KR20030009453A - 저장 안정성이 개선된 약제학적 제형용 피복제 및 결합제, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 제형 - Google Patents

저장 안정성이 개선된 약제학적 제형용 피복제 및 결합제, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 제형 Download PDF

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Abstract

본 발명은 라디칼 중합된 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1내지 C4-에스테르와 관능성 4급 암모늄 그룹을 함유하는 추가의 (메트)아크릴레이트 단량체로 이루어지고, 평균 입자 크기가 1 내지 40㎛인 분말 형태로 존재하는 공중합체(a),
HLB가 14 이상인 유화제(b) 3 내지 15중량%(성분(a)을 기준으로 함) 및
C12내지 C18-모노카복실산 또는 C12내지 C18-하이드록실 화합물(c) 5 내지 50중량%(성분(a)을 기준으로 함)로 필수적으로 이루어진, 경구용 또는 피부용 약제학적 투여 형태를 제조하기 위한 피복제 또는 결합제의 제조방법으로서,
성분(a), 성분(b) 및 성분(c)을, 물을 첨가하거나 첨가하지 않고 임의로 약제학적 활성 화합물 및 추가의 통상적인 첨가제를 가하여 서로 블렌딩 또는 혼합하는 방법에 관한 것이다.
당해 피복제 또는 결합제는 상기 혼합물을 용융, 유동(pouring), 스프레딩 또는 분무시켜 제조한다. 또한, 본 발명은 피복제 또는 결합제 자체에 관한 것이다.

Description

저장 안정성이 개선된 약제학적 제형용 피복제 및 결합제{Coating and binding agent for pharmaceutical formulations with improved storage stability}
본 발명은 저장 안정성이 개선된 약제학적 제형용 피복제 및 결합제에 관한 것이다.
선행 기술
제WO 00/05307호에는 유리 라디칼 중합된 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1내지 C4-에스테르와 관능성 4급 암모늄 그룹을 함유하는 추가의 (메트)아크릴레이트 단량체로 이루어지고, 평균 입자 크기가 1 내지 40㎛인 분말 형태로 혼입되는 공중합체(a) 35 내지 98중량%, 가소제(b) 1 내지 50중량% 및 HLB가 14 이상인 유화제(c) 1 내지 15중량%로 이루어진 경구용 또는 피부용 약제학적 제형을 제조하기 위한 피복제 및 결합제의 제조방법으로서, 성분(a), 성분(b) 및 성분(c)을, 물을 첨가하거나 첨가하지 않고 임의로 약제학적 활성 화합물 및 추가의 통상적인 첨가제를 가하여 서로 블렌딩하고, 용융, 캐스팅, 스프레딩(spreading) 또는 분무시켜 피복제 및 결합제를 제조하는 방법이 기재되어 있다.
가소제 및 유화제와 배합된 한정된 분말 형태의 제형은 산을 첨가하지 않고 상응하는 공중합체를 안정한 수용액 또는 분산액으로 전환시킬 수 있다. 이 경우, 이렇게 하지 않을 경우에 나타나는 피복제의 고유한 쓴 맛을 방지할 수 있다는 이점이 있다. 또한, 피복제 및 결합제는 거의 수불용성이지만, 인공 위액 속에서는 신속하게 용해된다. 따라서, 이들은 위액 속에서 신속하게 분해되는 맛 차단(taste-isolating) 제형용으로 특히 적합하다. 피막의 수 투과성에 대한 상세한 사항은 기재되어 있지 않다.
목적 및 이의 달성
일련의 전체 약제학적 활성 화합물이 건조한 공기 중에서 매우 안정한 반면, 이들은 알칼리성 pH 범위에서 수분 및 수분-관련된 pH 변화에 민감하다. 피복되거나 결합된 약제학적 제형을 위한 저장 조건은 모든 경우에 최적은 아니며, 예를 들면, 적도 지역에서는 이러한 약제학적 제형이 사용하기 전 비교적 장기간에 걸쳐서 비교적 높은 대기 습도에 노출되는 경우가 매우 자주 발생할 수 있다. 따라서, 가능한 한 소량의 수분이 약제학적 피복제 및 결합제를 통해, 밀폐된 활성 화합물로 침투되게 하는 것이 일반적으로 중요하다. 따라서, 본 발명의 목적은, 대기 수분의 침투에 대해 양호한 차단성을 보장하는 경구용 또는 피부용 약제학적 제형을 제조하기 위한 피복제 및 결합제를 제공하는 것이다.
본 발명은 필수적으로 제WO 00/05307호로부터 시작된다. 특히, 당해 문헌에 기재된 피복제 및 결합제는, 인공 위액 중에서의 신속한 붕해 및 양호한 가공성과같은 기타 특성에 악영향을 미치지 않으면서 이의 수증기 투과성을 개선시키는 효과를 달성하도록 추가로 개선되어야 한다.
당해 목적은 유리 라디칼 중합된 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1내지 C4-에스테르와 관능성 4급 암모늄 그룹을 함유하는 추가의 (메트)아크릴레이트 단량체로 이루어지고, 평균 입자 크기가 1 내지 40㎛인 분말 형태로 존재하는 공중합체(a),
HLB가 14 이상인 유화제(b) 3 내지 15중량%(성분(a)을 기준으로 함) 및
C12내지 C18-모노카복실산 또는 C12내지 C18-하이드록실 화합물(c) 5 내지 50중량%(성분(a)을 기준으로 함)로 필수적으로 이루어진 경구용 또는 피부용 약제학적 제형을 제조하기 위한 피복제 및 결합제의 제조방법으로서,
성분(a), 성분(b) 및 성분(c)을, 물을 첨가하거나 첨가하지 않고 임의로 약제학적 활성 화합물 및 추가의 통상적인 첨가제를 가하여 서로 블렌딩 또는 혼합하고,
당해 혼합물을 용융, 캐스팅, 스프레딩, 분무 또는 과립화시켜 피복제 및 결합제를 제조하는 방법에 의해 달성된다.
제WO 00/05307호에 따르는 피복제 및 결합제는 DIN 53 122에 따라 측정한 수증기 투과율이 400(g/m2/d) 이상인 반면, 본 발명에 따르는 피복제 및 결합제의 수증기 투과율은 350(g/m2/d) 이하, 바람직하게는 300(g/m2/d) 이하, 특히 바람직하게는 200(g/m2/d)이다. 제WO 00/05307호에 따르는 피복제 및 결합제의 공지된 유리한특성에 악영향을 미치지 않고 성분(a), 성분(b) 및 성분(c)을 배합하여 이러한 효과를 달성할 수 있다는 것은 예상하지 못한 일이었다. 특히, 성분(c)을 사용함으로써 통상적인 가소제의 광범위한 또는 완전한 배제가 가능하다. 이는 항상 약제학적 제형 중의 성분의 수를 감소시키고자 노력해왔기 때문에 추가의 이점이다.
발명의 실시
성분(a)
성분(a)은 필수적으로 또는 완전히, 유리 라디칼 중합된 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1내지 C4-에스테르와 관능성 4급 암모늄 그룹을 함유하는 추가의 (메트)아크릴레이트 단량체로 이루어진다.
관능성 4급 암모늄 그룹을 함유하는 적합한 단량체는 미국 특허 제4,705,695호의 제3열 제64행 내지 제4열 제13행에 기재되어 있다. 특히, 디메틸아미노에틸 아크릴레이트, 2-디메틸아미노프로필 아크릴레이트, 디메틸아미노프로필 메타크릴레이트, 디메틸아미노벤질 아크릴레이트, 디메틸아미노벤질 메타크릴레이트, (3-디메틸아미노-2,2-디메틸)프로필 아크릴레이트, (디메틸아미노-2,2-디메틸)프로필 메타크릴레이트, (3-디에틸아미노-2,2-디메틸)프로필 아크릴레이트 및 (디에틸아미노-2,2-디메틸)프로필 메타크릴레이트를 언급할 수 있다. 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트가 특히 바람직하다.
공중합체 중의, 4급 암모늄 그룹을 함유하는 단량체의 함량은 유리하게는 30내지 70중량%, 바람직하게는 40 내지 60중량%일 수 있다. 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1내지 C4-에스테르의 비율은 30 내지 70중량%이다. 메틸 메타크릴레이트, 에틸 메타크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트, 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트 및 부틸 아크릴레이트를 언급할 수 있다.
성분(a)에 상응하는, 4급 아미노 그룹을 함유하는 (메트)아크릴레이트 공중합체는, 예를 들면, 메틸 메타크릴레이트 20 내지 30중량%, 부틸 메타크릴레이트 20 내지 30중량% 및 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 40 내지 60중량%로부터 합성할 수 있다. 당해 제형 중의 성분(a)의 비율은 바람직하게는 50 내지 90중량%이다.
공중합체(a)는 유리 라디칼 물질, 용액, 비이드 또는 에멀젼의 중합법으로 본래 공지된 방법으로 제조한다. 이들은 본 발명에 따르는 입자 크기 범위로 가공한 후에 적합한 분쇄, 건조 또는 분무 공정으로 가공해야 한다. 적합한 분말 제조장치는 당해 분야의 숙련가들에게 공지되어 있으며, 예를 들면, 공기-분사 분쇄기, 핀 달린 원반 분쇄기(pinned disc mill) 또는 팬 분쇄기(fan mill)이다. 경우에 따라, 적합한 체질(screening) 단계를 포함시킬 수 있다. 대량의 산업적 용도를 위한 적합한 분쇄기는, 예를 들면, 역-분사 분쇄기(counter-jet mill)[멀티 넘버 4200(Multi No. 4200)]이며 이는 약 6bar의 과압에서 작동한다.
분말의 평균 입자 크기는 아래와 같이 측정할 수 있다.
- 분쇄된 생성물을 소량의 분획으로 간단히 분할하기 위한 공기-분사 체질을사용하는 방법. 당해 방법은 측정 범위에 있어서 다른 방법보다 다소 더 부정확하다. 그러나, 질량(질량 분포)을 기준으로 하여, 입자의 70% 이상, 바람직하게는 90%는 본 발명에 따르는 크기 범위인 1 내지 40㎛, 바람직하게는 1 내지 30㎛ 내에 존재해야 한다.
- 매우 적합한 측정방법은 입자 크기 분포를 측정하는 레이저 산란법(laser scattering)이다. 시판 장치는 공기 중에서 측정 가능하고[맬버른 S3.01 파티클 사이저(Malvern S3.01 particle sizer)], 바람직하게는 액체 매질 중에서 측정 가능하다[로트, 갈라이 CIS 1(LOT, Galai CIS 1)]. 액체 중에서 측정하기 위한 전제 조건은 중합체가 액체 중에 용해되지 않거나, 입자가 측정하는 동안 다른 방식으로 변하는 것이다. 적합한 매질은, 예를 들면, 상당히 희석된(농도 약 0.02%) 폴리소르베이트 80 수용액이다. 평균 입자 직경은 1 내지 40㎛, 바람직하게는 5 내지 35㎛, 특히 10 내지 20㎛이어야 한다.
성분(b)
유화제 또는 계면활성제는 리오바이폴라(lyobipolar) 특성을 갖는 계면활성 물질이다. 즉 비극성, 친유성 중심들 및 극성, 친수성 중심들이 분자 내에 존재해야 한다[참조: P.H. List, Arzneiformen-lehre, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 1982, Chap. 6.2.]. 분자 구조에 따라, 이온성 유화제와 비이온성 유화제로 구별된다.
HLB는 1950년에 그리핀(Griffin)에 의해 도입된 비이온성 계면활성제의 친수도 또는 친유도 척도이다. 이는 문헌에 따르는 페놀 적정법을 사용하여 실험적으로 측정할 수 있다[참조: Marszall, "Parfumerie, Kosmetik"(Perfumery, Cosmetics), Volume 60, 1979, pp. 444 - 448; Rompp, Chemie-Lexikon, 8thEdition 1983, p. 1750; 미국 특허 제4,795,643호(Seth)].
HLB(친수성/친유성 밸런스)(Hydrophilic/Lipophilic Balance)는 비이온성 유화제의 경우에만 정확하게 측정할 수 있다. 음이온성 유화제의 경우, 이 값은 산술적으로 계산할 수는 있지만, 실질적으로 항상 14를 초과하거나 훨씬 초과한다.
본 발명에 따라서, HLB가 14 이상인 유화제(b)는 HLB 범위가 14 이상인 친수성 비이온성 유화제 및 또한 산술적 HLB가 14를 초과하는 친수성 음이온성 유화제 및 이의 염을 의미하는 것으로 이해된다. HLB가 14 미만인 유화제, 예를 들면, 글리세롤 모노스테아레이트는 실제로 추가로 함유될 수 있지만, HLB가 14 이상인 유화제(b)를 대체할 수는 없다. 적합한 유화제(b)는, 예를 들면, 나트륨 라우릴설페이트, 나트륨 세틸스테아릴설페이트, 수크로스 스테아레이트 및 폴리소르베이트 80이다. 유화제(b)는, 성분(a)을 기준으로 하여, 1 내지 15중량%, 바람직하게는 5 내지 10중량%의 양으로 존재한다. 물론 유화제 혼합물을 사용할 수도 있다.
제형에 대한 유화제(b)의 첨가는 공지된 방법으로 수용액에 직접 또는 혼합물을 예비열처리한 후에 수행할 수 있다. 유형(친유성 또는 친수성) 및 첨가량에 따라 유화제는 중합체 층의 관능성에 영향을 미칠 수 있다.
성분(c)
성분(c): C12내지 C18-모노카복실산 또는 C12내지 C18-하이드록실 화합물 5 내지 50중량%, 바람직하게는 10 내지 20중량%(성분(a)을 기준으로 함). 성분(c)은 당해 제형의 매우 낮은 수증기 투과성에 필수적이다.
비측쇄형 C12내지 C18-모노카복실산 또는 C12내지 C18-하이드록실 화합물이 바람직하다. 임의로, 당해 물질의 비측쇄형 유도체도 적합하다.
C12내지 C18-모노카복실산은, 예를 들면, 특히 라우르산 및 미리스트산이다. 팔미트산 및 스테아르산이 바람직하다.
C12내지 C18-하이드록실 화합물은 특히 말단 하이드록실 그룹을 포함하는 알칸올, 예를 들면, 라우릴 알콜 또는 스테아릴 알콜이다.
추가의 첨가제
일반적으로 피복제 및 결합제를 제조하는 제조공정 동안 본 발명에 따르는 제형에 통상적인 첨가제를 첨가한다.
약제학적 필름 또는 피막 중의 통상적인 첨가제의 사용량 및 용도는 당해 분야의 숙련가들에게 공지되어 있다. 통상적인 첨가제는, 예를 들면, 이형제, 안료, 안정화제, 산화방지제, 공극 형성제, 침투 증진제, 광택제, 방향성 물질 또는 풍미제일 수 있다. 이들은 가공 조제로서 작용하며 안전하고 재현성있는 제조방법 및 양호한 장기 저장 안정성을 보장하기 위한 것이고, 또는 이들은 약제학적 제형으로추가의 유리한 특성을 달성한다. 이들은 가공 전에 중합체 조성물에 가하고, 임의로 추가의 조절 파라미터로서 사용될 수 있는 피막의 투과성에 영향을 미칠 수 있다.
·이형제:
이형제는 일반적으로 친유성을 가지며, 일반적으로 분무 현탁액에 첨가한다. 이들은 필름 피복 동안 코어의 응집을 방지한다. 바람직하게는 탈크, Mg 또는 Ca 스테아레이트, 규산 분말, 카올린 또는 HLB가 3 내지 8인 비이온성 유화제를 사용한다. 본 발명에 따르는 피복제 및 결합제 중의 이형제의 통상적인 사용량은, 공중합체(a)를 기준으로 하여, 0.5 내지 100중량%이다.
특히 유리한 양태에서, 이형제는 필름 피복 층이 아닌 최종 층(non-film-coating final layer)으로서 첨가한다. 5 내지 30%의 고형분을 함유하는 수성 현탁액을 분무하여 도포하거나 분말(농축 형태, 농도 90 내지 100%)로서 도포한다. 필요한 양은 중합체 층에 혼입하는 경우보다 더 적고, 약제학적 제형의 중량을 기준으로 하여, 0.1 내지 2중량%이다.
·안료:
가용성 염료 형태로 첨가하는 경우는 거의 없다. 일반적으로, 산화알루미늄 또는 산화철 안료를 분산시킨다. 이산화티탄은 백색 안료로서 작용한다. 본 발명에 따르는 피복제 및 결합제 중의 안료의 통상적인 사용량은, 중합체 혼합물을 기준으로 하여, 20 내지 60중량%이다. 그러나, 안료의 결합력이 높기 때문에, 100중량% 이하의 양을 가공할 수 있다.
특히 유리한 양태에서, 안료는 필름 피복 층이 아닌 최종 층으로서 사용한다. 5 내지 30%의 고형분을 함유하는 수성 현탁액을 분무하여 도포하거나 분말(농축 형태, 농도 90 내지 100%)로서 도포한다. 필요한 양은 중합체 층에 혼입하는 경우보다 더 적고, 약제학적 제형의 중량을 기준으로 하여, 0.1 내지 2중량%이다.
물론 원칙적으로 모든 사용 물질은 독성학적으로 허용되고 환자에 대한 위험없이 약제 중에 사용되어야 한다.
또한, 추가의 첨가제는 가소제일 수 있다. 통상적인 사용량은 0 내지 50중량%, 바람직하게는 0 내지 20중량%, 특히 0 내지 10중량%이다. 그러나, 특히 바람직하게는 가소제를 5중량% 이하의 양으로 사용하거나 전혀 사용하지 않는다. 왜냐하면, 성분(c)이 존재하여 제형이 이미 충분히 탄성을 갖고 있기 때문에 추가의 가소제는 바람직하지 않은 점성을 나타나게 할 수 있기 때문이다.
가소제는 유형(친유성 또는 친수성) 및 첨가량에 따라 중합체 층의 관능성에 영향을 미칠 수 있다. 가소제는 중합체와의 물리적 상호작용에 의해 유리전이온도를 저하시키고, 첨가량에 따라 필름-피복을 증진시킨다. 일반적으로 적합한 물질은 분자량이 100 내지 20,000이고, 분자 내에 하나 이상의 친수성 그룹, 예를 들면, 하이드록실, 에스테르 또는 아미노 그룹을 함유한다.
적합한 가소제의 예는 알킬 시트레이트, 글리세롤 에스테르, 알킬 프탈레이트, 알킬 세바케이트, 수크로스 에스테르, 소르비탄 에스테르, 디에틸 세바케이트,디부틸 세바케이트 및 폴리에틸렌 글리콜 200 내지 12,000이다. 바람직한 가소제는 트리에틸 시트레이트(TEC), 아세틸트리에틸 시트레이트(ATEC) 및 디부틸 세바케이트(DBS)이다. 일반적으로 실온에서 액체인 에스테르, 예를 들면, 시트레이트, 프탈레이트, 세바케이트 또는 피마자유를 추가로 언급할 수 있다. 시트르산 및 세박산의 에스테르를 사용하는 것이 바람직하다.
제형에 대한 가소제의 첨가는 공지된 방법으로 수용액에 직접 또는 혼합물을 예비열처리한 후에 수행할 수 있다.
제조방법
성분(a), 성분(b) 및 성분(c)을 주위 온도 또는 승온에서 물 및, 경우에 따라, 약제학적 활성 화합물 및 추가의 통상적인 첨가제를 첨가하거나 첨가하지 않고 서로 혼합하고, 용융, 캐스팅, 스프레딩, 분무 또는 과립화시켜 피복제 및 결합제를 제조한다. 여기서, 피복제 및 결합제의 필름-피복은 약제학적 제형의 작용 효과를 위한 전제 조건이다.
필름-피복은 도포방법과 관계없이 에너지를 공급하여 수행한다. 이는 대류(열), 복사(적외선 또는 마이크로파) 또는 전도를 통해 수행할 수 있다. 이때 도포에 사용된 현탁제로서의 물이 증발되고, 경우에 따라, 진공을 사용하여 증발을 가속화할 수 있다. 필름-피복에 필요한 온도는 사용된 성분들의 조합에 따라 달라진다.
결합제를 제조하기 위한 본 발명에 따르는 제형의 용도
예를 들면, 활성 화합물을 포함하지 않는 코어(nonpareille)에 활성 화합물 분말 또는 이의 혼합물을 가하는 동시에 수성 중합체 현탁액을 분무하여 결합제로서 사용할 수 있다. 추가의 양태는 활성 화합물을 용해 또는 현탁시킨 수성 중합체 현탁액을 분무하는 것이다.
피복제를 제조하기 위한 본 발명에 따르는 제형의 용도
예비성형된 피막용 담체는 캡슐, 정제, 과립, 펠렛, 또는 정형 또는 무정형 결정이다. 과립, 펠렛 또는 결정의 크기는 0.01 내지 2.5mm이고, 정제의 크기는 2.5 내지 30.0mm이다. 캡슐은 젤라틴, 전분 또는 셀룰로스 유도체로 이루어진다.
일반적으로, 분말 및 결정은 생물학적 활성 물질을 100% 함유한다. 예비성형된 담체는 생물학적 활성 물질 또는 약제학적 활성 화합물 약 0.1 내지 99중량% 및 추가의 약제학적 부형제 1 내지 99.9중량%를 함유한다.
통상적인 제조방법은 직접적인 압착, 건조 과립, 습윤 과립 또는 소결 과립의 압착, 압출 및 이후의 라운딩(rounding), 습식 또는 건식 과립화 또는 직접적인 펠렛화(예를 들면, 판 상에서), 또는 활성 화합물을 함유하지 않는 구(nonpareille) 또는 활성 화합물을 함유하는 입자에 대한 분말의 결합(분말 적층)에 의해 수행한다.
이들은 활성 성분 이외에 추가의 약제학적 부형제를 함유할 수 있다: 결합제, 예를 들면, 셀룰로스 및 이의 유도체, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 습윤제, 붕해증진제, 윤활제, 붕해제, (메트)아크릴레이트, 전분 및 이의 유도체, 당 가용화제 등.
활성 화합물의 방출에 영향을 주는 코어의 붕해 시간이 특히 중요하다. 현재 오이르(Eur) 박사의 붕해 시험에서 5분 미만 또는 10분 미만의 짧은 붕해 시간이 요구되고 있다. 따라서, 추가의 피막은 활성 화합물의 방출을 더욱 지연시키고 치료 효과가 의심스럽기 때문에 붕해 시간이 길면 문제가 된다. 오늘날의 붕해 시간 임계값은 30분이다. 시험은 물 및 인공 위액(0.1N HCl) 중에서 수행한다. 사용된 코어는 균질하거나 적층 구조를 갖는다. 표면에 새김(engraving)이 존재하는 경우, 이들을 피막으로 덮어야 하는 한 단지 약간 충전될 뿐이다. 중합체 분말의 본 발명에 따라 사용된 층 두께는 가공 공정 또는 첨가제의 양에 따라 크게 변한다. 층 두께는 1 내지 100㎛, 바람직하게는 10 내지 50㎛이다. 통상적인 정제에서 이것은 0.5 내지 5중량%의 중합체 도포량에 상응한다.
피복된 미립자는 문헌[참조: K. Lehmann et al., Drugs made in Germany 37, 2, 53-60 (1994) and T.E. Beckert et al., International Journal of Pharmaceutics 143, (1996), 13-23]에 따라 압착시켜 중합체의 기능에 큰 영향을 미치지 않고 붕해 정제를 제조할 수 있다.
최종 약제학적 제형에서의 필름-피복된 중합체 층의 기능은 다양하다:
·수분, 기체, 광선 등에 의한 유해한 환경 영향에 대한 보호
·냄새 또는 맛의 차단
·색상에 의한 표시(marking)
·기계적 안정화
·비혼화성 성분의 분리
·점성 막에 대한 부착 방지
·활성 화합물의 일시적인 서방출
·활성 화합물의 pH-조절된 방출
·추가의 피막으로부터의 코어의 분리
수성 분산액 중의 중합체 혼합물의 낮은 점도는, 정제 표면 상의 새김이 세밀하게 재현되기 때문에 30% 이하의 높은 고체 함량에서도 유리하다. 본 발명에 따르는 중합체 혼합물은 보호 및 차단 작용이 양호한 동시에, 정제 붕해에 대한 영향이 적기 때문에 특히 유리하다. 1중량%의 소량의 중합체 도포량에서도 30초 넘게 맛이 차단됨은 이미 달성되었다. 메틸 메타크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트 및 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트가 25:25:20의 비율로 이루어진 공중합체[오이드라기트REPO(EUDRAGITREPO)]를 사용한 두꺼운 피막은 0.1N HCl 중에서의 붕해 시간이 연장되지 않으면서, 맛 차폐(taste concealment)에 있어서 개선되었다. 착색된 코어를 안료 함량이 높은 피막으로 피복하는 것도 유리하다. 특정 양태에서, 활성 화합물을 함유하는 코어 상의 피막 중에 또 다른 활성 화합물이 포함된다.
담체를 사용한 제조를 위한 본 발명에 따르는 제형의 도포
본 발명에 따르는 제형은 과립화, 유동(pouring), 스프레딩, 또는 분말 형태, 용융물 또는 수성 현탁액의 분무 도포에 의해 도포할 수 있다. 여기서 물은, 예를 들면, 분무에 의해 구형 코어 상에 얇은 피막을 균일하게 도포하기 위한 비히클로서 주로 사용된다. 피복을 위해, 또한 스프레딩 방법을 사용한다. 사용하는 방법은 주로 선택된 담체에 따라 달라진다. 건조 분말은, 경우에 따라, 정전기력을 사용하여, 스프레딩 또는 더스팅(dusting) 방법으로 도포한다. 필름-피복은 열 작용에 의해 나타날 수 있다. 이를 실행하기 위해 균일하고 패쇄된 층들을 형성시키는 것이 중요하다.
선행 기술에 따르는 도포방법은 문헌을 참조한다[참조: Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang, "Uberzogene Arzneiformen"(Coated Pharmaceutical Forms" Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, Chap. 7, pp. 165 - 196].
도포와 관련된 성질, 필요한 시험 및 규격은 약전에 기재되어 있다.
세부 사항은 통상적인 교재에 기재되어 있다. 예를 들면, 다음과 같다:
·Voigt, R. (1984): Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie (Textbook of Pharmaceutical Technology); Verlag Chemie Weinheim - Beerfield Beach/Florida - Basle.
·Sucker, H., Fuchs, P., Speiser, P.: Pharmazeutische Technologie (Pharmaceutical Technology), Georg Thieme Verlag Stuttgart (1991), 특히 Chapter 15 및 16, pp. 626 - 642.
·Gennaro, A.R. (Editor), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton Pennsylvania (1985), Chapter 88, pp. 1567 - 1573.
·List, P.H. (1982): Arzneiformenlehre (Pharmaceutical Form Theory), Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart.
생물학적 활성 물질:
본 발명의 목적을 위해 사용된 약제학적 물질은 다음과 같은 목적으로 인체 또는 동물체의 표면 또는 체내에 사용하기 위한 것이다.
1. 질병, 고통, 신체 손상 또는 병리학적 증후군을 치료, 경감, 예방 또는 검출하거나,
2. 신체 또는 정신 상태의 용태(condition), 상태(state) 또는 기능의 인식을 가능하게 하거나,
3. 인체 또는 동물 몸체에 의해 생산되는 체액 또는 활성 화합물을 대체하거나,
4. 병원균, 기생충 또는 외래 물질에 대해 방어하거나 이들을 제거하거나 무해하게 하거나,
5. 신체 또는 정신적 상태의 용태, 상태 또는 기능에 영향을 주기 위함.
통상적인 약제는 참조용 책자, 예를 들면, 로테 리스테(Rote Liste) 또는 머크 인덱스(Merck Index)로부터 구할 수 있다. 본 발명에 따르는 제형은, 바람직하게는 개별 형태 또는 보호된 형태로 투여할 수 있는 기본적인 임의의 목적하는 약제학적 활성 화합물, 예를 들면, 항우울제, β-수용체 차단제, 당뇨병 치료제, 진통제, 소염제, 항류마티스제, 저혈압 치료제, 고혈압 치료제, 정신활성제(psychopharmaceuticals), 진정제, 진토제, 근육 이완제, 글루코코르티코이드, 궤양성 대장염 또는 크론병 치료제, 항알레르기제, 항생제, 항간질제, 항응고제, 항진균제, 진해제, 동맥경화 치료제, 이뇨제, 효소, 효소 억제제, 통풍 치료제, 호르몬 및 이들의 억제제, 심배당체, 면역치료제 및 시토킨, 하제, 지질 강하제, 위장관 치료제, 편두통 치료제, 미네랄 제제, 이과학적 약물(otologicals), 항파킨슨병제, 갑상선 치료제, 진경제, 혈소판 응집 억제제, 비타민, 세포증식 및 전이 억제제, 식물 약제(phytopharmaceuticals), 화학요법제 및 아미노산을 투여하는 데 적합하다.
적합한 활성 성분의 예는 아카르보스, 비스테로이드성 항류마티스약, 심배당체, 아세틸살리실산, 바이러스 억제제(virustatics), 아클라루비신, 아시클로비르, 시스플라틴, 악티노마이신, α- 및 β-심파토미메틱스(sympatomimetics), 알로푸리놀, 알로세트론, 알프로스타딜, 프로스타글란딘, 아만타딘, 암브록솔, 암로디핀, 메토트렉세이트, S-아미노살리실산, 아미트립틸린, 암로디핀, 아목시실린, 아나스트로졸, 아테놀롤, 아토르바스타틴, 아자티오프린, 발살라지드, 베클로-메타손, 베타히스틴, 베자피브레이트, 비칼루타미드, 디아제팜 및 디아제팜 유도체, 부데소니드, 부펙사막, 부프레노르핀, 메타돈, 칼슘염, 칼륨염, 마그네슘염, 칸데사르탄, 카르바마제핀, 캅토프릴, 세팔로스포린, 셀레톡시브, 세티리진, 케노데옥시콜산, 우르소데옥시콜산, 테오필린 및 테오필린 유도체, 트립신, 시메티딘, 클라리트로마이신, 클라불란산, 클린다마이신, 클로부티놀, 클로니딘, 코트리마졸, 코데인, 카페인, 비타민 D 및 비타민 D 유도체, 콜레스티라민, 크로모글릭산, 쿠마린 및 쿠마린 유도체, 시스테인, 사이타라빈, 사이클로포스파미드, 사이클로스포린, 사이프로테론, 사이타라빈, 다피프라졸, 데소게스트렐, 데소니드, 디하이드랄라진, 딜티아젬, 맥각 알카로이드, 디멘하이드리네이트, 디메틸 설폭사이드, 디메티콘, 디피리다르노이, 돔페리돈 및 돔페리단 유도체, 도네프질, 도파민, 독사조신, 독소루비신, 독실라민, 다피프라졸, 벤조디아제핀, 디클로페낙, 글리코시드 항생제, 데시프라민, 에코나졸, ACE 억제제, 에날라프릴, 에페드린, 에피네프린, 에포에틴 및 에포에틴 유도체, 모르피난, 칼륨 길항제, 이리노테칸, 모다피닐, 오를리스테이트, 펩타이드 항생제, 페니토인, 릴루졸, 리세드로네이트, 실데나필, 토피라메이트, 마크롤리드 항생제, 에소메프라졸, 에스트로겐 및 에스트로겐 유도체, 게스타겐 및 게스타겐 유도체, 테스토스테론 및 테스토스테론 유도체, 안드로겐 및 안드로겐 유도체, 에텐자미드, 에토페나메이트, 에토피브레이트, 페노피브레이트, 에토필린, 에토포시드, 팜시클로비르, 파모티딘, 펠로디핀, 페노피브레이트, 펜타닐, 펜티코나졸, 기라제 억제제, 플루코나졸, 플루다라빈, 플루나리진, 플루오로우라실, 플루옥세틴, 플루비프로펜, 이부프로펜, 플루타미드, 플루바스타틴, 폴리트로핀, 포르모테롤, 포스포마이신, 푸로세미드, 푸시드산, 갈란타민, 갈로파밀, 간시클로비르, 겜피브로질, 겐타미신, 은행(ginkgo), 세인트 존스 워트(Saint John's wort), 글리벤클라미드, 경구 당뇨병 치료제로서의 요소 유도체, 글루카곤, 글루코사민 및 글루코사민 유도체, 글루타티온, 글리세롤 및 글리세롤 유도체, 시상하부 호르몬, 고세렐린, 기라제 억제제, 구아네티딘, 할로판트린, 할로페리돌, 헤파린 및 헤파린 유도체, 히알루론산, 하이드랄라진, 하이드로클로로티아지드 및 하이드로클로로티아지드 유도체, 살리실레이트, 하이드록시진, 이다루비신, 이포스파미드, 이미프라민, 인도메타신, 인도라민, 인슐린, 인터페론, 요오드 및 요오드 유도체, 이소코나졸, 이소프로프레날린, 글루시톨 및 글루시톨 유도체, 이트라코나졸, 케토코나졸, 케토프로펜, 케토티펜, 라시디핀, 란소프라졸, 레보도파, 레보메타돈, 티로이드 호르몬, 리포산 및 리포산 유도체, 리시노프릴, 리수리드, 로페프라민, 로무스틴, 로페라미드, 로라타딘, 마프로틸린, 메벤다졸, 메베베린, 메클로진, 메페남산, 메플로퀸, 멜록시캄, 메핀돌롤, 메프로바메이트, 메로페넴, 메살라진, 메석시미드, 메타미졸, 메트포르민, 메토트렉세이트, 메틸페니데이트, 메틸프레드니솔론, 메틱센, 메토클로프라미드, 메토프롤롤, 메트로니다졸, 미안세린, 미코나졸, 미노사이클린, 미녹시딜, 미소프로스톨, 미토마이신, 미졸라스틴, 모엑시프릴, 모르핀 및 모르핀 유도체, 달맞이꽃, 날부핀, 날록손, 틸리딘, 나프록센, 나르코틴, 나타마이신, 네오스티그민, 니세르골린, 니세타미드, 니페디핀, 니플룸산, 니모디핀, 니모라졸, 니무스틴, 니솔디핀, 아드레날린 및 아드레날린 유도체, 노르플록사신, 노바민 설폰, 노스카핀, 니스타틴, 오플록사신, 올란자핀, 올살라진, 오메프라졸, 오모코나졸, 오단세트론, 오를리스타트, 오셀타미비르, 옥사세프롤, 옥사실린, 옥시코나졸, 옥시메타졸린, 판토프라졸, 파라세타몰, 파록세틴, 펜시클로비르, 경구용 페니실린, 펜타조신, 펜티필린, 펜톡시필린, 페르페나진, 페티딘, 식물 추출물, 페나존, 페니라민, 바르비투르산 유도체, 페닐부타존, 페니토인, 피모지드, 핀돌롤, 피페라진, 피라세탐, 피렌제핀, 피리베딜, 피록시캄, 프라미펙솔, 프라바스타틴, 프라조신, 프로카인, 프로마진, 프로피베린, 프로프라놀롤, 프로필페나존, 프로스타글란딘, 프로티오나미드, 프록시필린, 퀘티아핀, 퀴나프릴, 퀴나프릴레이트, 라미프릴, 라니티딘, 레프로테롤, 레세르핀, 리바비린, 리팜피신, 리스페리돈, 리토나비르, 로피니롤, 로시글리타존, 록사티딘, 록시트로마이신, 루스코게닌, 루토시드 및 루토시드 유도체, 사바딜라, 살부타몰, 살메테롤, 스코폴라민, 셀레게닌, 세르타코나졸, 세르틴돌, 세르트랄리온, 규산염, 심바스타틴, 시토스테린, 소탈롤, 스파글룸산, 스파르플록사신, 스펙티노마이신, 스피라마이신, 스피라프릴, 스피로노락톤, 스타부딘, 스트렙토마이신, 수크랄페이트, 수펜타닐, 설박탐, 설폰아미드, 설파살라진, 설피리드, 설타미실린, 설티암, 수마트립탄, 석사메토늄 클로라이드, 타크린, 타크롤리무스, 탈리올롤, 타목시펜, 타우롤리딘, 타조로텐, 테가세로드, 테마제팜, 테니포시드, 테녹시캄, 테라조신, 테르비나핀, 테르부탈린, 테르페나딘, 테를리프레신, 테르타톨롤, 테트라사이클린, 테트리졸린, 테오브로민, 테오필린, 부티진, 티아미졸, 페노티아진, 티오테파, 티아가빈, 티아프리드, 프로피온산 유도체, 티클로피딘, 티몰롤, 티니다졸, 티오코나졸, 티오구아닌, 티옥솔론, 티로프라미드, 티자니딘, 톨라졸린, 톨부타미드, 톨카폰, 톨나프테이트, 톨페리손, 토포테칸, 토라세미드, 안티오에스트로겐, 트라마돌, 트라마졸린, 트란돌라프릴, 트라닐사이프로민, 트라피딜, 트라조돈, 트리암시놀론 및 트리암시놀론 유도체, 트리암테렌, 트리플루페리돌, 트리플루리딘, 트리메토프림, 트리미프라민, 트리펠렌아민, 트리프롤리딘, 트리포스파미드, 트로만타딘, 트로메타몰, 트로팔핀, 트록세루틴, 툴로부테롤, 티라민, 티로트리신, 우라피딜, 우르소데옥시콜산, 케노데옥시콜산, 발라시클로비르, 발데콕시브, 발프로산, 반코마이신, 베쿠로늄 클로라이드, 벤라팍신, 베라파밀, 비다라빈, 비가바트린, 빌록사진, 빈블라스틴, 빈카민, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 빈포세틴, 비퀴딜, 와르파린, 크산티놀 니코티네이트, 크시파미드, 자피르루카스트, 잘시타빈, 자나미비르, 지도부딘, 졸미트립탄, 졸피뎀, 조플리콘, 조테핀 등이다.
활성 성분은, 경우에 따라, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 유도체 형태로 사용할 수 있고, 키랄 활성 성분의 경우, 광학 활성 이성체 및 라세미체 또는 부분입체이성체 혼합물을 모두 사용할 수 있다. 경우에 따라, 본 발명의 조성물은 둘 이상의 약제학적 활성 성분을 포함할 수도 있다.
특히 바람직한 활성 화합물의 예는 아세틸살리실산, 카베녹솔론, 세팔로틴, 에피네프린, 이미프라민, 요오드화칼륨, 케토프로펜, 레보도파, 니트라제팜, 니트로프루시드, 옥시테트라사이클린 HCl, 프로메타진, 오메프라졸 또는 다른 벤즈이미다졸 유도체, 및 스트렙토마이신이다.
투여 형태
원칙적으로 상기 약제학적 제형은 직접 경구 투여하여 사용할 수 있다. 본 발명에 따라 제조된 과립, 펠렛 또는 입자는 젤라틴 캡슐, 사쉐 또는 투여 장치를 갖는 적합한 다중 투여량 용기에 분배시킬 수 있다. 투여는 고체 형태로 수행하거나 액체 중에 현탁시켜 수행할 수 있다. 경우에 따라, 추가의 부형제를 혼합한 후, 압착시켜, 투여 후 붕해되고 일반적으로 피복된 서브-단위를 방출하는 정제를 수득한다. 좌제 또는 질제를 제조하는 경우, 폴리에틸렌 글리콜 또는 지질 중에응집체를 매립시키는 것도 고려할 수 있다. 피복 정제는 발포 포장재(blister pack) 또는 다중 투여량 용기에 포장하고 투여 직전에 환자가 꺼내어 사용한다.
종종 쓴맛을 낼 수 있고 유리하게는 본 발명에 따르는 피복제 및 결합제를 사용하여 제형화할 수 있는 활성 화합물 부류 및 물질은, 예를 들면, 다음과 같다.
진통제 및 항류마티스제:
파라세타몰, 디클로페낙, 아세클로페낙, 이부프로펜, 케토프로펜, 플루르비프로펜, 레바세틸메타돌 및 옥시코돈
정신 활성제:
프로메타존, 도네피질, 모다피닐, 네파조돈, 레복세틴, 세르틴돌 및 세르트랄린
항생제:
에리트로마이신, 록시트로마이신, 클라리트로마이신, 그레파플록사신, 시프로플록사신, 레보플록사신, 스파르플록사신, 트로바프록사신 및 네비라핀
β-차단제:
프로프라놀롤, 메토프롤롤, 비소프롤롤 및 네비볼롤
당뇨병 치료제:
메트포르민, 미글리톨 및 레파글리니드
H1 항히스타민제:
디펜하이드라민, 펙소페나딘 및 미졸라스틴
H2 항히스타민제:
시메티딘, 니자티딘, 티클로피딘, 세트리딘 및 라니티딘
비타민:
티아민 니트레이트
기타
퀴니딘 설페이트, 아밀로프릴로스 HCl, 슈도에페드린 HCl, 실데나필, 토피라메이트, 그라니세트론, 레바미피드 및 퀴닌 HCl
실시예 1 내지 14:
메틸 메타크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트 및 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트가 25:25:20의 비율로 이루어지고 평균 입자 크기가 15㎛인 공중합체(오이드라기트 EPO)의 분산액 또는 용액
제조방법:
완전히 탈이온화된 물을 용기에 미리 가한 후, 청구의 범위 제1항에 따르는 성분(a), 성분(b) 및 성분(c)을 가하면서 약 400rpm으로 회전하는 날개 달린 교반기를 사용하여 교반한다. 전체 제형을 편광 현미경을 사용하여 400배 확대하여 모니터링한다.
당해 분산액 또는 용액은 건조물 함량이 15중량%이고 점도가 낮다.
실시예 15:
이소프로판올/아세톤(6:4)에 용해시킨, 메틸 메타크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트 및 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트가 25:25:20의 비율로 이루어진 공중합체(오이드라기트 E100)를 사용한다. 공중합체 함량은 12.5중량%이다.
아래의 표 1에 기재된 실험은 100g의 배치 크기에 대해 계산한 것이고 첨가량은 공중합체 양을 기준으로 한다.
약어:
RT = 실온
피복제 및 결합제의 제조
실시예 번호 성분(b)[공중합체를 기준으로 한 %] 성분(c)[공중합체를 기준으로 한 %] 분산 온도 분산 시간(h) 분산 완료 여부 건조 필름의 특성 수증기 투과율[g/m2/d]
1 Na 라우릴 설페이트7 라우르산15 RT 약 3 완료 유연하고 투명함 324
2 Na 라우릴 설페이트7 미리스트산15 RT 약 4 완료 유연하고 약간 혼탁함 324
3 Na 라우릴 설페이트7 팔미트산15 RT 약 6 완료 유연하고 약간 혼탁함 168
4 Na 라우릴 설페이트7 스테아르산15 RT 약 6 완료 유연하고 약간 혼탁함 179
5 Na 라우릴 설페이트7 스테아르산20 RT 약 6 완료 유연하고 약간 혼탁함 213
6 Na 라우릴 설페이트7 스테아르산30 RT 약 5 완료 유연하고 약간 혼탁함 289
7 Na 라우릴 설페이트7 스테아르산30 RT 내지 73℃ 약 4 완료 유연하고 약간 혼탁함 186
8 Na 라우릴 설페이트10 스테아르산10 RT 약 6 완료 유연하고 약간 혼탁함 125
9 Na 라우릴 설페이트10 스테아르산15 RT 약 6 완료 취성이고 약간 혼탁함 96
10 Na 라우릴 설페이트10 라우릴 알콜15 RT 약 24 완료 유연하고 투명함 264
11 Na 라우릴 설페이트10 라우릴 알콜10 RT 약 3 완료 유연하고 투명함 112
비교 실시예
12 Na 라우릴 설페이트7 세박산 15 RT 약 2 완료 취성 결정 454
13 Na 라우릴 설페이트7 베헨산 15 RT - 미완료 - -
선행 기술
14 Na 라우릴 설페이트7 디에틸 세바케이트 15 444
15 - - 유기 용액으로부터의 오이드라기트 E 12.5 (이소프로판올-아세톤 = 6:4) 336
수증기 투과율 및 필름 특성
제조한 분산액으로부터 형성된 필름을 250㎛의 닥터 블레이드(doctor blade)를 사용하여 응축기 용지(condenser paper) 위에서 인장시키고 실온에서 밤새 건조시킨다. 이어서, 층 두께가 30 내지 35㎛(응축기 용지가 추가로 포함됨)인 건조된 필름의 수증기 투과율을 DIN 53122에 따라 23℃ 및 상대 습도 85%에서 조사한다.각각의 분산액에 대하여 6회의 시험을 동일하게 수행한다.
시험 설명:
수분 지시제인 실리카겔[과립 크기 1 내지 3mm/머크(Merck)] 3g을 유리로 제조된 평저 시험 셀(내부 직경 2cm) 속에 계량 투입하고 110℃에서 3시간 동안 건조시킨다. 시험 셀의 바닥 표면을 실리콘 페이스트로 그리싱(greasing) 처리하여 필름 도포 후 확실하게 공기가 차단되도록 한다. 도포된 선택된 필름을 또다른 실리콘 그리싱 처리된 평저 유리 고리를 사용하여 덮는다. 이렇게 하여 형성된 3.14cm2의 당해 필름 표면을 사용하여 23℃ 및 상대 습도 85%에서의 수증기 투과율(WVP)을 16시간 및 24시간 동안 중량분석법으로 측정한다.
위의 수학식 1에서,
t는 중량 측정 동안의 실험 시간(단위: 시간)이고[이로부터 중량 차이(△m)를 계산한다. 즉 18-2=16 또는 24-2=22이다],
△m은 16시간 및 22시간 후 필름을 통해 확산된 물의 양(단위: g)이고[2시간 후에 수득된 시험 셀+필름의 중량을 기준 값으로서 계산한다],
A는 필름의 시험 면적(단위: cm2), 즉 3.14cm2이다.
평균 값은 5개 이상의 시험 셀의 결과(16시간 및 22시간)로부터 계산한다.
상기 실시예의 분산액으로부터 제조된 피막
분무 시험을 배치 크기가 2.5 내지 3kg인 에르베카 코팅 팬(Erweka coating pan) 속에서 수행하고 위약(placebo) 정제를 퀴니딘 설페이트 정제 또는 실리카 겔 정제로 일부 대체한다. 중합체 도포량은 2 내지 4mg/cm2이다. 이형제를 약 15분 동안 울트라 투락스(Ultra Turrax)를 사용하여 분산액에 거의 균질화시킨 후, 2채널 분무 피스톨인 월터(Walter) NBA(노즐 1.2mm)를 사용하여, 분무압 0.8 내지 1bar에서 회전하는 정제에 분무한다. 재료 온도는 27 내지 34℃이고, 분무 속도는 2.2 내지 3g/min/kg일 수 있다. 이어서, 4시간 동안 40℃의 재순환 건조 오븐 속에서 건조시킨다.
수행 번호 수행하는 실험의 조성물 번호 이형제(Copo를 기준으로 한 %) Copo의 mg/cm2 붕해 시간(분) 맛 차단
MS H2O
16 4 안료42 2 2.1 5.3 > 8분
17 4 탈크50 24 1.31.7 3.67.3 n.d.n.d.
18 14 Mg 스테아레이트35 24 1.72 17.221.5 n.d.n.d.
19 8 Mg 스테아레이트 15안료 15 2 1.2 2.2 > 6분
20 15 탈크50 24 1.11.7 >60>60 n.d.n.d.
21 4 Mg 스테아레이트35 24 1.71.97 3.96.4 n.d.n.d.
Copo = 공중합체붕해 시간은 유럽 약전의 방법에 따라 측정한다.
40℃ 및 상대 습도 75%에서 공기 조절되는 캐비넷 속에서의 실리카 겔 정제(공중합체 4mg/cm2)의 흡수율
조성 흡수율(%)
1시간 후 2시간 후 4시간 후 6시간 후 10시간 후 24시간 후
실시예 20에 따름 0.48 1.07 2.16 3.04 4.80 9.06
실시예 18에 따름 0.67 1.62 2.71 3.79 5.93 11.19
실시예 21에 따름 0.34 0.69 1.36 1.92 3.11 6.55
비교 값:HPMC 2.68 5.31 9.46 12.30 14.80 15.10
비교 값:실리카 겔 정제(피복되지 않음) 7.71 11.94 14.61 15.10 15.16 15.64
흡수율은 중량 분석법으로 측정한다.

Claims (9)

  1. 유리 라디칼 중합된 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1내지 C4-에스테르와 관능성 4급 암모늄 그룹을 함유하는 추가의 (메트)아크릴레이트 단량체로 이루어지고, 평균 입자 크기가 1 내지 40㎛인 분말 형태로 존재하는 공중합체(a),
    HLB가 14 이상인 유화제(b) 3 내지 15중량%(성분(a)을 기준으로 함) 및
    C12내지 C18-모노카복실산 또는 C12내지 C18-하이드록실 화합물(c) 5 내지 50중량%(성분(a)을 기준으로 함)로 필수적으로 이루어진, 경구용 또는 피부용 약제학적 제형을 제조하기 위한 피복제 및 결합제의 제조방법으로서,
    성분(a), 성분(b) 및 성분(c)을, 물을 첨가하거나 첨가하지 않고, 경우에 따라, 약제학적 활성 화합물 및 추가의 통상적인 첨가제를 가하여 서로 블렌딩 또는 혼합하고,
    당해 혼합물을 용융, 캐스팅, 스프레딩, 분무 또는 과립화시켜 피복제 및 결합제를 제조하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 이형제가, 필름 피복 층이 아닌 최종 층(non-film-coating final layer)으로서 피복제 및 결합제에 도포됨을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 안료가, 필름 피복 층이 아닌 최종 층으로서 피복제 및 결합제에 도포됨을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따라 제조할 수 있는, 약제학적 제형용 피복제 및 결합제.
  5. 제4항에 따르는 피복제 및 결합제와 약제학적 활성 화합물을 포함하는 약제학적 제형.
  6. 제5항에 있어서, 진통제, 항류마티스제, 위궤양 치료제, 항생제, 저혈압 치료제, 항우울제, 갑상선 치료제, 항파킨슨병제, 불안 치료제 및 신경 이완제로 이루어진 활성 화합물 부류로부터 선택된 수분 민감성 약제학적 활성 화합물이 포함됨을 특징으로 하는 약제학적 제형.
  7. 제6항에 있어서, 존재하는 수분 민감성 약제학적 활성 화합물이 아세틸살리실산, 카베녹솔론, 세팔로틴, 에피네프린, 이미프라민, 요오드화칼륨, 케토프로펜, 레보도파, 니트라제팜, 니트로프루시드, 옥시테트라사이클린 HCl, 프로메타진, 오메프라졸 또는 다른 벤즈이미다졸 유도체, 또는 스트렙토마이신임을 특징으로 하는 약제학적 제형.
  8. 활성 화합물을 함유하는 약제학적 조성물용 수분 차단 피막으로서의 제4항에따르는 피복제 및 결합제의 용도.
  9. 활성 화합물을 함유하는 약제학적 조성물용 맛 차단 피막으로서의 제4항에 따르는 피복제 및 결합제의 용도.
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