SK287819B6

SK287819B6 - Dry powder pharmaceutical composition for oral administration

Info

Publication number: SK287819B6
Application number: SK76-2003A
Authority: SK
Inventors: Jeanne-Marie Lecomte; Jean-Charles Schwartz
Original assignee: Bioprojet
Priority date: 2000-06-23
Filing date: 2001-06-22
Publication date: 2011-11-04
Also published as: EP1294372A2; DE60112756T2; AU2001289606A1; ATE301999T1; EP1294372B1; BG66212B1; CZ299591B6; DK1294372T3; CN102151247A; CA2415957C; WO2001097801A2; ES2247163T3; DE60112756D1; CZ2003185A3; CA2415957A1; BG107481A; CN1635884A; US20030166718A1; SK762003A3; WO2001097801A3

Abstract

A dry powder pharmaceutical composition for oral administration comprising coated granules comprising racecadotril in association with a pharmaceutically acceptable carrier, blended with sweetening/flavouring agents, suitable for the treatment of diarrhea, in particular in paediatric patients having difficulties in swallowing a tablet. Disclosed is also a use and preparation process of the aforementioned composition.

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka nového farmaceutického prostriedku obsahujúceho ako účinnú látku racecadotril a jeho použitia na liečbu hnačkových ochorení predovšetkým pediatrických pacientov.

Doterajší stav techniky

Ako racecadotril sa označuje zlúčenina všeobecného vzorca (I) vo forme racemátu

HgC

OCHLjPh (i)·

Táto zlúčenina je opísaná v patentovom spise číslo EP 0 038758 BI (zodpovedá americkému patentovému spisu číslo US 4 513 009) a je indikovaná okrem iného ako inhibítor enkefalinázy a ako látka pôsobiaca protihnačkovo. Podľa uvedených patentových spisov sa môže podávať pacientom orálne, parenterálne alebo rektálne, nie sú však uvedené farmaceutické prostriedky nárokovanej zlúčeniny uvedeného všeobecného vzorca (I) vo forme racemátu. Okrem toho sa uvádza mnoho výsledkov testov týkajúcich sa biologickej aktivity tejto zlúčeniny, ale vo všetkých prípadoch ide iba o intravenózne aplikácie prostriedku.

V snahe zaistiť vhodné prostriedky na podávanie pacientom je potrebné zaistiť, aby bol prostriedok vo forme maximálne prijateľnej pre pacienta, napríklad pokiaľ ide o povahu a vzhľad dávkovacej formy a ľahkosť požitia. Tieto význaky sú významné kvôli ľahkému podaniu a prijatiu pacientom v žiaducom dávkovacom režime. Pokiaľ ide o formu dávkovania pediatrickým pacientom (čo sú deti do veku 14 rokov), je dávkovacia forma rozhodujúca na zaistenie pacientovho súhlasu. Napríklad deti mávajú ťažkosti s prehítanim tabliet alebo kapsúl, čo vedie k tomu, že zvyčajne sú viac žiaduce prostriedky vo forme kvapaliny alebo suspenzie a často sú považované za vhodnejšie pre pediatrických pacientov.

Racecadotril je dostupný v mnohých krajinách pre dospelých vo forme kapsúl plnených suchým práškom (ako obchodný produkt TIORFAN spoločnosti Société Civile de Rechereche Bioprojet), ale dosiaľ nebola vyvinutá vhodná pediatrická forma (napríklad vo forme kvapaliny alebo suspenzie), vzhľadom na inherentné ťažkosti pri formulácii zlúčeniny. Predovšetkým je zlúčenina veľmi hydrofóbna, teda vodoodpudzujúca a sama osebe sa neľahko formuluje ako suspenzia na pediatrické použitie. Tablety a kapsuly nie sú považované za vhodné dávkovacie formy pre deti, najmä mladšie deti, pre ktoré je forma kvapaliny/suspenzie považovaná všeobecne za prijateľnejšiu.

Cieľom vynálezu je teda vyvinúť vhodnú pediatrickú dávkovaciu formu. Je teda potrebné formulovať racecadotril ako prášok, ktorý môže byť priamo podávaný pacientom alebo pridávaný napríklad do potravy a potom podaný pacientovi.

Podstata vynálezu

Suchý práškový farmaceutický prostriedok na orálne podanie spočíva podľa vynálezu v tom, že ho tvoria potiahnuté granuly obsahujúce racecadotril spolu s farmaceutický prijateľným nosičom v zmesi so sladidlami/ ochucovadlami.

Granuly racecadotrilu možno pripravovať s požadovanou veľkosťou častíc, štandardnými granulačnými spôsobmi opísanými ďalej v príkladoch. Zvyčajne sa granuly racecadotrilu pripravujú a poťahujú povlakom na maskovanie chuti prostriedku a potom sa zmiešajú so sladidlami a ochucovadlami na zaistenie konečného prostriedku.

Granuly racecadotrilu obsahujú výhodne racecadotril spolu so sladidlom na maskovanie chuti konečného prostriedku. Ako vhodné sladidlá sa uvádzajú aspartám a sacharóza, najmä sacharóza. Granuly racecadotrilu a sacharózy sa potom potiahnu, aby ďalej maskovali chuť konečného produktu. Vhodným povlakom sú napríklad hydroxypropylcelulóza, akrylátové a/alebo metakrylátové kopolyméry a živica. Povlakom je výhodne polyméma akrylátová alebo metakrylátová zlúčenina, najvýhodnejšie EUDRAGIT NE 30D. Potiahnuté granuly racecadotrilu sa môžu prípadne miešať s mastivami na zlepšenie prehítavosti a s ďalšími činidlami maskujúcimi chuť a sladidlami na zlepšenie chutnosti konečného prostriedku.

Vhodné mastivá sú pracovníkom v odbore známe: napríklad sa uvádzajú mastné kyseliny s dlhým reťazcom, napríklad kyselina steárová a jej soli, najmä soli kovov skupiny II, ako sú horčík alebo vápnik alebo bezvodý koloidný oxid kremičitý. Použiť možno tak mastivo samostatne, ako aj kombináciu mastív na dosiahnutie žiaducich vlastností. Podľa vynálezu sa dáva prednosť jednému riedidlu, najvýhodnejšie bezvodému koloidnému oxidu kremičitému.

Taktiež vhodné ochucovacie činidlá sú pracovníkom v odbore známe a patria k nim sacharóza alebo aspartám ako sladidlá a štandardné ovocné ochucovacie činidlá.

Zvyčajne je nutné granuly mlieť a preosievať na získanie vhodnej rozmerovej frakcie. Prednosť sa dáva najmä časticiam s veľkosťou 0,630 až 1,58 mm, najvýhodnejšie sa častice melú a preosievajú na veľkosť blízku 1,01 mm.

Na podávanie pacientom sú prostriedky suchého prášku podľa vynálezu formulované v jednotkovej dávke. Jednotkové dávky obsahujú vhodne 1 až 50 mg racecadotrilu, najmä 5 až 30 mg racecadotrilu. Výhodne sú jednotkové dávky odstupňované na 6, 10, 18 alebo 30 mg racecadotrilu. Podľa vynálezu sú jednotkové dávky suchého prášku vo vreckách. Jednotlivé vrecká zaisťujú, že je dávka uchovaná v suchu pred použitím a je to vhodná forma prášku.

Suchý prášok podľa vynálezu môže byť priamo podávaný pacientom, teda priamo do úst alebo môže byť rozptýlený v strave pred požitím. Okrem toho, aj keď granuly nevytvárajú suspenziu vzhľadom na hydrofóbnu povahu racecadotrilu, môže byť prášok pred podaním pridaný do malého množstva čistej vody so zaistením, že voda a prášok sa intenzívne premiešajú a podajú sa pacientovi skôr, ako sa usadí na dno pohára.

Ako bolo uvedené, podáva sa prostriedok podľa vynálezu výhodne pediatrickým pacientom, pretože bežnou známou formuláciou je kapsula a sama osebe nie je vhodná na podávanie deťom, najmä mladým deťom. Formulácia podľa vynálezu vo forme potravinového prášku je ďaleko prijateľnejšia a účinná, ako pri podaní priamo do pacientových úst, tak napríklad rozptýlená v strave.

Vynález objasňujú, nijako však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického uskutočnenia.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Príprava 250 g dávky suchého prášku prostriedku racecadotril k následnému plneniu do vreciek.

Zložka	Percento (%)	Množstvo (kg)
Racecadotril	1,00	2,500
Sacharóza	96,65	241,625
Eudragít NE 30D* (suchý)	0,15	0,375
Broskyňová príchuť	2,00	5,000
Koloidné SiO₂	0,20	0,500
Vyčistená voda		1,250

* ekvivalent 1,250 kg roztoku pre 250 kg dávku

Racecadotril a 10 % sacharózy sa mieša 10 minút v granulačnom miešači Fiedlerovho typu.

Eudragít sa rozpustí vo vyčistenej vode a mieša sa na dosiahnutie homogénnej disperzie a potom sa pridá do zmesi racecadotril/sacharóza na vytvorenie granúl. Takto vytvorené granuly sa sušia v sušiarni s fluidizovanou vrstvou (ako je sušiareň Franco Moran alebo typu Aeromatic) s teplotou sušenia 45 až 55 °C až do vytvorenia granúl s obsahom vlhkosti menším ako 1 %. Suché granuly sa zmiešajú so zvyškom sacharózy, koloidného oxidu kremičitého a ochucovacieho činidla v miešači (ako je miešač typu Robotianer inverting mixér) a preosejú sa na oscilačnom granulátore typu Frewitt s otvorom sita 1,01 mm. Výsledná zmes sa znova mieša v mixéri Robotianer inverting až na dosiahnutie homogenity.

Konečné granuly, obsahujúce 1 % účinnej látky, sa balia do vreciek s obsahom 6 až 30 mg racecadotrilu s plnením vreciek s 0,6 g/vrecko až 3,0 g/vrecko konečných granúl.

Priemyselná využiteľnosť

Racecadotril na výrobu farmaceutického prostriedku pre pediatrických pacientov.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Suchý práškový farmaceutický prostriedok na orálne podanie, vyznačujúci sa tým, že ho tvoria potiahnuté granuly obsahujúce racecadotril spolu s farmaceutický prijateľným nosičom v zmesi so sladidlamí/ochucovadlami.
2. Suchý práškový farmaceutický prostriedok podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že farmaceutický prijateľný nosič obsahuje sladidlo.
3. Suchý práškový farmaceutický prostriedok podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že sladidlá/ochucovadlá obsahujú sacharózu .
4. Suchý práškový farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, 2 alebo 3, vyznačujúci sa t ý m , že granuly racecadotrilu sú potiahnuté poťahovacím činidlom.
5. Suchý práškový farmaceutický prostriedok podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že poťahovacím činidlom granúl je polymér akrylátu a/alebo metakrylátu.
6. Suchý práškový farmaceutický prostriedok podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že poťahovacím činidlom granúl je 30 % disperzia poly(akrylátmetylmetakrylátu).
7. Suchý práškový farmaceutický prostriedok podľa nároku 1 až 6, vyznačujúci sa tým, že jednotková dávka obsahuje 1 až 50 mg racecadotrilu.
8. Suchý práškový farmaceutický prostriedok podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že jednotková dávka obsahuje 5 až 30 mg racecadotrilu.
9. Suchý práškový farmaceutický prostriedok podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že obsahuje 6, 10, 18 alebo 30 mg racecadotrilu.
10. Suchý práškový farmaceutický prostriedok podľa nároku 1 až 9,vyznačujúci sa tým, že je plnený do vreciek.
11. Suchý práškový farmaceutický prostriedok podľa nároku 1 až 10, vyznačujúci sa tým, že obsahuje racecadotril na použitie ako liečivo.
12. Použitie suchého práškového farmaceutického prostriedku podľa nárokov 1 až 10 na prípravu liečiva na ošetrovanie hnačkového ochorenia cicavcov.
13. Spôsob prípravy suchého práškového farmaceutického prostriedku obsahujúceho racecadotril podľa nároku 1 až 11,vyznačujúci sa tým, že sa pripravujú granuly racecadotrilu spolu s farmaceutický prijateľným nosičom, granuly sa poťahujú poťahovacím činidlom a potiahnuté granuly sa miešajú so sladidlami/ochucovadlami.