SK287477B6 - Spôsob prípravy 2-[5-(fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]- chrománu - Google Patents
Spôsob prípravy 2-[5-(fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]- chrománu Download PDFInfo
- Publication number
- SK287477B6 SK287477B6 SK1433-2003A SK14332003A SK287477B6 SK 287477 B6 SK287477 B6 SK 287477B6 SK 14332003 A SK14332003 A SK 14332003A SK 287477 B6 SK287477 B6 SK 287477B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- fluorophenyl
- aminomethylchroman
- pyridylmethylaminomethyl
- formula
- salts
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Spôsob prípravy 2-[5-(4-fluórfenyl)-3- pyridylmetylaminometyl]chrómanu vzorca (I), jeho enantiomérov a solí, pri ktorom sa 5-(4-fluórfenyl)pyridín-3-karbaldehyd vzorca (II) necháva priamo reagovať s aminometylchrómanom alebo jeho soľami za redukčných podmienok a získaný 2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chromán sa prípadne premení na svoju fyziologicky prijateľnú soľ spracovaním s kyselinou.
Description
Vynález sa týka spôsobu prípravy 2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chrómanu vzorca (I) vrátane enantioméme čistých zlúčenín vzorca (I) a ich solí, pri ktorom sa 5-(4-fluórfenyl)pyridín-3-karbaldehyd necháva reagovať priamo s 2-aminometylchrómanom alebo s jeho soľami za redukčných podmienok za získania zlúčeniny vzorca (I) a získaná zlúčenina vzorca (I) sa prípadne mení na svoju soľ spracovaním kyselinou.
Doterajší stav techniky
2-[5-(4-Fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chróman je opísaný v americkom patentovom spise číslo US 5 76713 2 tak vo forme racemátu, ako aj vo forme enantioméme čistej zlúčeniny. Podobne americký patentový spis číslo US 5 76713 2 opisuje prípravu jeho fyziologicky prijateľných solí (stĺpec 9, riadok 6 až 32) a spôsob prípravy (príklad 5 a 19).
2-[5-(4-Fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chróman vzorca (I) a jeho soli sú selektívne dopamín D2 receptorové antagonisty a 5-HTiA receptorové agonisty. Preto sú vhodné na výrobu liečiv na profylaxiu a/alebo liečenie sekundárnych chorôb po mozgovom infarkte (apoplexia cerebri), ako sú mŕtvica a mozgová ischémia, na profylaxiu a liečenie mozgových porúch, ako je migréna, na ošetrovanie stavov úzkosti, napätia a depresívnych stavov, sexuálnej dysfunkcie spôsobenej centrálnym nervovým systémom, porúch spánku a prijímania potravy alebo na ošetrovanie psychóz napríklad schizofrénie, schizoafektívnych psychóz alebo cyklotýmie.
Výrazom „stav úzkosti“ sa tiež rozumejú syndrómy panických stavov sprevádzaných agorafóbiou alebo bez agorafóbie, nutkavej poruchy alebo nutkavej osobnostnej poruchy, špecifické úzkostné poruchy, sociálne úzkosti, akútne stresy, posttraumatický stres, stavy všeobecnej úzkosti, úzkosti navodenej substanciami a tiež úzkosti spôsobenej faktorom liečenej choroby.
2-[5-(4-Fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chróman vzorca (I) a jeho soli sú tiež vhodné na odstraňovanie kognitívnych porúch, na zlepšenie schopnosti učenia a pamäti a na ošetrovanie Alzheimerovej choroby. Môže sa ďalej používať na ošetrovanie vedľajších účinkov liekov na vysoký krvný tlak, v endokrinológii a v gynekológii, napríklad na ošetrovanie akromegalie, hypogonadizmu, sekundárnej amenorhey, predmenštruačného syndrómu alebo nežiaducej puerperálnej laktácie.
2-[5-(4-Fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chróman sa preto používa ako liečebne účinná látka v humánnej a vo veterinárnej medicíne. Môže sa tiež používať ako medziprodukt na prípravu ďalších liečebne účinných látok.
Pretože 2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]-chróman a najmä (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyljchróman. ale tiež (S)-(+)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chróman a ich soli sú veľmi sľubné liečebne účinné látky, venuje sa spôsobu ich prípravy veľmi závažná pozornosť.
Známe spôsoby prípravy 2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chrómanu tak vo forme racemátu, ako i vo forme enantioméme čistej zlúčeniny sú opísané v americkom patentovom spise číslo US 5 767132. Podľa príkladu 5 a 19 sa 2-aminometylchróman, tak vo forme racemátu, ako aj vo forme enantioméme čistej zlúčeniny alebo vo forme zodpovedajúcich solí týchto zlúčenín, necháva reagovať s 3-(chlórmetyl)-5-(4-fluórfenyl)-pyridínom. Ale východiskový 3-(chlórmetyl)-5-(4-fluórfenyl)-pyridín je zlúčenina dráždiaca pokožku a môže spôsobovať alergie. Okrem toho „haloaminozlúčeniny“, ako napríklad 3-(chlórmetyl)-5-(4-fluórfenyl)pyridín, majú sklon k exotermnému rozkladu, pretože alkylačné a alkylovatelné funkčné skupiny sú súčasne obsiahnuté v jednej molekule (Chem.-Ing.-Tech. 51, Str. 928 až 933, 1979).
Úlohou vynálezu je nájsť nové a účinné možnosti prípravy týchto zlúčenín.
(I)
Podstata vynálezu
Spôsob prípravy 2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chrómanu vzorca (I)
a jeho solí spočíva podľa vynálezu v tom, že (1) 5-(4-fluórfenyl)pyridín-3-karbaldehyd vzorca (II)
(II) sa necháva priamo reagovať s 2-aminometylchrómanom alebo s jeho soľami za redukčných podmienok za získania zlúčeniny vzorca (I), (2) a získaná zlúčenina vzorca (I) sa mení na jednu zo svojich solí spracovaním kyselinou.
Výhodou nového spôsobu podľa vynálezu v porovnaní so spôsobom opísaným v americkom patentovom spise číslo US 5 76713 2 je znížené vytváranie vedľajších produktov potlačením podvojnej alkylácie. Po konverzii účinná látka neobsahuje vedľajšie produkty majúce dve arylpyridínové skupiny, čím sa zjednoduší čistenie účinnej látky.
V porovnaní s variantmi prípravy sekundárnych amínov opísanými v štandardnej literatúre reakciou aldehydov s primárnymi amínmi (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], zväzok 11/1) nie je nutné pri spôsobe podľa vynálezu podporovať elimináciou vody na poskytnutie aldimínu ako medziproduktu. Miesto toho aldehyd podľa vynálezu, 5-(4-fluórfenyl)pyridín-3-karbaldehyd, sa môže priamo zmiešať s 2-aminometylchrómanom za redukčných podmienok.
Prednosť pred redukčnou amináciou za štandardných podmienok spočíva v malom počte reakčných činidiel, pričom sú nižšie nároky na teplo. Tým dochádza k menšiemu vzniku nečistôt a vedľajších reakcií. Predovšetkým nie je potrebné niekoľkohodinové zahrievanie v azeotrop vytvárajúcom rozpúšťadle za pridávania katalyzátora, to je kyseliny, napríklad kyseliny p-toluénsulfónovej. Ako typické vedľajšie reakcie pri tepelnom zaťažení aldehydov sa uvádzajú napríklad disproporcionácia na alkohol a kyselinu alebo oligomerizácia s elimináciou vody, napríklad za vzniku substituovaného trioxánu.
Okrem toho sa zistilo, že reaktívna forma 2-aminometylchróman (voľná zásada) sa nemusí pripravovať oddelene, ale môže sa pripravovať in situ priamo zo soli amínu stabilnej pri skladovaní. Vypustenie izolácie voľnej zásady znamená, že aspoň jedno rozdeľovanie kvapalina/kvapalina nie je nutné. Tým sa prídavné znižuje spotreba rozpúšťadla.
Vynález sa teda týka spôsobu už opísaného, ktorého podstatou je skutočnosť, že sa reaktívna forma 2-aminometylchrómanu vytvára in situ zo soli 2-aminometylchrómanu. Osobitne vhodnou soľou 2-aminometylchrómanu je 2-aminometylchrómanmaleát, 2-aminometylchrómanhydrochlorid a 2-aminometylchrómankarbonát. Osobitne výhodné je podľa vynálezu použitie 2-aminometylchrómanhydrochloridu.
2-[5-(4-Fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chróman vzorca (I) obsahuje chirálne centrum v polohe 2 chrómanovej štruktúry a môže byť preto v racemickej alebo v opticky aktívnej forme. Vzorec (I) zahŕňa tak racemát, ako aj enantioméme čisté zlúčeniny (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]-chróman tak (S)-(+)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chróman.
Racemáty vrátane 2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chrómanu sa môžu štiepiť mechanicky alebo chemicky na izoméry známymi spôsobmi. Diastereoméry sa výhodne vytvárajú z racemickej zmesi reakciou s opticky aktívnym štiepiacim činidlom. Ako príklady vhodných štiepiacich činidiel sa uvádzajú opticky aktívne kyseliny, ako sú D a L formy kyseliny vínnej, diacetylvínnej, dibenzoylvínnej, mandľovej, ja3 blčnej, mliečnej alebo aminokyselín alebo rôzne opticky aktívne kyseliny gáforsulfónové, napríklad /3-gáforsulfónová kyselina.
Výhodné je tiež chromatografícké enantioméme delenie pri použití stĺpca plneného opticky aktívnym štiepiacim činidlom (napríklad dinitrobenzoylfenylglycínom); ako príklady vhodných elučných činidiel sa uvádzajú zmes hexán/izopropanol/acetonitril, napríklad v objemovom pomere 82 : 15 : 3, alebo ako je opísané napríklad v svetovom patentovom spise číslo WO 97/47617.
Diastereoméme štiepenie sa tiež môže vykonávať štandardnými čistiacimi spôsobmi, ako je napríklad frakcionovaná kryštalizácia (A. Collet, S. H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, Wiley, New York, 1981).
Je ostatne tiež možné získať opticky aktívne zlúčeniny vzorca (I) uvedenými spôsobmi pri použití 2-aminometylchrómanu, ktorý je už opticky aktívny [(R)-2-aminometylchróman alebo (S)-2-aminometylchróman],
Racemické 2-aminometylchrómany sú obchodne dostupné alebo sa môžu pripraviť známymi spôsobmi.
(R)- alebo (S)-2-aminometylchróman sa môže pripraviť známymi spôsobmi.
Spôsob prípravy sa môže uskutočňovať napríklad tak, že sa vychádza z obchodne dostupnej chróman-2-karboxylovej kyseliny a vykonávajú sa nasledujúce reakcie:
(1) reakcia s tionylchloridom za získania chloridu karboxylovej kyseliny, (2) reakcia s chirálnym amínom za získania diastereomémej zmesi karboxamidu, (3) štiepenie diastereoméru uvedenými známymi spôsobmi, (4) redukcia diastereomémeho karboxamidu za získania zodpovedajúceho N-substituovaného 2-aminometylchrómanu a (5) dealkylácia napríklad katalytickou hydrogenáciou za získania enantioméme čistého 2-aminometylchrómanu; získa sa buď (S) alebo (R) enantiomér v závislosti od konfigurácie chirálneho amínu.
Vynález sa tiež týka spôsobu prípravy (R)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chrómanu vzorca (la)
(la) a jeho solí, pri ktorom (1) 5-(4-fluórfenyl)pyridín-3-karbaldehyd vzorca (II)
(II) sa necháva reagovať priamo s (R)-2-aminometylchrómanom alebo s jeho soľou za redukčných podmienok za získania zlúčeniny vzorca (la), (2) a získaná zlúčenina vzorca (la) sa mení na jednu zo svojich solí spracovaním kyselinou.
(S) Enantiomér zlúčeniny vzorca (I) sa získa obdobným spôsobom pri použití (S)-2-aminometylchrómanu.
Alebo sa (R)-2-aminometylchróman môže pripraviť reakciou racemického 2-aminometylchrómanu s (S)-N-tozylprolínom s následným štiepením racemátu kryštalizáciou. Rozpustnosti dvoch diastereomémych solí racemického amínu s enantioméme čistým N-tozyl-(S)-prolínom sú také rozdielne, že čistý (R)/(S)diastereomér vzorca (III) sa môže získať normálnou kryštalizáciou. Preto sa vytvorí (R)-2-aminometylchróman N-(toluénsulfonyl)-(S)-prolinát vzorca (III) (III) .
Enantioméme čistý (R)-2-aminometylchróman sa následne uvoľní zo zlúčeniny vzorca (III) zásaditou extrakciou. (S)-2-Aminometylchróman sa získa obdobným spôsobom pri použití (R)-N-tozylprolínu.
Vynález sa ďalej týka spôsobu prípravy (S)-(+)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chrómanu alebo jeho solí tak, že sa (S)-aminometylchróman, pripravený z racemátu racemického aminometylchrómanu, štiepi pri použití (S)-N-tozylprolínu.
Vynález sa tiež týka diastereomémej soli (S)-2-aminometylchróman N-(toluénsulfonyl)-(R)-prolinátu.
Zlúčenina vzorca (III) je hodnotným medziproduktom na prípravu (R)-(-)-2-[5-(4-fhiórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]-chrómami a jeho solí, ako je opísané.
Vynález sa preto tiež týka spôsobu prípravy (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chrómanu alebo jeho solí, ako je opísané, pri ktorom sa používa (R)-aminometylchróman, pripravený z racemického aminometylchrómanu racemátovým štiepením pri použití (S)-N-tozylprolínu.
Vynález sa tiež týka diastereomémej soli (R)-2-aminometylchróman N-(toluénsulfonyl)-(S)-prolinátu.
Príprava (R)-2-aminometylchróman N-(toluénsulfonyl)-(S)-prolinátu a jeho následná zásaditá extrakcia sú opísané v príklade 4. Rontgenová štruktúrna analýza soli je na obr. 1 a 2. Relatívna konfigurácia dvoch centier asymetrie môže byť potvrdená obr. 1 a 2. Konfigurácia (R)-2-aminometylchrómanu sa môže odvodiť z absolútnej konfigurácie prírodnej aminokyseliny (S)-prolín.
5-(4-Fluórfenyl)pyridín-3-karbaldehyd sa môže pripraviť známymi spôsobmi syntézy. Príprava sa môže uskutočniť napríklad z obchodne dostupnej 5-(4-fluórfenyl)mkotínovej kyseliny nasledujúcimi reakciami:
(1) redukciou na 5-(4-fluórfenyl)-3-hydroxymetylpyridín napríklad v prítomnosti bórhydridov a následnou (2) oxidáciou alkoholu napríklad pri použití oxidu manganičitého za získania žiadaného aldehydu.
Ďalšou alternatívou je príprava aldehydu redukciou 3-kyán-5-(4-fluórfenyl)pyridínu napríklad hydrogenáciou pri použití hydridov napríklad diizobutylalumíniumhydridu alebo lítium-tri-terc-butoxyalumíniumhydridu.
Reakcia 5-(4-fluórfenyl)pyridín-3-karbaldehydu s 2-aminometylchrómanhydrochloridom, najmä s (R)-2-aminometylchrómanhydrochloridom, sa vykonáva za redukčných podmienok napríklad v prítomnosti bórhydridov alebo hydrogenačných katalyzátorov.
Ako vhodné bórhydridy sa uvádzajú bórhydrid lítny, bórhydrid sodný, kyanobórhydrid sodný, bórhydrid draselný alebo bórhydrid na polymémom nosiči napríklad vo forme Amberlyst A-26 BH4. Osobitne výhodný je bórhydrid sodný, ktorý sa najskôr necháva reagovať s metanolom za získania trimetoxybórhydridu sodného.
Akékoľvek rozpúšťadlo je vhodné na reakciu v prítomnosti bórhydridov, pokiaľ neinterferuje s východiskovými látkami. Osobitne vhodné sú protické rozpúšťadlá, napríklad alkoholy, ako etanol a metanol, alebo ich zmesi.
Vhodná je reakčná teplota v rozmedzí 0 až 70 °C, predovšetkým v rozmedzí 10 až 50 °C a najmä v rozmedzí 20 až 35 °C.
Vynález sa tiež týka opísaného spôsobu, keď sa reakcia vykonáva v prítomnosti bórhydridu.
Reakcia 5-(4-fluórfenyl)pyridín-3-karbaldehydu s 2-aminometylchrómanhydrochloridom, najmä s (R)-2-aminometylchrómanhydrochloridom, sa tiež môže vykonávať v prítomnosti plynného vodíka a hydrogenačných katalyzátorov.
Ako hydrogenačné katalyzátory sa príkladne uvádzajú kovy ôsmej podskupiny napríklad Raney-nikel, paládium alebo platina. Paládiové alebo platinové katalyzátory môžu byť na nosičovom materiáli, ako je napríklad aktívne uhlie, uhličitan vápenatý, síran vápenatý alebo uhličitan strontnatý, vo forme oxidov, ako je napríklad oxid platiny alebo v jemne rozptýlenej forme.
Reakcia sa výhodne vykonáva za tlaku v rozmedzí 0,1 až 20 MPa a pri teplote v rozmedzí -80 až +150 °C, najmä výhodne pri teplote miestnosti a za tlaku okolia.
Vhodnými rozpúšťadlami sú napríklad alkoholy, ako metanol, etanol alebo izopropanol, karboxylové kyseliny ako kyselina octová, estery ako etylacetát alebo étery ako tetrahydrofurán (THF) alebo dioxán. Je tiež možné použiť zmesi týchto uvedených rozpúšťadiel a prípadne tiež rozpúšťadlových zmesí obsahujúcich vodu.
Vynález sa preto týka opísaného spôsobu v prítomnosti vodíka a hydrogenačného katalyzátora.
Získaná zásada všeobecného vzorca (I) sa môže kyselinou meniť na príslušnú adičnú soľ s kyselinou. Vhodné sú kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky prijateľné soli. Môžu sa používať anorganické kyseliny, ako sú kyselina sírová, halogenovodíkové kyseliny, ako chlorovodíková alebo bromovodíková kyselina, fosforečné kyseliny, ako kyselina ortofosforečná, dusičná, sulfamínová kyselina a organické kyseliny, najmä alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklické jednosýtne alebo niekoľkosýtne karboxylové, sulfónové alebo sírové kyseliny, ako sú kyselina mravčia, octová, propiónová, pivalová, dietyloctová, malónová, jantárová, pimelová, fumarová, maleínová, mliečna, vínna, jablčná, benzoová, salicyíová, 2-fenylpropiónová, citrónová, glukónová, askorbová, nikotínová, izonikotínová, metánsulfónová, etánsulfónová, etándisulfónová, 2-hydroxyetánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, naftalénmonosulfónová a naftaléndisulfónová a laurylsírová kyselina.
Výhodne sa príprava soli vykonáva v etanole vyzrážaním kyselinou chlorovodíkovou (37 %) za získania
2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chrómandihydrochloridhemihydrátu, (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chrómandihydrochloridhemihydrátu alebo (S)-(+)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chrómandihydrochloridhemihydrátu.
Vynález sa tiež týka opísaného spôsobu, pri ktorom sa pripravuje (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyljchrómandihydrochlorid alebo (S)-(+)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyľ|chrómandihydrochlorid.
Výhodne sa tiež soľ pripravuje pri teplote -5 °C pridaním stechiometrického množstva 37 % vodnej kyseliny chlorovodíkovej do 7 % roztoku zásady v etanole za získania (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyljchrómanhydrochloridu alebo (S)-(+)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]-chrómanhydrochloridu.
Vynález sa tiež najmä týka opísaného spôsobu, pri ktorom sa pripravuje (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyljchrómanhydrochlorid.
Bez ďalších vysvetľovaní sa predpokladá, že pracovník v odbore je schopný využiť v najširšej miere opísané skutočnosti. Výhodné uskutočnenia preto spôsob iba objasňujú, ale nijak ho neobmedzujú.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obr. 1 Rôntgenová štrukturálna analýza (R)-2-aminometylchróman N-(toluénsulfonyl)-(S)-prolinátu.
Obr. 2 Rôntgenová štrukturálna analýza (R)-2-aminometylchróman N-(toluénsulfonyl)-(S)-prolinátu.
V nasledujúcich príkladoch praktického uskutočnenia sa teploty uvádzajú vždy v stupňoch Celzia. Výraz „spracovanie obvyklým spôsobom“ v nasledujúcich príkladoch znamená:
Prípadne sa pridáva voda, prípadne podľa konštitúcie konečného produktu sa hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom alebo dichlórmetánom, vykoná sa oddelenie, vysušenie organickej fázy síranom sodným, odparenie a čistenie chromatografiou na silikagéli a/alebo kryštalizáciou.
Spôsob podľa vynálezu bližšie objasňujú, nijako však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického uskutočnenia.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Zavedie sa 20,3 g (R)-2-aminometylchrómanhydrochloridu do 150 ml etanolu a po kvapkách za miešania sa pridá 36,8 g 20 % roztoku etoxidu sodného v etanole. Pridá sa 20,5 g 5-(4-fluórfenyl)pyridín-3-karbaldehydu do suspenzie pri teplote 35 °C a reakčná zmes sa mieša počas ďalších troch hodín. Po pridaní 4,2 g bórhydridu sodného sa reakčná zmes mieša počas ďalších štyroch hodín, potom sa 62 ml vody pridá po kvapkách pri teplote miestnosti. Hodnota pH reakčnej zmesi sa nastaví 37 % kyselinou chlorovodíkovou na 4 v priebehu jednej hodiny. Kryštály sa odfiltrujú, premyjú sa etanolom a vysušia sa pri zníženom tlaku, čím sa získa 27,2 g (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chrómanhydrochloridu (69 % výťažok).
Príklad 2
Zavedie sa 20,27 g 2-aminometylchrómanhydrochloridu do 130 g metanolu a pridá sa 20,4 g 30 % roztoku etoxidu sodného v metanole. Pridá sa 20,43 g 5-(4-fluórfenyl)pyridín-3-karbaldehydu do bielej suspenzie pri teplote 35 °C a reakčná zmes sa mieša počas 1,5 hodiny a potom sa pridá 4,20 g bórhydridu sodného po častiach. Po 15 hodinách sa pridá 56,4 ml vody. Hodnota pH reakčnej zmesi sa nastaví 37 % kyselinou chlorovodíkovou na 2. Suspenzia sa ochladí na teplotu 0 °C, kryštály sa odfiltrujú, premyjú sa metanolom a vysu šia sa pri zníženom tlaku, čím sa získa 28,2 g 2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chrómanhydrochloridu (64 % výťažok).
Príklad 3
Rozpustí sa 5,07 g (R)-2-aminometylchrómanu a 5,00 g 5-(4-fluórfenyl)pyridín-3-karbaldehydu v 38 ml tetrahydrofuránu (THF) a za miešania sa pridá 6 g 5 % paládia na aktívnom uhlí. Reakčná zmes sa hydrogenuje pri teplote miestnosti za tlaku okolia za miešania. Keď je absorpcia vodíka ukončená, odfiltruje sa katalyzátor, čím sa získa 8,66 g (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chrómanu (68 % výťažok) po oddestilovaní rozpúšťadla.
Príklad 4 (1) Pridá sa 45,0 g (S)-prolínu do roztoku 31,0 g hydroxidu sodného v 300 ml vody. Keď sa pevná látka rozpustí, pridá sa 74,6 g p-toluénsulfonylchloridu a zmes sa mieša pri teplote 70 °C počas ďalších štyroch hodín. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, pridá sa 30 ml 37 % kyseliny chlorovodíkovej a roztok sa extrahuje niekoľkokrát metyl-terc-butyléterom. Zhromaždené organické fázy sa odparia a zvyšok sa rozpustí v 60 ml etanolu. Zmes sa následne pomaly po kvapkách pridá do roztoku 42,2 g rac-2-aminometylchrómanu v 200 ml etanolu. Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje, premyje sa etanolom a vysuší sa, čím sa získa 43,0 g (R)-2-aminometylchrómanN-(toluénsulfonyl)-(S)-prolinátu (77 % výťažok), charakterizovaného na obr. 1 a 2.
(2) Suspenduje sa 20,4 g (R)-2-aminometylchróman N-(toluénsulfonyl)-(S)-prolinátu v 60 ml toluénu a suspenzia sa extrahuje roztokom 2,07 g hydroxidu sodného v 40 ml vody. Vodná fáza sa opäť extrahuje toluénom a odparí sa spolu s prvou organickou fázou. Zvyšok sa rozpustí v 500 ml etanolu a pridá sa 4,88 g 37 % kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti, potom sa suspenzia ochladí na teplotu -10 °C a kryštalická pevná látka sa odfiltruje, čím sa získa 7,95 g (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyljchrómanhydrochloridu po vysušení do konštantnej hmotnosti (85 % výťažok). Zlúčenina je enantioméme čistá podľa HPLC.
Hodnoty HPLC:
Stĺpec: Daicel Crownpak CR(+) (150* 4 mm, plniaci materiál 5 pm)
Mobilná fáza: 90 % vody (nastavené na hodnotu pH 2,0 kyselinou chloristou, 10 % metanolu)
Prietoková rýchlosť: 1,2 ml/minúta
Retenčný čas: 53 minút.
Priemyselná využiteľnosť
Spôsob prípravy 2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chrómanu, jeho enantiomérov a solí pri ktorom sa 5-(4-fluórfenyl)pyridín-3-karbaldehyd necháva reagovať priamo s 2-aminometylchrómanom alebo s jeho soľami a produkt sa prípadne premení na fyziologicky prijateľnú soľ spracovaním kyselinou.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (8)
1. Spôsob prípravy 2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chrómanu vzorca (I) a jeho soli, vyznačujúci sa tým, že (1) 5-(4-fluórfenyl)pyridín-3-karbaldehyd vzorca (II)
N sa necháva priamo reagovať s 2-aminometylchrómanom alebo jeho soľami za redukčných podmienok za získania zlúčeniny vzorca (I) a (2) získaná zlúčenina vzorca (I) sa prípadne premení na niektorú zo svojich solí spracovaním kyselinou.
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, manu pripraví in situ zo soli aminometylchrómanu.
3. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tomnosti hydridoboritanu.
4. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tomnosti vodíka a hydrogenačného katalyzátora.
5. Spôsob podľa jedného alebo niekoľkých z nárokov 1 až 4, používa (R)-aminometylchróman.
6. Spôsob podľa jedného alebo niekoľkých z nárokov 1 až 5, používa (R)-aminometylchrórnan pripravený z racemického aminometylchrómanu štiepením racemátu s použitím (S)-N-tozylprolínu.
7. Spôsob podľa jedného alebo niekoľkých z nárokov 1 až 6, vyznačujúci sa pripravuje hydrochlorid (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chrómanu.
8. Spôsob podľa jedného alebo niekoľkých z nárokov 1 až 6, vyznačujúci sa pripravuje dihydrochlorid (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chrómanu.
že sa reaktívna forma 2-aminometylchrótý m, že sa reakcia uskutočňuje v príže sa reakcia uskutočňuje v prívyzná vyzná čujúci sa tým, tým, že sa že sa tým, tým, že sa že sa
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10120619A DE10120619A1 (de) | 2001-04-26 | 2001-04-26 | 2-(5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl-chroman |
| PCT/EP2002/003857 WO2002088117A2 (de) | 2001-04-26 | 2002-04-08 | Verfahren zur herstellung von 2-[-5-(4-fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK14332003A3 SK14332003A3 (sk) | 2004-04-06 |
| SK287477B6 true SK287477B6 (sk) | 2010-11-08 |
Family
ID=7682908
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1433-2003A SK287477B6 (sk) | 2001-04-26 | 2002-04-08 | Spôsob prípravy 2-[5-(fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]- chrománu |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7045629B2 (sk) |
| EP (1) | EP1383763B1 (sk) |
| JP (1) | JP2004526797A (sk) |
| KR (1) | KR100839168B1 (sk) |
| CN (1) | CN100430391C (sk) |
| AR (1) | AR033262A1 (sk) |
| AT (1) | ATE306485T1 (sk) |
| AU (1) | AU2002257763B2 (sk) |
| BR (1) | BR0209179A (sk) |
| CA (1) | CA2445207C (sk) |
| CZ (1) | CZ301615B6 (sk) |
| DE (2) | DE10120619A1 (sk) |
| DK (1) | DK1383763T3 (sk) |
| ES (1) | ES2250647T3 (sk) |
| HK (1) | HK1077302A1 (sk) |
| HU (1) | HU229151B1 (sk) |
| MX (1) | MXPA03009684A (sk) |
| MY (1) | MY130616A (sk) |
| PL (1) | PL208705B1 (sk) |
| RU (1) | RU2288229C2 (sk) |
| SI (1) | SI1383763T1 (sk) |
| SK (1) | SK287477B6 (sk) |
| WO (1) | WO2002088117A2 (sk) |
| ZA (1) | ZA200309164B (sk) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4896518B2 (ja) * | 2002-12-13 | 2012-03-14 | ワイエム・バイオサイエンシズ・オーストラリア・ピーティーワイ・リミテッド | ニコチンアミド系キナーゼ阻害薬 |
| JP2008530229A (ja) * | 2005-02-17 | 2008-08-07 | ワイス | シクロアルキル縮合インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフランおよびインデン誘導体 |
| RU2007139541A (ru) * | 2005-04-22 | 2009-05-27 | Вайет (Us) | Производные хромана и хромена и их применение |
| JP5139275B2 (ja) * | 2005-06-21 | 2013-02-06 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | （ｒ）−（−）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］クロマンを含有する固体医薬組成物 |
| RU2450006C2 (ru) * | 2006-04-18 | 2012-05-10 | Эбботт Лэборетриз | Антагонисты ванилоидного рецептора подтипа 1(vr1) и их применение |
| ES2574179T3 (es) * | 2010-07-20 | 2016-06-15 | Glaxo Group Limited | Procedimiento para preparar derivados de pirano-[2,3-c]piridina |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4135474A1 (de) * | 1991-10-28 | 1993-04-29 | Bayer Ag | 2-aminomethyl-chromane |
| FR2701479B1 (fr) * | 1993-02-11 | 1995-05-12 | Pf Medicament | Nouveaux dérivés hétérocycliques de l'aminométhyl-4 pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
| CN1052006C (zh) * | 1993-08-19 | 2000-05-03 | 詹森药业有限公司 | 血管收缩剂二氢苯并吡喃衍生物,制备方法和用途 |
| GB9318431D0 (en) * | 1993-09-06 | 1993-10-20 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| SI0707007T1 (en) * | 1994-10-14 | 2002-04-30 | Merck Patent Gmbh | (R)-(-)-2-(5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl)chromane as CNS active agent |
| DE10005150A1 (de) * | 2000-02-07 | 2001-08-09 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 5-Arylnicotinaldehyden |
-
2001
- 2001-04-26 DE DE10120619A patent/DE10120619A1/de not_active Withdrawn
-
2002
- 2002-04-08 DE DE50204535T patent/DE50204535D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-08 HU HU0303969A patent/HU229151B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 CZ CZ20033214A patent/CZ301615B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 US US10/475,988 patent/US7045629B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-08 PL PL363281A patent/PL208705B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 WO PCT/EP2002/003857 patent/WO2002088117A2/de active IP Right Grant
- 2002-04-08 DK DK02727539T patent/DK1383763T3/da active
- 2002-04-08 KR KR1020037012735A patent/KR100839168B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 RU RU2003132433/04A patent/RU2288229C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 MX MXPA03009684A patent/MXPA03009684A/es active IP Right Grant
- 2002-04-08 SK SK1433-2003A patent/SK287477B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 BR BR0209179-8A patent/BR0209179A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-04-08 SI SI200230242T patent/SI1383763T1/sl unknown
- 2002-04-08 JP JP2002585416A patent/JP2004526797A/ja active Pending
- 2002-04-08 CA CA002445207A patent/CA2445207C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-08 CN CNB028088689A patent/CN100430391C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-08 ES ES02727539T patent/ES2250647T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-08 AU AU2002257763A patent/AU2002257763B2/en not_active Ceased
- 2002-04-08 AT AT02727539T patent/ATE306485T1/de active
- 2002-04-08 EP EP02727539A patent/EP1383763B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-24 MY MYPI20021525A patent/MY130616A/en unknown
- 2002-04-24 AR ARP020101480A patent/AR033262A1/es unknown
-
2003
- 2003-11-25 ZA ZA200309164A patent/ZA200309164B/en unknown
-
2005
- 2005-10-20 HK HK05109355.5A patent/HK1077302A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK361392A3 (en) | Azaheterocyclylmethyl-chromans, method for producing them, their use and pharmaceutical composition containing same | |
| JP7287978B2 (ja) | 二つの４－｛［（２ｓ）－２－｛４－［５－クロロ－２－（１ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル］－５－メトキシ－２－オキソピリジン－１（２ｈ）－イル｝ブタノイル］アミノ｝－２－フルオロベンズアミド誘導体の調製方法 | |
| WO2007121389A2 (en) | 4,4-disubstituted piperidine derivatives as nk-i and serotonin transporter inhibitors | |
| WO2005115985A1 (en) | Aminopyridine derivatives as selective dopamine d3 agonists | |
| KR100691735B1 (ko) | 4-아미노메틸-3-알콕시이미노피롤리딘 메탄설폰산염의신규한 제조 방법 | |
| SK287477B6 (sk) | Spôsob prípravy 2-[5-(fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]- chrománu | |
| AU706755B2 (en) | Benzisothiazolyl-substituted aminomethylchromans | |
| SK361292A3 (en) | Piperidylmethyl-substituted chroman derivatives, process for producing them, their use and pharmaceutical composition containg same | |
| KR101795790B1 (ko) | 5-ht7 수용체에 작용하는 바이페닐 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학조성물 | |
| CN115960003A (zh) | 一种重酒石酸间羟胺的合成方法 | |
| RU2729074C2 (ru) | Способ очистки производного бензопирана, его кристаллическая форма и способ получения кристаллической формы | |
| JP2741992B2 (ja) | ３−アミノクロマン化合物鏡像異性体の合成方法 | |
| TW201348215A (zh) | 雜環化合物 | |
| JPS63503384A (ja) | １‐置換（ｓ）‐および（ｒ）‐２‐アミノメチルピロリジン類の有効な立体保存的合成およびその中間体 | |
| WO2011013632A1 (ja) | チアベンゾアズレンプロピオン酸誘導体の製造法 | |
| WO2007035003A1 (ja) | 光学活性なピペラジン化合物の製造方法 | |
| CZ303115B6 (cs) | Zpusob výroby (2R,3R)-N,N-dimethyl-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpentylaminu | |
| CZ421999A3 (cs) | Nový způsob |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20120408 |