9-metyl-3- [ (2-metyl-1H-imidazol-1-yl) / metyl]-4H-karbazol-4-oncitrát (2:1)1,2.3.9-Tetrahydro-9-methyl-3 - [(2-methyl-1H-imidazol-1-yl) / methyl] -4H-carbazol-4-oncitrate (2: 1)

0,89 g 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3-[(2-metyl-1H-imidazol-l-yl)metyl]-4H-karbazol-4-onu sa rozpustí v horúcom roztoku 0,58 g kyseliny citrónovej v 20 ml etanolu a zmes sa nechá kryštalizovať. Výsledný kryštalický tuhý podiel sa nechá prekryštalizovať rozpustením v 2 ml zmesi acetónu a vody v pomere 2:1 s následným zriedením 20 ml acetónu, čím sa získa 0,6 g produktu ako tuhá látka s teplotou topenia 162 C.0,89 g 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3 - [(2-methyl-1H-imidazol-1-yl) methyl] -4H-carbazol-4-one is dissolved in hot solution 0 58 g of citric acid in 20 ml of ethanol are allowed to crystallize. The resulting crystalline solid was recrystallized by dissolving in 2 mL of 2: 1 acetone / water followed by dilution with 20 mL of acetone to give 0.6 g of the product as a solid, mp 162 ° C.

Príklad 14Example 14

1.2.3.9- tetrahydro-3 -[(2-propyl-1H-imidazol-1-yl)metyl]-4Hkarbazol-4-onhydrochlorid1,2.3.9-Tetrahydro-3 - [(2-propyl-1H-imidazol-1-yl) methyl] -4H-carbazol-4-one hydrochloride

0,75 ml jódmetánu sa pridá k miešanému roztoku 2,9 g 3[(dimetylamino)metyl]-1,2,3,9-tetrahydro-4H-karbazol-4-onu v 30 ml bezvodého dimetylformamidu a roztok sa mieša 30 minút pri teplote miestnosti. Potom sa pridá roztok 2 g 2-propy'L-lH-imidazolu v 5 ml dimetylformamidu a roztok sa mieša 2 dni pri teplote 100 °C, potom sa ochladí a delí sa0.75 ml of iodomethane is added to a stirred solution of 2.9 g of 3 [(dimethylamino) methyl] -1,2,3,9-tetrahydro-4H-carbazol-4-one in 30 ml of anhydrous dimethylformamide and the solution is stirred for 30 minutes at room temperature. A solution of 2 g of 2-propyl-1H-imidazole in 5 ml of dimethylformamide is then added and the solution is stirred at 100 DEG C. for 2 days, then cooled and separated.

5Ί medzi 150 ml 2 N uhličitanu sodného s 2 x 100 ml etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, premyjú sa 100 ml vody, vysušia a odparia vo vákuu. Odparok sa čistí chromatografiou na stĺpci, na elúciu sa použije zmes dichlórmetánu, etanolu a amoniaku v objemovom pomere 400:30:3, čím sa získa 1,2 g prvej voľnej bázy. 0,2 g tejto bázy sa rozpustí v 5 ml absolútneho etanolu, roztok sa okyslí éterovým roztokom kyseliny chlorovodíkovej a potom sa zriedi približne 200 ml bezvodého éteru, čím sa získa olej, ktorý kryštalizuje za vzniku 0,15 g tuhej látky. Soľ sa nechá kryštalizovať zo zmesi metanolu a izopropy’lacetátu, čím sa získa 0,08 g produktu s teplotou topenia 206 až 208 C.5Ί between 150 ml of 2 N sodium carbonate and 2 x 100 ml of ethyl acetate. The organic extracts were combined, washed with 100 ml of water, dried and evaporated in vacuo. The residue was purified by column chromatography eluting with dichloromethane: ethanol: ammonia (400: 30: 3, v / v) to give 1.2 g of the first free base. Dissolve 0.2 g of this base in 5 ml of absolute ethanol, acidify with ethereal hydrochloric acid and then dilute with approximately 200 ml of anhydrous ether to obtain an oil which crystallizes to give 0.15 g of solid. The salt was crystallized from a mixture of methanol and isopropyl acetate to give 0.08 g of product, m.p. 206-208 ° C.

Analýza pre . HCl . 0,2 H₂0 vypočítané C 65,7 H 6,5 N 12,1% nájdené C 65,6 H 6,8 N 12,0 %Analysis for. HCl. 0.2 H ₂ 0 calculated C 65.7 H 6.5 N 12.1% found C 65.6 H 6.8 N 12.0%

NMR (CD₃SOCF₃): 0,94 (3H, t, CH₃), 1,77 (2H, sextet,NMR (CD ₃ SOCF ₃ ): 0.94 (3H, t, CH ₃ ), 1.77 (2H, sextet,

CH₉CH₂CH₃), 1,9-2,15 a 2,95-3,2 (7H, m), 4,32 a 4,71 (2H, ABX, CHCH₂N), 7,1-8,0 (6H, aromatické).CH ₉ CH ₂ CH ₃ ), 1.9-2.15 and 2.95-3.2 (7H, m), 4.32 and 4.71 (2H, ABX, CHCH ₂ N), 7.1- 8.0 (6H, aromatic).

Príklad 15Example 15

1,2,3,9-jíetrahydro- 3- [ (2 -propyl - 1H - imidazol -1 - yl)metyl ] -4Hkarbazol-4-ónhydrochlorid1,2,3,9-Tetrahydro-3 - [(2-propyl-1H-imidazol-1-yl) methyl] -4H-carbazol-4-one hydrochloride

Roztok 0,03 g produktu z príkladu 3g v 15 ml etanolu sa hydrogenuje pri laboratórnej teplote za atmosférického tlaku za použitia 0,3 g 10% paládia na aktívnom uhlí vo forme 50% pasty s vodou celkom 4 hodiny, celkový príjem vodíka je 5 ml. Potom sa katalyzátor prefiltruje a filtrát sa odparí vo vákuu na olej. Rozotrením s éterom sa získa 0,03 g výsledného produktu ako biela tuhá látka s teplotou topenia 199 až 203 ’C.A solution of 0.03 g of the product of Example 3g in 15 ml of ethanol was hydrogenated at room temperature at atmospheric pressure using 0.3 g of 10% palladium on charcoal as a 50% water paste for 4 hours for a total hydrogen uptake of 5 ml. . Then the catalyst is filtered and the filtrate is evaporated in vacuo to an oil. Trituration with ether gave the title compound as a white solid (0.03 g), m.p. 199-203 ° C.

Pri t.l.c. a NMR-spektre je získaný produkt totožný s produktom z príkladu 14.Pri t.l.c. and NMR spectra are identical to those of Example 14.

Príklad 16Example 16

1.2.3.9 -petrahydro-9-propyl-3-[(2-propyl-1H-imidazol-1-yl)metyl]-4H-karbazol-4-onhydrochlorid1.2.3.9 -Petrahydro-9-propyl-3 - [(2-propyl-1H-imidazol-1-yl) methyl] -4H-carbazol-4-one hydrochloride

80% disperzia hydridu sod/ýtôíflv oleji sa pod dusíkom pridáva k miešanému roztoku 1,0 g produktu z príkladu 14 v 20 ml bezvodého dimetylformamidu a vzniknutá suspenzia sa 30 minút mieša pri teplote miestnosti. Potom sa pridá 0,35 ml 1-brómpropánu a roztok sa mieša ešte 20 hodín pri teplote 40 ’C. Potom sa roztok delí medzi 150 ml 2 N uhličitanu sodného a 2 x 100 ml etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, premyjú sa 100 ml vody, vysušia a odparia vo vákuu na olej, ktorý sa čistí chromatografiou, ako eiučné činidlo sa použije zmes dichlórmetánu, etanolu a amoniaku v objemovom pomere 10:8:1, čím sa získa čistá volná báza vo forme oleja. Tento olej sa rozpustí v 5 ml absolútneho etanolu, roztok sa okyslí éterovým roztokom chlorovodíka a potom sa zriedi 200 ml bezvodého etyléteru. Éter sa zleje od zvyšného oleja a nahradí. sa ďalším podielom 200 ml éteru. Zmes sa nechá stáť cez noc pri teplote 0 ’C, čím dôjde ku kryštalizácii oleja za získania 0,53 g produktu s teplotou topenia 144 až 147 ’C.An 80% dispersion of sodium hydride / oil in oil was added to a stirred solution of 1.0 g of the product of Example 14 in 20 ml of anhydrous dimethylformamide under nitrogen, and the resulting suspension was stirred at room temperature for 30 minutes. 0.35 ml of 1-bromopropane is then added and the solution is stirred at 40 ° C for 20 hours. The solution was then partitioned between 150 mL 2 N sodium carbonate and 2 x 100 mL ethyl acetate. The organic extracts are combined, washed with 100 ml of water, dried and evaporated in vacuo to an oil which is purified by chromatography using dichloromethane: ethanol: ammonia (10: 8: 1 by volume) as the eluent to give the pure free base. in the form of an oil. This oil was dissolved in 5 ml of absolute ethanol, acidified with ethereal hydrogen chloride solution and then diluted with 200 ml of anhydrous ethyl ether. The ether is decanted from the remaining oil and replaced. with an additional portion of 200 mL of ether. The mixture was allowed to stand overnight at 0 ° C to crystallize the oil to give 0.53 g of product, mp 144-147 ° C.

NMR (CD₃S0CD₃): 0,90 a 0,93 (6H, t+t, 2 x Me), 1,65 - 2,2 aNMR (CD ₃ SO ₄ ): 0.90 and 0.93 (6H, t + t, 2 x Me), 1.65-2.2 and

2.9 - 3,25 (10H, m), 4,19 (2H, t, CH₂CH₂N), 4,32 a 4,71 (2H, ABX, CH₂CH₂N), 7,15 - 8,1 (6H, m, aromatické).2.9 - 3.25 (10H, m), 4.19 (2H, t, _{CH2 CH2} N), 4.32 and 4.71 (2H, ABX, _{CH2 CH2} N), 7.15 to 8 1 (6H, m, aromatic).

Analýza pre C₂₂H₂^N₃O . HCl . 0,7 H₂0 vypočítané C 66,3 H 7,4 N 10,5 % nájdené C 66,6 H 7,7 N 10,0 %Analysis for C ₂₂ H ₂₁ N ₃ O ₃ . HCl. 0.7 H ₂ O calculated C 66.3 H 7.4 N 10.5% found C 66.6 H 7.7 N 10.0%

Príklad 17Example 17

1.2.3.9 -Tetrahydro-3 -[(2-metyl-1H-imidazol-1-yl)metyl]- 9f propyl-4H-karbazol- 4-onmaleát1.2.3.9-Tetrahydro-3 - [(2-methyl-1H-imidazol-1-yl) methyl] -9f-propyl-4H-carbazol-4-one maleate

Roztok 0,86 g produktu z príkladu 6 z zmesi 20 ml absolútneho etanolu a 5 ml bezvodého dimetylformamidu sa hydrogenuje pri teplote miestnosti za atmosférického tlaku za použitia 0,1 g vopred redukovanej 5% platiny na aktívnom uhlí v 10 ml absolútneho etanolu celkom 1 hodinu, príjem vodíka je 70 ml. Katalyzátor sa prefiltruje, premyje sa etanolom a filtrát sa odparí vo vákuu na objem približne 15 ml. Získaný roztok sa za miešania zriedi 50 ml vody, vzniknutá zrazenina sa prefiltruje, premyje sa 3 x 15 ml vody a potom sa suší, čím sa získa 0,73 g práškového materiálu.A solution of 0.86 g of the product of Example 6 from a mixture of 20 ml of absolute ethanol and 5 ml of anhydrous dimethylformamide was hydrogenated at room temperature at atmospheric pressure using 0.1 g of pre-reduced 5% platinum on activated carbon in 10 ml of absolute ethanol for 1 hour. , hydrogen uptake is 70 ml. The catalyst was filtered, washed with ethanol and the filtrate evaporated in vacuo to a volume of approximately 15 ml. The resulting solution is diluted with stirring with 50 ml of water, the precipitate formed is filtered, washed with 3 x 15 ml of water and then dried to give 0.73 g of a powdered material.

Tento materiál sa rozpustí pri teplote varu pod spätným chladičom v 7 ml absolútneho etanolu, zmes sa prefiltruje a k filtrátu sa pridá roztok 0,25 g kyseliny maleínovej v 1 ml vriaceho absolútneho etanolu. Miešaný roztok sa zriedi 50 ml bezvodého éteru, čím sa získa 0,84 g produktu s teplotou topenia 150 až 151 “C.This material was dissolved at reflux in 7 ml of absolute ethanol, filtered, and a solution of 0.25 g of maleic acid in 1 ml of boiling absolute ethanol was added to the filtrate. The stirred solution is diluted with 50 ml of anhydrous ether to give 0.84 g of product, m.p. 150-151 ° C.

Analýza pre C2QH23N3O . C4H4O4 vypočítané C 65,9 H 6,2 N 9,6% nájdené C 65,8 H 6,1 N 9,3 %Analysis for C20H23N3O. C4H4O4 calculated C 65.9 H 6.2 N 9.6% found C 65.8 H 6.1 N 9.3%

Príklad 18Example 18

1,2,3,9 -fetrahydro-9-metyl-3 -[(2-metyl-1H-imidazol-l-yl)t metyl]-4H-karbazol-4-on1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3 - [(2-methyl-1H-imidazol-1-yl) methyl] -4H-carbazol-4-one

i) 3-(Chlórmetyl)-1,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-4H-karbazol4 - o^?ni) 3- (chloromethyl) -1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-4H-carbazol-4 - ^o? n

3,0 ml éterového roztoku chlorovodíka sa pridá k miešanému, ľadovo chladenému roztoku 1,90 g produktu z prípravy 3 v 15 ml chloroformu a výsledná suspenzia sa mieša v uzavretej nádobe pri teplote miestnosti celkom 16,5 hodín, potom sa odparí vo vákuu a 2,27 g získanej tuhej Látky sa čistí chromatografiou na stĺpci, ako elučné činidlo sa použije chloroform, čím sa získa 1,75 g produktu s teplotou topenia 109 až 110,5 ’C. Pokus o kryštalizáciu časti tohto materiálu z etylacetátu mal za následok jeho rozklad.3.0 ml of ethereal hydrogen chloride solution is added to a stirred, ice-cooled solution of 1.90 g of the product of Preparation 3 in 15 ml of chloroform, and the resulting suspension is stirred in a sealed vessel at room temperature for 16.5 hours, then evaporated in vacuo. 2.27 g of the obtained solid are purified by column chromatography using chloroform as eluent to give 1.75 g of the product, m.p. 109-110.5 ° C. An attempt to crystallize part of this material from ethyl acetate resulted in its decomposition.

i.i) 1,2,3,9- /:e trahyd.ro- 9-metyl-3-[(2-metyl-1H-imidazol-lyl) metyl]-4H-karbazol-4-oni.i) 1,2,3,9-trans-Hydro-9-methyl-3 - [(2-methyl-1H-imidazol-1-yl) methyl] -4H-carbazol-4-one

Roztok 0,50 g 5-(chlórmetyl)-1,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-4H-karbazol-4-onu a 1,60 g 2-metyl-1H-imidazolu v bezvodom dimetylformamide sa mieša 3,75 hodín pod dusíkom pri teplote 90 °C a potom sa zmes vleje do 25 ml vody. Suspenzia sa 1 hodinu mieša, potom sa tuhý podiel odfiltruje, premyje sa 3 x 20 ml vody a suší vo vákuu pri teplote 50 ’C. 0,53 g získanej tuhej látky sa chromátografuje na stĺpci za použitia zmesi dichlórmetánu, etanolu a 0,88% vodného amoniaku v pomere 150:10:1, čím sa získa 0,45 g produktu s teplotou topenia 228 až 229 ’C. pri t.l.c. a NMR-spektre je tento materiál totožný s produktom z príkladu 7.A solution of 0.50 g of 5- (chloromethyl) -1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-4H-carbazol-4-one and 1.60 g of 2-methyl-1H-imidazole in anhydrous dimethylformamide is stirred for 3 hours. 75 hours under nitrogen at 90 ° C and then poured into 25 ml of water. The suspension is stirred for 1 hour, then the solid is filtered off, washed with 3 x 20 ml of water and dried under vacuum at 50 ° C. 0.53 g of the obtained solid is chromatographed on a column using dichloromethane / ethanol / 0.88% aqueous ammonia (150: 10: 1) to give 0.45 g of the product, m.p. 228-229 ° C. at t.l.c. and NMR spectra were identical to the product of Example 7.

Príklad 19Example 19

1,2,3,9-^etrahyd.ro-9-metyl-3- [ ( 2-mety1-1H-imidazol-l-yl) / metyl]-4H-karbazol-4-on1,2,3,9-Etrahydro-9-methyl-3 - [(2-methyl-1H-imidazol-1-yl) / methyl] -4H-carbazol-4-one

Roztok 170 mg 2,3-dichlór-5,6-dikyano-1,4-benzochinónu v 1,5 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pridá po kvapkách pod dusíkom v miešanej, ľadovo chladenej suspenzii 100 mg produktu z prípravy 4 v zmesi 3,5 m'l tetrahydrofuránu a 0,4 ml vody. Výsledný modrý roztok sa ešte 1,5 hodiny mieša, potom sa odparí vo vákuu. Získaná tuhá látka sa chromatografuje na stĺpci za použitia zmesi dichlórmetánu, etanolu a 0,88% vodného amoniaku v pomere 150:10:1, čím sa získa 45 mg produktu s teplotou topenia 227 až 228,5 ’C. Podľa t.l.c. a NMR-spektra je tento produkt totožný s produktom z príkladu 7.A solution of 170 mg of 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone in 1.5 ml of anhydrous tetrahydrofuran was added dropwise under nitrogen in a stirred, ice-cooled suspension of 100 mg of the product of Preparation 4 in a mixture of 3.5. ml of tetrahydrofuran and 0.4 ml of water. The resulting blue solution was stirred for a further 1.5 hours, then evaporated in vacuo. The solid obtained is chromatographed on a column using dichloromethane / ethanol / 0.88% aqueous ammonia (150: 10: 1) to give 45 mg of the product, m.p. 227-228.5 ° C. According t.l.c. and NMR spectra are identical to those of Example 7.

Príklad 20Example 20

1,2,3,9 -*fe t r ahyd.ro- 9-metyl - 3- [ (2-metyl-lH-imidazol-l-yl)Z metyl]-4H-karbazol-4-on1,2,3,9- * phthahydro-9-methyl-3 - [(2-methyl-1H-imidazol-1-yl) -methyl] -4H-carbazol-4-one

Roztok 80 mg 2,3-dichlór-5,6-dikyano-1,4-benzochinónuA solution of 80 mg of 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone

v. 1,5 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pridá po kvapkách pod dusíkom k miešanej, ľadovo chladenej suspenzii produktu z prípravy 5 (100 mg) v zmesi 3,5 ml tetrahydrofuránu a 0,4 ml vody. Výsledný modrý roztok sa mieša 1,5 hodiny a potom sa červená suspenzia odparí vo vákuu.in. 1.5 ml of anhydrous tetrahydrofuran was added dropwise under nitrogen to a stirred, ice-cooled suspension of the product of Preparation 5 (100 mg) in a mixture of 3.5 ml of tetrahydrofuran and 0.4 ml of water. The resulting blue solution was stirred for 1.5 hours and then the red suspension was evaporated in vacuo.

Takto získaná tuhá látka sa chromatografuje na stĺpci, ako elučné činidlo sa použije zmes dichlórmetánu, etanolu a 0,88% amoniaku v objemovom pomere 150:10:1, čím sa získa 0,47 g produktu ako biela tuhá látka s teplotou topenia 227, 5 až 229 °C. Podľa t.l.c. a NMR-spektra je tento produkt totožný s produktom z príkladu 7.The solid thus obtained is chromatographed on a column, eluting with dichloromethane / ethanol / 0.88% ammonia (150: 10: 1, v / v) to give 0.47 g of the product as a white solid, m.p. Mp 5-229 ° C. According t.l.c. and NMR spectra are identical to those of Example 7.

Príklad 21Example 21

3S-1,2,3,9-£etrahydro-3- [ (2-metyl.imidazol-l-yl) metyl ] - 9metyl-4H-karbazol-4-onmaleát3S-1,2,3,9-Etrahydro-3 - [(2-methylimidazol-1-yl) methyl] 9-methyl-4H-carbazol-4-one maleate

Roztok 0,5 g produktu z príkladu 7 v 30 ml horúceho metanolu sa zmieša s horúcim roztokom 0,7 g monohydrátu kyseliny (+)-di-p-toluoyl-D-vinnej v 10 ml metanolu a výsledný roztok sa nechá kryštalizovať cez noc, čím sa získa 0,68 g požadovanej soli. Táto sol sa rozpustí v 20 ml horúceho dimetylformamidu, roztok sa zriedi 10 ml horúcej vody a produkt sa nechá kryštalizovať cez noc. Potom sa produkt odfiltruje a vysuší vo vákuu, čím sa získa 0,23 g (+)-di-p-toluoyl-D-vínanu s teplotou topenia 231 až 233 °C. Ako je možné dokázať NMR-spektrom, ide o enantiomér, ktorého čistota je približne 90 %. 0,15 g vzorky tejto soli sa delí medzi 25 ml 8% hydrogénuhličitanu sodného a 2 x 25 mi chloroformu. Organické extrakty sa spoja a odparia sa vo vákuu, čím sa získa 0,07 g čistej voľnej bázy. Táto báza sa rozpustí v 5 ml metanolu, roztok sa okyslí 0,03 g kyseliny maleínovej a pridaním prebytku 80 ml bezvodého etyléteru sa vyzráža soľ, čím sa získa 0,062 g výsledného maieátu s teplotou topenia 142 až 145 ’C.A solution of 0.5 g of the product of Example 7 in 30 ml of hot methanol is treated with a hot solution of 0.7 g of (+) - di-p-toluoyl-D-tartaric acid monohydrate in 10 ml of methanol and the resulting solution is left to crystallize overnight. 0.68 g of the desired salt is obtained. This salt is dissolved in 20 ml of hot dimethylformamide, the solution is diluted with 10 ml of hot water and the product is left to crystallize overnight. The product was then filtered off and dried in vacuo to give 0.23 g of (+) - di-p-toluoyl-D-tartrate, mp 231-233 ° C. As evidenced by the NMR spectrum, it is an enantiomer whose purity is about 90%. A 0.15 g sample of this salt was partitioned between 25 mL of 8% sodium bicarbonate and 2 x 25 mL of chloroform. The organic extracts were combined and evaporated in vacuo to give 0.07 g of pure free base. This base was dissolved in 5 ml of methanol, acidified with 0.03 g of maleic acid and the salt precipitated by addition of an excess of 80 ml of anhydrous ethyl ether to give 0.062 g of the resultant malate, m.p. 142-145 ° C.

T.l.c. za použitia oxidu kremičitého a zmesi dichlórmetánu, etanolu a 0,88% amoniaku v objemovom pomere 100:8:1.T.l.c. using silica and dichloromethane / ethanol / 0.88% ammonia (100: 8: 1 by volume).

R.f = 0,3, detekcia bola vykonaná kyselinou jódplatičitou a ultrafialovým svetlom, čím bolo možné dokázať, že produkt je totožný s produktom z príkladu 7. Pomer enantiomérov, stanovený pomocou ⁷H-NMR bol 93:7 (S:R). Vzorka maleátu nemala v metanole žiadnu významnú optickú otáčavosť. Volná báza, regenerovaná z maleátovej soli mala optickú otáčavosť [alfajp²⁵ -14°, c = 0,19, metanol.Rf = 0.3, detected with iodoplatinic acid and ultraviolet light to show that the product was identical to the product of Example 7. The ratio of enantiomers, determined by ⁷ H-NMR was 93: 7 (S: R). The maleate sample had no significant optical rotation in methanol. The free base, regenerated from the maleate salt, had an optical rotation of [alpha] ²⁵ -14 °, c = 0.19, methanol.

Príklad 22Example 22

3R -1,2,3,9^Jtetrahydro- 3 - [ (2-metylimidazol -1 - yl)metyl ]-9metyl-4H-ka.rbazol-4-onmaleát3R -1,2,3,9-Tetrahydro-3 - [(2-methylimidazol-1-yl) methyl] -9-methyl-4H-carbazol-4-one maleate

Roztok 0,5 g produktu z príkladu 7 v 30 ml horúceho metanolu sa zmieša s horúcim roztokom 0,7 g monohydrátu kyseliny (-)-di-p-toluoyl-D-vinnej v 10 ml metanolu a výsledný roztok sa nechá kryštalizovať cez noc, čím sa získa 0,8 g požadovanej soli. Táto sol sa rozpustí v 20 ml horúceho dimetylformamidu, roztok sa zriedi 10 ml horúcej vody a produkt sa nechá kryštalizovať 3 dni. Potom sa produkt odfiltruje a vysuší vo vákuu, čím je možné podľa NMR-spektra dokázať, že ide o 0,26 g (-)-di-p-toluoyl-D-vínanu s teplotou topenia 170 až 172 °C a s čistotou približne 95 %. 0,2 g vzorky tejto soli sa delí medzi 25 ml 8% hydrogénuhličitanu sodného a 2 x 25 ml chloroformu. Organické extrakty sa spoja a odparia sa vo vákuu, čím sa získa 0,12 g čistej voľnej bázy. Táto báza sa rozpustí v 5 ml metanolu, roztok sa okyslí 0,045 g kyseliny maleínovej a pridaním prebytku 80 ml bezvodého ety'léteru sa vyzráža soľ, čím sa získa 0,08 g výsledného produktu s teplotou topenia 142 až 145 C.A solution of 0.5 g of the product of Example 7 in 30 ml of hot methanol is treated with a hot solution of 0.7 g of (-) - di-p-toluoyl-D-tartaric acid monohydrate in 10 ml of methanol and the resulting solution is left to crystallize overnight. 0.8 g of the desired salt is obtained. This salt is dissolved in 20 ml of hot dimethylformamide, the solution is diluted with 10 ml of hot water and the product is left to crystallize for 3 days. The product is then filtered off and dried under vacuum to give 0.26 g of (-) - di-p-toluoyl-D-tartrate, m.p. 170-172 ° C and a purity of about 95, according to NMR spectrum. %. A 0.2 g sample of this salt was partitioned between 25 mL of 8% sodium bicarbonate and 2 x 25 mL of chloroform. The organic extracts were combined and evaporated in vacuo to give 0.12 g of pure free base. This base was dissolved in 5 mL of methanol, acidified with 0.045 g of maleic acid and the salt precipitated by adding an excess of 80 mL of anhydrous ethyl ether to give 0.08 g of the title product, m.p. 142-145 ° C.

T.l.c. za použitia oxidu kremičitého a zmesi dichlórmetánu, etanolu a 0,88% amoniaku v objemovom pomere 100:8:1, Rf = 0,3. Pri detekcii kyselinou jódplatičitou a ultrafialovým svetlom je možné dokázať, že produkt je totožný s produktom z príkladu 7. Pomer enantiomérov, stanovený pomocou Ml-NMR bol 95:5. Vzorka maleátu nemala v metanole žiadnu významnú optickú otáčavosť. Voľná báza, regenerovaná z maleátovej soli mala optickú otáčavosť [alfajp +16°, c = 0,34, metanol.T.l.c. using silica and a mixture of dichloromethane, ethanol and 0.88% ammonia (100: 8: 1 by volume), Rf = 0.3. Detection with iodoplatinic acid and ultraviolet light showed that the product was identical to that of Example 7. The ratio of enantiomers determined by 1 H-NMR was 95: 5. The maleate sample had no significant optical rotation in methanol. The free base, regenerated from the maleate salt, had an optical rotation [alpha] + 16 °, c = 0.34, methanol.

Nasledujúce príklady opisujú farmaceutické prostriedky podľa vynálezu, obsahujúce ako účinnú zložku dihydrát 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3-[(2-metylimidazol-1-yl)metyl]4H-karbazol-4-ónhydrochloridu, 1,25 g dihydrátu dichloridu obsahuje 1,00 g voľnej bázy. Ďalšie zlúčeniny podľa vynálezu je možné spracovať na farmaceutické prostriedky podobným spôsobom.The following examples describe pharmaceutical compositions according to the invention comprising 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3 - [(2-methylimidazol-1-yl) methyl] 4H-carbazol-4-one hydrochloride dihydrate as the active ingredient. 25 g of dichloride dihydrate contains 1.00 g of the free base. Other compounds of the invention may be formulated in a similar manner.

Tablety na perorálne podanieTablets for oral administration

Tablety je možné pripraviť zvyčajnými postupmi, napríklad priamym lisovaním alebo granuláciou za vlhka.Tablets may be prepared by conventional methods, for example by direct compression or wet granulation.

Tablety je možné poťahovať vhodným materiálom, napríklad hydroxypropylmetylcelu'lózou za použitia bežných metód. Inak je možné tablety poťahovať aj cukrom.The tablets may be coated with a suitable material, for example hydroxypropylmethylcellulose, using conventional methods. Otherwise, the tablets may also be sugar coated.

Priame lisovanie zložka mg/tabletaDirect compression component mg / tablet

účinná zložka active ingredient 4,688 4,688 28,125 28,125 hydrogénfosfát vápenatý BP^X calcium hydrogen phosphate BP ^X 83,06 83.06 87,75 87.75 sodná soľ Croscarmellose NF Croscarmellose NF sodium salt 1,8 1.8 1,8 1.8 stearan horečnatý BP magnesium stearate BP 0,45 0.45 0,45 0.45 hmotnosť pri lisovaní pressing weight 90,0 90.0 118,0 118.0

^x Vo forme, vhodnej na priame lisovanie. ^x In a form suitable for direct compression.

Účinná zložka sa nechá prejsť sitom so 60 mesh, zmieša sa s hydrogénfosfátom vápenatým, sodnou soľou Croscarmellosy a stearanom horečnatým. Výsledná zmes sa lisuje na tablety za použitia bežného tabletovacieho stroja (Manesty, RTM F₃) , stroj má raznice s priemerom 5,5 mm, ide o ploché tablery.The active ingredient is passed through a 60 mesh sieve, mixed with calcium hydrogen phosphate, sodium croscarmellose and magnesium stearate. The resulting mixture is compressed into tablets using a conventional tabletting machine (Manesty, RTM F ₃ ), the machine having a punch of 5.5 mm in diameter, being a flat tablet.

Tablety na podávanie pod jazyk zložka mg/tabletaSublingual tablets mg / tablet component

účinná zložka active ingredient 2,5 2.5 lisovaný cukor NF pressed sugar NF 62,5 62.5 stearan horečnatý BP magnesium stearate BP 0,5 0.5 hmotnosť pri lisovaní pressing weight 65,0 65.0

Účinná zložka sa pretlačí vhodným sitom, zmieša sa s pomocnými zložkami a lisuje za použitia vhodného zariadenia. Tablety s iným obsahom účinnej zložky je možné získať * tak, že sa zmení pomer účinnej zložky a pomocných látok alebo sa zmení hmotnosť pri lisovaní a použije sa vhodné zariadenie .The active ingredient is passed through a suitable screen, mixed with the auxiliary components and pressed using a suitable device. Tablets with a different content of active ingredient may be obtained by varying the ratio of active ingredient and excipients or by changing the compression weight and using a suitable device.

Granulácia za vlhkaWet granulation

Bežná tableta zložka mg/tabletaConventional tablet component mg / tablet

*· * · účinná zložka active ingredient 2,5 2.5 laktóza BP lactose BP 151,5 151.5 škrob BP starch BP 30,0 30.0 vopred gelatinizovaný kukuričný škrob BP pregelatinized corn starch BP 15,0 15.0 stearan horečnatý BP magnesium stearate BP 1,5 1.5 hmotnosť pri lisovaní pressing weight 200,0 200.0

Účinná zložka sa pretlačí vhodným sitom a zmieša sa s laktózou, škrobom a vopred gelatinizačným kukuričným škrobom. Pridá sa vhodný objem čistenej vody a prášková zmes sa granuluje. Po vysušení sa granulát znova pretlačí sitom a zmieša so stearanom horečnatým. Výsledný granulát sa lisuje na tablety s priemerom 7 mm.The active ingredient is passed through a suitable screen and mixed with lactose, starch and pregelatinized corn starch. A suitable volume of purified water is added and the powder mixture is granulated. After drying, the granulate is passed through a sieve and blended with magnesium stearate. The resulting granulate is compressed into tablets having a diameter of 7 mm.

Tablety s iným obsahom účinnej zložky je možné pripraviť tak, že sa zmení pomer účinnej zložky k laktóze alebo hmotnosť pri lisovaní a použije sa zodpovedajúce zariadenie.Tablets with a different content of active ingredient may be prepared by varying the ratio of active ingredient to lactose or compression weight and using the appropriate equipment.

Tableta na uloženie pod jazyk zložka mg/tableta účinná zložka 2,5 mannitol BP 56,5 hydroxypropylmetylcelulóza 5,0 stearan horečnatý BP 1,5 hmotnosť pri lisovaní 65,5 v _______Sublingual tablet component mg / tablet active ingredient 2.5 mannitol BP 56.5 hydroxypropylmethylcellulose 5.0 magnesium stearate BP 1.5 compression weight 65.5 in _______

Účinná zložka sa pretlačí vhodným sitom a zmieša s mannítolom a hydroxypropylmetylcelulózou. Pridá sa vhodný objem čistenej vody a prášková zmes sa granuluje. Granulát sa po vysušení znova pretlačí sitom a spracuje na tablety vhodného priemeru.The active ingredient is passed through a suitable screen and mixed with mannitol and hydroxypropyl methylcellulose. A suitable volume of purified water is added and the powder mixture is granulated. After drying, the granulate is sieved again and processed into tablets of suitable diameter.

Tablety s odlišným obsahom účinnej zložky je možné pripraviť tak, že sa zmení pomer účinnej zložky k mannitolu alebo sa upraví hmotnosť pri lisovaní a priemer tablety.Tablets with a different content of active ingredient may be prepared by varying the ratio of active ingredient to mannitol or adjusting the compression weight and tablet diameter.

Kapsle zložka mg/kapsľaCapsule ingredient mg / capsule

účinná zložka active ingredient 2,5 2.5 škrob 1500^x starch 1500 ^x 97,0 97.0 stearan horečnatý BP magnesium stearate BP 1,0 1.0 hmotnosť pri lisovaní pressing weight 100,0 100.0

^x Vo forme priamo lisovatelného škrobu. ^x In the form of directly compressible starch.

Účinná zložka sa pretlačí sitom a zmieša sa s pomocnými látkami. Zmes sa plní do kapslí z tvrdej želatíny č. 2 pri použití vhodného zariadenia. Kapsle, obsahujúce odlišnú dávku účinnej látky je možné pripraviť zmenou hmotnosti pri plnení a v prípade potreby použitím inej veľkosti kapslí.The active ingredient is passed through a sieve and mixed with excipients. The mixture is filled into hard gelatin capsules no. 2 using a suitable device. Capsules containing a different dose of the active ingredient can be prepared by varying the fill weight and, if necessary, using a different size capsule.

Sirupsyrup

Sirup môže byť vyrobený s obsahom sacharózy alebo bez obsahu cukru.The syrup may be made with or without sucrose.

A. Sirup s obsahom sacharózy zložka mg/5 rn.l.A. Sucrose syrup component mg / 5 rn.l.

účinná zložka sacharóza BP glycerol BP pufer chuťová látka farbivo konzervačný prostriedok čistená voda BPactive ingredient sucrose BP glycerol BP buffer flavoring coloring agent preservative purified water BP

2,52.5

2750,02,750.0

500,0 podľa potreby do 5,0 ml500.0 to 5.0 ml as needed

Účinná zložka, pufer, chuťová látka, farbivo a konzervačný prostriedok sa rozpustí v malom množstve vody a pridá sa glycerol. Zvyšok vody sa zohreje na rozpustenie sacharózy a potom sa roztok ochladí. Oba roztoky sa spoja, objem sa upraví a zmes sa premieša. Potom sa sirup prefiltruje.The active ingredient, buffer, flavoring agent, coloring agent and preservative are dissolved in a small amount of water and glycerol is added. The remainder of the water is heated to dissolve the sucrose and then the solution is cooled. Combine the two solutions, adjust the volume and mix. The syrup is then filtered.

B. Sirup bez obsahu sacharózy zložka mg/5 ml účinná zložka 2,5 hydroxypropylmetylcelulóza USP viskozita typu 4000 22,5 pufer chuťová látka farbivo podľa potreby konzervačný prostriedok sladidlo čistená voda BP doB. Sucrose-free syrup ingredient mg / 5 ml active ingredient 2,5 hydroxypropylmethylcellulose USP viscosity type 4000 22.5 buffer flavor coloring agent preservative sweetener purified water BP to

5,0 ml5.0 ml

HydroxypropyIcelulóza sa disperguje v horúcej vode, disperzia sa ochladí a potom sa pridá účinná zložka a tiež ostatné zložky prostriedku. Potom sa doplní objem, zmes sa premieša a výsledný sirup sa prefiltruje.The hydroxypropylcellulose is dispersed in hot water, the dispersion is cooled and then the active ingredient as well as the other ingredients of the formulation are added. The volume is then made up, the mixture is stirred and the resulting syrup is filtered.

Injekčný roztokSolution for injection

Injekčné roztoky je možné podávať vnútrožilovým alebo podkožným spôsobom.Injectable solutions may be administered by intravenous or subcutaneous routes.

zložka gg/ml účinná zložka 50 800 zriedená kyselina chlorovodíková BP do pH 3,5 roztok chloridu sodného BP do 1 m lmcomponent gg / ml active ingredient 50 800 dilute hydrochloric acid BP to pH 3,5 sodium chloride solution BP to 1 m lm

Účinná látka sa rozpustí vo vhodnom objeme roztoku chloridu sodného BP na injekčné podanie, potom sa pH získaného roztoku upraví na 3,5 zriedenou kyselinou chlorovodíkovou BP, roztok sa doplní na požadovaný objem roztokom chloridu sodného BP a dôkladne sa premieša. Potom sa roztok plní do ampúl typu 1 z číreho skla s objemom 5 ml a ampuly sa zatavia pri. ponechaní určitého objemu vzduchu nad roztokom a potom sa ampule sterilizujú v autokláve aspoň 15 minút pri teplote 120.The active substance is dissolved in a suitable volume of sodium chloride BP solution for injection, then the pH of the solution is adjusted to 3.5 with dilute hydrochloric acid BP, the solution is made up to volume with sodium chloride solution BP and mixed thoroughly. The solution is then filled into 5 ml type 1 clear glass ampoules and sealed at. leaving a certain volume of air above the solution, and then vials are autoclaved for at least 15 minutes at 120 ° C.

Aerosol v tlakovej nádobke s odmerným ventilom zložka mikronizovaná účinná látka kyselina olejová BP trichlórfluórmetán BP dichlórdifluórmetán BPAerosol in pressure vessel with volumetric valve component micronized active substance oleic acid BP trichlorofluoromethane BP dichlorodifluoromethane BP

mg/dávka mg / dose obsah v balení content in the package 0,250 0,250 66 mg 66 mg 0,020 0,020 5,28 mg 5.28 mg 23,64 23.64 5,67 g 5.67 g 61,25 61,25 14,70 g 14,70 g

Účinná zložka sa mikronizuje vo vysokoenergetickom mlyne na veľmi malé častice. Kyselina olejová sa zmieša s trichlórfluórmetánom pri teplote 10 až 15 a mikronizovaná účinná látka sa vmieša do vzniknutého roztoku v miešacom zariadení s vysokým strihovým namáhaním. Potom sa suspenzia odmerá do hliníkových aerosólových nádobiek a na tieto nádobky sa nasadia vhodné odmerné ventily, ktoré na jedno stlačenie uvoľnia 85 mg suspenzie. Potom sa ventilom pod tlakom naplní do nádobiek dichlórdifluórmetán.The active ingredient is micronized in a high energy mill to very small particles. The oleic acid is mixed with trichlorofluoromethane at a temperature of 10-15 and the micronized active ingredient is mixed into the resulting solution in a high shear mixer. The suspension is then metered into aluminum aerosol cans and fitted with suitable metering valves to release 85 mg of the suspension per actuation. Dichlorodifluoromethane is then charged into the vials under pressure.

Aerosol vo forme roztoku zložka mg/dávka obsah v baleníAerosol in the form of a solution component mg / dose contents in a package

účinná látka active substance 0,250 0,250 30,0 mg 30.0 mg i and etanol BP ethanol BP 7,500 7,500 1,80 g 1,80 g trichlórfluórmetán BP Trichlorofluoromethane BP 18,875 18,875 4,35 g 4,35 g dichlórdifluórmetán BP dichlorodifluoromethane BP 48,525 48,525 11,65 g 11.65 g

Je možné pridávať aj kyselinu olejovú BP súčasne s vhodným zmáčadlom, napríklad sorbitántrioleátom, Span 85 (RTM).It is also possible to add oleic acid BP together with a suitable wetting agent, for example sorbitan trioleate, Span 85 (RTM).

Účinná zložka sa rozpustí v etanole spolu s kyselinou olejovou a zmáčadlom v prípade, že sa použije aj kyselina olejová. Vzniknutý alkoholový roztok sa potom odmerá do vhodných nádobiek, potom sa pridá trichlórfluórmetán. Potom sa na nádobky nasadia vhodné odmerné ventily a týmito ven49 tilmi sa pod tlakom do nádobiek naplní dichlórdifluórmetán.The active ingredient is dissolved in ethanol together with oleic acid and a wetting agent, if oleic acid is also used. The resulting alcohol solution is then metered into suitable containers, then trichlorofluoromethane is added. Appropriate metering valves are then fitted to the vessels and dichlorodifluoromethane is pressurized into the vessels under pressure.

Balenie, určené na inhaláciu zložka mg/balenie účinná látka (mikronizovaná) 0,5 laktóza BP do 25,00Packaging for inhalation ingredient mg / package active ingredient (micronized) 0.5 lactose BP up to 25.00

Účinná látka sa mikronizuje vo vysokoenergetickom mlyne na veľmi jemné častice a potom sa zmieša vo vysokoenergetickom miešacom zariadení s bežným typom laktózy na výrobu tabliet. Získaná prášková zmes sa potom plní na vhodnom zariadení do kapslí č. 3 z tvrdej želatíny. Obsah týchto balení sa potom podáva za použitia prístroja na inhaláciu práškového materiálu.The active ingredient is micronized in a high energy mill to very fine particles and then mixed in a high energy mixer with a conventional type of lactose to produce tablets. The powder mixture obtained is then filled into a capsule no. 3 of hard gelatin. The contents of these packages are then administered using a powder inhalation device.

Claims (15)

1 . 3--JmidazolyImetyl-1,2,3,9-tetrahydro-4H-karbazol-4onové deriváty všeobecného vzorca I kde1. 3-Imidazolylmethyl-1,2,3,9-tetrahydro-4H-carbazol-4one derivatives of the general formula I wherein: R¹ R ¹ R^z R ^z RRznamená atóm vodíka, cykloalkyl s 3 až 7 (I) alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, atómami uhlíka, alkenyl s 3 až 6 atómami uhlíka, fenyl alebo fenylalkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, jeden zo symbolovR is hydrogen, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 1 -C 10 alkyl, C atoms, C 3 -C 6 alkenyl, phenyl or C 1 -C 3 phenylalkyl, one of the symbols R^ a R⁴ znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až uhlíka, cykloalkyl s 3 až 7 atómami s 2 až 6 atómami uhlíka alebo fenylalkyl s 1 až 3 atóma6 atómami uhlíka, alkenyl mi uhlíka a ostatné symboly, rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, ako aj soli týchto látok, prijateľné z fyziologického hľadiska a solváty.R 4 and R ⁴ are hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl or C 1 -C 6 phenylalkyl, C 1 -C 3 phenylalkyl, alkenyl carbon and other symbols, same or different, denote an atom hydrogen or alkyl having 1 to 6 carbon atoms, as well as physiologically acceptable salts thereof and solvates. 2. Deriváty vodíka, alkyl s alkenyi podľa nároku 1, v ktorých R¹ znamená atóm 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl alebo s 3 až 6 atómami uhlíka.2. A hydrogen, alkyl of alkenyl of claim 1, wherein ^R1 represents 1 to 6 carbon atoms, cycloalkyl or 3-6 carbon atoms. 3. Deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 1 aleboA compound of formula I according to claim 1 or 2 2 Ί. Λ2 Ί. Λ 2, v ktorých jeden zo symbolov R , R a R znamená alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka alebo cykloalkyl alebo alkenyl vždy s 3 až 6 atómami uhlíka a druhé z týchto symbolov, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka alebo alkylové zvyšky s 1 až 3 atómami uhlíka.2, wherein one of R, R and R is C 1 -C 3 alkyl or C 3 -C 6 cycloalkyl or alkenyl and the other of which may be the same or different are hydrogen or alkyl radicals (C až-C.). 4. Deriváty všeobecného vzorca I, podľa nároku 1, v ktorých R⁴ znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 5 až 6 atómami uhlíka alebo alkenyl s 3 až 4 atómami uhlíka a buď R je atóm vodíka a R° a/alebo R⁴ znamená alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka alebo R² znamená alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka a R² a R⁴ znamenajú atómy vodíka.Compounds of formula I according to claim 1, in which R ⁴ represents a hydrogen atom, an alkyl of 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl of 5 to 6 carbon atoms or an alkenyl of 3 to 4 carbon atoms and either R is a hydrogen atom and R is ° and / or R ⁴ is alkyl of 1 to 3 carbon atoms or R ² is alkyl of 1 to 3 carbon atoms and R ² and R ⁴ are hydrogen atoms. 5. Deriváty všeobecného vzorca Ia₍ (í<3 d'd i-' I ο- kde5. Derivatives of formula ₍ Ia) ₍ (1 < 3 ' R^la znamená atóm vodíka, metyl, etyl, propyl, /-propý-t. </-propťty.ô alebo cyklopentyl,R ^1a is hydrogen, methyl, ethyl, propyl, i -propyl. </ - proptyls or cyclopentyl, R^2a znamená atóm vodíka a buďR ^2a represents a hydrogen atom and either R^2a znamená metyl, etyl, propyl alebo prop-2-yl aR ^2a represents methyl, ethyl, propyl or prop-2-yl and R^4a znamená atóm vodíka aleboR ^4a represents a hydrogen atom; R^2a znamená atóm vodíka aR ^2a represents a hydrogen atom and R^4a znamená metyl alebo etyl, ako aj soli týchto látok, prijateľné z fyziologického hľadiska a ich solváty.R ^4a represents methyl or ethyl, as well as physiologically acceptable salts thereof, and solvates thereof. 6. 1,2,3,9-tetrahydro-9-me ty1- 3 -[(2-metyl-1H-imidazol1 - yl) mety.1. ]-4H-karbazoi-4-ο'η a jeho soli, prijateľné z fyziologického hľadiska a solváty.6. 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3 - [(2-methyl-1H-imidazol-1-yl) methyl]. -4H-carbazol-4-one and its physiologically acceptable salts and solvates. 7. 1,2,3,9 -tetrahydro-9-mety1-3 -[(2-metyl-1H-imidazol1-yl)mety1]-4H-karbazoi-4-on vo forme hydrochloridu.7. 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3 - [(2-methyl-1H-imidazol-1-yl) methyl] -4H-carbazol-4-one in the form of its hydrochloride. 8. Dihydrát hydrochloridu 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3[(2-metyl-1H-imidazol-1-yl)mety1]-4H-karbazol- 4 -onu.8. 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3 - [(2-methyl-1H-imidazol-1-yl) methyl] -4H-carbazol-4-one hydrochloride dihydrate. 9 . 1,2,3,9-xexrahyd.ro- 3 - [ (2-metyl-1Η-imidazol-1-y1) metyl]-9 - (/- ·šx,.ásyl)-4H-karbazol-4-on, — / i9. 1,2,3,9-xexrahydro-3 - [(2-methyl-1H-imidazol-1-yl) methyl] -9- (t-hexyl) -4H-carbazol-4-one , - / i 9-cyklopentyl-1,2,3,9-tetrahydro-3-[(2-metyl-1H-imidazol1-yl)metyl]-4H-karbazol-4-on a9-cyclopentyl-1,2,3,9-tetrahydro-3 - [(2-methyl-1 H -imidazol-1-yl) methyl] -4 H -carbazol-4-one a 1,2,3,9-tetrahydro-3-[(2-metyl-1H-imidazol-1-yl)metyl]-9(/' . z v ./ . yl) -4H-karbazol-4-on, ako aj soli týchto Látok, prijatelné z fyziologického hľadiska a ich solváty.1,2,3,9-tetrahydro-3 - [(2-methyl-1H-imidazol-1-yl) methyl] -9 (1H-propyl) -4H-carbazol-4-one such as and physiologically acceptable salts thereof and solvates thereof. 10. Spôsob výroby 3-imidazolyimetyl-l,2,3,9-tetrahydro^? z ,10. A process for the preparation of 3-imidazolyimethyl-1,2,3,9-tetrahydro-2-carboxylic acid ^. from , 4H-karbazol-4-onových derivátov všeobecného vzorca I podľa nároku 1 alebo ich solí, prijateľných z fyziologického hľadiska alebo ich solvátov, vyznačujúci sa tým, že sa4H-carbazol-4-one derivatives of the general formula I according to claim 1 or their physiologically acceptable salts or solvates thereof, characterized in that: A) uvedie do reakcie zlúčenina všeobecného vzorca II kdeA) reacting a compound of formula II wherein R³ má význam, uvedený v nároku 1 aR ³ is as defined in claim 1 a Y znamená reaktívnu skupinu, alebo chránený derivát tejto zlúčeniny, s imidazolom všeobecného vzorca 1.11Y represents a reactive group, or a protected derivative thereof, with an imidazole of the general formula 1.11 R⁴ ,R³ en (III) kdeR ⁴ , R ³ en (III) wherein 9 3 49 3 4 R , R·⁹ a R majú význam, uvedený v nároku 1 alebo so soľou tejto zlúčeniny, alebo saR, R · ⁹ and R are as defined in claim 1, or with a salt of the compound, or with B) oxiduje zlúčenina všeobecného vzorca IV r2 (IV) kdeB) oxidizes a compound of formula IV r 2 (IV) wherein A znamená atóm vodíka alebo hydroxylovú skupinu aA represents a hydrogen atom or a hydroxyl group; and R·*·, R^, R^ _a r4 majú význam, uvedený v nároku 1 alebo soľ tejto zlúčeniny alebo jej chránený derivát, alebo saR 4, R 4, R 4 _and r 4 are as defined in claim 1 or a salt thereof or a protected derivative thereof, or C) prevedie zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej sol <. *· alebo jej chránený derivát na inú zlúčeninu všeobecného vzorca I, alebo sa j » iC) converting a compound of formula I or a salt thereof. Or a protected derivative thereof to another compound of formula (I), or i D) odstráni uhraniem skupina alebo skupiny z chránenej formy zlúčeniny všeobecného vzorca I, a v prípade, že sa zlúčenina všeobecného vzorca I získa vo forme zmesi enantiomérov, rozdelí sa prípadne táto zmes na požadované enantioméry a/alebo v prípade, že sa zlúčenina všeobecného vzorca I získa vo forme voľnej bázy, prevedie sa táto báza prípadne na soľ.D) removes the group or groups from the protected form of a compound of formula I and, if the compound of formula I is obtained in the form of a mixture of enantiomers, optionally separating the mixture into the desired enantiomers and / or is obtained in the form of the free base, which base is optionally converted into a salt. 11. Spôsob podľa nároku 10A, vyznačujúci sa tým, že sa ako východisková látka použije zlúčenina všeobecného vzorca II, v ktorom Y znamená alkenyl =CH₂ alebo všeobecného vzorca -CH₂Z, v ktorom Z znamená ľahko odštiepi-Process according to Claim 10A, characterized in that a compound of the formula II in which Y is alkenyl = CH ₂ or of the formula -CH ₂ Z in which Z is readily cleaved is used as the starting material. teľný 10 . gestative 10. atóm atom alebo skupinu a or a group R⁴ má význam,R ⁴ has the meaning uvedený stated v nároku in the claim 12. Spôsob podľa nároku The method of claim 10C, vyzná 10C, confess čujú hear c i sa c i sa tým team , že that sa zlúčenina všeobecného vzorca is a compound of formula I alebo I or jej soľ her salt alebo or jej her chránený derivát protected derivative prevedie na inú converts to another zlúčeninu všeo- compound all- becného vzorca I alkyláciou alebo hydrogenáciou.of formula (I) by alkylation or hydrogenation. 13. Farmaceutický prostriedok s antagonistickým účinkom ? na 5HT-receptory, vyznačujúci sa tým, že ako i· svoju účinnú zložku obsahuje aspoň jeden derivát všeobecného vzorca I podľa nároku 1 alebo jeho sol, prijateľnú z fyziologického hľadiska alebo solvát spolu s aspoň jedným fyziologicky prijateľným nosičom alebo aspoň jednou pomocnou látkou .13. Pharmaceutical composition with antagonistic effect? 5HT-receptors, characterized in that as active ingredient it comprises at least one derivative of the formula I according to claim 1 or a physiologically acceptable salt or solvate thereof together with at least one physiologically acceptable carrier or at least one excipient. 14. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že ako účinnú zložku obsahuje 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3 -[(2-metyl-1H-imidazol-1-y1)-metyl ]-4H-karbazol-4-on alebo jeho soľ, prijateľnú z fyziolo* gického hľadiska alebo solvát spolu s aspoň jedným fyziologicky prijateľným nosičom alebo pomocnou látkou.Pharmaceutical composition according to claim 13, characterized in that it contains 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3 - [(2-methyl-1H-imidazol-1-yl) -methyl] as the active ingredient. -4H-carbazol-4-one or a physiologically acceptable salt or solvate thereof together with at least one physiologically acceptable carrier or excipient. KThe 15. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že ako účinnú zložku obsahuje hydrochlorid 1,2,3,9 - tetrahydro - 9 - metyl -3 - [ (2-metyl-lH-im.idazol-1-yl)mety1]-4H-karbazol-4-onu spolu s aspoň jedným fyziologicky prijateľným nosičom alebo pomocnou látkou.Pharmaceutical composition according to Claim 13, characterized in that 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3 - [(2-methyl-1H-imidazol-1-yl) hydrochloride is the active ingredient. methyl] -4H-carbazol-4-one together with at least one physiologically acceptable carrier or excipient. 16. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že ako účinnú zložku obsahuje dihydrát hydrochloridu 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3-[(2-metyl- 1H-imidazol - 1 -yl) metyl ]- 4H-ka.rbazol - 4-onu spolu s aspoň jedným fyziologicky prijateľným nosičom alebo pomocnou látkou .Pharmaceutical composition according to claim 13, characterized in that 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3 - [(2-methyl-1H-imidazol-1-yl) methyl hydrochloride dihydrate is the active ingredient. 4H-ca.bazol-4-one together with at least one physiologically acceptable carrier or excipient.