SK3572002A3 - Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases - Google Patents

Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases Download PDF

Info

Publication number
SK3572002A3
SK3572002A3 SK357-2002A SK3572002A SK3572002A3 SK 3572002 A3 SK3572002 A3 SK 3572002A3 SK 3572002 A SK3572002 A SK 3572002A SK 3572002 A3 SK3572002 A3 SK 3572002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
phenyl
substituted
jun
ιια
aryl
Prior art date
Application number
SK357-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Jeremy Green
Guy Bemis
Anne-Laure Grillot
Mark Ledeboer
Francis Salituro
Edmund Harrington
Huai Gao
Christopher Baker
Jingrong Cao
Michael Hale
Original Assignee
Vertex Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharma filed Critical Vertex Pharma
Publication of SK3572002A3 publication Critical patent/SK3572002A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)

Description

Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka inhibítorov proteínovej kinázy, najmä c-Jun N-terminálnych kináz (JNK), ktoré sú členmi rodiny dusíkom aktivovaných proteínových (MAP) kináz. Existuje množstvo rozdielnych génov a izoforiem, ktoré kódujú JNK-y. Členy rodiny JNK regulujú signálnu transdukciu v odozve na okolitý stres a protizápalové cytokíny a zohrávajú úlohu v sprostredkovaní množstva rôznych porúch. Tento vynález sa tiež týka spôsobu výroby týchto inhibítorov. Tento vynález tiež poskytuje farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú inhibitory podľa vynálezu a použitie týchto farmaceutických prostriedkov na liečenie a prevenciu rozličných porúch. Táto prihláška nárokuje prínos predbežnej patentovej prihlášky US číslo 60/148,795 podanej 13. augusta 1999; predbežnej patentovej prihlášky US číslo 60/166,922 podanej 22. novembra 1999 a predbežnej patentovej prihlášky US číslo 60/211,517 podanej 14. júna 2000.
Doterajší stav techniky
Bunky cicavcov reagujú na mimobunkové stimuly aktivovaním signalizačných kaskád, ktoré sú sprostredkované členmi rodiny dusíkom aktivovanej proteínovej (MAP) kinázy, ktorá zahrnuje kinázy regulované mimobunkovým signálom (ERK-y), p38 MAP kinázy a c-Jun N-terminálne kinázy (JNK-y). MAP kinázy (MAPK-y) sú aktivované množstvom signálov, ktoré zahrnujú rastové faktory, cytokíny, UV žiarenie a činidlá vyvolávajúce stres. MAPK-y sú serín/treonínové kinázy a k ich aktivácii dôjde duálnou fosforyláciou treonínu a tyrosínu na Thr-X-Tyr segmente v aktivačnej slučke. MAPK-y fosforylujú rôzne substráty, zahrnujúc transkripčné faktory, ktoré postupne regulujú expresiu špecifických sád génov, a teda sprostredkujú špecifickú odozvu na stimuly.
Jednou obzvlášť zaujímavou rodinou kináz sú c-Jun NH2-terminálne proteínové kinázy, tiež známe ako JNK-y. Identifikovali sa tri rozdielne gény, JNK1,
-2JNK2, JNK3 a najmenej desať rôznych zviazaných izoforiem JNK-áz existuje v bunkách cicavcov [Gupta a ďalší., EMBO J., 15:2760 až 2770 (1996)]. Členy rodiny JNK sa aktivujú protizápalovými cytokínmi, ako je faktor-α tumorovej nekrózy (TNFa) a interleukín-1 β (1L-1 β), ako aj okolitým stresom, zahrnujúc anisomycín, UV žiarenie, hypoxiu a osmotický šok [Minden a ďalší, Biochemica et Biophysica Acta, 1333: F85 až F104 (1997)].
Poprúdové substráty JNK zahrnujú transkripčné faktory c-Jun, ATF-2, Elk1, p53 a doménu proteínu bunkového zániku (DENN) [Zhang a ďalší, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95: 2586 až 2591 (1998)]. Každá JNK izoforma sa viaže s týmito substrátmi s rozličnou afinitou, naznačujúcou reguláciu signalizačných dráh substrátovou špecifickosťou rozličných JNK-áz in vivo (Gupta a ďalší, ako je uvedené vyššie).
JNK-y, spolu s inými MAPK, zohrávajú úlohu pri sprostredkovaní bunkovej odozvy na rakovinu, trombínom indukovanú agregáciu krvných doštičiek, poruchy nedostatočnej imunity, autoimunitné ochorenia, odumieranie buniek, alergiu, osteoporózu a ochorenie srdca. Terapeutické ciele, ktoré sa týkajú aktivácie JNK dráh zahrnujú chronickú myelogénnu leukémiu (CML), reumatoidnú artritídu, astmu, ósteoartritídu, ischémiu, rakovinu a neurodegeneratívne ochorenia.
Niekoľko správ podrobne opisuje význam JNK aktivácie spojenej s ochorením pečene alebo príhodami hepatickej ischémie [Nat. Genet. 21:326 až 329 (1999); FEBS Lett. 420: 201 až 204 (1997); J. Clin. Invest. 102: 1942 až 1950 (1998); Hepatology 28: 1022 až 1030 (1998)]. Preto môžu byť inhibítory JNK užitočné pri liečbe rozličných hepatických ochorení.
Bola tiež uvedená úloha JNK pri kardiovaskulárnych ochoreniach ako je myokardiálny infarkt alebo kongestívne zlyhanie srdca, pretože sa ukázalo, že JNK sprostredkuje hypertrofické odozvy na rôzne formy srdcového napätia [Circ. Res. 83: 167 až 178 (1998); Circulation 97: 1731 až 1737 (1998); J. Biol. Chem. 272: 28050 až 28056 (1997): Circ. Res. 79: 162 až 173 (1996); Circ. Res. 78: 947 až 953 1 (1996); J. Clin. Invest. 97: 508 až 514 (1996)].
Ukázalo sa, že JNK kaskáda tiež zohráva úlohu pri T-bunkovej aktivácii, zahrnujúcej aktiváciu IL-2 promótora. Teda, inhibítory JNK môžu mať terapeutický
-3význam pri zmene patologických imunitných odoziev [J. Immunol. 162: 3176 až 3187 (1999); Eur. J. Immunol. 28: 3867 až 3877 (1998); J. Exp. Med. 186: 941 až 953 (1997); Eur. J. Immunol. 26: 989 až 994 (1996)].
Určila sa tiež úloha JNK aktivácie pri rôznych rakovinách, naznačujúca potenciálne použitie JNK inhibítorov pri rakovine. Napríklad, konštitutívne aktivovaná JNK je spojená s tvorbou nádorov sprostredkovanou HTLV-1 [Oncogene 13: 135 až 142 (1996)]. JNK môže zohrávať úlohu pri Kaposiho sarkóme (KS), pretože sa predpokladá, že próliferatívne účinky bFGF a OSM na bunky KS sú sprostredkované ich aktiváciou signalizačných dráh JNK [J. Clin. Invest. 99:1798 až 1804 (1997)].. Iné próliferatívne účinky iných cytokínov, ktoré sú zahrnuté do KS proliferácie, ako je vaskulárny endoteliálny rastový faktor (VEGF), IL-6 a TNFa, môžu byť tiež sprostredkované JNK. Okrem toho, regulácia c-Jun génu vp210 BCR-ABL transformovaných bunkách zodpovedá aktivite JNK, naznačujúcej úlohu JNK inhibítorov pri liečbe chronickej myelogénnej leukémie (CML) [Blood 92: 2450 až 2460(1998)].
JNK1 a JNK2 sú veľmi rozšírené v rôznych tkanivách. Naproti tomu, JNK3, je selektívne exprimovaná v mozgu a v menšom rozsahu v srdci a semenníku [Gupta a ďalší, ako je uvedené vyššie; Mohit a ďalší, Neurón 14: 67 až 78 (1995); Martin a ďalší, Brain Res. Mol. Brain Res. 35: 47 až 57 (1996)]. JNK3 sa naviazala na neuronálnu apoptózu indukovanú kyselinou kaínovou; čo naznačuje úlohu JNK v patogenéze glutamátovej neurotoxicity. V dospelom ľudskom mozgu je JNK3 expresia lokalizovaná na subpopuláciu pyramidálnych neurónov v CA1, CA4 a subiculumové regióny hipokampu a vrstvy 3 a 5 neokortexu [Mohit a ďalší, ako je uvedené vyššie]. CA1 neuróny pacientov s akútnou hypoxiou vykazovali silnú nukleárnu JNK3-immuno-reaktivitu v porovnaní s minimálnym, difúznym cytoplazmatickým sfarbením hipokampových neurónov z mozgového tkaniva normálnych, pacientov [Zhang a ďalší, ako je uvedené vyššie]. Teda, zdá sa, že JNK3 je zahrnutá do hypoxického a ischemického poškodenia CA1 neurónov v hipokampe.
Okrem toho, JNK3 ko-lokalizuje imunochemicky s neurónmi vystavenými
Alzheimerovej chorobe [Mohit a ďalší, ako je uvedené vyššie]. Narušenie JNK3
-4génu spôsobilo rezistenciu myši voči excitotoxickému glutamátovému receptorovému agonistovi kaínovej kyseliny, zahrnujúcu účinky na záchvatovú aktivitu, AP-1 transkripčnú aktivitu a apoptózu hipokampových neurónov, čo naznačuje, že JNK3 signalizačná dráha je kritickou zložkou vpatogenéze glutamátovej neurotoxicity (Yang a ďalší, Náture, 389: 865 až 870 (1997)].
Založené na týchto zisteniach, JNK signalizácia, najmä signalizácia JNK3, zohráva úlohu na poli neurodegeneratívnych ochorení budených apoptózou, ako je Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, ALS (Amyotrofická laterálna skleróza), epilepsia a záchvaty, Huntingtonóva choroba, traumatické poranenia mozgu ako aj ischemická a hemoragická porážka.
Existuje veľká neuspokojená lekárska potreba vyvinúť špecifické JNK inhibítory, ktoré sú užitočné na liečenie rôznych stavov spojených s aktiváciou JNK, berúc do úvahy najmä v súčasnosti dostupné, relatívne nedostatočné možnosti liečby väčšiny z týchto stavov.
Nedávno boli v predbežnej patentovej prihláške US číslo 60/084056, podanej 4. mája 1998 opísané kryštalizovateľné komplexy JNK proteínov a adenozín monofosfátu, zahrnujúce komplexy obsahujúce JNK3. Takéto informácie boli extrémne užitočné na identifikáciu a navrhnutie potenciálnych inhibítorov rôznych členov rodiny JNK, ktoré majú postupne vyššie opísané terapeutické účinky.
Vykonalo sa veľa práce, aby sa identifikovali a vyvinuli liečivá, ktoré inhibujú MAPK-y, ako sú p38 inhibítory. Pozri, napríklad, WO 98/27098 a WO 95/31451. Ukázalo sa, že žiaden MAPK inhibítor nie je špecificky selektívny pre JNK-y proti iným príbuzným MAPK.
Preto stále existuje veľká potreba vyvinúť inhibítory JNK, zahrnujúce JNK3 inhibítory, ktoré sú užitočné na liečenie rôznych stavov spojených s aktiváciou JNK.
Podstata vynálezu
Teraz sa zistilo, že zlúčeniny podľa vynálezu a ich farmaceutické prostriedky sú účinné ako inhibítory c-Jun N-terminálnych kináz (JNK). Tieto zlúčeniny majú všeobecný vzorec I
-5(i)
Q— N H—R1 kde R1 je H, CONH2, T(n)-R alebo T^-Ar2, n môže byť nula alebo jedna a G, XYZ a Q sú opísané nižšie. Výhodné zlúčeniny sú tie, kde kruh obsahujúci XYZ je izoxazol. Výhodné G skupiny sú voliteľne substituované fenyly a Q je výhodne pyrimidínový, pyridínový alebo pyrazolový kruh.
Tieto zlúčeniny a farmaceutické prostriedky s ich obsahom sú užitočné na liečenie alebo prevenciu mnohých ochorení, ako sú choroby srdca, ochorenia z nedostatku imunity, zápalové ochorenia, alergické ochorenia, autoimunitné ochorenia, deštruktívne poruchy kostí, ako je osteoporóza, proliferatívne poruchy, infekčné ochorenia a vírusové ochorenia. Farmaceutické prostriedky sú tiež užitočné na prevenciu odumierania buniek a hyperplazie, a preto môžu byť užitočné na liečenie alebo prevenciu repefrúzie/ischémie pri záchvatoch, srdcových infarktov a hypoxie orgánov. Farmaceutické prostriedky sú tiež užitočné na prevenciu agregácie krvných doštičiek indukovanej trombínom. Tieto farmaceutické prostriedky sú užitočné najmä na liečenie ochorení ako je chronická myelogénna leukémia (CML), rematoidná artritída, astma, osteoartritída, ischémia, rakovina, ochorenie pečene zahrnujúce hepatickú íschémiu, choroby srdca, ako je srdcový infarkt a kongestívne zlyhanie srdca, patologické imunitné stavy zahrnujúce aktiváciu T buniek a neurodegeneratívne poruchy.
Podstatou vynálezu sú zlúčeniny a ich farmaceutický prijateľné deriváty, ktoré sú užitočné ako inhibítory JNK. Tieto zlúčeniny majú všeobecný vzorec I .Q—NH—R kde
X-Y-Z je vybrané zo skupiny zahrnujúcej:
(I)
-6N^CR2 0>ŕCR2 N^/R3 °γ°Η2 'V0'’2
R1 znamená H, CONH2, T(n)-R alebo T^-Ar2;
R je alifatická alebo substituovaná alifatická skupina;
n je nula alebo jedna;
T znamená C(=O), CO2, CONH, S(O)2, S(O)2NH, COCH2 alebo CH2;
každý R2 je nezávisle vybraný zo skupiny zahrnujúcej vodík, -R, -CH2OR, -CH2OH, -CH=O, -CH2SR, -CH2S(O)2R, -CH2(C=O)R, -CH2CO2R, -ch2co2h, -ch2cn, -CH2NHR, -CH2N(R)2i -CH=N-OR, -CH=NNHR, -CH=NN(R)2i -ch=nnhcor, -CH=NNHCO2R, -CH=NNHSO2R, -aryl, -substituovaný aryl, -CH2(aryl), -CH2(substituovaný aryl), -CH2NH2, -CH2NHCOR, -CH2NHCONHR, -CH2NHCON(R)2, -CH2NRCOR, -CH2NHCO2R, -CH2CONHR, -CH2CON(R)2, -CH2SO2NH2i -ch2(heterocyklyl), -CH2(substituovaný heterocyklyl), -(heterocyklyl) alebo -(substituovaný heterocyklyl);
každý R3 je nezávisle vybraný zo skupiny zahrnujúcej vodík, R, COR, CO2R alebo S(O)2R;
G znamená R alebo Ar1;
Ar1 znamená aryl, substituovaný aryl, aralkyl, substituovaný aralkyl, heterocyklyl, alebo substituovaný heterocyklyl, kde Ar1 môže byť nakondenzované na čiastočne nenasýtený alebo úplne nenasýtený päť až sedemčlenný kruh obsahujúci 0 až 3 heteroatómy;
Q-NH znamená
NH alebo
kde H v Q-NH môže byť nahradený R3; A znamená N alebo CR3;
U znamená CR3, O, S alebo NR3;
-7Ar2 znamená aryl, substituovaný aryl, heterocyklyl alebo substituovaný heterocyklyl, kde Ar2 môže byť nakondenzované na čiastočne alebo úplne nenasýtený päť až sedemčlenný kruh obsahujúci 0 až 3 heteroatómy; a kde každý substituovateľný uhlíkový atóm v Ar2, vrátane kondenzovaného kruhu ak je prítomný, môže byť nezávisle substituovaný halogénom, R, OR, SR, OH, NO2, CN, NH2, NHR, N(R)2i NHCOR, NHCONHR, NHCON(R)2, NRCOR, nhco2r, CO2R, CO2H, COR, CONHR, CON(R)2, S(O)2R, SONH2, S(O)R, SO2NHR alebo NHS(O)2R, a kde každý nasýtený uhlík v kondenzovanom kruhu môže byť ďalej nezávisle substituovaný =0, =S, =NNHR, =NNR2, =N-OR, =NNHCOR, =NNHCO2R, =NNHSO2R alebo =NR; a kde každý substituovateľný dusíkový atóm v Ar2 môže byť substituovaný R, COR, S(O)2R alebo CO2R.
V tomto dokumente budú použité nasledujúce definície, ak nebude uvedené inak. Termín „alifatický“ ako je tu použitý, znamená priamy, rozvetvený alebo cyklický reťazec C1.12 uhľovodíkov, výhodne s 1 až 6 atómami uhlíka, ktoré sú úplne nasýtené alebo ktoré obsahujú jeden alebo viac jednotiek nenasýtenia. Napríklad, vhodnou alifatickou skupinou je substituovaný alebo nesubstituovaný lineárny, rozvetvený alebo cyklický alkyl, alkenyl, alkinyl a ich hybridy ako je napríklad (cykloalkyl)alkyl, (cykloalkenyl)alkyl alebo (cykloalkyl)alkenyl. Termín „alkyl“ a „alkoxy“ použité samostatne alebo ako časť väčšej skupiny znamená nielen priame ale aj rozvetvené reťazce obsahujúce jeden až dvanásť uhlíkových atómov. Termín „alkenyl a „alkinyl“ použité samostatne alebo ako časť väčšej skupiny budú zahrnovať nielen priame ale aj rozvetvené reťazce obsahujúce dva až dvanásť uhlíkových atómov. Termín „halogénalkyľ, „halogénalkenyľ a „halogénalkoxy“ znamenajú alkyl, alkenyl alebo alkoxy, ktorý v tomto prípade môže byť substituovaný jedným alebo viacerými halogénovými atómami. Termín „halogén“ znamená F, Cl, Br alebo I. Termín „heteroatóm“ znamená N, O alebo S a bude zahrnovať tiež akúkoľvek oxidovanú formu dusíka a síry, a kvarternizovanú formu akéhokoľvek bázického dusíka.
Termín „aryl“, použitý samostatne alebo ako časť väčšej skupiny, napríklad v skupine „aralkyl“, znamená aromatickú kruhovú skupinu s piatimi až štrnástimi členmi, ako je napríklad fenyl, benzyl, 1-naftyl, 2-naftyl, 2-naftyl, 1-antracyl a
-82- antracyl, a heterocyklické aromatické skupiny alebo heteroarylové skupiny, ako je napríklad 2-furanyl, 3-furanyl, /V-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl,
3- izoxazolyi, 4-izoxazolyi, 5-izoxazolyl, 2-oxadiazolyl, 5-oxadiazolyl, 2-oxazolyl,
4- oxazolyl, 5-oxazolyl, 2-pyrolyl, 3-pyrolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidyl, t
4- pyrimidyl, 5-pyrimidyl, 3-pyridazinyl, 3-pyridazinyl, 2-tiazolyl, 4-tiazolyl, 5-tiazolyl,
5- tetrazolyl, 2-triazolyl, 5-triazolyl, 2-tienyl alebo 3-tienyl.
Arylové skupiny tiež zahrnujú kondenzované polycyklické aromatické kruhové systémy, v ktorých karbocyklický aromatický kruh alebo heteroarylový kruh je kondenzovaný na jeden alebo viac iných kruhov. Príklady zahrnujú tetrahydronaftyl, benzimidazolyl, benzotienyl, benzofuranyl, indolyl, chinolinyl, benzodiazapinyl, benzotiazolyl, benzooxazolyl, benzimidazolyl, izochinolinyl, izoindolyl, akridinyl, benzoizoxazolyl, a podobne. Do rámca termínu „aryl“ ako je tu použitý, patria aj skupiny, v ktorých jeden alebo viac karbocyklických aromatických kruhov a/alebo heteroarylových kruhov je kondenzovaných na cykloalkyl alebo nearomatický heterocyklyl, ako je napríklad indanyl alebo tetrahydrobenzopyranyl.
Termín „heterocyklický kruh“ alebo „heterocyklyl“ znamená nearomatický kruh, ktorý zahrnuje jeden alebo viac heteroatómov ako je dusík, kyslík alebo síra v kruhu. Kruh môže byť päť, šesť, sedem alebo osemčlenný a/alebo kondenzovaný na ďalší kruh, ako je napríklad cykloalkyl alebo aromatický kruh. Príklady zahrnujú
3- 1/-/-benzimidazol-2-ón, 3-1/7-alkyl-benzimidazol-2-ón, 2-tetrahydrofuranyl, 3-tetrahydrofuranyl, 2-tetrahydropyranyl, 3-tetrahydropyranyl, 4-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrotiofenyl, 3-tetrahydrotiofenyl, 2-morfolino, 3-morfolino, 4-morfolino, 2-tiomorfolino, 3-tiomorfolino, 4-tiomorfolino, 1-pyrolidinyl, 2-pyrolidinyl, 3-pyrolidinyl, 1-piperazinyl, 2-piperazinyl, 1-piperidinyl, 2-piperidinyl, 3-piperidinyl, 4-piperidinyl,
4- tiazolidinyl, diazolonyl, A/-substituovaný diazolonyl, 1 -ftalimidinyl, benzoxán, benzotriazol-1-yl, benzopyrolidín, benzopiperidín, benzoxolán, benzotiolán a benzotián.
Zlúčenina podľa vynálezu môže obsahovať kruh, ktorý je kondenzovaný na čiastočne nasýtený alebo úplne nenasýtený päť až sedemčlenný kruh obsahujúci 0 až 3 heteroatómy. Takýto kondenzovaný kruh môže byť aromatický alebo nearomatický monocyklický kruh, príklady ktorých zahrnujú arylové a heterocyklické kruhy opísané vyššie.
-9Arylová skupina (karbocyklická a heterocyklické) alebo aralkylová skupina, ako je napríklad benzyl alebo fenetyl, môže obsahovať jeden alebo viac substituentov. Príklady vhodných substituentov na nenasýtenom uhlíkovom atóme arylovej skupiny zahrnujú halogén, -R, -OR, -OH, -SH, -SR, chránený OH (ako je napríklad acyloxy), fenyl (Ph), substituovaný Ph, -OPh, substituovaný -OPh, -NO2, -CN, -NH2, -NHR, -N(R)2i -NHCOR, -NHCONHR, -NHCON(R)2, -NRCOR, -NHCO2R, -CO2R, -CO2H, -COR, -CONHR, -CON(R)2, -S(O)2R, -SONH2, -S(O)R, -SO2NHR alebo -NHS(O)2R, kde R je alifatická skupina alebo substituovaná alifatická skupina. ,
Alifatická skupina alebo nearomatický heterocyklický kruh môže obsahovať jeden alebo viac substituentov. Príklady vhodných substituentov na nasýtenom uhlíku alifatickej skupiny alebo nearomatického heterocyklického kruhu zahrnujú tie substituenty, ktoré sú uvedené vyššie pre nenasýtený uhlík v aromatickom kruhu, a ktorými sú nasledujúce substituenty: =0, =S, =NNHR, =NNR2, =N-OR, =NNHCOR, =NNHCO2R, =NNHSO2Ŕ alebo =NR.
Substituovateľný dusík na aromatickom alebo nearomatickom heterocyklickom kruhu môže byť substituovaný. Vhodné substituenty na dusíku zahrnujú R, COR, S(O)2R a C02R, kde R je alifatická skupina alebo substituovaná alifatická skupina.
Zlúčeniny odvodené izosterickými alebo bioizosterickými zámenami skupín karboxylovej kyseliny alebo esterových skupín zlúčenín opísaných v tomto dokumente patria taktiež do rozsahu tohto vynálezu. Izostery, ktoré sú výsledkom zámeny atómu alebo skupiny atómov poskytujú zlúčeniny s podobnými biologickými vlastnosťami ako majú karboxylové kyseliny alebo estery známe v danej oblasti techniky. Bioizosterická zámena môže byť na fyzikálnochemickom alebo topologickom základe. Napríklad izosterickou zámenou karboxylovej kyseliny je C0NHS02(alkyl), napríklad C0NHS02Me.
Odborníkom v danej , oblasti techniky bude zrejmé, že niektoré zlúčeniny podľa vynálezu môžu existovať v tautomérnych formách alebo hydratovaných formách, všetky takéto formy zlúčenín patria taktiež do rozsahu vynálezu. Pokiaľ nie je uvedené inak, tu znázornené vzorce sú tiež považované, že zahrnujú všetky stereochemické formy, t.j. R a S konfigurácie pre každé symetrické centrum. Z tohto
-10dôvodu, jednotlivé stereochemické izoméry, rovnako ako enantioméry a diastereomérne zmesi zlúčenín podľa vynálezu patria do rozsahu predkladaného vynálezu. Ak nie je uvedené inak, tu znázornené vzorce sú tiež považované, že zahrnujú zlúčeniny, ktoré sa líšia len prítomnosťou jedného alebo viacerých izotopicky obohatených atómov. Napríklad, zlúčeniny, ktoré majú súčasné štruktúry s výnimkou nahradenia vodíka deutériom alebo trítiom, alebo výmenu uhlíka 13Calebo 14C-obohateným uhlíkom, taktiež patria do rozsahu predkladaného vynálezu. Takéto zlúčeniny sú použiteľné, napríklad, ako nástroje alebo sondy v biologických testoch.
Jedno uskutočnenie vynálezu poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde kruh obsahujúci XYZ je izoxazol, ako je znázornené vzorcom IA nižšie
H-R1
-o ,2 (IA) kde R2 je výhodne alkyl, napríklad metyl alebo CH2(heterocyklyl), napríklad CH2(AZ-morfolinyl); G je výhodne Ar1; a R1 je výhodne T^-Ar2 alebo T(n)-R, kde n je najvýhodnejšie nula. Najvýhodnejšie sú tie zlúčeniny, kde G, R1 a R2 boli práve opísané a Q-NH je aminopyridín alebo aminopyrimidín, kde NH je v polohe 2 kruhu
IH alebo alebo Q-NH je aminopyrazol
N.
NH
Tabuľka 1 nižšie uvádza reprezentatívne zlúčeniny všeobecného vzorca IA, kde Q je pyrimidín, pyridín alebo pyrazol a R1 je Ar1, reprezentované všeobecným vzorcom IIA
Q1 Q2 Q3
Tabuľka 1
Príklady zlúčenín všeobecného vzorca IIA
(kde Ar2 je R1)
Por. č G Q Rľ —fF“ R4 Rb Rtí Rz
IIA-1 Ph Q1 Me H H H H H
IIA-2 Ph Q1 Me H H OMe H H
IIA-3 Ph Q1 Me H OMe OMe H H
IIA-4 Ph Q1 Me Mq H H H H
IIA-5 Ph Q1 Me Me H CONH2 H H
IIA-6 Ph Q1 Me Me H CN H H
IIA-7 Ph Q1 Me H CN H H H
IIA-ä Ph Q1 Me Me F H H H
IIA-9 Ph Q1 Me Me H F H H
IIA-10 Ph Q1 Me cf3 H H H H
IIA-11 4-F-Ph Q1 Me H H H H H
ΙΙΑ-12 2,3-(MeO)2-Ph Q1 Me H H H H H
ΙΙΑ-13 2,4-(MeO)2-Ph Q1 Me H H H H H
ΙΙΑ-14 2-CI-Ph Q1 Me H H H H H
ΙΙΑ-15 3,4-CI2-Ph Q1 Me H H H H H
ΙΙΑ-16 Ph Q2 Et H CN H H H
ΙΙΑ-17 Ph Q2 Et H CO2H H H H
ΙΙΑ-18 Ph Q2 Me H F H H H
ΙΙΑ-19 Ph Q2 Me H H F H H
ΙΙΑ-20 Ph Q2 Me H H COMe H H
ΙΙΑ-21 Ph 2 Me H H COPh H H
ΙΙΑ-22 Et Q1 Me H H H H H
ΙΙΑ-23 PhCH2OCH2- Q1 Me H H H H H
ΙΙΑ-24 Ph 02 Me H H CONH2 H H
ΙΙΑ-25 3-F-Ph Q1 Me H CN H H H
ΙΙΑ-26 3-F-Ph Q1 Me H H CN H H
ΙΙΑ-27 3-F-Ph Q1 Me H F H H H
ΙΙΑ-28 3-F-Ph Q1 Me H H F H H
ΙΙΑ-29 3-F-Ph Q1 Me H Me CN H H
ΙΙΑ-30 3-F-Ph Q1 Me H F CN H H
ΙΙΑ-31 3-F-Ph Q1 Me H H . SMe H H
ΙΙΑ-32 Ph Q1 Me H F CN H H
ΙΙΑ-33 Ph Q1 Me H F H H H
ΙΙΑ-34 Ph Q1 Me H H CN H H
ΙΙΑ-35 Ph Q1 Me H H COMe H H
ΙΙΑ-36 Ph Q1 Me H CH=CH H H H
ΙΙΑ-37 Ph Q1 Me H SMe H H H
ΙΙΑ-38 Ph Q1 Me H Me CN H H
ΙΙΑ-39 . Ph Q1 ' Me H COMe H H H
ΙΙΑ-40 Ph Q2 Et H H H H H
ΙΙΑ-41 Ph 01 Me OMe H H H H
ΙΙΑ-42 Ph Q1 Me H H F H H
ΙΙΑ-43 Ph Q2 Me H CO2H H H H
ΙΙΑ-44 Ph Q1 Me H H Ph H H
ΙΙΑ-45 Ph Q1 Me H Me H Me H
ΙΙΑ-46 Ph Q1 Me H H SMe H H
ΙΙΑ-47 Ph Q2 Me H H OMe H H
ΙΙΑ-48 Ph Q2 Me H OMe H H H
ΙΙΑ-49 Ph Q1 Me OMe H H CN H
ΙΙΑ-50 , Ph Q2 Me H CO2Me H H H
ΙΙΑ-51 Ph Q1 Me F H H CN H
ΙΙΑ-52 Ph Q2 Me H H H H H
ΙΙΑ-53 Ph Q2 Me H H CO2H H H
ΙΙΑ-54 Ph Q1 Me Me H CN H H
ΙΙΑ-55 2-F-Ph Q1 Me H H H H H
ΙΙΑ-56 Ph Q1 Me F H F H H
ΙΙΑ-57 Ph Q1 Me Me H conh2 H H
ΙΙΑ-58 Ph Q1 Me Me Cl H H H
ΙΙΑ-59 Ph Q1 Me F H H H H
ΙΙΑ-60 2,6-F2-Ph Q1 Me H H H H H
ΙΙΑ-61 Ph Q1 Me Me H OMe H H
ΙΙΑ-62 Ph Q1 Me OMe H H . H H
ΙΙΑ-63 Ph Q1 Me H H SO2Me H H
ΙΙΑ-64 Ph Q2 Me H H CO2Me H H
ΙΙΑ-65 Ph Q1 Me no2 H H H H
ΙΙΑ-66 3-F-Ph Q1 Me' H H H H H
ΙΙΑ-67 Ph Q2 Me H CN H H H
ΙΙΑ-68 Ph Q2 Me H H CN H H
ΙΙΑ-69 Ph Q1 Me, CH:CH H H H H
IIÁ-70 Ph Q1 Me Me F H H. H
ΙΙΑ-71 Ph Q1 Me Cl H H OMe H
ΙΙΑ-72 Ph Q1 Me H Me OMe H H
ΙΙΑ-73 Ph Q1 Me OMe H H OMe H
ΙΙΑ-74 2,5-F2-Ph Q1 Me H H H H H
ΙΙΑ-75 2-CI-6-F-Ph Q1 Me H H H H H
ΙΙΑ-76 2-CI-Ph Q1 Me H H H H H
ΙΙΑ-77 3,4-CI2-Ph Q1 Me H H H H H
ΙΙΑ-78 Ph Q1 Me Me H F H H
ΙΙΑ-79 2-Br-Ph Q1 Me H H H H H
ΙΙΑ-80 2,3-F2-Ph Q1 Me H H . H H H .
ΙΙΑ-81 Ph Q1. Me SMe H , H H H
ΙΙΑ-82 3-CF3-Ph Q1 Me H H H H H
ΙΙΑ-83 3,5-F2-Ph Q1 Me H H H H H
ΙΙΑ-84 2,6-CI2-Ph Q1 Me H H H H H
ΙΙΑ-85 2,3-(MeO)2-Ph Q1 Me H H H H H
ΙΙΑ-86 Me Q1 Me H H H H H
ΙΙΑ-87 cyklopropyl Q1 Me H H H H H
ΙΙΑ-88 cyklohexyl Q1 Me H H H H H
ΙΙΑ-89 2,4-(MeO)2-Ph Q1 Me H H H H H
ΙΙΑ-90 terc-butyl Q1 Me H H H H H
ΙΙΑ-91 2,6-F2-Ph Q1 Me H H COMe H H
ΙΙΑ-92 2,6-F2-Ph Q1 Me H CN H' H H
ΙΙΑ-93 2,6-F2-Ph Q1 Me H H CN H H
ΙΙΑ-94 2,6-F2-Ph Q1 Me H F H H H
ΙΙΑ-95 2,6-F2-Ph Q1 Me H H F H H
ΙΙΑ-96 2,6-F2-Ph Q1 Me H CN F H H
ΙΙΑ-97 2,6-F2-Ph Q1 Me H H SMe H H
ΙΙΑ-98 Ph Q2 Me H H NMe2 H H
ΙΙΑ-99 Ph Q2 Me H no2 H H H
I ΙΑ-100 Ph Q2 Me H NHAc H H H
ΙΙΑ-101 Ph Q2 Me, H nh2 H H H
ΙΙΑ-102 Ph Q1 Me H Me H H H
ΙΙΑ-103 Ph Q1 Me H H Me H H
ΙΙΑ-104 2-Me-Ph Q1 Me H H H H H
ΙΙΑ-105 2-Me-Ph Q1 Me H F CN H H
ΙΙΑ-106 2-Me-Ph Q1 Me H F H H H
ΙΙΑ-107 2-Me-Ph Q1 Me H H CN H H
ΙΙΑ-108 2-Me-Ph Q1 Me H Me H H H
ΙΙΑ-109 2-Me-Ph Q1 Me H CN H H H
ΙΙΑ-110 2-CF3-Ph Q1 Me H F CN H H
ΙΙΑ-111 2-CF3-Ph Q1 Me H CN H H H
ΙΙΑ-112 2-CF3-Ph Q1 Me H H H ' H H
ΙΙΑ-113 3,4-(OCH2O)Ph Q1 Me H F CN H H
ΙΙΑ-114 3,4-(OCH2O)Ph Q1 Me H CN H H H
ΙΙΑ-115 3,4-(OCH2O)Ph Q1 Me H H H H H
ΙΙΑ-116 ca Q1 Me í ^>Cn) 2
3,4-(OCH2O) bis-A/.AM-kyanofenyl
ΙΙΑ-117 3-OBn-Ph Q1 Me H F CN H H
ΙΙΑ-118 3-OBn-Ph Q1 Me H CN H H H
ΙΙΑ-119 3-OBn-Ph Q1 Me H H H H H
ΙΙΑ-120 3-NO2-Ph Q1 Me H F CN H H
ΙΙΑ-121 3-NO2-Ph Q1 Me bis-A/.AM-kyanofenyl
ΙΙΑ-122 3-NO2-Ph 01 Me H CN H H H
ΙΙΑ-123 3-NO2-Ph Q1 Me H H H H H
ΙΙΑ-124 3-CN-Ph Q1 Me H F CN H H
ΙΙΑ-125 3-CN-Ph Q1 Me H H CN H H
ΙΙΑ-126 3-CN-Ph Q1 Me H CN H H H
ΙΙΑ-127 3-CN-Ph Q1 Me H H H H H
ΙΙΑτ128 3-NO2-Ph Q1 Me H H CO2Et . H H
ΙΙΑ-129 3-CN-Ph Q1 Me H CO2Me H H H
ΙΙΑ-130 Ph 01 Me H CO2Et H H H
ΙΙΑ-131 Ph Q1 Me H H no2 H H
IIA-132 Ph Q2 Me
II A-133 Ph Q2 Me
IIA-134 Ph Q2 Me H ch2 . H H H
IIA-135 Ph Q2 Me YVl Y O^N^CO^Bu H
IIA-136 Ph Q3 Me H CN H H H
IIA-137 Ph Q3 Me H H CN H H
IIA-138 Ph Q3 Me H COMe H H H
Pre zlúčeniny všeobecného vzorca IIA, kde R1 je fenyl, výhodné fenylové substituenty sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík a jeden alebo viac halogénov, alifatických skupín, substituovaných alifatických skupín (výhodne halogénalkyl), alkoxy, CN, CO2H, CO2(alkyl), S(alkyi), CONH2, CO(alkyl), SO2(alkyl), CO(fenyl) alebo NO2. Výhodné G skupiny sú fenylové krúhy voliteľne substituované jednou alebo viacerými skupinami nezávisle vybranými z alkylu, alkoxylu alebo halogénu.
Príklady zlúčenín všeobecného vzorca IIA, kde R1 je iné ako fenyl sú uvedené v tabuľke 2 nižšie.
Tabuľka 2
Príklady zlúčenín všeobecného vzorca IIA (R1 je iné ako fenyl)
(IIA) (R1 je iné ako fenyl)
Por. č. G A R1
IIAA-1 Ph CH -Q
IIAA-2 Ph CH -Q-°CH3
IIAA-3 Ph N
IIAA-4 Ph N XO
IIAA-5 Ph N -Q
IIAA-6 Ph N ČO
IIAA-7 Ph N ČO
IIAA-8 Ph N ·'
IIAA-9 3-F-Ph N
IIAA-10 Ph N --
IIAA-11 Ph N x
IIAA-12 Ph N x GH3
IIAA-13 Ph N ÓO
ΙΙΑΑ-14 2,6-F2-Ph N
ΙΙΑΑ-15 Ph N
ΙΙΑΑ-16 Ph N W,
ΙΙΑΑ-17 Ph N
ΙΙΑΑ-18 Ph N MeOx'YY%
ΙΙΑΑ-19 2-MePh N Όλ.
ΙΙΑΑ-20 2-MePh N
ΙΙΑΑ-21 oa N Όλ.
ΙΙΑΑ-22 3-NO2-Ph N Ό5.
ΙΙΑΑ-23 3-CN-Ph N ΟΧ.
ΙΙΑΑ-24 Ph N Ό
ΙΙΑΑ-25 Ph N
ΙΙΑΑ-26 Ph N
ΙΙΑΑ-27 Ph N Ó
ΙΙΑΑ-28 Ph N
ΙΙΑΑ-29 Ph , N
ΙΙΑΑ-30 Ph N
ΙΙΑΑ-31 Ph N OyO Ί
ΙΙΑΑ-32 Ph N Ό
ΙΙΑΑ-33 Ph N Ύ^ΌΗ
ΙΙΑΑ-34 Ph N
ΙΙΑΑ-35 Ph N y/·'
ΙΙΑΑ-36 Ph N Ό,„
ΙΙΑΑ-37 Ph N
ΙΙΑΑ-38 ; Ph N a
ΙΙΑΑ-39 Ph CH
IIAA-40 Ph CH
Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca IIA sú tie, kde Ar1 je nesubstituovaný fenyl alebo fenyl substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi, alkylmi alebo alkoxylmi. Výhodnejšie zlúčeniny všeobecného vzorca IIA sú tie, kde Ar1 je naftyl alebo fenyl voliteľne substituované jedným alebo viacerými halogénmi, alkylmi, alkoxylmi, halogénalkylmi, karboxylovými skupinami, alkoxykarbonylovými skupinami, kyanoskupinami alebo CONH2, alebo indanón (ako v zlúčenine IIAA-11). Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca IIA sú aj tie zlúčeniny, kde R1 je voliteľne substituovaný alkyl alebo voliteľne substituovaný cykloalkyl, výhodnejšie alkoxyalkyl, alkoxykarbonylalkyl, hydroxyalkyl, pyridinylalkyl, alkoxycykloalkyl, alkoxykarbonylcykloalkyl alebo hydroxycykloalkyl. Príklady týchto výhodných zlúčenín zahrnujú IIAA-24, IIAA-33 až IIAA-36, IIAA-38 a IIAA-40.
V jednom uskutočnení vynálezu vzhľadom na zlúčeniny všeobecného vzorca IA, kde Q je pyrimidínový kruh a R1 je T-Ar2, T je vybrané zo skupiny zahrnujúcej CO, CO2, CONH, S(O)2, S(O)2NH, COCH2 a CH2. Ak R1 je T-Ar2, výhodné zlúčeniny sú tie, kde T je C(=O) reprezentované všeobecným vzorcom IIIA. Tabuľka 3 nižšie uvádza reprezentatívne príklady zlúčenín všeobecného vzorca IIIA.
(MA)
Q1
Q2
Q3
-21 Tabuľka 3
Príklady zlúčenín všeobecného vzorca 11 IA
Por. č. Ä? Q -:-'
R2 r3 R4 R5 Rb
IIIA-1 fenyl Q1 H H H H H
IIIA-2 fenyl ,Q1 Br H H H H
IIIA-3 fenyl Q1 F H H H H
IIIA-4 fenyl Q1 Cl H H H H
IIIA-5 fenyl Q1 ch3 H H H H
IIIA-6 fenyl Q1 H ch3 H H H
IIIA-7 fenyl Q1 H H och3 H H
IIIA-8 fenyl Q1 H och3 och3 H H
IIIA-9 fenyl Q1 och3 H och3 H H
IIIA-10 fenyl Q1 och3 H H H och3
IIIA-11 fenyl Q1 H H CN H H
II1A-12 5-fluórfenyl Q1 H H och3 H H
IIIA-13 fenyl Q1 H och3 och3 och3 H
IIIA-14 fenyl Q1 H H F H H
IIIA-15 fenyl Q1 Ar2 je 2-tienyl
IIIA-16 fenyl Q1 Ar2 je 1-oxo-indán-5-yl
II1A-17 fenyl Q1 Ar2 je 4-pyridyl
IIIA-18 2-CH3-fenyl Q1 H och3 och3 och3 H
IIIA-19 2-CH3-fenyl Q1 H och3 H H H
lllA-20 2-CH3-fenyl Q1 H H och3 H H
IIIA-21 2-CH3-fenyl Q1 H och3 H och3 H
IIIA-22 2-CH3-fenyl Q1 H och3 och3 och3 H
IIIA-23 2-CH3-fenyl Q1 H och3 H H H
IIIA-24 2-CH3-fenyl Q1 H H och3 H H
IIIA-25 2-CH3-fenyl Q1 H och3 H och3 H
ΙΙΙΑ-26 benzo[3,5]dioxol Q1 H OCH3 OCH3 OCH3 H
ΙΙΙΑ-27 benzo[3,5]dioxol Q1 H OCH3 H H H
ΙΙΙΑ-28 benzo[3,5]dioxol Q1 H H OCH3 H H
ΙΙΙΑ-29 benzo[3,5]dioxol Q1 H OCH3 H OCH3 H
ΙΙΙΑ-30 3-benzyloxy-fenyl Q1 H OCH3 OCH3 OCH3 H
ΙΙΙΑ-31 3-benzyloxy-fenyl Q1 H OCH3 H H H
ΙΙΙΑ-32 3-benzyloxy-fenyl Q1 H H OCH3 H H
ΙΙΙΑ-33 3-benzyloxy-fenyl Q1 H OCH3 H OCH3 H
ΙΙΙΑ-34 3-nitrofenyl Q1 H OCH3 OCH3 OCH3 H
ΙΙΙΑ- 35 3-nitrofenyl Q1 H OCH3 H H H
ΙΙΙΑ-36 3-nitrofenyl Q1 H H OCH3 H H
ΙΙΙΑ-37 3-nitrofenyl Q1 H OCH3 H OCH3 H
ΙΙΙΑ-38 3-kyanofenyl Q1 H OCH3 OCH3 OCH3 H
ΙΙΙΑ-39 3-kyanofenyl Q1 H OCH3 H H H
ΙΙΙΑ-40 3-kyanofenyl Q1 H H OCH3 H H
ΙΙΙΑ-41 3-kyanofenyl Q1 H OCH3 H OCH3 H
ΙΙΙΑ-42 fenyl Q1 H OCH3 H OCH3 H
ΙΙΙΑ-43 fenyl Q1 H CN H H H
ΙΙΙΑ-44 fenyl Q1 H H CO2Me H H
ΙΙΙΑ-45 3-fluórfenyl Q1 H Cl H H H
ΙΙΙΑ-46 3-fluórfenyl Q1 H OCH3 H H H
ΙΙΙΑ-47 3-fluórfenyl Q1 H OCH3 H OCH3 H
ΙΙΙΑ-48 3-fluórfenyl Q1 H Me H H H
ΙΙΙΑ-49 3-fluórfenyl Q1 H H F H H
ΙΙΙΑ-50 3-fluórfenyl Q1 H H Me H H
ΙΙΙΑ-51 3-fluórfenyl Q1 H CN H H H
ΙΙΙΑ-52 3-fluórfenyl Q1 H OCH3 OCH3 OCH3 H
ΙΙΙΑ-53 3-fluórfenyl Q1 Ar2 je 2-naftyl
ΙΙΙΑ-54 2-fluórfenyl Q1 H Cl H H H
ΙΙΙΑ-55 2-fluórfenyl Q1 H OCH3 H H H
ΙΙΙΑ-56 2-fluórfenyl Q1 H OCH3 H OCH3 H
ΙΙΙΑ-57 2-fluórfenyl Q1 H Me H H H
ΙΙΙΑ-58 2-fluórfenyl Q1 H H OCH3 H H
ΙΙΙΑ-59 2-fluórfenyl Q1 H H F H H
ΙΙΙΑ-60 2-fluórfenyl Q1 H H Me H H
ΙΙΙΑ-61 2-fluórfenyl Q1 H CN H H H
ΙΙΙΑ-62 2-fluórfenyl Q1 H OCH3 OCH3 OCH3 H
ΙΙΙΑ-63 2-fluórfenyl Q1 Ar2 je 2-naftyl
ΙΙΙΑ-64 2,6-F2-fenyl Q1 H Cl H H H
ΙΙΙΑ-65 2,6-F2-fenyl Q1 H OCH3 H H H
ΙΙΙΑ-66 2,6-F2-fenyl Q1 H OCH3 H OCH3 H
ΙΙΙΑ-67 2,6-F2-fenyl Q1 H Me H H H
ΙΙΙΑ-68 2,6-F2-fenyl Q1 H H OCH3 H H
ΙΙΙΑ-69 2,6-F2-fenyl Q1 H H F H H
ΙΙΙΑ-70 2,6-F2-fenyl Q1 H H Me H H
ΙΙΙΑ-71 2,6-F2-fenyl Q1 H CN H H H
ΙΙΙΑ-72 2,6-F2-fenyl Q1 H OCH3 OCH3 OCH3 H
ΙΙΙΑ-73 2,6-F2-fenyl Q1 Ar2 je 2-naftyl
ΙΙΙΑ-74 fenyl Q1 H N02 H H H
ΙΙΙΑ-75 fenyl Q1 H NHAc H H H
ΙΙΙΑ-76 fenyl Q1 H COMe H H H
ΙΙΙΑ-77 fenyl Q2 H COMe H H H
ΙΙΙΑ-78 fenyl Q2 H CN H H H
ΙΙΙΑ-79 fenyl Q3 H H H : H H
ΙΙΙΑ-80 fenyl Q3 H OCH3 H H H
ΙΙΙΑ-81 fenyl Q3 H H OCH3 H H
ΙΙΙΑ-82 . . . ' fenyl Q3 H, CN ' ,H H H
ΙΙΙΑ-83 fenyl Q3 H OCH3 H OCH3 H
ΙΙΙΑ-84 fenyl Q3 H H F H H
ΙΙΙΑ-85 fenyl Q3 H COMe H H H
IIIA-86 fenyl Q3 H H COMe H H
IIIA-87 fenyl Q3 och3 H H H H
IIIA-88 fenyl Q3 2-tienyl
IIIA-89 fenyl Q3 2-furanyl
IIIA-90 3-OMe-fenyl Q3 H OCH3 H H H
IIIA-91 cyklohexyl Q3 H OCH3 H H H
IIIA-92 4-CI-fenyl Q3 H OCH3 H H H
IIIA-93 3-CI-fenyl Q3 H OCHg H H H
IIIA-94 4-F-fenyl Q3 H OCH3 H H H
IIIA-95 3-F-fenyl Q3 H OCH3 H H H
IIIA-96 4-pyridyl Q3 H OCH3 H H H
IIIA-97 3-pyridyl Q3 H OCH3 H H H
Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca IIIA sú tie zlúčeniny, kde Ar1 je nesubstituovaný fenyl alebo fenyl substituovaný jedným alebo substituentami nezávisle vybranými z halogénu. Výhodnejšie zlúčeniny všeobecného vzorca IIIA sú tie, kde Ar1 bolo práve opísané a Ar2 je tienyi, nesubstituovaný fenyl alebo fenyl substituovaný jedným alebo viacerými substituentami nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúcej halogén, alkyl, alkoxy, CO2H alebo CO2R.
Príklady iných zlúčenín, kde R1 je T-Ar1 sú znázornené nižšie, v ktorých A je N alebo CH a T je jedno z nasledujúcich: CH2 (ako je znázornené v IVA-1), S(O)2 (VA-1), CONH (VIA-1), COCH2 (VIIA-1), CO2 (VIIIA-1) a S(O)2NH (IXA-1). V iných príkladoch týchto uskutočnení fenylové kruhy môžu byť substituované ako je uvedené vyššie.
nf-An (VIA-1)(R13 = H) (VIA-2) (R13 = OMe) (VIA-3) (tiomočovina z 1)
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca IA, kde R1 je T-R, R je C3.6cykloalkylový kruh alebo priama alebo rozvetvená C1-6 alkylová alebo alkenylová skupina, ktorá môže byť substituovaný halogénom a T je určené vyššie. Ak R1 je T-R, výhodné zlúčeniny sú tie, kde T je C(=O) ako je znázornené vo všeobecnom vzorci XA. Tabuľka 4 nižšie ukazuje reprezentatívne príklady zlúčenín všeobecného vzorca IA.
(XA)
Tabuľka 4
Príklady zlúčenín všeobecného vzorca XA (R2 je CH3)
Por. č. Ar1 R
XA-1 fenyl CH3
XA-2 4-F-fenyl ch3
XA-3 fenyl cyklopentyl
XA-4 fenyl izobutyl
XA-5 fenyl propyl
Výhodné R2 skupiny všeobecného vzorca I zahrnujú -CH2OR, -CH2OH, -CH2(heterocyklyl), -CH2(substituovaný heterocyklyl), -CH2N(R)2 a R skupina zahrnuje napríklad metyl. Reprezentatívne príklady zlúčenín, kde R2 je iný ako metyl (všeobecný vzorec IXA) sú uvedené v tabuľke 5 nižšie.
(IXA) (R2 je iné ako CH3)
Tabuľka 5
Príklady zlúčenín všeobecného vzorca IXA
Por. č. Ar1 A R1 R2
XIA-1 fenyl CH fenyl CH2(morfolín-4-yl)
XIA-2 fenyl CH fenyl CH2N(CH3)2
XIA-3 fenyl CH fenyl CH2NEt2
XIA-4 fenyl CH fenyl CH2N(CH3)CH2Ph
XIA-5 fenyl CH fenyl CH2-(1 -terc-butoxykarbonyl- piperazín-4-yl
XIA-6 fenyl CH benzyl CH2(morfolín-4-yl)
XIA-7 fenyl CH cyklohexyl CH2(morfolín-4-yl)
XIA-8 fenyl CH 4-[1,2-(OMe)2fenyl] CH2(morfolín-4-yl)
XIA-9 fenyl CH 4-cyklohexanol CH2(morfolín-4-yl)
XIA-10 fenyl CH fenyl CH2N(CH3)CH2CH2N(CH3)2
XIA-11 fenyl CH fenyl CH2N(CH3)CH2CO2CH3
XIA-12 fenyl CH fenyl CH2(piperazín-1-yl)
XIA13 fenyl N 2-tienoyl CH2Br
XIA-14 fenyl N 2-tienoyl CH2(morfolín-4-yl)
XIA-15 4-F-fenyl CH , cyklohexyl CH2O(tetrahydrofurán-3-yl)
XIA-16 4-F-fenyl CH 3-kyanofenyl CH2O(tetrahyd rofu rá η-3-yl)
XIA-17 4-F-fenyl CH 2-(2-pyridinyl)etyl CH2O(tetrahydrofurán-3-yl)
XIA-18 4-F-fenyl CH 1 -benzylpiperidín-4-yl CH2O(tetrahydrofurán-3-yl)
ΧΙΑ-19 4-F-fenyl CH 4-cyklohexanol CH2OCH2CH2OCH3
ΧΙΑ-20 4-F-fenyl CH cyklohexyl ch2och2ch2och3
ΧΙΑ-21 4-F-fenyl CH 2-(2-pyridÍnyl)etyl ch2och2ch2och3
ΧΙΑ-22 4-F-fenyl CH 1 -benzylpiperid ίη-4-yl CH2OCH2CH2OCH3 .
ΧΙΑ-23 4-F-fenyl CH 4-cyklohexanol CH2(morfolín-4-yl)
ΧΙΑ-24 4-F-fenyl CH cyklohexyl CH2(morfolín-4-yl)
ΧΙΑ-25 4-F-fenyl CH 3-kyanofenyl CH2(morfolín-4-yl)
ΧΙΑ-26 4-F-fenyl CH 2-(2-pyridinyl)etyl CH2(morfolín-4-yl)
ΧΙΑ-27 4-F-fenyl CH 1 -benzylpiperidín-4-yl CH2(morfolín-4-yl)
ΧΙΑ-28 4-F-fenyl CH 4-cyklohexanol CH2OCH3
ΧΙΑ-29 4-F-fenyl CH cyklohexyl CH2OCH3
ΧΙΑ-30 4-F-fenyl CH 3-kyanofenyl CH2OCH3
ΧΙΑ-31 4-F-fenyl CH 2-(2-pyridinyl)etyl CH2OCH3
ΧΙΑ-32 4-F-fenyl CH 1 -benzylpiperidín-4-yl ch2och3
ΧΙΑ-33 4-F-fenyl CH 4-cyklohexanol ch2och3
ΧΙΑ-34 4-F-fenyl CH cyklohexyl ch2och3
ΧΙΑ-35 4-F-fenyl CH 3-kyanofenyl CH2OCH3
ΧΙΑ-36 4-F-fenyl CH 2-(2-pyridinyl)etyl CH2OCH3
ΧΙΑ-37 4-F-fenyl CH 4-cyklohexanol CH2O(tetrahydrofurán-3-yl)
ΧΙΑ-38 4-F-fenyl CH cyklohexyl CH2O(tetrahydrofurán-3-yl)
ΧΙΑ-39 fenyl N 2-tienoyl CH2(piperidín-1 -yl)
ΧΙΑ-40 fenyl N 2-tienoyl CH2(piperidín-1 -yl)
ΧΙΑ-41 4-F-fenyl CH 4-metoxybenzyl CH2OCH3
ΧΙΑ-42 , 4-F-fenyl N 4-cyklohexanol CH2(morfolín-4-yl)
ΧΙΑ-43 4-F-fenyl N cyklohexyl CH2OCH2CH3
ΧΙΑ-44 4-F-fenyl N cyklohexyl CH2OCH2(fenyl)
ΧΙΑ-45 4-F-fenyl N cyklohexyl CH2OH
ΧΙΑ-46 4-F-fenyl N CH2CH2(pyridín-2-yl) ch2oh
ΧΙΑ-47 4-F-fenyl N cyklohexyl ch2och3
ΧΙΑ-48 4-F-fenyl N cyklohexyl ch2och2ch3
ΧΙΑ-49 4-F-fenyl N cyklohexyl ch2och2ch2och3
XIA-50 4-F-fenyl N cyklohexyl CH2O(tetrahydrofurán-3-yl)
XIA-51 4-F-fenyl N cyklohexyl z~so2 ch2o-\>
XIA-52 4-F-fenyl N cyklohexyl CH2OCH2(fenyl)
XIA-53 4-F-fenyl N CH2CH2(pyridín-2-yl) CH2OCh2(fenyl)
Kruh obsahujúci XYZ všeobecného vzorca I môže byť izoxazolový kruh ako je znázornené vyššie alebo to môže byť izomérny izoxazol alebo reverzný izoxazol (IB). V tomto uskutočnení Q je výhodne pyrimidínový alebo pyridínový kruh, kde A je N alebo CH, alebo Q je pyrazolový kruh a R2 je alifatická skupina alebo substituovaná alifatická skupina.
Príklady zlúčenín všeobecného vzorca IB sú uvedené nižšie v tabuľke 6.
Tabuľka 6
(IB-3)
(IB-ll) (IB-12) (IB-13)
(ΙΒ-17) (ΙΒ-18) (ΙΒ-ΙΘ')
(ΙΒ-20) (ΙΒ-21) (ΙΒ-22)
(ΙΒ-24)
-31 V inom uskutočnení vynálezu kruh obsahujúci XYZ je pyrazolový kruh všeobecného vzorca IC
(ic)
Pre zlúčeniny všeobecného vzorca IC, G môže byť vhodne substituovaný aryl. Špecifické príklady zlúčenín všeobecného vzorca IC sú uvedené nižšie v tabuľke 7.
Q1 Q2 Q3
Tabuľka 7
Príklady zlúčenín všeobecného vzorca IC
Číslo G Q R1 Rľ
IC-1 4-F-fenyl Q2 fenyl H
IC-2 4-F-fenyl Q2 cyklohexyl H
IC-4 4-F-fenyl Q2 6-MeO-naftalén-2-yl H
IC-5 4-F-fenyl Q2 4-cyklohexanol H
IC-6 4-F-fenyl Q1 fenyl H
IC-7 4-F-fenyl Q1 cyklohexyl H
IC-8 4-F-fenyl Q1 4-cyklohexanol H
IC-9 4-F-fenyl Q2 cyklohexyl ch3
IC-10 4-F-fenyl Q2 cyklohexyl “«‘-O
IC-11 fenyl Q2 cyklohexyl ch2-n3
-32Ďalšie uskutočnenia vynálezu sa týkajú zlúčenín, kde kruh obsahujúci XYZ je furán (ID) alebo triazol (IE). Tieto uskutočnenia sú doložené príkladmi uvedenými nižšie, kde R1 je fenyl, R2'je vodík a A je N alebo CH.
(ID-1)(R2 = H) (IE-1)(R3 = H) (ID-2) (R2 = CH3) (IE-2) (R3 = CH3).
Pre zlúčeniny všeobecných vzorcov IB až IE, fenylové kruhy Ar1 a Ar2 môžu byť substituované ako je uvedené vyššie pre izoxazoly všeobecného vzorca IA.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu pripraviť všeobecne známymi spôsobmi pre odborníkov v danej oblasti techniky pre analogické zlúčeniny, ako je uvedené na všeobecnej schéme nižšie a v príkladoch uvedených nižšie.
Schéma I
(5) (R1 = H) e (HA) (R1 = Ph) f (XA) (R1 = COR)
-33(a) NCS, kat. množstvo pyridínu, CHCI3; (b) (CH3CO)2CH2, Et3N, EtOH; (c) DMADMF, reflux; (d) hydrochlorid guanidínu, NaOMe, MeOH, reflux; (e) PhBr, Pd2dba3, BINAP, NaOtBu, toluén; (f) RCOCI, pyridín, benzén, reflux.
I ' i ,
Schéma I uvedená vyššie znázorňuje spôsob prípravy izoxazolov, kde Q je pyrimidínový kruh. Východiskový benzaldehydoxím 1 sa môže konvertovať na achlórbenzaldehydoxím 2 za použitia /V-chlórsukcínimidu a katalytického množstva pyridínu. Kondenzácia zlúčeniny 2 s 2,4-pentándiónom poskytuje izoxazol 3, na ktorý sa môže pôsobiť dimetylformamid-dimetylacetálom za vzniku enamínu 4. Po opracovaní vodou a bez čistenia sa zlúčenina 4 môže cyklizovať s hydrochloridom guanidínu na aminopyrimidín 5. Zlúčeniny všeobecného vzorca HA sa môžu získať zo zlúčeniny v 5 kroku e za použitia vhodného arylbromidu v prítomnosti tris(dibenzylidénacetón)dipaládia.
Alternatívne sa môže na zlúčeninu 5 pôsobiť vhodným chloridom kyseliny v rozpúšťadle pyridín/benzén podľa kroku (f) za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca IVA. Ak chloridom kyseliny je Ai^COCI, zlúčeniny všeobecného vzorca IIIA sa môžu získať podobným spôsobom.
Schéma II
N^N
SMe (6)
MeN Č)Me
O
Ä^OBn fYTOBn N^N O
SMe (7)
(12)
-34Schéma II - pokračovanie
R = SMe, R2 = CH2OBn R = SO2Me, R2 = CH2OBn R = SO2Me, R2 = CH2OH R = SO2Me, R2 = CH2Br
□ (13): R = SMe (14): R = SO2Me
Reakčné činidlá:
(a) i. LDA, ii. 2-benzyloxy-/V-metoxy-Á/-metylacetamid, -78 °C až teplota miestnošti;
(b) Et3N, EtOH, teplota miestnosti až reflux; (c) oxón; (d) jódtrimetylsilán; (e) PPh3, CBr4; (f) morfolín, Et3N; (g) 4-aminocyklohexanol, DMSO, 80 °C; (h) NaOEt, EtOH; (i) cyklohexylamín, DMSO, 80 °C; (j) 3:1 kyselina trifluóroctová/H2O, 100 °C.
Schéma II vyššie znázorňuje spôsob výroby izoxazolov podľa vynálezu, kde
Q je pyrimidínový kruh a R2 je modifikované rôznymi skupinami.
-35Schéma III ry Λ V
Br (15)
(18) : R2 = CH2Br x (19) : R2 = CH2OMe> e (20) : R2 = CH2(4-morfolinyl) (IIA-52): X = H, R1 = fenyl, R2 = CH3 (XIA-29): X = F, R1 = cyklohexyl, R2 = CH2OMe
Reakčné činidlá:
(a) i. LDA, ii. A/-metoxy-A/-metylacetamid, -78 °C až teplota miestnosti; (b) Et3N, EtOH, teplota miestnosti až reflux; (c) /V-brómsukcínimid, AIBN, CCÍ4, reflux; (d) morfolín, K2CO3, DMF; (e) NaOMe, MeOH; (f) anilín, Pd2(dba)3, BINAP, NaOtBu, toluén, 80 °C; (g) cyklohexylamín, Pd2(dba)3, BINAP, NaOtBu, toluén, 80 °C.
Schéma III vyššie znázorňuje syntetický spôsob výroby izoxazolov podľa vynálezu, kde Q je pyridín a R2 je modifikované rôznymi skupinami. V schéme II a III je najskôr vytvorený izoxazolový kruh a potom poloha 2 pyrimidínového alebo pyridínového kruhu je podrobená vhodnej NHR1 substitúcii. Pre odborníka v danej oblasti techniky bude zrejmé, že poloha 2 pyrimidínového alebo pyridínového kruhu môže byť podrobená vhodnej NHR1 substitúcii pred vytvorením izoxazolového
-36kruhu. Podľa toho izoxazoly podľa vynálezu sa môžu získať uskutočnením kroku b) za použitia vhodného medziproduktu všeobecného vzorca XII ιίΥΎ
N^A O
R2 (XII) pgN'r1 kde A je N alebo CH; R1 a R2 sú opísané vyššie; a PG je vodík alebo ochranná skupina dusíka. Ochranné skupiny dusíka sú známe a zahrnujú skupiny vybrané zo skupiny zahrnujúcej benzyl alebo CO2R, kde R je výhodne aikyl, alyl alebo benzyl.
Schéma IV
-37Reakčné činidlá:
(ä) Et3N, EtOH; (b) DIBAL, toluén, 0 °C; (c) CH3MgBr, THF; (d) (COCI)2, DMSO, Et3N; CH2CI2; (e) DMF.DMA, toluén, reflux; (f) i. tiomočovina, MeONa, MeOH, ii. pyridín, chloroform, CH3I; (g) m-CPBA, CH2CI2; (h) R1NH2, DMSO
Schéma IV vyššie znázorňuje syntetický spôsob výroby reverzných izoxazolov podľa vynálezu, kde Q je pyrimidínový kruh.
Schéma V
Reakčné činidlá:
(a) i. LDA, ii. A/-metoxy-/V-metylbenzamid; (b) CI-C(=N-OH)CO2Et, EtOH, Et3N, 80 °C; (c) diizobutylalumíniumhydrid, CH2CI2, teplota miestnosti; (d) PPh3, CBr4, CH2CI2; (e) piperidín, K2CO3, DMF; (f) BINAP, Pd2(dba)3, NaOtBu, cyklohexylamín, toluén, 80 °C.
Schéma V vyššie znázorňuje syntetický spôsob výroby reverzných izoxazolov podľa vynálezu, kde Q je pyridínový kruh.
Reakčné činidlá:
(a) NH2OH/HCI, H2O/EtOH, Na2CO3; (b) NCS, kat. pyridin, CHCI3; (c) CH3COCH2CO2CH3, Et3N, EtOH; (d) i. NaOH, MeOH, H2O; potom ii. SOCI2, zahrievanie; (e) HO2CCH2, n-BuLi, -78 °C až 0 °C; (f) H2NNH2l EtOH; (g) R-X, dioxán.
Schéma VI vyššie znázorňuje všeobecný spôsob výroby zlúčenín poľa vynálezu, kde Q je pyrazolový kruh.
SchémaVII
-39Schéma VII - pokračovanie
Reakčné činidlá:
(a) LDA, THF; (b) 4-F-C6H4CO2Et; (c) DMF.DMA, toluén, reflux; (d) H2NNH2.H2O, EtOH, reflux; (e) R1NH2, uzavretá skúmavka, 140 °C.
Schéma VII uvedená vyššie znázorňuje všeobecný spôsob výroby zlúčenín podľa vynálezu, kde XYZ-kruh je pyrazolový kruh.
Niektoré z medziproduktov, ktoré sú použiteľné na výrobu kinázových inhibítorov podľa vynálezu sú nové. Jedno uskutočnenie vynálezu sa vzťahuje na zlúčeniny všeobecného vzorca XII uvedeného vyššie a zlúčeniny reprezentované všeobecným vzorcom XIII
kde
X-Y je N-0 alebo O-N poskytujúce izoxazolový alebo reverzný izoxazolový kruh; A je N alebo CH;
G je R, aryl alebo substituovaný aryl;
R je alifatická skupina alebo substituovaná alifatická skupina;
-40R2 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej: vodík, -R, -CH2OR, -CH2OH, -CH=O, -CH2SR, -CH2S(O)2R, -CH2(C=O)R, -CH2CO2R, -CH2CO2H, -CH2CN, -ch2nhr, -CH2N(R)2i -CH=N-OR, -CH=NNHR, -CH=NN(R)2, -ch=nnhcor, -ch=nnhco2r, -CH=NNHSO2R, -aryl, -substituovaný aryl, -CH2(aryl), -CH2(substituovaný aryl), -CH2NH2, -CH2NHCOR, -CH2NHCONHR, -CH2NHCON(R)2i -ch2nrcor, -CH2NHCO2R, -CH2CONHR, -CH2CON(R)2, -CH2SO2NH2, -CH2(heterocyklyl), -CH2(substituovaný heterocyklyl), -(heterocyklyl) alebo -(substituovaný heterocyklyl); a
R1 je vybrané zo skupiny zahrnujúcej halogén, NH2, SR alebo SO2R.
Aktivita JNK inhibítorov podľa vynálezu môže byť testovaná in vitro, in vivo alebo v bunkovej línii. In vitro testy zahrnujú testy, ktoré určujú inhibíciu buď kinázovej aktivity alebo aktivity ATPázy aktivovanej JNK. Napríklad, pozri testovacie príklady opísané nižšie. Alternatívne in vitro testy vyčísľujú schopnosť inhibítora viazať sa na JNK a môžu sa merať buď rádioznačením inhibítora pred viazaním, izolovaním inhibítor/JNK komplexu a určením množstva rádioznačených väzieb, alebo uskutočnením kompetitívneho pokusu, kde sa nové inhibítory inkubujú s JNK väzbou na známe rádioligandy. Môže sa použiť akýkoľvek typ alebo izoforma JNK, čo závisí od toho, ktorý typ alebo izoforma JNK bude inhibovaná.
JNK inhibítory alebo ich farmaceutické soli sa môžu formulovať do farmaceutických prostriedkov na podávanie zvieratám alebo človeku. Tieto farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú účinné množstvo JNK inhibítora na liečenie alebo prevenciu stavov sprostredkovaných JNK a farmaceutický prijateľný nosič, sú ďalším uskutočnením tohto vynálezu.
Termín „stav sprostredkovaný JNK“ ako je tu použitý, znamená akékoľvek ochorenie alebo iný škodlivý stav, pri ktorom sa vie, že JNK v ňom zohráva úlohu. Takéto stavy zahrnujú, bez obmedzenia, zápalové ochorenia, autoimunitné ochorenia, deštruktívne poruchy kostí, proliferatívne poruchy, rakovinu, infekčné ochorenia, neurodegeneratívne ochorenia, alergie, repefúziu/ischémiu pri porážke, srdcové infarkty, angiogenetické poruchy, orgánovú hypoxiu, vaskulárnu hyperplaziu, srdcovú hypertrofiu, agregáciu krvných doštičiek indukovanú trombínom a stavy spojené s prostaglandínovou endoperoxidázovou syntázou-2.
-41 Zápalové ochorenia, ktoré sa môžu liečiť alebo sa im môže predísť zlúčeninami podľa vynálezu zahrnujú, ale nie sú na ne limitované, akútnu pankreatitídu, chronickú pankreatitídu, astmu, alergiu a syndróm dýchacích ťažkostí u dospelých.
Autoimunitné ochorenia, ktoré sa môžu liečiť alebo sa im môže predísť pomocou zlúčenín podľa vynálezu zahrnujú, ale nie sú na ne limitované, glomerulonefritídu, reumatoidnú artritídu, systémový lupus erythematosus, sklerodermu, chronickú tyroiditídu, Graveho ochorenie, autoimunitnú gastritídu, cukrovku, autoimunitnú hemolytickú anémiu, autoimunitnú neutropéniu, trombocytopéniu, atopickú dermatitídu, chronickú aktívnu hepatitídu, myasténiu gravis, sklerózu multiplex, zápalové črevné ochorenie, ulceratívnu kolitídu, Crohnovu chorobu, psoriázu alebo ochorenie transplantát versus hostiteľ.
Deštruktívne kostné ochorenia, ktoré sa môžu liečiť alebo sa im môže predísť pomocou zlúčenín podľa vynálezu zahrnujú, ale nie sú na ne limitované, osteoporózu, osteoartritídu a kostnú poruchu súvisiacu s mnohonásobným myelómom.
Proliferatívne ochorenia, ktoré sa môžu liečiť alebo sa im môže predísť pomocou zlúčenín podľa vynálezu zahrnujú, ale nie sú na ne limitúvané, akútnu myelogénnu leukémiu, chronickú myelogénnu leukémiu, metastatický melanóm, Kaposiho sarkóm, mnohonásobný myelóm a HTLV-1 sprostredkovanú tvorbu nádorov.
Angiogenetické ochorenia, ktoré sa môžu liečiť alebo sa im môže predísť pomocou zlúčenín podľa vynálezu zahrnujú tuhé tumory, očnú neovaskulizáciu, detský hemangióm. Infekčné ochorenia, ktoré sa môžu liečiť alebo sa im môže predísť pomocou zlúčenín podľa vynálezu zahrnujú, ale nie sú na ne limitované, sepsu, septický šok a Shígellózu.
Vírusové ochorenia, ktoré sa môžu liečiť alebo sa im môže predísť pomocou zlúčenín podľa vynálezu zahrnujú, ale nie sú na ne limitované, akútnu hepatitídnu infekciu (zahrnujúc hepatitídu A, hepatitídu B a hepatitídu C), HIV infekciu a CMV retinitídu.
Neurodegeneratívne ochorenia, ktoré sa môžu liečiť alebo sa im môže predísť pomocou zlúčenín podľa vynálezu zahrnujú, ale nie sú na ne limitované,
-42Alzheimerovu chorobu, Parkinsonovu chorobu, amyotrofickú laterálnu sklerózu (ALS), epilepsiu, záchvaty, Huntingtonovu chorobu, traumatické ochorenia mozgu, ischemickú a hemoragickú porážku, cerebrálne ischémie alebo neurodegeneratívne ochorenie, zahrnujúce apoptózou budené neurodegeneratívne ochorenie spôsobené traumatickým poranením, akútnu hypoxiu, ischémiu alebo glutamátovou neurotoxicitu.
„Stavy sprostredkované JNK“ zahrnujú tiež ischémiu/reperfúziu pri záchvatoch, srdcové infarkty, myokardiálnu ischémiu, orgánovú hypoxiu, vaskuárnu hyperplaziu, srdcovú hypertrofiu, hepatickú ischémiu, ochorenie pečene, kongestívne zlyhanie srdca, patologické imunitné odozvy, napríklad spôsobené aktiváciou T buniek a agregáciu krvných doštičiek indukovanú trombínom.
Okrem toho, JNK inhibítory podľa vynálezu môžu byť schopné inhibovať expresiu vyvolaných prozápalových proteínov. Preto iné „stavy sprostredkované JNK, ktoré sa môžu liečiť zlúčeninami podľa vynálezu zahrnujú edém, analgéziu, horúčku a bolesť, ako je neuromuskulárna bolesť, bolesť hlavy, rakovinová bolesť, dentálna bolesť a artritická bolesť.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú tiež užitočné ako inhibítory kináz Src-rodiny, najmä Src a Lck. Pre všeobecné posúdenie týchto kináz pozri Thomas a Brugge, Annu. Rev. Celí Dev. Biol. (1997) 13, 513; Lawrence a Niu, Pharmacol. Ther. (1998) 77, 81; Tatosyan a Mizenina, Biochemistry (Moskva) (2000) 65, 49. Preto sú tieto zlúčeniny užitočné pri liečení ochorení alebo stavov, o ktorých sa vie, že sú ovplyvnené aktivitou jednej alebo viacerých kináz z rodiny Src. Takéto ochorenia alebo stavy zahrnujú hyperkalcémiu, restenózu, hyperkalcémiu, osteoporózu, osteoartritídu, symptomatickú liečbu kostnej metastázy, reumatoidnú artritídu, zápalové črevné ochorenie, sklerózu multiplex, psoriázu, lupus, ochorenie transplantát versus hostiteľ, ochorenie hypersenzitivity sprostredkovanej T bunkami, Hashimotovu tyroiditídu, Guillain-Barreho syndróm, chronickú obštruktívnu pľúcnu poruchu, kontaktnú dermatitídu, rakovinu, Pagetovu chorobu, astmu, ischemické alebo reperfúzne poranenie, alergické ochorenie, atopickú dermatitídu, a alergickú rinitídu. Ochorenia, ktoré sú ovplyvnené aktivitou Src, zahrnujú najmä hyperkalcémiu, osteoporózu, osteoartritídu, rakovinu, symptomatickú liečbu kostnej metastázy a Pagetovu chorobu. Ochorenia, ktoré sú ovplyvnené aktivitou Lck,
-43zahrnujú najmä autoimunitné ochorenia, alergie, reumatoidnú artritídu a leukémiu. Zlúčeniny všeobecného vzorca ll-A a l-B, kde Ar2 je aryl sú obzvlášť užitočné pri liečení ochorení spojených s Src rodinou kináz, obzvlášť Src alebo Lck.
Okrem toho, zlúčeniny podľa vynálezu, farmaceutický prijateľné deriváty alebo prekurzory zlúčenín podľa vynálezu sa tiež môžu, použiť vo farmaceutických prostriedkoch na liečenie alebo prevenciu vyššie definovaných porúch.
„Farmaceutický prijateľné deriváty alebo prekurzory“ znamenajú akúkoľvek farmaceutický prijateľnú soľ, ester, soľ esteru alebo iný derivát zlúčeniny podľa vynálezu, ktorý je pred podaním prijímateľovi schopný poskytnúť, buď priamo alebo nepriamo, zlúčeninu podľa vynálezu alebo inhibičné aktívny metabolit alebo jeho zvyšok. Obzvlášť výhodné deriváty alebo prekurzory sú tie, ktoré zvyšujú biodostupnosť zlúčenín podľa vynálezu, keď sú tieto zlúčeniny podávané cicavcovi (napríklad, umožnením podávanej zlúčenine ľahko sa absorbovať do krvi) alebo tie, ktoré zvyšujú dodanie základnej zlúčeniny do biologickej časti (napríklad do mozgu alebo lymfatického systému) v porovnaní so základnou triedou zlúčenín.
Farmaceutický prijateľné prekurzory zlúčenín podľa vynálezu zahrnujú, bez obmedzenia, estery, estery aminokyselín, fosfátové estery, kovové soli a sulfonátové estery.
Farmaceutický prijateľné soli zlúčenín podľa vynálezu zahrnujú tie, ktoré sú odvodené z farmaceutický prijateľných anorganických a organických kyselín a báz. Príklady vhodných solí kyselín zahrnujú acetát, adipát, alginát, asparát, benzoát, benzénsulfonát, bisulfát, butyrát, citrát, kamforát, kamforsulfonát, cyklopentánpropionát, diglukonát, dodecylsulfát, etánsulfonát, formiát, fumarát, glukoheptanoát, glycerofosfát, glykolát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxyetánsulfonát, laktát, maleát, malonát, metánsulfonát, 2naftalénsulfonát, nikotinát, nitrát, oxalát, palmoát, pektinát, persulfát, 3-fenylpropionát, fosfát, pikrát, pivalát, propionát, salicylát, jantaran, sulfát, vínan, tiokyanát, tosylát a undekanoát. Iné kyseliny, ako je oxálová kyselina, aj keď samé osebe nie sú farmaceutický prijateľné, môžu sa použiť pri príprave solí užitočných ako medziprodukty na výrobu zlúčenín podľa vynálezu a ich farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinou.
-44Soli odvodené z vhodných báz zahrnujú alkalické kovy (napríklad sodík a draslík), kovy alkalických zemín (napríklad horčík), amoniak a N+(Ci_4 alkyl)4 soli. Tento vynález tiež predpokladá kvarternizáciu akejkoľvek bázickej skupiny obsahujúcej dusík v zlúčeninách opísaných vyššie. Produkty rozpustné alebo dispergovateľné vo vode alebo oleji sa môžu získať takouto kvaŕtemizáciou.
Farmaceutický prijateľné nosiče, ktoré sa môžu použiť v týchto farmaceutických prostriedkoch zahrnujú iónomeniče, oxid hlinitý, stearan hlinitý, lecitín, sérové proteíny, ako je ľudský sérový albumín, pufrovacie látky ako je fosfát, glycín, kyselina sorbová, káliumsorbát, parciálne glyceridové zmesi nasýtených rastlinných mastných kyselín, vodu, soli alebo elektrolyty ako je protamínsulfát, hydrogenfosforečnan disodný, hydrogenfosforečnan draselný, chlorid sodný, soli zinku, koloidný oxid kremičitý, trikremičitan horečnatý, polyvinylpyrolidón,' látky založené na celulóze, polyetylénglykol, sodná soľ karboxymetylcelulózy, polyakryláty, vosky, blokové polyméry polyetylén-polyoxypropylénu, polyetylénglykol a tuk z vlny.
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu sa môžu podávať orálne, parenterálne, inhalačným sprejom, topikálne, rektálne, nazálne, bukálne, vaginálne alebo cez implantovanú nádržku. Termín „parenterálne“ ako je tu použitý zahrnuje subkutánnu, intravenóznu, intramuskulárnu, intraartikulárnu, intrasynoviálnu, intrasternálnu, intratekálnu, intrahepatickú, intraléziovú a intrakraniálnu injekciu alebo infúzne techniky. Výhodne sa farmaceutické prostriedky podávajú orálne, intraperitoneálne alebo intravenózne.
Sterilné injekčné formy farmaceutických prostriedkov podľa vynálezu môžu byť vodné alebo olejovité suspenzie. Tieto suspenzie sa môžu vytvoriť spôsobmi známymi v danej oblasti techniky, použitím vhodných disperzných alebo , zvlhčovacích činidiel a suspenzačných činidiel. Sterilné injekčné prípravky môžu byť tiež sterilné injekčné roztoky alebo suspenzie v netoxickom parenterálne prijateľnom riedidle alebo rozpúšťadle, napríklad ako roztok v 1,3-butándiole. Medzi prijateľnými vehikulami a rozpúšťadlami, ktoré sa môžu použiť sú voda, Ringerov roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Okrem toho, sterilné, stále oleje sa bežne používajú ako rozpúšťadlá alebo suspenzačné médium. Na tento účel sa môže použiť akýkoľvek neslaný stály olej, ktorý zahrnuje syntetické mono- alebo
-45diglyceridy. Mastné kyseliny, ako je kyselina olejová a jej glyceridové deriváty sú užitočné v prípravkoch pre injekcie, ako sú prírodné farmaceutický prijateľné oleje, ako je olivový olej alebo ricínový olej, najmä v ich polyoxyetylovaných verziách. Tieto olejové roztoky alebo suspenzie môžu tiež obsahovať alkoholové riedidlo s dlhým reťazcom alebo disperzné činidlo, ako je karboxymetylcelulóza alebo, podobné disperzné činidlá, ktoré sa bežne používajú pri príprave farmaceutický prijateľných dávkových foriem, zahrnujúcich emulzie a suspenzie. Za účelom výroby sa môžu použiť aj iné bežne používané povrchovo aktívne látky, ako je Tweens, Spans a iné emulzifikačné činidlá alebo látky zvyšujúce biodostupnosť, ktoré sa bežne používajú pri spracovaní farmaceutický prijateľných tuhých, tekutých alebo iných dávkových foriem.
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu sa môžu podávať orálne v akejkoľvek orálne prijateľnej dávkovej forme, zahrnujúcej bez obmedzenia, kapsuly, tablety, vodné suspenzie alebo roztoky. V prípade tabliet na orálne použitie, zahrnujú bežne používané nosiče laktózu a kukuričný škrob. Bežne sa tiež pridávajú mastivá, ako je stearan horečnatý. Na orálne podanie vo formách kapsúl zahrnujú užitočné riedidlá laktózu a sušený kukuričný škrob. Keď sa na orálne použitie požadujú vodné suspenzie, aktívna zložka sa kombinuje s emulzifikačným činidlom a suspenzačným činidlom. Ak je to požadované, môžu sa pridať aj určité sladidlá, chuťové prísady alebo farbivá.
Alternatívne sa môže farmaceutický prostriedok podávať vo forme čapíkov na rektálne podávanie. Tieto sa môžu pripraviť zmiešaním činidla s vhodným nedráždivým excipientom, ktorý je tuhý pri teplote miestnosti, ale tekutý pri rektálnej teplote a preto sa v konečníku roztopí za účelom uvoľnenia liečiva. Takéto materiály zahrnujú kakaové maslo, včelí vosk a polyetylénglykoly.
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu sa tiež môžu podávať topikálne, najmä keď cieľ liečby zahrnuje oblasti alebo orgány ľahko dostupné topickým podaním, ktoré zahrnujú ochorenia oka, pokožky alebo dolného tráviaceho traktu. Vhodné topické farmaceutické prostriedky sa ľahko pripravia pre každú z týchto oblastí alebo orgánov.
-46Topické podávanie pre dolný tráviaci trakt sa môže uskutočniť vo forme rektálneho čapíka (pozri vyššie) alebo vo vhodnej forme klistíru. Môžu sa tiež použiť topicko-transdermálne náplasti.
Na topické podávanie sa môže farmaceutický prostriedok formulovať do vhodnej masti, ktorá obsahuje aktívnu zložku suspendovanú alebo rozpustenú v jednom alebo viacerých nosičoch. Nosiče na topické podávanie zlúčeniny podľa vynálezu zahrnujú minerálny olej, tekuté petrolátum, biele petrolátum, propylénglykolovú, polyoxyetylénovú, polyoxypropylénovú zlúčeninu, emulzifikačný vosk a vodu, ale nie sú nimi limitované. Alternatívne sa môže farmaceutický prostriedok formulovať do vhodnej kozmetickej vody alebo krému, ktoré obsahujú aktívnu zložku suspendovanú alebo rozpustenú v jednom alebo viacerých farmaceutický prijateľných nosičoch. Vhodné nosiče zahrnujú minerálny olej, sorbitan monostearan, polysorbát 60, cetylesterový vosk, ceterylalkohol, 2-oktyldodekanol, benzylalkohol a vodu, ale nie sú nimi limitované.
Na očné použitie sa môže farmaceutický prostriedok formulovať ako mikronizované suspenzie v izotonickom, sterilnom soľnom roztoku s upraveným pH alebo výhodne ako roztoky v izotonickom, sterilnom soľnom roztoku s upraveným pH, buď s alebo bez konzervačných činidiel ako je benzylalkóniumchlorid. Alternatívne sa môže farmaceutický prostriedok na očné použitie formulovať ako mastičky použitím petrolátu.
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu sa tiež môžu podávať nazálnym aerosólom alebo inhaláciou. Takéto farmaceutické prostriedky sa pripravia spôsobmi dobre známymi v oblasti farmaceutických prostriedkov a môžu sa pripraviť ako roztoky v soľnom roztoku, použitím benzylalkoholu alebo iných vhodných konzervačných činidiel, promótora absorpcie za účelom zvýšenia biod.ostupnosti, fluóruhľovodíkov, a/alebo iných bežných solubilizačných alebo disperzných činidiel.
Množstvo JNK inhibítora, ktoré sa môže kombinovať s nosičovými materiálmi za účelom vytvorenia jednotlivej dávkovej formy sa bude meniť v závislosti od liečeného pacienta, a najmä od spôsobu podávania. Výhodne by mali byť farmaceutické prostriedky vytvorené tak, aby mohla byť dávka inhibítora podávaná
-47pacientovi prijímajúcemu tieto farmaceutické prostriedky 0,01 až 100 mg/kg telesnej hmostnosti/deň.
Malo by byť teda zrejmé, že špecifická dávka a liečebný režim pre ktoréhokoľvek konkrétneho pacienta bude závisieť od množstva faktorov, zahrnujúcich aktivitu špecifickej použitej zlúčeniny, vek, telesnú hmotnosť, všeobecný zdravotný stav, pohlavie, stravu, čas podávania, rýchlosť vylučovania, kombináciu liečiv a rozhodnutie ošetrujúceho lekára a závažnosť konkrétneho liečeného ochorenia. Množstvo inhibítora bude tiež závisieť od konkrétnej zlúčeniny vo farmaceutickom prostriedku.
Podľa iného uskutočnenia poskytuje vynález spôsoby liečenia alebo prevencie stavov sprostredkovaných JNK, zahrnujúce krok podávanie jedného z vyššie opísaných farmaceutických prostriedkov pacientovi. Termín „pacient“, ako je tu použitý, znamená živočícha, výhodne človeka.
Výhodne sa tento spôsob používa na liečenie alebo prevenciu stavov vybraných zo zápalových ochorení, autoimunitných ochorení, deštruktívnych ochorení kostí, proliferatívnych ochorení, infekčných ochorení, degeneratívnych ochorení, neurodegeneratívnych ochorení, alergií, reperfúzie/ischémie pri porážke, srdcových infarktov, angiogenetických ochorení, orgánovej hypoxie, vaskulárnej hyperplazie, srdcovej hypertrofie a agregácie krvných doštičiek indukovanej trombínom alebo iných špecifických ochorení alebo porúch opísaných vyššie.
V závislosti od konkrétneho stavu sprostredkovaného JNK, ktorý je liečený alebo sa mu predchádza, sa ďalšie lieky, ktoré sa normálne podávajú za účelom liečby alebo prevencie tohto stavu, môžu podávať spolu s inhibítormi podľa vynálezu. Napríklad, chemoterapeutické látky alebo iné antiproliferatívne látky sa môžu kombinovať s JNK inhibítormi podľa vynálezu za účelom liečby proliferatívnych ochorení.
Tieto prídavné látky sa môžu podávať oddelene, ako časť viacnásobného dávkovacieho režimu, z farmaceutického prostriedku obsahujúceho JNK inhibítor.
Alternatívne môžu byť tieto činidlá časťou jednotkovej dávkovej formy, zmiešanej spolu s JNK inhibítorom v jednotlivom farmaceutickom prostriedku.
-48Za účelom toho, aby bol tento vynález ešte zrozumiteľnejší, sú uvedené nasledujúce príklady. Malo by byť zrejmé, že tieto príklady sú iba na ilustračné účely a nie sú vytvorené preto, aby tento vynález akýmkoľvek spôsobom limitovali.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Benzaldehydoxím
Do bezaldehydu (10,0 g, 94 mmol) v etanole (50 ml) sa pridal hydrochlorid hydroxylamínu (6,5 g, 94 mmol) v H2O (50 ml), neskôr Na2CO3 v H2O (50 ml). Reakčná zmes sa miešala 2 hodiny. Naliala sa na soľanku a extrahovala dvakrát dietyléterom. Spojené extrakty sa vysušili nad MgSO4. Odparovaním sa získal benzaldehydoxím (11,0 g, 96,5% výťažok) vo forme bezfarebného oleja. 1H NMR (CDCIg) δ 7,40 - 7,50 (m, 3H), 7,60 - 7,70 (m, 2H), 8,22 (s, 1H), 9,1 (bs, 1H).
Príklad 2 α-Chlórbenzaldehydoxím (benzoylchloridoxím)
Do benzaldehydoxímu (12,2 g, 0,1 mol) v chloroforme sa pridalo katalytické množstvo pyridínu, nasledovalo pridanie /V-chlórsukcínimidu (13,35 g, 0,1 mol) pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa miešala 1,5 hodiny, potom sa pridal nasýtený vodný roztok NaCl. Organická fáza sa premyla nasýteným vodným roztokom NaCl (dvakrát) a vysušila sa MgSO4. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Získalo sa 13,85 g α-chlórbenzaldehydoxímu. Výťažok bol 87%.
Príklad 3
1-(5-Metyl-3-fenyl-izoxazol-4-yl)-etanón (zlúčenina 3)
Do roztoku pentán-2,4-diónu (13,23 g, 0,132 mol) a trietylamínu (13,35 g,
0,132 mol) v etanole sa pridal a-chlórbenzaldehydoxím (13,7 g, 0,088 mol) pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Do
-49reakčnej zmes si pridal etylacetát a nasýtený vodný roztok NaCI. Organická fáza sa premyla nasýteným vodným roztokom NaCI (dvakrát) a vysušila s MgSO4, a organické rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku, čím sa získalo 17,7 g v nadpise uvedenej zlúčeniny. Výťažok bol 100 %.
Príklad 4
4-(5-Metyl-3-fenyl-izoxazol-4-yl)-pyrimidín-2-ylamín (zlúčenina 5)
Vyššie uvedená zlúčenina 3 (17,7 g, 0,088 mol) a dimetylformamiddimetylacetál (DMF DMA) (160 g, 0,132 mol) sa zahrievali do refluxu cez noc. Do reakčnej zmesi sa pridal etylacetát a nasýtený vodný roztok NaCI. Organické fázy sa premyli nasýteným vodným roztokom NaCI (dvakrát) a vysušili (MgSO4). Organické rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku a surový výsledný materiál sa rozpustil v 200 ml metanolu. Do roztoku sa pridal hydrochlorid guanidínu (10,5 g, 0,11 mol) v 100 ml metanolu, nasledovalo pridanie metoxidu sodného (6,17 g, 0,114 mol) v 100 ml metanolu. Reakčná zmes sa zahrievala do refluxu cez noc a potom sa ochladila na teplotu miestnosti. Reakčné rozpúšťadlo sa skoncentrovalo na približný celkový objem 100 ml, a vyzrážaný produkt sa prefiltroval. Filtračný koláč poskytol v nadpise uvedenú zlúčeninu (9,3 g). Celkový výťažok z dvoch krokov bol 46 %.
Príklad 5 [4-(5-Metyl-3-fenyl-izoxazol-4-yl)-pyrimidín-2-yl]-fenylamín (zlúčenina IIA)
Do roztoku 50 mg (0,2 mol) 4-(5-metyl-3-fenyl-izoxazol-4-yl)-pyrimidín-2-ylamínu v 1 ml toluénu sa postupne pridalo 63 μΙ (0,6 mmol) brómbenzénu, 10 mg tris(dibenzylidénacetón)dipaládia, 10 mg BINAP a 39 mg (0,4 mmol) terc-butoxidu sodného. Zmes sa zahrievala do refluxu 16 hodín, zriedila sa etylacetátom, prefíltrovala, postupne premyla nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a soľankou, vysušila (MgSO4) a skoncentrovala vo vákuu. Zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, eluovaním zmesou etylacetát-hexány 1:3, čím sa získalo 24 mg (36 %) v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme žltého oleja.
-50Príklad 6
Metylester kyseliny 5-metyl-3-fenyl-izoxazol-4-karboxylovej
Etanolový roztok čerstvo pripraveného benzoylchloridoxímu (14,0 g, 90 mmol) (100 ml) sa pri 5 °C po kvapkách pridal do metylacetoacetátu (11,18 g, 96 mmol) a trietylamínu (13 ml, 103 mmol) v etanole (50 ml). Po 12 hodinách miešania pri okolitej teplote sa roztok zriedil CH2CI2, premyl 1N HCI, nasýteným roztokom NaHCO3, soľankou, vysušil sa nad MgSC>4 a odparil za získania jantárového oleja. Bleskovou chromatografiou (oxid kremičitý) s 10% etylacetátom v hexánoch sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (7,56 g, 39% výťažok) vo forme bielej tuhej látky: MS m/z MH+ 218 (100); 1H NMR (CDCI3) δ 2,78 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 7,45 7,55 (m, 3H), 7,65-7,69 (m, 2H).
Príklad 7
Kyselina 5-metyl-3-fenyl-izoxazol-4-karboxylová
Do metylesteru kyseliny 5-metyl-3-fenyl-izoxazol-4-karboxylovej (0,853 g, 3,69 mmol) v metanole (12 ml) sa pridal 2N NaOH (8 ml), reakčná zmes sa miešala pri okolitej teplote 60 hodín. Roztok sa zriedil vodou a dvakrát sa extrahoval etylacetátom. Spojený extrakt sa premyl soľankou, vysušil nad MgSO4 a skoncentroval. Rekryštalizáciou (hexány/etylacetát) sa získala biela tuhá látka (0,54 g, 72% výťažok).
Príklad 8
5-Metyl-3-fenyl-izoxazol-4-karbonylchlorid
Na kyselinu 5-metyl-3-fenyl-izoxazol-4-karboxylovú (0,54 g, 2,56 mmol) sa pôsobilo 1 hodinu pri 70 °C SOCI2 (2 ml). Koncentráciou vo vákuu sa získal žltý olej, ktorý sa použil bez ďalšieho čistenia.
Príklad 9
3-(5-Metyl-3-fenyl-izoxazol-4-yl)-3-oxo-propionitril
-51 Do kyseliny kyanooctovej (0,43 g, 5,12 mmol) v THF pri -78 °C, obsahujúcej jeden kryštál 1,ľ-bipyridylu sa pridal n-butyllítium (6,4 ml, 10,24 mmol). Teplota sa nechala zvýšiť na 0 °C, čím sa získal ružový roztok. Po ochladení na -78 °C sa po kvapkách pridal 5-metyl-3-fenyl-izoxazol-4-karbonylchlorid (0,567 g, 2,56 mmol) v THF (5 ml). Zmes sa miešala pri -78 °C 1 hodinu a pri okolitej teplote ďalšiu hodinu. Reakcia sa uhasila 1N HCl (13 ml) a extrahovala sa dvakrát CH2CI2. Spojené extrakty sa premyli nasýteným roztokom NaHCO3, soľankou, vysušili sa nad MgSO4, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (0,391 g, 67% výťažok).
Príklad 10
A/-[5-(5-Metyl-3-fenyl-izoxazol-4-yl)-2/-/-pyrazol-3-yl]benzamid
Na 3-(5-metyl-3-fenyl-izoxazol-4-yl)-3-oxo-propionitril (0,391 g, 1,73 mmol) v etanole (3 ml) sa pôsobilo hydrazínom (0,168 ml, 3,46 mmol) a zmes sa zahrieval do refluxu. Odparovaním vo vákuu sa získal 5-(5-metyl-3-fenyl-izoxazol-4-yl)-2Hpyrazol-3-ylamín, ktorý sa použil bez ďalšieho čistenia. Do výsledného amínu (0,039 g, 0,16 mmol) v dioxáne sa pridal trietylamín, nasledovaný benzylchloridom (0,019 ml, 0,16 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri 10 °C 1 hodinu a 2 hodiny pri okolitej teplote. Roztok sa zriedil vodou, extrahoval etylacetátom, premyl nasýteným roztokom NaHCO3, soľankou, vysušil sa nad MgSO4 a skoncentroval vo vákuu. HPLC čistením sa získalo 1,4 mg v nadpise uvedenej zlúčeniny.
Príklad 11
-Benzyloxy-3-(2-metylsulfanylpyrimidín-4-yl)-propán-2-ón (zlúčenina 7)
Do miešaného roztoku 4-metyl-2-metylsulfanylpyrimidínu (9,6 g, 68,5 mmol) v THF (150 ml) pri -78 °C sa pridával počas 10 minút po kvapkách LDA (2,0M THF/Hex, 41,1 ml, 82,2 mmol). Zmes sa miešala pri -78 °C 15 minút, zahrievala na 0 °C 10 minút a opätovne schladila na -78 °C po dobu 15 minút. Potom sa po kvapkách počas 45 minút pridal roztok 3-benzyloxy-/V-metyl-/V-metoxyacetamidu (17,2 g, 82,2 mmol) v THF (30 ml). Po 15 minútach pri -78 °C sa roztok zahrial na 0
-52°C a miešal sa 30 minút. Reakcia sa uhasila HCI (1M, 85 ml) a zmes sa miešala 1 hodinu. Roztok sa vylial do nasýteného roztoku NaHCO3 (300 ml), extrahoval sa Et2O (3x200 ml), vysušil sa (MgSO4), prefiltroval a skoncentroval. Blesková chromatografia (SiO2, 20% EtOAc-hexány) poskytla v nadpise uvedenú zlúčeninu (13,75 g, 47,7 mmol, 69% výťažok).
Príklad 12
4-[5-Benzyloxymetyl-3-(4-fluórfenyl)-izoxazol-4-yl]-2-metylsulfanyl-pyrimidín (zlúčenina 8)
Do miešaného roztoku vyššie uvedenej zlúčeniny 7 (13,75 g, 47,7 mmol) a Et3N (14,6 ml, 105 mmol) v EtOH (200 ml) sa pridával počas 30 minút roztok 4-fluór-benzoylchoridoxím (56 ml) v EtOH (50 ml). Roztok sa miešal pri teplote 25 °C 15 minút. Potom sa roztok zahrieval do refluxu po dobu 90 minút. Roztok sa ochladil na 25 °C. Pridal sa ďalší Et3Ň (7,3 ml, 52 mmol), potom nasledovalo pridanie po kvapkách roztoku 4-fluór-benzoylchoridoxímu (38,5 mmol) v EtOH (50 ml) počas 1 hodiny, čím sa reakcia ukončila. Roztok sa zahrieval do refluxu po dobu 1 hodiny, pokiaľ TLC neindikovalo, že celý východiskový izoxazol sa spotreboval. Roztok sa ochladil na 25 °C a koncentroval sa. Surový materiál sa zachytil v CH2CI2 (50 ml) a vylial do nasýteného vodného roztoku NaHCO3 (150 ml), extrahoval sa CH2CI2 (3x150 ml), vysušil (MgSO4), prefiltroval a skoncentroval. Blesková chromatografia (SiO2, 20% EtOAc-hexány) poskytla v nadpise uvedenú zlúčeninu (14,2 g, 34,8 mmol, 60%) v dostatočnej čistote (> 85%) na použitie v ďalšej reakcii.
Príklad 13
4-[5-Benzyloxymetyl-3-(4-fluórfenyl)-izoxazol-4-ylj-2-metánsulfonyl-pyrimidín (zlúčenina 9)
Do miešaného roztoku vyššie uvedenej zlúčeniny 8 (2,0 g, 4,91 mmol) v MeOH (50 ml) pri 25 °C sa po kvapkách počas 10 minút pridával roztok oxónu
-53(7,07 g, 11,5 mmol) v H2O (50 ml). Po 20 hodinách sa roztok nalial do H2O (75 ml), extrahoval CH2CI2 (3x75 ml), vysušil (MgSO4), prefiltroval a skoncentroval. Blesková chromatografia (SiO2, 45% EtOAc-hexány) poskytla v nadpise uvedenú zlúčeninu (1,6 g, 3,64 mmol, 74%).
Príklad 14 [3-(4-Fluór-fenyl)-4-(2-metánsulfonyl-pyrimidín-4-yl)izoxazol-5-yl]-metanol (zlúčenina 10)
Do miešaného roztoku vyššie uvedenej zlúčeniny 9 (750 mg, 1,7 mmol) v CHCI3 (8,50 ml) pri 0 °C sa pridal trimetylsilyljodid (0,73 ml, 5,1 mmol). Reakcia sa miešala pri 0 °C 30 minút. Potom sa pridal ďalší trimetylsilyljodid (0,48 ml, 3,4 mmol). Po 40 minútach sa rožtok zahrial na 25 °C a miešanie pokračovalo 22 hodín. Roztok sa uhasil H2O-MeOH (2 ml) a miešal 1 hodinu. Roztok sa nalial do nasýteného vodného roztoku NaHCO3 (30 ml), potom sa extrahoval EtOAc (3x30 ml) a skoncentroval. Blesková chromatografia (SiO2, 80% EtOAc-hexány) poskytla v nadpise uvedenú zlúčeninu (530 mg, 1,52 mmol, 89%).
Príklad 15
4-[5-(Brómmetyl)-3-(4-fluór-fenyl)-izoxazol-4-yl]-2-metánsulfonyl-pyrimidín (zlúčenina 11)
Do miešaného roztoku vyššie uvedenej zlúčeniny 10 (250 mg, 0,716 mmol) a CBr4 (473 mg, 1,43 mmol) v CH2CI2 (14 ml) pri 25 °C sa pridal PPh3 (244 mg, 0,93 mmol). Po 10 minútach sa pridal ďalší PPh3 (50 mg, 0,19 mmol), čím sá reakcia ukončila. Po 15 minútach sa roztok skoncentroval. Blesková chromatografia (SiO2, 50% EtOAc-hexány) poskytla požadovanú zlúčeninu (265 mg, 0,643 mmol, 90%).
t
Príklad 16
4-[3-(4-Fluór-fenyl)-4-(2-metánsulfonyl-pyrimidín-4-yl)-izoxazol-5-ylmetyl]-morfolín (zlúčenina 12)
-54Do miešaného roztoku vyššie uvedenej zlúčeniny 11 (41 mg, 0,099 mmol) a Et3N (20 μΙ, 0,15 mmol) v CH3CN (0,5 ml) sa pri 25 °C pridal morfolín (9,6 μΙ, 0,11 mmol). Po 15 minútach sa roztok skoncentroval. Preparatívna tenkovrstvová chromatografia (SiO2, EtOAc) poskytla v nadpise uvedenú zlúčeninu (29 mg, 0,069 mmol, 70%).
Príklad 17
4-{4-[3-(4-Fluór-fenyl)-5-(morfolín-4-ylmetyl)-izoxazol-4-yl]pyrimidín-2-ylamino}cyklohexanol (zlúčenina XIA-42)
Miešaný roztok zlúčeniny 13 (29 mg, 0,069 mmol) a ŕrans-4-aminocyklohexanolu (24 mg, 0,21 mmol) v DMSO (0,21 ml) sa zahrieval 4 hodiny na 80 °C. Roztok sa nalial na polonasýtený vodný roztok NaHCO3 (5 ml), potom sa extrahoval EtOAc (5x5 ml), vysušil sa (MgSO4), prefiltroval a skoncentroval. Blesková chromatografia (SiO2, 10% MeOH-CH2CI2) poskytla materiál, ktorý sa ďalej čistil ionovýmennou chromatografiou (SCX živica, eluent: 0,25M NH3 v 50% MeOHCH2CI2), čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (27 mg, 0,057 mmol, 83%).
Príklad 18
4-[5-Étoxymetyl-3-(4-fluórfenyl)-izoxazol-4-yl]-2-metylsulfanylpyrimidín (zlúčenina 13)
Do miešaného roztoku vyššie uvedenej zlúčeniny 8 (103 mg, 0,27 mmol) v EtOH (2,0 ml) sa pri 25 °C pridal NaOEt (21% (hmotnoť/objem) EtOH, 0,4 ml, 1,23 mmol). Po 2 hodinách sa reakcia uhasila nasýteným vodným roztokom NH4CI (3 ml), CH2CI2 (3x5 ml), zmes sa vysušila (MgSO4), prefiltrovala a skoncentrovala. Blesková chromatografia (SiO2, 25% EtOAc-hexány) poskytla v nadpise uvedenú zlúčeninu (58 mg, 0,17 mmol, 62%).
Príklad 19
4-[5-Etoxymetyl-3-(4-fluórfenyl)-izoxazol-4-yl]-2-metánsulfonylpyrimidín
-55(zlúčenina 14)
Táto zlúčenina sa pripravila spôsobom rovnakým, ako je opísaný vyššie v príklade 13, s výnimkou, že sa použila východisková zlúčeniny 13 (58 mg, 0,17 mmol) za získania v nadpise uvedenej zlúčeniny (64 mg, 0,17 mmol, 100%), ktorá sa použila priamo v ďalšej reakcii bez čistenia alebo charakterizácie.
Príklad 20
Cyklohexyl-{4-[5-etoxymetyl-3-(4-fluór-fenyl)-izoxazol-4-yl]-pyrimidín-2-yl}amín (zlúčenina XIA-43)
Táto zlúčenina sa pripravila spôsobom rovnakým, ako je opísaný vyššie v príklade 17, s výnimkou, že ako východisková zlúčenina sa použila zlúčenina 14 (64 mg, 0,17 mmol) a cyklohexylamínu (58 μΙ, 0,51 mmol), za získania v nadpise uvedenej zlúčeniny ako surového produktu. Po HPLC čistení (C-18, elučný gradient, 10 až 90% H2O-CH3CN) a extrahovaní v EtOAc, sa surový produkt konvertoval na HCI soľ s HCI-Et2O (1M, 1 ml). Rozpúšťadlá sa odstránili vo vákuu, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina ako HCI soľ (55 mg, 0,13 mmol, 76 % po dvoch krokoch zo zlúčeniny 13).
Príklad 21
Cyklohexyl-{4-[5-benzyloxymetyl-3-(4-fluór-fenyl)-izoxazol-4-yl]-pyrimidín-2-yl}amín (zlúčenina XIA-44)
Táto zlúčenina sa pripravila spôsobom rovnakým, ako je opísaný vyššie v príklade 17, s výnimkou, že ako východisková zlúčenina sa použila zlúčenina 9 (500 mg, 1,14 mmol) a cyklohexylamín (340 μΙ, 3,42 mmol). Bleskovou chromatografiou (SiO2, 30% EtOAc-hexány) sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (488 mg, 1,06 mmol, 93%).
-56Príklad 22 [4-(2-Cyklohexylamino-pyrimidín-4-yl)-3-(4-fluór-fenyl)-izoxazol-5-yl]metanol (zlúčenina XIA-45)
Miešaný roztok vyššie uvedenej zlúčeniny XIA-44 (461 mg, 1,01 mmol) vTFA-H2O (3:1, 8 ml) sa zahrieval po dobu 20 hodín na 80 °C. Potom sa roztok skoncentroval a surová zmes sa rozpustila v CH2CI2 (25 ml), roztok sa potom vylial do nasýteného vodného roztoku NaHCO3 (30 ml), extrahoval sa s CH2CI2 (3x25 ml), vysušil (MgSO4), prefiltroval a skoncentroval. TLC (50% EtOAc-hexány) indikovala približne 50% spotrebu počiatočnej zlúčeniny XIA-44. Surový materiál sa rozpustil vTFA-H2O (3:1, 8 ml) a výsledný roztok sa skoncentroval, surová zmes sa rozpustila v CH2CI2 (25 ml), roztok sa vylial do nasýteného vodného roztoku NaHCO3 (30 ml), extrahoval sa s CH2CI2 (3x25 ml), vysušil sa (MgSO4), prefiltroval a skoncentroval. Blesková chromatografia (S1O2, 40% EtOAc-hexány) poskytla v nadpise uvedenú zlúčeninu (313 mg, 0,85 mmol, 84%).
Príklad 23
1- (2-Bróm-pyridín-4-yl)propán-2-ón (zlúčenina 16)
Do miešaného roztoku 2-bróm-4-metylpyridínu (zlúčenina 15) (20,2 g, 117,4 mmol) v THF (250 ml) sa počas 35 minút pri -78 °C po kvapkách pridal LDA (2,0M THF/Hex, 70,5 ml, 141 mmol). Roztok sa miešal 35 minút pri -78 °C. Potom sa počas 10 minút pridával po kvapkách roztok A/-metoxy-A/-metylacetamid (14,5 g, 141 mmol) v THF (30 ml). Po 15 minútach pri -78 °C sa roztok zahrial na 0 °C a miešal 1 hodinu. Roztok sa nalial do H2O (250 ml), extrahoval sa EtÔ2 (3x250 ml), vysušil sa (MgSO4), prefiltroval a skoncentroval. Blesková chromatografia (SiO2, 20% EtOAc-hexány) poskytla v nadpise uvedenú zlúčeninu (16,75 mg, 78,2 mmol, 67%).
Príklad 24
2- Bróm-4-(5-metyl-3-fenyl-izoxazol-4-yl)-pyridín (zlúčenina 17a)
-57Do miešaného roztoku zlúčeniny 16 (1,71 g, 8,0 mmol) a Et3N (2,23 ml, 16 mmol) v EtOH (16 ml) sa počas 90 minút pridával roztok benzoylchloridoxímu (1,62 g, 10,4 mmol) v EtOH (16 ml). Roztok sa miešal 90 minút pri 25 °C. Potom sa roztok zahrieval 24 hodín do refluxu. Roztok sa ochladil na 25 °C a skoncentroval. Surový materiál sa rozpustil v CH2CI2 (50 ml) a vylial sa do nasýteného vodného roztoku NaHCO3 (50 ml), extrahoval sa CH2CI2 (3 x 50 ml), vysušil (Na2SO4) a prefiltroval sa. Blesková chromatografia (SiO2, 20% EtOAc-hexány) poskytla v nadpise uvedenú zlúčeninu (1,32 g, 4,19 mmol, 52%).
2-Bróm-4-[3-(4-fluór-fenyl)-5-metyl-izoxazol-4-yl]-pyridín (zlúčenina 17b) sa pripravila rovnako, zo 4-fluórbenzoylchloridoxímu ako východiskovej zlúčeniny.
Príklad 25
2-Bróm-4-(5-brómmetyl-3-fenyl-izoxazol-4-yl)-pyridín (zlúčenina 18a)
Miešaný roztok vyššie uvedenej zlúčeniny 17a (404 mg, 1,28 mmol), /V-brómsukcínimidu (239 mg, 1,35 mmol) a AIBN (11 mg, 0,064 mmol) v CCI4 (3 ml) sa zahrial do refluxu a umiestnil pod 300 W lampu na 18 hodín. Roztok sa zriedil CH2CI2 (15 ml), extrahoval H2O (3x10 ml), soľankou (40 ml), vysušil sa (MgSO4), prefiltroval a skoncentroval. Blesková chromatografia (SiO2, 15 až 20% EtOAchexány) poskytla v nadpise uvedenú zlúčeninu (287 mg, 0,728 mmol, 57%).
2-Bróm-4-[5-brómmetyl-3-(4-fluór-fenyl)-izoxazol-4-yl]-pyridín (zlúčenina 18b) sa pripravila rovnako, zo zlúčeniny 17b ako východiskovej zlúčeniny
Príklad 26
2-Bróm-4-(5-metoxymetyl-3-(4-fluor-fenyl)-izoxazol-4-yl)-pyridín (zlúčenina 19b)
K zlúčenine 18b (200 mg, 0,485 mmol) sa pridal NaOMe (0,5M v MeOH, 2,0 ml, 1,0 mmol). Roztok sa miešal 90 minút pri 25 °C. Potom sa roztok vylial do soľanky, extrahoval sa EtOAc (4x15 ml), vysušil sa (MgSO4) a prefiltroval cez vrstvu oxidu kremičitého. Odparovaním rozpúšťadla sa poskytla v nadpise uvedená zlúčenina (175 mg, 0,482 mmol, 99%).
-58Príklad 27
4-(4-(2-Bróm-pyridín-4-yl)-3-fenyl-izoxazol-5-ylmetyl)-morfolín (zlúčenina 20a)
Miešaný roztok vyššie uvedenej zlúčeniny 18a (484 mg, 1,22 mmol), morfolínu (0,45 ml, 5,1 mmol) a K2CO3 (340 mg, 2,45 mmol) v bezvodom DMF (2 ml) sa zahrieval 18 hodín na 40 °C. Roztok sa vylial do soľanky (10 ml), extrahoval CH2CI2 (3x15 ml), vysušil (MgSO4) a prefiltroval. Blesková chromatografia (SiO2, 50% EtOAc-hexány) poskytla v nadpise uvedenú zlúčeninu (461 mg, 1,15 mmol, 94%).
Príklad 28 [4-(5-Metyl-3-fenyl-izoxazol-4-yl)-pyridín-2-yl]fenylamín (zlúčenina IIA-52)
Do miešaného roztoku vyššie uvedenej zlúčeniny 17a (20 mg, 0,063 mmol), anilínu (7,0 μΙ, 0,076 mmol) a BINAP (5,6 mg, 0,009 mmol) v toluéne (0,6 ml) sa pri 25 °C pridal Pd2(dba)3 (2,7 mg, 0,003 mmol), nasledovalo pridanie NaOtBu (9,1 mg, 0,095 mmol). Roztok sa zahrieval 2 hodiny na 80 °C. Potom sa roztok ochladil, prefiltroval a skoncentroval. Preparatívna tenkovrstvová chromatografia (SiO2, 5% EtOAc/CH2CI2) poskytla v nadpise uvedenú zlúčeninu (12,6 mg, 0,0385 mmol, 61%).
Príklad 29
Cyklohexyl-[4-(5-metoxymetyl-3-(4-fluór-fenyl)-izoxazol-4-yl)-pyridín-2-yl]amín (zlúčenina XIA-29)
Do miešaného roztoku vyššie uvedenej zlúčeniny 19b (20 mg, 0,05 mmol), cyklohexylamínu (11,0 μΙ, 0,13 mmol) a BINAP (4,7 mg, 0,0075 mmol) v toluéne (0,4 ml) sa pri 25 °C pridal Pd2(dba)3 (2,3 mg, 0,0025 mmol), po čom nasledovalo pridanie NaOtBu (12 mg, 0,13 mmol). Roztok sa zahrieval 15 hodín na 80 °C. Potom sa roztok ochladil, vylial sa do H2O (5 ml), extrahoval EtOAc (4x5 ml), vysušil
-59(MgSO4), prefiltroval a skoncentroval. HPLC (elučný gradient, 90 až 10% H2OCH3CN) poskytla v nadpise uvedenú zlúčeninu (9,1 mg, 0,022 mmol, 44%).
Príklad 30
3-Metyl-5-fenyl-izoxazol-4-karbonitril (zlúčenina 24)
Do etylalkoholového roztoku benzoylacetonitrilu sa pridalo 1,5 ekvivalentov trietylamínu, potom nasledovalo pridanie 1,5 ekvivalentov acetylchloridoxímu, reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 4 hodiny. Do reakčnej zmesi sa pridal etylacetát a soľanka. Organická fáza sa vysušila síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Po chromatografickom čistení sa získal 72% výťažok v nadpise uvedenej zlúčeniny.
Príklad 31
3-Metyl-5-fenyl-izoxazol-4-karbaldehyd (zlúčenina 25)
Do toluénového roztoku vyššie uvedenej zlúčeniny 24 sa pridalo 1,2 ekvivalentov DIBAL-H/HAX pri teplote 0 °C. Reakčná zmes sa miešala 3 hodiny pri 0 °C, potom sa nechala zohriať na teplotu miestnosti a miešala sa pri teplote miestnosti cez noc. Reakčná zmes sa pomaly preložila do 1N HCl a potom sa extrahovala etylacetátom. Organická fáza sa vysušila nad síranom horečnatým a skoncentrovala za zníženého tlaku. Surový produkt sa čistil chromatografiou, čím sa poskytol 57% výťažok v nadpise uvedenej zlúčeniny.
Príklad 32
1-(3-Metyl-5-fenyl-izoxazol-4-yl)-etanol (zlúčenina 26) . Do THF roztoku vyššie uvedenej zlúčeniny 25 sa pri teplote miestnosti pomaly pridalo 1,4 ekvivalentov metylmagnéziumbromidu. Reakčná zmes sa miešala 1 hodinu pri teplote miestnosti. Do reakčnej zmesi sa pridal etylacetát a 1N HCl. Organická fáza sa premyla soľankou a vysušila nad síranom horečnatým.
-60Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku a surový produkt, získaný v 96% výťažku, sa priamo použil v ďalšom kroku bez čistenia.
Príklad 33 ' 1-(3-Metyl-5-fenýl-izoxazol-4-yl)-étanón (zlúčenina 27)
Do dichlórmetánového roztoku oxalylchloridu sa pri -78 °C pridal DMSO, zmes sa miešala 15 minút pri -78 °C, po čom nasledovalo pridanie dichlórmetánového roztoku vyššie uvedenej zlúčeniny 26. Reakčná zmes sa miešala 30 minút pri -78 °C, potom sa pridal trietylamín, a reakčná zmes sa nechala postupne zahriať na teplotu miestnosti. Potom sa do reakčnej zmesi pridal etylacetát a soľanka. Organická fáza sa vysušila nad síranom hoŕečnatým a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Surový produkt, získaný v 94% výťažku, sa priamo použil v ďalšom kroku bez čistenia.
Príklad 34
3- Dimetylamino-1 -(3-metyl-5-fenyl-izoxazol-4-yl)-propenón (zlúčenina 28)
Toluénový roztok vyššie uvedenej zlúčeniny 27 a prebytku DMF-DMA sa zahrieval do refluxu 20 hodín. K reakčnej zmesi sa pridal etylacetát a soľanka, organická fáza sa vysušila nad síranom hoŕečnatým a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Surový produkt sa priamo použil v ďalšom kroku bez čistenia.
Príklad 35
4- (3-Metyi-5-fenyl-izoxazol-4-yl)-2-metylsulfanyl-pyrimidín (zlúčenina 29)
Metanolová suspenzia vyššie uvedenej zlúčeniny 28, 2 ekvivalentov tiomočoviny a 1,5 ekvivalentu metoxidu sodného sa zahrievala do refluxu 2 dni. Do reakčnej zmesi sa pridal etylacetát a 1N HCl, organická fáza sa premyla soľankou a vysušila nad síranom hoŕečnatým a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Surový produkt sa rozpustil v chloroforme, pridalo sa k nemu 1,5 ekvivalentov jódmetánu a 1,5 ekvivalentov pyridínu. Reakčná zmes sa miešala 2 hodiny pri
-61 teplote miestnosti. K reakčnej zmesi sa pridal dichlórmetán a 1N HCI, organická fáza sa premyla soľankou a vysušila nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku a surový produkt sa čistil chromatografiou, čím sa poskytla v nadpise uvedená zlúčenina. Výťažok bol 32%.
i ' 1 ' *· ’ 1
Príklad 36
4-(3-Metyl-5-fenyl-izoxazol-4-yl)-2-metánsulfonyl-pyrimidín (zlúčenina 30)
Do dichlórmetánového roztoku vyššie uvedenej zlúčeniny 29 sa pridali 2 ekvivalenty m-CPBA, a reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti cez noc. Reakčná zmes sa premyla dvakrát 1N NaOH a dvakrát soľankou a vysušila sa nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku a surový produkt sa čistil chromatografiou, čím sa poskytol 79% výťažok v nadpise uvedenej zlúčeniny.
Príklad 37
Zlúčeniny IB
DMSO roztok vyššie uvedenej zlúčeniny 30 a 3 ekvivalenty požadovaného amínu sa zahrievali 4 hodiny pri 80 °C. Potom čo analytická HPLC indikovala, že reakcia je ukončená, sa surový produkt Čistil reverznou HPLC, čím sa poskytla požadovaná zlúčenina IB. Výťažok bol vo všeobecnosti vyšší ako 80 %.
Nasledujúce príklady demonštrujú ako zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť testované ako inhibitory proteínovej kinázy, najmä inhibitory c-Jun-N-terminálnej kinázy.
Príklad 38
Klonovanie, expresia a purifikácia JNK3 proteínu
BLAST prehliadač EST databázy použitím publikovanej JNK3a1 cDNA ako otázky identifikoval EST kloň (#632588), ktorý obsahoval úplnú kódovanú sekvenciu pre ľudskú JNK3a1. Reakcie polymerázových reťazcov (PCR) použitím pfu
-62polymerázy (Strategene) sa použili za účelom zavedenia restikčných miest do cDNA na klonovanie do pET-15B expresného vektora pri Ncol a BamHI miestach. Proteín sa exprimoval v E. coli. Kvôli slabej rozpustnosti exprimovaného neskráteného proteínu (Met 1-Gln 422) sa vyrobil N-terminálne skrátený proteín, začínajúc pri Ser zvyšku v polohe 40 (Ser 40). Toto skrátenie zodpovedá Ser 2 JNK1 a JNK2 proteínov a predchádza mu metionínový (začiatok) a glycínový zvyšok. Glycínový zvyšok sa pridal za účelom zavedenia Ncol miesta na klonovanie do expresného vektora. Okrem toho, sýstematické C-terminálne skrátenia sa uskutočnili pomocou PCR za účelom identifikácie konštruktu, ktorý spôsobí vznik difrakčne kvalitných kryštálov. Jeden takýto konštrukt kóduje aminokyselinové zvyšky Ser40-Glu402 JNK3oc1 a predchádzajú mu Met a Gly zvyšky.
Konštrukt sa pripravil pomocou PCR použitím deoxyoligonukleotidov:
5' GCTCTAGAGCTCCATGGGCAGCAAAAGCAAAGTTGACAA 3' (pôvodný primer s iniciačným kodónom je podčiarknutý) (SEQ ID NO:1) a 5' TAGCGGATCCTCATTCTGAATTCATTACTTCCTTGTA 3' (reverzný primer s terminačným kodónom je podčiarknutý) (SEQ ID NO:2) ako primery a posilnil sa DNA sekvenovaním. Kontrolné pokusy naznačili, že skrátené JNK3 proteíny majú ekvivalentnú kinázovú aktivitu ako myelínový základný proteín, keď sa aktivuje s protiprúdovou kinázou MKK7 in vitro.
E. coli kmeň BL21 (DE3) (Novagen) sa transformoval s JNK3 expresným konštruktom a nechal sa zrieť pri 30 °C v LB médiu doplnenom 100 μg/ml karbenicilínu v trepačkových bankách, pokiaľ bunky neboli v log fáze (OD6oo ~ 0,8). Do konečnej koncentrácie 0,8 mM sa pridala izopropyltio-p-D-galaktozidáza (IPTG) a bunky sa zozbierali o 2 hodiny neskôr pomocou odstreďovania.
E. coli bunková hmota obsahujúca JNK3 sa resuspendovala v 10 objemoch/g lýzového pufru (50 mM HEPES, pH 7,2, obsahujúci 10% (objem.) giycerol, 100 mM NaCI, 2 mM DTT, 0,1 mM PMSF, 2 μg/ml Pepstatín, ^g/ml každého z E-64 a Leupeptín). Bunky sa lýzovali na ľade použitím mikrofluidizéra a odstreďovali sa pri 100000 x g 30 minút pri teplote 4 °C. 100000 x g supernatant sa zriedil 1:5 pufrom A (20 mM HEPES, pH 7,0, 10% (objem.) giycerol, 2 mM DTT) a čistil pomocou katiónomeničovej chromatografie na SP-Sepharose (Pharmacia) (rozmery stĺpca: 2,6 cm x 20 cm) pri teplote 4 °C. Živica sa premyla pufrom A v objeme 5.
-63stĺpcov, po čom nasledovalo premytie pufrom A v objeme 5. stĺpcov, ktorý obsahoval 50 mM NaCI. Viazaná JNK3 sa eluovala objemom 7,5 stĺpca s lineárnym gradientom 50 až 300 mM NaCI. JNK3 sa eluovala medzi 150 až 200 mM NaCI.
Príklad 39
Aktivácia JNK3 mg JNK3 sa zriedilo na 0,5 mg/ml v 50 mM HEPES pufra, pH 7,5, obsahujúci 100 mM NaCI, 5 mM DTT, 20 mM MgCb a 1mM ATP. Pridalo sa GSTMKK7 (DD) pri molovom pomere 1:2,5 GST-MKK7:JNK3. Po inkubácii 30 minút pri teplote 25 °C sa reakčná zmes koncentrovala 5-krát pomocou ultrafiltrácie v Centriprep-30 (Amicon, Beverly, MA), potom sa zriedila na 10 ml a pridal sa ďalší 1 mM ATP. Tento postup sa zopakoval trikrát za účelom odstránenia ADP a doplnenia ATP. Konečné pridanie ATP bolo 5 mM a zmes sa inkubovala cez noc pri teplote 4 °C.
Aktivovaná JNK3/GST-MKK7 (DD) reakčná zmes sa vniesla do 50 mM HEPES pufra, pH 7,5, obsahujúceho 5 mM DTT a 5% (hmotnosť/objem) glycerol dialýzou alebo ultrafiltráciou. Reakčná zmes sa upravila 1,1 M fosforečnanom draselným, pH 7,5, a čistila sa hydrofóbnou interakčnou chromatografiou (pri teplote 25 °C) použitím Rainin Hydropore stĺpca. GST-MKK7 a neaktivovaná JNK3 sa neviažu za týchto podmienok, keď 1,1 až 0,05M gradient fosforečnanu draselného sa získal za viac ako 60 minút pri rýchlosti prúdenia 1 ml/minútu, dvojnásobne fosforylovaná JNK3 sa izolovala z jednoducho fosforylovanej JNK. Aktivovaná JNK3 (t.j. dvojnásobne fosforylovaná JNK3) sa uskladnila pri teplote -70 °C pri 0,25 až 1 mg/ml.
Príklad 40
JNK inhibičné testy
Zlúčeniny sa testovali na inhibíciu JNK3 pomocou spektrofotometricky spojeného enzýmového testu. V tomto teste sa stála koncentrácia aktivovanej JNK3 (10 nM) inkubovala s rôznymi koncentráciami potenciálneho inhibítora rozpusteného
-64v DMSO 10 minút pri teplote 30 °C v pufri obsahujúcom 0,1 HEPES pufor, pH 7,5, obsahujúci 10 mM MgCb, 2,5 mM fosfoenolpuryvátu, 200 μΜ NADH, 150 μg/ml pyruvát kinázy, 50 pg/ml laktát hydrogenázy, a 200 μΜ EGF receptorového peptidu. EGF receptorový peptid má sekvenciu KRELVEPLTPSGEAPNQALLR, a je fosforylovým akceptorom v kinázovéj reakcii katalyzovanej JNK3. Reakcia sa začala pridaním 10 μΜ ATP a testovacia platňa sa vložila do platňového oddelenia spektrofotometrického testu, ktoré sa udržiavalo pri teplote 30 °C. Pokles absorbancie pri 340 nm sa sledoval ako funkcia času. Údaje o rýchlosti ako funkcia koncentrácie inhibítora sa presne naniesli na kompetitívny inhibičný kinetický model za účelom určenia K,.
Pre vybrané zlúčeniny podľa vynálezu je aktivita v JNK inhibičnom teste znázornená v tabuľke 8. Zlúčeniny, ktoré majú K, menšie ako 0,1 mikromol (μΜ) sa ohodnotili ako „A“, zlúčeniny, ktoré majú K, medzi 0,1 a 1 μΜ sa ohodnotili ako „B“ a zlúčeniny, ktoré majú K, väčšie ako 1 μΜ sa ohodnotili ako „C“.
Tabuľka 8
Aktivita v JNK3 inhibičnom teste
Číslo Aktivita Číslo Aktivita Číslo Aktivita
IIA-1 A IIA-2 - IIA-3 A
IIA-4 - IIA-5 A IIA-6 A
IIA-7 A IIA-8 A/B IIA-9 B
IIA-10 B IIA-11 A IIA-12 B/C
IIA-13 C IIA-14 B IIA-15 B
IIA-16 - IIA-17 - IIA-18 -
IIA-19 - IIA-20 - IIA-21 -
IIA-22 - IIA-23 - IIA-24 -
IIA-25 - IIA-26 - IIA-27 -
IIA-28 - IIA-29 - IIA-30 -
IIA-31 - IIA-32 A IIA-33 A
IIA-34 A IIA-35 A IIA-36 A
ΙΙΑ-37 Α ΙΙΑ-38 Α IIA-39 A
ΙΙΑ-40 Α IÍA-41 Α IIA-42 A
ΙΙΑ-43 Α ΙΙΑ-44 Α IIA-45 A
ΙΙΑ-46 Α ΙΙΑ-47 Α IIA-48 A
ΙΙΑ-49 Α ΙΙΑ-50 Α , IIA-51 ’ A
ΙΙΑ-52 Α ΙΙΑ-53 Α IIA-54 A
ΊΙΑ-55 Α ΙΙΑ-56 Α IIA-57 A
ΙΙΑ-58 Α ΙΙΑ-59 Α IIA-60 A
ΙΙΑ-61 Α ΙΙΑ-62 Α IIA-63 A
ΙΙΑ-64 Α ΙΙΑ-65 Α IIA-66 A
ΙΙΑ-67 Α ΙΙΑ-68 Α IIA-69 A
ΙΙΑ-70 Α/Β ΙΙΑ-71 Α/Β IIA-72 A/B
ΙΙΑ-73- Β ΙΙΑ-74 Β IIA-75 B
ΙΙΑ-76 Β ΙΙΑ-77 Β IIA-78 B
ΙΙΑ-79 Β ΙΙΑ-80 Β IIA-81 B
ΙΙΑ-82 Β ΙΙΑ-83 Β IIA-84 B
ΙΙΑ-85 C ΙΙΑ-86 C IIA-87 C
ΙΙΑ-88 - ΙΙΑ-89 - IIA-90 A
ΙΙΑ-91 Α ΙΙΑ-92 Α IIA-93 A
ΙΙΑ-94 Α ΙΙΑ-95 Α IIA-96 A
ΙΙΑ-97 Α ΙΙΑ-98 Α IIA-99 A
ΙΙΑ-100 Α ΙΙΑ-101 Α IIA-102 A
ΙΙΑ-103 Α ΙΙΑ-104 Α IIA-105 A
ΙΙΑ-106 Β ΙΙΑ-107 C IIA-108 A
ΙΙΑ-109 Α ΙΙΑ-110 C IIA-111 C
ΙΙΑ-112 C ΙΙΑ-113 B II A-114 B
ΙΙΑ-115 Β ΙΙΑ-116 C IIA-117 B
ΙΙΑ-118 Β ΙΙΑ-119 B II A-120 B
ΙΙΑ-121 C ΙΙΑ-122 B IIA-123 B
I ΙΑ-124 Β ΙΙΑ-125 B IIA-126 B
ΙΙΑ-127 Β ΙΙΑ-128 B IIA-129 B
ΙΙΑ-130 Α IIA-131 A IIA-132 A
ΙΙΑ-133 Α IIA-134 A IIA-135 B
ΙΙΑ-136 - IIA-137 - IIA-138 -
ΙΙΑΑ-1 - IIAA-2 - IIAA-3 -
ΙΙΑΑ-4 Β IIAA-5 - IIAA-6 -
ΙΙΑΑ-7 - IIAA-8 - IIAA-9 -
ΙΙΑΑ-10 Α IIAA-11 A IIAA-12 A
ΙΙΑΑ-13 Α IIAA-14 A IIAA-15 B
ΙΙΑΑ-16 Α IIAA-17 C IIAA-18 B
ΙΙΑΑ-19 Α IIAA-20 B IIAA-21 B
ΙΙΑΑ-22 Β IIAA-23 B IIAA-24 A
ΙΙΑΑ-25 Α IIAA-26 C IIAA-27 B
ΙΙΑΑ-28 C IIAA-29 B · IIAA-30 C
ΙΙΑΑ-31 Α IIAA-32 B IIAA-33 A
ΙΙΑΑ-34 Α IIAA-35 A IIAA-36 A
ΙΙΑΑ-37 Α IIAA-38 A IIAA-39 B
ΙΙΙΑ-1 Β IIIA-2 C IIIA-3 B
ΙΙΙΑ-4 C IIIA-5 C IIIA-6 B
HIA-7 Β IIIA-8 B IIIA-9 C
ΙΙΙΑ-10 C IIIA-11 B IIIA-12 B
ΙΙΙΑ-13 - IIIA-14 B IIIA-15 A
ΙΙΙΑ-16 - IIIA-17 - IIIA-18 B
ΙΙΙΑ-19 Β IIIA-20 B IIIA-21 B
ΙΙΙΑ-22 C IIIA-23 C IIIA-24 C
ΙΙΙΑ-25 C IIIA-26 Č IIIA-27 C
ΙΙΙΑ-28 C IIIA-29 C IIIA-30 B
ΙΙΙΑ-31 B IIIA-32 B IIIA-33 B
ΙΙΙΑ-34 C IIIA-35 C IIIA-36 C
ΙΙΙΑ-37 C IIIA-38 C IIIA-39 C
ΙΙΙΑ-40 C IIIA-41 C IIIA-42 B
ΙΙΙΑ-43 A IIIA-44 B IIIA-45 B
ΙΙΙΑ-46 Β ΙΙΙΑ-47 Β ΙΙΙΑ-48 Β
ΙΙΙΑ-49 Β ΙΙΙΑ-50 Β ΙΙΙΑ-51 Β
ΙΙΙΑ-52 Β ΙΙΙΑ-53 Β ΙΙΙΑ-54 Β
ΙΙΙΑ-55 Β ΙΙΙΑ-56 Β ΙΙΙΑ-57 Β
ΙΙΙΑ-58 Β ΙΙΙΑ-59 Β ' ΙΙΙΑ-60 Β
ΙΙΙΑ-61 Β ΙΙΙΑ-62 Β ΙΙΙΑ-63 Β
ΙΙΙΑ-64 Β ΙΙΙΑ-65 Β ΙΙΙΑ-66 Β
ΙΙΙΑ-67 Β ΙΙΙΑ-68 Β ΙΙΙΑ-69 Β
ΙΙΙΑ-70 Β ΙΙΙΑ-71 Β ΙΙΙΑ-72 Β
ΙΙΙΑ-73 Β ΙΙΙΑ-74 Α ΙΙΙΑ-75 Β
ΙΙΙΑ-76 - ΙΙΙΑ-77 - ΙΙΙΑ-78 -
ΙΙΙΑ-79 - ΙΙΙΑ-80 - ΙΙΙΑ-81 -
ΙΙΙΑ-82 - ΙΙΙΑ-83 ΙΙΙΑ-84 -
ΙΙΙΑ-85 - ΙΙΙΑ-86 - ΙΙΙΑ-87 -
ΙΙΙΑ-88 - ΙΙΙΑ-89 - ΙΙΙΑ-90 -
ΙΙΙΑ-91 - ΙΙΙΑ-92 - ΙΙΙΑ-93 -
ΙΙΙΑ-94 - ΙΙΙΑ-95 - ΙΙΙΑ-96 -
ΙΙΙΑ-97 -
ΧΑ-1 Β ΧΑ-2 C ΧΑ-3 Β
ΧΑ-4 Β ΧΑ-5 Β ΧΑ-6 -
ΧΙΑ-1 - ΧΙΑ-2 - ΧΙΑ-3 -
ΧΙΑ-4 - ΧΙΑ-5 - ΧΙΑ-6 -
ΧΙΑ-7 - ΧΙΑ-8 - ΧΙΑ-9 -
ΧΙΑ-10 - , ΧΙΑ-11 - ΧΙΑ-12 -
ΧΙΑ-13 - ΧΙΑ-14 - ΧΙΑ-15 -
ΧΙΑ-16 - ΧΙΑ-17 - ΧΙΑ-18 -
ΧΙΑ-19 - ΧΙΑ-20 - ΧΙΑ-21 -
ΧΙΑ-22 - ΧΙΑ-23 - ΧΙΑ-24 -
ΧΙΑ-25 - ΧΙΑ-26 - ΧΙΑ-27 -
ΧΙΑ-28 - ΧΙΑ-29 - ΧΙΑ-30 -
ΧΙΑ-31 - ΧΙΑ-32 - ΧΙΑ-33 -
XIA-34 - XIA-35 - XIA-36 -
XIA-37 - XIA-38 - XIA-39 -
XIA-40 - XIA-41 - XIA-42 -
XIA-43 - XIA-44 - XIA-45 A
XIA-46 A XIA-47 A XIA-48 A
XIA-49 A XIA-50 A XIA-51 A
XIA-52 A XIA-53 A
Príklad 41
Src inhibičné testy
Zlúčeniny sa testovali ako inhibítory neskrátenej rekombinantnej ľudskej Src kinázy (od Upstate Biotechnology, kat. č. 14 až 117) exprimovanej a purifikovanej z bakulovírusových buniek. Src kinázová aktivita sa monitorovala pomocou nasledujúcej inkorporácie 33P z ATP do tyrozínu náhodného poly Glu-Tyr polymérového substrátu zmesi, Glu:Tyr = 4:1 (Sigma, kat. č. P-0275). Konečné koncentrácie testovacích zložiek boli nasledovné: 0,05 M HEPES, pH 7,6, 10 mM MgCI2, 2 mM DTT, 0,25 mg/ml BSA, 10 μΜ ATP (1 až 2 μθί 33P-ATP na reakciu), 5 mg/ml poly Glu-Tyr, a 1 až 2 jednotky rekombinantnej ľudskej Src kinázy. V bežnom teste sa všetky reakčné zložky s výnimkou ATP predzmiešali a alikvotné rozdelili do jamiek testovacej platne. Do jamiek sa pridali inhibítory rozpustené v DMSO za získania konečnej DMSO koncentrácie 2,5 %. Testovacie platne sa inkubovali pri teplote 30 °C 10 minút pred začatím reakcie s 33P-ATP. Po 20 minútach reakcie sa reakcie ukončili so 150 μΙ 10%-nej kyseliny trichlóroctovej (TCA) obsahujúcej 20 mM Na3PO4.
Uhasené vzorky sa potom premiestnili do 96 jamkovej filtračnej platne (Whatman, UNI-Filter GF/F Glass Fiber Filter, kat č. 7700 až 3310) inštalovanej na vákuovom systéme filtračných platní. Filtračné platne sa premyli štyrikrát s 10%-nou TCA, obsahujúcou 20mM Na3PO4 a potom štyrikrát metanolom. Potom sa do každej jamky pridalo 200 μΙ scintilačnej tekutiny. Platne sa zapečatili a množstvo rádioaktivity na filtroch sa vyčíslilo na scintilačnom počítadle TopCount.
-69Zistilo sa, že najaktívnejšie zlúčeniny v Src teste sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde G je voliteľne substituovaný aryl a R1 je Ar2.
Príklad 42
Lck inhibičné testy
Zlúčeniny sa testovali ako inhibítory lck kinázy purifikovanej z hovädzieho týmusu (z Upstate Biotechnology, kat. č. 14 až 106). Lck kinázová aktivita sa monitorovala pomocou nasledujúcej inkorporácie 33P z ATP do tyrozínu náhodného poly Glu-Tyr polymérového substrátu zmesi, Glu:Tyr = 4:1 (Sigma, kat. č. P-0275). Konečné koncentrácie testovacích zložiek boli nasledovné: 0,05 M HEPES, pH 7,6, 10 mM MgCI2, 2 mM DTT, 0,25 mg/ml BSA, 10 μΜ ATP (1 až 2 pCi 33P-ATP na reakciu), 5 mg/ml poly Glu-Tyr, a 1 až 2 jednotky lck kinázy. V bežnom teste sa všetky reakčné zložky s výnimkou ATP predzmiešali a alikvotné rozdelili do jamiek testovacej platne. Do jamiek sa pridali inhibítory rozpustené v DMSO za získania konečnej DMSO koncentrácie 2,5 %. Testové platne sa inkubovali pri teplote 30 °C 10 minút pred začatím reakcie s 33P-ATP. Po 20 minútach reakcie sa reakcie uhasili so 150 μΙ 10%-nej kyseliny trichlóroctovej (TCA) obsahujúcej 20 mM Na3PO4.
Uhasené vzorky sa potom premiestnili do 96 jamkovej filtračnej platne (Whatman, UNI-Filter GF/F Glass Fiber Filter, kat č. 7700 až 3310) inštalovanej na vákuový systém filtračných platní. Filtračné platne sa premyli štyrikrát s 10%-nou TCA, obsahujúcou 20 mM Na3PO4 a potom štyrikrát metanolom. Potom sa do každej jamky pridalo 200 μΙ scintilačnej tekutiny. Platne sa zapečatili a množstvo rádioaktivity na filtroch sa vyčíslilo na scintilačnom počítadle TopCount.
Zistilo sa, že najaktívnejšie zlúčeniny v Lrc teste sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde G je voliteľne substituovaný aryl a R1 je Ar2.
Zatiaľ čo bolo opísaných množstvo uskutočnení tohto vynálezu, je zrejmé, že naše základné príklady sa môžu meniť za poskytnutia iných uskutočnení, ktoré využívajú zlúčeniny a spôsoby podľa vynálezu. Preto je zrejmé, že oblasť tohto vynálezu je definovaná pomocou pripojených patentových nárokov skôr ako pomocou špecifických uskutočnení, ktoré boli vyjadrené pomocou príkladov.

Claims (22)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Inhibítory c-Jun N-terminálnych kináz všeobecného vzorca I
    77 yPp Z002.
    G)
    Vr2
    R3 kde
    X-Y-Z je vybrané zo skupiny zahrnujúcej:
    N CR2 rt XR2 N /NR3 ° N N
    R1 znamená H, CONH2, T(n)-R alebo Tfnj-Ar2;
    R je alifatická alebo substituovaná alifatická skupina;
    n je nula alebo jedna;
    T znamená C(=O), CO2, CONH, S(O)2, S(O)2NH, COCH2 alebo CH2;
    každý R2 je nezávisle vybraný zo skupiny zahrnujúcej: vodík, -R, -CH2OR, -CH2OH, -CHO, -CH2SR, -CH2S(O)2R, -CH2(C=O)R, -ch2co2r, -ch2co2h, -ch2cn, -CH2NHR, -CH2N(R)2, -CH=N-OR, -CH=NNHR, -CH=NN(R)2i -ch=nnhcor, -CH=NNHCO2R, -CH=NNHSO2R, -aryl, -substituovaný aryl, -CH2(aryl), -CH2(substituovaný aryl), -CH2NH2, -CH2NHCOR, -CH2NHCONHR, -CH2NHCON(R)2, -CH2NRCOR, -CH2NHCO2R, -CH2CONHR, -CH2CON(R)2i -CH2SO2NH2, -ch2(heterocyklyl), -CH2(substituovaný heterocyklyl), -(heterocyklyl) alebo -(substituovaný heterocyklyl);
    každý R3 je nezávisle vybraný zo skupiny zahrnujúcej vodík, R, COR, CO2R alebo
    S(O)2R;
    G znamená R alebo Ar1;
    Ar1 znamená aryl, substituovaný aryl, aralkyl, substituovaný aralkyl, heterocyklyl, alebo substituovaný heterocyklyl, kde Ar1 môže byť nakondenzované na čiastočne
    -71 nenasýtený alebo úplne nenasýtený päť až sedemčlenný kruh obsahujúci 0 až 3 heteroatómy;
    Q-NH znamená
    NH kde H v Q-NH môže byť nahradený R3;
    A znamená N alebo CR3;
    U znamená CR3, O, S alebo NR3;
    Ar2 znamená aryl, substituovaný aryl, heterocyklyl alebo substituovaný heterocyklyl, kde Ar2 môže byť nakondenzované na čiastočne alebo úplne nenasýtený päť až sedemčlenný kruh obsahujúci 0 až 3 heteroatómy; a kde každý substituovateľný uhlíkový atóm v Ar2, vrátane kondenzovaného kruhu ak je prítomný, môže byť nezávisle substituovaný halogénom, R, OR, SR, OH, NO2, CN, NH2, NHR, N(R)2, NHCOR, NHCONHR, NHCON(R)2i NRCOR, NHCO2R, CO2R, CO2H, COR, CONHR, CON(R)2, S(O)2R, SONH2, S(O)R, SO2NHR alebo NHS(O)2R, a kde každý nasýtený uhlík v kondenzovanom kruhu môže byť ďalej nezávisle substituovaný =0, =S, =NNHR, =NNR2, =N-OR, =NNHCOR, =NNHCO2R, =NNHSO2R alebo =NR; a .
    kde každý substituovateľný dusíkový atóm v Ar2 môže byť substituovaný R, COR, S(O)2R alebo C02R; za podmienky, že:
    i) ak zlúčenina všeobecného vzorca I je potom R1 nie je fenyl, 3-OCH3-fenyl, 3-CH3-fenyl, 4-N(CH3)2-fenyl, 4-N(CH2CH3)2fenyl, 4-Et-fenyl, 3,5-(CH3)2-fenyl alebo 3-N(CH3)2-fenyl;
    -72ii) ak zlúčenina všeobecného vzorca I je potom ak R1 je alyl alebo fenyl, potom R2 nie je D-arabinóza;
    iii) ak zlúčenina všeobecného vzorca I je
    R1 potom
    G a R1 nie sú súčasne fenyl; alebo ak G je metyl, potom R1 nie je vodík, 4-chlórfenyl, 4-OCH3-fenyl alebo a-naftyl.
  2. 2. Inhibítory c-Jun N-terminálnych kináz podľa nároku 1, kde G je Ar1.
  3. 3. Inhibítory c-Jun N-terminálnych kináz podľa nároku 2 všeobecného vzorca
    Ar1 Q-NH-R1
    Ar1 Q-NH-R1
    N. -R2 Ό' R
  4. 4. Inhibítory c-Jun N-terminálnych kináz podľa nároku 3, kde Q-NH je vybrané zo skupiny zahrnujúcej:
    NH
    Η
    NH alebo
  5. 5. Inhibítory c-Jun N-terminálnych kináz podľa nároku 4, kde R1 je alkoxyalkyl, alkoxykarbonylalkyl, hydroxyalkyl, pyridinylalkyl, alkoxycykloalkyl, cykloalkyl, alkoxykarbonylcykloalkyl, hydroxycykloalkyl, Ar2 alebo T-Ar2, kde T je C(=O).
  6. 6. Inhibítory c-Jun N-terminálnych kináz podľa nároku 5, kde R1 je cyklohexyl, cyklohexanol-4-yl, cyklohexanón-4-yl, 2-propán-1-ol, 2-metoxy-1-metyletyl, 3butyrylalkylester, 2-pyridinyl-2-etyl alebo voliteľne substituovaný fenyl, naftyl, pyridyl, chinolinyl, tienyl alebo indanyl.
  7. 7. Inhibítory c-Jun N-terminálnych kináz podľa nároku 6, kde R2 je voliteľne substituovaný alkyl.
  8. 8. Inhibítory c-Jun N-terminálnych kináz podľa nároku 1, ktoré je vybraná zo zoznamu v ktorejkoľvek tabuľke 1 až 7.
  9. 9. Inhibítory c-Jun N-terminálnych kináz všeobecného vzorca
    R
    PG kde
    AjeNaleboCH;
    PG je vodík alebo skupina chrániaca dusík;
    R1 znamená H, T(n)-R alebo T^-Ar2;
    R je alifatická alebo substituovaná alifatická skupina;
    -74n je nula alebo jedna;
    T znamená C(=O), CO2, CONH, S(O)2, S(O)2NH, COCH2 alebo CH2;
    a
    R2 je nezávisle vybraný zo skupiny zahrnujúcej: vodík, -R, -CH2OR, -CH2OH, -CH=O, -CH2SR, -CH2S(O)2R, -CH2(C=O)R, -CH2CO2R, -ch2co2h, '-ch2cn, -CH2NHR, -CH2N(R)2j -CH=N-OR, -CH=NNHR, -CH=NN(R)2, -ch=nnhcor, -CH=NNHCO2R, -CH=NNHSO2R, -aryl, -substituovaný aryl, -CH2(aryl), -CH2(substituovaný aryl), -CH2NH2, -CH2NHCOR, -CH2NHCONHR, -CH2NHCON(R)2, -CH2NRCOR, -CH2NHCO2R, -CH2CONHR, -CH2CON(R)2i -CH2SO2NH2i -ch2(heterocyklyl), -CH2(substituovaný heterocyklyl), -(heterocyklyl) alebo -(substituovaný heterocyklyl);
    za predpokladu, že nasledujúca zlúčenina tam nepatrí o
  10. 10. Inhibítory c-Jun N-terminálnych kináz všeobecného vzorca kde
    X-Y je N-0 alebo O-N, ktoré poskytuje izoxazolový alebo reverzný izoxazolový kruh; A je N alebo CH;
    G je R, aryl alebo substituovaný aryl;
    R je alifatická alebo substituovaná alifatická skupina;
    R2 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej: vodík, -R, -CH2OR, -CH2OH, -CH=O,
    -CH2SR, -CH2S(O)2R, -CH2(C=O)R, -CH2CO2R, -CH2CO2H, -CH2CN, -CH2NHR,
    -75-CH2N(R)2, -CH=N-OR, -CH=NNHR, -CH=NN(R)2, -ch=nnhcor, -ch=nnhco2r, -CH=NNHSO2R, -aryl, -substituovaný aryl, -CH2(aryl), -CH2-(substituovaný aryl), -CH2NH2, -CH2NHCOR, -CH2NHCONHR, -CH2NHCON(R)2, -ch2nrcor, -CH2NHCO2R, -CH2CONHR, -CH2CON(R)2i -CH2SO2NH2i -CH2(heterocyklyl),
    -CH2(substituovaný heterocyklyl), -(heterocyklyl) alebo -(substituovaný heterocyklyl); a
    R1 je vybrané zo skupiny zahrnujúcej halogén, NH2, SR alebo SO2R;
    za podmienky, že:
    ak A je CH, X je O, Y je N a G je 4-fluórfenyl, potom R1 nie je F, Br alebo Cl.
  11. 11. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje inhibítor c-Jun N-terminálnych kináz podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8 a farmaceutický prijateľný nosič.
  12. 12. Inhibítory c-Jun N-terminálnych kináz všeobecného vzorca I
    Y ,Q— nh-r (D kde
    X-Y-Z je vybrané zo skupiny zahrnujúcej:
    R1 znamená H, CONH2, T(n)-R alebo T^j-Ar2;
    R je alifatická alebo substituovaná alifatická skupina;
    n je nula alebo jedna;
    T znamená C(=O), CO2, CONH, S(O)2, S(O)2NH, COCH2 alebo CH2;
    -76každý R2 je nezávisle vybraný zo skupiny zahrnujúcej: vodík, -R, -CH2OR, -CH2OH, -CHO, -CH2SR, -CH2S(O)2R, -CH2(C=O)R, -ch2co2r, -ch2co2h, -ch2cn, -CH2NHR, -CH2N(R)2i -CH=N-OR, -CH=NNHR, -CH=NN(R)2> -CH=NNHCOR, -CH=NNHCO2R, -CH=NNHSO2R, -aryl, -substituovaný aryl, -CH2(aryl), -CH2(substituo'vaný aryl), -CH2NH2, -CH2NHCOR, -CH2NHCONHR, -CH2NHCON(R)2, -CH2NRCOR, -CH2NHCO2R, -CH2CONHR, -CH2CON(R)2, -CH2SO2NH2, -CH2(heterocyklyl), -CH2(substituovaný heterocyklyl), -(heterocyklyl) alebo -(substituovaný heterocyklyl):
    každý R3 je nezávisle vybraný zo skupiny zahrnujúcej vodík, R, COR, CO2R alebo S(O)2R;
    G znamená R alebo Ar1;
    Ar1 znamená aryl, substituovaný aryl, aralkyl, substituovaný aralkyl, heterocyklyl, alebo substituovaný heterocyklyl, kde Ar1 môže byť nakondenzované na čiastočne nenasýtený alebo úplne nenasýtený päť až sedemčlenný kruh obsahujúci 0 až 3 heteroatómy;
    Q-NH znamená
    NH alebo kde H v Q-NH môže byť nahradený R3;
    A znamená N alebo CR3;
    U znamená CR3, O, S alebo NR3;
    Ar2 znamená aryl, substituovaný aryl, heterocyklyl alebo substituovaný heterocyklyl, kde Ar2 môže byť nakondenzované na čiastočne alebo úplne nenasýtený päť až sedemčlenný kruh obsahujúci 0 až 3 heteroatómy; a kde každý substituovateľný uhlíkový atóm v Ar2, vrátane kondenzovaného kruhu ak je prítomný, môže byť nezávisle substituovaný halogénom, R, OR, SR, OH, NO2, CN, NH2, NHR, N(R)2> NHCOR, NHCONHR, NHCON(R)2> NRCOR, NHCO2R, CO2R, CO2H, COR, CONHR, CON(R)2, S(O)2R, SONH2, S(O)R, SO2NHR alebo NHS(O)2R, a kde každý nasýtený uhlík v kondenzovanom kruhu môže byť ďalej
    -77nezávisle substituovaný =0, =S, =NNHR, =NNR2, =N-0R, =NNHC0R, =NNHC02R, =NNHS02R alebo =NR; a kde každý substituovateľný dusíkový atóm v Ar2 môže byť substituovaný R, COR, S(O)2R alebo C02R, na použitie na liečenie chorobných stavov alebo ťažkostí u cicavcov, ktoré sú zmiernené proteínovým kinázovým inhibítorom.
  13. 13. Inhibítory c-Jun N-terminálnych kináz na použitie podľa nároku 12, kde choroba alebo stav je zmiernený liečením s inhibítorom JNK.
  14. 14. Inhibítory c-Jun N-terminálnych kináz podľa nároku 12, kde choroba je vybraná zo skupiny, ktorá zahrnuje zápalové ochorenia, autoimunitne ochorenia, deštruktívne poruchy kostí, proliferatívne poruchy, infekčné choroby, neurodegeneratívne choroby, alergie, repefrúziu/ischémiu pri záchvatoch, srdcové záchvaty, angiogenetické ochorenia, hypoxiu orgánov, vaskulárnu hyperplaziu, srdcovú hypertrofiu, agregáciu krvných doštičiek indukovanú trombínom alebo stavy spojené s protizápalovými cytokínmi.
  15. 15. Inhibítory c-Jun N-terminálnych kináz podľa nároku 12, na použitie na liečenie a prevenciu zápalových ochorení, ktoré sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej akútnu pankreatitídu, chronickú pankreatitídu, astmu, alergie a syndróm dýchacích ťažkostí u dospelých.
  16. 16. Inhibítory c-Jun N-terminálnych kináz podľa nároku 12, na použitie na liečenie alebo prevenciu autoimunitných ochorení, ktoré sú vybrané zo skupiny, zahrnujúcej glomerulonefritídu, reumatoidnú artritídu, systemický lupus erythematosus, sklerodermu, chronickú tyroiditídu, Graveho ochorenie, autoimunítnu gastritídu, cukrovku, autoimunítnu hemolytickú anémiu, autoimunitnú neutropéniu, trombocytopéniu, atopickú dermatitídu, chronickú aktívnu hepatitídu, myasténiu gravis, sklerózou multiplex, zápalové črevné ochorenie, ulceratívnu kolitídu, Crohnovu chorobu, psoriázu alebo ochorenie transplantát versus hostiteľ.
    -7817. Inhibítory c-Jun N-terminálnych kináz podľa nároku 12, na použitie na liečenie deštruktívnych ochorení kostí, ktoré sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej osteoartritídu, osteoporózu alebo poruchy kostí súvisiace s mnohonásobným myelómom.
  17. 18. Inhibítory c-Jun N-terminálnych kináz podľa nároku 12, na liečenie alebo prevenciu proliferatívnych chorôb, ktoré sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej akútnu myelogénnu leukémiu, chronickú myelogénnu leukémiu, metastatický melanóm, Kaposiho sarkóm alebo mnohonásobný myelóm.
  18. 19. Inhibítory c-Jun N-terminálnych kináz podľa nároku 12, na použitie na liečenie alebo prevenciu neurodegeneratívnych chorôb, ktoré sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej Alzheimerovu chorobu, Parkinsonovu chorobu, amyotrofickú laterálnu sklerózu, Huntingtonovu chorobu, cerebrálnu ischémiu alebo neurodegeneratívne choroby spôsobené traumatickým poranením, glutamátovú neurotoxicitu alebo hypoxiu.
    •
  19. 20. Inhibítory c-Jun N-terminálnych kináz podľa nároku 12, na použitie na liečenie alebo prevenciu ischémie/reperfúzie pri záchvatoch alebo myokardiálnej ischémie, renálnej ischémie, srdcových záchvatov, hypoxie orgánov alebo agregácie krvných doštičiek indukovanej trombínom.
  20. 21. Inhibítory c-Jun N-terminálnych kináz podľa nároku 12, na použitie na liečenie alebo prevenciu stavov spojených s aktiváciou T buniek alebo patologickými imunitnými odozvami.
  21. 22. Inhibítory c-Jun N-terminálnych kináz podľa nároku 12, na použitie na liečenie alebo prevenciu tuhých tumorov, očnej neovaskulizácie alebo detského hemangiómu.
  22. 23. Inhibítory c-Jun N-terminálnych kináz podľa nároku 12, kde chorobný stav alebo ťažkostí sú zmiernené liečením inhibítorom Src-rodiny kinázy.
    -7924. Inhibítory c-Jun N-terminálnych kináz podľa nároku 23, kde chorobným stavom alebo ťažkosťami sú hyperkalcémia, restenóza, hyperkalcémia, osteoporóza, osteoartritída, symptomatická liečba kostnej metastázy, reumatoidná artritída, zápalové črevné ochorenie, skleróza multiplex, psoriáza, lupus, ochorenie transplantát versus hostiteľ, ochorenie hypersenzitivity sprostredkovanej T bunkami', Hashimotova tyroiditída, Guillain-Barreho syndróm, chronická obštruktívna pľúcna porucha, kontaktná dermatitída, rakovina, Pagetova choroba, astma, ischemické alebo reperfúzne poranenie, alergické ochorenie, atopická dermatitída alebo alergická rinitída.
SK357-2002A 1999-08-13 2000-08-11 Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases SK3572002A3 (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14879599P 1999-08-13 1999-08-13
US16692299P 1999-11-22 1999-11-22
US21151700P 2000-06-14 2000-06-14
PCT/US2000/022445 WO2001012621A1 (en) 1999-08-13 2000-08-11 INHIBITORS OF c-JUN N-TERMINAL KINASES (JNK) AND OTHER PROTEIN KINASES

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK3572002A3 true SK3572002A3 (en) 2002-07-02

Family

ID=27386739

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK357-2002A SK3572002A3 (en) 1999-08-13 2000-08-11 Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases

Country Status (22)

Country Link
US (2) US6693108B2 (sk)
EP (1) EP1218369B1 (sk)
JP (1) JP2003531103A (sk)
KR (1) KR20020030791A (sk)
CN (1) CN1222520C (sk)
AR (1) AR032130A1 (sk)
AT (1) ATE402163T1 (sk)
AU (1) AU6909600A (sk)
BR (1) BR0013551A (sk)
CA (1) CA2381882C (sk)
CO (1) CO5200770A1 (sk)
CZ (1) CZ2002534A3 (sk)
DE (1) DE60039616D1 (sk)
HK (1) HK1045507A1 (sk)
HU (1) HUP0300340A3 (sk)
MX (1) MXPA02001565A (sk)
MY (1) MY133159A (sk)
NO (1) NO20020713L (sk)
NZ (1) NZ517694A (sk)
PL (1) PL366110A1 (sk)
SK (1) SK3572002A3 (sk)
WO (1) WO2001012621A1 (sk)

Families Citing this family (97)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA01010292A (es) 1999-04-15 2002-10-23 Squibb Bristol Myers Co Inhibidores ciclicos de la proteina tirosina cinasa.
US7125875B2 (en) 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
US20040072888A1 (en) 1999-08-19 2004-04-15 Bennett Brydon L. Methods for treating inflammatory conditions or inhibiting JNK
US7119114B1 (en) 1999-08-19 2006-10-10 Signal Pharmaceuticals, Llc Pyrazoloanthrone and derivatives thereof as JNK inhibitors and compositions and methods related thereto
US6897231B2 (en) 2000-07-31 2005-05-24 Signal Pharmaceuticals, Inc. Indazole derivatives as JNK inhibitors and compositions and methods related thereto
US7211594B2 (en) 2000-07-31 2007-05-01 Signal Pharmaceuticals, Llc Indazole compounds and compositions thereof as JNK inhibitors and for the treatment of diseases associated therewith
KR100876069B1 (ko) 2000-09-15 2008-12-26 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 단백질 키나제 억제제로서 유용한 피라졸 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
US6660731B2 (en) 2000-09-15 2003-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US7122544B2 (en) * 2000-12-06 2006-10-17 Signal Pharmaceuticals, Llc Anilinopyrimidine derivatives as IKK inhibitors and compositions and methods related thereto
US7429599B2 (en) 2000-12-06 2008-09-30 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods for treating or preventing an inflammatory or metabolic condition or inhibiting JNK
US7129242B2 (en) 2000-12-06 2006-10-31 Signal Pharmaceuticals, Llc Anilinopyrimidine derivatives as JNK pathway inhibitors and compositions and methods related thereto
MXPA03005610A (es) 2000-12-21 2003-10-06 Vertex Pharma Compuestos de pirazol utiles como inhibidores de la proteina cinasa.
CA2437248A1 (en) 2001-02-02 2002-08-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Jnk inhibitor
US6987184B2 (en) 2001-02-15 2006-01-17 Signal Pharmaceuticals, Llc Isothiazoloanthrones, isoxazoloanthrones, isoindolanthrones and derivatives thereof as JNK inhibitors and compositions and methods related
MXPA03009257A (es) * 2001-04-10 2004-01-29 Vertex Pharma Derivados de isoxaxol como inhibidores de src y otras proteinas cinasas.
ATE339416T1 (de) 2001-04-13 2006-10-15 Vertex Pharma Inhibitoren von c-jun-n-terminalen-kinasen (jnk) und anderen proteinkinasen
US6982274B2 (en) 2001-04-16 2006-01-03 Eisai Co., Ltd. 1H-indazole compound
US6787555B2 (en) 2001-04-30 2004-09-07 The Procter & Gamble Company Triazole compounds useful in treating diseases associated with unwanted cytokine activity
US6727364B2 (en) * 2001-04-30 2004-04-27 The Procter & Gamble Company Triazole compounds useful in treating diseases associated with unwanted cytokine activity
US7018999B2 (en) 2001-05-16 2006-03-28 Cephalon, Inc. Methods for the treatment and prevention of pain
US6790846B2 (en) 2001-05-24 2004-09-14 The Procter & Gamble Company Isoxazolone compounds useful in treating diseases associated with unwanted cytokine activity
DE60232510D1 (de) * 2001-06-15 2009-07-16 Vertex Pharma 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)benzisoxazole als proteinkinasehemmer
US6589997B2 (en) * 2001-06-29 2003-07-08 North Shore-Long Island Jewish Health System Small-molecule modulators of hepatocyte growth factor/scatter factor activities
CA2452603A1 (en) 2001-07-03 2003-01-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isoxazolyl-pyrimidines as inhibitors of src and lck protein kinases
ES2318041T3 (es) 2001-07-23 2009-05-01 Laboratoires Serono Sa Derivados de arilsulfonamida como inhibidores de c-jun quinasas (jnk) n-terminales.
NZ530782A (en) * 2001-08-06 2005-11-25 Pharmacia Italia S Aminoisoxazole derivatives active as kinase inhibitors
SE0102764D0 (sv) 2001-08-17 2001-08-17 Astrazeneca Ab Compounds
BR0213792A (pt) 2001-11-01 2004-12-07 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaril aminas como inibidores de glicogênio sintase cinase 3beta (inibidores de gsk3)
CA2468544A1 (en) * 2001-12-10 2003-06-19 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands
GB0129476D0 (en) * 2001-12-10 2002-01-30 Syngenta Participations Ag Organic compounds
DE60305446T4 (de) * 2002-01-07 2009-07-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. Desazapurine und deren verwendung
AU2003212796A1 (en) * 2002-01-11 2003-07-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystal structures of jnk-inhibitor complexes and binding pockets thereof
EP1476539B1 (en) 2002-02-12 2009-03-25 Pfizer Products Inc. Streptomyces avermitilis gene directing the ratio of b2:b1 avermectins
CA2478338A1 (en) * 2002-03-08 2003-09-18 Signal Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for treating, preventing or managing proliferative disorders and cancers
WO2003099284A1 (en) * 2002-05-22 2003-12-04 Amgen Inc. Amino-pyridine, -pyridine and pyridazine derivatives for use as vanilloid receptor ligands for the treatment of pain
AU2003231950A1 (en) * 2002-05-30 2003-12-19 Celgene Corporation Modulating cell differentiation and treating myeloproliferative disorders with JNK/MKK inhibitors
IL164209A0 (en) 2002-05-31 2005-12-18 Eisai Co Ltd Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
GB0215844D0 (en) 2002-07-09 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
AU2003261281A1 (en) * 2002-07-29 2004-02-16 Nicox S.A. Cyclooxygenase- 2 selective inhibitors, compositions and methods of use
MXPA05001367A (es) 2002-08-02 2005-04-28 Vertex Pharma Composiciones de pirazol utiles como inhibidores de gsk-3.
DE10237883A1 (de) * 2002-08-19 2004-03-04 Merckle Gmbh Chem.-Pharm. Fabrik Substituierte Isoxazolderivate und ihre Verwendung in der Pharmazie
WO2004022555A1 (en) * 2002-09-06 2004-03-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isoxazoles and their use in the treatment of ischemic diseases
US20040087642A1 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising a JNK inhibitor for the treatment, prevention, management and/or modification of pain
WO2004058749A1 (en) 2002-12-18 2004-07-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Benzisoxazole derivatives useful as inhibitors of protein kinases
US7202257B2 (en) 2003-12-24 2007-04-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
US7279576B2 (en) 2002-12-31 2007-10-09 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-cancer medicaments
US7144911B2 (en) 2002-12-31 2006-12-05 Deciphera Pharmaceuticals Llc Anti-inflammatory medicaments
NZ541479A (en) 2003-02-11 2008-11-28 Vernalis Cambridge Liimited Isoxazole compounds as inhibitors of heat shock proteins
GB0308466D0 (en) * 2003-04-11 2003-05-21 Novartis Ag Organic compounds
MXPA06000933A (es) * 2003-07-25 2006-03-30 Pfizer Compuestos de aminopirazol y uso como inhibidores de chk1.
TWI339206B (en) 2003-09-04 2011-03-21 Vertex Pharma Compositions useful as inhibitors of protein kinases
NZ545917A (en) * 2003-10-24 2009-11-27 Lilly Co Eli Novel crystalline forms of {2-[1-(3,5-bis-trifluoromethylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl}-(2-chlorophenyl)-methanone
TW200533357A (en) 2004-01-08 2005-10-16 Millennium Pharm Inc 2-(amino-substituted)-4-aryl pyrimidines and related compounds useful for treating inflammatory diseases
US7276050B2 (en) * 2004-03-02 2007-10-02 Alan Franklin Trans-scleral drug delivery method and apparatus
MY143245A (en) 2004-04-28 2011-04-15 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 4- 2-(cycloalkylamino)pyrimidin-4-yl-(phenyl)-imidazolin-2-one derivatives as p38 map-kinase inhibitors for the treatment of inflammatory diseases
MXPA06012512A (es) * 2004-04-28 2007-02-08 Tanabe Seiyaku Co Compuesto heterociclico.
US20060018123A1 (en) * 2004-07-02 2006-01-26 Rose Eric P Curing light having a reflector
AU2005285130B2 (en) * 2004-09-10 2011-09-15 Syngenta Limited Substituted isoxazoles as fungicides
RU2007114080A (ru) * 2004-10-13 2008-11-27 Вайет (Us) N-бензилсульфонил-замещенные аналоги анилинопиримидина
US20060094753A1 (en) 2004-10-29 2006-05-04 Alcon, Inc. Use of inhibitors of Jun N-terminal kinases for the treatment of glaucomatous retinopathy and ocular diseases
US7803824B2 (en) 2004-10-29 2010-09-28 Alcon, Inc. Use of inhibitors of Jun N-terminal kinases to treat glaucoma
US20060223807A1 (en) 2005-03-29 2006-10-05 University Of Massachusetts Medical School, A Massachusetts Corporation Therapeutic methods for type I diabetes
BRPI0613042A2 (pt) 2005-07-15 2010-12-14 Serono Lab inibidores de jnk para o tratamento de endometriose
KR20080044836A (ko) 2005-07-15 2008-05-21 라보라뚜와르 세로노 에스. 에이. 자궁내막증 치료용 ｊｎｋ 억제제
WO2007030617A1 (en) * 2005-09-09 2007-03-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of bacterial impdh
CN101374941A (zh) 2005-12-29 2009-02-25 人类起源公司 采集和保存胎盘干细胞的改良组合物及其使用方法
US7737149B2 (en) 2006-12-21 2010-06-15 Astrazeneca Ab N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)benzamide and salts thereof
EP2008656A1 (en) * 2007-06-28 2008-12-31 Bergen Teknologioverforing AS Compositions for the treatment of hyperphenylalaninemia
AU2008282156B2 (en) 2007-07-31 2014-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for preparing 5-fluoro-1H-pyrazolo [3, 4-b] pyridin-3-amine and derivatives thereof
WO2009103032A1 (en) 2008-02-15 2009-08-20 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine-2-amine compounds and their use as inhibitors of jak kinases
GB0823002D0 (en) * 2008-12-17 2009-01-28 Syngenta Participations Ag Isoxazoles derivatives with plant growth regulating properties
CN105837519A (zh) 2010-06-04 2016-08-10 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为lrrk2调节剂的氨基嘧啶衍生物
RS56583B1 (sr) 2010-11-10 2018-02-28 Genentech Inc Derivati pirazol aminopirimidina kao lrrk2 modulatori
US8461179B1 (en) 2012-06-07 2013-06-11 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
US20140179712A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation of n-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2h-pyrazol-3-yl]-4-[(3r,5s)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]benzamide
JP6762940B2 (ja) * 2014-12-16 2020-09-30 シグナル ファーマシューティカルズ，エルエルシー ２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−４−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシルアミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミドの製剤
JP6903577B2 (ja) 2014-12-16 2021-07-14 シグナル ファーマシューティカルズ，エルエルシー 皮膚におけるｃ−Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼの阻害の測定方法
US20180022710A1 (en) 2015-01-29 2018-01-25 Signal Pharmaceuticals, Llc Isotopologues of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide
CN107922287B (zh) 2015-07-24 2021-04-09 细胞基因公司 合成(1r,2r,5r)-5-氨基-2-甲基环己醇盐酸盐的方法和其中可用的中间体
CN105622537A (zh) * 2016-03-01 2016-06-01 青岛大学 一种3,4,5-三取代异恶唑类化合物的合成方法
CN111818915B (zh) 2018-01-31 2024-05-24 德西费拉制药有限责任公司 治疗胃肠道间质瘤的组合疗法
BR112020016064A2 (pt) * 2018-02-08 2020-12-08 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. Compostos de heteroarila, composições farmacêuticas dos mesmos e seu uso terapêutico
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
US11384083B2 (en) 2019-02-15 2022-07-12 Incyte Corporation Substituted spiro[cyclopropane-1,5′-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin]-6′(7′h)-ones as CDK2 inhibitors
WO2020180959A1 (en) 2019-03-05 2020-09-10 Incyte Corporation Pyrazolyl pyrimidinylamine compounds as cdk2 inhibitors
WO2020205560A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as cdk2 inhibitors
WO2020223469A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Incyte Corporation N-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)-4,5-di hydro-1h-imidazo[4,5-h]quinazolin-8-amine derivatives and related compounds as cyclin-dependent kinase 2 (cdk2) inhibitors for treating cancer
US11447494B2 (en) 2019-05-01 2022-09-20 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
TW202122082A (zh) 2019-08-12 2021-06-16 美商迪賽孚爾製藥有限公司 治療胃腸道基質瘤方法
KR20220045189A (ko) 2019-08-12 2022-04-12 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨. 위장관 기질 종양을 치료하는 방법
AR119765A1 (es) 2019-08-14 2022-01-12 Incyte Corp Compuestos de imidazolil pirimidinilamina como inhibidores de cdk2
MX2022004390A (es) 2019-10-11 2022-08-08 Incyte Corp Aminas biciclicas como inhibidores de la cinasa dependiente de ciclina 2 (cdk2).
EP4327827A3 (en) 2019-12-30 2024-05-29 Deciphera Pharmaceuticals, LLC Amorphous kinase inhibitor formulations and methods of use thereof
JP2023509628A (ja) 2019-12-30 2023-03-09 デシフェラ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー １－（４－ブロモ－５－（１－エチル－７－（メチルアミノ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－イル）－２－フルオロフェニル）－３－フェニル尿素の組成物
US11981671B2 (en) 2021-06-21 2024-05-14 Incyte Corporation Bicyclic pyrazolyl amines as CDK2 inhibitors
US11976073B2 (en) 2021-12-10 2024-05-07 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors
US11779572B1 (en) 2022-09-02 2023-10-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4876252A (en) * 1986-01-13 1989-10-24 American Cyanamid Company 4,5,6-substituted-N-(substituted-phenyl)-2-pyrimidinamines
US5356897A (en) * 1991-09-09 1994-10-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 3-(heteroaryl)-pyrazololi[1,5-a]pyrimidines
US5646042A (en) * 1992-08-26 1997-07-08 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. C-myb targeted ribozymes
DE4408084A1 (de) * 1994-03-10 1995-09-14 Hoechst Ag 3,5-Disubstituierte und 3,4,5-trisubstituierte 2-Isoxazoline und Isoxazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US5668148A (en) * 1995-04-20 1997-09-16 Merck & Co., Inc. Alpha1a adrenergic receptor antagonists
US6514977B1 (en) * 1997-05-22 2003-02-04 G.D. Searle & Company Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
EP1000055A1 (en) * 1997-05-22 2000-05-17 G.D. Searle & Co. SUBSTITUTED PYRAZOLES AS p38 KINASE INHIBITORS

Also Published As

Publication number Publication date
US20050026967A1 (en) 2005-02-03
WO2001012621A1 (en) 2001-02-22
MY133159A (en) 2007-10-31
US20030149051A1 (en) 2003-08-07
BR0013551A (pt) 2003-06-17
NZ517694A (en) 2005-03-24
US7169798B2 (en) 2007-01-30
NO20020713D0 (no) 2002-02-12
CN1222520C (zh) 2005-10-12
CN1378541A (zh) 2002-11-06
NO20020713L (no) 2002-04-12
CA2381882A1 (en) 2001-02-22
US6693108B2 (en) 2004-02-17
JP2003531103A (ja) 2003-10-21
AR032130A1 (es) 2003-10-29
HUP0300340A2 (hu) 2003-06-28
MXPA02001565A (es) 2005-07-14
DE60039616D1 (de) 2008-09-04
CA2381882C (en) 2011-01-25
AU6909600A (en) 2001-03-13
CZ2002534A3 (cs) 2002-07-17
EP1218369A1 (en) 2002-07-03
CO5200770A1 (es) 2002-09-27
HK1045507A1 (zh) 2002-11-29
PL366110A1 (en) 2005-01-24
KR20020030791A (ko) 2002-04-25
ATE402163T1 (de) 2008-08-15
EP1218369A4 (en) 2005-06-22
EP1218369B1 (en) 2008-07-23
HUP0300340A3 (en) 2005-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK3572002A3 (en) Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases
US10174029B2 (en) Pyrimidine-2,4-diamine derivatives for treatment of cancer
AU2003247959B2 (en) Imidazoles, oxazoles and thiazoles with protein kinase inhibiting activities
EP1389206B1 (en) Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases
US7354919B2 (en) Isoxazole compositions useful as inhibitors of ERK
ES2292753T3 (es) Inhibidores de quinasas n-terminales c-jun (jnk) y otras proteinas quinasas.
SK287277B6 (sk) Deriváty imidazol-5-yl-2-anilinopyrimidínov, spôsob ich prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje
TW200526597A (en) Compounds
AU2006203676B2 (en) Inhibitors of c-JUN N-Terminal Kinases (JNK) and Other Protein Kinases