ES2247163T3 - Formulacion en polvo seca que comprende racedotril. - Google Patents

Abstract

Composición farmacéutica en polvo seco, adecuada para el uso oral, que comprende gránulos recubiertos, los cuales comprenden racecadotril en asociación con un portador farmacéuticamente aceptable, mezclados con agentes edulcorantes/aromatizantes.

Description

Formulación en polvo seca que comprende racecadotril.

La presente invención se refiere a una nueva formulación del compuesto racecadotril y a su utilización en el tratamiento de la diarrea, en particular en pacientes pediátricos.

El racecadotril es el compuesto de estructura (I) en forma de un racemato.

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El compuesto se describe de manera general y específica en EP 038758 B1 (equivalente a US 4513009) y se indica que tiene, entre otras, una actividad antidiarreica e inhibidora de la encefalinasa. Estas patentes indican que los compuestos se pueden administrar a los humanos por la ruta oral, parenteral o rectal, pero no se proporcionan detalles de formulaciones específicas de los compuestos reivindicados. Además, se proporcionan una serie de resultados de ensayos que indican la actividad biológica de los compuestos, pero en todos los casos, se hace referencia, únicamente, a formulaciones intravenosas del compuesto.

En la búsqueda por proporcionar formulaciones adecuadas para la administración a pacientes, es importante asegurar que las formulaciones estén en la forma más aceptable para el paciente, por ejemplo en términos de la naturaleza y apariencia de la forma de dosificación y la facilidad de la ingestión. Estas características son importantes a la hora de proporcionar una formulación que ayude en asegurar el cumplimiento del paciente con el régimen de dosificación deseado. Cuando se consideran formas de dosificación para pacientes pediátricos (esto es decir niños de 14 años o menos) la forma de dosificación es particularmente crítica a la hora de asegurar el cumplimiento del paciente. Por ejemplo, los niños pueden tener dificultades a la hora de tragar una formulación en forma de pastilla o cápsula, con el resultado de que, en general, son más deseables las formulaciones líquidas o en suspensión, y están consideradas, frecuentemente, como la formulación de elección para pacientes pediátricos.

Con respecto a la presente invención, el compuesto racecadotril está en el mercado en una serie de países para uso adulto en forma de una cápsula rellena con una formulación en polvo seco (y vendido como TIORFAN - una marca de Société Civile de Recherche Bioproject), pero hasta la fecha no se ha proporcionado una forma pediátrica adecuada debido a las dificultades inherentes en la formulación del compuesto. Más particularmente, el compuesto es muy hidrofóbico, es decir, que le cuesta disolverse en agua, y como tal no se formula fácilmente en una suspensión para uso pediátrico. Como se ha indicado más arriba, las pastillas y las cápsulas no están indicadas como formas de dosificación preferidas para los niños, especialmente niños pequeños para los que una forma líquida/suspensión es considerada, de manera general, como más aceptable.

Con el fin de superar el problema de proporcionar una forma de dosificación pediátrica adecuada, los solicitantes han encontrado que el racecadotril se puede formular en una forma en polvo seco que se puede dar mediante dosis directa al paciente o añadiéndose, por ejemplo, a la comida y, de esta manera, siendo ingerido por el paciente.

La presente invención proporciona, por lo tanto, en un primer aspecto, una composición farmacéutica en polvo seco adecuada para el uso oral que comprende gránulos recubiertos que comprenden racecadotril y un portador farmacéuticamente aceptable, mezclado con agentes edulcorantes/aromatizantes.

De manera adecuada, la composición en polvo seca comprende gránulos de racecadotril. Los gránulos de racecadotril se pueden preparar al tamaño de partícula deseado mediante técnicas de granulación estándar según se describen de aquí en adelante en los ejemplos. Típicamente, los gránulos de racecadotril se preparan y recubren con un revestimiento para ayudar a enmascarar el sabor de la composición y, a continuación, se mezclan con agentes edulcorantes/aromatizantes para proporcionar la composición final.

De manera adecuada, los gránulos de racecadotril comprenden racecadotril junto con un agente edulcorante que ayude a ocultar el sabor de la composición final. Agentes edulcorantes adecuados incluyen, por ejemplo, el aspartamo y la sacarosa, preferiblemente sacarosa. Los gránulos de racecadotril y sacarosa se cubren, a continuación, para ayudar en el posterior enmascaramiento del sabor del producto final. La capa de revestimiento de los gránulos se puede conseguir utilizando técnicas estándar. Los revestimientos adecuados incluyen por ejemplo la hidroxipropilcelulosa, copolímeros de acrilato y/o metacrilato, resinas, etc. Preferiblemente, el revestimiento es un compuesto polimérico acrilato o metacrilato, más preferiblemente EUDAGRIT NE 3 OD. A continuación los gránulos recubiertos de racecadotril, opcionalmente, se pueden mezclar, además, con un lubricante para mejorar el paso del polvo y más agentes que enmascaren el sabor o edulcorantes que mejoren la palatabilidad para producir la composición final.

Lubricantes adecuados serán evidentes para aquellos expertos en la materia e incluyen, por ejemplo, ácidos grasos de cadena larga tales como el ácido esteárico y sales del mismo, en particular sales metálicas del grupo II como el magnesio o el calcio, sílice anhidro coloidal. Se puede utilizar o un solo lubricante o una combinación de lubricantes para conseguir las características de flujo. Se prefiere en la presente invención un único diluyente, más preferiblemente sílice coloidal anhidra.

Agentes edulcorantes y de sabor adecuados serán, otra vez, evidentes para la persona experta e incluye, por ejemplo, sacarosa o aspartamo como edulcorantes y agentes de sabor frutales estándar.

Las formulaciones en polvo seco de la presente invención se proporcionan, preferiblemente, en la formulación de unidad de dosificación para la administración a pacientes. De manera adecuada, las unidades de dosificación comprenden de 1 a 50 mg de racecadotril, más adecuadamente de 5 a 30 mg de racecadotril. Preferiblemente, las unidades de dosificación comprenden 6, 10, 18 o 30 mg de racecadotril. En un aspecto preferido de la presente invención, la unidad de dosis de la composición en polvo seco se proporciona en una bolsita. Las bolsitas individuales aseguran que se mantenga seca la composición antes del uso y proporciona una forma adecuada para administrar el polvo.

El polvo seco de la presente invención puede ser ingerido directamente por el paciente, es decir, directo a la boca del paciente o mezclado en la comida antes de la ingestión. Además, a pesar de que los gránulos no formen una suspensión debido a la naturaleza hidrofóbica del racecadotril, el polvo también se puede añadir a una pequeña cantidad de agua pura antes de la administración, asegurando que el agua y los gránulos estén agitados juntos de manera enérgica y, a continuación, se proporciona al paciente antes de que los gránulos se hayan depositado en el fondo del vaso.

Tal y como se ha indicado aquí anteriormente, la presente composición es ventajosa, en particular, para dosificaciones a pacientes pediátricos, puesto que la única formulación actualmente conocida es una cápsula y como tal no es preferida para la administración a niños, en concreto, a niños pequeños. La presente composición en polvo sabrosa es aún más aceptable y efectiva, ya sea mediante ruta directa en la boca del paciente o por ejemplo mezclándolo con la comida.

Los ejemplos sirven para ilustrar la invención.

Ejemplos 1. Preparación de un lote de 250 kg de una formulación en polvo seco de racecadotril para el posterior relleno en bolsitas

Componente	Porcentaje (%)	Cantidad (Kg)
Racecadotril	1,00	2,50
Sacarosa	96,65	241,625
Eudagrit NE 30D* (como peso seco)	0,15	0,375
Aromatizante de albaricoque	2,00	5,000
Sílice coloidal	0,20	0,500
Agua Purificada		1,250
* equivalente a 1,250 Kg de una solución para un lote de un tamaño de 250 kg.

Se mezclaron juntos el racecadotril y un 10% de sacarosa en un mezclador de granulación de tipo Fielder durante 10 minutos.

Se disolvió el Eudagrit en agua purificada y se mezcló para obtener una dispersión homogénea, se añadió, a continuación a la mezcla de racecadotril/sacarosa para formar los gránulos. Los gránulos así formados se secaron, a continuación, en un secador de lecho fluido con aire (tal como un secador de Franco Moran o un secador de tipo Aeromático) con una temperatura de secado de entre 45 y 55 C hasta que se obtuvieron los gránulos con un contenido de humedad de menos de un 1%. Los gránulos secos se mezclaron, a continuación, con el resto de sacarosa, la sílice coloidal y el aromatizante en un mezclador (tal como el mezclador de tipo de inversión Robotianer) y, a continuación, se colocaron en un granulador Frewitt de tipo oscilante equipado con una malla de pantalla de apertura de 1,01 mm. La mezcla resultante clasificada según tamaño se mezcló, otra vez a continuación, en un mezclador con un contenedor de inversión Robotainer hasta homogeneidad.

El gránulo final que contenía un 1% de principio activo se empaqueta en una bolsita de fuerza de dosificación de 6-30 mg de racecadotril, rellenando las bolsitas con 0,6 g/bolsita a 3,0 g/bolsita del gránulo final.

Claims (13)

1. Composición farmacéutica en polvo seco, adecuada para el uso oral, que comprende gránulos recubiertos, los cuales comprenden racecadotril en asociación con un portador farmacéuticamente aceptable, mezclados con agentes edulcorantes/aromatizantes.

2. Formulación farmacéutica en polvo seco de acuerdo con la reivindicación 1 en la que el portador farmacéuticamente aceptable comprende un agente edulcorante.

3. Formulación farmacéutica en polvo seco de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 en el que los agentes edulcorantes/aromatizantes comprenden sacarosa.

4. Composición farmacéutica en polvo seco de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en la que los gránulos de racecadotril están recubiertos con un agente de revestimiento.

5. Composición en polvo seco de acuerdo con la reivindicación 4 en la que el agente de recubrimiento de gránulos es metacrilato o acrilato polimérico.

6. Composición farmacéutica en polvo seco de acuerdo con la reivindicación 5 en la que el agente de recubrimiento de gránulos es EUDAGRIT NE 30D.

7. Composición farmacéutica en polvo seco de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 que comprende una unidad de dosificación de 1 a 50 mg de racecadotril.

8. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, que comprende una unidad de dosificación de 5 a 30 mg de racecadotril.

9. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8 que comprende 6, 10, 18 ó 30 mg de racecadotril.

10. Composición farmacéutica en polvo seco de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, contenida en una forma de bolsita.

11. Composición farmacéutica en polvo seco que comprende racecadotril según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para utilizar como terapia.

12. Utilización de una composición según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la diarrea en mamíferos.

13. Procedimiento de preparación de la formulación de racecadotril de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 que comprende:

- preparar gránulos de racecadotril junto con un portador farmacéuticamente aceptable,

- cubrir dichos gránulos con un agente de revestimiento; y

- mezclar dichos gránulos recubiertos con agentes edulcorantes/aromatizantes.