BG107481A

BG107481A - Форма за приложение

Info

Publication number: BG107481A
Application number: BG107481A
Authority: BG
Inventors: Jeanne-Marie Lecomte; Jean-Charles Schwartz
Original assignee: Bioprojet
Priority date: 2000-06-23
Filing date: 2003-01-20
Publication date: 2003-09-30
Also published as: EP1294372A2; DE60112756T2; AU2001289606A1; ATE301999T1; SK287819B6; EP1294372B1; BG66212B1; CZ299591B6; DK1294372T3; CN102151247A; CA2415957C; WO2001097801A2; ES2247163T3; DE60112756D1; CZ2003185A3; CA2415957A1; CN1635884A; US20030166718A1; SK762003A3; WO2001097801A3

Abstract

Изобретението се отнася до суха прахообразна гранулирана форма за приложение на съединението рацекадотрил и до използването й за лечение на диария.

Description

Област на техниката

Изобретението се отнася до нова форма за приложение на съединението рацекадотрил и използването му за лечение на диария, по-специално при педиатрични пациенти.

Предшествуващо състояние на техниката Рацекадотрилът е съединение със структурна формула (I), под формата на рацемат.

в която Ph означава фенил.

Съединението е по същество, както и по-подробно описано в патент ЕР 038758 В1 (еквивалент на US 4513009) и там е посочено, че между другото то има инхибиращо енкефалиназа действие и антидиарична активност. В този патент е посочено, че съедине нието може да се приложи на хората орално, парентерално или ректално, но не са дадени подробности за специфични форми за приложение на посоченото съединение. Освен това са дадени определен брой резултати от опити за определяне на биологичната

03-365-02/ПБ

активност на съединенията* но *в’ъ в’всички ЙЛучаи са посочени опити само с използване на интравенозна форма на приложение.

При опитите да се намери подходяща форма за приложение върху пациента е от значение да се осигури най-приемлив начин за приложение, свързан напр. с природата и външния вид на формата за приложение, както и леснотата на приложение. Тези качества са важни за осигуряване на форма за приложение, която да допринася за осигуряване на удобство на желания режим на дозиране. Когато се цели получаване на форма за дозиране при педиатрични пациенти (това означава деца на възраст до 14 години) е особено критично да се намери форма, която да осигури удобство за приемане от страна на пациента. Така напр. децата често са затруднени в преглъщането на таблети или капсули, поради което обикновено при тях са желани течните или суспензионни форми, които са най-често предпочитани за приложение при педиатрични пациенти.

Що се отнася до настоящето изобретение, съединението рацекадотрил се предлага на пазара на много страни под формата на капсули, напълнени със суха прахообразна форма за приложение при възрастни (продавана под името TIORFAN търговска марка на фирмата Sosiete Civile de Recherche Bioprojet), но до сега не е предложена педиатрична форма за приложение (напр. течна или суспензионна форма), поради специфичните трудности при обработване на съединението. По-специално, съединението е много хидрофобно, т.е. то не обича вода, поради което не е лесно от него да се приготви суспензия за педиатрично използване. Както е посочено по-горе, таблетите и капсулите не са предпочитана форма за приложение при деца, особено при помалки деца, за които течната или суспензионната форми са общоприети като по-приемливи.

03-365-02/ПБ

Техническа същност’на изобретението*

С цел да се преодолеят проблемите при осигуряване на подходяща педиатрична форма за приложение, сега е установено съгласно изобретението, че рацекадотрилът може да се приготви като суха прахообразна форма, която може директно да се дозира върху пациентите, или да се добави напр. към храна и така да се приеме от пациента.

Съгласно един пръв аспект, настоящето изобретение осигурява сух прахообразен фармацевтичен състав за орално приложение, съдържащ рацекадотрил и фармацевтичноприемлив носител.

Подходящо е, сухият прахообразен състав да съдържа гранули от рацекадотрил. Гранулите от рацекадотрил могат да се приготвят с желан размер при използване на стандартна техника за гранулиране, както е описано тук в примерите. Обичайно гранулите от рацекадотрил се приготвят и върху тях се нанася покритие, за да помогне за прикриване на вкуса на състава, и след това се смесват с подсладители/ароматизатори, до получаване на крайния състав.

Подходящо е, гранулите от рацекадотрил да съдържат рацекадотрила заедно с подсладител, който да подпомогне за прикриването на вкуса на крайния състав. Подходящ подсладител е напр. аспартам или захароза, за предпочитане захароза. Върху гранулите от рацекадотрил и захароза след това се нанася покритие, за да помогне по-нататък за прикриване на вкуса в крайния продукт. Филм-покритието на гранулите може да се нанесе при използване на стандартната техника. Подходящи средства за покритието са хидроксипропилцелулоза, акрилатни и/или метакрилатни съполимери, смоли и т.н. За предпочитане, покриващото средство е полимерен акрилат или метакрилат, найдобре EUDRAGIT NE 3OD. Подходящо е гранулите от рацекадо03-365-02/ПБ • · ·· ·· 4 · « · ···· • · · · ·. ·4··- · · · • · · · · · · * · трил с нанесено покритие след това да се смесят със смазващо вещество, за да се подобри изтекаемостта на праха, и след това за подобряване на вкуса да се прибави маскиращо или подслаждащо средство, за подобряване на вкусността на крайния състав.

Подходящи за използване смазващи вещества са познати на специалистите в тази област и включват напр. мастни киселини с дълга верига, като стеаринова киселина и нейните соли, поспециално соли с метали от II група на периодичната система, като магнезий, калций, или безводен колоиден силициев диоксид. Може да се използва както едно смазващо вещество, така и комбинация от такива, за постигане на желаните свойства за добро изтичане на сместа. Съгласно изобретението се предпочита използването на един разредител. За предпочитане, съгласно изобретението като единичен разредител се използва безводен колоиден силициев диоксид.

Подходящите подсладители и ароматизиращи средства също са добре известни на специалиста в тази област и включват напр. захароза и аспартам като подсладители и стандартните плодови ароматизиращи средства.

Общо взето е необходимо гранулатът да се смели и пресее, за да се получи фракция с подходящ размер. По-специално, предпочитаният размер на частиците е от 0.630 до 1.58 mm. Найпредпочитаният размер на частиците се получава чрез смилане и пресяване на гранулите до фракция с размер приблизително 1.01 mm.

Сухата прахообразна форма за приложение, съгласно изобретението се осигурява за предпочитане като форма за еднократно дозиране на пациента. Подходящо е единичната доза да съдържа от 1 до 50 mg рацекадотрил, по-добре 5 до 30 mg рацекадотрил. За предпочитане формата за еднократно дозиране

03-365-02/ПБ ·· ·· ··-· «···«« • ·· · ·-·>··- · · · • · · « · · · ·· · · , ··· ··· ···· съдържа 6, 10, 18 или ЗЬ’ m*g рацекадотрил.Т1ри едно предпочитано изпълнение на изобретението, формата за еднократно дозиране на сухия прахообразен състав е осигурена във вид на саше (малко пликче). Индивидуалните сашета осигуряват съставът да се запази сух преди употребата и осигуряват удобна за приложение форма, която да дозира праха.

Сухият прах съгласно изобретението може да се приложи директно върху пациента, т.е. директно в устата на пациента, или да се разпръсне върху храна преди приемането й. Освен това, дори и да се мисли, че гранулите не могат да образуват суспензия поради хидрофобната природа на рацекадотрила, то прахът може също да се прибави към малко количество чиста вода преди употребата, да се осигури добро разбъркване на водата и гранулите и да се даде на пациента преди гранулите да са се утаили на дъното на чашата.

Както беше посочено по-горе, съставът съгласно изобретението е особено подходящ за приложение върху педиатрични пациенти, тъй като единствената прилагана досега форма за приложение са капсули, и като такива те не са предпочитани за приложение при деца, особено при деца на малка възраст.

** Съставът съгласно настоящето изобретение във вид на вкусен прах е много по-приемлив и ефективен, или чрез директно приложение в устата на пациента, или напр. чрез разпръскване в храната.

Примери за изпълнение на изобретението

Примерите служат за илюстриране на изобретението, но не трябва да се приемат като ограничаващи неговия обхват.

Примери

1. Получаване на партида от 250 kg суха прахообразна форма от рацекадотрил за следващо напълване в сашета (пликчета).

03-365-02/ПБ

♦ ·

Компонент	Проценти ’(%У	Количество (kg)
Рацекадотрил	1.00	2.50
Захароза	96.65	241.625
Eudragit NE 30D*	0.15	0.375
(като сухо тегло)
Аромат на кайсия	2.00	5.000
Колоиден силициев диоксид	0.20	0.500
Пречистена вода		1.250

* еквивалентно на 1.250 kg разтвор при партида от 250 kg.

Рацекадотрилът и 10 % от захарозата се смесват заедно в гранулационен миксер от вида Fielder в продължение на 10 минути.

Eudragit се разтваря в пречистената вода и се бърка до получаване на хомогенна дисперсия, която се прибавя към сместа от рацекадотрил/захароза до образуване на гранули. Така получените гранули се сушат на сушилня с въздушен кипящ слой (напр. сушилня от вида Franco Moran, или от аероматичен вид), при температура на сушене между 45 и 55С°, до получаване на влажност на гранулите по-ниска от 1 %. След това гранулите се смесват с остатъка от захароза, колоидния силициев диоксид и ароматизатора в миксер (напр. роботизиран миксер от инвертиращ вид) и след това се уеднаквява размера на гранулите на вибриращ гранулатор от вида Frewitt, снабден със сито от 1.01 mm. Получената смес с желан размер след това се връща отново в миксера, докато се хомогенизира.

Получените накрая гранули, съдържащи 1 % от активното вещество, се пакетират в сашета, съдържащи от 6 до 30 mg рацекадотрил, чрез напълване на пликчетата с 0.6 g/саше до 3.0 g/ саше от крайните гранули.

Claims

1. Сух прахообразен фармацевтичен състав за орално приложение, характеризиращ се с това, че съдържа рацекадотрил, заедно с фармацевтичноприемлив носител.

2. Сух прахообразен фармацевтичен състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съдържа рацекадотрил в гранулирана форма.

3. Сух прахообразен фармацевтичен състав съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че гранулите от рацекадотрил са покрити с покриващо средство.

4. Сух прахообразен състав съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че покриващото средство на гранулата е полимерен акрилат или метакрилат.

5. Сух прахообразен фармацевтичен състав съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че покриващото средство на гранулата е EUDRAGIT NE 30D.

6. Сух прахообразен фармацевтичен състав съгласно всяка от претенциите 1 до 5, характеризиращ се с това, че съдържа единична доза от 1 до 50 mg рацекадотрил.

7. Фармацевтичен състав съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че съдържа единична доза от 5 до 30 mg рацекадотрил.

8. Фармацевтичен състав съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че съдържа доза от 6, 10, 18 или 30 mg рацекадотрил.

9. Сух прахообразен фармацевтичен състав съгласно всяка от претенциите 1 до 8, характеризиращ се с това, че е под формата на саше.

03-365-02/ПБ

10. Сух прахообразен’фармацевтичен състав, съдържащ рацекадотрил съгласно всяка от претенциите 1 до 9, за използване в терапията.

11. Метод за лечение на диария при животни, включително човека, характеризиращ се с това, че се прилага състав, съгласно всяка една от претенции 1 до 9.