PL208705B1 - Sposób otrzymywania 2-[5-(4-fluorofenylo) -3- pirydylometyloaminometylo] - chromanu - Google Patents
Sposób otrzymywania 2-[5-(4-fluorofenylo) -3- pirydylometyloaminometylo] - chromanuInfo
- Publication number
- PL208705B1 PL208705B1 PL363281A PL36328102A PL208705B1 PL 208705 B1 PL208705 B1 PL 208705B1 PL 363281 A PL363281 A PL 363281A PL 36328102 A PL36328102 A PL 36328102A PL 208705 B1 PL208705 B1 PL 208705B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- fluorophenyl
- aminomethylchroman
- pyridylmethylaminomethyl
- chroman
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania 2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chromanu o wzorze I, włącznie ze związkami enancjomerycznie czystymi o wzorze I, oraz jego soli, charakteryzujący się tym, że 5-(4-fluorofenylo)-pirydyno-3-karboaldehyd reaguje bezpośrednio z 2-amino-metylochromanem lub jego solą w warunkach reakcji redukcji do związku o wzorze I i jeśli właściwe otrzymany związek o wzorze I pod wpływem kwasu przekształca się w jedną ze swoich soli.
Związek 2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chroman przedstawiono w opisie patentowym US 5,767,132 zarówno jako racemat oraz jako czyste związki enancjomeryczne. W opisie patentowym US 5,767,132 przedstawiono również otrzymywanie fizjologicznie tolerowanych soli (kolumna 9, wiersz 6 do 32) oraz opisano sposób otrzymywania (przykłady 5 i 19).
2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chroman o wzorze I oraz jego sole są selektywnymi antagonistami receptora dopaminy D2 i agonistami receptora 5-HT1A. Są one, zatem odpowiednie do zastosowania do otrzymywania leków do profilaktyki i/lub terapii chorób następczych po udarze (apoplexia cerebri), na przykład zawału i niedokrwienia mózgu, do profilaktyki i leczenia chorób mózgu, na przykład migreny, leczenia stanów lękowych, napięcia i depresji, dysfunkcji płciowych warunkowanych centralnym układem nerwowym, zaburzeń snu i przyswajania pokarmu lub do leczenia psychoz, na przykład schizofrenii, psychoz schizoafektywnych lub cyklotymii.
Termin „stany lękowe” należy tu także rozumieć, jako stany chorobowe paniki z i bez agorafobii, zaburzenia przymusowe lub przymusowe zaburzenia osobowości, specyficzne stany lękowe, społeczne stany lękowe, ostre zaburzenia stresowe, potraumatyczne zaburzenia stresowe, ogólne stany lękowe, indukowane stany lękowe jak również stany lękowe oparte na medycznych czynnikach chorobowych.
2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chroman o wzorze I oraz jego sole są ponadto stosowane do eliminowania niedoboru kognitywnego, do poprawy wydajności uczenia się i zapamiętywania i do leczenia choroby Alzheimera. Mogą być one również stosowane w leczeniu skutków ubocznych, leczeniu hipertonii, w endokrynologii i ginekologii, na przykład do leczenia akromegalii, hipogonadyzmu, wtórnego zaniku miesiączki, objawów przedmiesiączkowych lub niepożądanej laktacji połogowej.
Związki mogą, zatem być zastosowane, jako substancje aktywne leków zarówno w medycynie jak i weterynarii. Ponadto mogą znaleźć zastosowanie, jako półprodukty do otrzymywania dalszych substancji aktywnych leków.
Ponieważ 2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chroman, a zwłaszcza (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chroman ale również (S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chroman, oraz jego sole są bardzo cenne jako substancje aktywne leków, ich otrzymywanie wzbudza duże zainteresowanie.
Celem wynalazku było, zatem znalezienie nowych i skutecznych wariantów syntezy związków opisanych powyżej.
Dotychczas w znanej syntezie 2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chromanu jako racematu oraz jako związków enancjomerycznie czystych, przedstawionej w opisie patentowym US 5,767,132, przykłady 5 i 19, 2-aminometylochroman, zarówno jako racemat oraz jako związek enancjomerycznie czysty lub odpowiednia sól tych związków reaguje z 3-(chlorometylo)-5-(4-fluorofenylo)pirydyną. Jednak substrat 3-(chlorometylo)-5-(4-flurofenylo)-pirydyna jest substancją drażniącą dla skóry i może wywoływać alergie. Ponadto posiada „halogeno-aminozwiązki”, jak na przykład 3(chlorometylo)-5-(4-flurofenylo)-pirydynę, skłonne do rozpadu egzotermicznego, w których, ponieważ jednocześnie w jednej cząsteczce znajdują się alkilowane i potencjalnie alkilowane grupy funkcyjne (Lit: Chem.-Ing.-Tech. 1979, 51, 928 - 933).
Istotą wynalazku jest, zatem sposób otrzymywania 2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chromanu o wzorze I oraz jego soli, który charakteryzuje się tym, że (1) 5-(4-fluorofenylo)-pirydyno-3-karboaldehyd o wzorze II, reaguje bezpośrednio z 2-aminometylochromanem lub jego solami w warunkach reakcji redukcji do związku o wzorze I oraz (2) otrzymany związek o wzorze I pod wpływem kwasu przekształca się w jedną ze swoich soli.
Zaletą nowego sposobu względem sposobu znanego z opisu patentowego US 5,767,132 jest zmniejszenie ilości produktów ubocznych dzięki dwukrotnemu alkilowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem. Substancja aktywna otrzymywana jest sposobem bez produktów ubocznych z dwoma rodnikami arylopirydynowymi, co upraszcza jej oczyszczenie.
PL 208 705 B1
W porównaniu do znanych ze literatury wariantów otrzymywania drugorzędowych amin w wyniku reakcji aldehydów z pierwszorzędowymi aminami (Lit: Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Tom 11/1, sposób według wynalazku nie wymaga wykonywania odszczepienia wody dla otrzymania aldyminy jako produktu przejściowego. Zamiast tego według wynalazku można poddawać reakcji bezpośrednio aldehyd 5-(4-fluorofenylo)-pirydyno-3-karboaldehyd z 2-aminometylochromanem w warunkach reakcji redukcji.
Zaletą względem standardowych warunków prowadzenia reakcji redukującego aminowania jest, zatem zmniejszenie liczby odczynników i nieznaczne obciążenie termiczne. Co prowadzi również do rzadszych zanieczyszczeń i reakcji ubocznych. Można zwłaszcza zrezygnować wielogodzinnego ogrzewania w azeotoropowym rozpuszczalniku z dodatkiem katalizatora, to znaczy kwasu, na przykład kwasu p-toluenosulfonowego. Typowymi termicznymi reakcjami ubocznymi obciążającymi aldehyd są na przykład dysproporcjonowanie do alkoholu i kwasu lub oligomeryzacja z odszczepieniem wody, na przykład do podstawionego trioksanu.
Ponadto okazało się, że reaktywna forma 2-aminometylochromanu (wolna zasada) nie musi być otrzymywana oddzielnie, ale może być otrzymywana in situ bezpośrednio ze stabilnej formy soli aminy. Poprzez rezygnację z izolowania wolnej zasady odpada, co najmniej jeden rozdział ciecz/ciecz. Dzięki temu dodatkowo zmniejsza się zużycie rozpuszczalników.
Istotą wynalazku jest, zatem sposób, opisany powyżej, charakteryzujący się tym, że reaktywną postać 2-aminometylochromanu otrzymuje się in situ z soli 2-aminometylochromanu.
Odpowiednimi solami 2-aminometylochromanu są zwłaszcza maleinian 2-aminometylochromanu, chlorowodorek 2-aminometylochromanu, węglan 2-aminometylochromanu. Szczególnie korzystne według wynalazku jest zastosowanie chlorowodorku 2-aminometylochromanu.
2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chroman o wzorze I posiada centrum chiralne w 2-pozycji struktury chromanu i może zatem występować w postaciach racemicznych lub optycznie czynnych. Wzór I obejmuje zarówno racemat jak również związki enancjomerycznie czyste (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chroman oraz (S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloamino-metylo]-chroman.
Racematy, jak również racemat 2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chromanu, mogą być rozdzielane na izomery znanymi sposobami mechanicznymi lub chemicznymi. Korzystnie diastereoizomery tworzy się z mieszaniny racemicznej w wyniku reakcji z optycznie czynnym środkiem rozdzielającym. Jako środki rozdzielające stosuje się na przykład optycznie czynne kwasy, jak formy D i L kwasu winowego, diacetylowinowego, dibenzoilowinowego, migdałowego, jabłkowego, mlekowego lub aminokwasy lub różne optycznie czynne kwasy kamforosulfonowe jak kwas p-kamforosulfonowy.
Korzystne jest również chromatograficzne rozdzielanie enancjomerów za pomocą kolumny wypełnionej z optycznie czynnym środkiem rozdzielającym (na przykład dinitrobenzoilofenyloglicyną); jako eluent stosuje się na przykład mieszaninę heksan/izopropanol/acetonitryl, na przykład w stosunku objętościowym 82:15:3 lub jak opisano na przykład w opisie patentowym WO 97/47617. Rozdział diastereomerów może również zachodzić w standardowym procesie oczyszczania, jak na przykład przeprowadzenie krystalizacji frakcyjnej (Lit: A. Collet, S.H. Wilen, Enancjomers, Racemates and Resolutions, Wiley (New York) 1981).
Oczywiście, możliwe jest również otrzymywanie optycznie czynnych związków o wzorze I sposobem opisanym powyżej, poprzez zastosowanie [(R)-2-aminometylochromanu lub (S)-2-aminometylochromanu], który już jest optycznie aktywny.
Racemiczny 2-aminometylochroman jest handlowo dostępny lub może być otrzymany znanymi sposobami syntezy.
(R)- lub (S)-2-aminometylochroman może być otrzymywany znanymi sposobami syntezy.
Otrzymywanie może być przeprowadzane na przykład z handlowo dostępnych kwasów chromano-2-karboksylowych w wyniku następujących reakcji:
(1) reakcji z chlorkiem tionylu do chlorku kwasu karboksylowego, (2) reakcji z chiralną aminą do mieszaniny diastereomerów amidów kwasów karboksylowych, (3) rozdzielania diastereomerów znanymi sposobami, jak opisano powyżej, (4) redukcji diastereomerów amidów kwasu karboksylowego do odpowiedniego N-podstawionego
2-aminometylochromanu oraz
PL 208 705 B1 (5) dealkilowania, na przykład poprzez katalityczne uwodornienie, do enancjomerycznie czystego 2-aminometylochromanu. W zależności od konfiguracji chiralnej aminy otrzymuje się enancjomer (R) albo (S).
Sposobem według wynalazku możliwe jest także otrzymywanie (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chromanu o wzorze la, oraz jego soli. W tym celu w sposobie według wynalazku (1) 5-(4-fluorofenylo)-pirydyno-3-karboaldehyd o wzorze II, reaguje bezpośrednio z (R)-2-aminometylochromanem lub jego solami w warunkach reakcji redukcji do związku o wzorze la oraz (2) otrzymany związek o wzorze la pod wpływem kwasu przekształca się w jedną ze swoich soli. W analogiczny sposób poprzez zastosowanie (S)-2-aminometylochromanu otrzymuje się (S)-enancjomer związku I.
Alternatywnie można otrzymać (R)-2-aminometylochroman również w wyniku reakcji racemicznego 2-aminometylochromanu z (S)-N-tosyloproliną a następnie za pomocą rozdziału racematu w wyniku krystalizacji. Rozpuszczalności obu soli diastereomerycznych mieszaniny aminy racemicznej z enancjomerycznie czystą N-tosylo-(S)-proliną są tak różne, że w wyniku normalnej krystalizacji nie można otrzymać żadnych czystych (R)/(S)-diastereomerów o wzorze III. Powstaje więc N-(tosylosulfonylo)-(S)-prolinian (R)-2-aminometylochromanu o wzorze III.
Enancjomerycznie czysty (R)-2-aminometylochroman następnie uwalnia się ze związku o wzorze III za pomocą zasadowej ekstrakcji. W analogiczny sposób otrzymuje się (R)-N-tosyloprolinian (S)-2-aminometylochromanu.
Sposobem według wynalazku można również otrzymać (S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chroman lub jego sole. W takim przypadku (S)-aminometylochroman otrzymuje się z mieszaniny racemicznej aminometylochromanu poprzez rozdzielenie racematu za pomocą (S)-N-tosyloproliny.
Według sposobu według wynalazku może również powstawać diastereomeryczna sól N-(toluenosulfonylo)-(R)-prolinianu (S)-2-aminometylochromanu.
Związek o wzorze III jest cennym półproduktem w syntezie (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chromanu oraz jego soli, jak opisano powyżej.
Istotą wynalazku jest zatem sposób otrzymywania (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chromanu lub jego soli, jak opisano powyżej, który charakteryzuje się tym, że (R)aminometylochroman, otrzymuje się z mieszaniny racemicznej aminometylochromanu poprzez rozdział racematu za pomocą (S)-N-tosyloproliny.
Według sposobu według wynalazku może również powstawać diastereomeryczna sól N-(toluenosulfonylo)-(S)-proliniano (R)-2-aminometylochromanu.
W przykł adzie 4 opisano otrzymywanie N-(toluenosulfonylo)-(S)-prolinianu (R)-2-aminometylochromanu i następującą po tym ekstrakcję zasadową. Na Rysunku fig. 1 i fig. 2 przedstawiono rentgenowską analizę strukturalną soli. Rysunek fig. 1 i fig. 2 potwierdza relatywną konfigurację obu centrów asymetrii. Na podstawie konfiguracji absolutnej naturalnych aminokwasów (S)-proliny można utworzyć konfiguracje (R)-2-aminometylochromanu.
Rysunek fig. 1 przedstawia rentgenowską analizę strukturalną N-(toluenosulfonylo)-(S)-prolinianu (R)-2-aminometylochromanu;
Rysunek fig. 2 przedstawia rentgenowską analizę strukturalną N-(toluenosulfonylo)-(S)-prolinianu (R)-2-aminometylochromanu.
5-(4-fluorofenylo)-pirydyno-3-karboaldehyd można otrzymać zgodnie ze znanym sposobem syntezy. Otrzymywanie może być na przykład przeprowadzone z handlowo dostępnego kwasu 5-(4-fluorofenylo)nikotynowego poprzez następujące reakcje:
(1) redukcję do 5-(4-fluorofenylo)-3-hydroksymetylopirydyny, na przykład w obecności borowodorku, a następnie (2) utlenianie alkoholu, na przykład z brausztynem (MnO2) aby otrzymać żądany aldehyd.
Kolejną alternatywą jest otrzymywanie aldehydu poprzez redukcję 3-cyjano-5-(4-fluorofenylo)-pirydyny, na przykład w wyniku uwodornienia lub z za pomocą wodorku, jak glinowodorek diizobutylu lub tri-tert-butoksyglinowodorek litu.
Reakcja 5-(4-fluorofenylo)-pirydyno-3-karboaldehydów z chlorowodorkiem 2-aminometylochromanu, szczególnie chlorowodorkiem (R)-2-aminometylochromanu, zachodzi w warunkach reakcji redukcji, na przykład w obecności borowodorku lub katalizatorów uwodornienia.
PL 208 705 B1
Odpowiednimi borowodorkami są borowodorek litu, borowodorek sodu, cyjanoborowodorek sodu, borowodorek potasu lub borowodorek na nośniku polimerowym, na przykład w postaci Amberlyst A-26 BH4-. Szczególnie korzystnie stosuje się borowodorek sodu, który najpierw reagował z metanolem dając trimetoksyborowodorek sodu.
Do reakcji w obecności borowodorku nadaje się dowolny rozpuszczalnik, o ile nie koliduje to z substratami. Szczególnie odpowiednie są rozpuszczalniki protyczne, na przykł ad alkohole takie jak etanol lub metanol lub ich mieszaniny.
Odpowiednie temperatury reakcji wynoszą pomiędzy 0°C i 70°C, korzystnie pomiędzy 10 i 50°C, szczególnie korzystnie pomiędzy 20 i 35°C.
Istotą wynalazku jest również sposób opisany powyżej, charakteryzujący się tym, że reakcja zachodzi w obecności borowodorku.
Reakcja 5-(4-fluorofenylo)-pirydyno-3-karboaldehydu z chlorowodorkiem 2-aminometylochromanu, szczególnie chlorowodorkiem (R)-2-aminometylochromanu, może zachodzić pod nieobecność gazowego wodoru i katalizatora uwodornienia.
Odpowiednimi katalizatorami uwodornienia są na przykład metale ósmej grupy pobocznej, na przykład nikiel Raney'a, pallad lub platyna. Katalizatory palladowe lub platynowe mogą być umieszczone na nośniku, na przykład na węglu aktywnym, węglanie potasu, siarczanie baru lub węglanie strontu, w postaci swoich tlenków, na przykład tlenku platyny lub w postaci rozdrobnionej.
Reakcję korzystnie przeprowadza się pod ciśnieniem 1 do 200 bar i w temperaturach pomiędzy -80° i +150°C, szczególnie korzystnie w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem atmosferycznym.
Przykładami rozpuszczalników są, alkohole, jak metanol, etanol lub izopropanol, kwasy karboksylowe, jak octowy, estry, jak octan etylu lub etery jak tetrahydrofuran (THF) lub dioksan. Ponadto możliwe jest wykorzystanie mieszanin powyższych rozpuszczalników, jeśli właściwe również i mieszanin rozpuszczalników z wodą.
Istotą wynalazku jest, zatem sposób opisany powyżej, charakteryzujący się tym, że reakcja zachodzi w obecności wodoru i katalizatora uwodornienia.
Otrzymana zasada o wzorze I może być przekształcona w reakcji z kwasem w odpowiednią kwaśną sól addycyjną. Do takiej reakcji wykorzystywane są przede wszystkim kwasy, które tworzą fizjologicznie tolerowane sole. Do reakcji mogą, zatem być stosowane kwasy nieorganiczne, jak na przykład kwas siarkowy, halogenowodory jak kwas solny lub bromowodór, kwasy fosforowe jak ortofosforowy, kwas azotowy, kwas amidosulfonowy, ponadto kwasy organiczne, szczególnie alifatyczne, alicykliczne, aralifatyczne, aromatyczne lub heterocykliczne mono- lub wielozasadowe kwasy karboksylowe, sulfonowe lub siarkowe, na przykład mrówkowy, octowy, propionowy, piwalinowy, dietylooctowy, malonowy, bursztynowy, pimelinowy, fumarowy, maleinowy, mlekowy, winowy, jabłkowy, benzoesowy, salicylowy, 2-fenylopropionowy, cytrynowy, glukonowy, askorbinowy, nikotynowy, izonikotynowy, metano- lub etanosulfonowy, etanodisulfonowy, 2-hydroksyetanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, naftalenomono- i -disulfonowy, laurylosiarkowy.
W korzystnej realizacji sposobu wedł ug wynalazku tworzenie soli zachodzi w etanolu poprzez strącanie kwasem solnym (37%). Powstaje wówczas hemihydrat chlorodiwodorku 2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chromanu, hemihydrat chlorodiwodorku (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chromanu lub hemihydrat chlorodiwodorku (S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]- chromanu.
Istotą wynalazku jest sposób, który opisano powyżej, charakteryzujący się tym, że tworzy się chlorodiwodorek (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chromanu. Ponadto sposobem według wynalazku może powstawać chlorodiwodorek (S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chromanu.
W podobnie korzystnej realizacji sposobu wedł ug wynalazku tworzenie soli zachodzi w temperaturze -5 °C poprzez dodanie stechiometrycznej ilości 37 %-ego wodnego roztworu kwasu solnego do 7%-ego roztworu zasady w etanolu. Otrzymuje się chlorowodorek (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chromanu, lub chlorowodorek (S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chromanu.
Istotą wynalazku jest zwłaszcza sposób, opisany powyżej, który charakteryzuje się tym, że tworzy się chlorowodorek (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chromanu.
Nawet bez podawania dodatkowych szczegółów znawca dziedziny będzie w stanie zastosować powyższe opisy w najszerszym zakresie. Korzystne realizacje należy, więc traktować wyłącznie, jako ujawnienie, które w żaden sposób nie ogranicza wynalazku.
PL 208 705 B1
Wszystkie temperatury powyżej i poniżej podano w °C. W poniższych przykładach termin „obróbka w zwykły sposób” oznacza: jeśli właściwe, dodaje się wodę, mieszaninę kontroluje się, jeśli właściwe, tak aby wartość pH zawierała się między 2 a 10, zależnie od budowy produktu końcowego, ekstrakcję przeprowadza się octanem etylu lub dichlorometanem, rozdziela się fazy, fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodowym, odparowuje i produkt oczyszcza się metodą chromatograficzną na żelu krzemionkowym i/lub przez krystalizację.
P r z y k ł a d 1
20.3 g chlorowodorku (R)-2-aminometylochromanu umieszcza się w 150 ml etanolu i podczas mieszania wkrapla się 36.8 g 20%-wego roztworu etolanu sodu w etanolu. Do zawiesiny w 35°C dodaje się 20.5 g 5 - (4 - fluorofenylo) - pirydyno - 3 -karboaldehydu i miesza się przez kolejne 3 godziny. Po dodaniu 4.2 g borowodorku sodu miesza się przez kolejne 4 godziny i następnie w temperaturze pokojowej wkrapla się 62 ml wody. Po czym następuje regulacja poziomu pH mieszaniny reakcyjnej za pomocą 37% kwasu solnego, w ciągu godziny, do wartości pH 4. Odfiltrowuje się kryształy, przemywa się etanolem i suszy pod próżnią. Otrzymuje się 27.2 g chlorowodorku (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chromanu (wydajność 69%).
P r z y k ł a d 2
20.27 g chlorowodorku 2-aminometylochromanu umieszcza się w 130 g metanolu, a następnie poddaje się reakcji z 20.4 g 30%ego roztworu metanolanu sodu w metanolu. W temperaturze 35°C do białej zawiesiny dodaje się 20.43 g 5-(4-fluorofenylo)-pirydyno-3-karboaldehydu i miesza się przez 1.5 godziny, przed dodaniem porcjami 4.20 g borowodorku sodu. Po 15 godzinach dodaje się 56.4 ml wody i ustala się wartość pH mieszaniny za pomocą 37%go kwasu solnego do pH 2. Po schłodzeniu zawiesiny do temperatury 0°C odfiltrowuje się kryształy, przemywa się metanolem i suszy pod próżnią. Otrzymuje się 28.2 g chlorowodorku 2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chromanu (wydajność 64%).
P r z y k ł a d 3
5.07 g (R)-2-aminometylochromanu i 5.00 g 5-(4-fluorofenylo)-pirydyno-3-karboaldehydu rozpuszcza się w 38 ml THF i mieszając poddaje się reakcji z 6 g 5%ego palladu na węglu aktywnym. Podczas mieszania w temperaturze pokojowej pod normalnym ciśnieniem zachodzi uwodornienie. Po zakończeniu pobierania/przyłączania/wodoru odfiltrowuje się katalizator. W wyniku oddestylowania rozpuszczalnika otrzymuje się 8.66 g (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chromanu (wydajność 68%).
P r z y k ł a d 4 (1) Do roztworu 31.0 g NaOH w 300 ml wody dodaje się 45.0 g (S)-proliny. Po tym, gdy ciało stałe rozpuści się, dodaje się 74.6 g chlorku kwasu p-toluenosulfonowego i miesza się przez 4 godziny w temperaturze 70°C. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej dodaje się 30 ml 37% kwasu solnego i roztwór wielokrotnie ekstrahuje się eterem metylowo-tert-butylowym. Zebrane fazy organiczne zatęża się, a pozostałość rozpuszcza się w 60 ml etanolu. Następnie mieszaninę tę wkrapla się powoli do roztworu 42.2 g rac-2-aminometylochromanu w 200 ml etanolu. Odstany osad odfiltrowuje się, przemywa etanolem i suszy. Otrzymuje się 43.0 g N-(toluenosufonylo)-(S)-prolinianu (R)-2-aminometylochromanu (77% ilości teoretycznej), scharakteryzowanego na rysunku fig. 1 i fig. 2.
(2) 20.4 g N-(toluenosulfonylo)-(S)-prolinianiu (R)-2-aminometylochromanu zawiesza się w 60 ml toluenu i ekstrahuje się roztworem 2.07 g NaOH w 40 ml wody. Fazę wodną ponownie ekstrahuje się toluenem i zatęża się razem z pierwszą fazą organiczną. Pozostałość rozpuszcza się w 500 ml etanolu i następnie poddaje się reakcji z 4.88 g 37% kwasu solnego. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej zawiesinę schładza się do -10°C i odfiltrowuje się wykrystalizowane ciało stałe. Otrzymuje się 7.95 g chlorowodorku (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chromanu po wysuszeniu do stałej masy (85% ilości teoretycznej).
Substancja jest enancjomerycznie czysta według HPLC.
Dane HPLC:
Kolumna: Daicel Crownpak CR(+) (150*4 mm, materiał upakowany 5 μ)
Faza ruchoma: 90% wody (z HCIO4 o pH ustawionym na 2.0), 10% metanol
Prędkość przepływu: 1.2 ml/minutę
Czas retencji (RT): 53 minuty.
Claims (8)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób otrzymywania 2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chromanu o wzorze I oraz jego soli, znamienny tym, że (1) 5-(4-fluorofenylo)-pirydyno-3-karboaldehyd o wzorze II reaguje bezpośrednio z 2-aminometylochromanem lub jego solami w warunkach reakcji redukcji do związku o wzorze I oraz (2) otrzymany związek o wzorze I pod wpływem kwasu przekształca się w jedną ze swoich soli.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reaktywną postać 2-aminometylochromanu tworzy się in situ z soli aminometylochromanu.
- 3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że reakcja zachodzi w obecności borowodorku.
- 4. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że reakcja zachodzi w obecności wodoru oraz katalizatora uwodornienia.
- 5. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, znamienny tym, że wykorzystuje się (R)-aminometylochroman.
- 6. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, znamienny tym, że wykorzystuje się (R)-aminometylochroman otrzymany z racemicznego aminometylochromanu tworzy się (R)-aminometylochroman w wyniku rozszczepienia racematu z zastosowaniem (S)-N-tosyloproliny.
- 7. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, znamienny tym, że tworzy się chlorowodorek (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chromanu.
- 8. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, znamienny tym, że tworzy się chlorodiwodorek (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chromanu.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10120619A DE10120619A1 (de) | 2001-04-26 | 2001-04-26 | 2-(5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl-chroman |
PCT/EP2002/003857 WO2002088117A2 (de) | 2001-04-26 | 2002-04-08 | Verfahren zur herstellung von 2-[-5-(4-fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL363281A1 PL363281A1 (pl) | 2004-11-15 |
PL208705B1 true PL208705B1 (pl) | 2011-05-31 |
Family
ID=7682908
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL363281A PL208705B1 (pl) | 2001-04-26 | 2002-04-08 | Sposób otrzymywania 2-[5-(4-fluorofenylo) -3- pirydylometyloaminometylo] - chromanu |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7045629B2 (pl) |
EP (1) | EP1383763B1 (pl) |
JP (1) | JP2004526797A (pl) |
KR (1) | KR100839168B1 (pl) |
CN (1) | CN100430391C (pl) |
AR (1) | AR033262A1 (pl) |
AT (1) | ATE306485T1 (pl) |
AU (1) | AU2002257763B2 (pl) |
BR (1) | BR0209179A (pl) |
CA (1) | CA2445207C (pl) |
CZ (1) | CZ301615B6 (pl) |
DE (2) | DE10120619A1 (pl) |
DK (1) | DK1383763T3 (pl) |
ES (1) | ES2250647T3 (pl) |
HK (1) | HK1077302A1 (pl) |
HU (1) | HU229151B1 (pl) |
MX (1) | MXPA03009684A (pl) |
MY (1) | MY130616A (pl) |
PL (1) | PL208705B1 (pl) |
RU (1) | RU2288229C2 (pl) |
SI (1) | SI1383763T1 (pl) |
SK (1) | SK287477B6 (pl) |
WO (1) | WO2002088117A2 (pl) |
ZA (1) | ZA200309164B (pl) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP4896518B2 (ja) * | 2002-12-13 | 2012-03-14 | ワイエム・バイオサイエンシズ・オーストラリア・ピーティーワイ・リミテッド | ニコチンアミド系キナーゼ阻害薬 |
JP2008530229A (ja) * | 2005-02-17 | 2008-08-07 | ワイス | シクロアルキル縮合インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフランおよびインデン誘導体 |
RU2007139541A (ru) * | 2005-04-22 | 2009-05-27 | Вайет (Us) | Производные хромана и хромена и их применение |
JP5139275B2 (ja) * | 2005-06-21 | 2013-02-06 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | (r)−(−)−2−[5−(4−フルオロフェニル)−3−ピリジルメチルアミノメチル]クロマンを含有する固体医薬組成物 |
RU2450006C2 (ru) * | 2006-04-18 | 2012-05-10 | Эбботт Лэборетриз | Антагонисты ванилоидного рецептора подтипа 1(vr1) и их применение |
ES2574179T3 (es) * | 2010-07-20 | 2016-06-15 | Glaxo Group Limited | Procedimiento para preparar derivados de pirano-[2,3-c]piridina |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4135474A1 (de) * | 1991-10-28 | 1993-04-29 | Bayer Ag | 2-aminomethyl-chromane |
FR2701479B1 (fr) * | 1993-02-11 | 1995-05-12 | Pf Medicament | Nouveaux dérivés hétérocycliques de l'aminométhyl-4 pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
CN1052006C (zh) * | 1993-08-19 | 2000-05-03 | 詹森药业有限公司 | 血管收缩剂二氢苯并吡喃衍生物,制备方法和用途 |
GB9318431D0 (en) * | 1993-09-06 | 1993-10-20 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
SI0707007T1 (en) * | 1994-10-14 | 2002-04-30 | Merck Patent Gmbh | (R)-(-)-2-(5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl)chromane as CNS active agent |
DE10005150A1 (de) * | 2000-02-07 | 2001-08-09 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 5-Arylnicotinaldehyden |
-
2001
- 2001-04-26 DE DE10120619A patent/DE10120619A1/de not_active Withdrawn
-
2002
- 2002-04-08 DE DE50204535T patent/DE50204535D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-08 HU HU0303969A patent/HU229151B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 CZ CZ20033214A patent/CZ301615B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 US US10/475,988 patent/US7045629B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-08 PL PL363281A patent/PL208705B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 WO PCT/EP2002/003857 patent/WO2002088117A2/de active IP Right Grant
- 2002-04-08 DK DK02727539T patent/DK1383763T3/da active
- 2002-04-08 KR KR1020037012735A patent/KR100839168B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 RU RU2003132433/04A patent/RU2288229C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 MX MXPA03009684A patent/MXPA03009684A/es active IP Right Grant
- 2002-04-08 SK SK1433-2003A patent/SK287477B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 BR BR0209179-8A patent/BR0209179A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-04-08 SI SI200230242T patent/SI1383763T1/sl unknown
- 2002-04-08 JP JP2002585416A patent/JP2004526797A/ja active Pending
- 2002-04-08 CA CA002445207A patent/CA2445207C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-08 CN CNB028088689A patent/CN100430391C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-08 ES ES02727539T patent/ES2250647T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-08 AU AU2002257763A patent/AU2002257763B2/en not_active Ceased
- 2002-04-08 AT AT02727539T patent/ATE306485T1/de active
- 2002-04-08 EP EP02727539A patent/EP1383763B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-24 MY MYPI20021525A patent/MY130616A/en unknown
- 2002-04-24 AR ARP020101480A patent/AR033262A1/es unknown
-
2003
- 2003-11-25 ZA ZA200309164A patent/ZA200309164B/en unknown
-
2005
- 2005-10-20 HK HK05109355.5A patent/HK1077302A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2180660C2 (ru) | Производные пиперазина, способ их получения и фармацевтическая композиция | |
RU2193561C2 (ru) | Производные пиперазина, способ их получения, фармацевтическая композиция, промежуточное соединение | |
KR20030059115A (ko) | N-아릴-안트라닐산 및 그의 유도체의 제조 방법 | |
JP7097467B2 (ja) | ブリバラセタム中間体、その製造方法及びブリバラセタムの製造方法 | |
JP2008514713A (ja) | 4,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−c]ピリド−2−オン類の製造 | |
NZ333322A (en) | Di-N-substituted piperazines and 1,4-di-substituted piperidines as muscarinic antagonists | |
JP4617292B2 (ja) | アリールアルキルカルバメート誘導体の製造およびそれらの治療用途 | |
JP2021517573A (ja) | 二つの4−{[(2s)−2−{4−[5−クロロ−2−(1h−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2h)−イル}ブタノイル]アミノ}−2−フルオロベンズアミド誘導体の調製方法 | |
CZ20023665A3 (cs) | Zkrácená syntéza derivátů 3,3-diarylpropylaminu | |
JP4705575B2 (ja) | iNOS阻害剤としてのクマリン類 | |
PL208705B1 (pl) | Sposób otrzymywania 2-[5-(4-fluorofenylo) -3- pirydylometyloaminometylo] - chromanu | |
CA2103601A1 (en) | 1,4-benzodioxane derivatives | |
CZ281714B6 (cs) | Piperidylmethylsubstituované deriváty chromanu | |
CA2179205A1 (en) | Benzisothiazolyl-substituted aminomethylchromans | |
KR101012134B1 (ko) | 이마티니브 및 이마티니브 메실레이트염의 제조방법 | |
KR20160149561A (ko) | 5-ht7 수용체에 작용하는 바이페닐 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학조성물 | |
EP3381914B1 (en) | Method for purifying benzopyran derivative, crystal form thereof, and method for preparing crystal form | |
EP0808316B1 (en) | Vasoconstrictive substituted 2,3-dihydro-1,4-dioxinopyridines | |
US5322944A (en) | Process for the synthesis of enantiomers of 3-aminochroman compounds | |
US6150417A (en) | Phenoxyethylamine derivatives, method of preparation application as medicine and pharmaceutical compositions containing same | |
WO2024112899A1 (en) | Substituted macrocyclic amine modulators of orexin receptor 2 | |
KR19990028550A (ko) | 편두통 치료용의 1,6-이치환된 이소크로만 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20120408 |