SK287399B6 - Mono- alebo disubstituovaná kyselina 3-propyl-gama-aminomaslová, jej použitie na výrobu liečiva a farmaceutický prostriedok s jej obsahom - Google Patents

Mono- alebo disubstituovaná kyselina 3-propyl-gama-aminomaslová, jej použitie na výrobu liečiva a farmaceutický prostriedok s jej obsahom Download PDF

Info

Publication number
SK287399B6
SK287399B6 SK5045-2009A SK50452009A SK287399B6 SK 287399 B6 SK287399 B6 SK 287399B6 SK 50452009 A SK50452009 A SK 50452009A SK 287399 B6 SK287399 B6 SK 287399B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
methyl
aminomethyl
acid
compound
solution
Prior art date
Application number
SK5045-2009A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas Richard Belliotti
Justin Stephen Bryans
Ihoezo Victor Ekhato
Augustine Tobi Osuma
Robert Michael Schelkun
Jacob Bradley Schwarz
Andrew John Thorpe
Lawrence David Wise
David Juergen Wustrow
Po-Wai Yuen
Original Assignee
Warner-Lambert Company Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner-Lambert Company Llc filed Critical Warner-Lambert Company Llc
Publication of SK287399B6 publication Critical patent/SK287399B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/08—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to hydrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/20—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/30—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/32—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Mono- alebo disubstituovaná kyselina 3-propyl-gama- aminomaslová zvolená z kyseliny (3S,5R)-3-amínometyl-5- metylheptanovej; kyseliny (3S,5R)-3-amínometyl-6-cyklopropyl-5- metylhexanovej; kyseliny (3S,5R)-3-amínometyl-6-cyklobutyl-5- metylhexanovej; kyseliny (3S,5R)-3-amínometyl-6-cyklopentyl-5- metylhexanovej; alebo jej farmaceuticky prijateľnej soli. Tieto kyseliny sú použiteľné ako terapeutické činidlá pri liečbe epilepsie, atakov slabosti, hypokinézy, kraniálnych porúch, neurodegeneratívnych ochorení, depresie, úzkosti, paniky, bolesti, neuropatologických ochorení, artritídy, porúch spánku, IBS a ochorení žalúdka. Použitie tejto kyseliny na výrobu liečiva a farmaceutický prostriedok s jej obsahom.

Description

Predkladaný vynález sa týka série nových mono- a di-substituovaných kyselín 3-propyl-gama-aminomaslových. Tieto zlúčeniny sú použiteľné ako terapeutické činidlá pri liečbe epilepsie, atakov slabosti, hypokinézy, kraniálnych porúch, neurodegeneratívnych ochorení, depresie, úzkosti, paniky, bolesti, neuropatologických ochorení, artritídy, porúch spánku, IBS a ochorení žalúdka. Vynález sa týka tiež použitia týchto kyselín na výrobu liečiva a farmaceutického prostriedku s ich obsahom.
Doterajší stav techniky
Zlúčeniny vzorca H2N—CH2—C—CH2--COOR1
Wn kde R1 znamená kyslík alebo nižší alkylový radikál a n znamená 4, 5 alebo 6, sú opísané v US patente č. 4024175 a v US patente č. 4087544. Tieto zlúčeniny sú použiteľné proti kŕčom indukovaným tiosemikarbazidom; na ochranu pred kŕčmi indukovanými cardiazolom; pri ochoreniach mozgu, epilepsii, záchvatoch slabosti, hypokinéze a traumách hlavy; a na zlepšenie mozgových funkcií. Zlúčeniny sú použiteľné pri geriatrických pacientoch. Tieto patenty sú tu uvedené ako odkazy.
Zlúčeniny vzorca
R3 R2
I I h2nch-c-ch2cooh alebo ich farmaceutický prijateľné soli, kde R1 znamená priamy alebo rozvetvený alkyl obsahujúci od 1 do 6 atómov uhlíka, fenyl alebo cykloalkyl obsahujúci od 3 do 6 atómov uhlíka; R2 znamená vodík alebo metyl; a R3 znamená vodík alebo karboxyl, sú opísané v US patente č. 5563175 a jeho rôznych oddieloch. Tieto patenty sú tu uvedené ako odkazy.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je predovšetkým mono- alebo disubstituovaná kyselina 3-propyl-gama-aminomaslová zvolená z kyseliny (3S,5R)-3-amínometyl-5-metylheptanovej; kyseliny (3S,5R)-3-amínometyl-6-cyklopropyl-5-metylhexanovej; kyseliny (3S,5R)-3-amínometyl-6-cyklobutyl-5-metylhexanovej; kyseliny (3S,5R)-3-aminometyl-6-cyklopentyl-5-metylhexanovej; alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.
Prednostnou mono- alebo disubstituovanou kyselinou 3-propyl-gama-aminomaslovou je kyselina (3S)-3-amínometyl-6-cyklopentyl-5-metylhexanová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
Predmetom vynálezu je aj farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje terapeuticky účinné množstvo mono- alebo di-substituovanej kyseliny 3-propyl-gama-aminomaslovej definovanej skôr alebo jej farmaceutický prijateľnej soli a farmaceutický prijateľný nosič.
Do rozsahu vynálezu spadá aj použitie mono- alebo disubstituovanej kyseliny 3-propyl-gama-aminomaslovej definovanej skôr alebo jej farmaceutický prijateľnej soli na výrobu liečiva na liečenie epilepsie, záchvatov slabosti, hypokinézy, kraniálnych porúch, neurodegeneratívnych porúch, depresie, úzkosti, paniky, bolesti, neuropatologických porúch, porúch spánku, IBS a/alebo gastrického poškodenia alebo syndrómu nepokojných nôh.
V širšom kontexte zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu spadajú do rozsahu všeobecného vzorca (I)
kde
R1 je vodík, priamy alebo rozvetvený alkyl obsahujúci od 1 do 6 atómov uhlíka alebo fenyl;
R2 je: priamy alebo rozvetvený alkyl obsahujúci od 1 do 8 atómov uhlíka, priamy alebo rozvetvený alkenyl obsahujúci od 2 do 8 atómov uhlíka, cykloalkyl obsahujúci od 3 do 7 atómov uhlíka, alkoxy skupina obsahujúca od 1 do 6 atómov uhlíka,
- alkylcykloalkyl,
- alkylalkoxy,
- alkyl OH
- alkylfenyl,
- alkylfenoxy,
- fenyl alebo substituovaný fenyl; a
R1 je priamy alebo rozvetvený alkyl obsahujúci od 1 do 6 atómov uhlíka alebo fenyl, keď R2 je metyl; alebo ich farmaceutický prijateľných solí. V ďalšom opise je vynález vysvetľovaný aj na tomto širšom uskutočnení.
V prihláške sú použité nasledujúce termíny.
Termín „alkyl alebo alkenyl“ označuje priamu alebo rozvetvenú skupinu od 1 do 8 atómov uhlíka alebo od 2 do 8 atómov uhlíka, vrátane, napríklad, nasledujúcich skupín: metyl, etyl, propyl, n-propyl, izopropyl, butyl, 2-butyl, terc-butyl a oktyl. Alkyl môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný 1 až 3 atómami fluóru. Výhodnými skupinami sú metyl a etyl.
Cykloalkyl je cyklická skupina obsahujúca od 3 do 7 atómov uhlíka.
Benzylové a fenylové skupiny môžu byť nesubstituované alebo substituované 1 až 3 skupinami nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej: halogén, predovšetkým fluór, alkoxy, alkyl a amino skupiny.
Termín „halogén“ zahŕňa fluór, chlór, bróm a jód.
Alkoxy je rovnaký, ako je definovaný pre alkyl.
Pretože sú aminokyseliny amfoterické, môžu byť farmakologicky prijateľné soli, keď R znamená vodík, soli vhodných organických alebo anorganických kyselín, ako je napríklad kyselina chlorovodíková, sírová, fosforečná, octová, štaveľová, mliečna, citrónová, jablčná, salicylová, malónová, meleínová, jantárová a askorbová. Z príslušných hydroxidov alebo karbonátov sa pripravia soli s alkalickými kovmi alebo kovmi alkalických zemín, ako je napríklad sodík, draslík, horčík alebo vápnik. Tiež môžu byť pripravené soli s kvartérnymi amóniovými iónmi, ako je napríklad tetrametylamóniový ión.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť použité aj ako pro-liečivá. Aminoacyl-glykolové a -mliečne estery sú známe ako proliečivá aminokyselín (Wermuth, C. G., Chemistry and Industry, 1980: 433-435). Karbonylová skupina aminokyselín môže byť esterifikovaná známymi prostriedkami. Proliečivá sú známe v odbore (Palomino, E., Drugs of Future, 1990; 15(4): 361-368). Posledné dve citácie sú tu uvedené ako odkazy.
Účinnosť orálne podávaných liekov je závislá od účinného transportu lieku cez slizničný epitel a od jeho stability v enterohepatálnej cirkulácii. Lieky, ktoré sú účinné po parenterálnom podaní, ale menej účinné pri orálnom podaní, alebo ktorých plazmatický polčas je krátky, môžu byť chemicky modifikované do formy proliečiv.
Proliečivo je liek, ktorý bol chemicky modifikovaný a ktorý môže byť biologicky inaktívny v mieste svojho účinku, ale ktorý môže byť degradovaný alebo modifikovaný jedným alebo viacerými enzymatickými alebo inými procesmi in vivo na pôvodnú biologicky aktívnu formu.
Toto chemicky modifikované liečivo, alebo proliečivo, by malo mať iný farmakokinetický profil ako pôvodné liečivo, lepšiu absorpciu cez slizničný epitel, malo by lepšie tvoriť soli a/alebo mať lepšiu rozpustnosť, malo by mať lepšiu systémovú stabilitu (napríklad na dosiahnutie dlhšieho plazmatického polčasu). Týmito chemickými modifikáciami môžu byť:
(1) Esterové alebo amidové deriváty, ktoré môžu byť štiepené, napríklad, esterázami alebo lipázami. Pre esterové deriváty je ester tvorený z karboxylovej skupiny lieku známymi prostriedkami. Pre amidové deriváty môže byť amid odvodený z karboxylovej skupiny alebo amínovej skupiny lieku známymi prostriedkami.
(2) Peptidy, ktoré môžu byť rozpoznávané špecifickými alebo nešpecifickými proteinázami. Peptid môže byť naviazaný na molekulu lieku prostredníctvom amidovej väzby s amínovou alebo karboxylovou skupinou molekuly lieku známymi prostriedkami.
(3) Deriváty, ktoré sa akumulujú v mieste účinku pomocou membránovej selekcie proliečivá alebo modifikovaného proliečivá.
(4) Akákoľvek kombinácia 1 až 3.
Súčasný výskum na zvieratách preukázal, že orálna absorpcia niektorých liekov môže byť zlepšená prípravou „slabých“ kvartérnych solí. Kvartéma soľ sa označuje ako „slabá“ kvartéma soľ preto, že - oproti normálnym kvartémym soliam, napríklad R-N+(CH3)3 - môže uvoľňovať aktívny liek pri hydrolýze.
„Slabé“ kvartérne soli majú výhodné fyzikálne vlastnosti v porovnaní so základnými liekmi alebo ich soľami. V porovnaní s inými soľami, napríklad hydrochloridom, môže byť zlepšená rozpustnost vo vode, ale dôležitejšie je to, že môže byť zlepšená absorpcia lieku z čreva. Zlepšenie absorpcie je pravdepodobne spô sobené skutočnostou, že „slabé“ kvartéme soli majú vlastnosti surfaktantu a môžu vytvárať micely a neionizované iónové páry so žlčovými kyselinami a pod., ktoré môžu účinnejšie prechádzať črevovým epitelom. Proliečivo je po absorpcii rýchlo hydrolyzované za uvoľňovania pôvodného aktívneho lieku.
Niektoré zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu existovať v nesolvátovanej forme, rovnako ako vo forme solvátovanej, vrátane formy hydrátovanej. Všeobecne, solvátované formy, vrátane hydrátovaných foriem, sú ekvivalentné nesolvátovaným formám a spadajú do rozsahu predkladaného vynálezu.
Medzi zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu patria všetky enantiomerické a epimerické formy, rovnako ako ich vhodné zmesi. Napríklad, zlúčenina podľa príkladu 1 je zmes všetkých štyroch možných stereoizomérov. Zlúčenina podľa príkladu 6 je vo forme jedného z izomérov. Konfigurácia uhlíkových centier cyklohexánového kruhu v tých zlúčeninách, kde môže byť definovaná, môže byť R alebo S.
Použil sa test väzby rádioligandu pri použití [3H]gaba-pentinu a α2δ podjednotky získanej z tkaniva mozgu ošípaných (Gee, N. S., Brown, J. P., Dissanayke, V. U. K., Offord, J., Turlow, R., Woodruff, G. N., „The Novel Anti-convulsant Drug, Gabapentin, Binds to 0,28 Subunit of Calcium Chanel“, J. Biol. Chem. 1996, 271: 5879-5776.
Tabuľka 1
Vzorec
Väzba [3H]GBP (ICso, μΜ)
Antikonvulzívna účinnosť % ochrany lh 2h
testovaná
0,04
0,206
0,092 «0 100
20
20
100
Tabuľka 1 ukazuje väzbovú afinitu zlúčenín podľa predkladaného vynálezu na ο2δ podjednotku.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa porovnávali s Neurontinom®, liekom účinným pri liečbe ochorení ako je epilepsia. Neurontin® je kyselina l-(aminometyl)-cyklohexán-octová vzorca
NH-> C09H
Gabapentin (Neurontin®) má v tomto teste približne 0,10 až 0,12 μΜ. Predpokladá sa, že zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu budú mať farmakologické vlastnosti porovnateľné alebo lepšie ako gabapentin, napríklad pri použití ako činidiel proti kŕčom, úzkosti a bolesti.
Predkladaný vynález sa tiež týka terapeutického použitia mimetík zlúčenín ako činidiel na liečbu neurodegeneratívnych ochorení.
Medzi také neurodegeneratívne ochorenia patrí, napríklad, Alzheimerova choroba, Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba a amyotrofická laterálna skleróza.
Predkladaný vynález sa tiež týka liečby neurodegeneratívnych ochorení označovaných ako akútne poškodenie mozgu. Medzi také stavy patrí mŕtvica, trauma hlavy a asfyxia.
Mŕtvica je cerebrovaskuláme ochorenie a označuje sa tiež ako cerebrovaskuláma príhoda (CVA) a zahŕňa akútnu trombo-embolickú mŕtvicu. Mŕtvica zahŕňa tak fokálnu, ako globálnu ischémiu. Tento termín tiež zahŕňa prechodné mozgové ischemické ataky a iné cerebrovaskuláme problémy sprevádzané mozgovou ischémiou. Ďalej sem spadajú pacienti s karotickou enarterektómiou alebo inými cerebrovaskulárnymi alebo vaskulámymi procedúrami, alebo s diagnostickými vaskulámymi procedúrami, vrátane mozgovej angiografie a podobne.
Medzi ďalšie stavy patrí trauma hlavy, poranenie miechy alebo poškodenie z celkovej anoxie, hypoxie, hypoglykémie, hypotenzie, rovnako ako podobné poranenia spozorované pri embóliách, hyperfuze a hypoxii.
Predkladaný vynález bude použiteľný pri rôznych stavoch, napríklad pri kardiochirurgických by-passoch, pri intra-kraniálnom krvácaní, pri perinatálnej asfyxii, pri srdcovej zástave a pri status epilepticus.
Bolesť označuje akútnu, rovnako ako chronickú bolesť.
Akútna bolesť je zvyčajne krátkodobá a je spojená s hyperaktivitou sympatického nervového systému. Príkladmi sú pooperačná bolesť a allodynia.
Chronická bolesť je zvyčajne definovaná ako bolesť pretrvávajúca 3 až 6 mesiacov a zahŕňa somatogénnu bolesť a psychogénnu bolesť. Ďalším typom bolesti je bolesť nociceptívna.
Ešte ďalšia bolesť je spôsobená poranením alebo infekciou periférnych senzorických nervov. Takou bolesťou je, napríklad, bolesť pri poranení periférnych nervov, infekcii vírusom herpes, diabetes mellitus, causalgii, avulsii plexu, neuromu, amputácii končatín a vasculitíde. Neuropatická bolesť je tiež spôsobená poranením nervov pri chronickom alkoholizme, infekcii vírusom ľudskej imunodeficiencie, hypotyreóze, urémii alebo deficitoch vitamínov. Neuropatickou bolesťou je tiež, napríklad, bolesť spôsobená poškodením nervov, ako je bolesť diabetikov.
Psychogénna bolesť je bolesť, ktorá sa vyskytuje bez organickej príčiny, ako je bolesť bedrovej chrbtice, atypická faciálna bolesť a chronická bolesť hlavy.
Ďalšími typmi bolesti sú: zápalová bolesť, bolesť pri osteoartritíde, neuralgia trigemínu, nádorová bolesť, diabetická neuropatia, fantómová bolesť, akútna herpetická a posterpetická neuralgia, cauzalgia, avulzia brachiálneho plexu, okcipitálna neuralgia, dna, syndróm nepokojných nôh, bolesť pri popáleninách a iné formy neuralgie, neuropatickej a idiopatickej bolesti.
Skúsený lekár bude schopný vybrať vhodnú situáciu, pri ktorej majú jedinci riziko iktu, rovnako ako bude schopný vybrať jedincov s iktom, ktorí sú vhodní na podanie prostriedku podľa predkladaného vynálezu.
Tiež sa predpokladá, že zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu budú vhodné na liečbu depresie. Depresia môže byť dôsledkom organického ochorenia, môže byť dôsledkom stresu spojeného so stratou osobnosti alebo môže byť idiopatická. Existuje silná tendencia k familiárnemu výskytu niektorých foriem depresie, čo ukazuje na mechanistickú príčinu aspoň niektorých foriem depresie. Diagnóza depresie je vykonaná primárne podľa kvantifikácie zmien nálady pacienta. Hodnotenie nálady zvyčajne vykoná lekár alebo neuropsychológ pri použití overených stupníc, ako je Hamiltonova stupnica depresie alebo stručná psychiatrická stupnica. Existuje veľa iných stupníc na kvantifikáciu a meranie stupňa alterácie nálady pri pacientoch s depresiou, kde tieto stupnice hodnotia nespavosť, poruchy pozornosti, nedostatok energie, pocity zbytočnosti a pocity viny. Štandardy na diagnostiku depresií a iných psychiatrických ochorení sú uvedené v Diagnostic and Sattiscical Manual of Mental Dizorder (4. vydanie) (DSM-IV-R manual, publikovaný Američan Psychiatrie Association, 1994).
GABA je inhibičný neurotransmiter v centrálnom nervovom systéme. Vo všeobecnom kontexte inhibície sa zdá pravdepodobné, že GABA-mimetiká môžu znižovať alebo inhibovať mozgové funkcie a preto môžu spomaľovať mozgové funkcie a indukovať zmeny nálady vedúce k depresii.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu mať anti-konvulzívne účinky, pretože zvyšujú množstvo novo tvorenej GABA v synaptických spojoch. Keď gabapentin zvyšuje koncentrácie GABA alebo účinnosť GABA na synaptických zakončeniach, môže byť klasifikovaný ako GABA mimetikum a môže preto spomaľovať mozgové funkcie a indukovať zmeny nálady vedúce k depresii.
Skutočnosť, že GABA agonisty alebo GABA mimetiká môžu účinkovať opačným spôsobom a zlepšovať náladu a tak pôsobiť antidepresívne, je novým konceptom, ktorý sa odlišuje od prevažujúceho názoru na aktivitu GABA.
Tiež sa predpokladá, že zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu budú použiteľné pri liečbe úzkosti a paniky, ako bolo preukázané pri použití štandardných farmakologických postupov.
Tiež sa predpokladá, že zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu budú použiteľné pri liečbe porúch spánku. Poruchy spánku sú poruchy, ktoré ovplyvňujú schopnosť usnutia a/alebo spánku a patria medzi ne nadmerná spavosť a abnormálne správanie spojené so spánkom. Medzi také poruchy patrí, napríklad, nespavosť, spavosť asociovaná s liekmi, hypersomnia, narkolepsia, syndróm spánkovej apnoe a parasomnie.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú tiež použiteľné pri liečbe artritídy.
Biologická aktivita - Tabuľka 2
Príklad Väzba [’HJGBP (1C», μΜ) Anxiolitická aktivita % aktivity Preg. Antikonvulzívna účinnosť % ochrany
1 h 2h
Pregabalin 0,218 100 100
Kyselina (3S,4R)3-aminometyl· -4,5-äimetyl-hexánová 2,2 12 20 20
Kyselina (3R,4S)3-aminometyl-4,5-dimetyl-hexánová 1,7 58 20 0
Kyselina (3R,4R)3-aminometyl-4,5-dimetyl-hexánová 0,022 204 100 100
Kyselina 3-aminometyl-5-metyl-heptánová 0,092 79 60 100
Kyselina 3-aminometyl-5-metyl-oktánová 0,019 NT 40 100
Kyselina 3-aminometyl-5-metyl-dekánová 0,150 NT 0 0
Kyselina 3-aminomeľyl-5metyl-nonánová 0,178 NT 40 80
Kyselina 3-aminometyl-5-metyl-undekánová 0,163 NT NT
Kyselina (3S»5R)-3-amino- testovaná testovaná 80 100
•metyl-5-metyl-heptánová
Príklad Väzba [3H]GBP (ICso. μΜ) Anxiolitická aktivita % aktivity Preg. Antikonvulzívna účinnosť % ochrany
1 h 2h
Hydrochlorid kyseliny (3S,5R)-aminometyl-5-metyl-oktánovej 0,012 160 100 100
Hydrochlorid kyseliny (3S,5R)-aminometyI-5-metyl-nonánovej 0,026 125,94 100 100
Kyselina (3S,5R)-aminometyl· -5-metyl-dekánová 0,0297 105,59 100 100
Kyselina (3S,5R)-aminometyl-5-metyl-heptánová testovaná testovaná 0 0
Kyselina (3S,5R)-aminometyl-5-metyl-heptánová u 15,6 0 20
Kyselina (3S,5R)-aminometyl-5-metyl-nonánová testovaná testovaná 0 0
Kyselina 3-aminometyl-5-nietyl- 6-fenyl-hexánová 9,08 NT 0 0
Kyselina 3-aminometyl-5,7,7-trimetyl-oktánová >10 NT NT
Kyselina (S)-3-anúnometyl-5metýl-oktánová 0,0126 135,38 100 100
Kyselina 3-aminometyl-5,7- 0,359 NT NT
•dimetyl-oktánovä
Príklad Väzba [3H]GBP (IC50, μΜ) Anxiolitická aktivita % aktivity Preg. Antikonvulzívna účinnosť % ochrany
lh 2h
Kyselina 3-aminometyl-6,6,6- -trifluór-5-metyl-hexánová 4,69 NT 0 0
Kyselina 3-aminometyl-5-metyl-okt-7-ánová >10 NT 0 0
Kyselina (S)-3-aminometyl-6-metoxy-5-metyl-hexánová testovaná testovaná 0 0
Kyselina 3-aminometyl-4-izopropyl-heptánová 0,671 NT NT
Kyselina 3-amino met y 1-4- -izopropyl-oktánová 5,4 NT 0 0
Kyselina 3-aminometyl-4-izopropyl-hexánová 0,49 NT 0 0
Kyselina 3-aminometyl-5-metyl-4-fenyl-hexánová NT 0 0
Kyselina (S)-3‘aminometyl-6-fluór-5-metyl-hexánová 0,605 NT NT
Kyselina 3-aminometyJ-5- 7,3 NT NT
-cyklohexyl-hexánová
Príklad Väzba [’HJGBP Anxiolitická aktivita % aktivity Preg. Antikonvulzívna účinnosť % ochrany 1 h 2h
Kyselina 3-aminometyl-5-cyklopentyl-hexánová >10
Kyselina 3-aminometyl-5-fenyl-hexánová 10,1 NT NT
Kyselina (3S,5S)3-amino- -metyl-5-metyl-dekánová testované testovaná 0 20
* Zlúčeniny v dávke 30 mg/kg p.o. NT = netestované
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú použiteľné ako anxiolytiká a antikonvulzíva, ak je uvedené v tabuľke 2. Tieto zlúčeniny sú porovnávané s pregabalinom, čo je izobutylgaba alebo kyselina (S)-3-(aminometyl)-5-metyl-hexánová vzorca
Materiály a metódy
Hyperalgézia indukovaná karegeninom
Prahy nociceptívneho tlaku sa merali v tlakovom teste na labke potkana pri použití analgezimetra (Randall-Sellittova metóda: Randall, L. O. and Selitto, J. J., „A method for measurement of analgesic activity of inflamed tissue“, Árch. Int. Pharmacodyn. 1597: 4: 409-419). Samce Sprague-dawley potkanov (70 - 90 g) sa trénovali na tomto prístroji pred dňom testu. Tlak na zadnú lapku každého potkana sa postupne zvyšoval a nociceptívne prahy sa určili ako tlaky (g) nutne na vyvolanie odtiahnutia labky. Hranica 250 g bola použitá na prevenciu akéhokoľvek poranenia tkaniva labky. V deň testu boli vykonané dve alebo tri základné merania pred tým, ako sa zvieratám podalo 100 μΐ 2 % karageninu intrapiantámou injekciou do pravej zadnej labky. Nociceptívne prahy sa potom určili opäť za 3 hodiny po podaní karageninu na určenie toho, či vykazujú
Ί zvieratá hyperalgéziu. 3,5 hodiny po karageninu bol zvieratám podaný buď gabapentin (3 - 300 mg s.c) alebo morím (3 mg/kg s.c.), alebo salinický roztok a nociceptívne prahy boli merané v 4, 4,5 a 5 hodine po karagenine.
Hydrochlorid kyseliny (R)-2-aza-spiro[4.5]dekán-4-karboxylovej bol testovaný v opísanom modeli hyper-algézie indukovanej karageninom. Zlúčenina bola podaná orálne v dávke 30 mg/kg a 1 hodinu po aplikácii bolo percento maximálneho možného účinku (MPE) 53 %. V 2 hodinách po aplikácii bolo percento MPE iba 4,6 %.
Tonické kŕče indukované semikarbazidom
Tonické kŕče pri myšiach boli indukované podkožnou aplikáciou semikarbazidu (752 mg/kg). Merala sa latencia tonickej extenzie labiek. Akákoľvek myš, pri ktorej sa nevyskytli kŕče počas 2 hodín po aplikácii semikarbazidu, sa považovala za chránenú pred kŕčmi a maximálne skóre latencie bolo 120 minút.
Zvieratá
Samce Hooded Lister potkanov (200 - 250 g) sa získali od Interfauna (Huntigdon, UK) a samce TO myší (20 - 25 g) sa získali od Bantin and Kingman (Hull, UK). Obidva druhy hlodavcov sa chovali v skupinách po 6. 10 kosmáčov (Callitrix Jacchus) s hmotnosťou medzi 280 a 60 g, ktoré boli vyšľachtené na Manchester University Medical School (Manchester, UK), sa chovalo v pároch. Všetky zvieratá sa chovali za 12 hodinového cyklu svetlo/tma (svetlo od 7.00) a potrava a voda im bola dodávaná podľa potreby.
Aplikácia liekov
Lieky sa aplikovali buď intraperitoneálne (IP), alebo podkožné (SC) 40 minút pred testom v objeme 1 ml/kg pre potkany a kosmáče a 10 ml/kg pre myši.
Myší box svetlo/tma
Prístroj je otvorený box, 45 cm dlhý, 27 cm široký a 27 cm vysoký, rozdelený na malé (2/5) a veľké (3/5) oblasti priehradkami dosahujúcimi 20 cm nad steny (Costall B., et al., „Exploration of mice in a black and white box: validation as a model of anxiety“ Pharmacal. Biochem. Behav., 1989; 32:777-785).
V strede priehradky na úrovni podlahy je otvor 7,5 x 7,5 cm. Malý kompartment je natrený na čierno a veľký na bielo. Biely kompartment je osvetlený 60 W volfrámovou žiarovkou. Laboratórium je osvetlené červeným svetlom. Každá myš sa testuje tak, že sa umiestni do centra bielej oblasti a nechá sa preskúmať nové prostredie počas 5 minút. Mieria sa čas strávený v osvetlenej oblasti (Kilfolej T., et al., „Effects of anxiolytic and anxiogenic drugs on exploratory activity in a simple model of anxiety in mice,“ Neurapharmacol., 1989; 28: 901-905).
Potkaní elevovaný X-labyrint
Štandardný elevovaný X-labyrint (Handley S. L., et al., „Effects of alpha-adrenoceptor agonists and antagonists in a maze-exploration model of ’fear' motivated behavior,“ Naunyn-Schiedeberg's Árch. Pharmacol., 1984; 327: 1-5) sa použil opísaným spôsobom (Field, et al., „Automation of rat elevated X-maze test of anxiety,“ Br. J. Pharmacol., 1991; 102 (Suppl.): 304P). Zvieratá sa umiestnili do centra X-labyrintu čelom k jednému z otvorených ramien. Pri meraní anxiolytického účinku sa merali vstupy a čas strávený v koncovej polovine otvoreného ramena počas 5-minút testu (Costall et al., „Use of elevated plus maze to assess anxiolytic potential in rat“ Br. J. Pharmacol., 1989; 96 (Suppl.): 312p).
Test ohrozenia kosmáčov človekom
Počas 2 minút testu sa zaznamenáva celkový počet postojov zvieraťa pri hrozbe (človek stojí približne 0,5 m od klietky a pozerá do očí kosmáča). Sledovanými znakmi sú zúžené zornice, pohyby chvosta, očuchávanie klietky, piloerekcia, ustupovanie a ohnutie chrbta. Každé zviera sa vystaví v deň testu hrozbe dvakrát denne, pred a po podaní lieku. Rozdiel medzi dvoma skóre sa analyzuje pri použití jednocestnej analýzy variancie, a potom Dunnettovým t-testom. Všetky aplikácie lieku sa uskutočnia s.c. aspoň 2 hodiny po prvej (kontrolnej) hrozbe. Čas po aplikácii každej zlúčeniny je aspoň 40 minút.
Test konfliktu potkanov
Potkany sa nacvičia stláčať páčku na prísun potravy v boxe. Protokol sa skladá zo striedania štyroch 4-minútových periód bez trestu pri variabilnom intervale 30 sekúnd signalizovanom svetlom a z troch 3-minútových periód s trestom pri fixnom pomere 5 (šok sprevádzajúci dodanie potravy) signalizovaným vypnutím svetla v boxe. Veľkosť šokuje upravená pre každého potkana tak, aby bola získaná približne 80 % až 90 % supresia odpovedi v porovnaní s odpoveďou bez trestu. Pri nácviku sa potkanom aplikoval salinický roztok.
DBA2 myší model antikonvulzívnej účinnosti
Všetky postupy boli uskutočnené v súlade s NIH Guide for Čare and Use of Laboratory Animals podľa protokolu schváleného Parke-davis Animal Use Committee. Samce DBA/2 myší, staré 3 až 4 týždne, sa získali od Jacson Laboratories, Bar Harbour, Mame. Bezprostredne pred antikonvulzným testom sa myši vložili na drôtené sito, 4 palce štvorcové, zavesené na kovovom ráme. Štvorec sa pomaly otáčal o 180° a myši sa pozorovali počas 30 sekúnd. Každá myš, ktorá spadla z drôteného sita, sa považovala za ataxickú (Coughenour L. L., McLean J. R., Parker, R. B., „A new device for rapid measurement of impaired motor function in mice“, Pharm. Biochem. Behav. 1977, 6(3): 351-3). Myši sa umiestnili do uzatvoreného akrylového plastového boxu (výška 21 cm, priemer približne 30 cm) s vysokofrekvenčným reproduktorom (priemer 4 cm) v centre horného vrchnáka. Generátor zvukového signálu (Protek model B-810) sa použil na produkciu kontinuálneho sínusoidového tónu, ktorý sa lineárne zvyšoval z frekvencie približne 8 kHz na 16 kHz každých 10 sekúnd. Priemerná hlasitosť (SPL) počas stimulácie bola približne 100 dB na dne komôrky. Myši sa umiestnili do komôrky a nechali sa aklimatizovať počas 1 minúty. DBA/2 v skupine liečenej vehikulom reagovali na zvukový podnet (aplikovaný dovtedy, ako došlo k tonickej extenzii, alebo počas maximálne 60 sekúnd) charakteristickou sekvenciou skladajúcou sa z divokého pobiehania, po ktorom nasledovali klonické záchvaty a nakoniec tonická extenzia a zástava respirácie a smrť pri 80 % a viac myší. V skupine myší liečených vehikulom trvala celá sekvencia záchvatov do zástavy respirácie približne 15 až 20 sekúnd. Zaznamenávala sa incidencia všetkých fáz záchvatu v skupinách liečených vehikulom a liekom a výskyt tonických záchvatov sa použil na výpočet antikonvulzívnych ED50 hodnôt pri použití probit analýzy (Litchfield J. T., Wilcoxon F., „A simplified method for evaluating dose-effects experiments“, J. Pharmacol. 1949; 96: 99-113). Myši sa na testovanie použili iba raz jednou. Skupiny DBA/2 myší (n = 5-10 na dávku) sa testovali na záchvaty indukované zvukom 2 hodiny (skôr určený maximálny účinok) po orálnom podaní lieku. Všetky lieky v tomto teste byli rozpustené v destilovanej vode a boli podané orálne v objeme 10 ml/kg telesnej hmotnosti. Nerozpustné zlúčeniny boli suspendované v 1 % karboxy-metylcelulóze. Dávky sú vyjadrené ako hmotnosti aktívneho lieku.
Predpokladá sa, že zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu budú použiteľné tiež pri liečbe bolesti a fóbií (AM. J. PainManag. 1995, 5: 7-9).
Predpokladá sa, že zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu budú použiteľné tiež pri liečbe príznakov manickej, akútnej alebo chronickej, sporadickej alebo recidivujúcej depresie. Predpokladá sa tiež, že budú použiteľné tiež pri liečbe a/alebo prevencii maniodepresívnej psychózy (US patent č. 5510381).
Ďalej sa predpokladá, že zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu budú použiteľné tiež pri liečbe porúch spánku. Hodnotenie je opísané v Drug Dev Res. 1988; 14: 151-159.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť pripravené a podané v rôznych orálnych a parenterálnych dávkových formách. Tak môžu byť zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu podané injekciou, to znamená intravenózne, intramuskulárne, intrakutánne, subkutánne, intraduodenálne alebo intraperitoneálne. Tiež môžu byť zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu podané inhalačné, napríklad intranazálne. Ďalej môžu byť zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu podané transdermálne. Odborníkom v odbore bude jasné, že nasledujúce dávkové formy môžu obsahovať ako aktívnu zložku buď zlúčeninu vzorca (I), alebo príslušnú farmaceutický prijateľnú soľ zlúčeniny vzorca (I).
Na prípravu farmaceutických prostriedkov zo zlúčenín podľa predkladaného vynálezu môžu byť farmaceutický prijateľné nosiče buď pevné, alebo kvapalné. Medzi pevné prípravky patria prášky, tablety, pilulky, kapsuly, oblátky, čapíky a dispergovateľné granuly. Pevným nosičom môže byť jedna alebo viac substancií, ktoré môžu pôsobiť tiež ako riedidlá, chuťové prísady, spojivá, konzervačné činidlá, činidlá podporujúce rozpadavosť tabliet alebo enkapsulačný materiál.
V práškoch j e nosičom j emne delená pevná látka, ktorá j e v zmesi s j emne delenou aktívnou zložkou.
V tabletách je aktívna zložka zmiešaná vo vhodnom pomere s nosičom, ktorý má vhodné väzbové vlastnosti, a potom sa zmes lisuje do požadovaného tvaru a veľkosti.
Prášky a tablety výhodne obsahujú od 5 - 10 % do 70 % aktívnej zlúčeniny. Vhodnými nosičmi sú uhličitan horečnatý, stearát horečnatý, talk, sacharóza, laktóza, pektín, dextrín, škrob, želatína, tragant, metylcelulóza, karboxymetylcelulóza sodná, vosk s nízkou teplotou topenia, kakaové maslo a podobne.
Termín „príprava“ označuje spracovanie aktívnej zlúčeniny s enkapsulačným materiálom ako nosičom za zisku kapsuly, v ktorej je aktívna zložka s alebo bez iných nosičov obklopená nosičom, ktorý je týmto v asociácii s aktívnou zložkou. Obdobne je možné použiť pastilky a oblátky. Tablety, prášky, kapsuly, pilulky a oblátky môžu byť použité ako pevné dávkové formy vhodné na orálne podanie.
Na prípravu čapíkov sa nechá vosk s nízkou teplotou topenia, ako je zmes glyceridov mastných kyselín alebo kakaového masla, najskôr roztopiť a potom sa v ňom miešaním homogénne disperguje aktívna zložka. Roztopená homogénna zmes sa potom naleje do foriem s vhodnou veľkosťou, nechá sa vychladnúť a potom stuhnúť.
Medzi kvapalné prostriedky patria roztoky, suspenzie a emulzie, napríklad vodné roztoky alebo roztoky vody a propylénglykolu. Pre parenterálne injekcie môžu byť kvapalné prípravky formulované v roztoku vo vodnom roztoku polyetylén-glykolu.
Vodné roztoky vhodné na orálne použitie môžu byť pripravené rozpustením aktívnej zložky vo vode a pridaním vhodných farbív, chuťových prísad, stabilizačných a zahusťovacích činidiel.
Vodné suspenzie vhodné na orálne podanie môžu byť pripravené dispergovaním jemne delenej aktívnej zložky vo vode s viskóznym materiálom, ako sú prirodzené alebo syntetické živice, metylcelulóza, karboxymetylcelulóza sodná a iné dobre známe suspenzačné činidlá.
Vynález ďalej zahŕňa pevné prostriedky, ktoré sú určené na premenu na kvapalné prípravky bezprostredne pred použitím. Medzi také kvapalné formy patria roztoky, suspenzie a emulzie. Tieto prostriedky môžu obsahovať, okrem aktívnej zložky, farbivá, chuťové prísady, stabilizačné činidlá, tlmivé roztoky, umelé a prirodzené sladidlá, disperzné činidlá, zahusťovacie činidlá, solubilizačné činidlá a podobne.
Farmaceutický prostriedok je výhodne vo forme dávkovej jednotky. V takej forme je prostriedok rozdelený do dávkových jednotiek obsahujúcich vhodné množstvá aktívnej zložky. Dávková jednotka môže byť balený prípravok, balenie obsahujúce diskrétne množstvo prípravku, ako sú balené tablety, kapsuly a prášok vo fiolách alebo ampulách. Tiež môžu byť dávkovou jednotkou kapsuly, tablety, oblátky alebo pastilky, alebo vhodný počet týchto dávkových foriem.
Množstvo aktívnej zložky v dávkovej jednotke môže byť rôzne a môže byť v rozsahu 0,1 mg až 1 g, podľa konkrétneho použitia a účinnosti aktívnej zložky. Pri použití v lekárstve môže byť liek podávaný 3-krát denne, napríklad vo forme kapsúl obsahujúcich 100 alebo 300 mg. Prostriedok môže, pokiaľ je to žiaduce, obsahovať tiež iné kompatibilné terapeutické činidlá.
Pri terapeutickom použití sú zlúčeniny použité vo farmaceutickej metóde podľa predkladaného vynálezu podávané v počiatočných dávkach približne 0,01 mg až približne 100 mg/kg/deň. Výhodná je denná dávka v rozmedzí od približne 0,01 mg do približne 100 mg/kg. Dávky však závisia od požiadaviek pacienta, závažnosti liečeného stavu a použitej zlúčeniny. Určenie správnej dávky pre konkrétnu situáciu je ľahké pre odborníka v odbore. Všeobecne, liečba sa začne nižšími dávkami, ktoré sú nižšie ako optimálne dávky zlúčeniny. Potom sa dávky zvyšujú po malých krokoch, kým nie je dosiahnutý optimálny účinok za daného stavu. Denná dávka môže byť rozdelená a podaná v čiastkových dávkach počas dňa, pokiaľ je to žiaduce.
Nasledujúce príklady dokresľujú predkladaný vynález a nijak neobmedzujú jeho rozsah.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Všeobecné schémy syntézy
t
a) LiAlH4;
b) pyridinium dichromát;
c) trietylfosfónacetát;
d) nitrometán DBU;
e) i. H2 Pd/C; ii. HC1; iii. iónomeničová chromatografia.
Spôsob 2
X = Oet alebo chirálna oxazolidínová pomocná skupina
a) trietylfosfónacetát, NaH;
b) i. NaOh; ii. pivaloylchlorid, Et3N, XH;
c) ĽMgBr, CuBr2 DMS;
d) NaHMDS, BrCH2CO2tBu;
e) R = tBu i. LiOH, H2O2; ii. BH3, iii. TsCl, ET3N, iv. NaN3, DMSO;
f) R = Et i. LiOH, H2O2; ii. BH3, iii. PTSA, THF; iv. HBr EtOH, v. NaN3 DMSO;
g) i. H2 Pd/C; ii. HCI; iii. iónomeničová chromatografia.
Špecifické príklady
Syntéza príkladu 1: Kyselina 3-aminoetyl-5-metyl-heptánová
a) PDC, CH2C12;
b) NaH, trietylfosfónacetát;
c) DBU, CH3NO2;
d) H2, 10% Pd/C;
e) 6N HCI, reflux, iónomeničová živica (Dowex 50WX8, silne kyslá).
3-Metyl-l-pentanal 11
Do miešanej suspenzie pyridíniumdichromátu (112,17 g, 298,1 mmol) v dichlórmetáne (500 ml) sa pridá 3-metyl-l-pentanol 10 (15 g, 146,79 mmol). Po miešaní počas 2,5-hodiny sa pridá 400 ml éteru a miešanie pokračuje počas ďalších 5 minút. Filtrát zo zmesi sa zahustí na malý objem a aplikuje sa do Florisil kolóny. Zlúčenina sa eluuje petroléterom a ďalej sa spracuje chromatografiou na silikagélovej kolóne pri použití 10 = = éteru v petroléteri ako elučného činidla za zisku zlúčeniny 11 (6,5 g, 44 %). 'H-NMR (CDC13) δ 9,72 (d, -CHO), 2,38 (dd, 1H, -CH2CHO, 2,19 (dd, 1H, -CH2CHO), 1,95 (m, 1H, C2H5 (CH3) CHCH2-), 1,4-1,0 (m), 0,9-0,8 (m).
Etyl-5-metyl-2-heptenoát 12
Hydrid sodný (60 % disperzia, 2,4 g, 65 mmol) sa premyje hexánom a suspenduje sa v dimetoxyetáne (60 ml). Za chladenia v kúpeli ľad-voda sa pomaly pridá trietylfosfónacetát, počas 5 minút. Reakčná zmes sa mieša počas 15 minút pri teplote 0 °C a pridá sa roztok 3-metyl-l-pentanalu 11 (6,5 g, 65 mmol) v imetoxyetáne (20 ml). Po zahrievaní cez noc pri teplote spätného toku sa roztok zahustí, pridá sa voda a hexán, organická fáza sa separuje a vodný podiel odstráni. Roztok sa premyje dvakrát solankou a suší sa na sírane horečnatom. Rozpúšťadlo sa odparí za zisku zlúčeniny 12 (6,75 g, 61 %). 'H-NMR (CDC13) δ 6,89 (m, 1H, -CH2CH:CHCOOEt), 5,77 (d, lH,-CH2CH:CHCOOEt), 4,16 (q, 2H,-COOCH2CH3), 2,15 a 1,98 (1H každý a multiplet, -CH2CH:CHCOOEt), 1,48 (m, 1H, C2H5(CH3)CHCH2), 1,30-1,10 (m), a 0,83.
Etyl-5-metyl-3-nitrometyl-heptanoát 13
Etyl-5-metyl-2-heptanoát 12 (6,75 g, 39,70 mmol), DBU (6,0 g, 39,7 mmol), nitrometán (21,97 g, 359,9 mmol) v acetonitrile 80 ml sa mieša pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka cez noc. Zmes sa zahustí na olej. Roztok oleja v éteri sa premyje IN HC1, solankou a suší sa. 11 sa odparí za zisku a svetlého oleja, ktorý sa spracuje chromatografiou na silikagéli, za elúcie 5 % až 10 % éterom v petroléteri za zisku 13 (3,6 g, 42 %). 'H-NMR (CDC13) δ 4,49-4,39 (m), 4,12-4,07 (m), 3,61 (m), 2,36 (m), 1,36-1,18 (m), 0,86-0,79.
Kyselina 3-aminometyl-5-metyl-heptánová (príklad 1)
Etyl-5-metyl-3-nitrometyl-heptanoát 13 (3,6 g) sa hydrogenuje v etanole v prítomnosti 20 % Pd/C a odparí sa za zisku 14. Pridá sa 30 ml kyseliny chlorovodíkovej a zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku cez noc. Rozpúšťadlo sa odparí pri redukovanom tlaku a zvyšok sa azeotropuje s toluénom. Vodný roztok zvyšku sa aplikuje do Dowex 50WX 8-100 iónomeničovej živice, ktorá sa premyla na neutrálne pH vodou HPLC čistoty. Kolóna sa eluuje vodou dovtedy, než je eluát neutrálny, a potom 0,5N roztokom NH4OH za zisku frakcií obsahujúcich kyselinu 3-aminometyl-5-metyl-heptánovú. Frakcie sa zmiešajú a ďalej sa spracujú chromatografiou na C18 kolóne. Zlúčenina sa eluuje 40 % voda v metanole a kryštalizuje sa z metanolu-éteru za zisku zlúčeniny príkladu 1 (630 mg).
'H-NMR (CD3OD) δ 2,83 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 1,95 (1H, bs), 1,38 (1H, m), 1,3-1,15 (m, 2H), 1,14-0,95 (m, 2H), 0,80 (m, 2CH3). MS zistený molekulový ión pri (M+l) 174 a ďalšie ióny pri 156, 139 a 102. Analýza vyrátaná pre C9H19NO2: C, 62,39; H 11,05; N 8,08. Zistené: C, 62,00; H, 10,83; N, 7,98.
Podobným spôsobom sa pripravia zlúčeniny nasledujúcich príkladov: kyselina 3 -aminometyl-5-metyl-heptánová;
kyselina 3 -aminometyl-5 -metyl-oktánová; kyselina 3 -aminometyl-5 -metyl-nonánová; kyselina 3-aminometyl-5-metyl-dekánová;
kyselina 3 -aminometyl-5-metyl-undekánová; kyselina 3 -aminometyl-5 -metyl-dodekánová; kyselina 3 -aminometyl-5 -metyl-tridekánová;
kyselina 3-aminometyl-5-cyklopropyl-hexánová; kyselina 3-aminometyl-5-cyklobutyl-hexánová;
kyselina 3-aminometyl-5-cyklopentyl-hexánová; kyselina 3 -aminometyl-5 -cyklohexyl-hexánová;
kyselina 3-aminometyl-5-trifluórmetyl-hexánová; kyselina 3 -aminometyl-5-fenyl-hexánová;
kyselina 3-aminometyl-5-(2-chlórfenyl)-hexánová; kyselina 3-aminometyl-5-(3 -chlórfenyl)-hexánová; kyselina 3-aminometyl-5-(4-chlórfenyl)-hexánová;
kyselina 3-aminometyl-5-(2-metoxyfenyl)-hexánová; kyselina 3-aminometyl-5-(3-metoxyfenyl)-hexánová; kyselina 3-aminometyl-5-(4-metoxyfenyl)-hexánová;
a kyselina 3-aminometyl-5-(fenylmetyl)-hexánová.
Syntéza zlúčeniny z príkladu 2: Kyselina (3R,4S)-3-aminometyl-4,5-dimetyl-hexánová
Phx
Činidlá a reakčné podmienky:
a) (R)-(-)-4-fenyl-2-oxazolidinón, (CH-JCCOCl, Et3N, LiCl, TF, -20 až 23 °C;
b) MeMgCl, CuBrSMe2, TF, -35 °C;
c) NaHMDS, BrCH2CO2tBu, TF, -78 °C až -40 °C;
d) LiOR, H2O2, TF, H2O, 25 °C;
e) BH3Sme2, TF, 0 až 25 °C;
f) pTsCl, pyridín, 25 °C;
g) NaN3, DMSO, 60 °C;
h) Raney nikel, MeOR, H2;
i) -3M HC1, reflux, iónomeničová živica (Dowex 50WX8, silne kyslá).
[R-(E)]3-(4-Metyl-pent-2-enoyl)-4-fenyl-oxazolidin-2-on 16
Trime ty lacetylchlorid (7,8 g, 0,065 mol) sa pridá ku kyseline 14 (6,9 g, 0,06 mol) a trietylamínu (18 g, 0,187 mol) v TF (200 ml) pri teplote -20 °C. Po 1 hodine sa pridá chlorid lítny (2,35 g, 0,55 mol) a (R)-(-)-4-fenyl-2-oxazolidinón (8,15 g, 0,05 mol) a hustá suspenzia sa zahreje na teplotu miestnosti. Po 20 hodinách sa suspenzia prefiltruje a filtrát sa zahustí. Získaný pevný materiál sa «kryštalizuje z hexánu/etylacetátu (5 : 1) za zisku oxazolidinónu 16 vo forme bieleho pevného materiálu (8,83 g, 68 %). ’H NMR (CDC13) δ
7,35 (m, 5H), 7,18 (dd, ÍR, J = 15,4 a 12 Hz), 7,02 (dd, ÍR, J = 15,4 a 6,8 Hz), 5,45 (dd, ÍR, J = 8,8 a 3,9 Hz), 4,68 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 4,22 (dd, ÍR, J = 8,8 a 3,9 Hz), 2,50 (m, 1H), 1,04 (d, ÍR, J = 1,4 Hz), 1,02 (d, 1H, J = 1,4 Hz). MS, m/z (relatívna intenzita): 260 [M+H, 100 %].
(3R,3R*)3-(3,4-Dimetyl-pentanoyl)-4-fenyl-oxazolidin-2-on 17
Do komplexu bromidu med’ného - dimetylsulfidu v TF (45 ml) pri teplote -20 °C sa pridá metyl-magnéziumchiorid (ako 3 M roztok v TF). Po 20 minútach sa oxazolidinón 16 (3,69 g, 0,014 mol) v TF (20 ml) pridá po kvapkách počas 10 minút. Po 2,5-hodinách sa reakčná zmes utlmi pridaním nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho. Získané dve vrstvy sa separujú a vodná fáza sa extrahuje éterom. Kombinované organické fázy sa premyjú IM kyselinou chlorovodíkovou a potom 5 % vodným roztokom hydroxidu amónneho. Organická fáza sa suší (MgSO4) a zahustí sa za zisku oxazolidinónu 17 vo forme bieleho pevného materiálu (3,39 g, 88 %). 'H NMR (CDC13) δ 7,30 (m, 1H), 5,40 (dd, 1H, J = 8,8 a 3,7 Hz), 4,63 (t, 1H, J = = 8,8 Hz), 4,21 (dd, 1H, J = 8,8 a 3,7 Hz), 2,85 (dd, 1H, J = 16,1 a 5,6 Hz), 2,8 (dd, 1H, J = 16,1 a 8,5 Hz), 1,90 (m, 1H), 1,56 (m, 2H), 0,83 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 0,78 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 0,75 (d, 3H, J = 6,8 Hz). MS, m/z (relatívna intenzita): 276 [M+H, 100 %].
Terc-butylester kyseliny [3R-(3R*(R*),4S*)]-4,5-dimetyl-3-(2-oxo-4-fenyl-oxazolidin-3-karbonyl)-hexánovej 18 bis(Trimetylsilyl)amid sodný (14,4 ml, 0,014 mol 1 M roztoku v TF) sa pridá do roztoku oxazolidinónu 17 (3,37 g, 0,012 mol) v TF (35 ml) pri teplote -78 °C. Po 35 minútach sa pridá terc-butylbrómacetát (3,5 g, 0,018 mol) a roztok sa ihneď zahreje na teplotu -40 °C. Po 3 hodinách sa reakčná zmes utlmí pridaním nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho. Získané dve vrstvy sa separujú a vodná fáza sa extrahuje éterom. Kombinované organické fázy sa sušia (MgSO4) a zahustia sa. Rýchlou chromatografiou (gradient 9 : 1 až 5 : 1 hexánu/etylacetátu) sa získa ester 18 (3,81 g, 82 %) vo forme bieleho pevného materiálu. 'H NMR (CDClj) δ 7,35 (m, 5H), 5,37 (dd, 1H, J = 8,4 a 3,1 Hz), 4,67 (t, 1H, J = 8,7 Hz), 4,41 (dt, 1H, J = = 12,0 a 3,5 Hz), 4,25 (dd, 1H, J = 8,68 a 3,1 Hz), 2,65 (dd, 1H, J = 16,9 a 12,0 Hz), 2,25 (dd, 1H,J = 16,9 a 3,5 Hz), 1,6 (m, 1H), 1,45 (m, 1H), 1,23 (s, 9H), 1,02 (d, 1H, J = 6,5 Hz), 0,93 (d, 1H, J = 6,7 Hz), 0,80 (d, 1H, J = 7,0 Hz). MS, m/z (relatívna intenzita): 429 [M-H+CH3CN, 100 %], 388 [M-H, 20 %].
4-Terc-butylester kyseliny (3R,4S)-2-(l,2-dimetyl-propyl)-jantárovej 19
Do oxazolidinónu 18 (3,62 g, 9,3 mmol) v TF (54 ml)/voda (15 ml) sa pridá vopred zmiešaný roztok hydroxidu lítneho (20 ml 0,8 M vodného roztoku, 0,016 mol)/H2O2 (5,76 ml 30 % vodného roztoku). Po 7 hodinách sa roztok nariedi vodou a pridá sa kyslý siričitan sodný (asi 10 g). Po miešaní počas ďalšej 0,5-hodiny, sa dve vrstvy separujú a vodná fáza sa extrahuje éterom. Vodná fáza sa potom okyslí (pH 2) 1 M kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje sa éterom. Kombinované organické fázy sa sušia (MgSO4) a zahustia sa. Rýchlou chromatografiou (5 : 1 hexán/etylacetát) sa získa kyselina 19 (2,1 g, 95 %) vo forme bezfarebného oleja. ’H NMR (CDClj) δ 3,0 (m, 1H), 2,55 (dd, 1H, J = 16,6 a 11,2 Hz), 2,27 (dd, 1H, J = 16,6 a 3,4 Hz), 1,70 (m, 1H), 1,53 (m, 1H), 1,45 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 0,95 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 0,90 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 0,83 (d, 1H, J = 6,8 Hz). MS, m/z (relatívna intenzita): 243 [M-H, 100 %].
Terc-butylester kyseliny (3R,4S)-3-hydroxymetyl-4,5-dimetyl-hexánovej
Komplex borán-metylsulfid (16 ml, 0,032 mol 2 M roztoku TF) sa pridá do miešaného roztoku kyseliny 19 (1,96 g, 8 mmol) v TF (20 ml) pri teplote 0 °C. Po 20 hodinách sa pridáva raetanol dovtedy, než ustane šumenie, a roztok sa zahustí. Rýchlou chromatografiou (gradient 5 : 1 hexán/etyl) sa získa alkohol 20 (129 g, 70 %) vo forme bezfarebného oleja. ‘H NMR (CDC13) δ 3,62 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 1,6 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,35 (m, 1H), 0,93 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 0,86 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 0,77 (d, 1H, J = 6,9 Hz). MS, m/z (relatívna intenzita): 175 [M-tBu, 100%].
T erc-butylester kyseliny (3R,4 S)-4,5-dimetyl-3 -(toluén-4-sulfonyloxymetyl)hexáno vej p-Toluénsulfonylchlorid (847 mg, 4,4 mmol) sa pridá do miešaného roztoku alkoholu 6 (850 mg, 3,7 mmol), DMAP (10 mg, 0,08 mmol) a trietylamínu (1,23 ml, 8,88 mmol) v CH2C12 (20 ml) pri teplote 0 °C a roztok sa zahreje na teplotu miestnosti. Po 15 hodinách sa roztok premyje 1 N kyselinou chlorovodíkovou a potom solankou. Kombinované organické fázy sa sušia (MgSO4) a zahustia sa. Rýchlou chromatografiou (gradient 100 až 92 % hexán/etylacetát) sa získa tozylát 7 (1,22 g, 86 %) vo forme hustej živice. 'H NMR (CDC13) δ 7,80 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,25 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 3,92 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,20 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 1,40 (m, 1H), 1,32 (s, 9H), 127 (m, 1H), 0,78 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 0,73 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 0,63 (d, 1H, J = 7,1 Hz). MS, m/z (relatívna intenzita): 311 [85 %], 198 [100 %], 157 [95 %].
Terc-butylester kyseliny (3R,4S)-3-azidometyl-4,5-dimetyl-hexánovej
Roztok tozylátu 21 (1,19 g, 3,1 mmol) a azidu sodného (402 mg, 6,2 mmol) v DMSO (15 ml) sa zahreje na teplotu 60 °C počas 2,5-hodín. Pridá sa voda (100 ml) a roztok sa extrahuje éterom. Kombinované organické fázy sa sušia (MgSO4) a zahustia sa. Rýchlou chromatografiou (9 : 1 hexán/etylacetát) sa získa azid 22 (628 mg, 80 %) vo forme bezfarbého oleja. ’H NMR (CDC13) δ 3,4 (dd, 1H, J = 12,21 a 6,11 Hz), 3,3 (dd, 1H, J = 21,11 a 6,59 Hz), 2,30 (dd, 1H, J = 15,14 a 3,66 Hz), 2,25 (m, 1H), 2,05 (dd, 1H, J = 15,14 a 9,04 Hz), 1,55 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,35 (m, 1H), 0,95 (d, 1H, J = 6,59 Hz), 0,90 (d, 1H, J = 6,83 Hz), 0,80 (d, 1H, J = 7,08 Hz). MS (m/z): (relatívna intenzita): 228 [M-N2, 35 %], 172 [M-N2-tBu, 100 %].
Terc-butylester kyseliny (3R,4S)-3-aminometyl-4,5-dimetyl-hexánovej 23 a [4R-[4R*(S*)]]-4-(l,2-dimetyl-propyl)-pyrolidin-2-on 24
Azid 8 (640 mg, 2,5 mmol) a Raney nikel (1 g) v metanole (50 ml) sa trepú v atmosfére vodíka počas 4 hodín. Roztok sa prefiltruje a filtrát sa zahustí za zisku a zmesi amínu 23 a laktámu 24, ktoré sa použijú bez ďalšieho prečistenia v nasledujúcom stupni.
Kyselina (3R,4S)-3-aminometyl-4,5-dimetyl-hexánová (príklad 2)
Roztok amínu 23 a laktámu 24 (500 mg) v 3 M kyseline chlorovodíkovej sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 9 hodín a potom sa mieša pri teplote miestnosti počas 15 hodín. Roztok sa zahustí a získaný pevný materiál sa spracuje sekvenčným prečistením, ktoré zahŕňa iónomeničovú chromatografíu (Dowex 50WX8, silne kyslá), tvorbu oxalátovej soli a potom ďalšie prečistenie iónomeničovou chromatografiou (Dowex 50WX8, silne kyslá) za zisku zlúčeniny príkladu 2 (343 mg) vo forme bieleho pevného materiálu. 'H NMR (D2O) δ 2,87 (m, 2H), 2,22 (dd, 1H, J = 15,4 a 3,4 Hz), 2,12 (m, 1H), 1,93 (dd, 1H, J = 15,4 a 9,5 Hz), 1,38 (m, 1H), 1,12 (m, 1H), 0,77 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 0,74 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 0,70 (d, 1H, J = 6,8 Hz). MS, m/z (relatívna intenzita): 174 [M+H, 100 %].
Podobným spôsobom môžu byť pripravené zlúčeniny z nasledujúcich príkladov: kyselina 3-aminometyl-4,5-dimetyl-hexánová;
kyselina (3R,4S)-3-aminometyl-4,5-dimetyl-hexánová; kyselina (3S,4S)-3-aminometyl-4,5-dimetyl-hexánová; kyselina (3R,4R)-3-aminometyl-4,5-dimetyl-hexánová;
kyselina 3-aminometyl-4-izopropyl-hexánová; kyselina 3-aminometyl-4-izopropyl-heptánová; kyselina 3-aminometyl-4-izopropyl-oktánová; kyselina 3 -aminometyl-4-izopropyl-nonánová; kyselina 3 -aminometyl-4-izopropyl-dekánová a kyselina 3-aminometyl-4-fenyl-5-metyl-hexánová.
Spôsob 3
kde
R’ - OMe alebo H R‘-Me,Et
A-01Ž2
Zlúčenina vzorca 30 môže byť pripravená zo zlúčeniny vzorca 29 reakciou s vodným roztokom kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková a podobne, pri teplote medzi teplotou miestnosti a teplotou spätného toku. Alternatívne môže byť zlúčenina vzorca 30 pripravená zo zlúčeniny vzorca 32 reakciou s kyselinou trifluór octovou v rozpúšťadle, ako je CH2CI2 alebo EtOc a podobne. Zlúčenina 32 môže byť pripravená bázickou hydrolýzou Boc-chráneného laktámu, ako je zlúčenina 31, ktorá môže byť pripravená zo zlúčeniny 29 reakciou s di-terc-butyl dikarbonátom v rozpúšťadle, ako je TF a podobne. Reakcia boc-laktámu 31 s vodným roztokom hydroxidu sodného povedie k zisku kyseliny 32.
Zlúčenina vzorca 29 môže byť pripravená zo zlúčeniny vzorca 28 (n=0) reakciou so sodíkom alebo lítiom v amoniaku. Výhodne je reakcia vykonaná so sodíkom v amoniaku. Alternatívne môže byť zlúčenina vzorca 29 pripravená zo zlúčeniny vzorca 28 (n=l alebo 2) reakciou s dusičanom ceričito-amónnym v zmesi s acetonitrilom a vodou. Ďalšie metódy na odstránenie substituovaných alkoxy-benzylových skupín z dusíka sú opísané v Green, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 2. vydanie, 1991, a tieto spôsoby môžu byť použité.
Zlúčeniny vzorca 28 môžu byť pripravené zo zlúčeniny vzorca 27 (kde LG je vhodná odštiepiteľná skupina, ako je halogenid alebo alkylsulfonát, výhodne jodid) pomocou reakcií vytvárajúcich väzbu uhlík-uhlík, ktoré sú známe v odbore. V literatúre je opísaných niekoľko metód na kopuláciu organohalogenidov alebo organoalkylsulfonátov s organokovovými činidlami v prítomnosti rôznych solí kovov, ako je zhrnuté v Comprehensive Organic Synthesis, zväzok 3:413. Napríklad, zlúčenina vzorca 28 môže byť pripravená zo zlúčeniny vzorca 27 (kde LG je jodid) reakciou s vhodným sekundárnym halogenidom (chloridom alebo jodidom) v prítomnosti horčíka, jódu a dimetylsulfidu bróm-meďnatého, v rozpúšťadle ako je napríklad tetrahydrofurán. Alternatívne môže byť použitá metóda podľa ElMarini, Synthesis, 1992: 1104. Tak môže byť zlúčenina vzorca 28 pripravená zo zlúčeniny vzorca 27 (kde LG je jodid) reakciou s vhodným sekundárnym halogenidom (ako je jodid) substituovaným metylom, v prítomnosti horčíka, jódu a tetrachlórmed’nanu lítneho, v rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán a podobne.
Zlúčenina vzorca 27 inkorporuje vhodnú odštiepiteľnú skupinu, na ktorej môže byť vykonaná nukleofilná substitúcia vhodným nukleofilným činidlom. Príkladmi takých odštiepiteľných skupín sú halogenidy, ako je chlór, bróm alebo jód, a sulfónové estery, ako je mezylát, tozylát, triflát, nozylát a podobne. Zlúčenina vzorca 27 (kde LG znamená jodid) môže byť pripravená zo zlúčeniny vzorca 26 reakciou s jódom, trifenylfosfínom a imidazolom, v rozpúšťadle, ako je toluén a podobne.
Zlúčenina vzorca 26 môže byť pripravená zo zlúčeniny vzorca 25 reakciou s borohydridom kovu, ako je borohydrid sodný, v rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán alebo DMF a podobne.
Zlúčenina vzorca 25 môže byť pripravená spôsobom podobným spôsobu opísanému v J. Org. Chem. 190, 45: 810-814; alebo Nielsen et al., J. med. Chem. 1990; 33: 71-77, pri použití vhodného benzylaminu, ako je napríklad benzylamín, 4-metoxy-benzylamín alebo 2,4-dimetoxybenzylamín.
Alternatívne môže zlúčenina vzorca 26 reagovať so sodíkom a amoniakom za zisku 4-hydroxymetylpyrolidinónu, ktorý môže byť jódovaný za zisku 4-jódmetyl-pyrolidinónu. 4-Jódmetylpyrolidinón môže potom reagovať s organokovovým činidlom podľa uvedeného spôsobu, čo znamená, že nie je nutné chránenie laktámového dusíka, ako je opísané.
Analogicky s uvedenými spôsobmi môže byť použitý laktám vzorca 33 (všeobecný spôsob prípravy pozri v Nielsen et al., J. Med. Chem. 1990; 33: 71-77), čo vedie k dosiahnutiu fixovaného stereochemického usporiadania na C3 výsledných aminokyselín.
Medzi zlúčeniny, ktoré môžu byť pripravené týmto spôsobom, patrí: kyselina 3-aminometyl-5-metyl-6-fenyl-hexánová;
kyselina 3-aminometyl-6-(4-chlór-fenyl)-5-metyl-hexánová;
kyselina 3-aminometyl-6-(3-chlór-fenyl)-5-metyl-hexánová;
kyselina 3-aminometyl-6-(2-chlór-fenyl)-5-metyl-hexánová;
kyselina 3-aminometyl-6-(4-fluór-fenyl)-5-metyl-hexánová;
kyselina 3-aminometyl-6-(3-fluór-fenyl)-5-metyl-hexánová;
kyselina 3-aminometyl-6-(2-fluór-fenyl)-5-metyl-hexánová;
kyselina 3-aminometyl-5-metyl-7-fenyl-heptánová;
kyselina 3-aminometyl-7-(4-chlór-fenyl)-5-metyl-heptánová; kyselina 3-aminometyl-7-(3-chlór-fenyl)-5-metyl-heptánová; kyselina 3-aminometyl-7-(2-chlór-fenyl)-5-metyl-heptánová; kyselina 3 -aminometyl-7-(4-fluór-fenyl)-5 -metyl-heptánová; kyselina 3-aminometyl-7-(3-fluór-fenyl)-5-metyl-heptánová; kyselina 3-aminometyl-7-(2-fluór-fenyl)-5-metyl-heptánová; kyselina (3 S)-3 -aminometyl-6-cyklopropyl-5 -metyl-hexánová; kyselina (3S)-3-aminometyl-6-cyklobutyl-5-metyl-hexánová; kyselina (3S)-3-aminometyl-6-cyklopentyl-5-metyl-hexánová; kyselina (3S)-3-aminometyl-6-cyklohexyl-5-metyl-hexánová; kyselina (3S)-3-aminometyl-7-cyklopropyl-5-metyl-heptánová; kyselina (3 S)-3-aminometyl-7-cyklobutyl-5-metyl-heptánová; kyselina (3 S)-3-aminometyl-7-cyklopentyl-5-metyl-heptánová; kyselina (3S)-3-aminometyl-7-cyklohexyl-5-metyl-heptánová; kyselina (3S)-3-aminometyl-8-cyklopropyl-5-metyl-oktánová; kyselina (3S) 3-aminometyl-8-cyklobutyl-5-metyl-oktánová; kyselina (3S)-3-aminometyl-8-cyklopentyl-5-metyl-oktánová; kyselina (3 S)-3 -aminometyl- 8 -cyklohexyl-5 -metyl-oktánová; kyselina (3S)-3-aminometyl-5-metyl-heptánová;
kyselina (3S)-3-aminometyl-5-metyl-oktánová; kyselina (3S)-3-aminometyl-5-metyl-nonánová; kyselina (3 S)-3 -aminometyl-5 -metyl-dekánová;
kyselina (3 S)-3 -aminometyl-5 -metyl-undekánová; kyselina (3S)-3-aminometyl-5,7-dimetyl-oktánová;
kyselina (3S)-3-aminometyl-5,8-dimetyl-nonánová; kyselina (3S)-3-aminometyl-5,9-dimetyl-dekánová;
kyselina (3S)-3-aminometyl-5,6-dimetyl-heptánová; kyselina (3S)-3-aminometyl-5,6,6-trimetyl-heptánová; kyselina (3S)-3-aminometyl-5-cyklopropyl-hexánová;
kyselina (3S)-3-aminometyl-6-fluór-5-metyl-hexánová; kyselina (3S)-3-aminometyl-7-fluór-5-metyl-heptánová; kyselina (3S)-3-aminometyl-8-fluór-5-metyl-oktánová;
kyselina (3S)-3-aminometyl-7,7,7-trifluór-5-metyl-heptánová; kyselina (3S)-3-aminometyl-8,8,8-trifluór-5-metyl-oktánová;
kyselina (3S)-3-aminometyl-5-metyl-hept-6-ánová; kyselina (3S)-3-aminometyl-5-metyl-okt-7-ánová;
kyselina (3S)-3-aminometyl-5-metyl-non-8-ánová; kyselina (E)-(3S)-3-aminometyl-5-metyl-okt-6-ánová; kyselina (Z)-(3S)-3-aminometyl-5-metyl-okt-6-ánová; kyselina (E)-(3 S)-3 -aminometyl-5 -metyl-non-6-áno vá; kyselina (Z)-(3S)-3-aminometyl-5-metyl-non-6-ánová; kyselina (E)-{3S)-3-aminometyl-5-metyl-non-7-ánová; kyselina (Z)-(3S)-3-aminometyl-5-metyl-non-7-ánová; kyselina (E)-(3 S)-3 -aminometyl-5 -metyl-dec-7-ánová; kyselina (Z)-(3S)-3-aminometyl-5-metyl-dec-7-ánová; kyselina 3-aminometyl-6-cyklopropyl-5-metyl-hexánová; kyselina 3-aminometyl-6-cyklobutyl-5-metyl-hexánová; kyselina 3-aminometyl-6-cyklopentyl-5-metyl-hexánová; kyselina 3-aminometyl-6-cyklohexyl-5-metyl-hexánová; kyselina 3-aminometyl-7-cyklopropyl-5-metyl-heptánová; kyselina 3-aminometyl-7-cyklobutyl-5-metyl-heptánová; kyselina 3-aminometyl-7-cyklopentyl-5-metyl-heptánová; kyselina 3-aminometyl-7-cyklohexyl-5-metyl-heptánová; kyselina 3-aminometyl-8-cyklopropyl-5-metyl-oktánová; kyselina 3-aminometyl-8-cyklobutyl-5-metyl-oktánová;
kyselina 3-aminometyl-8-cyklopentyl-5-metyl-oktánová; kyselina 3-aminometyl-8-cyklohexyl-5-metyl-oktánová;
kyselina 3-aminometyl-5-metyl-heptánová;
kyselina 3 -aminometyl-5 -metyl-oktánová;
kyselina 3-aminometyl-5-metyl-nonánová;
kyselina 3 -aminometyl-5-metyl-dekánová;
kyselina 3-aminometyl-5-metyl-undekánová;
kyselina 3-aminometyl-5,7-dimetyl-oktánová;
kyselina 3-aminometyl-5,8-dimetyl-nonánová;
kyselina 3-aminometyl-5,9-dimetyl-dekánová;
kyselina 3-aminometyl-5,6-dimetyl-heptánová;
kyselina 3 -aminometyl-5,6,6-trimetyl-heptánová;
kyselina 3-aminometyl-5-cyklopropyl-hexánová;
kyselina 3-aminometyl-6-fluór-5-metyl-hexánová;
kyselina 3-aminometyl-7-fluór-5-metyl-heptánová;
kyselina 3-aminometyl-8-fluór-5-metyl-oktánová;
kyselina 3-aminometyl-7,7,7-trifluór-5-metyl-heptánová;
kyselina 3-aminometyl-8,8,8-trifluór-5-metyl-oktánová;
kyselina 3 -aminometyl-5 -metyl-hept-6-ánová;
kyselina 3 -aminometyl-5 -metyl-okt-7-ánová;
kyselina 3 -aminometyl-5 -metyl-non-8 -ánová;
kyselina (E)-3-aminometyl-5-metyl-okt-6-ánová;
kyselina (Z)-3-amínometyl-5-metyl-okt-6-ánová;
kyselina (E)-3 -aminometyl-5 -metyl-non-6-ánová;
kyselina (Z)-3-aminometyl-5-metyl-non-6-ánová;
kyselina (E)-3-aminometyl-5-metyl-non 7-ánová;
kyselina (Z)-3-aminometyl-5-metyl-non-7-ánová;
kyselina (E)-3-aminometyl-5-metyl-dek-7-ánová a kyselina (Z)-3-aminometyl-5-metyl-dek-7-ánová.
Spôsob 4
Zlúčenina vzorca 40 môže byť pripravená zo zlúčeniny vzorca 39 reakciou s dietylaminofluoridom síry v rozpúšťadle, ako je metylénchlorid, pri teplote medzi -78 °C a teplotou miestnosti. Sú známe a môžu byť použité ďalšie metódy fluorinácie alkoholov, ako je opísané vo Wilkinson, Chem. Rev. 1992, 92: 505-519.
Zlúčeniny vzorca 40 môžu byť premenené na požadované γ-aminokyseliny spôsobom opísaným v spôsobe 3.
Zlúčenina vzorca 39 môže byť pripravená zo zlúčeniny vzorca 38 reakciou s oxidom osmičelým a jodistanom sodným v rozpúšťadle, ako je TF a voda a redukciou získaného medziproduktu s borohydridom sodným v rozpúšťadle, ako je etanol.
Zlúčeniny vzorcov 38 a 34 môžu byť pripravené zo zlúčeniny vzorca 33 spôsobom opísaným v spôsobe 3.
Alternatívny postup syntézy alkoholu 39 (n=0) zahŕňa reakciu zlúčeniny vzorca 36 s borohydridom kovu, ako je borohydrid sodný, v rozpúšťadle, ako je tetrahydrofúrán alebo DME a podobne, za zisku zlúčeniny vzorca 37, fluorináciu, ktorá môže byť vykonaná podobne ako pri príprave zlúčeniny vzorca 40. Zlúčenina vzorca 36 môže byť pripravená zo zlúčeniny vzorca 35 reakciou s chloridom sodným alebo lítnym vo vodnom DMSO pri teplote medzi teplotou miestnosti a teplotou spätného toku. Výhodne sa reakcia uskutoční pri použití chloridu sodného vo vodnom roztoku DMSO pri teplote spätného toku. Zlúčenina vzorca 35 môže byť pripravená zo zlúčeniny vzorca 34 reakciou s vhodným diesterom kyseliny metylmalónovej, ako je dimetylmetylmalonát a podobne, s hydridom sodným v rozpúšťadle, ako je DMSO alebo TF a podobne. Výhodne je reakcia vykonaná pridaním NaH do roztoku dimetylmetyl-malonátu v DMSO a potom nasleduje pridanie laktámu 34 (kde LG je výhodne jodid alebo je rovnaký, ako je definovaný v spôsobe 3), ktorý je vopred rozpustený v DMSO.
Zlúčeniny 39 a 37 môžu byť premenené na voľné aminokyseliny s hydroxylovou skupinou opísanými spôsobmi.
Týmto spôsobom môžu byť pripravené nasledujúce zlúčeniny: kyselina (3S)-3-aminometyl-6-fluór-5-metyl-hexánová; kyselina (3S)-3-aminometyl-6-fluór-5-metyl-hexánová; kyselina (3S)-3-aminometyl-7-fluór-5-metyl-heptánová; kyselina (3S)-3-aminometyl-8-fluór-5-metyl-oktánová; kyselina (3S)-3-aminometyl-9-fluór-5-metyl-nonánová; kyselina (3S)-3-aminometyl-7-hydroxy-5-metyl-heptánová a kyselina (3S)-3-aminometyl-6-hydroxy-5-metyl-hexánová.
Spôsob 5
« 43
Zlúčenina vzorca 41 môže byť pripravená zo zlúčeniny vzorca 39 reakciou s vhodným alkyljodidom (alebo alkylsulfonátom), ako je metyljodid a podobne, a bázou ako je n-buryllitium alebo hydrid sodný a podobne, v rozpúšťadle, ako je DMSO alebo TF a podobne. Výhodne sa reakcia uskutoční pridaním NaH do roztoku alkoholu v DMSO, po ktorom nasleduje pridanie alkyljodídu a zahrievanie reakčnej zmesi pri teplote medzi teplotou miestnosti a teplotou spätného toku. Konverzia zlúčenín vzorca 41 na γ-aminokyseliny bola opísaná.
Alternatívne môžu byť zlúčeniny vzorca 41 získané zo zlúčenín vzorca 42 (kde LG = jodid, bromid alebo ester kyseliny sulfónovej, ako je uvedené v spôsobe 3) reakciou s vhodným alkoxylovým aniónom v rozpúšťadle, ako je DMSO alebo TF a podobne. Zlúčenina vzorca 42 môže tiež slúžiť ako substrát pre procesy vytvárajúce väzbu uhlík-uhlík, ako sú opísané v spôsobe 3.
Týmto spôsobom môžu byť pripravené nasledujúce zlúčeniny: kyselina (3S)-3-aminometyl-7-hydroxy-5-metyl-heptánová; kyselina (3 S)-3-aminometyl-7-metoxy- 5 -metyl-heptánová; kyselina (3S)-3-aminometyl-7-etoxy-5-metyl-heptánová; kyselina (3S)-3-aminometyl-5-metyl-7-propoxy-heptánová; kyselina (3S)-3-aminometyl-7-fluórmetoxy-5-metyl-heptánová; kyselina (3S)-3-aminometyl-7-(2-fluór-etoxy)-5-metyl-heptánová;
kyselina (3S)-3-aminometyl-5-metyl-7-(3,3,3-trifluór-propoxy)-heptánová;
kyselina (3S)-3-aminometyl-6-hydroxy-5-metyl-hexánová;
kyselina (3S)-3-aminometyl-6-metoxy-5-metyl-hexánová;
kyselina (3S)-3-aminometyl-6-etoxy-5-metyl-hexánová;
kyselina (3S)-3-aminometyl-5-metyl-6-propoxy-hexánová;
kyselina (3S)-3-aminometyl-6-fluórmetoxy-5-metyl-hexánová;
kyselina (3S)-3-aminometyl-6-(2-fluór-etoxy)-5-metyl-hexánová;
a kyselina (3S)-3-aminometyl-5-metyl-6-(3,3,3-trifluór-propoxy)-hexánová.
Spôsob 6
Zlúčeniny vzorca 53 môžu byť pripravené zo zlúčenín vzorca 45 uvedeným spôsobom a všeobecnými postupmi opísanými v Hoekstra et al., Organic Process Research and Development, 19 97; 1: 26-38.
Zlúčeniny vzorca 45 môžu byť pripravené zo zlúčenín vzorca 44 reakciou s roztokom oxidu chrómového vo vode/kyseline sírovej. Môžu byť použité alternatívne metódy štiepenia olefinu v zlúčenine 44 ako je podrobne opísané v Hudlicky, Oxidations in Organic Chemistry, ACS Monograph 186, ACS 1990: 77.
Zlúčeniny vzorca 44 (kde R2 = alkyl, rozvetvený alkyl, cykloalkyl, alkyl-cykloalkyl) môžu byť pripravené z (S)-citronelylbromidu reakciami vytvárajúcimi väzby uhlík-uhlík, ktoré sú známe v odbore a ktoré sú opísané v spôsobe 3. Substitúcia halogenidu v (S)-citronelylbromide alkoxyaniónmi môže byť použitá na získanie zlúčeniny vzorca 44, kde R = alkoxy- alebo fenoxy-éter (a ich vhodné substitúcie podľa vzorca (1)). Alternatívne môže byť (S)-citronelol použitý na získanie zlúčeniny vzorca 44 reakciou (S)-citronelolu s bázou, ako je hydrid sodný, a reakciou vzniknutého alkoxidu s vhodným alkylhalogenidom za zisku éterov. V inom spôsobe môže byť (S)-citronelylbromid (alebo vhodný sulfónový ester ako je, napríklad, (S)-3,7-dimetyl-okt-6-enyl ester kyseliny metán-sulfónovej) redukovaný s vhodným borohydridom kovu alebo s hydridmi hliníka, ako je LAB, za zisku (R)-2,6-dimetyl-okt-2-énu.
Odborník v odbore bude schopný vykonať racionálnu voľbu R alebo S-citronelolu alebo R, alebo S-citronelylbromidu, ktorá povedie k zisku požadovaného izoméru na C5 výsledné aminokyseliny.
Týmto spôsobom môžu byť pripravené nasledujúce zlúčeniny: kyselina (3 S, 5 S)-3 -aminometyl-7-metoxy-5-metyl-heptáno vá; kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-7-etoxy-5-metyl-heptánová; kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-5-metyl-7-propoxy-heptánová;
kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-7-izopropoxy-5-metyl-heptánová;
kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-7-terc-butoxy-5-metyl-heptánová;
kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-7-fluórmetoxy 5-metyl-heptánová;
kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-7-(2-fluór-etoxy)-5-metyl-heptánová;
kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-5-metyl-7-(3,3,3-trifluór-propoxy)-heptánová;
kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-7-benzyloxy-5-metyl-heptánová;
kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-5-metyl-7-fenoxy-heptánová;
kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-7-(4-chlór-fenoxy)-5-metyl-heptánová;
kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-7-(3-chlór-fenoxy)-5-metyl-heptánová;
kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-7-(2-chlór-fenoxy)-5-metyl-heptánová;
kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-7-(4-fluór-fenoxy)-5-metyl-heptánová;
kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-7-(3-fluór-fenoxy)-5-metyl-heptánová;
kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-7-(2-íluór-fenoxy)-5-metyl-heptánová;
kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-7-(4-metoxy-fenoxy)-5-metyl-heptánová;
kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-7-(3-metoxy-fenoxy)-5-metyl-heptánová;
kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-7-(2-metoxy-fenoxy)-5-metyl-heptánová;
kyselina (3 S,5 S)-3-aminometyl-5-metyl-7-(4-trifluórmetyl-fenoxy)-heptánová;
kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-5-metyl-7-(3-trifluórmetyl-fenoxy)-heptánová;
kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-5-metyl-7-(2-trifluórmetyl-fenoxy)-heptánová;
kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-5-metyl-7-(4-nitro-fenoxy)-heptánová;
kyselina (3 S,5 S)-3-aminometyl-5-metyl-7-(3-nitro-fenoxy)-heptánová;
kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-5-metyl-7-(2-nitro-fenoxy)-heptánová;
kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-7-cyklopropyl-5-metyl-heptánová;
kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-7-cyklobutyl-5-metyl-heptánová;
kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-7-cyklopentyl-5-metyl-heptánová;
kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-7-cyklohexyl-5-metyl-heptánová;
kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-8-cyklopropyl-5-metyl-oktánová;
kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-8-cyklobutyl-5-metyl-oktánová;
kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-8-cyklopentyl-5-metyl-oktánová;
kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-8-cyklohexyl-5-metyl-oktánová;
kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-heptánová;
kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-oktánová;
kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-nonánová;
kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-dekánová;
kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-undekánová;
kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-5,9-dimetyl-dekánová;
kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-5,8-dimetyl-nonánová;
kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-7-fluór-5-metyl-heptánová;
kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-8-fluór-5-metyl-oktánová;
kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-8,8,8-trifluór-5-metyl-oktánová;
kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-7-fenyl-heptánová;
kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-7-(4-chlór-fenyl)-5-metyl-heptánová;
kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-7-(3-chlór-fenyl)-5-metyl-heptánová;
kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-7-(2-chlór-fenyl)-5-metyl-heptanová;
kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-7-(4-metoxy-fenyl)-5-metyl-heptánová;
kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-7-(3-metoxy-fenyl)-5-metyl-heptánová;
kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-7-(2-metoxy-fenyl)-5-metyl-heptánová;
kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-7-(4-fluór-fenyl)-5-metyl-heptánová;
kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-7-(3-fluór-fenyl)-5-metyl-heptánová;
kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-7-(2-fluór-fenyl)-5-metyl-heptánová a kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-5,10-dimetyl-undekánová.
Zlúčenina vzorca 58 môže byť pripravená zo zlúčeniny vzorca 57 reakciou s boróntrifluóriddietyléterátom a trietylsilánom v rozpúšťadle, ako je CH2C12. Alternatívne môže byť použitý spôsob opísaný v Meyers, J. Org. Chem., 1993;58: 36-42, v ktorom reaguje zlúčenina vzorca 57 s kyánborohydridom sodným v rozpúšťadle, ako je TF/metanol s 3 % HC1 v metanole.
Zlúčenina vzorca 57 môže byť pripravená zo zlúčeniny vzorca 56 reakciou s dimetylamínom v rozpúšťadle, ako je DMF a podobne spôsobom opísaným v Koot, Tetrahedron Lett., 1992; 33: 7969-7972.
Zlúčenina vzorca 56 môže byť pripravená zo zlúčeniny vzorca 54 reakciou vhodného primárneho halogenidu 55 (jodidu, bromidu alebo chloridu) za štandardných transmetalačných podmienok s tBuLi a reakciou vzniknutého organokovového činidla s vhodnou soľou medi, ako je napríklad bromid alebo jodid meďnatý. Vzniknutá organo-meďnatá zlúčenina sa pridá k laktámu (pozri Koot et al, J. Org. Chem., 1992; 57: 1059-1061, kde j e opísaná príprava chirálneho laktámu 54) v rozpúšťadle, ako j e TF a podobne. Postup, ktorý opísal Koot, Tetrahedron Lett., 1992; 33: 7969-7972, je príkladom tohto spôsobu.
Odborník v odbore bude schopný vykonať racionálnu voľbu R alebo S-primámeho halogenidu 55, ktorý povedie k zisku požadovaného izoméru na C 5 výsledné aminokyseliny.
Týmto spôsobom môžu byť pripravené nasledujúce zlúčeniny: kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-5-metoxy-hexánová; kyselina (3 S, 5 S)-3 -aminometyl-5 -etoxy-hexáno vá; kyselina (3S,5S)-3 -aminometyl-5 -propoxy-hexánová; kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-5-izopropoxy-hexánová; kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-5-terc-butoxy-hexánová; kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-5-fluórmetoxy-hexánová; kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-5-(2-fluór-etoxy)-hexánová; kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-5-(3,3,3-trifluór-propoxy)-hexánová; kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-5-fenoxy-hexánová; kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-5-(4-chlór-fenoxy)-hexánová; kyselina (3S,5S)-3 aminometyl-5-(3-chlór-fenoxy)-hexánová; kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-5-(2-chlór-fenoxy)-hexánová; kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-5-(4-fluór-fenoxy)-hexánová; kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-5-(3-fluór-fenoxy)-hexánová; kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-5-(2-fluór-fenoxy)-hexánová; kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-5-(4-metoxy-fenoxy)-hexánová; kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-5-(3-metoxy-fenoxy)-hexánová; kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-5-(2-metoxy-fenoxy)-hexánová; kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-5-(4-nitro-fenoxy)-hexánová; kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-5-(3-nitro-fenoxy)-hexánová; kyselina (3S,5S)-3-ammomeryl-5-(2-nitro-fenoxy)-hexánová; kyselina (3S,5S)-3 -aminometyl-6-metoxy-5 -metyl-hexánová; kyselina (3 S, 5 S)-3 -aminometyl-6-etoxy-5 -metyl-hexánová; kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-5-metyl-6-propoxy-hexánová; kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-6-izopropoxy-5-metyl-hexánová; kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-6-terc-butoxy-5-metyl-hexánová; kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-6-fluórmetoxy-5-metyl-hexánová; kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-6-(2-fluór-etoxy)-5-metyl-hexánová; kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-5-metyl-6-(3,3,3-trifluór-propoxy)-hexánová; kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-5-metyl-6-fenoxy-hexánová;
kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-6-(4-chlór-fenoxy)-5-metyl-hexánová;
kyselina (3S,5S)-3 -aminometyl-6-(3 -chlór-fenoxy)-5 -metyl-hexánová;
kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-6-(2-chlór-fenoxy)-5-metyl-hexánová;
kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-6-(4-fluór-fenoxy)-5-metyl-hexánová;
kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-6-(3-fluór-fenoxy)-5-metyl-hexánová;
kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-6-(2-fluor-fenoxy)-5-metyl-hexánová;
kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-6-(4-metoxy-fenoxy)-5-metyl-hexánová;
kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-6-(3-metoxy-fenoxy)-5-metyl-hexánová;
kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-6-(2-metoxy-fenoxy)-5-metyl-hexánová;
kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-5-metyl-6-(4-trifluórmetyl-fenoxy)-hexánová;
kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-5-metyl-6-(3-trifluórmetyl-fenoxy)-hexánová;
kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-5-metyl-6-(2-trifluórmetyl-fenoxy)-hexánová;
kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-5-metyl-6-(4-nitro-fenoxy)-hexánová;
kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-5-metyl-6-(3-nitro-fenoxy)-hexánová;
kyselina (3 S,5 S)-3-aminometyl-5 -metyl-6-(2-nitro-fenoxy)-hexánová;
kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-6-benzyloxy-5-metyl-hexánová;
kyselina (3S,5R)-3-aminomety 1 -6-cyklopropyl-5-metyl-hexánová;
kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-6-cyklobutyl-5-metyl-hexánová;
kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-6-cyklopentyl-5-metyl-hexánová;
kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-6-cyklohexyl-5-metyl-hexánová;
kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-heptánová;
kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-oktánová;
kyselina (3 S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-nonánová;
kyselina (3 S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-dekánová;
kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-undekánová;
kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-dodekánová;
kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-5,7-dimetyl-oktánová;
kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-5,8-dimetyl-nonánová;
kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-5,9-dimetyl-dekánová;
kyselina (3 S, 5 R)-3 -amino metyl-5,10-dimetyl-undekánová;
kyselina (3 S, 5 S)-3 -aminometyl-5,6-dimetyl-heptánová;
kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-5,6,6-trimetyl-heptánová;
kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-5-cyklopropyl-hexánová;
kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-6-fluór-5-metyl-hexánová;
kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-7-fluór-5-metyl-heptánová;
kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-8-fluór-5-metyl-oktánová;
kyselina (3S,5S)-3-aminometyl -7,7,7-trifluór-5-metyl-heptánová;
kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-8,8,8-trifluór-5-metyl-oktánová;
kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-5-metyl-6-fenyl-hexánová;
kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-6-(4-chlór-fenyl)-5-metyl-hexánová;
kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-6-(3-chlór-feny])-5-metyl-hexánová;
kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-6-(2-chlór-fenyl)-5-metyl-hexánová;
kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-6-(4-metoxy-fenyl)-5-metyl-hexánová;
kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-6-(3-metoxy fenyl)-5-metyl-hexánová;
kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-6-(2-metoxy-feny])-5-metyl-hexánová;
kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-6-(4-fluór-fenyl)-5-metyl-hexánová;
kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-6-(3-fluór-fenyl)-5-metyl-hexánová;
kyselina (3S,5S)-3-aminometyl]-6-(2-fluór-fenyl)-5-metyl-hexánová;
kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-7-fenyl-heptánová;
kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-7-(4-chlór-fenyl)-5-metyl-heptánová;
kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-7-(3-chlór-fenyl)-5-metyl-heptánová;
kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-7-(2-chlór-fenyl)-5-metyl-heptánová;
kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-7-(4-metoxy-fenyl)-5-metyl-heptánová;
kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-7-(3-metoxy-fenyl)-5-metyl-heptánová;
kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-7-(2-metoxy-fenyl)-5-metyl-heptánová;
kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-7-(4-fluór-fenyl)-5-metyl-heptánová;
kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-7-(3-fluór-fenyl)-5-metyl-heptánová;
kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-7-(2-fluór-fenyl)-5-metyl-heptánová;
kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-5-metyl-hept-6-ánová;
kyselina (3S,5R)-3-ammometyl-5-metyl-okt-7-ánová;
kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-non-8-ánová;
kyselina (E)-(3S,5S)-3-aminometyl-5-metyl-okt-6-ánová;
kyselina (Z)-(3S,5S)-3-aminometyl-5-metyl-okt-6-ánová;
kyselina (Z)-(3S,5S)-3 -aminometyl-5 -metyl-non-6-áno vá; kyselina (E)-(3S,5S)-3-aminometyl-5-metyl-non-6-ánová; kyselina (E)-(3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-non-7-ánová; kyselina (Z)-(3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-non-7-ánová;
kyselina (Z)-(3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-dek-7-ánová a kyselina (E)-(3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-undek-7-ánová.
Spôsob 8
Zlúčenina vzorca 60 môže byť pripravená zo zlúčeniny vzorca 59 reakciou s vhodne substituovaným fenolom (vrátane fenolu samotného) za podmienok opísaných v Mitsunobu, Synthesis, 1981: 1.
Zlúčenina vzorca 59 môže byť pripravená zo zlúčeniny vzorca 39 reakciou so sodíkom alebo lítiom a podobne v amoniaku. Výhodne je reakcia vykonaná sa sodíkom v amoniaku.
Priama hydrolýza zlúčeniny 60 vedie k zisku požadovanej aminokyseliny, alebo môže byť použitá hydrolýza Boe chráneného laktámu.
Medzi zlúčeniny, ktoré môžu byť pripravené týmto spôsobom, patrí: kyselina (3S)-3-aminometyl-5-metyl-7-fenoxy-heptánová;
kyselina (3S)-3-aminometyl-7-(4-chlór-fenoxy)-5-metyl-heptánová;
kyselina (3S)-3-aminometyl-7-(3-chlór-fenoxy)-5-metyl-heptánová;
kyselina (3S)-3-aminometyl-7-(2-chlór-fenoxy)-5-metyl-heptánová;
kyselina (3S)-3-aminometyl-7-(4-fluór-fenoxy)-5-metyl-heptánová;
kyselina (3S)-3-aminometyl-7-(3-fluór-fenoxy)-5-metyl-heptánová;
kyselina (3 S)-3 -aminometyl-7-(2-fluór-fenoxy)-5 -metyl-heptánová;
kyselina (3 S)-3-aminometyl-7-(4-metoxy-fenoxy)-5-metyl-heptánová;
kyselina (3 S)-3-aminometyl-7-(3-metoxy-fenoxy)-5-metyl-heptánová;
kyselina (3S)-3-aminometyl-7-(2-metoxy-fenoxy)-5-metyl-heptánová;
kyselina (3S)-3-aminometyl-5-metyl-7-(4-trifluórmetyl-fenoxy)-heptánová;
kyselina (3S)-3-aminometyl-5-metyl-7-(3-trifluórmetyl-fenoxy)-heptánová;
kyselina (3S)-3-aminometyl-5-metyl-7-(2-trifluórmetyl-fenoxy)-heptánová;
kyselina (3 S) - 3 -aminometyl-5-metyl-7-(4-nitro-fenoxy)-heptánová;
kyselina (3 S)-3 -aminometyl-5 -metyl-7-(3 -nitro-fenoxy)-heptánová;
kyselina (3 S)-3 -aminometyl- 5 -metyl-7-(2 -nitro-fenoxy)-heptánová;
kyselina (3S)-3-aminometyl-6-(3-chlór-fenoxy)-5-metyl-hexánová;
kyselina (3S)-3-aminometyl-6-(2-chlór-fenoxy)-5-metyl-hexánová;
kyselina (3S)-3-aminometyl-6-(4-fluór-fenoxy)-5-metyl-hexánová;
kyselina (3 S) - 3 -aminometyl-6-(3 - fluór-fenoxy)-5 -metyl-hexánová;
kyselina (3S)-3-aminometyl-6-(2-fluór-fenoxy)-5-metyl hexánová;
kyselina (3S)-3-aminometyl-6-(4-metoxy-fenoxy)-5-metyl-hexánová;
kyselina (3S)-3-aminometyl-6-(3-metoxy-fenoxy)-5-metyl-hexánová;
kyselina (3S)-3-aminometyl-6-(2-metoxy-fenoxy)-5-metyl-hexánová;
kyselina (3 S)-3 -aminometyl-5 -mety 1-6-(4 trifluórmetyl-fenoxy)-hexánová;
kyselina (3 S)-3 -aminometyl-5 -metyl-6-(3 -trifluórmetyl-fenoxy)-hexánová;
kyselina (3 S)-3 -aminometyl-5 -metyl-6-(2-trifluórmetyl-fenoxy)-hexánová; kyselina (3S)-3-aminometyl-5-metyl-6-(4-nitro-fenoxy)-hexánová;
kyselina (3 S)-3 -aminometyl-5-metyl-6-(3 -nitro-fenoxy)-hexánová
Zlúčeniny vzorca 53 môžu byť pripravené zo zlúčenín vzorca 45 uvedeným spôsobom a všeobecnými postupmi opísanými v Hoekstra et al., Organic Process Research and Devolopment, 1997; 1: 26-38.
Zlúčeniny vzorca 45 môžu byť pripravené zo zlúčenín vzorca 44 reakciou s roztokom oxidu chrómového vo vode/kyseline sírovej. Môžu byť použité alternatívne metódy štiepenia olefínu v zlúčenine 44, ako je podrobne opísané vHudlicky, Oxidations in Organic Chemistry, ACS Monograph 186, ACS 1990: 77.
Zlúčeniny vzorca 44 (kde R2 = alkyl, rozvetvený alkyl, cykloalkyl, alkyl-cykloalkyl) môžu byť pripravené z (S)-citronelylbromidu reakciami vytvárajúcimi väzby uhlík-uhlík, ktoré sú známe v odbore a ktoré sú opísané v spôsobe 3. Substitúcia halogenidu v (S)-citronelylbromide alkoxyaniónmi môže byť použitá na získanie zlúčeniny vzorca 44, kde R = alkoxy- alebo fenoxy-éter (a ich vhodné substitúcie podľa vzorca (1)). Alternatívne môže byť (S)-citronelol použitý na získanie zlúčeniny vzorca 44 reakciou (S)-citro-nelolu s bázou, ako je hydrid sodný, a reakciou vzniknutého alkoxidu s vhodným alkylhalogenidom za zisku éterov. V inom spôsobe môže byť (S)-citronelylbromid (alebo vhodný sulfónový ester ako je, napríklad, (S)-3,7-dimetyl-okt-6-enyl ester kyseliny metán-sulfónovej) redukovaný s vhodným borohydridom kovu alebo s hydridmi hliníka, ako je LAB, za zisku (R)-2,6-dimetyl-okt-2-énu.
Odborník v odbore bude schopný vykonať racionálnu voľbu R alebo S-citronelolu alebo R alebo S-citronelylbromidu, ktorá povedie k zisku požadovaného izoméru na C5 výsledné aminokyseliny.
Zlúčenina vzorca 62B môže byť pripravená zo zlúčeniny vzorca 62A reakciou s chloridom sodným v rozpúšťadle, ako je vodný DMSO pri teplote medzi 50 °C a teplotou spätného toku.
Zlúčenina vzorca 62A môže byť pripravená zo zlúčeniny vzorca 61 reakciou s vhodným alkylhalogenidom kovu, ako je alkyl-lítiové činidlo alebo organo-mg-halogenid, v rozpúšťadle, ako je TF alebo éter, v prítomnosti soli medi, ako je napríklad jodid meďnatý, dimetylsulfid bromidu meďnatého. Alternatívne môže byť reakcia realizovaná ako reakcia nitrilu v rozpúšťadle, ako je éter, pri teplote miestnosti alebo nižšej teplote, s alkylmagnéziumchloridom.
Zlúčenina vzorca 61 môže byť pripravená pri použití známych postupov na kondenzáciu izobutylaldehydu a metylkyánacetátu.
Spôsob 10: C-4 substitúcia
Dvojito rozvetvené 3 - substituované GABA analógy 72 môžu byť pripravené v dvojstupňovom procese z azidu 71 pomocou hydrogenácie azidu 71 v prítomnosti katalyzátora zo vzácneho kovu, ako je 5 % paládium na uhlíku, a hydrolýzou získaného laktámu so silnou kyselinou, ako je 6 N HC1, pri teplote spätného toku. Konečný produkt 72 môže byť izolovaný pri použití iónomeničovej chromatografie.
Zlúčenina 71 môže byť pripravená v dvojstupňovej reakcii laktónu, ako je 70 s HBr, v rozpúšťadle, ako je etanol, pri teplote napríklad 0 °C, a reakciou získaného bromidu s azidom sodným, v rozpúšťadle, ako je dimetylsulfoxid, pri teplote medzi 10 °C a 80 °C.
Laktón 70 môže byť pripravený v dvoch stupňoch oxidáciou zlúčeniny, ako je 69 s oxidačným činidlom, ako je jodistan sodný, v prítomnosti katalytického množstva chloridu ruténia, v rozpúšťadle, ako je acetonitril, pri teplote medzi 0 °C a 100 °C, a reakciou získanej zlúčeniny s uhličitanom draselným v metanole pri teplote medzi 25 °C a 70 °C a potom reakciou s kyselinou, ako je kyselina p-toluénsulfónová, v rozpúšťadle, ako je TF, pri teplote spätného toku, alebo s vodným roztokom kyseliny, ako je HC1, pri teplote miestnosti.
Zlúčenina, ako je zlúčenina 69, môže byť pripravená redukciou zlúčeniny 68 s hydridovým redukčným činidlom, ako je hydrid lítno-hlinitý, v rozpúšťadle, ako je éter alebo TF, a reakciou získaného alkoholu s acylačným činidlom, ako je anhydrid kyseliny octovej, v prítomnosti bázy, ako je trietylamín alebo pyridín a podobne.
Zlúčeniny vzorca 68 môžu byť pripravené reakciou zlúčenín, ako je 67 s vodíkom pri približne 343,5 kPa, v prítomnosti katalyzátora zo vzácneho kovu, ako je 5 % paládium na uhlíku, v rozpúšťadle, ako je etanol.
Zlúčenina vzorca 67 môže byť pripravená reakciou zlúčeniny vzorca 66 s roztokom etanolu nasýteného bromovodíkom. Zlúčenina, ako je 66 môže byť pripravená zo zlúčeniny, ako je 65 reakciou zlúčeniny so silnou bázou, ako je diizopropylamín lítny, v rozpúšťadle, ako je TF, pri teplote -78 °C, a reakciou získaného aniónu so zlúčeninou, ako je benzylbromid alebo benzyljodid. Zlúčeniny vzorca 66 (R = H alebo nižší alkyl) môžu byť pripravené v optickej forme spôsobmi známymi z literatúry (Davies, J., Org. Chem., 1999; 64 (23): 8501-8508; Koch J. Org. Chem., 1993; 58 (10): 2725-37; Monso, Tetrahedron, 1993; 49 (20): 4283-92; Bertus, Tetrahedron, Asymmetry 1999; 10 (7): 1369-1380; Yamamoto J. Am. Chem. Soc., 1992; 114 (20): 7652-60).
Špecifické príklady
Príklad 3: Syntéza kyseliny 3-aminometyl-5-metyl-oktánovej
-Benzyl-4-hydroxymetyl-pyrolidin-2-on 74
Borohydrid sodný (8,0 g, 0,211 mol) sa pridá do roztoku metyl-l-benzyl-5-oxo-3-pyrolidínkarboxylátu 73 (pozri Zoretic et al, 1: Org. Chem., 1980;45:810-814, kde je opísaný všeobecný spôsob syntézy) (32,0 g, 0,137 mol) v 1,2-dimetoxy-etáne (600 ml) a zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 19 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa 200 ml vody. Reakčná zmes sa utlmi IM kyselinou citrónovou a zahustí sa za redukovaného tlaku. Zvyšok sa extrahuje dichlórmetánom, suší sa na sírane horečnatom a odparí sa do sucha za zisku 17,47 g, 62 % alkoholu 74 vo forme číreho oleja. 'H NMR (CDC13) δ 7,30 (m, 5H), 4,38 (d, 1H, J = 14,7), 4,46 (d, 1H, J = 14,7), 3,56 (m, 2H), 3,36 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,52 (m, 2H), 2,26 (m, 1H). MS, m/z (relatívna intenzita): 207 [M+2H, 66 %]. IR (KBr)-3345, 2946, 2866, 1651, 1445, 1025, 737 a 698 cm1.
-Benzyl-4-j ódmetyl-pyrolidin-2-on 75
Do alkohol-laktámu 74 (11,18 g, 0,056 mol) v 210 ml toluénu sa pridá trifenylfosfín (20,0 g, 0,076 mol), imidazol (10,8 g, 0,159 mol) a jód (19,0 g, 0,075 mol). Po miešaní suspenzie počas 1,5-hodiny sa supematant vnesie do inej skúmavky. Lepivý žltý zvyšok sa premyje dvakrát éterom a roztoky sa zmiešajú. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa spracuje chromatografiou na oxide kremičitom, za elúcie 1 : 1 zmesou acetón/hexán, za zisku 7,92 g, 46 % jódlaktámu 75 vo forme žltého oleja. ’H NMR (CDC13) δ 7,25 (m, 5H), 4,38 (d, 1H, J = = 14,6), 4,46 (d, 1H, J = 14,6), 3,38 (dd, 1H, J = 7,8 a 2,2), 3,20 (dd, 1H, J = 5,6 a 4,4), 3,12 (dd, 1H, J = 7,3 a 2,4), 2,96 (dd, 1H, J = 5,8 a 4,4), 2,60 (m, 2H), 2,22 (dd, 1H, J = 10,5 a 9,7). MS, m/z (relatívna intenzita): 224 [M-H-Bn, 94 %], 317 [M+2H, 64 %]. IR 3027, 2917, 1688, 143S, 1267 a 701 cm’1.
-Benzyl-4-(2-metyl-pentyl)-pyrolidin-2-on 76
Do suspenzie horčíkových hoblín (0,50 g, 0,021 mol) v 15 ml suchého TF pod atmosférou dusíku sa pridá kryštál jódu a 2-brómpentán (2,88 g, 0,019 mol). Po exotermickej reakcii, ktorá sa periodicky chladí v ladovom kúpeli, sa reakčná zmes mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín. 8 ml Li2CuCl4 (pripraveného z 84 mg LiCI a 134 mg CuCl2 v 10 ml suchého TF) sa pridá pri teplote 0 °C a potom sa po kvapkách pridá 1-benzyl-4-jód-metyl-pyrolidin-2-on 75 v 15 ml suchého TF a získaná suspenzia sa mieša pri teplote 0 °C počas 3 hodín. Miešanie pokračuje pri teplote miestnosti počas 1 hodiny a potom sa reakcia utlmí nasýteným roztokom chloridu amónneho. Voda sa pridá na rozpustenie vzniknutej zrazeniny a roztok sa potom extrahuje éterom a suší sa cez síran horečnatý. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok sa spracuje chromatografiou na oxide kremičitom za elúcie 1 : 1 zmesou acetón/hexán za zisku 1,13 g, 69 % l-benzyl-4-(2-metyl-pentyl)pyrolidin-2-onu 76, ’H NMR (CDC13) δ 7,30 (m, 5H), 4,44 (m, 2H), 3,32 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,30 (m, 6H), 1,10 (m, 1H), 0,90 (m, 6H). MS, m/z (relatívna intenzita): 261 [M+2H, 100 %], 301 [M-H+CH3CN, 82 %], 260 [M+H, 72 %].
4-(2-Metyl-pentyl)-pyrolidin-2-on 77
250 ml 3-hrdlá banka vybavená kondenzátorom so suchým ľadom sa ochladí na -78 °C. V banke sa kondenzuje amoniak (80 ml) a pridá sa l-benzyl-4-(2-metylpentyl)-pyrolidin-2-on 76 (1,67 g, 0,006 mol) v 15 ml TF. Čerstvo pripravené sodíkové korálky sa pridávajú dovtedy, kým pretrváva tmavomodré zafarbenie. Chladiaci kúpeľ sa odstráni a reakčná zmes sa mieša pri teplote spätného toku (-33 °C) počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa utlmi chloridom amónnym a nadbytok amoniaku sa nechá odpariť. Získaný zvyšok sa nariedi vodou, extrahuje sa dichlórmetánom a suší sa cez síran horečnatý. Odparením rozpúšťadla, po ktorom nasleduje chromatografia na oxide kremičitom za elúcie 1 : 1 zmesou acetónu/hexánu, sa získa 0,94 g, 86 % 4-(2-metyl-pentyl)pyrolidin-2-onu 77, Ή NMR (CDC13) δ 6,25 (br, 1H), 3,44 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 1,30 (m, 6H), 0,80 (m, 6H). MS, m/z (relatívna intenzita): 212 [M+2H+CH3CN, 100 %], 171 [M+2H, 72 %], 170 [M+1H, 65 %].
Kyselina 3-aminometyl-S-metyl-oktánová (príklad 3)
4-(2-Metyl-pentyl)-pyrolidin-2-on 77 (0,94, 0,007 mol) sa rozpustí v 70 ml 6N HC1 a zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 20 hodín. Roztok sa odparí vo vákuu a vodný roztok zvyšku sa aplikuje do Dowex 50WX 8-100 (silne kyslé) iónomeničovej živice, ktorá sa premyla vodou HPLC čistoty. Kolóna sa eluovala, najskôr vodou, kým nemal eluát konštantné pH, a potom 5 % roztokom hydroxidu amónneho. Frakcie hydroxidu amónneho sa odparili a azeotropovali sa s toluénom. Biela zrazenina sa premyla acetónom, prefiltrovala sa a sušila sa vo vákuovej piecke počas 24 hodín za zisku aminokyseliny (0,61 g, 59 %). 'H NMR (CD3OD) δ 3,00 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,48 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,14 (brm, 1H), 1,60 (brm, 1H), 1,38 (m, 4H), 1,18 (m, 2H), 0,60 (m, 6H). MS, m/z (relatívna intenzita): 188 [M+H, 100 %].
Príklad 4: Syntéza kyseliny 3-aminometyl-5,7-dimetyl-oktánovej
Metylester kyseliny l-(4-metoxy-benzyl)-5-oxo-pyrolidin-3-karboxylovej 79
Do 4-metoxybenzylamínu (42 g, 0,306 mmol) v metanole (40 ml) pri teplote 0 °C sa pridá dimetylitakonát (48 g, 0,306 mmol) v metanole (13 ml). Roztok sa mieša pri teplote miestnosti počas 4 dní. Do roztoku sa pridá IN HC1 a potom éter. Dve vrstvy sa separujú a vodná fáza sa extrahuje éterom. Kombinované organické fázy sa sušia (MgSO4). Po prefiltrovaní sa požadovaný materiál 79 vyzráža z roztoku, odoberie sa a suší sa vo vákuu. 23,26 q, 296/0, MS, m/z (relatívna intenzita): 264 [M+H, 100 %]. Analýza vyrátaná pre C14H17N1O4: C, 63,87 ; H, 6,51; N, 5,32. Zistené: C, 63,96; H, 6,55; N, 5,29.
4-Hydroxymetyl-1 -(4-metoxy-benzyl)-pyrolidin-2-on 80
NaBH4 (15 q, 0,081 mol) sa pridá v podieloch k esteru 79 v etanole (600 ml) pri teplote miestnosti. Po 4,5-hodinách sa do reakčnej zmesi opatrne pridá voda (200 ml) a roztok sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Získaný pevný materiál sa odoberie filtráciou a filtrát sa zahustí za zisku alkoholu 80 vo forme oleja. 15,33 g, 81 %. MS, m/z (relatívna intenzita): 235 [M+H, 100 %].
4-Jódmetyl-l-(4-metoxy-benzyl)-pyrolidin-2-on 81
Do alkoholu 80 (12,9 g, 0,055 mol) v PhMe sa pridá tri-fenylfosfín (20 g, 0,077 mol), imidazol (10,8 g, 0,16 mol) a jód (19 g, 0,075 mol). Suspenzia sa mieša pri teplote miestnosti počas 5 hodín. Pridá sa nasýtený vodný roztok tiosíranu sodného a dve vrstvy sa separujú. Vodná fáza sa extrahuje éterom a kombinované organické fázy sa premyjú solankou, sušia sa (MgSO4) a zahustia sa. Rýchlou chromatografiou (6 : 1 až 4 : 1 toluén/acetón) zvyšku sa získa jodid 81 vo forme oleja. 11,9 g, 63 %. MS, m/z (relatívna intenzita): 346 [M+H, 100 %].
4-(2,4-Dimetyl-pentyl)-1 -(4-metoxy-benzyl)-pyrolidin-2-on 82
Použije sa postup podobný postupu použitému na prípravu l-benzyl-4-(2-metyl-pentyl)pyrolidin-2-onu 76 za zisku 4-(2,4-dimetyl-pentyl)-l-(4-metoxybenzyl)-pyrolidin-2-onu vo forme oleja. 1,22 g, 29 %. MS, m/z (relatívna intenzita): 304 [M+H, 100 %].
4-(2,4-Dimetyl-pentyl)-pyrolidin-2-on 83
Do laktámu (1,17 g, 3,86 mmol) v MeCN (20 ml) pri teplote 0 °C sa pridá dusičnan ceričito-amónny (4,2 g, 7,7 mmol) v H2O (10 ml). Po 50 minútach sa pridá ďalší podiel dusičnanu ceričito-amónneho (2,1 g, 3,86 mmol) a po 1 hodine sa zmes absorbuje na oxid kremičitý a spracuje sa chromatografiou za zisku oleja. MS, m/z (relatívna intenzita): 183 [M+H, 100 %].
Kyselina 3-aminometyl-5,7-dimetyl-oktánová (príklad 4)
Použije sa postup podobný postupu použitému na prípravu kyseliny 3-aminometyl-5-metyloktánovej (príklad 3) za zisku aminokyseliny vo forme pevnej látky. MS, m/z (relatívna intenzita): 202 [M+H, 100 %].
Príklad 5: Syntéza kyseliny (S)-3-aminometyl-5-metyl-oktánovej
Λ.Λ
I ,co2h (S)-4-Hydroxymetyl-1 -((S)-1 -fenyl-etyl)-pyrolidin-2-on 84
Do esteru 33 (49 g, 0,198 mol) v EtOH (600 ml) sa pridá borohydrid sodný (22 g, 0,595 mol). Po 7 hodinách sa opatrne pridá IM kyselina citrónová a po odznení šumenia sa pridá voda na úplné utlmenie reakcie. Etanol sa odstráni za redukovaného tlaku a pridá sa etylacetát. Získané dve vrstvy sa separujú, vodná fáza sa extrahuje EtOAc a kombinované organické fázy sa sušia (MgSO4) a zahustia sa za zisku hustého oleja. MS, m/z (relatívna intenzita): [M+H, 100 %].
(S)-4-Jódmetyl-l-((S)-l-fenyl-etyl)-pyrolidin-2-on 85
Použije sa postup podobný jodinácii zlúčeniny 80 za zisku jodidu 85 vo forme oleja. 35,2 g, 56 %. Analýza vyrátaná pre Ci3Hi6IiNiOi: C, 47, 43; H, 4,90; N, 4,25, Zistené: C, 47,41; H, 4,83; N, 4,17.
4-(2-Metyl-pentyl)-1 -((S)-1 -fenyl-etyl)-pyrolidin-2-on 86
Použije sa postup podobný postupu použitému na prípravu l-benzyl-4-(2-metyl-pentyl)pyrolidin-2-onu 76 za zisku 2,71 g, 81,0 % zlúčeniny 86 vo forme oleja. MS, m/z (relatívna intenzita): 274 (M+1H, 100 %], 315 [M+H+CH3CN, 65 %].
(S)-4-(2-Metyl-pentyl)-pyrolidin-2-on 87
Použije sa postup podobný postupu použitému na prípravu 4-(2-metyl-pentyl)-pyrolidin-2-onu 77 za zisku 1,14 g, 72,8 % zlúčeniny 87 vo forme oleja. MS, m/z (relatívna intenzita): 170 [M+1H, 10 %], 211 [M+lH+CHjCN, 90 %].
Príklad 5: Kyselina (S)-3-aminometyl-5-metyl-oktánová
Použije sa postup podobný postupu použitému na prípravu kyseliny 3-aminometyl-5-metyloktánovej (príklad 3), za zisku aminokyseliny (príklad 5) (0,88 g, 74,3 %). 'H NMR (CD3OD) δ 2,95 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,05 (brm, 1H), 1,50 (brm, 1H), 1,30 (m, 4H), 1,10 (m, 2H), 0,90 (m, 6H). MS, m/z (relatívna intenzita): 188 [M+1H, 100 %], 186 [M-1K, 100 %], 229 [M+1H+CH3CN, 30 %].
Príklad 6: Syntéza kyseliny (S)-3-aminometyl-7-metoxy-5-metyl-heptánovej
(S)-4-(2-Metyl-pent-4-enyl)-1 -((S)-1 -fenyl-etyl)-pyrolidin-2-on 88
Použije sa postup podobný postupu použitému na prípravu l-benzyl-4-(2-metyl-pentyl)pyrolidin-2-onu 76 za zisku aduktu 88 vo forme oleja. 6 g, 74 %. MS, m/z (relatívna intenzita): 272 [M+H, 100 %].
(S)-4-(4-Hydroxy-2-metyl-butyl)-1 -((S)-1 -fenyl-etyl)-pyrolidin-2-on 89
OsO4 (2-ml 4 % hmotn. roztoku v terc-BuOH) sa pridá k alkénu 88 (5,8 g, 0,021 mol) v TF/H2O (3 : 1,100 ml). Po 1 hodine sa pridá jodistan sodný (11,4 g, 0,053 mol)á. Po 2 hodinách sa suspenzia prefiltruje a pevné látky sa premyjú dichlórmetánom. Filtrát sa zahustí a zvyšok sa azeotropuje s toluénom. Zvyšok sa rozpusti v etanole a pridá sa borohydrid sodný (2,5 g). Suspenzia sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Pridá sa IN kyselina citrónová a zmes sa nariedi éterom. Získané dve vrstvy sa separujú a vodná fáza sa extrahuje éterom a kombinované organické extrakty sa sušia (MgSO4) a zahustí sa. Rýchlou chromatografiou (1 : 1 hexán/EtOAc) zvyšku sa získa olej (4,2 g, 73 %). MS m/z (relatívna intenzita): 276 [M+H, 100 %].
(S)-4-(4-Metoxy-2-metyl-butyl)-l-((S)-l-fenyl-etyl)-pyrolidin-2-on 90
Do alkoholu 89 (2 g, 7,66 mol) v DMSO (60 ml) pri teplote miestnosti sa pridá NaH (368 mg, 60 % v oleji). Po 30 minútach sa pridá metyljodid (1,08 g, 7,66 mmol) a roztok sa mieša pri teplote miestnosti cez noc a potom sa reakčná zmes nariedi vodou (500 ml). Roztok sa extrahuje éterom a kombinované organické extrakty sa sušia (MgSO4) a zahustia sa. Rýchlou chromatografiou (90 % až 50 % hexán/acetón) zvyšku sa získa produkt 90 vo forme oleja (1,1 g, 52 %). MS m/z (relatívna intenzita): 276 [M+H, 100 %].
(S)-4-(4-Metoxy-2-metyl-butyl)-pyrolidin-2-on91
Použije sa postup podobný postupu použitému na syntézu 4-(2-metyl-pentyl)-pyrolidin-2-onu 77 za zisku laktámu 91 vo forme oleja. MS m/z 186 (M+H, 100 %).
Príklad 6: Kyselina (S)-3-aminometyl-7-metoxy-5-metyl-heptánová
Použije sa postup podobný postupu použitému na syntézu zlúčeniny z príkladu 3. Získaná aminokyselina izolovaná z iónomeničovej chromatografie sa rekryštalizuje z metanolu/ etylacetátu za zisku zlúčeniny prí kladu 6 vo forme bielej pevnej látky. MS m/z 204 (MH, 100 %). Analýza vyrátaná pre C10H2iNiO3: C, 59, 09; H, 10,41; N, 6,89. Zistené: C, 58,71; H, 10,21; N, 6,67.
Príklad 7: Syntéza kyseliny (S)-3-aminometyl-6-fluór-5-metyl-hexánovej
NaCl, DMSO,
MeO2C
HjN·^ ho2c
Príklad 7
DAST
NaBH4, EtOH
Dimetylestér kyseliny 2-metyl-2-[(S)-5-oxo-l-((S)-l-fenyl-etyl)-pyrolidin-3-ylmetyl]-jablčnej 92
Do dimetylmetylmalonátu (1,06 g, 7,29 mmol) v DMSO (7 ml) pri teplote miestnosti sa pridá NaH (291 mg 60 % disperzia v oleji). Po odznení šumenia sa pridá laktám 85 (2 g, 7,29 mol) v DMSO (5 ml). Po 1 hodine sa pridá voda a vodný roztok sa extrahuje éterom. Kombinované organické extrakty sa sušia (MgSO4) a zahustia sa. Rýchlou chromatografiou (1:1 hexán/acetón) zvyšku sa získa produkt vo forme oleja (1,7 g, 81 %). MS m/z 348 (M+R, 100 %).
Metylester kyseliny 2-metyl-2-[(S)-5-oxo-l-((S)-l-fenyl-etyl)-pyrolidin-3-yl]-propiónovej 93
Ester 92 (483 mg, 1,4 mmol), NaCl (104 mg, 1,8 mmol), voda (105 μΐ) a DMSO (5 ml) sa zahrievajú pri teplote spätného toku počas 2 hodín. Roztok sa ochladí na teplotu miestnosti, pridá sa voda a vodný roztok sa extrahuje éterom. Kombinované organické extrakty sa sušia (MgSO4) a zahustia sa. Rýchlou chromatografiou (80 % až 66 % hexán/acetón) zvyšku sa získa produkt vo forme oleja (160 mg, 40 %). MS m/z 290 (M+H, 100 %).
(S)-4-(3-Hydroxy-2-metyl-propyl)-1 -((S)-1 -fenyl-etyl)-pyrolidin-2-on 37
Do esteru 93 (4,82 g, 0,017 mol) v EtOH (100 ml) sa pridá NaBH4 (3,7 g, 0,10 mol) a zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 2,5-hodín. Roztok sa ochladí na 0 °C a opatrne sa pridá IM kyselina citrónová a potom voda. Roztok sa zahustí na polovičný objem a extrahuje sa éterom. Kombinované organické extrakty sa sušia (MgSO4) a zahustia sa. Rýchlou chromatografiou (1:1 hexán/acetón) zvyšku sa získa produkt vo forme oleja (2,6 g, 59 %). MS m/z 262 (M+H, 100 %).
(S)-4-(3-Fluór-2-metyl-propyl)-l-((S)-l-feny]-etyl)-pyrolidin-2-on 94
Do DAST (1 g, 6,2 mmol) v CH2C12 (20 ml) pri teplote -78 °C sa pridá alkohol 37 v CH2C12 (10 ml). Po 1 hodine pri teplote -78 °C sa roztok zahreje na teplotu miestnosti. Po 7 hodinách sa roztok opatrne utlmí nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a dve vrstvy sa separujú. Organická fáza sa suší (MgSO4) a zahustí sa. Rýchlou chromatografiou (90 % až 66 % hexán/acetón) zvyšku sa získa produkt vo forme oleja (600 mg, 37 %). MS m/z 264 (M+H, 100 %).
(S)-4-(3-Fluór-2-metyl-propyl)-pyrolidin-2-on 95
Použije sa postup podobný postupu použitému na prípravu 4-(2-metyl-pentyl)-pyrolidin-2-onu 77 za zisku laktámu vo forme oleja (242 mg, 68 %). MS m/z 159 (M, 100 %).
Príklad 7: Kyselina (S)-3-aminometyl-6-fluór-5-metyl-hexánová
Použije sa postup podobný postupu použitému na syntézu zlúčeniny príkladu 3. Získaná aminokyselina izolovaná z iónomeničovej chromatografie sa rekryštalizuje z metanolu/ etylacetátu za zisku zlúčeniny príkladu 7 vo forme bieleho pevného materiálu. MS m/z 177 (M, 100 %). Analýza vyrátaná pre CgHjeFjNjO/ 0,02 H2O: C, 54,11; H, 9,10; N, 7,89. Zistené: C, 53,75; H, 9,24; N, 7,72.
Príklad 8: Syntéza kyseliny (S)-3-aminometyl-6-metoxy-5-metyl-hexánovej 96
6NHC1
príklad 8 (S)-4-(3-Metoxy-2-metyl-propyl)-l-((S)-l-fenyl-etyl)-pyrolidin-2-on 96
Použije sa postup podobný postupu použitému na syntézu (S)-4-(4-metoxy-2-metyl-butyl)-l-((S)-l-fenyl-etyl)-pyrolidin-2-onu 90 za zisku éteru 96 vo forme oleja (90 mg, 37 %). MS m/z 276 (M+H, 100 %).
(S)-4-(3-Metoxy-l-metyl-propyl)-pyrolidin-l-on 97
Použije sa postup podobný postupu použitému na syntézu 4-(2-metyl-pentyl)-pyrolidin-2-onu 77 za zisku zlúčeniny 97 vo forme oleja (760 mg, 93 %). MS m/z 171 (M+H, 100 %).
Príklad 8: Kyselina (S)-3-aminometyl-6-metoxy-5-metyl-hexánová
Použije sa postup podobný postupu použitému na syntézu zlúčeniny príkladu 3. Získaná aminokyselina izolovaná z iónomeničovej chromatografie sa rekryštalizuje z metanolu/etylacetátu za zisku zlúčeniny príkladu 8 vo forme bieleho pevného materiálu. MS m/z 190 (M+H, 100 %). Analýza vyrátaná pre C9H19NiO3: C, 57,12; H, 10,12; N, 7,40. Zistené: C, 57,04; H, 10,37; N, 7,30. Druhá šarža sa vyzráža z pôvodnej kvapaliny (pomer C5 izomérov 1 : 5 podľa 'H NMR). MS m/z 190 (M+H, 100 %).
Príklad 9: Syntéza hydrochloridu kyseliny (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-oktánovej
S-.».?»,,»,,.! MeM3q.CuCb.ua
THF, 0°C tort
H
CrO3, H2SO*. H2O
oanh
Ph^' líci, eí3n, MesCOCI, THF
101
NaHMDS. BrCHjCOjtBu
THF, -78 eC
T*Cl, EtaN, DMAP,
CH2Q2
NaNj. DMSO,
104
105
R»Nl.THF. H2I
príklad 9
(R)-2,6-Dimetyl-non-2-én 98
Do (S)-citronelylbromidu (50 g, 0,228 mol) v TF (800 ml) pri teplote 0 °C sa pridá LiCl (4,3 g) a potom CuCl2 (6,8 g). Po 30 minútach sa pridá metylmagnéziumchlorid (152 ml 3M roztoku v TF, Aldrich) a roztok sa zahreje na teplotu miestnosti. Po 10 hodinách sa roztok ochladí na teplotu 0 °C a opatrne sa pridá nasýtený vodný roztok chloridu amónneho. Získané dve vrstvy sa separujú a vodná fáza sa extrahuje éterom. Kombinované organické fázy sa sušia (MgSO4) a zahustia sa za zisku oleja, 32,6 g; 93 %, ktorý sa použije bez ďalšieho prečistenia. 13C NMR (100 MHz; CDC13) 131,13, 125,28, 39,50, 37,35, 32,35, 25,92, 25,77, 20,31, 19,74, 17, 81, 14,60.
Kyselina (R)-4-metyl-heptánová 99
Do alkénu 98 (20 g, 0,13 mol) v acetóne (433 ml) sa pridá roztok CrO3 (39 g, 0,39 mol) v H2SO4 (33 ml)/H2O (146 ml) počas 50 minút. Po 6 hodinách sa pridá ďalšia dávka CrO3 (26 g, 0,26 mol) v H2SO4 (22 ml)/H20 (100 ml). Po 12 hodinách sa roztok nariedi solankou a extrahuje sa éterom. Kombinované organické fázy sa sušia (MgSO4) a zahustia sa. Rýchlou chromatografiou (gradient 6 : 1 až 2 : 1 hexán/EtOAc) sa získa produkt 99 vo forme oleja. 12,1 g; 65 %. MS, m/z (relatívna intenzita): 143 [M-H, 100 %].
(4R,5S)-4-Metyl-3-((R)-4-metyl-heptanyl)-5-fenyl-oxazolidin-2-on 100
Do kyseliny 99 (19 g, 0,132 mol) a trietylamínu (49,9 g, 0,494 mol) v TF (500 ml) pri teplote 0 °C sa pridá trimetyl-acetylchlorid (20 g, 0,17 mol). Po 1 hodine sa pridá LiCl (7,1 g, 0,17 mol) a potom oxazolidinón (30 g, 0,17 mol). Zmes sa zahreje na teplotu miestnosti a po 16 hodinách sa filtrát odstráni filtráciou a roztok sa zahustí za redukovaného tlaku. Rýchlou chromatografiou (7 : 1 hexán/EtOAc) sa získa produkt 100 vo forme oleja. 31,5 g; 79 %. [oc]D = 5,5 (c 1 v CHC13). MS, m/z (relatívna intenzita): 304 (M+H, 100 %].
Terc-butylester kyseliny (3S,5R)-5-metyl-3-((4R,5S)-4-metyl-2-oxo-karbonyl)-oktánovej 101
Do oxazolidinónu 100 (12,1 g, 0,04 mol) v TF (200 ml) pri teplote -50 °C sa pridá NaHMDS (48 ml IM roztoku v TF). Po 30 minútach sa pridá terc-butylbrómacetát (15,6 g, 0,08 mol). Roztok sa mieša počas 4 hodín pri teplote -50 °C a potom sa zahreje na teplotu miestnosti. Po 16 hodinách sa pridá nasýtený vodný roztok chloridu amónneho a dve vrstvy sa separujú. Vodná fáza sa extrahuje éterom a kombinované organické fázy sa sušia (MgSO4) a zahustia sa. Rýchlou chromatografiou (9 : 1 hexán/EtOAc) sa získa produkt 101 vo forme bieleho pevného materiálu, 12 g; 72 %. [a]D = 30,2 (c 1 v CHC13). 13C NMR (100 MHz; CDC13) 176,47, 171, 24 , 152,72, 133,63, 128,87, 125,86, 80,85, 78,88, 55,34, 39,98, 35,77, 35,15, 37,58, 30,60, 28,23, 20,35, 20,13, 14,50, 14,28.
4-Terc-butylester kyseliny (S)-2-((R)-2-metyl-pentyl)-jantárovej 102
Do esteru 101 (10,8 g, 0,025 mol) v H2O (73 ml) a TF (244 ml) pri teplote 0 °C sa pridá vopred premiešaný roztok LiOH (51,2 ml 0,8 M roztoku) a H2O2 (14,6 ml 30 % roztoku). Po 4 hodinách sa pridá ďalších 12,8 ml LiOH (0,8 M roztoku) a 3,65 ml H2O2 (30 % roztoku). Po 30 minútach sa pridá kyslý siričitan sodný (7 g), siričitan sodný (13 g) a voda (60 ml) a potom hexán (100 ml) a éter (100 ml). Dve vrstvy sa separujú a vodná vrstva sa extrahuje éterom. Kombinované organické fázy sa zahustia na olej, ktorý sa rozpustí v heptáne (300 ml). Získaná pevná látka sa odfiltruje a filtrát sa suší (MgSO4) a zahustí sa za zisku oleja (6 g, 93 %), ktorý sa použije bez ďalšieho prečistenia. MS, m/z (relatívna intenzita): 257 [M+H, 100 %].
Terc-butyl ester kyseliny (3S,5R)-3-hydroxymetyl-5-metyl-oktánovej 103
Do kyseliny 102 (3,68 g, 0,014 mol) v TF (100 ml) pri teplote 0 °C sa pridá BH3.Me2 (36 ml 2M roztoku v TF, Aldrich) a potom sa roztok zahreje na teplotu miestnosti. Po 15 hodinách sa do roztoku opatrne pridá ľad (na kontrolu tvorby plynu) a potom solanka. Roztok sa extrahuje éterom a kombinované organické fázy sa sušia (MgSO4) a zahustia sa za redukovaného tlaku. Rýchlou chromatografiou (4 : 1 hexán/EtOAc) sa získa alkohol 103 vo forme oleja (2,0 g, 59 %). 13C NMR (100 MHz; CDC13) 173,56, 80,85, 65,91, 39,74, 39,20, 38,90, 35,65, 29,99, 28,31, 20,18, 19,99, 14,56.
Terc-butyl ester kyseliny (3S,5R)-5-metyl-3-(toluén-4-sulfonyloxymetyl)-oktánovej 104
Do alkoholu 103 (1,98 g, 8,1 mmol) v CH2C12 (40 ml) pri teplote miestnosti sa pridá trietylamín (2,4 g, 0,024 mol), DMAP (20 mg) a tozylchlorid (2,3 g, 0,012 mol). Po 14 hodinách sa pridá IN HC1 a dve vrstvy sa separujú. Vodná fáza sa extrahuje éterom a kombinované organické fázy sa sušia (MgSO4) a zahustia sa. Rýchlou chromatografiou (95 % hexán/EtOAc) sa získa tozylát 104 vo forme oleja (2,94 g, 91 %). 13C NMR (100 MHz; CDC13) 171,60, 144,92, 133,07, 130,02, 128,12, 80,80, 72,15, 39,73, 38,09, 37,89, 32,67, 29,71, 28,22, 21,83, 20,10, 19,54, 14,49.
Terc-butyl ester kyseliny (3S,5R)-3-azidometyl-5-metyl-oktánovej 105
Tozylát 104 (2,92 g, 7,3 mmol) a azid sodný (1,43 g, 0,02 mol) sa zahrejú na 50 °C v DMSO (30 ml). Po 2 hodinách sa roztok ochladí na teplotu miestnosti a nariedi sa vodou. Roztok sa extrahuje éterom a kombinované organické fázy sa sušia (MgSO4) a zahustia sa za zisku oleja, 1,54 g, 79 %. Ďalším prečistením rýchlou chromatografiou (95 % hexán/EtOAc) sa získa olej. [a]|3 = -8,3 (c 1 v CHCI3). 13C NMR (100 MHz; CDCI3) 172,01, 80,73, 54,89, 39,73, 39,46, 39,00, 33,40, 29,85, 28,30, 20,15, 19,82, 14,52.
(S)-4-(R)-2-Metyl-pentyl)-pyrolidin-2-on 107 a terc-butyl ester kyseliny (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-oktánovej 106
Azid 105 sa spracuje 5 % Pd/C a trepe sa v atmosfére vodíka počas 20 hodín a potom sa pridá ďalších 200 mg 5 % Pd/C. Po 6 hodinách sa filtrát zahustí za zisku oleja, ktorý je podľa 'H NMR zmesou primárneho amínu 106 a laktámu 107 (1,75 g), ktorý sa použije bez ďalšieho prečistenia.
Príklad 9: Hydrochlorid kyseliny (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-oktánovej
Zmes amínu 106 a laktámu 107 (1,74 g) reaguje s 3N HC1 (40 ml) a roztok sa zahreje na 50 °C na 4 hodiny a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Po 12 hodinách sa roztok zahustí a zvyšok sa rekryštalizuje z etylacetátu za zisku aminokyseliny vo forme bielej pevnej látky, 605 mg. MS, m/z (relatívna intenzita): 188 [M+H, 100 %]. Analýza vyrátaná pre CioH^N^: H]Cli: C, 53,68; H, 9,91; N, 6,26. Zistené: C, 53,83; H, 10,12; N, 6,07.
Príklad 10: Syntéza kyseliny (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-heptánovej (S)-(-)-Citronelol
108
109
HOjC.
CO^tBu | BH-jSMej, THF
110
QMs LAH
THF,0°Cl až teplota miestnosti
NaN3, DMSO,
TsCl, Et3N, DMAP. CH,C1
Pfíkladk 10
ΎΓ +ΤΎ'~ ° 118 (S)-3,7-Dimetyl-okt-6-enyl ester kyseliny metánsulfónovej 108
Do S-(-)-citronelolu (42,8 mg, 0,274 mg) a trietylamínu (91 ml, 0, 657 mol) v CH2CI2 (800 ml) pri teplote 0 °C sa pridá metánsulfonylchlorid (26 ml, 0,329 mol) v CH2C12 (200 ml). Po 2 hodinách pri teplote 0 °C sa roztok premyje IN HC1 a potom solankou. Organická fáza sa suší (MgSO4) a zahustí sa za zisku oleja (60,5 g, 94 %), ktorý sa použije bez ďalšieho prečistenia.
'H NMR (400 MHz; CDC13) 5,05 (1H, m), 4,2 (2R, m), 2,95 (3H, s), 1,98 (2H, m), 1,75 (1H, m), 1,6 (3H,s), 1,5 (4H, m), 1,35 (2K, m), 1,2 (1H, m), 0,91 (3H, J = 6,5 Hz).
(R) -2,6-Dimetyl-okt-2-en 109
Do alkénu 108 (60 g, 0,256 mol) v TF (1 1) pri teplote 0 °C sa pridá hydrid lítno-hlinitý (3,8 g, 0,128 mol). Po 7 hodinách sa pridá ďalších 3,8 g hydridu lítno-hlinitého a roztok sa zahreje na teplotu miestnosti. Po 18 hodinách sa pridá ďalších 3,8 g hydridu lítno-hlinitého. Po ďalších 18 hodinách sa reakčná zmes opatrne utlmí IN kyselinou citrónovou a roztok sa nariedi ďalšou solankou. Získané dve fázy sa separujú a organická fáza sa suší (MgSO4) a zahustí sa za zisku oleja, ktorý sa použije bez ďalšieho prečistenia. MS, m/z (relatívna intenzita): 139 [M-H, 100 %].
Kyselina (R)-4-metyl-hexánová 110
Použije sa postup podobný syntéze kyseliny (R)-4-metyl-heptánovej 99 za zisku kyseliny vo forme oleja (9,3 g, 56 %). MS, m/z (relatívna intenzita): 129 [M-H, 100 %].
(4R,5S)-4-Metyl-3-((R)-4-metyl-hexanoyl)-5-fenyl-oxazolidin-2-on 111
Použije sa postup podobný syntéze (4R,5S)-4-metyl-3-((R)-4-metyl-heptanoyl)-5-fenyl-oxazolidin-2-onu 100 za zisku oxazolidinónu 111 vo forme oleja (35,7 g, 95 %). MS, m/z (relatívna intenzita): 290 [M+H, 100 %].
Terc-butylester kyseliny (3S,5R)-5-metyl-3-[I-((4R,5S)-4-metyl-2-oxo-5-fenyl-oxazolidin-3-metanoyl)-heptánovej 112
Použije sa postup podobný postupu použitému na prípravu terc-butylesteru kyseliny (3S,5R)-5-metyl-3-(4R,5S)-4-metyl-2-oxo-5-fenyl-oxazolidine-3-karbonyl)-oktánovei 101 za zisku zlúčeniny 112 vo forme oleja (7,48 g; 31%).
4-Terc-butylester kyseliny (S)-2-((R)-2-metyl-butyl)-jantárovej 113
Do esteru 112 (7,26 g, 0,018 mol) v H2O (53 ml) a TF (176 ml) pri teplote 0 °C sa pridá vopred premiešaný roztok LiOH (37 ml 0,8 M roztoku) a H2O2 (10,57 ml 30 % roztoku) a roztok sa zahreje na teplotu miestnosti. Po 2 hodinách sa pridá kyslý siričitan sodný (7 g), siričitan sodný (13 g) a voda (60 ml) a dve vrstvy sa separujú a vodná vrstva sa extrahuje éterom. Kombinované organické fázy sa zahustia na olej, ktorý sa rozpustí v heptáne (200 ml). Získaný pevný materiál sa prefiltruje a filtrát sa suší (MgSO4) a zahustí sa za zisku oleja (4,4 g), ktorý sa použije bez ďalšieho prečistenia.
Terc-butylester kyseliny (3S,5R)-3-hydroxymetyl-5-metyl-heptánovej 114
Použije sa postup podobný postupu použitému na prípravu terc-butylesteru kyseliny (3S,5R)-3-hydroxymetyl-5-metyl-oktánovej 103 za zisku alkoholu 114 vo forme oleja (2,68 g, 69 %). MS, m/z (relatívna intenzita): 216 [89 %], 174 [M-(CH3)3C. 100 %].
Terc-butylester kyseliny (3S,5R)-5-metyl-3-(toluén-4-sulfonyloxymetyl)-heptánovej 115
Do alkoholu 114 (2,53 g, 0,011 mmol) v CH2C12 (140 ml) pri teplote 0 °C sa pridá pyridín (2,6 g, 0,033 mol), DMAP (100 mg) a tozylchlorid (3,15 g, 0,016 mol) a roztok sa zahreje na teplotu miestnosti na 3,5-hodiny, a potom sa pridá ďalší DMAP a TsCl (3,15 g). Po 14 hodinách sa pridá IN HC1 a dve vrstvy sa separujú. Organická fáza sa premyje solankou alebo sa suší (MgSO4) a zahustí sa. Rýchlou chromatografiou (95 % až 86 % hexán/EtOAc) sa získa tozylát 115 vo forme oleja (1,53 g, 36 %). 13C NMR (100 MH z; CDC13) 130,03, 128,12, 72,18, 37,89, 37,71, 32,67, 31,49, 29,88, 28,22, 21,83, 19,07, 11,37.
Terc-butylester kyseliny (3S,5R)-3-azidometyl-5-metyl-heptánovej 116
Použije sa postup podobný príprave terc-butylesteru kyseliny (3S,5R)-3-azidometyl-5-metyl-oktánovej 105 za zisku oleja 0,956 g, 97 %. MS, m/z (relatívna intenzita): 228 [M-N2, 80 %].
(S) -4-(R)-2-Metyl-butyl)-pyrolidin-2-on 118 a terc-butylester kyseliny (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-heptánovej 117
Azid 116 (689 mg) sa spracuje 20 % Pd/C (90 mg) v TF (20 ml) a trepe sa v atmosfére vodíka počas 36 hodín. Katalyzátor sa odstráni filtráciou a získaný olej sa použije bez ďalšieho prečistenia.
Príklad 10: Kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-heptánová
Zmes amínu 117 a laktámu 118 sa spracuje so 6N HC1 a roztok sa zahreje na teplotu 50 °C na 17 hodín a potom sa ochladí na teplotu miestnosti a zahustí sa. Získaný olej sa spracuje na iónomeničovej chromatografii (Dowex, silne kyslá živica) pri použití 5 % hydroxidu amónneho za zisku krémovej pevnej látky, ktorá sa rekryštalizuje z metanolu/etylacetátu za zisku kyseliny (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-heptánovej, príklad 10. MS, m/z (relatívna intenzita): 174 [M+H, 100 %]. Analýza vyrátaná pre C19H|9N|O2: C, 62,39; H, 11,05; N, 8,08. Zistené: C, 62,23; H, 11,33; N, 7,89.
Príklad 11: Syntéza kyseliny (3S,5S)-3-aminometyl-5-metyl-oktánovej (R)-citronelylbromid
119
120
Príklad 11 (S)-2,6-Dimetyl-non-2-en 119
CuCl2 (5,36 g, 39,7 mmol) a LiCl (3,36, 80,0 mmol) sa mieša spoločne v suchom TF (40 ml) počas 15 minút. Získaný roztok sa pridá k metylmagnéziumchloridu, 3,0 M v TF (168 ml), pri teplote 0 °C pod atmosférou dusíka a zmes sa mieša pri tejto teplote počas 15 minút. Do reakčnej suspenzie sa pomaly pridá (R)-(-)-citronelylbromid (55,16 g, 251,8 mmol) v TF (100 ml) a zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas 2,5-hodín. Zmes sa zahreje na teplotu miestnosti a miešanie pokračuje počas ďalšej 1 hodiny. Zmes sa ochladí na 0 °C a utlmí sa nasýteným roztokom chloridu amónneho. Suspenzia sa potom extrahuje do éteru, premyje sa vodou a suší sa cez MgSO4. Roztok sa zahustí za redukovaného tlaku za zisku 36,3 g; 94 % (S)-2,6-dimetyl-non-2-énu vo forme oleja. MS, m/z (relatívna intenzita): 153 [M-1H, 100 %], 194 [M-1H+CH3CN, 45 %].
Kyselina (S)-4-metyl-heptánová 120
Do (S)-2,6-dimetyl-non-2-énu 119 (39,0 g, 253,2 mmol) v acetóne (1 1) pri teplote 0 °C sa po kvapkách počas 1,5-hodiny pridá Jonesove činidlo (2,7 M, 600 ml) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 18 hodín. Reakčná zmes sa vnesie do nasýteného roztoku Na2SO4 a extrahuje sa do éteru. Zmes sa premyje solankou a zahustí sa vo vákuu. Olejový zvyšok sa rozpustí v metanole (70 ml) a IM NaOH (700 ml) a potom sa mieša počas 30 minút. Vodný roztok sa premyje CH2C12, okyslí sa 10 % HC1 a extrahuje sa do CH2C12. Roztok sa suší cez MgSO4 a zahustí sa do sucha za zisku 24,22 g; 66 % kyseliny (S)-4-metyl-heptánovej vo forme oleja. MS, m/z (relatívna intenzita): 143 [M-1H, 100 %].
(4R,5S)-4-Metyl-3-((S)-4-metyl-heptanoyl)-5-fenyl-oxazolidin-2-on 121
Použije sa postup podobný postupu použitému na prípravu (4R5S)-4-metyl-3-(R)-4-metyl-heptanoyl)-5-fenyl-oxazolidin-2-onu 100 za zisku (4R,5S)-4-metyl-3-(S)-4-metyl-heptanoyl)-5-fenyl-oxazolidin-2-onu 121 6,2 g; 80,0 %, vo forme oleja. MS, m/z (relatívna intenzita): 304 [M+1H, 90 %], 355 [M+IH+CH3CN, 60 %].
Terc-butylester kyseliny (3S,5S)-5-metyl-3-((4R,5S)-4-metyl-2-oxo-5-fenyl-oxazolidin-3-karbonyl)-oktánovej 122 n-BuLi, 1,6 M v hexáne (18,0 ml, 30,1 mmol) sa pridá po kvapkách do roztoku diizopropylamínu (4,6 ml, 32,6 mmol) v suchom TF (50 ml) pod atmosférou dusíka pri teplote -5 °C za udržovania teploty pod 0 °C počas adície. Zmes sa mieša pri teplote -5 °C počas 20 minút a potom sa ochladí na teplotu -78 °C. Zlúčenina 121 (7,6 g, 25,1 mmol) v suchom TF (12 ml) sa pridá do roztoku a roztok sa mieša pri teplote -78 °C počas 30 minút. Pridá sa terc-butylbrómacetát (4,8 ml, 32,6 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote -78 °C počas ďalších 2 hodín. Reakčná zmes sa zahreje na teplotu miestnosti pred miešaním počas ďalších 18 hodín. Reakčná zmes sa utlmí pridaním nasýteného roztoku NaH2PO4, extrahuje sa do etylacetátu a suší sa cez MgSO4. Roztok sa zahustí za zisku pevného zvyšku, ktorý sa rozpustí v horúcom hexáne. Hexánový roztok sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti pred ďalším ochladením v ľadovom kúpeli. Získaná zrazenina sa odoberie a suší sa na vzduchu za zisku zlúčeniny 122 vo forme vločkovitej bielej pevnej látky. 4,3 g; 41 %. MS, m/z (relatívna intenzita): 362 [M-C(CH3)3 + 1H, 100 %], 418 (M+1H, 20 %].
4-Terc-butylester kyseliny (S)-2-((S)-2-metyl-pentyl)-jantárovej a terc-butylester kyseliny (3S,5S)-3-hydroxymetyl-5-mety 1-oktáno vej 123
Do esteru 22 v zmesi TF (203,0 ml) a vody (61,0 ml) pri teplote 0 °C sa pridá vopred premiešaný roztok 30 % H2O2 (12,2 ml) a LiOH (0,8 M, 42,7 ml). Získaný roztok sa mieša pri teplote 0 °C počas 4 hodín. Do reakčnej zmesi sa pridá kyslý siričitan sodný (7 g), siričitan sodný (13 g) a voda (60 ml). Pridá sa 1 : 1 zmes éter/hexán (200 ml) a organická fáza sa separuje. Vodná fáza sa extrahuje éterom a kombinované organické extrakty sa sušia cez MgSO4 a zahustia sa vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v heptáne a mieša sa počas 5 minút. Získaná zrazenina sa prefiltruje a filtrát sa zahustí do sucha za zisku zlúčeniny vo forme oleja.
Terc-butylester kyseliny (3S,5S)-3-hydroxymetyl-5-metyl-oktánovej 123
Použije sa postup podobný postupu použitému na prípravu terc-butylesteru kyseliny (3S,5R)-3-hydroxymetyl-5-metyl-oktánovej 103 za zisku zlúčeniny 123 vo forme oleja. 4,0 g; 76,0 %. MS, m/z (relatívna intenzita): 230 [M-C(CH3)3 + 1H + CH3CN, 100 %], 189 [M-C(CH3)3+1H, 70 %].
Terc-butylester kyseliny (3S,5S)-5-metyl-3-(toluén-4-sulfonyloxymetyl)-oktánovej 124
Použije sa postup podobný postupu použitému na prípravu terc-butylesteru kyseliny (3S,5R)-5-metyl-3-(toluén-4-sulfonyloxymetyl)-oktánovej 104 za zisku 6,9 g zlúčeniny 124, MS, m/z (relatívna intenzita): 343 [M-C(CH3)3 + 1H, 70 %], 384 [M-C(CH3)3 + 1H+CH3CN, 100 %].
Terc-butylester kyseliny (3S,5S)-3-azidometyl-5-metyl-heptánovej 125
Použije sa postup podobný postupu použitému na prípravu terc-butylesteru kyseliny (3S,5R)-3-azidometyl-5-metyl-oktánovej 105 za zisku 2,9 g; 66 % zlúčeniny 125 vo forme oleja. MS, m/z (relatívna intenzita): 212 (M-C(CH3)3-1H, 45 %].
Terc-butylester kyseliny (3S,5S)-3-aminometyl-5-metyl-oktánovej 126
Zmes zlúčeniny 125 (2,8 g, 10,4 mmol) a 10 % Pd/C (1,0 g) v metanole (50,0 ml) sa hydrogenuje pri 281,7 kPa počas 96 hodín. Roztok sa prefiltruje za zisku 1,7 g surovej zlúčeniny 126, ktorá sa použije v ďalšom stupni bez ďalšieho prečistenia. MS, m/z (relatívna intenzita): 244 [M+1H, 100 %], 285 (M+IH+CH3CN, 25 %].
Príklad 11: Kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-5-metyl-oktánová
Použije sa postup podobný postupu použitému na prípravu zlúčeniny príkladu 10 kyseliny (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-heptánovej za zisku zlúčeniny príkladu 11, 380 mg; 29,0 %. ’H NMR (CD3OD) δ 2,90 (dd, J = 3,9, 8,8 Hz, 1H), 2,80 (dd, J = 7,6, 5,1 Hz, 1H), 2,40 (dd, J = 3,2, 12,51 Hz, 1H), 2,20 (dd, J = 8,8, 6,8 Hz, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 1,30 (m, 3H), 1,10 (m, 2H), 0,85 (m, 6H); MS, m/z (relatívna intenzita): 187 [M+1H, 100 %], 211 [M+1H+CH3CN, 30 %].
(R)-citronelylbromid
132 133
(S)-2,6-Dimetyl-okt-2-en 127 (R)-(-)Citronelylbromid (49,1 g, 224,2 mmol) sa po kvapkách pridá do roztoku LAH 1,0 M v TF (336 ml, 336 mmol) pri teplote 0 °C počas 45 minút. Miešanie pokračuje počas ďalších 4 hodín pri teplote 0 °C. Reakcia sa pomaly utlmí nasýteným roztokom chloridu amónneho a potom sa pridá éter (100 ml). Získaná biela kaša sa prefiltruje a filtrát sa suší cez MgSO4. Roztok sa zahustí za redukovaného tlaku za zisku 26,2 g; 83 % zlúčeniny 127 vo forme oleja. MS, m/z (relatívna intenzita): 180 [M-1H+CH3CN, 100 %), 139 (M-1H, 90 %)·
Kyselina (S)-4-metyl-hexánová 128
Použije sa postup podobný postupu použitému na prípravu zlúčeniny 120 za zisku 15,9 g zlúčeniny 128 vo forme oleja. MS, m/z (relatívna intenzita): 129 [M-1H, 100 %], 170 [M-1H + CH3CN, 70 %].
(4R,5S)-4-Metyl-3-((S)-4-metyl-hexanoyl)-5-fenyl-oxazolidin-2-on 129
Použije sa postup podobný postupu použitému na prípravu (4R,5S)-4-metyl-3-(S)-4-metyl-heptanoyl)-5-fenyl-oxazolidin-2-onu 121 za zisku 35,0 g surového (4R,5S)-4-metyl-3-((S)-4-metyl-hexanoyl)-5-fenyl-oxazolidin-2-onu 129 vo forme oleja. Táto zlúčenina sa použije v ďalšom stupni bez ďalšieho prečistenia. MS, m/z (relatívna intenzita): 290 [M+1H, 100 %], 331 [M+1H+CH3CN, 20 %].
Terc-butylester kyseliny (3S,5S)-5-metyl-3-((4R,5S)-4-metyl-2-oxo-5-fenyl-oxazolidin-3-karbonyl)-heptánovej 130
Použije sa postup podobný postupu použitému na prípravu terc-butylesteru kyseliny (3S,5S)-5-metyl-3-(4R,5S)-4-metyl-2-oxo-5-fenyl-oxazolidine-3-karbonyl)-oktánovej 122 za zisku 4,60 g, 25,4 % zlúčeniny 130 vo forme bieleho pevného materiálu. MS, m/z (relatívna intenzita): 348 [M-C(CH3)3 + 1H, 100 %], 443 [M-1H+CH3CN, 100 %], 402 [M-1H, 55 %], 404 [M+1H, 45 %].
Terc-butylester kyseliny (3S,5S)-3-hydroxymetyl-5-metyl-heptánovej 131
Použije sa postup podobný postupu použitému na prípravu terc-butylesteru kyseliny (3S,5S)-3-hydroxymetyl-5-metyl-oktánovej 123 za zisku 1,2 g, 52,1 % zlúčeniny 131 vo forme oleja. MS, m/z (relatívna intenzita): 175 [M-C(CH3)3 + 1H, 100 %], 173 [M-C(CH3)3-1H, 100 %], 216 [M-C(CH3)3 + 1H +CH3CN, 95 %].
Terc-butylester kyseliny (3S,5S)-5-metyl-3-(toluén-4-sulfonyloxymetyl)-heptánovej 132
Použije sa postup podobný postupu použitému na prípravu terc-butylesteru kyseliny (3S,5R)-5-metyl-3-(toluén-4-sulfonyloxymetyl)-oktánovéj 104 za zisku 2,1 g zlúčeniny 132 vo forme oleja. Produkt sa použije v ďalšom stupni bez ďalšieho prečistenia. MS, m/z (relatívna intenzita): 329 [M-C(CH3)3 + 1H, 85 %], 370 [M-C(CH3)3 + 1H+CH3CN, 65 %].
Terc-butylester kyseliny (3S,5S)-3-azidometyl-5-metyl-heptánovej 133
Použije sa postup podobný postupu použitému na prípravu terc-butylesteru kyseliny (3S,5R)-3-azidometyl-5-metyl-oktánovej 105 za zisku 0,76 g, 54,0 % zlúčeniny 133 vo forme oleja. MS, m/z (relatívna intenzita): 198 [M-C(CH3)3-1H, 100 %].
Terc-butylester kyseliny (3S,5S)-3-aminometyl-5-metyl-heptánovej 134
Použije sa postup podobný postupu použitému na prípravu terc-butylesteru kyseliny (3S,5S)-3-aminometyl-5-metyl-oktánovej 126 za zisku 0,62 g zlúčeniny 134 vo forme oleja.
Produkt sa použije v ďalšom stupni bez ďalšieho prečistenia. MS, m/z (relatívna intenzita): 230 [M+1H, 100 %], 271 [M+IK+CH3CN, 45 %].
Príklad 12: Kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-5-metyl-heptánová
Použije sa postup podobný postupu použitému na prípravu zlúčeniny príkladu 11 za zisku kyseliny (3S,5S)-3-aminometyl-5-metyl-heptánovej (0,3 g, 65,1 %) vo forme bieleho pevného materiálu. 'H NMR (CD3OD) 82,80-3,00 (m, 2H), 2,40 (m, 1H), 2,20 (dd, J = 8,2, 7,1 Hz, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,30-1,50 (m, 3H), 1,00-1,20 (m, 2H), 0,9 (m, 6H); MS, m/z (relatívna intenzita): 187 [M+1H, 100 %], 211 [M+1H+CH3CN, 30 %]. MS, m/z (relatívna intenzita): 174 [M+1H, 100 %], 172 [M-1H, 100 %], 215 [M+1H + CH3CN, 20 %].
Príklad 13: Syntéza hydrochloridu kyseliny (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-nonánovej (S)-citronelylbromid
EtMgCl, CuCl2, LÍCI
135
CrO3, H2S04, H2O
uoh,h2o2, thf,h2o
Ph
138
136
LDA,
BrCH2CO-,tBu
THF, -78 «C
137
BK3SM2. THF
TsCl, Et3N, DMAP,
Pd/C, H2
Η,Ν'ΧΤ— co2h
Príklad 13
6NHC1
143
Kyselina (R)-4-metyl-oktánová 136
Chlorid lítny (0,39 g, 9,12 mmol) a chlorid meďný (0,61 g, 4,56 mmol) sa zmiešajú v 45 ml TF pri teplote miestnosti a zmes sa mieša 15 minút, potom sa ochladí na teplotu 0 °C a pri tejto teplote sa pridá etylmagnéziumbromid (IM roztok v TF, 45 ml, 45 mmol). (S)-Citronelylbromid (5,0 g, 22,8 mmol) sa pridá po kvapkách a roztok sa cez noc za miešania nechá pomaly ohriať na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa utlmí opatrným pridaním nasýteného roztoku NH4C1 (vodného) a mieša sa s Et2O a nasýteným vodným roztokom NH4CI počas 30 minút. Fázy sa separujú a organická fáza sa suší (MgSO4) a zahustí sa. Surový produkt sa použije bez prečistenia.
Do roztoku alkénu 135 (3,8 g, 22,8 mmol) v 50 ml acetónu pri teplote 0 °C sa pridá Jonesove činidlo (2,7M v H2SO4 (vodný), 40 ml, 108 mmol) a roztok sa cez noc nechá pomaly zahriať na teplotu miestnosti za miešania. Zmes sa rozdelí medzi Et2O a H2O, fázy sa separujú a organická fáza sa premyje solankou, suší sa (MgSO4) a zahustí sa. Zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou (8 : 1 hexány : EtOAc) za zisku 2,14 g (59 %) kyseliny 136 vo forme bezfarebného oleja: LRMS: m/z 156,9 (M+); ’H NMR (CDC13): δ 2,33 (m, 2H), 1,66 (m, 1H), 1,43 (m, 2H), 1,23 (m, 5H), 1,10 (m, 1H), 0,86 (m, 6H). Jonesove činidlo sa pripraví ako 2,7 M roztok zmiešaním 26,7 g CrO3, 23 ml H2SO4 a nariedením na 100 ml H2O.
(4R,5S)-4-Metyl-3-((R)-4-metyl-oktanoyl)-5-fenyl-oxazolidin-2-on 137
Do kyseliny 136 (2,14 g, 13,5 mmol) v 25 ml CH2C12 pri teplote 0 °C sa pridajú 3 kvapky DMF a potom oxalylchlorid (1,42 ml, 16,2 mmol), čo vedie k silnej tvorbe plynu. Roztok sa zahreje na teplotu miestnosti, mieša sa 30 minút a zahustí sa. Medzitým sa do roztoku oxazolidinónu (2,64 g, 14,9 mmol) v 40 ml TF pri teplote -78 °C pridá po kvapkách n-butyllítium (1,6 M roztok v hexánoch, 9,3 ml, 14,9 mmol). Zmes sa mieša počas 10 minút a potom sa po kvapkách pridá chlorid kyseliny v 10 ml TF. Reakčná zmes sa mieša 30 minút pri teplote -78 °C, potom sa zahreje na teplotu miestnosti a utlmí sa nasýteným roztokom NH4C1. Zmes sa rozdelí medzi Et2O a nasýtený vodný roztok NH4C1, fázy sa separujú a organická fáza sa suší (MgSO4) a zahustí sa za zisku 3,2 g oxazolidinónu 137 vo forme bezfarebného oleja. LRMS: m/z 318,2 (M+); ’H NMR (CDClj): δ 7,34 (m, 5H), 5,64 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,73 (kvínt., J = 6,8 Hz, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 1,66 (m, 1H), 1,47 (m, 2H), 1,26 (m, 5H), 1,13 (m, 1H), 0,88 (m, 9H). Surový produkt sa použije bez prečistenia.
Terc-butylester kyseliny (3 S,5R)-5-metyl-3-((4R,5 S)-4-metyl-2-oxo-5-fenyl-oxazolidin-3-karbonyl)-nonánovej 138
Do roztoku diizopropylamínu (1,8 ml, 12,6 mmol) v 30 ml TF pri teplote -78 °C sa pridá n-butyllítium (1,6 M roztok v hexánoch, 7,6 ml, 12,1 mmol) a zmes sa mieša počas 10 minút a potom sa po kvapkách pridá oxazolidinón 137 (3,2 g, 10,1 mmol) v 10 ml TF. Roztok sa mieša počas 30 minút, rýchlo sa po kvapkách pridá terc-butylbrómacetát (1,8 ml, 12,1 mmol) pri teplote -50 °C a zmes sa nechá pomaly zahriať na teplotu 10 °C počas 3 hodín. Zmes sa rozdelí medzi Et2O a nasýtený vodný roztok NH4C1, fázy sa separujú a organická fáza sa suší (MgSO4) a zahustí sa. Zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou (16 : 1 až 8 : 1 hexány : EtOAc) za zisku 2,65 g (61 %) esteru 138 vo forme bezfarebnej kryštalickej pevnej látky, t. t. = 84 - 86 °C. [a]D +17,1 (c = 1,00, CHC13); 'H NMR (CDC13): δ 7,34 (m, 5H), 5,62 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,73 (kvínt., J = 6,8 Hz, 1H), 4,29 (m, 1H), 2,67 (dd, J = 9,8, 16,4 Hz, 1H), 2,40 (dd, J = 5,1, 16,4 Hz, 1H), 1,69 (m, 1H), 1,38 (s, 9H), 1,28 (m, 7H), 1,08 (m, 1H), 0,88 (m, 9H); 13C NMR (CDC13) δ 176,45, 171,22, 152,71, 133,64, 128,86, 125,86, 80,83, 78,87, 55,33, 40,02, 38,21, 37,59, 36,31, 30,86, 29,29, 28,22, 23,14, 20,41, 14,36, 14,26. Analýza vyrátaná pre C25H37NO5: C, 69, 58; K, 8,64; N, 3,25. Zistené: C, 69,37; H, 8,68; N, 3,05.
4-Terc-butylester kyseliny (S)-2-(R)-2-metyl-hexyl)-jantárovej 139
Do roztoku esteru 138 (2,65 g, 6,14 mmol) v 20 ml TF pri teplote 0 °C sa pridá vopred ochladený (0 °C) roztok LiOH monohydrátu (1,0 g, 23,8 mmol) a peroxidu vodíka (30 % hmotn. vodný roztok, 5,0 ml) v 10 ml H2O. Zmes sa dôkladne mieša počas 90 minút, potom sa zahreje na teplotu miestnosti a mieša sa 90 minút. Reakčná zmes sa utlmí pri teplote 0 °C pridaním 100 ml 10 % NaHSO3 (vodný roztok) a potom sa extrahuje Et2O, fázy sa separujú, a organická fáza sa premyje solankou, suší sa (MgSO4) a zahustí sa. Surová kyselina 139 sa použije bez prečistenia.
Terc-butylester kyseliny (3S,5R)-3-hydroxymetyl-5-metyl-nonánovej 140
Do roztoku surovej kyseliny 139 (6,14 mmol) v 30 ml TF pri teplote 0 °C sa pridá komplex borán-dimetylsulfíd (2,0 M roztok v TF, 4,6 ml, 9,2 mmol) a zmes sa nechá pomaly zahriať na teplotu miestnosti cez noc. Pridáva sa ďalší BH3-DMS dovtedy, kým nie je kyselina celkom vypotrebovaná (približne 5 ml). Reakčná zmes sa utlmí pridaním MeOH, potom sa rozdelí medzi Et2O a nasýtený vodný roztok NaHCO3, fázy sa separujú a organická fáza sa premyje solankou, suší sa (MgSO4) a zahustí sa za zisku alkoholu 140, LRMS: m/z 226,1; *H NMR (CDC13): δ 3,63 (dd, J = 11,0, 4,2 Hz, 1H), 3,42 (dd, J = 11,0, 6,8 Hz, 1H), 2,30 (dd, J = 14,9, 7,6 Hz, 1H), 2,20 (dd, J = 14,9, 5,6 Hz, 1H), 2,03 (m,2H), 1,42 (s, 9H), 1,24 (m, 6H), 1,02 (m, 2H), 0,85 (m,6H). Surový produkt sa použije bez prečistenia.
Terc-butylester kyseliny (3S,5R)-5-metyl-3-(toluén-4-sulfonyloxymetyl)-nonánovej 141
Do alkoholu 140 (6,14 mmol) v 30 ml CH2C12 pri teplote 0 °C sa pridá DMAP (0,1 g), p-toluénsulfonylchlorid (1,37 g, 7,2 mmol) a potom sa rýchlo po kvapkách pridá trietylamín (1,8 ml, 13 mmol). Zmes sa zahreje ihneď po adícii na teplotu miestnosti, mieša sa cez noc a reakcia sa nedokončí. Zmes sa rozdelí medzi Et2O a IN HC1 (vodný roztok), fázy sa separujú a organická fáza sa premyje nasýteným vodným roztokom NaHCO3, suší sa (MgSO4) a zahustí sa za zisku tozylátu 141, ktorý sa použije bez ďalšieho prečistenia.
Terc-butylester kyseliny (3S,5R)-3-azidometyl-5-metyl-nonánovej 142
Použije sa postup podobný postupu použitému na prípravu terc-butylesteru kyseliny (3S,5R)-3-azidometyl-5-metyl-oktánovej 105 za zisku azidu 142 vo forme bezfarebného oleja.
LRMS: m/z 200,1; *H NMR (CDC13): δ 3,31 (dd, J = 12,2, 4,2 Hz, 1H), 3,19 (dd, J = 12,2, 5,9 Hz, 1H), 2,22 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,21 (m, 8H), 1,00 (m, 2H), 0,81 (m, 6H).
Príklad 13: Hydrochlorid kyseliny (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-nonánovej
Azid 142 (1,0 g) sa hydrogenuje v prítomnosti 20 % Pd/C, EtOH, pri 309,1 kPa H2 počas 15 hodín za zisku surového amino-esteru 143, ktorý sa zahustí a použije bez prečistenia. Do aminoesteru 143 sa pridá 6 ml
6N HCI (vodného roztoku) a zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 90 minút, ochladí sa a zahustí sa. Rekryštalizáciou z EtOAc:hexánov sa získa 0,38 g (45 % z azidu) hydrochloridu kyseliny (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-nonánovej vo forme bezfarebnej kryštalickej pevnej látky (HCI soli), a tiež sa získa druhý podiel (82 mg) (10 % z azidu). T. t. = 146 - 156 °C. LRMS: m/z 200,1 (M+); Ή NMR (CDC13): δ 2,87 (dd, J = 13,2, 5,4 Hz, 1H), 2,79 (dd, J = 13,2, 7,3 Hz, 1H), 2,29 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,08 (m, 1H), 1,31 (m, 1H), 1,09 (m, 7H, 0,92 (m, 1K), 0,68 (m, 6H). Analýza vyrátaná pre CnH24NO2Cl: C, 55,57; K, 10,17; N, 5,89. Zistené: C, 55,69; H, 10,10; N, 5,86.
Príklad 14: Syntéza kyseliny (3S,SS)-3-aminometyl-5-metyl-nonánovej (S)-citronelylbromid
EtMgd, CuCl2, LiCI
144
147
LDA,
BrCH2CO2tBu
THF, -78 *C
146
BH3SM2, THF
TsCl, Et3N, DMAP, ch2ci2
NaN,,DMSO
-----------------1 :
iCOjtBu
151
Príklad 14
6NHC1
Pd/C, H2
152 (S)-Kyselina 145 sa pripraví z (R)-citronelylbromidu opísaným spôsobom pre kyselinu (R)-4-metyloktánovú 136. Výťažok bol porovnateľný a ’H NMR spektrum bolo identické ako pre (R)-enantiomér kyseliny. LRMS: m/z 158,9 (M+l).
Oxazolidinón 146 sa pripraví z kyseliny 145 opísaným spôsobom pre (4R,5S)-4-metyl-3-((R)-4-metyl-oktanoyl)-5-fenyl-oxazolidin-2-on 137, LRMS: m/z 290,1 (M-27); 'H NMR (CDC13): δ 738 (m, 3H), 7,28 (m,2H), 5,64 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,74 (kvínt., J = 6,8 Hz, 1H), 2,92 (m, 2H), 1,71 (m, 1H), 1,42 (m,7H), 1,18 (m, 1H), 0,88 (m, 9H).
Terc-butylester 147 sa pripraví z oxazolidinónu 146 opísaným spôsobom pre zlúčeninu 138, LRMS: m/z 348,1 (M-83).
Alkohol 149 sa pripraví z terc-butylesteru 147 spôsobom opísaným hore pre terc-butylester kyseliny (3S,5R)-3-hydroxymetyl-5-metyl-nonánovej 140, LRMS: m/z 156,9 (M-100); ’H NMR (CDC13): δ 3,60 (dd, J = 11,0,4,6 Hz, 1H), 3,45 (dd, J = 11,0, 6,8 Hz, 1H), 2,24 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,17 - 1,38 (m, 7H), 1,11 (m, 1H), 0,84 (m, 6H).
Príklad 14: Kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-5-metyl-nonánová
Kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-5-metyl-nonánová sa získa zo zlúčeniny 149 opísaným spôsobom pre hydrochlorid kyseliny (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-nonánovej. Takto získaná surová HCI soľ sa prečistí iónomeničovou chromatografiou na Dowex 50WX8 50-100 mesh, H-Form živici, pri použití 10 % NH4OH ako elučného činidla za zisku voľnej bázy. Vosková pevná látka sa premyje dvakrát Et2O a suší sa za zisku amorfnej bielej pevnej látky, t. t. 144 - 146 °C. LRMS: m/z 172,0 (M-28); 'H NMR (CDC13): δ 2,76 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 2,14 (m, 1H), 1,96 (m, 2H), 1,25 (m, 1H), 1,12 (m, 6H), 0,96 (m, 2H), 0,66 (m, 6H).
Príklad 15: Syntéza kyseliny (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-dekánovej
154
NaN,. DMSO,
XO2tBu
THF
LiOH, H,O2, thf,h2ô
CrO3, H2SO4, H2O --------------- ho2c· nPrMgCl, CuCl2,LiCI (SX-)-Citronelylbromid-------------Z---,
THF.O'C až teplota miestnosti
Príklad
161
O_NH Ph' ·· líci, EtjN, Mc,COC!, THF LDA. .
BrCH,CO,tBu i <---i—2 o N
THF, -78 -C to n ph.'-1.
až teplota miestnosti
TsCl.Et3N, DMAP.
155 (R)-2,6-Dimetylundek-2-án 153
Použije sa postup podobný postupu použitému na prípravu (S)-2,6-dimetyl-non-2-énu 119 za zisku zlúčeniny 153 vo forme bezfarebného oleja (20,16 g, 98 %). ’H NMR (400 MHz, CDC13) δ 5,10-5,06 (m, 1H), 2,10-1,89 (m, 2H), 1,66 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 1,34-1,23 (m, 4H), 1,15-1,06 (m, 2H), 0,88-0,81 (m, 11H).
Kyselina (R)-4-metylnonánová 154 (R)-2,6-Dimetylundek-2-án 153 (10,03 g, 55,03 mmol) sa rozpustí v acetóne (270 ml) a zmes sa ochladí na teplotu 0 °C. Jonesove činidlo (CrO3/H2SO4) (2,7 M, 120 ml) sa pridá po kvapkách a reakčná zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti počas 18 hodín. Reakčná zmes sa vnesie do vody/Na2SO4 (200 ml) a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (4 x 100 ml). Kombinované organické extrakty sa sušia cez MgSO4, prefiltrujú sa a odparia sa na rotačnom odparovači za zisku oleja. Surový olej sa rozpustí v CH2C12 (400 ml) a ochladí sa na teplotu -78 °C. Ozón sa nechá prebublávať reakčnou zmesou do jej zmodrania na odstránenie kontaminujúceho (6E) (3S)-3,7-dimetylokta-l,6-diénu. Pridá sa dimetylsulfid (5 ml) a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni a surový materiál sa spracuje chromatografiou na oxide kremičitom za elúcie 20 % EtOAc/hexánom za zisku oleja. Olej sa rozpustí v éteri (100 ml) a extrahuje sa 10 % NaOH (2 x 25 ml). Vodné vrstvy sa kombinujú a extrahujú sa éterom (50 ml). Vodná vrstva sa ochladí na teplotu 0 °C a okyslí sa HCI. Kyslá vrstva sa extrahuje EtOAc (3 x 100 ml) a kombinované extrakty sa sušia pred MgSO4, prefiltrujú sa a odparia sa na rotačnom odparovači za zisku zlúčeniny 154 vo forme oleja (6,86 g, 54 %). *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 2,40-2,25 (m, 4H), 1,70-1,62 (m, 2H), 1,47-1,11 (m, 8H), 0,87-0,84 (m, 6H); [a]D = -11,4 (cl v CHC13).
(4R,5S)-4-Metyl-3-((R)-4-metyl-nonanoyl)-5-fenyl-oxazolidin-2-on 155
Zlúčenina 154 (6,504 g, 37,76 mmol) sa rozpustí v TF (95 ml) a zmes sa ochladí na teplotu 0 °C. Trietylamín (19,74 ml, 141,6 mmol) sa pridá po kvapkách a potom sa po kvapkách pridá trimetylacetylchlorid (6,98 ml, 56,64 mmol). Hustá biela suspenzia sa mieša pri teplote 0 °C počas 90 minút. Pridá sa LÍCI (1,86 g, 41,54 mmol), (4R)-4-metyl-5-fenyl-l,3-oxazolidin-2-on (6,824 g, 38,51 mmol) a TF (70 ml) a reakčná zmes sa zahreje na teplotu miestnosti cez noc. Rozpúšťadlo sa odparí, pevné látky sa odoberú v EtOAc, prefiltrujú sa a premyjú sa dôkladne EtOAc. Filtrát sa premyje vodou (2 x 50 ml) a solankou. Organické látky sa sušia na MgSO4, prefiltrujú sa a odparia sa na rotačnom odparovači. Surový materiál sa spracuje chromatografiou na oxide kremičitom za elúcie 10 % EtOAc/hexány za zisku zlúčeniny 155 vo forme oleja (10,974 g, 88 %). *H NMR. (400 MHz, CDC13) δ 7,44-7,35 (m, 311), 7,31-7,26 (m, 2H), 5,66 (d, J = 7,33 Hz, 1H), 4,76 (kvínt. J = 7,03 Hz), 3,04-2,96 (m, 1H), 2,93-2,86 (m, 1H), 1,74-1,66 (m, 1H), 1,52-1,47 (m, 1H), 1,46-1,36 (m, 2H), 1,27-1,16 (m, 2H), 0,92-0,87 (m, 8H); [a]D = +34,1 (cl v CHC13).
Terc-butylester kyseliny (3S,5R)-5-metyl-3-((4R,5S)-4-metyl-2-oxo-5-fenyl-oxazolidin-3-karbonyl)-dekánovej 156
Použije sa postup podobný postupu použitému na prípravu terc-butylesteru kyseliny (3S,5S)-5-metyl-3-(4R,5S)-4-metyl-2-oxo-5-fenyl-oxazolidin-3-karbonyl)-oktánovej 122 za zisku terc-butylesteru kyseliny (3S,5R)-5-metyl-3-((4R,5S)-4-metyl-2-oxo-5-fenyloxazolidin-3-karbonyl)-dekánovej 156 vo forme oleja (0,668 g, 90 %). 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,41-7,28 (m, 5H), 5,63 (d, J = 7,33 Hz, 1H), 4,74 (kvin. J = = 6,84 Hz, 1H), 4,33-4,26 (m, 1H), 2,68 (dd, J = 16,4, 9,77 Hz, 1H), 2,41 (dd, J = 16,6, 4,88 Hz, 1H), 1,68 (kvin. J = 6,6 Hz, 1H), 1,50-1,32 (m, 10H), 1,28-1,21 (m, 1H), 1,15-1,08 (m, 1H), 0,90-0,86 (m, 9H); MS (APCI) m/z 348 (M+ -97, 100 %); [a]D = +18,8 (cl v CHC13).
4-Terc-butylester kyseliny (S)-2-(R)-2-metyl-heptyl)-jantárovej 157
Zlúčenina 156 (5,608 b, 12,59 mmol) sa rozpustí v TF/H2O (60 ml/14 ml) a zmes sa ochladí na 0 °C. LiOH (IN, 18,89 ml) a H2O2 (35 %, 4,45 ml, 50,4 mmol) sa zmieša a potom sa po kvapkách pridajú do reakčnej zmesi, za udržovania teploty < 5 °C. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas 4 hodín a reakcia sa utlmí Na2SO3 (6,3 g) a NaHSO3 (3,4 g) v 50 ml H2O, ktoré sa pridajú po kvapkách. Reakčná zmes sa mieša počas 15 minút a vrstvy sa separujú. Vodná vrstva sa extrahuje EtOAc (3 x 100 ml) a kombinované extrakty sa sušia cez MgSO4, prefiltrujú sa a odparia sa na rotačnom odparovači za zisku oleja. Surový materiál sa rozpustí v EtOAc (10 ml) a pridá sa po kvapkách do heptánu (250 ml). Suspenzia sa mieša počas 20 minút a pevný materiál sa prefiltruje a premyje sa heptánom. Filtrát sa premyje 60 °C H2O (100 ml), suší sa na MgSO4, prefiltruje sa a odparí sa na rotačnom odparovači za zisku zlúčeniny 157 vo forme oleja (3,52 g). Materiál sa použije priamo v ďalšom stupni.
Terc-butylester kyseliny (3S,5R)-3-hydroxymetyl-5-metyl-dekánovej 158
Zlúčenina 157 (3,52 g, 12,3 mmol) sa rozpustí v bezvodom TF (123 ml) a zmes sa ochladí na teplotu 0 °C. Po kvapkách sa pridá komplex borán-dimetylsulfid (10 M, 3,69 ml) a reakčná zmes sa potom zahreje na teplotu miestnosti a mieša sa počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu 0 °C a reakcia sa utlmí MeOH (20 ml), ktorý sa pridá po kvapkách. Reakčná zmes sa mieša počas 18 hodín a rozpúšťadlo sa odparí na rotačnom odparovači. Surový materiál sa spracuje chromatografiou na oxide kremičitom za elúcie 20 % EtOAc/hexány za zisku zlúčeniny 158 (2,28 g, 68 %) vo forme oleje. ’H NMR (400 MHz, CDC13) δ 3,65-3,59 (m, 1H), 3,43 (dd, J = 11,1, 6,96 Hz, 1H), 2,31 (dd, J = 14,9, 7,57 Hz, 1H), 2,21 (dd, J = 15,1, 5,62 Hz, 1H), 2,06-2,02 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,40-1,25 (m, 4H), 1,07-1,13 (m, 1H), 1,03-0,96 (m, 1H), 0,86-0,84 (m, 6H); MS (APCI) m/z 216 (M+ -56, 100 %).
Terc-butylester kyseliny (3S,5R)-5-metyl-3-(toluén-4-sulfonyloxymetyl)-dekánovej 159
Zlúčenina 158 (2,27 g, 8,33 mmol) sa rozpustí v CH2C12 (30 ml) a zmes sa ochladí na teplotu 0 °C. Pridá sa tozylchlorid (1,91 g, 10,0 mmol) a katalytické množstvo DMAP a potom sa po kvapkách pridá trietylamín (2,55 ml, 18,33 mmol). Reakčná zmes sa potom mieša pri teplote 0 °C počas 18 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí na rotačnom odparovači (odstráni sa za redukovaného tlaku) a surový materiál sa premyje EtOAc a prefiltruje sa. Pevný materiál sa premyje EtOAc a filtrát sa premyje 0,5N HC1 (20 ml), solankou (30 ml), suší sa cez MgSO4, prefiltruje sa a odparí sa na rotačnom odparovači. Olej sa spracuje chromatografiou na oxide kremičitom za elúcie 5 % EtOAc/hexány až 10 % EtOAc/hexány za zisku zlúčeniny 159 (3,399 g, 96 %) vo forme oleje. Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,75 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 3,99 (dd, J = = 9,65, 3,54 Hz, 1H), 3,89 (dd, I = 9,52, 5,37 Hz, 1H), 2,42 (5, 3H), 2,28 (dd, J = 14,7, 6,23 Hz, 1H), 2,19-2,14 (m, 1H), 2,10 (dd, J = 14,9, 6,35 Hz, 1H), 1,38 (s, 9H), l,31-l,17(m, 3H), 1,08-0,81 (m, 2H), 0,79-0,76 (m, 6H); [a]D = -10,1 (cl v CHC13).
Terc-butylester kyseliny (3S,5R)-3-azidometyl-5-metyl-dekánovej 160
Zlúčenina 159 (3,01 g, 7,05 mmol), azid sodný (1,26 g, 19,40 mmol) a DMSO (12 ml) sa zmiešajú a zmes sa zahrieva pri teplote 60 °C počas 3 hodín. Do reakčnej zmesi sa pridá EtOAc (100 ml) a zmes sa prefiltruje. Pevné látky sa premyjú EtOAc (20 ml) a filtrát sa odparí. Surový materiál sa spracuje chromatografiou na oxide kremičitom za elúcie 5 % EtOAc/hexány za zisku zlúčeniny 160 vo forme oleja (1,86 g, 89 %).
Terc-butylester kyseliny (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-dekánovej 161
Roztok zlúčeniny 160 (1,86 g, 6,25 mmol) v TF (50 ml) sa trepe cez 5 % Pd/C pod atmosférou vodíka počas 8 hodín s tromi dávkami vodíka. Katalyzátor sa odfiltruje a filtrát sa odparí. Surový materiál sa spracuje chromatografiou na oxide kremičitom za elúcie metanolom za zisku zlúčeniny 161 vo forme oleja (1,21 g, 71 %). ‘H NMR (400 MHZ, CDC13) δ 2,70 (dd, J = 12,9, 4,40 Hz, 1H), 2,54 (dd, J = 12,7, 6,59 Hz, 1H), 2,26 (dd, J = 14,5, 6,96, 1H), 2,12 (dd, J = 14,5, 6,47 Hz, 1H), 1,91 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 1,43 (s, 12H), 1,39-1,25 (m,4H), 1,14-1,07 (m, 1H), 1,03-0,97 (m, 1H), 0,86-0,82 (m, 6H).
Príklad 15: Kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-dekánová
Zlúčenina 161 (1,20 g, 4,44 mmol) sa zahreje na teplotu 50 °C v 3N HC1 (30 ml) na 4 hodiny. Rozpúšťadlo sa odparí a olej sa premyje toluénom a odparí sa. Surový materiál sa spracuje na iónomeničovej kolóne (Dowex 50WX8-100, silne kyslá) za elúcie vodou, potom 0,5N NH4OH. Izolátom je kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-dekánová vo forme bieleho pevného materiálu (0,725 g, 75 %): 1.1. = 174-175 °C; ’H
NMR (400 MHz, CDC13) δ 2,83 (dd, J = 12,69, 4,88 Hz, 1H), 2,70 (dd, J = 13,1, 7,45 Hz, 1H), 2,08 (d, J = = 6,59 Hz, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,28-1,20 (m, 1H), 1,19-1,09 (m, 2H), 0,99-0,91 (m, 2H), 0,66 (m, 6H); MS (APCI) m/z 215 (M+, 10 %), 174 (M+-41, 100 %); [<x]D= -5,7 (cl, 025 v H2O).
Príklad 16: Syntéza kyseliny (3S,5S)-3-aminometyl-5-metyl-dekánovej (R)-citronelylbromid
nPrMgCl, CuCl2, LiCI THF, O’C to n
CrO3, H2SO4, H2O
bh3sm2,thf
TsCl, Et3N, DMAP, ch2ci2
NaN3, DMSO,
5% Pd/C, THF, H2
príklad 16
3NHC!
C
170 (S)-2,6-Dimetyl-undek-2-án 162
Roztok propylmagnéziumchloridu/éteru (2,0 M, 228 ml) sa ochladí na teplotu -20 °C pod atmosférou N2. LiCI (3,87 g, 91,25 mmol), CuCl2 (6,13 g, 45,63 mmol) a destilovaný TF (456 ml) sa zmiešajú a zmes sa mieša počas 30 minút. Roztok Li2CuCl4 sa pridá kanylou do Grignardovho činidla a získaný roztok sa mieša počas 30 minút pri teplote -20 °C. R-(-)-Citronelyl-bromid (50 g, 228,1 mmol) sa rozpustí v TF (60 ml) a pridá sa po kvapkách do Grignardovho roztoku. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu -40 °C a reakcia sa utlmí NH4C1 (nasýteným roztokom, 200 ml), ktorý sa pridá po kvapkách. Vrstvy sa separujú a vodná vrstva sa extrahuje éterom (3 x 100 ml). Kombinované organické extrakty sa sušia cez MgSO4, prefiltrujú sa a odparia sa na rotačnom odparovači za zisku oleja. Surový materiál sa spracuje chromatografiou na oxide kremičitom eluovanom hexánmi za zisku zlúčeniny 162 vo forme bezfarebného oleja (9,15 g, 22 %). ’H NMR (400 MHz, CDC13) δ 5,10 - 5,06 (m, 1H), 2,10-1,89 (m, 2H), 1,66 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 1,34-1,23 (m, 4H), 1,15-1,06 (m, 2H), 0,88-0,81 (m, 11H).
Kyselina (S)-4-metylnonánová 163
Zlúčenina 162 (7,97 g, 43,7 mmol) sa rozpustí v acetóne (214 ml) a zmes sa ochladí na 0 °C. Jonesove činidlo (CrO3/H2SO4) (2,7 M, 95 ml) sa pridá po kvapkách a reakčná zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti počas 18 hodín. Reakčná zmes sa naleje na vodu/Na2SO4 (200 ml) a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (4 x 100 ml). Kombinované organické extrakty sa sušia cez MgSO4, prefiltrujú sa a odparia sa na rotačnom odparovači za zisku oleja. Surový olej sa spracuje chromatografiou na oxide kremičitom eluovanom hexánmi za zisku zlúčeniny 163 vo forme oleja (5,56 g, 74 %). ’H NMR (400 MHz, CDC13) δ 2,40-2,25 (m, 4H), 1,70-1,62 (m, 2H), 1,47-1,11 (m, 8H), 0,87-0,84 (m, 6H); MS APCI m/z 170,9 (M-l, 100 %).
(4R,5S)-4-Metyl-3-((S)-4-metyl-nonanoyl)-5-fenyl-oxazolidm-2-on 164
Použije sa postup podobný postupu použitému na prípravu zlúčeniny 155 s tou výnimkou, že ako činidlo sa použije kyselina (S)-4-metylnonánová 163 (5,56 g, 32,27 mmol), za zisku zlúčeniny 164 vo forme oleja (10,70, 100 %). ’H NMR (400 CDC13) δ 7,42-7,34 (m, 3H), 7,28 (d, J = 6,59 Hz, 2H), 5,64 (d, J = 7,33, 1H),
4.74 (g, J = 6,78 Hz, 1H), 2,94-2,85 (m,2H), 1,73-1,67 (m, 1H), 1,47-1,43 (m, 1H), 1,39-1,22 (m, 7H), 0,90-0,84 (m, 8H).
Terc-butylester kyseliny (3S,5S)-5-metyl-3-((4R,5S)-4-metyl-2-oxo-5-fenyl-oxazolidín-3-karbonyl)-dekánovej 165
Použije sa postup podobný postupu použitému na prípravu zlúčeniny 156 za zisku zlúčeniny 165 vo forme pevnej látky (4,25 g, 61 %). MS (APCI) m/z 446 (M+ +1, 10 %), 390 (M+-55, 100 %, -tBu).
4-Terc-butylester kyseliny (S)-2-((S)-2-metyl-heptyl)-jantárovej 166
Použije sa postup podobný postupu použitému na prípravu zlúčeniny 157 s tou výnimkou, že ako činidlo sa použije ester 165 (8,42 g, 18,89 mmol), za zisku zlúčeniny 166 vo forme oleja (5,81 g). Materiál sa použije priamo v ďalšom stupni. MS (APCI) m/z 285 (M-l, 100 %).
Terc-butylester kyseliny (3S,5S)-3-hydroxymetyl-5-metyl-dekánovej 167
Použije sa postup podobný postupu použitému na prípravu zlúčeniny 158 s tou výnimkou, že ako činidlo sa použije 4-terc-butylester kyseliny (S)-2-((S)-2-metyl-heptyl)-jantárovej 166 (5,78 g, 20,18 mmol), za zisku zlúčeniny 167 vo forme oleja (4,18 g, 76 %). 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 3,64-3,58 (m, 1H), 3,84-3,42 (m, 1H), 2,28-2,20 (m, 1H), 2,09-2,02 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,26-1,18 (m, 8H), 1,11-1,04 (m, 2H), 0,87-0,83 (m, 6H); MS (APCI) m/z 217 (M+-55, 50 %, -tBu).
Terc-butylester kyseliny (3S,5S)-5-metyl-3-(toluén-4-sulfonyloxymetyl)-dekánovej 168
Použije sa postup podobný postupu použitému na prípravu zlúčeniny 159 s tou výnimkou, že ako činidlo sa použije zlúčenina terc-butylester kyseliny (3S,5S)-3-hydroxymetyl-5-metyl-dekánovej 167 (4,164 g, 15,29 mmol), za zisku zlúčeniny 168 vo forme oleja (4,17 g, 64 %). *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,75 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 3,97 (dd, J = 9,52, 4,15 Hz, 1H), 3,90 (dd, J = 9,52, 5,13 Hz, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,28, 2,19-2,13 (m, 2H), 1,37 (s, 9H), 1,27-1,01 (m, 11H), 0,85 (t, J = 7,08 Hz, 3H), 0,76 (d,J = 6,35 Hz, 3H).
Terc-butylester kyseliny (3S,5S)-3-azidometyl-5-metyl-dekánovej 169
Použije sa postup podobný postupu použitému na prípravu zlúčeniny 160 s tou výnimkou, že ako činidlo sa použije terc-butylester kyseliny (3S,5S)-5-metyl-3-(toluén-4-sulfonyloxymetyl)dekánovej 168 (4,155 g,
9.74 mmol), za zisku zlúčeniny 169 vo forme oleja (2,77 g, 96 %). MS (APCI) m/z 270 (M+-27, 30 %, -N3, 214 (M+-87, 100 %, -tBu, -N2).
Terc-butylester kyseliny (3S,5S)-3-aminometyl-5-metyl-dekánovej 170
Použije sa postup podobný postupu použitému na prípravu zlúčeniny 161 s tou výnimkou, že terc-butylester kyseliny (3S,5S)-3-azidometyl-5-metyl-dekánovej 169 (2,50 g, 8,405 mmol) sa použije ako činidlo, za zisku zlúčeniny 170 vo forme oleja (1,648 g, 72 %). MS (APCI) m/z 272 (M++l, 100 %).
Príklad 14: Kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-5-metyl-dekánová
Použije sa postup podobný postupu použitému v príklade 15 s tou výnimkou, že ako činidlo sa použije terc-butyl-(3S,5S)-3-(aminometyl)-5-metyldekanoát 170 (1,6 g, 6,00 mmol), za zisku zlúčeniny príkladu 16 vo forme bieleho pevného materiálu (72 %). MS (APCI) m/z 272 (M++l, 100 %). t. t. = 174-175 °C; *H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2,91 (dd, J = 12,9, 3,91 Hz, 1H), 2,83 (dd, J = 12,7, 7,57 Hz, 1H), 2,43 (dd, J = = 15,6, 3,17 Hz, 1H), 2,19 (dd, J = 15,6, 8,80 Hz, 1H), 2,08-2,04 (m, 1H), 1,53 (m, 1H), 1,38-1,27 (m, 7H), 1,78-1,03 (m, 2H), 0,90-0,86 (m, 6H), 0,66 (m, 6H); MS (APCI) m/z 216 (M++I, 100 %), 214 (M-l, 100 %);
[a]D = +21,4 (clvMeOH).
Príklad 17: Syntéza kyseliny (3R,4R)-3-aminometyl-4,5-dimetyl-hexánovej
COOH príklad 17 ((S)-2-Benzyl-3-metyl-butan-l-ol 172 Odkaz: JACS 1997; 119:6510, Amide 171.
Priemyselný postup syntézy (S)-2-benzyl-3-metylbutylesteru kyseliny octovej 173 zo zlúčeniny 171
N-butyllítium (10 M v hexáne, 100 ml, 1000 mmol, 3,9 ekv.) sa pridá do roztoku diizopropylamínu (108,9 g, 150,9 ml, 1,076 mol, 4,20 ekv.) v TF (600 ml), pri teplote -78 °C. Získaný roztok sa mieša počas 10 minút a zahreje sa na teplotu 0 °C a udržuje sa pri tejto teplote počas 10 minút. Naraz sa pridá komplex borán-amoniak (31,65 g, 1,025 mmol a 4,0 ekv.) a suspenzia sa mieša pri teplote 0 °C počas 15 minút a pri teplote 23 °C počas 15 minút, a potom sa ochladí na teplotu 0 °C. Roztok amidu 171 (86 g, 256,41 mmol, 1 ekv.) v TF sa pridá do chladného hydridu kanylou počas 3 minút. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 23 °C cez noc, potom sa ochladí na 0 °C. Nadbytok hydridu sa utlmí pomalým pridaním 3N HC1 (700 ml). Reakčná zmes sa nariedi vodným roztokom HC1 (3N, 200 ml) a solankou a potom sa extrahuje éterom (4x15 ml). Éterový roztok sa zahustí na malý objem a pridá sa 200 ml 2N NaOH a roztok sa mieša pri teplote 23 °C počas 2,5-hodín. Pridá sa viac éteru a vrstvy sa separujú. Vodná vrstva sa nasýti soľou a extrahuje sa éterom (3 x 200 ml). Kombinované organické fázy sa premyjú solankou a sušia sa cez síran sodný. Zvyšok sa spracuje rýchlou chromatografiou (petroléter-25 % éter-TEA) za zisku alkoholu 172, 50 g. NMR (CDC13) δ 7,35-7,16 (m, 5H, C6H5), 3,55 (app. t, 2H, -CH2OH), 2,71 (dd, 1H, ArCH2CH-), 2,52 (dd, 1H, ArCH2CH), 1,87 (m, 1H, CHCH(Me), 1,67 (m, 1H, CH(Me)2), 0,98 (d, 3H, CH3) a 0,96 (d, 3H, CH3).
Vzorka 3,3 g sa uloží na charakterizáciu a zvyšok sa ihneď acyluje (trietylamín 50 ml, DMAP 4,6 g, anhydrid kyseliny octovej, 32 ml) cez noc pri teplote miestnosti. Po spracovaní sa vykoná chromatografia na silikagéli eluovanom petroléterom a potom 10 % éterom v petroléteri za zisku 62 g zlúčeniny 173.
NMR (CDClj) δ 7,30-7,14 (m, 5H, C6H5), 3,98 (m, 2H, -CH2OAc), 2,71 (dd, 1H, ArCH2CH-), 2,51 (dd, 1H, ArCH2CH), 1,99 (s, 3H, CH3C=O), 1,82 (m, 1H, CHCH(Me) a CH(Me)2), 0,97 (d, 3H, CH3) a 0,95 (d, 3H, CH3).
Kyselina (S)-acetoxymetyl-4-metyl-pentánová 174 a (S)-4-izopropyl-dihydro-furan-2-on 175
Acetát 173 (15 g, 68,18 mmol) sa rozpustí v CH3CN (150 ml), tetrachlórmetán (150 ml) a voda s HPLC čistotou (300 ml) a zmes sa mieša. Pridá sa jodistan sodný (262,50 g, 1220 mmol) a potom chlorid ruténia (650 mg, 3,136 mmol). Po miešaní cez noc sa zmes nariedi éterom a vodou a prefiltruje sa cez vrstvu Celitu. Organický podiel sa separuje a vodná fáza sa ďalej extrahuje éterom. Po sušení cez síran horečnatý sa rozpúšťadlo odparí. K zvyšku sa pridá uhličitan draselný (42 g) a zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku cez noc v metanole (250 ml) a ochladí sa na teplotu miestnosti. Po odparení sa pridá voda na rozpustenie pevných látok, a ďalej sa pridá kone. HC1 na zníženie pH na 2. Pridá sa chlorform a zmes sa extrahuje cez noc. Organická fáza sa separuje a vodná fáza sa ďalej extrahuje chloroformom. Kombinované organické extrakty sa sušia, odparia sa a produkt sa prečistí na silikagélovej kolóne a zlúčenina sa eluuje 20 % éterom v metylénchloride. Frakcie sa monitorujú TLC a škvrny sa detekujú I2/KI roztokom. Frakcie sa kombinujú za zisku
4,6 g laktónu 175. NMR (CDC13) δ 4,38 (dd, 1H, CHaHbO), 3,93 (app. t, 1H, CHaHbO), 2,54 (dd, 1H, CHcHd
C=O), 2,23 (m, 2H, CHCH(Me) a CHcHd C=O), 1,60 (m, 1H, CH(Me)J, 0,92 (d, 3H, CH3) a 0,85 (d, 3H, CHJ.
(3R,4R)-3-Benzyl-4-izopropyl-dihydrofuran-2-on 176 bis(Trimetylsilyl)amid sodný (1,0 M roztok v TF, 92 ml, 92 mmol) sa pridá počas 3-5 minút do roztoku (S)-P-(2-propyl)-y-butyrolaktónu 175 (11,68 g, 91,25 mmol) v suchom TF (100 ml) pri teplote -78 °C pod atmosférou argónu. Zmes sa mieša počas 1 hodiny a potom sa rýchlo pridá roztok benzyljodidu (21,87 g, 100,37 mmol) v suchom TF. Miešanie pokračuje počas 1,5-hodiny a reakcia sa utlmí pri teplote -78 °C pridaním roztoku solanky a potom etylacetátu. Organická fáza sa separuje a vodná fáza sa ďalej extrahuje éterom. Chromatografiou na silikagéli eluovaného najskôr 5 % metylénchloridom v petroléteri a potom 10 % éterom v petroléteri sa získa požadovaná zlúčenina, 11,6 g, 58 %. NMR (CDC13) δ 7,19 (m, 5H, C6H5), 4,02 (app. t, 1H, CHaHbO), 3,87 (dd, 1H, CHaHbO), 2,98 (d, 2H, ArCHJ, 2,57 (q, 1H, BnCHC=O), 2,05 (m, 1H, CHCH(Me)2, 1,55 (m, 1K, CH(Me)J, 0,81 (d, 3H, CHJ a 0,72 (d, 3H, CHJ.
Etylester kyseliny (2R,3R)-2-benzyl-3-brómmetyl-4-metyl-pentánovej 177
Laktón 176 (6,5 g, 29,8 mmol) sa rozpustí v absolútnom etanole (80 ml) a ochladí sa vo vodnom kúpeli. Bezvodý HBr sa nechá prebublávať roztokom počas 1 hodiny a roztok sa mieša pri teplote miestnosti cez noc za uchovávania reakčnej zmesi v suchej atmosfére. Zmes sa naleje na ľadom chladenú zmes petroléteru a solanky. Organická fáza sa separuje a vodná fáza sa ďalej extrahuje petroléterom. Kombinovaný organický roztok sa premyje opakovane chladnou vodou a suší sa. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu za zisku surovej zlúčeniny (7,0 g). NMR (CDClj δ 7,27 (m, 5H, C6H5), 4,02 (m, 2H, CH3CH2O), 3,70 (dd, 1H, CHaHbBr), 3,55 (dd, 1H, CHaHbBr), 2,97 (m, 2H, ArCHJ, 2,83 (q, 1H, BnCHC=O), 2,11 (m, 1H, CHCH(Me)2, 1,97 (m, 1H, CH(Me)J, 1,10 (t, 3H, CH3CH2O), 0, 96 (d, 3H, CHJ a 0,93 (d, 3H, CHJ.
Etylester kyseliny (2R,3R)-2-benzy)-3,4-dimetyl-pentánovej 178
Brómester 177 (7,25 g, približne 80 % čistoty), v etanole (100 ml) obsahujúci trietylamín (3,2 ml) sa hydrogenuje cez noc v prítomnosti 20 % Pd/C (1,0 g). Zmes sa prefiltruje cez vrstvu Celitu a filtrát sa premyje etanolom. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa odoberie v éteri, v ktorom sa pevné látky (Et3N.HCl) separujú. Pevný materiál sa odstráni filtráciou. Filtrát sa zahustí a postup sa opakuje na elimináciu všetkej hydrochloridovej soli. Produkt sa spracuje chromatografiou na silikagélovej kolóne, ktorá sa eluuje petroléterom, za zisku požadovanej debrómovanej zlúčeniny 3,35 g. NMR (CDClj δ 7,21 (m, 5H, C6H5), 3,95 (m, 2H, CH3CH2O), 2,85 (m, 2H, ArCHJ, 2,64 (q, 1H, BnCHC=O), 1,85 (m, 1H, CHCH(Me)2, 1,62 (m, 1H, CH(Me)J, 1,05 (1, 3H, CH3CH2O), 0,95 (d, 3H, CHJ 0,84 (d, 3H, CHJ a 0,82 (d, 3H, CHJ. MS sa získa 290 (M + CH3CN), 249 (M + 1) a ďalší pri 203. Ďalšou elúciou éterom sa získa laktón (2,25 g), ktorý sa prenesie z predchádzajúceho stupňa.
(2R,3R)-2-Benzyl-3,4-dimetyl-pentylester kyseliny octovej 179
Etylester 178 (3,20 q, 12,85 mmol) sa rozpustí v bezvodom éteri a zmes sa ochladí v ľadovom kúpeli za inertnej atmosféry. Pridá sa hydrid lítno-hlinitý (500 mg, 13,15 mmol) a suspenzia sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Nadbytok LAH sa eliminuje opatrným pridaním etylacetátu a reakčná zmes sa mieša v ľadovom kúpeli. Nasýtený roztok síranu sodného sa opatrne pridá na koaguláciu kamenca, ktorý sa separuje pri teplote miestnosti vo forme bielej zrazeniny. Reakčná zmes sa nariedi metylénchloridom a do suchej zmesi sa pridá bezvodý síran sodný. Po filtrácii sa roztok zahustí za zisku oleja (3,0 g).
Materiál (3,0 g) sa rozpustí v dichlórmetáne (30 ml) a pridá sa trietylamín (2,5 ml), DMAP (200 mg) a anhydrid kyseliny octovej (1,5 ml). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 3 hodín a nariedi sa éterom. Éterový roztok sa premyje vodou, IN HC1, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a solankou a suší sa. Roztok sa zahustí vo vákuu za zisku acetoxy zlúčeniny 179 (3,16 g). NMR (CDClj δ 7,19 (m, 5H, C6H5), 4,03 (m, 2H, CH3CH2O), 2,69 (m, 2H, ArCHJ, 2,09 (m, 1H, BnCHCH2O), 2,02 (s, 3H, CH3C=O), 1,68 (m, 1H, CH3CHCH(Me)J, 1,23 (m, 1H, CH(Me)J, 0,87 (d, 3H, CHJ, 0,84 (d, 3H, CHJ a 0,81 (d, 3H, CHJ.
(R)-4-((R)-1,2-Dimetyl-propyl)-dihydro-furan-2-on 180
Do roztoku aromatickej zlúčeniny 179 (5,0 g, 20,16 mmol) v acetonitrile s HPLC čistotou (60 ml), tetrachlórmetáne (60 ml) a vode (120 ml) sa pridá jodistan sodný (86,24 g, 403,32 mmol, 20 ekv.) a potom RuCl3 (414 mg, 10 mol %). Zmes sa intenzívne mieša cez noc pri teplote miestnosti a nariedi sa metylénchloridom (400 ml). Zmes sa prefiltruje cez vrstvu Celitu na odstránenie pevnej zrazeniny. Organický podiel sa separuje a vodná vrstva sa ďalej extrahuje metylénchloridom. Po zahustení kombinovaných organických podielov sa zvyšok rozpustí v éteri a aplikuje sa do Florisil kolóny. Zlúčenina sa eluuje 3 % metanolom v éteri, odparí sa na pastu, ktorá sa rozpustí v metanole (100 ml). Pridá sa uhličitan draselný (8,0 g) a zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 6 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a pevný zvyšok sa rozpustí vo vode. pH sa upraví na 2 opatrným pridaním kone. HC1 za chladenia v ľadovom kúpeli a miešania. Do roztoku sa pridá chloroform (200 ml) a roztok sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Organická fáza sa separuje a vodný podiel sa ďalej extrahuje chloroformom. Po sušení sa rozpúšťadlo odparí za zisku laktónu 180 5,0 g. NMR (CDC13) δ 4,36 (app. t, 1H, CHaHbBr), 3,85 (app. t, 1H, CHaHbO), 2,46 (m, 2H, CHcHd C=O), 2,13 (m,2H, CHCH2C=O), 1,60 (m, 1H, CH(Me)2), 1,35 (m, 1H, CH3CHCH(Me)2), 0,86 (d, 3H, CH3) a 0, 72 (t, 3H, CH3).
Etylester kyseliny (3R,4R)-3-brómmetyl-4,5-dimetyl-hexánovej 181
Laktón 180 (5,0 g) sa rozpustí v absolútnom etanole (25 ml) a prebublá sa argónom. Za chladenia v zmesi ľad-voda sa bezvodý Hbr plyn nechá prebublávať zmesou počas 45 minút a zmes sa potom nechá stáť pri teplote miestnosti cez noc. Zmes sa vnesie do zmesi ľad-soľ voda a hexán. Organická fáza sa separuje a vodná sa ďalej extrahuje hexánom. Kombinované organické extrakty sa sušia a odparia sa. Rýchlou chromatografiou 10 % éterom v petroléteri na silikagélovej kolóne sa získa brómester 181 (3,54 g). NMR (CDC13) δ 4,14 (q, 2H, CH3H2O), 3,60 (dd, 1H, CHaHbBr), 3,41 (dd, 1H, CHaHbBr), 2,54 (dd, 1H, CHaHbC=O), 2,44 (dd, 1H, CHaHbC=O), 2,22 (m, 1H, O=CCH2CHCH2Br), 1,67 (m, 1H, CHCH3CH(Me)2), 1,37 (m, 1H, CH(Me)2), 1,26 (t, 3H, CH3CH2O), 0,94 (d, 3H, CHCH3CH(Me2), 0,81 (d, 3H, ((CH3)2) CHCH3CH) a 0,79 (d, 3H, ((CH3)2)CHCH3CH).
Etylester kyseliny (3R,4R)-3-azidometyl-4,5-dimetyl-hexánovej 182 a príklad 17: Kyselina (3R,4R)-3-aminometyl-4,5-dimetyl-hexánová
Brómester 181 (3,54 g, 13,34 mmol), azid sodný (1,04 g, 16,13 mmol) v bezvodomDMF (8,0 ml) sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Pridá sa voda (16 ml) a hexán, organický podiel sa separuje a vodný podiel sa ďalej extrahuje hexánom. Tento podiel sa suší a odparí sa za zisku azido esteru (3,0 g). NMR (CDC13) δ 4,14 (q, 2H, CH3H2O), 3,48 (dd, 1H, CKaHbN3), 3,21 (dd, 1H, CHcHbN3), 2,34 (m, 2H, CHaHbC=O), 2,20 (m, 1H, O=CCH2CHCH2N3), 1,60 (m, 1H, CHCH3CH(Me)2. Zlúčenina sa hydrogenuje (HPL, 66 480 x 100). Hydrogenovaný surový materiál sa rozpustí v 6N HC1 a zahrieva sa pri teplote spätného toku cez noc. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok sa azeotropuje s toluénom. Surový materiál sa bez ďalšieho prečistenia vnesie do iónomeničovej chromatografickej kolóny (Dowex 50Wb x 8-100), ktorá sa premyje na neutrálny eluát vodou HPLC čistoty a potom sa eluuje zlúčenina pomocou 0,5N roztoku NH4OH. Kryštalizáciou produktu z metanolu sa získa 720 mg. NMR (CD3OD) δ 3,04 (dd, 1H, CHaHbNH2), 2,82 (dd, 1H, CHcHbNH2), 2,52 (dd, 1H, CHaHbC=O), 2,40 (dd, 1H, CHaHbC=O), 2,07 (m, 1K, O=CCH2CHCH2NH2), 1,67 (m, 1H, CHCH3CH (Me)2), 1,35 (m, 1H, CH(Me)2), 0,97 (d, 3H, CHCH3CH(Me)2), 0,88 (d, 3H, (CH3)2)CHCH3CH) a 0,83 (d, 3H, (CH3)2) CHCH3CH). [cc]D -5,3 (c, MeOH, 1,9 mg/ml). Analýza vyrátaná pre C9Hi9NO2: C, 62,39; H 11,05; N 8,08. Zistené C, 62,01; H 11,35; N 7,88. MS ukazuje ióny pri 215 (M + CH3CN), 197 (M+Na+), 174 (M+H+). Analýzou derivátu HPLC s reverznou fázou, Hypersil BDS C18 5 mikrónov a mobilnou fázou 50/50 CH3CN-voda obsahujúcou 0,1 % TFA, sa získa 99,93 % čistota pri retenčnom čase 8,21 minút.
Príklady 18-20: Syntéza kyseliny 3-aminometyl-4-izopropyl-heptánovej
H+ _ NH4OAc
H NC ^CO2Me ------PhCH3
184R-.nPr lMR-nPr
NaCi, DMSO
H2O, 130°C
185R-nPr 186R-nPr
HC1, reflux
Príklad 18 R=nPr
Príklad 19 R=nBu
Príklad 20 R=Et
Metylester kyseliny 2-kyán-4-metyl-2-penténovej
Roztok izobutyraldehydu (30,0 g, 416 mmol), metyl-kyano-acetátu (20,6 g, 208 mmol), hydroxidu amónneho (3,2 g, 41,6 mmol) a kyseliny octovej (5,0 g, 83,2 mmol) v 500 ml toluénu sa zahrieva pri teplote spätného toku v Dean-Starkovom kondenzátore počas 12 hodín. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a extrahuje sa nasýteným NaHSO3 (3 x 100 ml), nasýteným NaHCO3 (3 x 100 ml) a 100 ml solanky. Organická vrstva sa suší cez Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odparí. Zostávajúci olej sa destiluje vo vysokom vákuu (67 Pa, teplota varu = 115 - 120 °C) za zisku 28,8 g metylesteru kyseliny 2-kyán-4-metyl-2-penténovej 61 vo forme oleja (90 % výťažok).
Metylester kyseliny 2-kyán-3-izopropyl-hexánovej 183
2,0 M roztok propylmagnéziumchloridu v Et2O (9,8 ml, 19,6 mmol) sa pridá do roztoku kyseliny 2-kyán-4-metyl-2-penténovej (3,0 g, 19,6 mmol) v 50 ml TF, ktorý sa chladí v kúpeli IPA/suchý ľad na teplotu -40 °C, pod atmosférou argónu. Roztok sa mieša počas 4 hodín a reakcia sa utlmí pridaním 50 ml nasýteného KH2PO4. TF sa odparí a zostávajúci olej sa spracuje chromatografiou za stredného tlaku na silikagéli s 50 % CH2C12/hexánom. Výťažok = 1,9 g (50 %) metylesteru kyseliny 2-kyán-3-izopropyl-hexánovej vo forme oleja·
4-Terc-butylester 1-metylester kyseliny 2-kyán-2-(l-izopropyl-butyl)-jantárovej 184
Roztok metylesteru kyseliny 2-kyán-3-izopropyl-hexánovej (1,9 g, 9,6 mmol) v 10 ml TF sa pridá do kaše NaH (premyté hexánom, 0,23 g, 9,6 mmol) v 20 ml TF, ktorá je chladená v kúpeli ľad/voda pod atmosférou argónu. Roztok sa mieša počas 10 minút a pridá sa terc-butylbrómacetát (2,1 g, 10,6 mmol). Roztok sa zahreje na teplotu miestnosti. Po 12 hodinách sa reakcia utlmí pridaním 50 ml nasýteného KH2PO4 a TF sa odparí. Organické produkty sa extrahujú do Et2O (3 x 50 ml) a kombinované organické vrstvy sa sušia cez MgSO4. Rozpúšťadlo sa odparí a zostávajúci olej sa spracuje chromatografiou za stredného tlaku na silikagéli pri použití 25 % hexánu/CH2Cl2. Výťažok 4-terc-butylesteru 1-metylesteru kyseliny 2-kyán-2-(l-izopropylbutyl)-jantárovej = 1,3 g (42 %) vo forme oleja.
Terc-butylester kyseliny 3-kyán-4-izopropyl-heptánovej 185
Zmes 4-terc-butylesteru 1-metylesteru kyseliny 2-kyán-2-(l-izopropyl-butyl)-jantárovej (1,3 g, 4,2 mmol), NaCl (0,25 g, 4,2 mmol) a H2O (0,15 g, 8,3 mmol) v 25 ml DMSO sa zahreje na teplotu 130 °C na 12 hodín. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a nariedi sa 100 ml solanky. Organické produkty sa extrahujú do Et2O (3 x 50 ml). Organické vrstvy sa kombinujú a premyjú sa 50 ml H2O a 50 ml solanky. Sušením cez Na2SO4 a odparením rozpúšťadla sa získa 0,8 g (75 % výťažok) terc-butylesteru kyseliny 3-kyán-4-izopropyl-heptánovej vo forme oleja.
4-( 1 -Izopropyl-butyl)-2-pyrolidón 186
Terc-butylester kyseliny 3-kyán-4-izopropyl-heptánovej (0,8 g, 3,2 mmol) sa redukuje pri 50 psi H2 v MeOH obsahujúcom TEA a Ra Ni. Keď sa odoberie teoretické množstvo H2, odstráni sa katalyzátor filtráciou a rozpúšťadlo sa odparí za zisku 0,6 g (100 % výťažok) 4-(l-izopropyl-butyl)-2-pyrolidónu vo forme oleja.
Príklad 18: Kyselina 3-aminometyl-4-izopropyl-heptánová
4-(l-Izopropyl-butyl)-2-pyrolidon (0,6 g, 2,3 mmol) sa zahrieva pri teplote spätného toku v 50 ml 6,0 M HC1 počas 12 hodín. Roztok sa ochladí na teplotu miestnosti a prefiltruje sa cez Celit. Filtrát sa odparí a pevný zvyšok sa rekryštalizuje z MeOH/EtOAc. Získa sa 0,035 g (6 % výťažok) kyseliny 3-aminometyl-4-izopropyl-heptánovej vo forme HC1 soli, 1.1. 160 - 170 °C. ’ll NMR (CD3OD) δ 0,9 (m, 9H), 1,30 (m, 5H), 1,78 (m, 1H), 2,30 (m,2H), 2,45 (m, 1H), 2,95 (m, 2H). MS (APCI, CH3CN, H2O) 201 (M+, 100 %).
Príklad 19: Kyselina 3-aminometyl-4-izopropyl-oktánová
Postupuje sa spôsobom podľa príkladu 18. Získa sa 0,13 g (15 %) kyseliny 3-aminometyl-4-izopropylheptánovej. T. t. = 160 - 170 °C. ‘H NMR (CD3OD) δ 0,9 (m, 9H), 1,30 (m, 7H), 1,78 (m, 1H), 2,30 (m,2H), 2,45 (m, 1H), 2,95 (m, 2H). MS (APCI, CH3CN, H2O) 198 (M-17, 100 %), 216 (M+, 50 %).
Príklad 20: Kyselina 3-aminometyl-4-izopropyl-hexánová
Postupuje sa spôsobom podľa príkladu 18. Získa sa 0,11 g (42 %) kyseliny 3-aminometyl-4-izopropyl-hexánovej. T. t. = 170 - 180 °C. ’H NMR (CD3OD) δ 0,9 (m, 9H), 1,18 (m, 1H), 1,39 (m, 3H), 1,78 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,95 (m, 2H) . MS (APCI, CH3CN, H2O) 188 (M+, 100 %).
(i) MeO2CCH=Pph3, TF, 40 °C; (ii) MeNO2, DBU; (iii) Raney nikel, H2, MeOH; (iv) Pd-C, MeOH, H2; (v) 6NHC1
Syntéza nenasýteného esteru 188 (S)-(-)-Citronelal 187 (2,0 ml, 11,03 mmol) sa mieša pri teplote 40 °C v suchom tetrahydrofuráne (30 ml) s metyl-trifenylfosforanylidénacetátom (3,69 g, 11,03 mmol). Po 8 hodinách sa zmes ochladí na teplotu miestnosti a mieša sa cez noc. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa mieša s n-pentánom (50 ml). Po 1 hodine sa pevný materiál odstráni filtráciou a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu za zisku oleja, ktorý sa prečistí rýchlou chromatografiou (oxid kremičitý, etylacetát: heptán 1 : 9) za zisku 2,05 g (88 %) zlúčeniny 188 vo forme číreho oleja. 'H NMR (400 MHz) (CDC13) δ 0,90 (3H, d, J = 6 Hz); 1,12-1,40 (2H, m); 1,60 (3H, s); 1,62 (1H, m); 1,68 (3H, s); 2,01 (3H, m); 2,21 (1H, m); 3,73 (3H, s); 5,08 (1H, m); 5,82 (1H, d, J = 16 Hz); 6,94 (1H, m). MS (CI+) (m/z): 211 (MH+,75 %), 179 (78 %), 151 (100 %). IR (tenký film) (cm’1) v: 1271, 1436, 1728, 2917.
Syntéza nitroesteru 189
Ester 188 (2,02 g, 9,6 mmol) sa rozpustí v nitrometáne (25 ml) s l,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-ánom (1,44 ml, 9,6 mmol) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti. Po 23 hodinách sa zmes nariedi dietyléterom (150 ml) a premyje sa vodou (50 ml) a potom 2N HC1 (50 ml). Organická fáza sa odoberie, suší sa (MgSO4) a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou (oxid kremičitý, etylacetát : heptán 3 : 7) za zisku 2,26 g (87 %) zlúčeniny 189 vo forme číreho oleja. Povšimnite si, že táto a všetky ďalšie zlúčeniny sú ekvimoláme zmesi 2 diastereoizomérov. *H NMR (400 MHz) (CDC13) δ 0,90 (2 x 3H, každý d, J = 6 Hz); 1,09-1,58 (10H, m); 1,602 (6H, s); 1,685 (6H, s); 1,94 (4H, m); 2,42 (4H, m); 2,66 (2H, m); 3,70 (6H, s); 4,42 (4H, m), 5,07 (2H, m). MS (CI+) (m/z): 272 (MH+, 90 %), 240 (100 %), 151 (100 %). IR (tenký film) (cm1) v: 1554, 1739, 2918.
Syntéza laktámu 191
Nitroester 189 (2,09 g, 7,7 mmol) sa rozpustí v metanole (75 ml) a zmes sa trepe cez Raney nikel (katalytické množstvo, vopred premytý vodou a potom metanolom) v atmosfére vodíka (39 psi) pri teplote 35 °C. Po 17 hodinách sa zmes prefiltruje cez Celit. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu za zisku oleja. *H NMR ukáže, že prebehla čiastočná redukcia dvojnej väzby, takže sa tento krok vykoná bez ďalšieho prečistenia. Vzorka tohto čiastočne redukovaného produktu (440 mg, 2,1 mmol) sa rozpustí v metanole (40 ml) a trepe sa s 5 % Pd-C pod atmosférou vodíka. Po 18 hodinách sa katalyzátor odstráni filtráciou cez Celit za zisku 442 mg (99 % z čiastočne redukovaného materiálu) vo forme číreho oleja, ktorý nepotrebuje prečistenie. Povšimnite si, že táto a všetky ďalšie zlúčeniny sú ekvimoláme zmesi 2 diastereoizomérov.
‘H NMR (400 MHz) (CDClj) δ: 0,88 (18 H, m); 1,04-1,58 (20H, m); 1,96 (2H, m); 2,40 (2H,m); 2,58 (2H, m); 2,98 (2H, m); 3,45 (2H, m); 5,82 (2H, br s). MS (CD (m/z): 212 (MH+, 100 %).
Syntéza príkladu 21
Laktám 191 (428 mg, 2,0 mmol) sa zahrieva pri teplote spätného toku v 6N HC1 (20 ml). Po 5 hodinách sa zmes ochladí na teplotu miestnosti a premyje sa dichlórmetánom (2x10 ml). Vodná fáza sa odoberie a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí vo vode (10 ml) a lyofilizuje sa za zisku 382 mg (71 %) zlúčeniny príkladu 34 vo forme bielej pevnej látky. Povšimnite si, že táto zlúčenina je ekvimolárna zmes 2 diastereoizomérov. 'H NMR (400 Mhz) (d6-DMSO) δ 0,82 (18H, m); 0,95-1,55 (20H,m); 2,05-2,45 (6H,m);
2,75 (4H,m); 7,98 (6H,br s). MS (CI+) (m/z): 230 ([MH-HC1]+, 90 %), 212 (100 %). Mikroanalýza: Vyrátané pre Ci3H28NO2C1: C 58,74; H, 10,62; N, 5,27. Zistené: C, 58,46; H, 10,50; N, 5,33.
Ako bude odborníkom v odbore jasné, povedie použitie (R)-(+)-citronelalu k zisku zlúčeniny s opačnou C5-stereochémiou, ako má zlúčenina príkladu 21.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (14)

1. Mono- alebo disubstituovaná kyselina 3-propyl-gama- aminomaslová zvolená z kyseliny (3S,5R )-3-amínometyl-5-metylheptanovej;
kyseliny (3S,5R)-3-amínometyl-6-cyklopropyl-5-metylhexanovej; kyseliny (3S,5R)-3-amínometyl-6-cyklobutyl-5-metylhexanovej;
kyseliny (3S,5R)-3-amínometyl-6-cyklopentyl-5-metylhexanovej;
alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.
2. Mono- alebo disubstituovaná kyselina 3-propyl-gama-aminomaslová, ktorou je kyselina (3S)-3-amínometyl-6-cyklo-pentyl-5-metylhexanová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
3. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo mono- alebo di- substituovanej kyseliny 3-propyl-gama-aminomaslovej podľa nároku 1 alebo 2 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli a farmaceutický prijateľný nosič.
4. Použitie mono- alebo di-substituovanej kyseliny 3-propyl-gama-aminomaslovej podľa nároku 1 alebo 2 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli na výrobu liečiva na liečenie epilepsie cicavca.
5. Použitie mono- alebo di-substituovanej kyseliny 3-propyl-gama-aminomaslovej podľa nároku 1 alebo 2 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli na výrobu liečiva na liečenie, záchvatov slabosti, hypokinézy a kraniálnych porúch cicavca.
6. Použitie mono- alebo di-substituovanej kyseliny 3-propyl-gama-aminomaslovej podľa nároku 1 alebo 2 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli na výrobu liečiva na liečenie neuro-degeneratívnych porúch cicavca.
7. Použitie mono- alebo di-substituovanej kyseliny 3-propyl-gama-aminomaslovej podľa nároku 1 alebo 2 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli na výrobu liečiva na liečenie depresie cicavca.
8. Použitie mono- alebo di-substituovanej kyseliny 3-propyl-gama-aminomaslovej podľa nároku 1 alebo 2 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli na výrobu liečiva na liečenie úzkosti cicavca.
9. Použitie mono- alebo di-substituovanej kyseliny 3-propyl-gama-aminomaslovej podľa nároku 1 alebo 2 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli na výrobu liečiva na liečenie paniky cicavca.
10. Použitie mono- alebo di-substituovanej kyseliny 3-propyl-gama-aminomaslovej podľa nároku 1 alebo 2 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli na výrobu liečiva na liečenie bolesti cicavca.
11. Použitie mono- alebo di-substituovanej kyseliny 3-propyl-gama-aminomaslovej podľa nároku 1 alebo 2 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli na výrobu liečiva na liečenie neuropatologických porúch cicavca.
12. Použitie mono- alebo di-substituovanej kyseliny 3-propyl-gama-aminomaslovej podľa nároku 1 alebo 2 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli na výrobu liečiva na liečenie, porúch spánku cicavca.
13. Použitie mono- alebo di-substituovanej kyseliny 3-propyl-gama-aminomaslovej podľa nároku 1 alebo 2 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli na výrobu liečiva na liečenie IBS a/alebo gastrického poškodenia cicavca.
14. Použitie mono- alebo di-substituovanej kyseliny 3-propyl-gama-aminomaslovej podľa nároku 1 alebo 2 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli na výrobu liečiva na liečenie syndrómu nepokojných nôh cicavca.
SK5045-2009A 1999-06-10 2000-05-31 Mono- alebo disubstituovaná kyselina 3-propyl-gama-aminomaslová, jej použitie na výrobu liečiva a farmaceutický prostriedok s jej obsahom SK287399B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13848599P 1999-06-10 1999-06-10
PCT/US2000/015070 WO2000076958A2 (en) 1999-06-10 2000-05-31 Mono- and disubstituted 3-propyl gamma-aminobutyric acids

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK287399B6 true SK287399B6 (sk) 2010-08-09

Family

ID=22482232

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK5045-2009A SK287399B6 (sk) 1999-06-10 2000-05-31 Mono- alebo disubstituovaná kyselina 3-propyl-gama-aminomaslová, jej použitie na výrobu liečiva a farmaceutický prostriedok s jej obsahom
SK1764-2001A SK287247B6 (sk) 1999-06-10 2000-05-31 Kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyloktánová, jej použitie na výrobu liečiva a farmaceutický prostriedok s jej obsahom

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1764-2001A SK287247B6 (sk) 1999-06-10 2000-05-31 Kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyloktánová, jej použitie na výrobu liečiva a farmaceutický prostriedok s jej obsahom

Country Status (43)

Country Link
EP (1) EP1192125B9 (sk)
JP (1) JP3904452B2 (sk)
KR (1) KR100694735B1 (sk)
CN (2) CN1310872C (sk)
AP (1) AP1397A (sk)
AR (1) AR033335A1 (sk)
AT (1) ATE419231T1 (sk)
AU (1) AU776723C (sk)
BG (1) BG65561B1 (sk)
BR (1) BR0011727A (sk)
CA (2) CA2374755C (sk)
CO (1) CO5200791A1 (sk)
CR (1) CR6529A (sk)
CU (1) CU23101A3 (sk)
CY (1) CY1108827T1 (sk)
CZ (2) CZ300834B6 (sk)
DE (1) DE60041256D1 (sk)
DK (1) DK1192125T3 (sk)
DZ (1) DZ3253A1 (sk)
EA (1) EA004398B1 (sk)
EE (1) EE200100672A (sk)
ES (1) ES2317839T3 (sk)
GE (1) GEP20074142B (sk)
HK (2) HK1046401B (sk)
HR (1) HRP20020025A2 (sk)
HU (1) HUP0201601A3 (sk)
IL (2) IL146969A0 (sk)
IS (1) IS6181A (sk)
MA (1) MA26804A1 (sk)
ME (1) MEP44808A (sk)
MX (1) MXPA01012319A (sk)
NO (2) NO327746B1 (sk)
NZ (1) NZ515668A (sk)
OA (1) OA11962A (sk)
PE (1) PE20010285A1 (sk)
PT (1) PT1192125E (sk)
RS (2) RS20090257A (sk)
SI (1) SI1192125T1 (sk)
SK (2) SK287399B6 (sk)
TR (1) TR200103587T2 (sk)
UA (1) UA72519C2 (sk)
WO (1) WO2000076958A2 (sk)
ZA (1) ZA200109711B (sk)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7164034B2 (en) 1999-06-10 2007-01-16 Pfizer Inc. Alpha2delta ligands for fibromyalgia and other disorders
US6620829B2 (en) 2000-10-17 2003-09-16 Warner-Lambert Company Method of treating noninflammatory cartilage damage
AU2002310409C1 (en) * 2001-06-11 2008-04-17 Xenoport, Inc. Orally administered dosage forms of GABA analog prodrugs having reduced toxicity
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
ITMI20011308A1 (it) 2001-06-21 2002-12-21 Nicox Sa Farmaci per il dolore cronico
IL162028A0 (en) * 2002-01-31 2005-11-20 Warner Lambert Co Alpha 2 delta ligands to treat tinnitus
NI200300043A (es) 2002-03-28 2003-11-05 Warner Lambert Co AMINOACIDOS CON AFINIDAD POR LA PROTEINA a2DELTA.
US20030225149A1 (en) 2002-04-30 2003-12-04 Blazecka Peter G. Process for preparing highly functionalized gamma-butyrolactams and gamma-amino acids
US7071339B2 (en) 2002-08-29 2006-07-04 Warner Lambert Company Llc Process for preparing functionalized γ-butyrolactones from mucohalic acid
AU2003286300A1 (en) * 2002-12-13 2004-07-09 Warner-Lambert Company Llc Pregabalin and derivates thereof for the treatment of fibromyalgia and other related disorders
ES2341240T3 (es) 2002-12-13 2010-06-17 Warner-Lambert Company Llc Ligando alfa-2-delta para tratar los sintomas del tracto urinario inferior.
CA2451267A1 (en) 2002-12-13 2004-06-13 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands
KR20050085636A (ko) 2002-12-13 2005-08-29 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 섬유근육통 및 기타 질환의 치료를 위한 프레가발린 유도체
ITMI20022658A1 (it) 2002-12-17 2004-06-18 Nicox Sa Farmaci per il dolore cronico.
WO2005002585A1 (en) * 2003-07-02 2005-01-13 Warner-Lambert Company Llc Combination of an allosteric inhibitor of matrix metalloproteinase-13 and a ligand to an alpha-2-delta receptor
RU2320369C2 (ru) 2003-09-12 2008-03-27 Пфайзер Инк. Комбинации, содержащие альфа-2-дельта лиганды и ингибиторы обратного захвата серотонина/норадреналина
AU2004276072A1 (en) * 2003-09-25 2005-04-07 Warner-Lambert Company Llc Amino acids with affinity for the alpha2delta-protein
JP2007506729A (ja) 2003-09-25 2007-03-22 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー α２δタンパク質に親和性を有するアミノ酸のプロドラッグ
WO2006043171A2 (en) * 2004-10-23 2006-04-27 Warner-Lambert Company Llc Methods of using alpha2delta-1 selective compounds
KR101207529B1 (ko) * 2005-09-15 2012-12-04 유씨비 파마, 에스.에이. 4-치환된 피롤리딘-2-온 및 이들의 용도
US20070141684A1 (en) 2005-12-21 2007-06-21 Pfizer Inc Preparation of gamma-amino acids having affinity for the alpha-2-delta protein
AR061728A1 (es) * 2006-06-30 2008-09-17 Pfizer Prod Inc Composicion para tratamiento usando compuestos selectivos alfa-2-delta-1
MX2009006575A (es) 2006-12-22 2009-07-02 Recordati Ireland Ltd Terapia de combinacion de trastornos del tracto urinario inferior con ligandos a2d y farmacos anti-inflamatorios no esteroidales (nsaids).
WO2009136375A1 (en) * 2008-05-08 2009-11-12 Pfizer Inc Treatment of interstitial cystitis
EP2509596B1 (en) 2009-12-08 2019-08-28 Case Western Reserve University Gamma aminoacids for treating ocular disorders
CN101914031B (zh) * 2010-07-30 2013-08-28 中国广州分析测试中心 普瑞巴林衍生物及其应用
SI3364958T1 (sl) * 2015-10-23 2023-05-31 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Modulatorji interakcije sestrina in gator2 ter njihova uporaba

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4087544A (en) * 1974-12-21 1978-05-02 Warner-Lambert Company Treatment of cranial dysfunctions using novel cyclic amino acids
DE2460891C2 (de) * 1974-12-21 1982-09-23 Gödecke AG, 1000 Berlin 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
AU9137091A (en) * 1990-11-27 1992-06-25 Northwestern University Gaba and l-glutamic acid analogs for antiseizure treatment
US6197819B1 (en) * 1990-11-27 2001-03-06 Northwestern University Gamma amino butyric acid analogs and optical isomers
ES2165857T3 (es) * 1992-05-20 2002-04-01 Univ Northwestern Analogos de gaba y acido l-glutamico para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central.
US5637767A (en) * 1995-06-07 1997-06-10 Warner-Lambert Company Method of making (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
WO1998003167A1 (en) * 1996-07-24 1998-01-29 Warner-Lambert Company Isobutylgaba and its derivatives for the treatment of pain
ATE361909T1 (de) * 1996-10-23 2007-06-15 Warner Lambert Co Substituierte gamma-aminobuttersäurederivate als arzneimittel
EP1032555B1 (en) * 1997-10-27 2006-04-12 Warner-Lambert Company Llc Cyclic amino acids and derivatives thereof useful as pharmaceutical agents

Also Published As

Publication number Publication date
CR6529A (es) 2003-11-25
ES2317839T3 (es) 2009-05-01
AR033335A1 (es) 2003-12-17
AP2002002388A0 (en) 2002-03-31
CN1660779A (zh) 2005-08-31
GEP20074142B (en) 2007-07-10
HUP0201601A2 (en) 2002-10-28
AP1397A (en) 2005-04-19
EA200101134A1 (ru) 2002-06-27
CA2374755C (en) 2010-03-30
BR0011727A (pt) 2002-03-05
IL146969A (en) 2008-03-20
IL146969A0 (en) 2002-08-14
DZ3253A1 (fr) 2000-12-21
AU5311900A (en) 2001-01-02
PL352431A1 (en) 2003-08-25
SK287247B6 (sk) 2010-04-07
YU87001A (sh) 2004-07-15
HUP0201601A3 (en) 2002-11-28
ZA200109711B (en) 2003-03-20
HRP20020025A2 (en) 2003-12-31
NO20091094L (no) 2001-12-05
CU23101A3 (es) 2005-12-20
SK17642001A3 (sk) 2002-10-08
HK1046401B (zh) 2005-12-02
WO2000076958A2 (en) 2000-12-21
NO20015949D0 (no) 2001-12-05
BG106292A (en) 2002-05-31
PE20010285A1 (es) 2001-03-22
CO5200791A1 (es) 2002-09-27
BG65561B1 (bg) 2008-12-30
NO20015949L (no) 2001-12-05
MA26804A1 (fr) 2004-12-20
IS6181A (is) 2001-11-28
UA72519C2 (en) 2005-03-15
CA2689997A1 (en) 2000-12-21
JP2003502308A (ja) 2003-01-21
PT1192125E (pt) 2009-03-05
WO2000076958A3 (en) 2001-04-12
ATE419231T1 (de) 2009-01-15
CA2374755A1 (en) 2000-12-21
NZ515668A (en) 2004-02-27
HK1076626A1 (en) 2006-01-20
RS20090257A (en) 2010-03-02
KR20020009631A (ko) 2002-02-01
NO327746B1 (no) 2009-09-14
AU776723B2 (en) 2004-09-16
CY1108827T1 (el) 2014-04-09
EP1192125B1 (en) 2008-12-31
KR100694735B1 (ko) 2007-03-14
CN1310872C (zh) 2007-04-18
CN1196671C (zh) 2005-04-13
CZ20014285A3 (cs) 2002-07-17
HK1046401A1 (en) 2003-01-10
MXPA01012319A (es) 2002-07-22
CZ300834B6 (cs) 2009-08-19
DE60041256D1 (de) 2009-02-12
CN1355784A (zh) 2002-06-26
EE200100672A (et) 2003-02-17
EA004398B1 (ru) 2004-04-29
EP1192125A2 (en) 2002-04-03
TR200103587T2 (tr) 2002-04-22
AU776723C (en) 2005-06-02
RS50352B (sr) 2009-11-10
MEP44808A (en) 2011-02-10
OA11962A (en) 2006-04-17
SI1192125T1 (sl) 2009-04-30
CZ301608B6 (cs) 2010-04-28
JP3904452B2 (ja) 2007-04-11
EP1192125B9 (en) 2009-09-16
DK1192125T3 (da) 2009-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK287399B6 (sk) Mono- alebo disubstituovaná kyselina 3-propyl-gama-aminomaslová, jej použitie na výrobu liečiva a farmaceutický prostriedok s jej obsahom
US6642398B2 (en) Mono-and disubstituted 3-propyl gamma-aminobutyric acids
EP1226110B1 (en) Bicyclic amino acids as pharmaceutical agents
CA2322558C (en) Conformationally constrained amino acid compounds having affinity for the alpha2delta subunit of a calcium channel
US6245801B1 (en) Branched alkyl pyrrolidine-3-carboxylic acids
EP1492761B1 (en) Amino acids with affinity for the alpha-2-delta-protein
AU2003303040B2 (en) Pregabalin derivatives for the treatment of fibromyalgia and other disorders
EP1840117A1 (en) Mono- and disubstituted 3-propyl gamma-aminobutyric acids
OA12897A (en) Mono-and disubstituted 3-propyl gamma-aminobutyricacids.
OA12543A (en) Mono-and disubstituted 3-propyl gamma-aminobutyricacids.
PL203443B1 (pl) Monopodstawiony kwas 3-propylo- ?-aminomas lowy, kompozycja farmaceutyczna zawieraj aca ten zwi azek i zastosowanie

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20100622