CZ421999A3 - Nový způsob - Google Patents
Nový způsob Download PDFInfo
- Publication number
- CZ421999A3 CZ421999A3 CZ19994219A CZ421999A CZ421999A3 CZ 421999 A3 CZ421999 A3 CZ 421999A3 CZ 19994219 A CZ19994219 A CZ 19994219A CZ 421999 A CZ421999 A CZ 421999A CZ 421999 A3 CZ421999 A3 CZ 421999A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- aryl
- hydrogen
- fluorophenyl
- compound
- Prior art date
Links
Landscapes
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Sloučeniny vzorcejsou získány redukcí sloučenin vzorce.
Sloučeniny vzorce (I), zejména ty, kde Zje vodík nebo
3,4-methylendioxyfenyl,jsou významnými meziprodukty
mimojiné pro paroxetin
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nového způsobu přípravy farmaceuticky aktivních sloučenin a jejich meziproduktů.
Dosavadní stav techniky
Farmaceutické prostředky s antidepresivními a antiparkinsonickými účinky jsou popsány v US-A-3912743 a US-A-4007196. Zejména významnou z těchto popsaných sloučenin je paroxetin, (-)trans izomer 4-(4'-fluorfenyl)-3',4'-methylendioxy-fenoxymethy1)-piperidinu. Tato sloučenina je používána v terapii ve formě hydrochloridové soli pro léčbu mimo jiné deprese, obscesivně-kompulsivních onemocnění (OCD) a panických poruch.
Předkládaný vynález překonává nevýhody existujících způsobů pro přípravu takových sloučenin a obsahuje alternativní způsob jejich přípravy.
Předkládaný vynález byl vyvinut na základě skutečnosti, že sloučeniny vzorce (I), uvedeném dále, jsou jak hodnotnými chemickými meziprodukty pro výrobu důležitých lékařských produktů, jako je například hydrochloridová sůl paroxetinu, tak jsou samy o sobě aktivními sloučeninami, jak je popsáno v US-A-3912743 a US-A-4007196.
Podle příkladu 4 US 4007196 může být paroxetin připraven ze sloučeniny vzorce (1), kde R je methyl a Z je vodík, t.j. ze 4-( 4 '-fluorfenyl)-3-hydroxymethyl-l-methylpiperidinu, reakcí s
3,4-methylendioxyfenolem, po které následuje demethylace. Ve stejném příkladu 4 je 4-(4'-fluorfenyl)-3-hydroxymethyl-l« 0 · • · o · • · · · • · · ♦
0 0 · » • «0 · · 0 0 0 « 0 • · ·
0 ·
-methylpiperidin připraven redukcí 4-(4'-fluorfenyl)-3-hydroxymethyl-1-methyl-l,2,3, β-tetrahydropiridinu (II), který je připraven z 4-(4'-fluorfenyl)-1-methyl-l,2,3,β-tetrahydropiridinu (III) reakcí s formaldehydem.
Alternativní způsoby přípravy 4-(4'-fluorfenyl)-3-hydroxymethyl-l-methylpiperidinu jsou uvedeny v EP-A-0223334 a obsahují redukci sloučeniny vzorce (A) :
kde Z je alkyl a R je H, alkyl nebo aralkyl.
Výše uvedenými způsoby vznikají sloučeniny vzorce (1) jako směsi enantiomerů. Proto obyčejně vyžaduje konverze sloučenin vzorce (l) na použitelná farmaceutická činidla, jako je paroxetin, t.j. (-)trans izomer4-(4'-fluorfenyl)-3',4'-methylendioxy-fenoxymethyl)-piperidinu, rozdělovači stupeň, jak je popsán v EP-A-0223334.
Podstata vynálezu
Vynález obsahuje způsob přípravy 4-aryl-piperidinů vzorce (1)
F
i
R (D • · ··« ♦ · · ··· ······· β · · · ·· ·· «·· »·· • ·· ·«·· · · ·· kde R je vodík nebo skupina vybraná ze skupiny zahrnující alkyl, aralkyl, aryl, acyl, alkoxykarbonyl, arylalkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, a Z' je 3,4-methylendioxyfenyl, kde uvedený způsob obsahuje redukci sloučeniny vzorce (2a) nebo (2b) : F F
kde Y je kyslík nebo síra, a
R a X jsou stejné, jak je definováno výše a Z je vodík nebo skupina vybraná ze skupiny zahrnující alkyl, aralkyl nebo aryl, a kde Z je skupina jiná než 3,4-methylendioxyf enyl, která je potom konvertována na 3,4-methylendioxyf enyl.
Předkládaný vynález také obsahuje způsob přípravy 4-aryl-piperidinů vzorce (1) : F
OZ
N i
R (1) kde R je vodík nebo skupina vybraná ze skupiny zahrnující alkyl, aralkyl, aryl, acyl, alkoxykarbonyl, arylalkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, a Z' je skupina vybraná ze skupiny zahrnující • · · · • · · · • · · · • · · · • * ·♦ » alkyl, aralkyl nebo aryl, nejlépe kde Z je vodík nebo
3,4-methylendioxyfenyl, kde uvedený způsob obsahuje redukci sloučeniny vzorce (2a)
(2a) (2b) kde Y je kyslík nebo síra, a
R, X a Z jsou stejné, jak je definováno výše.
Pokud obsahuje Z arylovou skupinu, tak může být arylová skupina, například fenyl, volitelně substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny zahrnující halogen,alkyl, alkoxy, nebo může být substituovaná dvěma substituenty, které jsou spojeny za vzniku kruhového systému. Například, zejména výhodným substituentem Z je 3,4-methylendioxyfenyl, jak je přítomen například v paroxetinu. Alkylové skupiny, včetně alkylových skupin, které jsou součástí jiných skupin jako jsou alkoxy- nebo acyl- skupiny, jsou obvykle C e, lépe skupiny.
Soudí se, že sloučeniny vzorců (2a) a (2b) jsou nové a tvoří část předkládaného vynálezu, zejména takové sloučeniny, kde X je H, Z je H nebo 3,4-methylendioxyfenyl a R je H nebo Ci_4 alkyl, konkrétně methyl.
V prvním aspektu způsobu podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny vzorce (2a) nebo (2b) redukovány za vzniku sloučenin • · • · • · · · · · * • · · · · · · • ······« · · • · · · · · •· i ·· ···· vzorce (1), kde Z je H, t.j. 3-hydroxymethyl-4-aryl-piperidinů. Redukce může být provedena hydrogenací v atmosférickém nebo vyšším tlaku za použití různých známých katalyzátorů, nebo za použití hydridových činidel, jako je hydrid 1ithno-hlinitý a borohydrid sodný, nebo kombinací známých technik. Zejména užitečným aspektem předkládaného vynálezu je transformace 4-aryl-3-karboxyalkyl-1- (volitelně substituovaných)-piperidinů na 4-aryl-3-hydroxymethyl-1-(volitelně substituované)-piperidiny.
Je třeba si uvědomit, že redukce esterů nebo karboxylových kyselin vzorce (2) může být provedena postupně a může být izolován meziprodukt, například karboxyaldehyd, a že redukce těchto meziproduktů na sloučeninu vzorce (1) je také zahrnuta v rozsahu předkládaného vynálezu.
Soudí se, že karboxaldehydové meziprodukty jsou nové a tvoří část předkládaného vynálezu. Zejména hodnotným meziproduktem je 4- (4-fluorfenyl)-5-oxopiperidin-3-karboxaldehyd.
Ve druhém aspektu způsobu podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny vzorce (2a) a (2b), kde Z není H, redukovány na ethery vzorce (1). Toto může být provedeno za použití známých selektivních činidel, jako je diboran a DIBAL, nebo desulfurizací thionoesterového meziproduktu pomocí Raneyho niklu. Zejména výhodným etherem pro výrobu paroxetinu je
3,4-methylendioxyfenylether.
Po redukci, při které se získá ether vzorce (1), může být jedna nebo obě skupiny Z a R přeměněna na jinou skupinu Z a R za použití běžných prostředků, za zisku požadovaného farmaceutického činidla. Například, při přípravě paroxetinu, může být výhodné přeměnit Z = H na Z = 3,4-methylendioxyfenyl a/nebo R = Ci_4alkyl na R = H. Tento aspekt spadá také do rozsahu předkládaného • · · · · * · « « · · · · • · · · » · * vynálezu.
Jednou výhodou tohoto způsobu je to, že může být připraven jediný enantiomer meziproduktu (2), buď enantioselektivní syntézou, nebo z chirálního prekursoru a proto může být rozdělení směsi zcela vyloučeno nebo může být přesunuto do častých stadií procesu.
Výchozí materiály vzorce (2a), kde Y je kyslík, mohou být připraveny například karboxylací 4-aryl-piperidin-2-onového prekursoru, který může být získán z reakce aktivovaného alkyl-3-aryl-5-hydroxyvaleratu s aminem. V zejména výhodném provedení předkládaného vynálezu je alkyl-3-aryl-5-hydroxyvalerat připraven jako jediný enantiomer selektivní redukcí monoesterů 3-arylglutaratu, který je získán enzymatickou hydrolýzou pro-chirálního dialkyl-3-arylglutaratu, například za použití esterasy z prasečích jater pro získání S-enantiomerů a chymotrypsinu pro získání R-enantiomerů. Vhodné dialkyl-3-arylglutaraty mohou být získány, například, reakcí 4-fluorbenzaldehydu s methylacetacetatem.
Esterová skupina ve 3-pozici nebo skupina konvertovatelná na esterovou skupinu může být přítomná již na výchozím materiálu, nebo může být navázána, například reakcí 2-piperidonu vzorce (3) nejprve se silnou baží, jako je hydrid sodný nebo hexamethyldisilazid lithný, a potom s karboxylačním činidlem, jako je chloroform-ester nebo thiochloroform-ester.
F
(3)
Sloučeniny vzorce (2b), kde Z je kyslík, mohou být připraveny například redukční cyklizaci esterů 2-kyan-3-(4'-fluorfenyl-glutaratu. Podobný způsob přípravy byl popsán pro přípravu
3- ethoxykarbonyl-4- (3 ' -methoxyfenyl) -2-piperidonu (Journal of Organic Chemistry (1977), svazek 42, str. 1485-1495), ale bylo zjištěno, že tento postup je nevhodný pro sloučeniny vzorce (2b) a vede k zisku komplexní směsi sloučenin. Nyní byl objeven nový a účinný postup, ve kterém jsou estery 2-kyan-3-(4'-fluorfenyl-glutaratu, konkrétně diethyl-2-kyan-3-(4'-fluorfenyl)glutarat, hydrogenovány v 1,4-dioxanu. Takové sloučeniny mohou být připraveny, například, reakcí ethylkyanacetatu a ethyl-4-fluorcinnamatu v ethoxidu sodném.
Sloučeniny vzorce (2a) a (2b) , kde Y je síra, mohou být připraveny cyklizaci analogických thionoesterů nebo reakcí piperidonů s sulfurizačními činidly jako je Lawessonovo činidlo nebo fosforpentasulfid, jak je popsáno v Organic Synthesis (1984), svazek 62, str. 158a Journal of Organbic Chemistry (1981), svazek 46, strana 3558. Redukce thiopiperidonů může být provedena postupně, zejména tehdy, pokud je v prvním stupni použito činidlo jako je Raneyho nikl. Výsledné
4- aryl-3-karboxyalkylpiperidiny mohou být potom separované redukovány na sloučeniny vzorce (1) běžnými redukčními metodami, nejlépe s hydridovým činidlem jako je hydrid lithno-hlinitý.
Vhodné výchozí materiály vzorce (2) mohou být připraveny způsobem popsaným výše nebo transesterifikací esterových meziproduktů.
Je třeba si uvědomit, že redukce sloučenin vzorce (2) na sloučeniny vzorce (1) může proběhnout přes, například, sloučeniny vzorce (2c) a (2d) « · • *
a redukce těchto meziproduktů, při jejich výrobě takovým procesem, spadá také do rozsahu předkládaného vynálezu.
Sloučeniny vzorce (2c), kde X je vodík, Z je methyl a R je vodík nebo Ci_4alkyl, byly popsány v US-A-4007196, ačkoliv žádný z popsaných způsobů není vhodný pro průmyslovou výrobu. Tyto problémy byly překonány v související přihlášce GB9700690.2. Příprava sloučeniny vzorce (2c), kde R a Z jsou alkyl, redukcí kvarterních pyridiniových solí, byla také popsána v EP-0219934.
Sloučeniny vzorce (2c) jiné než sloučeniny popsané ve výše uvedených patentových přihláškách a sloučeniny vzorce (2d) jsou nové a tvoří část předkládaného vynálezu. Zejména významné sloučeniny vzorce (2c) jsou ty sloučeniny, kde Z je aryl, konkrétně 3,4-methylendioxyfenyl, který může být připraven například selektivní redukcí sloučeniyn (2a) nebo (2b) nebo transesterifikací jiných sloučenin (2c). Sloučeniny vzorce (2c) a (2d) mohou být redukovány dále na sloučeniny vzorce (1).
Alternativně mohou při přerušované nebo selektivní redukci sloučenin (2a) a (2b) vzniknout nové alkoholové nebo etherové meziprodukty vzorce (4a) nebo (4b), které mohou být izolovány a a · · · a a * » · · • aa· · · · ··· • ······· · · ·· ·· ·· · ·· ···· · · které také tvoří část předkládaného vynálezu.
Ve výhodném způsobu přípravy sloučenin vzorce (4a) a (4b) jsou sloučeniny vzorce (2a) a (2b) nejprve přeměněny na thioestery, které jsou desulfurizovány, například, pomocí Raneyova niklu. Thionoesterové meziprodukty jsou také nové a tvoří část předkládaného vynálezu.
Sloučeniny vzorce (4a) a (4b) mohou být také separátně připraveny reakcemi analogickými reakcím popsaným výše pro přípravu sloučenin vzorce (2a) a (2b) a mohou být využity ve způsobech podle předkládaného vynálezu. Například, karbinol vzorce (4a) může být připraven hydroxymethylací sloučeniny (3) a etherová skupina může být navázána reakcí (3) s chlormethyletherem.
Zejména významnými sloučeninami vzorce (4a) a (4b) jsou ty sloučeniny, kde Z je 3,4-methylendioxyfenyl a zejména ty sloučeniny, kde X a R jsou oba vodík. Sloučeniny vzorce (4) mohou být dále redukovány na sloučeniny vzorce (1).
Nové sloučeniny vzorce (4) mohou být připraveny také jinými « · « · • · · · · • ····· · · •··· a· ·· způsoby, jako je etherifikace (4), kde Z je vodík, nebo redukční alkylace aldehydů.
Mnoho z meziproduktů ve způsobech podle předkládaného vynálezu je nových a tyto meziprodukty tvoří součást předkládaného vynálezu.
V dalším aspektu vynálezu může být sloučenina vzorce (1), kde Z je atom vodíku, získaná způsobem podle předkládaného vynálezu, přeměněna na aktivní sloučeninu popsanou v US-A-3912743 a US-A-4007196, pomocí běžných postupů, které jsou zde popsány.
Konkrétně může být sloučenina vzorce (1), kde Z je vodík, použita pro přípravu paroxetinu. Paroxetin je výhodně připraven ve formě hydrochloridové soli a nejlépe je připraven jako hemihydrat takové soli, jak je popsáno v EP-A-0223403 . Předkládaný vynález zahrnuje sloučeninu paroxetin, zejména hydrochloridovou sůl paroxetinu, zejména ve formě hemihydratu, a jakékoliv nové meziprodukty vzniklé při výše popsaných procesech.
Paroxetin získaný způsobem podle předkládaného vynálezu může být pro terapii připraven v dávkových formách popsaných v EP-A-0223403 nebo WO 96/24595, buď v pevných dávkových formách nebo v roztocích pro parenterální nebo orální použití.
Terapeutické použití paroxetinu, zejména hydrochloridové soli paroxetinu, získané způsobem podle předkládaného vynálezu, zahrnuje léčbu: alkoholismu, úzkosti, deprese, obscesivně-kompulsivních onemocnění, panické poruchy, chronické bolesti, senilní demence, migrény, bulimie, anorexie, sociální fóbie, pre-menstruačního syndromu (PMS), adolescentní deprese, trichotillomanie, dysthymie a závislosti na návykových látkách, které jsou dohromady dále nazývány onemocnění.
• · · · • · · · • · · · · · • ······· · ·· · ·· ···· · · · ·
V souladu s tím předkládaný vynález také obsahuje:
farmaceutický prostředek pro léčbu nebo profylaxi onemocnění obsahující paroxetin nebo hydrochloridovou sůl paroxetinu získanou způsobem podle předkládaného vynálezu a farmaceuticky, přijatelný nosič;
použití paroxetinu nebo hydrochloridové soli paroxetinu získané způsobem podle předkládaného vynálezu pro výrobu léčiva v pevné nebo kapalné formě pro léčbu nebo profylaxi onemocnění; a způsob léčby onemocnění, který obsahuje podání účinného nebo profylaktického množství paroxetinu nebo hydrochloridové soli paroxetinu získané způsobem podle předkládaného vynálezu jedinci, který trpí jedním nebo více z onemocnění.
Vynález je dále dokreslen následujícími příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1: Dimethyl-3-(41-fluorfenyl)glutarat
4-fluorbenzaldehyd (75 ml), methylacetacetat (150 ml), piperidin (10 ml) a methanol (235 ml) se mísí po dobu 8 hodin při teplotě okolí. Sraženina se filtruje, promyje se dvakrát chladným methanolem (2 x 75 ml), resuspenduje se v methanolu (150 ml), reaguje se směsí 25% roztoku methoxidu sodného v methanolu (650 ml) a vody (54 ml) a zahřívá se při teplotě zpětného toku po dobu 7 hodin. Po ochlazení se rozpouštědlo (500 ml) odstraní destilací ve vakuu, přidá se voda (1 litr) a další objem rozpouštědla se odstraní destilací (100 ml) . Směs se extrahuje t-butylmethyletherem (400 ml) , okyselí se na pH nižší než 3 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se
• ·
• fl t-butylmethyletherem (3 x 300 ml) . Extrakty se odpaří a t-butylmethylether se nahradí methanolem (800 ml) . Přidá se koncentrovaná kyselina chlorovodíková (10 ml) a směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 12 hodin a rozpouštědlo se částečně odstraní odpařením. Po ředění vodou se získají krystaly dimethyl-3-(4 '-fluorfenyl)glutaratu. Výtěžek po sušení je 124,1 g (71%) .
Příklad 2: Monomethylester kyseliny S-3-(4'-fluorfenyl)glutarové pH roztoku dimethylf ormamidu ve vodě (20%, 7 litrů) se upraví na pH 7,0 pomocí 1,0 M fosfátového pufru a přidá se dimethyl-3- (4'-fluorfenylglutarat (160 g) . Směs se zahřívá při 37 °C, přidá se esterasa z prasečích jater (46 ml, 96000 U) a reakce pokračuje po dobu 24 hodin při konstantní teplotě a pH. Směs se ochladí, okyselí se na pH nižší než 3 kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se t-butylmethyletherem (3 x 1500 ml) . Extrakty se promyjí ředěnou kyselinou chlorovodíkovou (2x1 litr), objem se redukuje přibližně na 1 litr odpařením, reagují s hexanem (100 ml) a ochladí se na 0 °C pro krystalizaci výsledného materiálu. Supernatant se dekantuje, odpaří se na 200 ml a reaguje s hexanem (50 ml) za zisku dalších krystalů. Výtěžek krystalického (S-enantiomeru) mono-esteru po sušení je 118,8 g (78%) .
R-enantiomer se získá analogickým postupem za použití -chymotrypsinu (Can. J. Chem. 1994, 72(11), 2312).
Příklad 3: R-l-benzyl-3-(4'-fluorfenyl)-piperidin-2-on
Roztok monomethylesteru kyseliny S-3-(4'-fluorfenyl)glutarové v tetrahydrofuranu (800 ml) reaguje s hydridem lithným (2,65 g) a zahřívá se při teplotě zpětného toku pod obu 1 hodiny. Po ochlazení se pomalu přidá roztok borohydridu lithného (108 ml, 2 • · • · • · · • · · • · · · • · · · · · • · • · · • · • · ···· · · ·· molární) a směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 12 hodin a potom se ochladí na teplotu okolí. Přidá se dimethylformamid (400 ml) a methylsíran (56,6 ml) a směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 5 hodin, ochladí se, reakce se utlumí methanolem (80 ml) a po 30 minutách se směs ředí toluenem (1500 ml) a promyje se 10% roztokem chloridu amonného (3 x 800 ml) . Toluenová fáze se odpaří na přibližně 400 ml, ředí se toluenem (1 litr) a znovu se odpaří na 400 ml; too se opakuje dvakrát nebo vícekrát.
Toluen (600 ml) a triethylamin (96 ml) se přidají do surového methyl-3-(4 '-fluorfenyl)-5-hydroxyvaleratu, směs se ochladí na 0 °C a potom se pomalu přidá methansulfonylchlorid (32 ml) . Směs se mísí po dobu 45 minut při 0 °C, filtruje se přes oxid křemičitý a koláč se promyje toluenem (100 ml) . K filtrátu se přidá triethylamin (100 ml), benzylamin (40 ml) a jodid sodný (2 g) a směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 20 hodin, potom se ochladí a promyje se 2 molární kyselinou chlorovodíkovou (3 x 600 ml) a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 500 ml). Vzniklý roztok surového R-l-benzyl-3-(4'-fluorfenyl)-piperidin-2-onu se odpaří na objem přibližně 300 ml a ředí se heptanem (50 ml) pro indukci krystalizace.
Výtěžek sušeného materiálu je 52,6 g (56%, >99% ee).
Příklad 4: S-l-benzyl-3-(4’-fluorfenyl)-piperidin-2-on
S-l-benzyl-3-(4'-fluorfenyl)-piperidin-2-on se připraví z monomethylesteru kyseliny S-3-(4'-fluorfenyl)glutarové analogickým způsobem, ve kterém je počáteční redukce provedena s boranem. Podobně může být R-l-benzyl-3-(4'-fluorfenyl)-piperidin-2-on připraven z monomethylesteru kyseliny R-3-(4'-fluorfenyl)glutarové.
Příklad 5: trans-(4R)-1-benzyl-3-karboxymethyl-4-(4'-fluorfenyl)-piperidin-2-on
Roztok R-l-benzyl-4-(4'-fluorfenyl)-piperidin-2-onu (2,0 g) v toluenu (40 ml) reaguje s hydridem sodným (0,704 g, 60% disperse v oleji) a dimethyluhličitanem (3,0 ml) a směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 14 hodin. Po ochlazení se reakce utlumí ledem, směs reaguje s methanolem (15 ml) a uhličitanem draselným (0,5 g) a mísí se po dobu l hodiny. Přidá se toluen (100 ml) a fáze se separují. Organická fáze se promyje l molární kyselinou chlorovodíkovou (2 x 50 ml) a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 50 ml) a vodou (50 ml) . Organické fáze se odpaří a surový trans-(4R)-l-benzyl-3-karboxymethyl-4- (4 '-fluorfenyl)-piperidin-2-on se krystalizuje z t-butylmethyletheru a hexanu. Výtěžek 1,56 g (65%).
Příklad 6: Příprava trans-(4R)-l-benzyl-4-(4'-fluorfenyl)-3-hydroxymethyl-piperidinu
Roztok trans-(4R)-1-benzyl-3-karboxymethyl-4-(4'-fluorfenyl)-piperidin-2-onu (1,97 g) v tetrahydrofuranu (20 ml) reaguje s komplexem boran-tetrahydrofuran (19,6 ml, 1 molární) a zahřívá se při teplotě zpětného toku po dobu 6 hodin. Po ochlazení se reakce utlumí 1 molární kyselinou chlorovodíkovou a potom se směs mísí a zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu další 1 hodiny. Směs se ochladí na teplotu okolí, pH se upraví na pH 9 1 molárním hydroxidem sodným a extrahuje se ethylacetatem (3 x 20 ml) . Kombinované organické extrakty se promyjí nasyceným chloridem sodným a odpaří se za zisku trans-(4R)-l-benzyl-4-(41 -fluorfenyl) -3-hydroxymethyl-piperidinu (1,59 g, 92%).
«· · · · • · · ···· ···· ···· · · · · · · · • · ···· · · · · ·· · · · ··· · · · ···· «· » ·· · · · · · · ··
Příklad 7: Příprava hydrochloridové soli paroxetinu
a) Trans-(4R)-l-benzyl-4-(4'-fluorfenyl)-3-hydroxymethylpiperidin (9,65 g) , p-toluensulfonylchlorid (6,18 g) , dimethylaminopyridin (0,1 g) a triethylamin (5,0 ml) v toluenu (150 ml) se mísí po dobu 42 hodin při teplotě okolí. Směs se ředí toluenem (100 ml), promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3 x 150 ml) a vodou (100 ml). Organická vrstva se odpaří na minimální objem a ředí se toluenem (100 ml). Roztok sesamolu (4,28 g) v dimethylformamidu (150 ml) reaguje s hydridem dosným (1,26 g) , přidá se do roztoku aktivovaného karbinolu a směs se zahřívá při 60 °C po dobu 16 hodin. Směs se ochladí, ředí se toluenem (200 ml) , promyje se 1 molárním hydroxidem sodným (2 x 100 ml) a vodou (2 x 100 ml) a odpaří se na olej. Výtěžek 9,83 g (79%).
b) Olej z příkladu 7(a) (4,0 g) se rpzpustí v isopropanolu (40 ml) a kyselině octové (4 ml) a hydrogenuje se s 5% palladiem na uhlíkovém katalyzátoru (2,0 g) při 70 psi a 50 °C po dobu 2 hodin. Chladná směs se filtruje přes celit, celit se promyje isopropanolem (40 ml) a filtrát se ředí toluenem (100 ml). Roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 100 ml) , 1 molámím roztokem hydroxidu sodného (100 ml) a potom vodou (100 ml) a nakonec nasyceným roztokem chloridu sodného (100 ml). Organická fáze se odpaří na malý objem (15 ml), reaguje s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (2 ml) a isopropanolem (15 ml) . Krystalická hydrochloridová sůl paroxetinu se izoluje, promyje se a suší se. Výtěžek 2,1 g.
Příklad 8: Diethyl-2-kyan-3-(4-fluorfenyl)-glutarat
Směs ethylkyanacetatu (13,56 g), a ethyl-4-fluorcinnamatu (19,4 g) se přidá do roztoku ethoxidu sodného (2,3 g sodíku v 50 ml ethanolu) při 60 °C během 2-3 minut a směs se zahřívá při • · · · · • · « · · · · • · · · · · · • »»·»··· · · «· · · · · · · · teplotě zpětného toku po dobu 1 hodin a potom se ochladí na teplotu 5 °C. Do reakční směsi se pomalu při teplotě nižší než 5 °C přidá ledová kyselina octová (6 ml). Větší část ethanolu se odstraní destilací za redukovaného tlaku, zbytek se ředí vodou (40 ml) , extrahuje se toluenem (3 x 30 ml) a kombinované organické fáze se suší přes bezvodý síran hořečnatý. Roztok se filtruje, odpaří se na olej (28,6 g) a destiluje se při 166-168 °C při 3,5 mbar za zisku diethyl-2-kyan-3-(4-fluorfenyl)-glutaratu (23 g, 74% zisk, 98% čistota).
Příklad 9: 3-karboxyethyl-4-(4'-fluorfenyl)-piperidin-6-on
Diethyl-2-kyan-3-(4-fluorfenyl)-glutarat (15,3 g), oxid platiny (0,57 g) a chlorovodík v dioxanu (0,1 mol v 50 ml) se hydrogenují při 185 psi a 60 °C po dobu 6,5 hodiny. Výsledný materiál se ochladí, filtruje se a odpaří se a zbytek se rozpustí v chloroformu (130 ml) a promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (200 ml) . Roztok se suší a nechá se projít přes aktivní uhlík (Darco G40) pro odstranění koloidní platiny a odpaří se za zisku surového 3-karboxyethyl-4-(4'-fluorfenyl)-piperidin-6-onu. Tento materiál se opakovaně zpracuje v roztoku ethylacetátu na aktivovaném uhlíku za zisku přečištěného materiálu ve formě směsi izomerů (9,3 g, 70%, 95,6% čistota).
Příklad 10: 3-karboxyethyl-4-(4'-fluorfenyl)-piperidin-6-on
Diethyl-2-kyan-3-(4-fluorfenyl)-glutarat (85,0 g, 0,22 mol), oxid platiny (2,1 g) a 4 molární chlorovodík v dioxanu (112 ml, 0,45 mol) se mísí v Parrově přístroji pod vodíkem (90-195 psi) při 60 °C po dobu 18 hodin. Zbytek se filtruje a odpaří se a potom se rozpustí v chloroformu (300 ml), promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (250 ml), suší se, filtruje ··· · * ·· · · • · · · · » · ·»·· se přes aktivní uhlík (Darco G40) pro odstranění koloidní platiny a odpaří se za zisku titulní sloučeniny (72,1 g, 84%) ve formě oleje, který při stání krystalizuje. Při rekrystalizaci ze směsi hexan-dichlormethan se získá titulní sloučenina s cis/trans poměrem 88:12, t.t. 139-141 °C.
Příklad 11: 4-(4-fluorfenyl)-3-hydroxymethylpiperidin
Komplex boran-tetrahydrofuran (1,0 molární roztok v tetrahydrofuranu (10,8ml, 10,8 mmol)) se přidá během 20 hodin ve 3 stupních (po 3,6 ml) rychlostí 7 ml/hod. injekční stříkačkou do roztoku 4-(4-fluorfenyl)-3-karboxyethylpiperidin-6-onu (0,53 g, 2 mmol, trans/cis 1:1) v tetrahydrofuranu (3 ml) při 26 °C. Reakční směs se mísí po dobu 1 hodiny po přidání poslední části boranového roztoku a potom se reakce utlumí 3,5 ml 30% vodného roztoku uhličitanu draselného. Fáze se separují a vodná fáze se extrahuje diethyletherem (25 ml) . Organické fáze se kombinují a odpaří se za zisku 0,43 g titulní sloučeniny. Výtěžek 80%.
Příklad 12: 4-(4-fluorfenyl)-3-hydroxymethylpiperidin
Hydrid 1ithno-hlinitý (1,0 molární roztok v tetrahydrofuranu, 0,75 ml, 0,75 mmol) se postupně přidá do roztoku trans-4-(4fluorfenyl)-3-karboxyethylpiperidin-6-onu (0,25 g, 0,836 mmol) v tetrahydrofuranu (3 ml), za udržování teploty pod 25 °C. Reakční směs se mísí po dobu l hodiny při 25 °C, utlumí se 1 kapkou vody a po ní 2 kapkami 15% roztoku hydroxidu sodného a nakonec 5 kapkami vody. Při extrakci dichlormethanem (35 ml), po které následuje odpaření dichlormethanové fáze se získá 0,21 g titulní sloučeniny. Výtěžek 76%.
• · · · · · · ·· ··> ···· ···· • ♦ ···· ·· « · ·· ·« · • · · ·e ·«·· · · ··
Příklad 13: 4-(4-fluorfenyl)-3-karboxyethylpiperidin
4-(4-fluorfenyl)-3-karboxyethylpiperidin-6-on (12,0 g, 0,045 mol, poměr trans/cis 1:1) se přidá najednou do roztoku trimethyloxoniumfluoroboritanu (12,0 g, 0,081 mol) v dichlormethanu (80 ml) a výsledný roztok se mísí při 14-18 °C po dobu 60 hodin po atmosférou argonu. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a potom se zbytek rozpustí v absolutním ethanolu (100 ml),zahřeje se na 45 °C a reaguje s borohydrodem sodným (10,0 g) , 0,26 mol) v 1,0 g díle, což umožňuje dosažení varu směsi při refluxu. Většina rozpouštědla se odpaří a zbytek se utlumí vodou (60 ml) a potom koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Po neutralizaci 10% roztokem hydrogenuhličitanu sodného se materiály extrahují dichlormethanem (150 a 50 ml) . Extrakty se suší přes bezvodý síran sodný, filtrují se a odpaří se za zisku titulní sloučeniny jako směsi cis/trans (1:1). Výtěžek 75%. Část materiálu se přečistí chromatografií na koloně (silikagel eluovaný ethylacetátem-triethylaminem, 98:2).
Za stejných podmínek se z trans-obohaceného 4-(4-fluorfenyl)-3-karboxyethylpiperidin-6-onu připraví trans-4-(4-fluorfenyl)-3-karboxyethylpiperidin.
Příklad 14: 3-karboxy-4-(4-fluorfenyl)piperidin-6-on
Roztok 4-(4-fluorfenyl)-3-karboxyethylpiperidin-6-onu (2,0 g, 0,0075 mol) v ethanolu (10 ml) se přidá do roztoku hydroxidu sodného (0,4 g, 0,01 mol) v 95% ethanolu a směs se mísí a zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 2,5 hodin. Rozpouštědlo se potom odstraní odpařením za redukovaného tlaku a zbytek se neutralizuje 10% vodnou kyselinou chlorovodíkovou (25 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3 x 20 ml). Po separaci se kombinované organické fáze suší přes bezvodý síran sodný,
9 »* «- · · 9 9 9 9 9 9 9 9
9·· 9 9 9 9 <*· 9 filtrují se a odpaří se za zisku pouze 0,1 g bílého pevného materiálu. Vodná fáze se proto lyofilizuje a zbytek se extrahuje horkým methanolem. Zbytek, skládající se z anorganických solí, se odstraní a methanolové extrakty se kombinují a odpaří se při redukovaném tlaku za zisku titulní sloučeniny (1,34 g, 75%).
Příklad 15: 4-(4-fluorfenyl)-3-[(3,4-methylendioxyfenyl)oxykarbonyl]-piperidin-6-on
Roztok 4-(4-fluorfenyl)-3-karboxyethylpiperidin-6-onu (0,5 g, 1,88 mmol, poměr cis/trans 56:44) v ethanolu (10 ml) se přidá do roztoku hydroxidu sodného (0,08 g, 2,00 mmol) v 95% ethanolu (5 ml) a směs se mísí a zahřívá při teplotě 60 °C po dobu 4 hodin. Rozpouštědlo se potom odstraní odpařením za redukovaného tlaku a zbytek vody se odstraní destilací s toluenem. Zbytek se suspenduje v dichlormethanu (5 ml) , reaguje s roztokem thionylchloridu (0,24 g, 2 mmol) a směs se zahřeje na teplotu zpětného toku. Po 1 hodině, kdy ustane vývoj oxidu siřičitého, se směs ochladí na teplotu okolí a přidá se pyridin (0,16 g, 2 mmol) a potom roztok sesamolu (0,24 g, 1,75 mmol) v chloroformu (2,5 ml) . Vzniklá směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 4 hodin a potom se mísí při teplotě okolí po dobu 2 dnů. Potom se rozpouštědlo odstraní při redukovaném tlaku a zbytek reaguje s vodou (5 ml), potom se extrahuje s ethylacetátem (20 a 10 ml). Organické extrakty se kombinují, promyjí se solankou (20 ml), suší se přes bezvodý síran sodný, filtrují se a odpaří se za zisku titulní sloučeniny (0,32 g).
Příklad 16: 4-(4-fluorfenyl)-3-formylpiperidin-6-on
DIBAL-H (4,03 ml, 6 mmol) se postupně přidává rychlostí 5,6 ml/hod. pomocí injekční pumpy do roztoku 3-karbxyethyl-4-(4-f luorf enyl)-piperidin-6-onu (0,53 g, 2 mmol) ve 4 ml * · * » • · tetrahydrof uranu při -70 °C pod atmosférou argonu. Reakční směs se mísí po dobu 1 hodiny při -70 °C, potom se reakce utlumí roztokem methanolu (0,24 ml) v toluenu (2 ml) při -70 °C, a potom se přidá 0,12 ml vody při 0 °C. Po 30 minutách míšení při teplotě okolí se tvořící se gel rozruší přidáním 1,5 ml solanky a potom se reakční směs extrahuje diethyletherem (50 ml). Organické fáze se separují, suší se přes bezvodý síran sodný, filtrují se a odpaří se za zisku titulní sloučeniny (0,2 g) jako žlutého oleje. Vodná vrstva se alkalizuje 10% vodným hydroxidem sodným a extrahuje se dichlormethanem (20 ml) . Dalších 0,08 g titulní sloučeniny se izoluje z dichlormethanového extraktu.
Příklad 17: 4-(4-fluorfenyl)-3-hydroxymethylpiperidin-6-on
DIBAL-H (15,1 ml, 0,0225 mol) se postupně přidává rychlostí 50 ml/hod. pomocí injekční pumpy do roztoku 3-karbxyethyl-4-(4-fluorfenyl)-piperidin-6-onu (1,99 g, 0,0075 mol) v tetrahydrof uranu (15 ml) při -70 °C pod atmosférou argonu, za udržování teploty pod 0 °C. Směs se nechá ohřát na 23 °C a mísí se po dobu 45 minut a potom se pro odstranění nadbytku DIBAL-H přidá roztok methanolu (0,9 ml) v toluenu (7,5 ml), po kterém se přidá roztok uhličitanu draselného (8,5 ml), vše při teplotě nižší než 30 °C. Organické fáze se separují, suší se přes bezvodý síran sodný, filtrují se a odpaří se za zisku titulní sloučeniny (1,54 g) jako slabě zbarveného oleje, který se krystalizuje triturací s etherem. Výtěžek 67%.
Při rekrystalizaci ze směsi ether-ethylacetat se získá titulní sloučeniny s vyšší než 96% čistotou, t.t. 188,8 - 191,6 °C.
Příklad 18: 4-(4-fluorfenyl)-3-[(3,4-methylendioxyfenyl)oxymethyl]-piperidin-6-on
Do roztoku 4-(4-fluorfenyl)-3-karboxyethylpiperidin-6-onu (0,36 g, poměr cis/trans >95:5) a dimethylethylaminu (0,25 g) v dichlormethanu (6 ml) se přidá roztok benzensulfony1chloridu (0,34 g, 0,25 ml, 1,94 mmol) v dichlormethanu (4 ml). Směs se homogenizuje s Ν,Ν-dimethylformamidem (1 ml) a mísí se při teplotě okolí po dobu 5 hodin, během kterých se v alikvotách přidá více dimethylethylaminu (2,5 ml během 2,5 hodin, což bude dohromady činit 0,5 ml). Směs se potom utlumí vodou (15 ml), fáze se separují a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (20 ml) . Kombinované organické fáze se promyjí solankou (10 ml) a odpaří se za zisku 0,56 g O-benzensulfonatového meziproduktu. Tento materiál se rozpustí v Ν,Ν-dimethylformamidu (6 ml), smísí se s roztokem sesamolu (0,25 g, 1,81 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (4 ml) a přidá se 1 kapka vody. Do roztoku se pomalu přidá methoxid sodný (0,28 g, 5,14 mmol), za udržování teploty přibližně 20 °C a potom se teplota zvýší na 50 °C a udržuje se po dobu 6,5 hodin. Směs se potom utlumí vodou (30 ml), fáze se separují a vodná fáze se extrahuje diethyletherem (3 x 50 ml). Kombinované organické extrakty se promyjí 15% roztokem hydroxidu sodného (2 x 35 ml) a solankou (50 ml), suší se přes bezvodý síran sodný, filtrují se a odpaří se za zisku surového 4-(4-fluorfenyl)-3-[(3,4-methylendioxyfenyl)-oxymethyl]-piperidin-6-onu (0,24 g) . Tento materiál se přečustí chromatografií na koloně (solikagel eluovaný ethylacetatem/methanolem s 2% triethylaminem) .
Příklad 19: 4-(4-fluorfenyl)-3-[(3,4-methylendioxyfenyl)-oxymethyl]-piperidin
Roztok hydridu lithno-hlinitého v tetrahydrofuranu (1,0 M roztok, 2 ml, 2,0 mmol) se přidá během 10 minut do dobře míšeného
• · · * · • · a · · ······· · c • · « · · roztoku 4-(4-fluorfenyl)-3-[(3,4-methylendioxyfenyl)-oxymethyl]-piperidin-6-onu (0,41 g, 0,96 mmol) v tetrahydrofuranu (7 ml), za udržování teploty pod 25 °C. Reakční směs se mísí po dobu 2 hodin a potom se reakce utlumí nejprve vodou (0,16 ml), potom 15% vodným roztokem hydroxidu sodného (0,1 ml) a nakonec opět vodou (0,4 ml) . Reakční směs se mísí po dobu 0,5 hodin pro dokončení vysrážení, ředí se dichlormethanem (30 ml) a filtruje se. Filtrát se odpaří ve vakuu za zisku titulní sloučeniny s poměrem trans/cis = 72:28. Výtěžek 90%.
Při chromatografií na koloně na silikagelu 60 (eluce směsí ethylacetát:methanol:triethylamin =80:20:5) se získá čistý materiál jako transizomer.
Claims (10)
- I? t θ ra fc ο λχ- eě η Μ. x? ο 3c ~y1. Způsob přípravy 4-aryl-piperidinů vzorce (1): F (Ό kde R je vodík nebo skupina vybraná ze skupiny zahrnující alkyl, aralkyl, aryl, acyl, alkoxykarbonyl, arylalkoxykarbonyl, aryl oxykarbonyl, a Z' je 3,4-methylendioxyf enyl, vyznačující se tím, že obsahuje redukci sloučeniny vzorce (2a) nebo (2b) :kde Y je kyslík nebo síra, aR a X jsou stejné, jak je definováno výše a Z je vodík nebo skupina vybraná ze skupiny zahrnující alkyl, aralkyl nebo aryl, a kde Z je skupina jiná než 3,4-methylendioxyfenyl, která je potom přeměněna na 3,4-methylendioxyfenyl.• « · ·
- 2. Způsob přípravy 4-aryl-piperidinů vzorce (l): FOZ (D kde R je vodík nebo skupina vybraná ze skupiny zahrnující alkyl, aralkyl, aryl, acyl, alkoxykarbonyl, arylalkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, a Z je skupina vybraná ze skupiny zahrnující alkyl, aralkyl nebo aryl, nejlépe kde 3, 4-methylendioxyfenyl, vyznačující se tím, sloučeniny vzorce (2a) nebo (2b) :Z je vodík nebo že obsahuje redukci (2b) (2a) kde Y je kyslík nebo síra, a R, definovány výše.X a Z jsou stejné, jak jsou
- 3. Způsob podle nároku ivyznačující se tím, že redukce je provedena katalytickou hydrogenací v atmosférickém nebo vyšším než atmosférickém tlaku nebo za použití hydridových činidel.• · 9 * · · • · · ·
- 4. Způsob podle nároku lvyznačující se tím, že sloučenina vzorce (1), kde Z je alkyl, aralkyl nebo aryl, je připravena selektivní redukcí esterové skupiny ve sloučenině vzorce (2a) nebo (2b), kde Z je alkyl, aralkyl nebo aryl.
- 5. Způsob přípravy 4-aryl-piperidinů vzorce (1):FOZN iR mkde R je vodík nebo skupina vybraná ze skupiny zahrnující alkyl, aralkyl, aryl, acyl, alkoxykarbonyl, arylalkoxykarbonyl aryloxykarbonyl, a Z je skupina vybraná ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, aralkyl nebo aryl, nejlépe kde Z je vodík nebo3,4-methylendioxyfenyl, vyznačující se t sloučeniny vzorce (4a) nebo (4b) :kde X je jeden nebo více vodíků nebo snadno redukovatelná skupina jako je chlor, brom nebo jod a R a Z jsou stejné, jak byly definovány výše.
- 6. Způsob podle nároku lvyznačující se tím, že redukce je provedena katalytickou hydrogenací v atmosférickém nebo vyšším než atmosférickém tlaku nebo za použití hydridových činidel.(2a) (2b) kde Y je kyslík nebo sira, aR, X a Z jsou stejné, jak jsou definovány v nároku 1.• · ·
- 9. Sloučenina vzorce (4c) nebo (4d) (4c) (4d)R a X jsou stejné, jak jsou definovány v nároku 1
- 10. Sloučenina vzorce (1)OZN iR (D kde R je vodík a Z je 3,4-methylendioxyfenyl, pokud je získaná (a) způsobem podle nároku 1; nebo (b) kondenzací sloučeniny, ve které je Z vodík, která je získaná způsobem podle nároku 1, s 3,4-methylendioxyfenolem, a pokud je to nutné, tak odstraněním skupiny R, která je jiná než vodík.
- 11. Sloučenina podle nároku 9, která je ve formě hydrochloridové soli.• · « · • · • · « · · · · 9 · • * · · · · • « » 4 » · · ···· ·· ··
- 12. Způsob léčby onemocnění vyznačující se tím, že obsahuje podání účinného nebo profylaktického množství sloučeniny podle nároku 9 jedinci, který trpí jedním nebo více onemocněním.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ19994219A CZ421999A3 (cs) | 1998-05-29 | 1998-05-29 | Nový způsob |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ19994219A CZ421999A3 (cs) | 1998-05-29 | 1998-05-29 | Nový způsob |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ421999A3 true CZ421999A3 (cs) | 2000-05-17 |
Family
ID=5467832
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ19994219A CZ421999A3 (cs) | 1998-05-29 | 1998-05-29 | Nový způsob |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CZ (1) | CZ421999A3 (cs) |
-
1998
- 1998-05-29 CZ CZ19994219A patent/CZ421999A3/cs unknown
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6610711B2 (en) | 4-phenylpiperidines for the treatment of pruritic dermatoses | |
HU221295B1 (en) | 4-aryl-piperidine-derivatives and process for producing them | |
US6147217A (en) | Synthesis of terfenadine and derivatives | |
US6489347B1 (en) | Process | |
JP2010143925A (ja) | (R)−α−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−4−ピペリジンメタノールの製造方法 | |
JPH06500076A (ja) | ピペリジン化合物、その合成およびその使用方法 | |
JPH0699420B2 (ja) | 水素添加された1−ベンゾオキサシクロアルキルピリジンカルボン酸化合物,その製造方法及び該化合物を含む医薬製剤 | |
WO2001029032A1 (en) | Process for the preparation of paroxetine | |
WO2001029031A1 (en) | Process for the preparation of paroxetine | |
JP3819532B2 (ja) | ピペリジン誘導体およびその製造方法 | |
CZ421999A3 (cs) | Nový způsob | |
JP2001081089A (ja) | 3−置換−4−フェニル−ピペリジン誘導体の製造方法 | |
KR20010013102A (ko) | 신규한 방법 | |
JP2002537394A (ja) | パロキセチンの製造方法 | |
AU1563002A (en) | Novel process | |
WO2001014335A1 (en) | Process for preparation of paroxetin intermediate | |
JPS63503384A (ja) | 1‐置換(s)‐および(r)‐2‐アミノメチルピロリジン類の有効な立体保存的合成およびその中間体 | |
US20010053862A1 (en) | Process for preparing arylpiperidine carbinol intermediates and derivatives | |
WO2000037443A1 (en) | Process for preparing arylpiperidine carbinol intermediates and derivatives | |
WO2001002357A2 (en) | Process for the synthesis of 4-(4'-fluorophenyl)-piperidines | |
JPH11158162A (ja) | 光学活性ピペラジンカルボン酸エステルの製造方法 | |
KR20040050942A (ko) | 파록세틴의 제조방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |