SK288049B6 - Coating and binding agent, its use for production of cover oral or dermal pharmaceutical dosage forms, process for its production and dosage form containing same - Google Patents
Coating and binding agent, its use for production of cover oral or dermal pharmaceutical dosage forms, process for its production and dosage form containing same Download PDFInfo
- Publication number
- SK288049B6 SK288049B6 SK1371-2002A SK13712002A SK288049B6 SK 288049 B6 SK288049 B6 SK 288049B6 SK 13712002 A SK13712002 A SK 13712002A SK 288049 B6 SK288049 B6 SK 288049B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- coating
- dosage form
- oral
- pharmaceutical
- active ingredient
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
- A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Oncology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Paints Or Removers (AREA)
Abstract
A coating and binding agent for oral or dermal pharmaceutical dosage forms, consisting of a) a copolymer, consisting of radically polymerized C1-C4-esters of (meth)acrylic acid and other (meth)acrylate monomers having functional tertiary ammonium groups, wherein the copolymer being in powder form with an average particle size of 1 to 40 um and b) 3 to 15 % by weight based on a) of an emulsifier with an HLB value at least 14, optionally water and/or a pharmaceutical active substance and other conventional additives, wherein the agent comprising also c) 5 to 50 % by weight based on a) of a C12-C18-monocarboxylic acid or a C12-C18-hydroxyl compound. It is described the use this agent as a moisture-proof and/or a flavour insulating coating for pharmaceutical composition containing active substances, a process for preparing this cover and dosage form containing the same.
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka obaľovacej a spojivej kompozície pre perorálne alebo dermálne liekové formy, jej použitia na výrobu obalu izolujúceho vlhkosť a/alebo chuť na liekovej forme obsahujúcej farmaceutický účinnú látku, spôsobu výroby obalu a liekovej formy s jeho obsahom. Upravené liekové formy majú zlepšenú skladovateľnosť.
Doterajší stav techniky
WO 00/05307 opisuje spôsob výroby obaľovacieho a spojivového prostriedku na orálne alebo dermálne liekové formy skladajúceho sa z a) 35 až 98 % hmotn. kopolyméru pozostávajúceho z radikálovo polymerizovaných Cr až C4-esterov kyseliny akrylovej alebo metakrylovej a ďalších (met)akrylátových monomérov, ktoré majú funkčné terciáme amóniové skupiny a b) 1 až 50 % hmotn. zmäkčovadla a 1 až 15 % hmotn. emulgátora s hodnotou HLR aspoň 14, pri ktorom sa zložky a), b) a c) navzájom zmiešavajú s prídavkom vody alebo bez prídavku vody a prípadne za prídavku farmaceutický účinnej látky a ďalších obvyklých prísad a tento obaľovací a spojivový prostriedok sa vyrába tavením, polievaním, navrstvovaním alebo postrekovaním, pričom kopolymér a) sa pridáva v práškovej forme so strednou veľkosťou častíc 1 až 40 pm.
Formulácia v definovanej práškovej forme v kombinácii so zmäkčovadlom a emulgátorom umožňuje, aby sa príslušné kopolyméry bez pridania kyselín premieňali na stále vodné roztoky alebo disperzie. Vzniká tak tá výhoda, že sa môže zabraňovať inak prejavujúcej sa horkej vlastnej chuti obaľovacieho prostriedku. Obaľovacie a spojivové prostriedky sú pritom vo vode takmer nerozpustné, rýchlo sa však rozpúšťajú v umelej žalúdočnej šťave. Sú preto vhodné najmä na formulácie izolujúce chuť a rýchlo sa rozpadajúce v žalúdočnej šťave. O priepustnosti vodnej pary cez obaly sa tu nenachádzajú žiadne údaje.
Celý rad farmaceutický účinných látok je síce na suchom vzduchu stabilný, ale citlivý na vlhkosť a posuny pH smerom do alkalickej oblasti pH podmienené vlhkosťou. Podmienky skladovania pre obalené alebo spojené formulácie liečiv nie sú všade optimálne, takže napríklad v tropických oblastiach sa môže stať, že také formulácie liečiv pred spotrebovaním sú vystavené dlhší čas pomerne vysokej vlhkosti vzduchu. Preto je všeobecne dôležité, aby cez obaly liečiv alebo spojivá prenikalo k uzavretej účinnej látke čo najmenej vlhkosti. Preto sa stalo úlohou poskytnutie obaľovacieho a spojivového prostriedku na orálne alebo dermálne liekové formy, ktorý zaistí dobrú izoláciu proti vnikaniu vzdušnej vlhkosti.
Predložený vynález v podstate vychádza z WO 00/05307. Tam opísané obaľovacie a spojivové prostriedky by sa mali najmä ďalej rozvíjať tak, aby sa zlepšila ich priepustnosť vodnej pary bez toho, aby sa zhoršili ostatné vlastnosti, ako je napríklad rýchly rozpad v umelej žalúdočnej šťave a dobrá spracovateľnosť.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je (uskutočnenie vynálezu i)) obaľovacia a spojivová kompozícia pre perorálne alebo dermálne liekové formy obsahujúca
a) kopolymér pozostávajúci z radikálovo polymerizovaných Craž C4-esterov kyseliny akrylovej alebo metakrylovej a ďalších (met)akrylátových monomérov, ktoré majú funkčné terciáme amóniové skupiny, pričom kopolymér je v práškovej forme so strednou veľkosťou častíc 1 až 40 pm a
b) 3 až 15 % hmotn. emulgátora vzhľadom na zložku a) s hodnotou HLR aspoň 14, prípadne vodu a/alebo farmaceutický účinné látky a ďalšie farmaceutický obvyklé prísady, pričom táto kompozícia ďalej zahŕňa
c) 5 až 50 % hmotn., vzhľadom na zložku a), Ci2- až C18-monokarboxylovej kyseliny alebo Ci2- až Ci8-hydroxyzlúčeniny.
Predmetom vynálezu je ďalej použitie tejto obaľovacej a spojivovej kompozície na výrobu obalu izolujúceho
- vlhkosť (uskutočnenie vynálezu ii)) a/alebo
- chuť (uskutočnenie vynálezu iii)) na perorálnej alebo dermálnej liekovej forme obsahujúcej farmaceutický účinnú látku.
Predmetom vynálezu je tiež (uskutočnenie vynálezu iv)) spôsob výroby obalu na perorálnej alebo dermálnej liekovej forme obsahujúcej farmaceutický účinnú látku, pri ktorom sa zložky a), b) a c) opísanej obaľovacej a spojivovej kompozície navzájom zmiešajú alebo pomiešajú s prídavkom alebo bez prídavku vody a prípadne za prídavku farmaceutický účinnej látky a ďalších farmaceutický obvyklých prísad a z tejto zmesi sa tavením, polievaním, navrstvovaním, postrekovaním alebo granulovaním zhotoví obal na liekovej forme.
Predmetom vynálezu je ďalej tiež (uskutočnenie vynálezu v)) perorálna alebo dermálna lieková forma obsahujúca farmaceutický účinnú látku, ktorá obsahuje obal z opísanej obaľovacej a spojivovej kompozície.
SK 288049 Β6
Lieková forma podľa uskutočnenia vynálezu v) prednostne obsahuje na obale ako vrchnú vrstvu nevytvárajúcu film antiadhézny prostriedok (uskutočnenie vynálezu vi)) alebo pigment (uskutočnenie vynálezu vii)).
Lieková forma podľa ktoréhokoľvek z uskutočnení v) až vii) prednostne ako farmaceutický účinnú látku obsahuje látku citlivú na vlhkosť zvolenú z týchto skupín účinných látok: analgetík, antireumatík, účinných látok na liečenie žalúdočného vredu, antibiotík, antihypotoník, antidepresív, prostriedkov na liečenie štítnej žľazy, antiparkinsoník, anxiolytík alebo neuroleptík (uskutočnenie vynálezu viii)). Ako farmaceutický účinnú látku citlivú na vlhkosť obsahuje lieková forma podľa (uskutočnenia vynálezu viii)) napríklad kyselinu acetylsalicylovú, karbenoxolón, cefalotín, epinefrín, imipramín, jodid draselný, ketoprofén, levodopu, nitrazepam, nitroprusid, oxytetracyklín hydrochlorid, prometazín, omeprazol alebo iné benzimidazolové deriváty alebo streptomycín.
Zatiaľ čo obaľovacie a spojivové prostriedky podľa WO 00/05307 majú hodnoty priepustnosti vodnej pary merané podľa DIN 53 122 približne 400 (g/m2/d) alebo vyššie, hodnoty priepustnosti vodnej pary pri obaľovacích a spojivových prostriedkoch podľa vynálezu sú nanajvýš 350 (g/m2/d), prednostne nanajvýš 300 (g/m2/d) a obzvlášť prednostne nanajvýš 200 (g/m2/d). Nedalo sa predvídať, že by sa tento účinok dal dosiahnuť prostredníctvom kombinácie zložiek a), b) a c) bez toho, aby sa nezhoršili známe výhodné vlastnosti obaľovacieho a spojivového prostriedku podľa WO 00/05307. Použitie zložky c) umožňuje najmä taktiež rozsiahle alebo úplné zrieknutie sa zvyčajných zmäkčovadiel. To má ďalšiu výhodu, pretože pri formuláciách liečiv existuje neustála snaha udržiavať malý počet zložiek.
Zložka a)
Kopolyméry a) pozostávajú v podstatnej miere alebo úplne z radikálovo polymerizovaných Cr až C4-esterov kyseliny akrylovej alebo metakrylovej a ďalších (met)akrylátových monomérov, ktoré majú fúnkčné terciáme amóniové skupiny.
Vhodné monoméry s funkčnými terciárnymi amóniovými skupinami sú uvedené v US 4 705 695, stĺpec 3, riadok 64 až stĺpec 4, riadok 13. Uviesť možno najmä dimetylaminoetylakrylát, 2-dimetylaminopropylakrylát, dimetylaminopropylmetakrylát, dimetylaminobenzylakrylát, dimetylaminobenzylmetakrylát, (3-dimetylamino-2,2-dimetyl)propylakrylát, dimetylamino-2,2-dimetyl)propylmetakrylát, (3-dietylamino-2,2-dimetyl)propylakrylát a diétylamino-2,2-dimetyl)propylmetakrylát. Obzvlášť prednostný je dimetylaminoetylmetakrylát.
Obsah monomérov s terciárnymi amóniovými skupinami v kopolyméroch môže byť výhodne od 30 do 70 % hmotn., prednostne 40 až 60 % hmotn. Podiel Cr až C4-esterov kyseliny akrylovej alebo metakrylovej je 70 až 30 % hmotn. Uviesť možno metylmetakrylát, etylmetakrylát, butylmetakrylát, metylakrylát, etylakrylát a butylakrylát.
(Met)akrylátový kopolymér zodpovedajúci zložke a) s terciárnymi aminoskupinami môže byť zložený napríklad z 20 až 30 % hmotn. metylmetakrylátu, 20 až 30 % hmotn. butylmetakrylátu a 60 až 40 % hmotn. dimetylaminoetylmetakrylátu. Podiel zložky a) vo formulácii je prednostne 50 až 90 % hmotn.
Kopolyméry a) sa získavajú osebe známym spôsobom radikálovou polymerizáciou v bloku, v roztoku, v suspenzii alebo emulzii. Pred spracovaním sa musia upraviť na veľkosť častíc v rozsahu podľa vynálezu vhodným mletím, sušením alebo rozprašovaním. Vhodné zariadenia na výrobu práškov sú odborníkovi známe, napríklad vzduchové prúdové mlyny, kolíkové mlyny, vejárovité mlyny. Prípadne sa môžu pripojiť príslušné kroky triedenia na site. Vhodným mlynom na priemyselné veľké množstvá je napríklad protiprúdový mlyn (Multi č. 4200), ktorý sa prevádzkuje pri pretlaku približne 600 kPa.
Stredná veľkosť častíc prášku sa môže stanoviť nasledovne:
- pomocou triedenia na vzduchovom prúdovom site na jednoduché rozdelenie produktu mletia na niekoľko frakcií. Táto metóda je v tomto meracom rozsahu trochu menej presná ako alternatívy. Aspoň 70, prednostne 90 % častíc vzhľadom na hmotnosť (rozdelenie hmotnosti) má však byť v rozsahu veľkostí podľa vynálezu 1 až 40, prednostne 10 až 30 pm.
- Veľmi vhodnou meracou metódou je laserová difrakcia na stanovenie rozdelenia častíc podľa veľkosti. Prístroje bežné v obchode umožňujú meranie vo vzduchu (firma Malvem S3.01 Partikelsizer) alebo prednostne v kvapalných prostrediach (firma LOT, Galai CIS 1). Predpokladom na meranie v kvapalinách je to, aby sa polymér v nich nerozpúšťal alebo aby sa častice iným spôsobom v priebehu merania menili. Vhodným prostredím je napríklad veľmi zriedený vodný roztok (približne 0,02 %) polysorbátu 80. Stredný priemer častíc musí byť v rozpätí 1 až 40 pm, prednostne 5 až 35 pm a najmä 10 až 20 pm.
Zložka b)
Emulgátory alebo tenzidy sú povrchovo aktívne látky s lyobipolámym charakterom, to znamená, že v ich molekulách musia existovať nepoláme lipofilné a poláme hydrofilné centrá (P. H. List, Arzneiformenlehre, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 1982, kap. 6.2.). Podľa štruktúry molekúl sa rozlišujú ionogénne a neionogénne emulgátory.
Hodnota HLR je mierou hydrofilnosti alebo lipofilnosti neiónových tenzidov uvedenou Griffinom, 1950.
SK 288049 Β6
Dá sa stanoviť experimentálne fenolovou titračnou metódou podľa Marszalla; pozri „Parfumérie, Kosmetik, zv. 60, 1979, str. 444 - 448; ďalšie odkazy na literatúru v Rômpp, Chemie-Lexikon, 8. vyd. 1983, str. 1750. Ďalej pozri US 4 795 643 (Seth)).
Hodnota HLR (hydrofilno-lipofilná rovnováha) sa dá presne stanoviť len pri neiónových emulgátoroch. Pri aniónových emulgátoroch sa dá táto hodnota zistiť výpočtom, je však prakticky vždy vyššia alebo oveľa vyššia ako 14.
Pod pojmom emulgátory b) s hodnotou HLR nad 14 sa rozumejú podľa vynálezu hydrofilné neiónové emulgátory s rozsahom HLR aspoň 14 a taktiež hydrofilné aniónové emulgátory a ich soli, ktoré majú vypočítanú hodnotu HLR nad 14. Emulgátory s hodnotou HLR menšou ako 14, ako napríklad glycerolmonostearát, síce môžu byť taktiež prídavné obsiahnuté, ale nenahrádzajú emulgátory b) s hodnotami HLR rovnajúcimi aspoň 14. Vhodnými emulgátormi b) sú napríklad nátriumlaurylsulfát a nátriumcetylstearylsulfát, stearát sacharózy a polysorbát 80. Emulgátory b) sú obsiahnuté v množstvách 1 až 15 % hmotn., prednostne 5 až 10 % hmotn. vzhľadom na zložku a). Možné je samozrejme aj použitie zmesí emulgátorov.
Prídavok emulgátorov b) k formulácii sa môže uskutočniť známym spôsobom priamo vo vodnom roztoku alebo po tepelnej predúprave zmesi.
Emulgátory môžu podľa typu (lipofilné alebo hydrofilné) a pridaného množstva ovplyvňovať funkčnosť polymérovej vrstvy.
Zložka c)
Zložka c): 5 až 50, prednostne 10 až 20 % hmotn. (vzhľadom na zložku a)) Ci2- až C[8-monokarboxylovej kyseliny alebo Ci2- až Ci8-hydroxyzlúčeniny. Zložka c) je rozhodujúca pre prekvapujúco malú priepustnosť vodnej pary formulácií. Prednostná je nerozvetvená C[2- až Ci8-monokarboxylová kyselina alebo Cí2- až Ci8-hydroxyzlúčenina. Vhodné môžu byť prípadne taktiež rozvetvené deriváty týchto zlúčenín.
C]2- až Ci8-monokarboxylovou kyselinou je napríklad najmä kyselina laurová a kyselina myristová. Prednostná je kyselina palmitová a stearová.
C12- až Ci8-hydroxyzlúčenina, najmä alkanol s hydroxyskupinou nachádzajúcou sa na konci reťazca, napríklad laurylalkohol alebo stearylalkohol.
Ďalšie prísady
K formulácii podľa vynálezu sa pri spracovaní na obaľovací a spojivový prostriedok spravidla pridávajú obvyklé prísady.
Použité množstvá a použitie obvyklých prísad v obaloch liečiv alebo v ochranných vrstvách sú pre odborníka bežné.
Obvyklými prísadami môžu byť napríklad antiadhézne prostriedky, pigmenty, stabilizátory, antioxidanty, prostriedky na tvorbu pórov, prostriedky podporujúce penetráciu, leštivá, aromatické látky alebo chuťové látky. Slúžia ako pomocné spracovacie prostriedky a majú zaistiť spoľahlivý a reprodukovateľný spôsob výroby a dobrú skladovateľnosť alebo dosahujú v liekových formách prídavné výhodné vlastnosti. Pridávajú sa k polymérovým prípravkom pred spracovaním a môžu ovplyvňovať permeabilitu obalov, čo sa môže prípadne využiť ako prídavný regulačný parameter.
Antiadhézne prostriedky
Antiadhézne prostriedky majú spravidla lipofilné vlastnosti a pridávajú sa spravidla do rozprašovacích suspenzií. Zabraňujú aglomerácii jadier počas obaľovania filmom. Prednostný je mastenec, stearát horečnatý alebo stearát vápenatý, rozomletá kyselina kremičitá, kaolín alebo neiónové emulgátory s hodnotou HLR od 3 do 8. Obvyklé používané množstvá antiadhéznych prostriedkov v obaľovacích a spojivových prostriedkoch podľa vynálezu sú od 0,5 do 100 % hmotn. vzhľadom na kopolymér a).
V jednej obzvlášť výhodnej forme uskutočnenia sa pridanie antiadhézneho prostriedku uskutočňuje ako posledná vrstva nevytvárajúca film. Nanášanie sa uskutočňuje nastriekaním prášku (v koncentrovanej forme, 90 až 100 %) alebo z vodnej suspenzie s obsahom tuhej látky 5 až 30 %. Potrebné množstvo je menšie ako pri zapracovaní do polymérovej vrstvy a rovná sa 0,1 až 2 % vzhľadom na hmotnosť liekovej formy.
Pigmenty
Prídavok sa uskutočňuje len zriedka vo forme rozpustného farbiva. Spravidla sa dispergujú pigmenty na báze oxidu hlinitého alebo oxidov železa. Oxid titaničitý slúži ako biely pigment. Obvyklé používané množstvá pigmentov v obaľovacích a spojivových prostriedkoch podľa vynálezu sú od 20 do 60 % hmotn. vzhľadom na polymérovú zmes. Kvôli veľkej schopnosti viazania pigmentu sa však môžu spracovávať aj množstvá až do 100 % hmotn.
V jednej obzvlášť výhodnej forme uskutočnenia sa použitie uskutočňuje priamo ako posledná vrstva nevytvárajúca film. Nanášanie sa uskutočňuje rozprašovaním vo forme prášku (v koncentrovanej forme, 90 až 100 %) alebo z vodnej suspenzie s obsahom tuhej látky 5 až 30 %. Potrebné množstvo je menšie ako pri za4
SK 288049 Β6 pracovaní do polymérovej vrstvy a rovná sa 0,1 až 2 % vzhľadom na hmotnosť liekovej formy.
Zásadne však musia všetky použité látky byť prirodzene toxikologický bezchybné a použiteľné v liečivách bez rizika pre pacientov.
Ďalšími prísadami môžu byť aj zmäkčovadlá. Zvyčajné množstvá sú v rozpätí 0 až 50, prednostne 0 až 20 a obzvlášť prednostne 0 až 10 % hmotn. Obzvlášť prednostné je však, keď formulácie obsahujú nanajvýš 5 % hmotn. zmäkčovadla alebo neobsahujú žiadne zmäkčovadlo, pretože tieto formulácie sú v dôsledku prítomnosti zložky c) často už dosť elastické a ďalšie zmäkčovadlo môže viesť k nežiaducej lepivosti.
Zmäkčovadlá môžu podľa typu (lipofilné alebo hydrofilné) a pridaného množstva ovplyvňovať fúnkčnosť polymérovej vrstvy. Zmäkčovadlá dosahujú fyzikálnym vzájomným pôsobením s polymérmi pokles teploty skleného prechodu a urýchľujú v závislosti od pridaného množstva vytvorenie filmu. Vhodné látky majú spravidla molekulovú hmotnosť 100 až 20 000 a obsahujú jednu alebo viac hydrofilných skupín v molekule, napríklad hydroxyskupiny, esterové skupiny alebo aminoskupiny.
Príkladmi vhodných zmäkčovadiel sú alkylestery kyseliny citrónovej, estery glycerolu, alkylestery kyseliny fialovej, alkylestery kyseliny sebakovej, estery sacharózy, estery sorbitolu, dibutylsebakát a polyetylénglykoly 200 až 12 000. Prednostnými zmäkčovadlami sú trietylcitrát (TEC), acetyltrietylcitrát (ATEC) a dibutylsebakát (DBS). Ďalej možno uviesť estery, ktoré sú pri teplote miestnosti spravidla kvapalné, ako napríklad citráty, ftaláty, sebakáty alebo ricínový olej. Prednostne sa používajú estery kyseliny citrónovej a estery kyseliny sebakovej.
Prídavok zmäkčovadiel k formulácii sa môže uskutočniť známym spôsobom priamo, vo vodnom roztoku alebo po tepelnej predúprave zmesi. Môžu sa použiť aj zmesi zmäkčovadiel.
Spôsob výroby
Zložky a), b) a c) sa pri teplote miestnosti alebo pri zvýšenej teplote navzájom zmiešavajú s prídavkom vody alebo bez prídavku vody a prípadne za prídavku farmaceutický účinnej látky a ďalších obvyklých prísad a tento obaľovací a spojivový prostriedok sa vyrába tavením, polievaním, navrstvovaním alebo nastrekovaním. Pritom je vytvorenie filmu obaľovacieho a spojivového prostriedku predpokladom na fúnkčný účinok v liekových formách.
Vytvorenie filmu sa uskutočňuje dodávaním energie nezávisle od spôsobu nanášania. To sa môže uskutočniť prúdením (teplo), vyžarovaním (infračervené žiarenie alebo mikrovlny) alebo vedením. Pri nanášaní vody použitej ako suspenzný prostriedok sa použitá voda odparuje a prípadne sa môže využiť aj vákuum, aby sa odparovanie urýchlilo. Teplota potrebná na vytvorenie filmu závisí od kombinácie použitých zložiek.
Použitie formulácie podľa vynálezu na výrobu spojivových prostriedkov (spojív)
Použitie formulácie ako spojivového prostriedku sa uskutočňuje napríklad nastriekaním vodnej suspenzie polyméru na jadrá bez účinnej látky (nonpareilles) pri súčasnom pridaní práškovitých účinných látok alebo ich zmesí. Ďalšou formou uskutočnenia je nastriekanie vodnej suspenzie polyméru spolu s účinnými látkami, ktoré sú v nej rozpustené alebo suspendované.
Použitie formulácie podľa vynálezu na výrobu obaľovacieho prostriedku
Nosičmi pre obaly sú kapsuly, tablety, granuláty, pelety, kryštály pravidelného alebo nepravidelného tvaru. Veľkosť granulátov, peliet alebo kryštálov je v rozpätí od 0,01 do 2,5 mm, veľkosť tabliet od 2,5 do 30,0 mm. Kapsuly pozostávajú zo želatíny, škrobu alebo derivátov celulózy.
Prášky a kryštály obsahujú spravidla 100 % biologicky aktívnej látky. Vopred vytvarované nosiče obsahujú približne 0,1 až 99 % biologicky aktívnej látky, prípadne farmaceutický účinnej látky a 1 až 99,9 % hmotn. ďalších farmaceutických pomocných látok.
Obvyklým spôsobom výroby je priame lisovanie, lisovanie suchého, vlhkého alebo spekaného granulátu, vytláčanie a následné zaoblenie, granulácia za vlhka alebo za sucha alebo priama peletizácia (napríklad na tanieroch) alebo rozvrstvenie práškov (powder layering) na guľôčky bez účinnej látky (nonpareilles) alebo na častice obsahujúce účinnú látku.
Okrem účinnej látky môžu obsahovať ďalšie farmaceutické pomocné látky: spojivá, ako napríklad celulózu a jej deriváty, polyvinylpyrolidón (PVP), vlhčivá, látky podporujúce rozpad, klzné látky, rozvoľňovadlá, (met)akryláty, škrob a jeho deriváty, sacharidy, solubilizátory a pod.
Osobitný význam má čas rozpadu jadier, ktorý ovplyvňuje uvoľňovanie účinnej látky. V súčasnosti existuje snaha o dosiahnutie krátkych časov rozpadu, kratších ako 5 minút, prípadne kratších ako 10 minút v skúške rozpadu podľa Ph. Eur. Dlhšie časy rozpadu sú preto problematické, lebo prídavné obaly môžu ďalej spomaľovať uvoľňovanie účinnej látky a ohrozovať terapeutický účinok. Za medznú hodnotu sa dnes považuje čas rozpadu 30 minút. Testovanie sa uskutočňuje vo vode a v umelej žalúdočnej šťave (0,lN HC1). Použité jadrá sú homogénne alebo majú vrstevnatú štruktúru. Ak sú v povrchu ryhy, majú byť tieto podľa možností pokryté obalom, ale málo vyplnené. Použitá hrúbka vrstvy polymérového prášku podľa vynálezu sa veľmi mení a závisí od spôsobu spracovania alebo od množstva prísad. Má hodnotu od 1 do 100 pm, pred5 nostne od 10 do 50 gm. Pri zvyčajných tabletách to zodpovedá polymérovému nánosu 0,5 až 5 % hmotn.
Obalené mikroformy sa môžu podľa K. Lehman et al., Drugs made in Germany 37, 2, 53 - 60 (1994) a T. E. Beckert et al., International Journal of Pharmaceutics 143, (1996), 13 - 23 lisovať na rozpadajúce sa tablety bez významného vplyvu na funkciu polyméru.
Funkcia filmovej polymérovej vo výsledných liekových formách môže byť rozmanitá:
- ochrana pred škodlivými vplyvmi prostredia v dôsledku vlhkosti, plynov, svetla atď.,
- izolovanie zápachu alebo chuti,
- charakterizácia pomocou farby, mechanická stabilizácia,
- izolácia neznášanlivých obsahových látok,
- zabránenie prilepovaniu na sliznice,
- časovo posunuté uvoľňovanie účinnej látky,
- uvoľňovanie účinnej látky riadené pomocou pH,
- izolácia jadier od ďalších obalov.
Výhodná je nízka viskozita polymérovej zmesi vo vodnej disperzii aj pri vysokých podieloch tuhej látky až do 30 %, pretože ryhy na povrchu tabliet sa imitujú detailne. Obzvlášť výhodný je dobrý ochranný a izolačný účinok polymérovej zmesi podľa vynálezu pri súčasne nízkom vplyve na rozpad tabliet. Už pri malých nánosoch polyméru 1 % hmotn. sa dosahuje izolácia chuti už viac ako 30 sekúnd. Hrubšie obaly s kopolymérom metylmetakrylátu, butylmetakrylátu a dimetylaminoetylmetakrylátu v pomere 25 : 25 : 50 (EODRRGIT® EPO) zlepšujú maskovanie chuti, ale bez toho, aby sa predlžoval čas rozpadu v 0,lN HC1. Rovnako je výhodné spoľahlivé krytie zafarbených jadier obalmi s vysokým podielom pigmentov. Zvláštnou formou uskutočnenia je vmiešanie druhej účinnej látky do obalu na jadro obsahujúce účinnú látku.
Nanášanie formulácie na výrobu podľa vynálezu na nosiče
Formulácia podľa vynálezu sa môže aplikovať vo forme prášku, taveniny alebo vodnej suspenzie prostredníctvom granulácie, polievania, navrstvovania alebo postrekovania. Voda pritom slúži hlavne ako vehikulum, aby sa nanášali tenké obaly rovnomerne na sférické jadrá, napríklad postrekovaním. Na ochranné vrstvy sa okrem toho používa natieranie. Použitý spôsob sa riadi hlavne podľa zvoleného nosiča. Suché prášky sa nanášajú navrstvovaním alebo poprašovaním, prípadne aj použitím elektrostatických síl. Vytvorenie filmu sa môže uskutočniť pôsobením tepla. Pre uskutočnenie je pritom rozhodujúce, aby vznikali rovnomerné, kompaktné vrstvy.
Spôsob nanášania podľa stavu techniky, pozri napríklad Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang, „Úberzogene Arzneiformen“, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, kap. 7, str. 165 - 196. Vlastnosti relevantné na aplikáciu, požadované testy a špecifikácie sú uvedené v liekopisoch. Podrobnosti možno nájsť v bežných učebniciach, napríklad:
- Voigt, R. (1984): Lehrbuch der pharmazeutischen Technológie; Verlag Chemie Weinheim - Beerfield Beach/Florida - Basel,
- Sucker, H., Fuchs P., Speiser, P.: Pharmazeutische Technológie, Georg Thieme Verlag Stuttgart (1991), najmä kapitola 15 a 16, str. 626 - 642,
- Gennaro, A., R. (editor), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton Pennsylvania (1985), kapitola 88, str. 1567 - 1573,
- List, P. H. (1982): Arzneiformenlehre, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart.
Biologicky aktívne látky:
Liečivá použité v zmysle vynálezu sú určené na to, aby sa používali na alebo v ľudskom alebo zvieracom tele na:
1. liečenie, zmiernenie, prevenciu alebo diagnózu chorôb, bolesti, telesných defektov alebo chorobných ťažkostí,
2. umožnenie rozpoznania podstaty, stavu alebo funkcií tela alebo duševných stavov,
3. nahradenie účinných látok alebo telesných tekutín vytvorených ľudským alebo zvieracím telom,
4. na zabránenie, odstránenie alebo zneškodnenie pôvodcov choroby, parazitov alebo cudzorodých látok alebo
5. ovplyvnenie podstaty, stavu alebo funkcií tela alebo duševných stavov.
Zvyčajné liečivá možno nájsť v encyklopédiách, napríklad v „Rote Liste“ alebo v „Merck Index“. Formulácie podľa vynálezu sú vhodné na podávanie v zásade ľubovoľných farmaceutický účinných látok, ktoré sa môžu podávať v izolovanej alebo chránenej forme, ako napríklad antidepresíva, beta-receptorové blokátory, antidiabetiká, analgetiká, antiflogistiká, antireumatiká, antihypotoniká, antihypertoniká, psychofarmaká, trankvilizéry, antiemetiká, svalové relaxanciá, glukokortikoidy, prostriedky na liečenie ulceróznej kolitídy alebo Crohnovej choroby, antialergiká, antibiotiká, antiepileptiká, antikoagulanciá, antimykotiká, antitusíva, prostriedky na liečenie artériosklerózy, diuretiká, enzýmy, inhibítory enzýmov, prostriedky na liečenie dny, hormóny a ich inhibítory, srdcové glykozidy, imunoterapeutiká a cytokíny, laxanciá, látky znižujúce hladinu
SK 288049 Β6 lipidov, gastrointestinálne terapeutiká, antimigreniká, prípravky obsahujúce minerálne látky, otologiká, antiparkinsoniká, prostriedky na liečenie štítnej žľazy, spazmolytiká, inhibítory agregácie trombocytov, vitamíny, cytostatiká a inhibítory metastáz, fytoľarmaká, chemoterapeutiká a aminokyseliny.
Príkladmi vhodných účinných látok sú akarbóza, nesteroidné antireumatiká, srdcové glykozidy, kyselina acetylsalicylová, virostatiká, aklarubicín, acyklovir, cisplatín, aktinomycín, a- a β-sympatomimetiká, (alopurinol, alosetron, alprostadil, prostaglandíny, amantadín, ambroxol, amlodipín, metotrexát, kyselina S-aminosalicylová, amitryptylín, amlodipín, amoxicilín, anastrozol, atenolol, atorvastatín, azatioprín, balsalazid, beklometazón, betahistín, bezafibrát, bikalutamid, diazepam a deriváty diazepamu, budesonid, buľexamak, buprenorfín, metadón, vápenaté soli, draselné soli, horečnaté soli, kandesartan, karbamazepín, kaptopril, ceľalosporíny, celetoxib, cetirizín, kyselina chenodeoxycholová, kyselina urzodeoxycholová, teofylín a deriváty teofylínu, trypsíny, cimetidín, klaritromycín, kyselina klavulánová, klindamycín, klobutinol, klonidín, kotrimoxazol, kodeín, koľeín, vitamín D a deriváty vitamínu D, kolestyramín, kyselina kromoglycínová, kumarín a deriváty kumarínu, cysteín, cytarabín, cykloľosľamid, cyklosporín, cyproterón, cytarabín, dapiprazol, desogestrel, desonid, dihydralazín, diltiazem, námelové alkaloidy, dimenhydrinát, dimetylsulľoxid, dimetikon, dipyridamoi, domperidón a domperidanové deriváty, donepzil, dopamín, doxazosín, doxorubicín, doxylamín, dapiprazol, benzodiazepíny, dikloľenak, glykozidové antibiotiká, desipramín, ekonazol, ACE-inhibítory, enalapril, eľedrín, epineírín, epoetín a epoetínové deriváty, morľínany, antagonisty kalcia, irinotekan, modafinil, orlistat, peptidové antibiotiká, ľenytoín, riluzol, risedronát, sildenafil, topiramát, makrolidové antibiotiká, esomeprazol, estrogén a estrogénové deriváty, gestagén a gestagénové deriváty, testosterón a testosterónové deriváty, androgén a androgénové deriváty, etenzamid, etoľenamát, etoíibrát, ľenofibrát, etofylín, etoposid, ľamciklovir, ľamotidín, ľelodipín, ľenofibrát, ľentanyl, ľentikonazol, gyrázové inhibítory, flukonazol, fludarabín, ťlunarizín, fluorouracil, ľluoxetín, flurbiproľén, ibuproľén, flutamid, ťluvastatín, ľolitropín, ľormoterol, ľosľomicín, furosemid, kyselina fusidová, galantamín, galopamil, ganciklovir, gemfibrozil, gentamicín, ginkgo, ľubovník bodkovaný, glibenklamid, močovinové deriváty ako orálne antidiabetiká, glukagón, glukozamín a glukozamínové deriváty, glutatión, glycerol a glycerolové deriváty, hormóny hypotalamu, goserelín, inhibítory gyrázy, guanetidín, haloľantrín, haloperidol, heparín a heparínové deriváty, kyselina hyalurónová, hydralazín, hydrochlorotiazid a hydrochlorotiazidové deriváty, salicyláty, hydroxyzín, idarubicín, iľosľamid, imipramín, indometacín, indoramín, inzulín, interľeróny, jód a jódové deriváty, izokonazol, izoprenalín, glucitol a glucitolové deriváty, itrakonazol, ketokonazol, ketoproľén, ketotiľén, lacidipín, lansoprazol, levodopa, levometadón, hormóny štítnej žľazy, kyselina lipoová a deriváty kyseliny lipoovej, lisinopril, lisurid, loľepramín, lomustín, loperamid, loratadín, maprotilín, mebendazol, mebeverín, meklozín, kyselina meľenámová, mefloquín, meloxikam, mepindolol, meprobamát, meropenem, mesalazín, mesuximid, metamizol, metľormin, metotrexát, metylľenidát, metylprednizolón, metixén, metoklopramid, metoprolol, metronidazol, mianserin, mikonazol, minocyklín, minoxidil, misoprostol, mitomycin, mizolastín, moexipril, morím a morťínové deriváty, pupalka dvojročná, nalbuťín, naloxón, tilidín, naproxén, narkotín, natamycín, neostigmín, nicergolín, nicetamid, niťedipín, kyselina niflumová, nimodipín, nimorazol, nimustín, nisoldipín, adrenalín a adrenalínové deriváty, noríloxacín, novaminsulľón, noskapín, nystatín, oťloxacín, olanzapín, olsalazín, omeprazol, omokonazol, ondansetron, orlistat, oseltamivir, oxaceprol, oxacilín, oxikonazol, oxymetazolín, pantoprazol, paracetamol, paroxetín, penciklovir, orálne penicilíny, pentazocín, pentifylín, pentoxifylín, perľenazín, petidín, rastlinné extrakty, íenazón, ťeniramín, deriváty kyseliny barbiturovej, ľenylbutazón, ťenytoín, pimozid, pindolol, piperazín, piracetam, pirenzepín, piribedil, piroxikam, pramipexol, pravastatín, prazosín, prokaín, promazín, propiverín, propranolol, propyťenazón, prostaglandíny, protiónamid, proxyfylín, quetiapín, quinapril, quinaprilát, ramipril, ranitidín, reproterol, rezerpín, ribavarín, riťampicín, risperidón, ritonavir, ropinirol, rosiglitazón, roxatidín, roxitromycín, ruskogenín, rutozid a rutozidové deriváty, sabadilla, salbutamol, salmeterol, skopolamín, selegilín, sertakonazol, sertindol, sertralión, silikáty, simvastatín, sitosterín, sotalol, kyselina spaglumová, sparťloxacín, spektinomycín, spiramycín, spirapril, spironolaktón, stavudín, streptomycín, sukralľát, suťentanil, sulbaktám, sulľónamidy, sulťasalazín, sulpirid, sultamicilín, sultiam, sumatriptan, suxametóniumchlorid, takrín, takrolimus, taliolol, tamoxiťén, taurolidín, tazarotén, tegaserod, temazepam, teniposid, tenoxikam, terazosín, terbinafm, terbutalín, terľenadín, terlipresín, tertatolol, tetracyklíny, tetryzolín, teobromín, teofylín, butizín, tiamazol, ťenotiazíny, tiotepa, tiagabín, tiaprid, deriváty kyseliny priopiónovej, tiklopidín, timolol, tinidazol, tiokonazol, tioguanín, tioxolón, tiropramid, tizanidín, tolazolín, tolbutamid, tolkapón, tolnaflát, tolperisón, topotekan, torasemid, antiestrogény, tramadol, tramazolín, trandolapril, tranylcypromín, trapidil, trazodón, triamcinolón a triamcinolónové deriváty, triamteren, trifluperidol, trifluridín, trimetoprim, trimipramín, tripelennamín, triprolidín, triťosťamid, tromantadín, trometamol, tropalpín, troxerutín, tulobuterol, tyramín, tyrotricín, urapidil, kyselina urzodeoxycholová, kyselina chenodeoxycholová, valaciklovir, valdecoxib, kyselina valproová, vankomycín, vekuróniumchlorid, venlaťaxín, verapamil, vidarabín, vigabatrín, viloxazín, vinblastín, vinkamín, vinkristín, vindesín, vinorelbín, vinpocetín, viquidil, warťarín, xantinolnikotinát, xipamid, zafirlukast, zaicitabín, zanamivir, zidovudin, zolmitriptan, zolpidem, zoplikón, zotepín a podobne.
Účinné látky sa môžu používať v prípade potreby aj vo forme svojich farmaceutický prijateľných solí alebo derivátov a v prípade chirálnych účinných látok sa môžu používať opticky aktívne izoméry aj racemáty alebo zmesi diastereoizomérov. V prípade potreby môžu kompozície podľa vynálezu obsahovať aj dve alebo viac ťarmaceutických účinných látok.
Príkladmi obzvlášť prednostných účinných látok sú kyselina acetylsalicylová, karbenoxolón, ceťalotín, epinefrín, imipramín, jodid draselný, ketoproťén, levodopa, nitrazepam, nitroprusid, oxytetracyklin-HCl, prometazín, omeprazol alebo iné benzimidazolové deriváty a streptomycín.
Aplikačné formy:
V zásade sa môžu opísané liekové formy používať priamo orálnou aplikáciou. Granuláty, pelety alebo častice vyrobené podľa vynálezu sa môžu plniť do želatínových kapsúl, vrecúšok (sachets) alebo do vhodných nádob na viac dávok s dávkovacím zariadením. Užívanie sa uskutočňuje v tuhej forme alebo v suspendovanej forme v kvapalinách. Lisovaním sa získajú, prípadne po primiešaní ďalších pomocných látok, tablety, ktoré sa po užití rozpadajú a ktoré väčšinou uvoľňujú obalené podjednotky. Možné je aj vloženie aglomerátov do polyetylénglykolu alebo lipidov na výrobu čapíkov alebo vaginálnych liekových foriem. Obalené tablety sa balia do blistrov alebo nádob na viac dávok a pacienti ich vyberajú priamo pred užívaním.
Skupinami účinných látok a substancií, ktoré môžu často vyvolávať horkú chuť a výhodne sa dajú formulovať s obaľovacími a spojivovými prostriedkami podľa vynálezu, sú napríklad:
analgetiká a antireumatiká:
paracetamol, dikloťenak, acekloťenak, ibuproťén, ketoproťén, flurbiproťén, levacetylmetadol, oxykodón; psychoťarmaká:
prometazín, donepizil, modafinil, neťazodón, reboxetín, sertindol, sertralín, antibiotiká:
erytromycín, roxitromycín, klaritromycín, grepafloxacín, ciprofloxacín, levofloxacín, sparfloxacín, trovafloxacín, nevirapín;
beta-blokátory:
propranolol, metoprolol, bisoprolol, nebivolol;
antidiabetiká:
metformín, miglitol, repaglinid;
H1 -antihistaminiká:
diťenhydramín, ťexoťenadín, mizolastín;
H2-antihistaminiká:
cimetidín, nizatidín, tiklopidín, cetridín, ranitidín;
vitamíny:
tiamín-nitrát; iné: chinidín-sulťát, amiloprilose-HCl, pseudoeťedrín-HCl, sildenafil, topiramát, gramsetron, rebamipid, chinín-HCl.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklady 1 až 14
Dispergovanie alebo rozpustenie kopolyméru metylmetakrylátu, butylmetakrylátu a dimetylaminoetylmetakrylátu v pomere 25 : 25 : 50 so strednou veľkosťou častíc 15 pm (EUDRAGIT® E PO).
Postup prípravy:
Do nádoby sa vloží úplne demineralizovaná voda a potom sa za miešania lopatkovým miešadlom pri frekvencii približne 400 otáčok/min. pridajú zložky a), b) a c) podľa nároku 1.
Celá príprava sa sleduje polarizačným mikroskopom so 400-násobným zväčšením.
Disperzia alebo roztok má obsah sušiny 15 % a má nízku viskozitu.
SK 288049 Β6
Príklad 15
Použije sa kopolymér metylmetakrylátu, butylmetakrylátu a dimetylaminoetylmetakrylátu v pomere 25 : : 25 : 50 (EUDRA- GIT® E100) rozpustený v zmesi izopropylalkoholu a acetónu (6 : 4). Obsah kopolyméru je 12,5 % hmotn.
Uvedené pokusy v tabuľke 1 sú vypočítané na dávku 100 g, pričom prísady sa vzťahujú na množstvo kopolyméru.
Skratky:
v. n. = vzhľadom na
TM = teplota miestnosti
Tabuľka 1: Príprava obaľovacieho a spojivového prostriedku
Pr. č. | Zložka b) [% v. n. kopolymér] | Zložka c) [% v. n. kopolymér] | Teplota dispergo- vania | čas dispergovania [h] | Úplné dispergo- vanie | Vlastnosti vysušených filmov | Priepustnosť vodnej pary [g/m2/d] |
1. | 7 Laurylsulfát sodný | 15 Kyselina laurová | TM | Približne 3 | áno | flexibilný, číry | 324 |
2. | 7 Laurylsulfát sodný | 15 Kyselina myristová | TM | Približne 4 | áno | flexibilný, mierne zakalený | 324 |
3. | 7 Laurylsulfát sodný | 15 Kyselina palmitová | TM | Približne 6 | áno | flexibilný, mierne zakalený | 168 |
4. | 7 Laurylsulfát sodný | 15 Kyselina stearová | TM | Približne 6 | áno | flexibilný, mierne zakalený | 179 |
5. | 7 Laurylsulfát sodný | 20 Kyselina stearová | TM | Približne 6 | áno | flexibilný, mierne zakalený | 213 |
6. | 7 Laurylsulfát sodný | 30 Kyselina stearová | TM | Približne 5 | áno | flexibilný, mierne zakalený | 289 |
7. | 7 Laurylsulfát sodný | 30 Kyselina stearová | TM až 73 °C | Približne 4 | áno | flexibilný, mierne zakalený | 186 |
8. | 10 Laurylsulfát sodný | 10 Kyselina stearová | TM | Približne 6 | áno | flexibilný, mierne zakalený | 125 |
9. | 10 Laurylsulfát sodný | 15 Kyselina stearová | TM | Približne 6 | áno | krehký, mierne zakalený | 96 |
10. | 7 Laurylsulfát sodný | 15 Laurylalkohol | TM | Približne 24 | áno | flexibilný, číry | 264 |
11. | 10 Laurylsulfát sodný | 10 Laurylalkohol | TM | Približne 3 | áno | flexibilný, číry | 112 |
Negatívne príklady
12. | 7 Laurylsulfát sodný | 15 Kyselina sebaková | TM | Približne 2 | áno | krehké kryštály | 454 |
13. | 7 Laurylsulfát sodný | 15 Kyselina behenová | TM | nie |
Stav techniky
14. | 7 Laurylsulfát sodný | 15 Dietylsebakát | 444 | |
15. | - | EUDRAO1T®' E 12,5 z organického roztoku (izopropylalkohol-acetón = 6:4) | 336 |
Priepustnosť vodnej pary, vlastnosti filmov
Filmy pripravené z disperzii sa pomocou 250 pm stierky nanesú na kondenzátorový papier a nechajú sa vysušiť cez noc. Suché filmy s hrúbkou vrstvy 30 až 35 pm (vrátane kondenzátorového papiera) sa potom skúšajú na priepustnosť vodnej pary podľa D1N 53122 pri 23 °C a 85 % relatívnej vlhkosti. Pre každú disperziu sa uskutočňuje paralelne 6 testov.
Opis testu:
Do sklenej skúšobnej kyvety zabrúsenej do roviny (vnútorný priemer 2 cm) sa navážia 3 g silikagélu so zrnitosťou 1 až 3 mm od firmy Merck, s indikátorom vlhkosti a sušia 3 hodiny pri 3 °C. Zábrus skúšobnej kyvety sa namastí silikónovou pastou, aby po uložení filmu zaistilo vzduchotesné uzavretie. Vybrané filmy sa uložia a zakryjú taktiež rovinne zabrúseným skleným krúžkom namasteným silikónom. Potom sa pri 23 °C a pri 85 % relatívnej vlhkosti v priebehu 16 až 24 hodín gravimetrický stanoví priepustnosť vodnej pary (PPV) cez túto vzniknutú filmovú plochu 3,14 cm2.
PPV (g/m2/d) = 24/t x Δ m/A x 24 t = čas trvania pokusu v hodinách medzi váženiami, z ktorých sa stanovuje hmotnostný rozdiel Am, t. j. 18 -2= 16 alebo24-2=22
Am = množstvo vody difúndované cez fóliu v g po 16 hodinách a 22 hodinách; ako referenčná hodnota platí hmotnosť skúšobnej kyvety + filmu získaná po 2 hodinách.
A = skúšobná plocha filmu v cm1 2 = 3,14 cm2
Vypočíta sa priemerná hodnota výsledkov (16 a 22 hodín) aspoň z 5 skúšobných kyviet.
Obaly z disperzií uvedených príkladov
Pokusy s postrekovaním sa uskutočnili v dražovacom kotle Erweka s 2,5 až 3 kg dávkou placebo tabliet čiastočne nahradených tabletami chinidin-sulfátu a silkagélu. Nános polyméru je 2 až 4 mg/cm2.
Antiadhézny prostriedok sa dôkladne homogenizuje pomocou zariadenia Ultra Turrax približne 15 min. a potom sa nastrieka pomocou dvojkanálovej striekacej pištole Malter NBA s 1,2 mm dýzou a postrekovacím tlakom 80 kPa až 100 kPa na rotujúce tablety. Teplota materiálu môže byť 27 až 34 ° a rýchlosť postrekovania 2,2 až 3 g/min./kg. Potom sa 4 hodiny pri 40 °C uskutočňuje sušenie v recirkulačnej sušiarni.
Tabuľka 2:
Postup č. | Pokus podľa receptúry č. | Antiadhézny prostriedok (% v. n. kop.) | mg kop./cm2 | Čas rozpadu (min.) | Izolácia chuti | |
MS | h2o | |||||
16. | 4. | 42 pigment | 2 | 2,1 | 5,3 | > 8 min. |
17. | 4. | 50 mastenec | 2 4 | 1,3 1,7 | 3,6 7,3 | nestanovená nestanovená |
18. | 14. | 35 stearát horečnatý | 2 4 | 1,7 2 | 17,2 21,5 | nestanovená nestanovená |
19. | 8. | 15 stearát horečnatý 15 pigmenty | 2 | 1,2 | 2,2 | > 6 min. |
20. | 15. | 50 mastenec | 2 4 | 1,1 1.7 | >60 >60 | nestanovená nestanovená |
21. | 4. | 35 stearát horečnatý | 2 4 | 1,7 1,97 | 3,9 6,4 | nestanovená nestanovená. |
Kop = kopolymér
Čas rozpadu sa stanovil podľa metódy európskeho liekopisu.
Tabuľka 3: Absorpcia vody silikagélových tabliet v klimatizačnej skrini pri 40 °C a 75 % relatívnej vlhkosti pri 4 mg kopolyméru/cm2.
Receptúra | Absorpc | la vody | [%1 | |||
po 1 h | po 2 h | po 4 h | po 6 h | po 10 h | po 24 h | |
Podľa príkladu 20 | 0,48 | 1,07 | 2,16 | 3,04 | 4,80 | 9,06 |
Podľa príkladu 18 | 0,67 | 1,62 | 2,71 | 3,79 | 5,93 | 11,19 |
Podľa príkladu 21 | 0,34 | 0,69 | 1,36 | 1,92 | 3,11 | 6,55 |
Porovnávacia hodnota: HPMC | 2,68 | 5,31 | 9,46 | 12,30 | 14,80 | 15,10 |
Porovnávacia hodnota: silikagélové tablety (bez obalu) | 7,71 | 11,94 | 14,61 | 15,10 | 15,16 | 15,64 |
Absorpcia vody sa stanovila gravimetrický.
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Obaľovacia a spojivová kompozícia pre perorálne alebo dermálne liekové formy obsahujúcaa) kopolymér pozostávajúci z radikálovo polymerizovaných Cr až C4-esterov kyseliny akrylovej alebo me35 takrylovej a ďalších (met)akrylátových monomérov, ktoré majú funkčné terciárne amóniové skupiny, pričom kopolymér je v práškovej forme so strednou veľkosťou častíc 1 až 40 ab) 3 až 15 % hmotn. emulgátora vzhľadom na zložku a) s hodnotou HLR aspoň 14, prípadne vodu a/alebo farmaceutický účinné látky a ďalšie farmaceutický obvyklé prísady,SK 288049 Β6 vyznačujúca sa tým, že ďalej zahŕňac) 5 až 50 % hmotn., vzhľadom na zložku a), C12- až C|8-monokarboxylovej kyseliny alebo Ci2- až Ci8-hydroxyzlúčeniny.
- 2. Použitie obaľovacej a spojivovej kompozície podľa nároku 1 na výrobu obalu izolujúceho vlhkosť na perorálnej alebo dermálnej liekovej forme obsahujúcej farmaceutický účinnú látku.
- 3. Použitie obaľovacej a spojivovej kompozície podľa nároku 1 na výrobu obalu izolujúceho chuť na perorálnej alebo dermálnej liekovej forme obsahujúcej farmaceutický účinnú látku.
- 4. Spôsob výroby obalu na perorálnej alebo dermálnej liekovej forme obsahujúcej farmaceutický účinnú látku, vyznačujúci sa tým, že sa zložky a), b) a c) obaľovacej a spojivovej kompozície opísanej v nároku 1 navzájom zmiešajú alebo pomiešajú s prídavkom alebo bez prídavku vody a prípadne za prídavku farmaceutický účinnej látky a ďalších farmaceutický obvyklých prísad a z tejto zmesi sa tavením, polievaním, navrstvovaním, postrekovaním alebo granulovaním zhotoví obal na liekovej forme.
- 5. Perorálna alebo dermálna lieková forma obsahujúca farmaceutický účinnú látku, vyznačuj úca sa tým, že obsahuje obal z obaľovacej a spojivovej kompozície podľa nároku 1.
- 6. Lieková forma podľa nároku 5, vyznačujúca sa tým, že na obale ako vrchnú vrstvu nevytvárajúcu film obsahuje antiadhézny prostriedok.
- 7. Lieková forma podľa nároku 5, vyznačujúca sa tým, že na obale ako vrchnú vrstvu nevytvárajúcu film obsahuje pigment.
- 8. Lieková forma podľa ktoréhokoľvek z nárokov 5až 7, vyznačujúca sa tým, že ako farmaceutický účinnú látku obsahuje látku citlivú na vlhkosť zvolenú z týchto skupín účinných látok: analgetík, antireumatík, účinných látok na liečenie žalúdočného vredu, antibiotík, antihypotoník, antidepresív, prostriedkov na liečenie štítnej žľazy, antiparkinsoník, anxiolytík alebo neuroleptík.
- 9. Lieková forma podľa nároku 8, vyznačujúca sa tým, že ako farmaceutický účinnú látku citlivú na vlhkosť obsahuje kyselinu acetylsalicylovú, karbenoxolón, cefalotín, epineffín, imipramín, jodid draselný, ketoprofén, levodopu, nitrazepam, nitroprusid, oxytetracyklín hydrochlorid, prometazín, omeprazol alebo iné benzimidazolové deriváty alebo streptomycín.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/EP2001/002018 WO2002067906A1 (de) | 2001-02-27 | 2001-02-27 | Überzugs- und bindemittel für arzneimittelformulierungen mit verbesserter lagerstabilität |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK13712002A3 SK13712002A3 (sk) | 2004-02-03 |
SK288049B6 true SK288049B6 (sk) | 2013-03-01 |
Family
ID=8164308
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK1371-2002A SK288049B6 (sk) | 2001-02-27 | 2001-02-27 | Coating and binding agent, its use for production of cover oral or dermal pharmaceutical dosage forms, process for its production and dosage form containing same |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7160558B2 (sk) |
EP (1) | EP1368007B1 (sk) |
JP (1) | JP4938204B2 (sk) |
KR (1) | KR100510356B1 (sk) |
CN (1) | CN1192767C (sk) |
AT (1) | ATE305774T1 (sk) |
BG (1) | BG65879B1 (sk) |
BR (1) | BRPI0110321B8 (sk) |
CA (1) | CA2403831C (sk) |
DE (1) | DE50107641D1 (sk) |
ES (1) | ES2248291T3 (sk) |
HK (1) | HK1054195B (sk) |
HU (1) | HU229344B1 (sk) |
IL (2) | IL151151A0 (sk) |
IN (1) | IN2002CH01723A (sk) |
MX (1) | MX229421B (sk) |
PL (1) | PL200270B1 (sk) |
SK (1) | SK288049B6 (sk) |
WO (1) | WO2002067906A1 (sk) |
Families Citing this family (45)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7303763B2 (en) * | 2001-02-12 | 2007-12-04 | Watson Laboratories, Inc. | Compositions for conjugated estrogens and associated methods |
DE10149674A1 (de) * | 2001-10-09 | 2003-04-24 | Apogepha Arzneimittel Gmbh | Orale Darreichungsformen für Propiverin oder seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen mit verlängerter Wirkstoffreisetzung |
US20060159743A1 (en) * | 2001-10-25 | 2006-07-20 | Depomed, Inc. | Methods of treating non-nociceptive pain states with gastric retentive gabapentin |
US7612112B2 (en) | 2001-10-25 | 2009-11-03 | Depomed, Inc. | Methods of treatment using a gastric retained gabapentin dosage |
TWI312285B (en) | 2001-10-25 | 2009-07-21 | Depomed Inc | Methods of treatment using a gastric retained gabapentin dosage |
DE10208344A1 (de) | 2002-02-27 | 2003-09-04 | Roehm Gmbh | Schmelzextrusion von Wirkstoffsalzen |
DE10239999A1 (de) * | 2002-08-27 | 2004-03-04 | Röhm GmbH & Co. KG | Granulat oder Pulver zur Herstellung von Überzugs- und Bindemitteln für Arzneiformen |
DE10260920A1 (de) * | 2002-12-20 | 2004-07-01 | Röhm GmbH & Co. KG | Verfahren zur Herstellung von Arnzeiformen oder Nahrungsergänzungsmitteln mit pigmentierten Polymerüberzügen |
DE10260919A1 (de) * | 2002-12-20 | 2004-07-01 | Röhm GmbH & Co. KG | Verfahren zur Herstellung von überzogenen Arzneiformen und Nahrungsergänzungsmitteln mit Konzentrationsgradienten im Überzug |
DE10260921A1 (de) * | 2002-12-20 | 2004-07-01 | Röhm GmbH & Co. KG | Verfahren zum Überziehen von Substraten für pharmazeutische Anwendungen mit einem Gemisch aus zwei filmbildenden Überzugsmitteln |
DE10304403A1 (de) | 2003-01-28 | 2004-08-05 | Röhm GmbH & Co. KG | Verfahren zur Herstellung einer oralen Arzneiform mit unmittelbarem Zerfall und Wirkstofffreisetzung |
EP1541133B1 (en) * | 2003-12-09 | 2005-08-10 | Helm AG | Pharmaceutical formulation of valaciclovir |
JP4607478B2 (ja) * | 2004-03-17 | 2011-01-05 | 株式会社トクホン | 貼付剤用両面離型フィルム |
JP4895819B2 (ja) * | 2004-10-29 | 2012-03-14 | 大鵬薬品工業株式会社 | プロピベリン含有経口粉粒状製剤及びその製造法 |
DE102005042039A1 (de) * | 2005-09-02 | 2007-03-08 | Basf Ag | Wässrige Polyvinylacetatdispersionen mit hoher Scherstabilität |
US20090176882A1 (en) | 2008-12-09 | 2009-07-09 | Depomed, Inc. | Gastric retentive gabapentin dosage forms and methods for using same |
US8790693B2 (en) | 2007-08-02 | 2014-07-29 | Basf Se | Aqueous polymer dispersion based on N,N-diethylaminoethyl methacrylate, its preparation and use |
US20100062062A1 (en) * | 2008-09-11 | 2010-03-11 | Aethos Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized Coating for Pharmaceutical Formulations |
DE102008058556A1 (de) * | 2008-11-21 | 2010-05-27 | Pröstler, Karl-Heinz, Dipl.-Ing. | Verfahren zur Trockenbeschichtung |
JP5623524B2 (ja) * | 2009-07-30 | 2014-11-12 | エボニック レーム ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングEvonik RoehmGmbH | コポリマー、脂肪モノカルボン酸の塩および脂肪モノカルボン酸および/または脂肪アルコールを含む粉末状または粒状組成物 |
CN105419206B (zh) * | 2009-07-30 | 2017-12-15 | 赢创罗姆有限公司 | 包含共聚物、二羧酸和脂肪单羧酸的粉末状或粒状组合物 |
JP5335142B2 (ja) * | 2009-07-30 | 2013-11-06 | エボニック レーム ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | コポリマー、ジカルボン酸および脂肪モノカルボン酸を含む粉末状または粒状組成物 |
CN102665688A (zh) | 2009-10-28 | 2012-09-12 | 巴斯夫欧洲公司 | 用于药物剂型的稳定保护性包衣 |
EP2508206B1 (en) | 2009-11-30 | 2014-06-25 | Toray Industries, Inc. | Film coating agent for solid preparation, and solid preparation using same |
HUE026633T2 (en) | 2010-02-26 | 2016-06-28 | Toray Industries | Covered solid preparation |
EP2366378A1 (en) | 2010-03-01 | 2011-09-21 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Sustained-release donepezil formulations |
PL2612681T3 (pl) | 2010-08-31 | 2019-09-30 | Toray Industries, Inc. | Środek powlekający do stałego preparatu farmaceutycznego, formulacja farmaceutyczna filmu i powlekany stały preparat farmaceutyczny |
EP2613770A1 (de) | 2010-09-07 | 2013-07-17 | Basf Se | Verwendung von copolymeren auf basis von aminogruppenhaltigen polymeren als matrixbindemittel für die herstellung von wirkstoffhaltigen granulaten und darreichungsformen |
US9795576B2 (en) | 2010-09-27 | 2017-10-24 | Basf Se | Protective coatings for acidic active ingredients |
WO2012041788A1 (de) | 2010-09-27 | 2012-04-05 | Basf Se | Protektive überzüge für saure wirkstoffe |
US8865250B2 (en) | 2011-02-28 | 2014-10-21 | Basf Se | Production of pulverulent coating compositions for stable protective coatings for pharmaceutical dosage forms |
US8962064B2 (en) | 2011-02-28 | 2015-02-24 | Basf Se | Production of pulverulent coating compositions for stable protective coatings for pharmaceutical dosage forms |
EP2681264B1 (de) | 2011-02-28 | 2017-08-02 | Basf Se | Herstellung von pulverförmigen überzugsmitteln für stabile protektive überzüge für pharmazeutische dosierungsformen |
CN103347931B (zh) | 2011-02-28 | 2016-02-17 | 巴斯夫欧洲公司 | 制备用于药物剂型的稳定保护性衣层的粉末包衣剂 |
US9044734B2 (en) | 2011-09-23 | 2015-06-02 | Basf Se | Diesel oxidation catalyst with layered structure containing ceria composition as palladium support material for enhanced HC and CO gas conversion |
EP2636403A1 (de) | 2012-03-09 | 2013-09-11 | Basf Se | Herstellung von pharmazeutischen protektiven Überzügen mit guter Resistenz im neutralen Milieu |
US20130236505A1 (en) | 2012-03-09 | 2013-09-12 | Basf Se | Production Of Pharmaceutical Protective Coatings With Good Resistance In A Neutral Environment |
US10668156B2 (en) | 2012-06-22 | 2020-06-02 | Basf Se | Active-ingredient-containing solid dispersions based on diethylaminoethyl methacrylate copolymers |
CN104379174B (zh) | 2012-06-22 | 2018-01-26 | 巴斯夫欧洲公司 | 基于甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯共聚物的含活性成分固体分散体 |
CA2886626A1 (en) | 2012-09-28 | 2014-04-03 | Evonik Industries Ag | Process for preparing aqueous dispersions |
CA2892023A1 (en) * | 2012-11-22 | 2014-05-30 | Evonik Rohm Gmbh | Process for preparing a granulated product from a powder composition |
EP2801349A1 (en) | 2013-05-06 | 2014-11-12 | Siegfried AG | Oral Pharmaceutical Formulation |
US20200315978A1 (en) * | 2015-07-17 | 2020-10-08 | BE Pharbel Manufacturing | Multilayered pharmaceutically active compound-releasing microparticles in a liquid dosage form |
US11046668B2 (en) | 2016-03-11 | 2021-06-29 | Ohio State Innovation Foundation | Small molecule antimicrobials |
EP4320233A1 (en) | 2021-04-07 | 2024-02-14 | Battelle Memorial Institute | Rapid design, build, test, and learn technologies for identifying and using non-viral carriers |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3957966A (en) * | 1972-05-19 | 1976-05-18 | Gaf Corporation | Stabilized vitamin food coatings |
JPS49107855A (sk) * | 1973-02-03 | 1974-10-14 | ||
JPS5191317A (ja) * | 1975-02-04 | 1976-08-10 | Boshitsuseihifukuyakuzainoseizohoho | |
JPS51112564A (en) * | 1975-03-28 | 1976-10-05 | Ajinomoto Kk | Production of nutritive matearial for diet food |
JPS52117413A (en) * | 1976-03-26 | 1977-10-01 | Sankyo Co Ltd | Protective coating composition using aqueous solvent |
US4341563A (en) * | 1978-11-17 | 1982-07-27 | Sankyo Company Limited | Protective coating compositions |
JPS58134019A (ja) * | 1982-02-05 | 1983-08-10 | Ono Pharmaceut Co Ltd | プロスタグランジン含有持続放出型三層状フイルム製剤及びその製造方法 |
JPS6032714A (ja) * | 1983-08-01 | 1985-02-19 | Teijin Ltd | 鼻腔粘膜に適用するための安定化された粉末状薬学的組成物 |
CH668553A5 (de) * | 1987-02-02 | 1989-01-13 | Mepha Ag | Arzneimittel mit verzoegerter wirkstofffreisetzung. |
DE4026992A1 (de) * | 1990-08-25 | 1992-02-27 | Roehm Gmbh | Verfahren zur herstellung von traegersystemen fuer biologisch aktive materialien |
JP2973751B2 (ja) * | 1991-12-04 | 1999-11-08 | 大正製薬株式会社 | 矯味経口組成物の製造方法 |
EP0650353B1 (en) * | 1992-06-04 | 2002-05-22 | Smithkline Beecham Corporation | Palatable pharmaceutical compositions |
DE4310012A1 (de) * | 1993-03-27 | 1994-09-29 | Roehm Gmbh | Dermales therapeutisches System aus einer schmelzfähigen Poly(meth)acrylat-Mischung |
DE19653606A1 (de) * | 1996-12-20 | 1998-06-25 | Roehm Gmbh | Haft- und Bindemittel aus (Meth)acrylatpolymer, organischer Säure und Weichmacher |
DE19715794C1 (de) * | 1997-04-16 | 1998-12-03 | Roehm Gmbh | Laminare Arzneiform und Verfahren zu ihrer Herstellung |
EP1426420A3 (en) | 1997-08-15 | 2005-12-14 | Eastman Chemical Company | The use of surfactants as plasticizers to reduce volatile organic compounds in water-based polymer coating compositions |
DE19918435A1 (de) * | 1998-07-23 | 2000-01-27 | Roehm Gmbh | Überzugs- und Bindemittel für orale oder dermale Arzneiformen |
US6692769B1 (en) | 1998-10-26 | 2004-02-17 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Sustained-release particles |
US6248363B1 (en) * | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
DE19958007A1 (de) * | 1999-12-02 | 2001-06-07 | Roehm Gmbh | Spritzgußverfahren für (Meth)acrylat-Copolymere mit teritiären Ammoniumgruppen |
KR100695043B1 (ko) * | 2000-02-25 | 2007-03-14 | 닛뽕 뻬인또 가부시키가이샤 | 도료 조성물 |
-
2001
- 2001-02-27 CN CNB018071902A patent/CN1192767C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-27 EP EP01913827A patent/EP1368007B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-27 US US10/239,634 patent/US7160558B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-27 ES ES01913827T patent/ES2248291T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-27 CA CA002403831A patent/CA2403831C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-27 AT AT01913827T patent/ATE305774T1/de active
- 2001-02-27 KR KR20027014413A patent/KR100510356B1/ko active IP Right Grant
- 2001-02-27 DE DE50107641T patent/DE50107641D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-27 MX MXPA02010382 patent/MX229421B/es active IP Right Grant
- 2001-02-27 JP JP2002567274A patent/JP4938204B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-27 HU HU0300388A patent/HU229344B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-02-27 SK SK1371-2002A patent/SK288049B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-02-27 WO PCT/EP2001/002018 patent/WO2002067906A1/de active IP Right Grant
- 2001-02-27 PL PL356961A patent/PL200270B1/pl unknown
- 2001-02-27 IL IL15115101A patent/IL151151A0/xx active IP Right Grant
- 2001-02-27 BR BR0110321-0 patent/BRPI0110321B8/pt not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-08-08 IL IL151151A patent/IL151151A/en unknown
- 2002-09-26 BG BG107148A patent/BG65879B1/bg unknown
- 2002-10-21 IN IN1723CH2002 patent/IN2002CH01723A/en unknown
-
2003
- 2003-09-11 HK HK03106496.3A patent/HK1054195B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HK1054195B (zh) | 2005-09-09 |
JP4938204B2 (ja) | 2012-05-23 |
WO2002067906A1 (de) | 2002-09-06 |
CN1192767C (zh) | 2005-03-16 |
US20030064036A1 (en) | 2003-04-03 |
BG65879B1 (bg) | 2010-04-30 |
IL151151A (en) | 2008-03-20 |
PL356961A1 (en) | 2004-07-12 |
HUP0300388A3 (en) | 2005-03-29 |
BRPI0110321B8 (pt) | 2021-05-25 |
MXPA02010382A (es) | 2004-01-28 |
US7160558B2 (en) | 2007-01-09 |
HU229344B1 (en) | 2013-11-28 |
JP2004518750A (ja) | 2004-06-24 |
KR100510356B1 (ko) | 2005-08-24 |
IL151151A0 (en) | 2003-04-10 |
EP1368007B1 (de) | 2005-10-05 |
EP1368007A1 (de) | 2003-12-10 |
CA2403831A1 (en) | 2002-09-20 |
HUP0300388A2 (hu) | 2003-06-28 |
BG107148A (bg) | 2003-07-31 |
DE50107641D1 (de) | 2005-11-10 |
IN2002CH01723A (sk) | 2005-02-11 |
PL200270B1 (pl) | 2008-12-31 |
ATE305774T1 (de) | 2005-10-15 |
CA2403831C (en) | 2009-11-24 |
KR20030009453A (ko) | 2003-01-29 |
CN1419445A (zh) | 2003-05-21 |
SK13712002A3 (sk) | 2004-02-03 |
BRPI0110321B1 (pt) | 2017-12-19 |
BR0110321A (pt) | 2003-01-07 |
HK1054195A1 (en) | 2003-11-21 |
ES2248291T3 (es) | 2006-03-16 |
MX229421B (es) | 2005-07-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK288049B6 (sk) | Coating and binding agent, its use for production of cover oral or dermal pharmaceutical dosage forms, process for its production and dosage form containing same | |
EP1432409B1 (de) | Granulat oder pulver zur herstellung von überzugs- und bindemitteln für arzneiformen | |
EP1556016B1 (de) | Mehrschichtige wirkstoffhaltige arzneiformen, die einen neutralen kern sowie einen inneren und äusseren überzug aus methacrylat-copolymeren und -monomeren umfassen | |
JP5204846B2 (ja) | エタノールの影響に対して耐性を有する非オピオイド薬のpH依存性制御放出医薬組成物 | |
JP5453434B2 (ja) | エタノールの影響に対する耐性を有するオピオイドではないpH依存の制御放出の医薬組成物 | |
SK287838B6 (sk) | Method for production of coating and excipient agent for oral or dermal dosage forms | |
EP1781252B1 (de) | Verfahren zur herstellung von überzogenen arzneiformen mit stabilem wirkstofffreigabeprofil | |
SK13742002A3 (sk) | Lieková forma zložená z veľkého počtu častíc, obsahujúca minimálne dve odlišné obalené peletové formy | |
BRPI0822026B1 (pt) | Preparação farmacêutica ou nutracêutica, comprimido, gelatina ou cápsula de HPMC, e uso de uma ou uma mistura de uma pluralidade de polímeros ou copolímeros | |
MXPA05006284A (es) | Metodo para recubrimiento de sustratos para usos farmaceuticos con una mezcla de dos agentes de recubrimiento que forma una pelicula. | |
JP2011509266A (ja) | 活性物質の制御放出が促進された、コーティングされた医薬製剤もしくはニュートラシューティカル製剤 | |
JP2011509265A (ja) | 活性物質のパルス放出が強化された、コーティングされた医薬製剤もしくはニュートラシューティカル製剤 | |
JP2006516904A (ja) | 顔料着色されたポリマー被覆を有する薬剤形または食品サプリメントの製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PC4A | Assignment and transfer of rights |
Owner name: ROEHM GMBH, DARMSTADT, DE Free format text: FORMER OWNER: ROEHM GMBH & CO. KG, DARMSTADT, DE Effective date: 20100413 |
|
TC4A | Change of owner's name |
Owner name: EVONIK ROEHM GMBH, DARMSTADT, DE Effective date: 20100413 |
|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20190227 |