KR20050085636A - 섬유근육통 및 기타 질환의 치료를 위한 프레가발린 유도체 - Google Patents

섬유근육통 및 기타 질환의 치료를 위한 프레가발린 유도체 Download PDF

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데이비드 제임스 둘레이
찰스 프라이스 주니어 테일러
앤드류 존 토르페
데이비드 주얼겐 우스트로우
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워너-램버트 캄파니 엘엘씨
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함에 의해 OCD, 광장공포증, 공황 장애의 병력이 없는 광장공포증, 특정 공포증, 사회 공포증, PTSD, 하지불안 증후군, 월경전 불쾌 장애, 안면 홍조 및 섬유근육통으로 구성된 군에서 선택된 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다:
화학식 1
상기 식에서,
R1은 수소, 탄소원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 페닐이고;
R2는 탄소원자수 4 내지 8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 탄소원자수 2 내지 8의 직쇄 또는 분지쇄 알켄일, 탄소원자수 3 내지 7의 사이클로알킬, 탄소원자수 1 내지 6의 알콕시, -알킬사이클로알킬, -알킬알콕시, -알킬 OH, -알킬페닐, -알킬펜옥시, 또는 -치환된 페닐이다.
또한, 본 발명은 화합물 (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-옥탄산을 투여함에 의해 상기 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

섬유근육통 및 기타 질환의 치료를 위한 프레가발린 유도체{PREGABALIN DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF FIBROMYALGIA AND OTHER DISORDERS}
본 발명은 섬유근육통 및 기타 중추 신경계 질환의 치료를 위한 특정한 알파2델타 리간드에 관한 것이다.
섬유근육통(FM)은 주로 광범위한 통증, 상쾌하지 못한 수면, 불안감 및 피로를 특징으로 하는 만성 증후군이다. 섬유근육통에 일반적으로 공존되는 다른 증후군으로는 무엇보다 과민성 대장 증후군, 편두통, 우울증 및 불면증이 포함된다. 단일 약제로 섬유근육통을 치료하여 성공한 결과는 중간정도였으며 임상 시도 결과는 실망스러운 것이었다. 섬유근육통에 수반되는 메카니즘 및 경로에 대한 현재의 해석을 기초로, 통증, 수면 방해, 기분 장애 및 피로의 주요 증상들을 겨냥하여 다양한 약제가 필요할 것으로 생각된다. 섬유근육통 환자는 종종 상기 장애의 병리학과 관련된 듯한 특징인 약물의 부작용에 민감하다[Barkhuizen A, Rational and Targeted pharmacologic treatment of fibromyalgia, Rheum Dis Clin N Am, 2002; 28:261-290; Leventhal LJ., Management of fibromyalgia, Ann Intern Med, 1999; 131:850-858].
섬유근육통은 다양한 양상을 지니는 복잡한 질환이지만, 이러한 복잡성은 적절히 평가될 수 있다[Yunus MB, A comprehensive medical evaluation of patients with fibromyalgia syndrome, Rheum Dis N Am, 2002; 28:201-217]. FM의 진단은 통상적으로 미국 류머티스학회(American College of Rheumatology) 분류 기준의 1990년 권장사항을 기준으로 한다[Bennett RM, The rational management of fibromyalgia patients, Rheum Dis Clin N Am, 2002; 28:181-199; Wolfe F, Smythe HA, Yunus MB, Bennett RM, Bombardier C, Goldenberg DL, et al., The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of fibromyalgia: Report of the Multicenter Criteria Committee, Arthritis Rheum, 1990; 33:160-172]. 섬유근육통의 평가, 관리 및 약리학적 치료가 개관된 바 있다[Barkhuizen A, Rational and Targeted pharmacologic treatment of fibromyalgia, Rheum Dis Clin N Am, 2002; Buskila D, Fibromyalgia, chronic fatigue syndrome and myofacial pain syndrome, Current opinions in Rheumatology, 2001; 13:117-127; Leventhal LJ, Management of fibromyalgia, Ann Intern Med, 1999; 131:850-858; Bennett RM, The rational management of fibromyalgia patients, Rheum Dis Clin N Am, 2002; 28: 181-199; Yunus MB, A comprehensive medical evaluation of patients with fibromyalgia syndrome, Rheum Dis N Am, 2002; 28: 201-217].
하지불안 증후군(RLS)은 최소의 진단 기준에 의해 규정되었다:
(a) 종종 감각이상/이상감각증과 관련된 사지를 이동시키고자하는 열망; (b) 운동(motor) 불안정감; (c) 활동에 의해서 최소한의 일시적인 경감을 갖는 휴식에서 증후의 악화 및 (d) 저녁 또는 밤에 증후의 악화. RLS에서 관찰되는 통상적인 기타 특징은 수면 방해, 수면중 주기적인 사지 이동 및 깨어있는 동안 유사하게 불수의적인 이동, 특발성 형태로 정상적인 신경학상 검사, 중년 내지 노년에서 악화되는 증상의 경향성 및, 약간의 경우에, 유전성의 보통염색체 우성 방식으로 연상되는 가족력을 포함한다. 문헌[Walters AS; Toward a better definition of the Restless legs syndrome; The International Restless legs syndrome Study Group; Mov Disord. (1995) 10(5): 634-42] 참조. 또한 문헌[Bhatia M 및 Bhowmik D; Restless legs syndrome in maintenance haemodialysis patients; Nephrol Dial Transplant (2003) 18: 217]을 참조. 하지불안 증후군은 1차 장애 또는 예를 들어, 신부전, 유전, 임신, 회색질척수염, 감염성 질병, 비타민결핍증, 상이한 유형의 빈혈, 당뇨병 및 특정한 약물(예를 들어, 프로클로로페라진, 리튬 및 미아세린)과 관련된 2차 장애일 수 있다.
가바펜틴, 프레가발린 및 4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온, C-[1-(1H-테트라아졸-5-일메틸)-사이클로헵틸]-메틸아민, (3S,4S)-(1-아미노메틸-3,4-다이메틸-사이클로펜틸)-아세트산, (1a,3a,5a)(3-아미노-메틸-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산 및 (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-헵탄산을 포함하는 기타 알파2델타 리간드 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매는 미국 특허 제 4,024,175 호; 미국 특허 제 4,087,544 호; 미국 특허 제 6,306,910 호; 제 W09921824 호, 제 W00190052 호, 제 W00128978 호, 유럽 특허 제 EP0641330 호, 제 W09817627 호 및 제 W00076958 호를 참조한다. 상기 특허 및 출원은 본원에서 전체가 참조로써 혼입된다.
본 발명의 방법에서 사용하는 화합물은 단일- 및 이-치환된 3-프로필 감마-아미노뷰틸산이다. 2002년 12월 20일에 출원된 미국 특허 출원 제 10/009,938 호는 다음에서 논의되는 본 발명의 방법을 사용하는 화합물을 지칭하고 이들에 대한 다양한 용도를 개시하고 있다. 출원 제 10/009,938 호 및 제 10/324,929 호는 본원에서 참조로써 혼입된다.
발명의 요약
본 발명은 치료 효과량의 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 포함하는 포유동물에 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서 강박 장애(OCD), 공포증, 외상 후 스트레스 장애(PTSD), 하지불안 증후군, 월경전 불쾌 장애, 안면 홍조 및 섬유근육통으로 구성된 군에서 선택된 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 수소, 탄소원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 페닐이고;
R2는 탄소원자수 4 내지 8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 탄소원자수 2 내지 8의 직쇄 또는 분지쇄 알켄일, 탄소원자수 3 내지 7의 사이클로알킬, 탄소원자수 1 내지 6의 알콕시, -알킬사이클로알킬, -알킬알콕시, -알킬 OH, -알킬페닐, -알킬펜옥시 또는 -치환된 페닐이다.
또한, 이 방법을 이후에서 "발명적인 방법"으로 지칭한다.
또한, 본 발명은 치료 효과량의 화합물 (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-옥탄산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 포함하는 포유동물에 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서 OCD, 공포증, PTSD, 하지불안 증후군, 월경전 불쾌 장애, 안면 홍조 및 섬유근육통으로 구성된 군에서 선택된 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 이 화합물 (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-옥탄산은 이후에서 "화합물 A"로 지칭한다.
또한, 본 발명은 포유동물에 치료 효과량의 상기에서 기술된 바와 같은 화학식 1의 화합물을 인간을 포함하는 포유동물에 투여함을 포함하는, 섬유근육통 및 수반되는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이고, 수반되는 장애는 편두통, 턱관절 기능장애, 자율신경기능장애, 내분비 기능장애, 현기증, 한랭 불내성, 화학적 민감성, 건성 증상, 인지 기능장애, 범불안 장애, 월경전 불쾌 장애, 과민성 대장 증후군, 기능성 복통, 신경병성 통증, 신체형 장애, OCD, 공포증 및 PTSD로 구성된 군에서 선택된다.
또한 본 발명은 상기 포유동물에 치료 효과량의 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함하는 인간을 포함하는 포유동물에서 섬유근육통 및 수반되는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이고, 수반되는 장애는 상기에서 기술된 수반되는 장애로부터 선택된다.
또한, 본 발명은 (a) 상기에서 기술한 바와 같은 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 및 (b) 인간 성장 호르몬 또는 인간 성장 호르몬 분비촉진제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 이들 활성제 (a) 및 (b)가 서파 수면을 증가시키는데 효과적인 조합이 되도록 선택된 양으로 서파 수면 치료를 필요로 하는 인간 대상자에게 투여함을 포함하는, 서파 수면을 감소시키는 활성 약제로 치료받고 있는 인간 대상자에서 서파 수면을 증가시키는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 (a) 화합물 A; 및 (b) 인간 성장 호르몬 또는 인간 성장 호르몬 분비촉진제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 이들 활성제 (a) 및 (b)가 서파 수면을 증가시키는데 효과적인 조합이 되도록 선택된 양으로 서파 수면 치료를 필요로 하는 인간 대상자에게 투여함을 포함하는, 서파 수면을 감소시키는 활성 약제로 치료받고 있는 인간 대상자에서 서파 수면을 증가시키는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 (a) 상기에서 기술한 바와 같은 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 및 (b) 인간 성장 호르몬 또는 인간 성장 호르몬 분비촉진제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 이들 활성제 (a) 및 (b)가 서파 수면을 증가시키는데 효과적인 조합이 되도록 선택된 양으로 서파 수면 치료를 필요로 하는 인간 대상자에게 투여함을 포함하는, 인간 대상자에서 서파 수면을 증가시키는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 (a) 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 및 (b) 인간 성장 호르몬 또는 인간 성장 호르몬 분비촉진제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 이들 활성제 (a) 및 (b)가 서파 수면을 증가시키는데 효과적인 조합이 되도록 선택된 양으로 서파 수면 치료를 필요로 하는 인간 대상자에게 투여함을 포함하는, 인간 대상자에서 서파 수면을 증가시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 보다 특정한 양태는 서파 수면을 증가시키는 상기 방법중 하나에 관한 것으로 이때 사용되는 인간 성장 호르몬 분비촉진제가 2-아미노-N-[2-(3a-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸[4,3-c]피리딘-5-일)-1-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-2-메틸-프로프리온아미드이다.
또한, 본 발명은 서파 수면 치료를 필요로 하는 인간 대상자에게 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염(즉 서파 수면을 증가시키는데 효과적이다)을 투여함을 포함하는, 서파 수면을 증가시키는 방법에 관한 것이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 장애가 광장공포증, 공황 장애, 공황 장애의 병력이 없는 광장공포증 및 사회 공포증으로 구성된 군에서 선택된 상기에서 기술된 임의의 하나의 방법에 관한 것이다.
또다른 양태에서, 본 발명은 투여된 화합물이 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이고, 치료되는 장애가 OCD, PTSD 또는 공포증인 상기 기술된 방법중 임의의 하나에 관한 것이다.
또다른 양태에서, 본 발명은 투여된 화합물이 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이고, 치료되는 장애가 광장공포증 및 특정 공포증으로 구성된 군에서 선택된 공포증인 상기 기술된 방법중 임의의 하나에 관한 것이다.
또다른 양태에서, 본 발명은 투여된 화합물이 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이고, 치료되는 장애가 섬유근육통인 상기 기술된 방법중 임의의 하나에 관한 것이다.
또다른 양태에서, 본 발명은 투여된 화합물이 3-아미노메틸-5-메틸헵탄산; (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-헵탄산; 3-아미노메틸-5-메틸-옥탄산; 3-아미노메틸-4,5-다이메틸-헥산산; (3S,4S) 3-아미노메틸-4,5-다이메틸-헥산산; (3R,4R) 3-아미노메틸-4,5-다이메틸-헥산산 MP; 3-아미노메틸-4-아이소프로필-헥산산; 3-아미노메틸-4-아이소프로필-헵탄산; (3S,5S)-3-아미노메틸-6-플루오로-5-메틸-헥산산; (3S,5S)-3-아미노메틸-7-플루오로-5-메틸-헵탄산; (3S,5S)-3-아미노메틸-7,7,7-트라이플루오로-5-메틸헵탄산; (3S,5R)-3-아미노메틸-8,8,8-트라이플루오로-5-메틸-옥탄산; (3S,5S)-3-아미노메틸-5,6-다이메틸-헵탄산; (3R,4R,5R)-3-아미노메틸-4,5-다이메틸-헵탄산; 및 (3R,4R,5R)-3-아미노메틸-4,5-다이메틸-옥탄산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군에서 선택되고, 상기 장애가 OCD, 광장공포증, 공황 장애의 병력이 없는 광장공포증, 특정 공포증, 사회 공포증, PTSD 및 섬유근육통을 포함하는 군에서 선택되는 상기 기술된 방법중 임의의 하나에 관한 것이다. 또한, 상기 방법에서 "군 A 화합물"로서 또한 지칭한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 치료되는 장애가 OCD 또는 PTSD이고 투여되는 화합물이 군 A 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 상기에서 기술된 방법중 임의의 하나에 관한 것이다.
또다른 양태에서, 본 발명은 치료되는 장애가 섬유근육통이고 투여되는 화합물 또는 염이 군 A 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 상기에서 기술된 방법중 임의의 하나에 관한 것이다.
또다른 양태에서, 본 발명은 치료되는 장애가 섬유근육통이고 투여되는 화합물이 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 상기에서 기술된 방법중 임의의 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 양태는 섬유근육통, 및 범우울 장애, 불쾌증, 과민성 대장 증후군, 기능성 복통, 신경병성 통증, 신체형 장애 또는 편두통에서 선택된 수반되는 장애를 치료하는 방법중 임의의 하나에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 급성 통증, 만성 통증, 연조직에서 초래하는 통증 및 말초 손상, 예컨대 급성 외상; 또한 반사 교감 신경으로 지칭되는 복합 국소 동통 증후군; 대상포진후 신경통, 후두부 신경통, 삼차 신경통, 분절 또는 늑간 신경통 및 기타 신경통; 골관절염과 관련된 통증 및 류마티스 관절염; 근육성- 골격의 통증, 예컨대 긴장과 관련된 통증, 염좌 및 외상, 예컨대 골절; 척수 통증, 중추 신경계 통증 예컨대 척추 또는 뇌간 손상에서 기인하는 통증; 허리 통증, 좌골신경통, 치통, 근육근막 통증 증후군, 외음절개술 통증, 통풍 통증 및 화상에서 유래하는 통증; 심부통 및 내장 통증, 예컨대 심장 통증; 근육 통증, 눈 통증, 염증성 통증, 구강안면 통증, 예를 들어, 치통(odontalgia); 복통 및 부인과 통증, 예를 들어, 부인과, 분만 통증 및 자궁내막증과 관련된 통증; 체인성 통증; 신경 및 뿌리 손상과 관련된 통증, 예컨대 말초 신경 장애와 관련된 통증, 예를 들어, 신경 포착성, 상완 신경총 적출 및 말초 신경병증; 사지 절단과 관련된 통증, 동통성 티크, 신경종, 또는 맥관염; 당뇨병성 신경병증, 화학요법-유도-신경병증, 급성 헤르페스성 및 대상포진후 신경통; 비정형 안면 통증, 신경 뿌리 손상, 신경병성 허리 통증, HIV 관련 신경병성 통증, 종양 관련 신경병성 통증, 당뇨병 관련 신경병성 통증 및 거미막염, 삼차 신경통, 후두부 신경통, 분절 또는 늑간 신경통, HIV 관련 신경통 및 AIDS 관련 신경통 및 기타 신경통; 이질통증, 통각과민, 화상 통증, 특발성 통증, 화학요법에 의해 야기된 통증; 후두부 신경통, 심인성 통증, 상완 신경총 적출, 하지불안 증후군과 관련된 통증; 담석과 관련된 통증;만성 알콜중독증 또는 갑상선 저하 또는 요독증 또는 비타민 결핍증에 의해 야기되는 통증; 종양 통증으로서 지칭되는 암종과 관련된 신경병성 및 비-신경병성 통증, 상상 사지 통증, 기능성 복통, 조짐 있는 편두통, 조짐이 없는 편두통을 포함하는 두통 및 기타 혈관 두통, 급성 또는 만성 긴장성 두통, 누(sinus) 두통 및 무리(cluster) 두통; 측두 하악골 통증 및 상악골 누 통증; 경직성 척추염 및 통풍에서 유래하는 통증; 증가된 방광 수축에 의해 야기되는 통증; 위장(GI) 장애와 관련된 통증, 헬리코박터 파이로리(Helicobacter pylori)에 의해 야기되는 장애 및 위장관의 질병, 예컨대 위염, 직장염, 위샘창자 궤양, 소화성 궤양, 소화불량, 내장의 신경세포 조절과 관련된 장애, 궤양결장염, 만성 췌장염, 크론 질병 및 구토; 수술 후 통증, 흉터 통증 및 만성 비-신경병성 통증 예컨대 HIV 와 관련된 통증, 안트랄지아(anthralgia) 및 근육통, 맥관염 및 섬유근육통으로 구성된 군에서 선택된 장애 또는 질병을 포유동물에서 치료하는 방법에 관한 것이고, 이는 이러한 치료를 필요로하는 포유동물에 치료 효과량의 화학식 1의 화합물, 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함한다.
또한, 본 발명은 정동 장애, 예컨대 우울증, 또는 보다 구체적으로 우울 장애, 예를 들어, 단일의 우발적인 또는 정기적인 주요 우울 장애, 중증 단극 정기적인 주요 우울증 에피소드, 기분저하 장애, 우울 신경증 및 신경 우울증, 식욕 감퇴를 포함하는 불안성 우울증, 체중 감소, 불면증, 새벽 각성 또는 정신운동 지연, 증가된 식욕, 과다수면, 정신운동 동요 또는 과민성을 포함하는 불규칙적인 우울증(또는 반응 우울증); 치료 저항성 우울증; 계절성 정서 장애 및 소아 우울증; 월경전 증후군, 월경전 불쾌 장애, 안면 홍조, 양극성 장애 또는 조울증, 예를 들어, 양극성 I 장애, 양극성 II 장애 및 순환기성기분 장애; 계절성 정서 장애, 행실 장애 및 파괴적 행동 장애; 스트레스 관련 신체 장애 및 불안 장애, 예컨대 소아기 불안 장애, 광장공포증을 갖거나 또는 갖지않는 공황 장애, 공황 장애 및 특정 공포증(예를 들어, 구체적으로 동물 공포증)의 병력이 없는 광장공포증을 포함하는 공포증, 사회 불안 장애, 사회 공포증, 강박 장애(obsessive-compulsive disorder, OCD), 자폐성 및 전면적 발달 지연을 포함하는 관련된 장애, 정신병 장애, 예컨대 급성 조병과 관련된 정동 장애 및 양극성 장애와 관련된 우울증, 정신분열증과 관련된 정동 장애, 정신 지연과 관련된 행동 장애, 자폐성 장애, 행실 장애 및 파괴적 행동 장애, 경계 인격 장애, 불안의 정신병성 에피소드, 정신병과 관련된 불안; 외상 후 스트레스 장애(PTSD)를 포함하는 스트레스 장애 및 급성 스트레스 장애 및 범불안 장애로 구성된 군에서 선택된 장애 또는 질병의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 효과량의 화학식 1의 화합물, 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함하는, 포유동물에서 상기 장애 또는 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
공황 장애, 공포증, OCD 및 스트레스 장애의 치료에 있어, 화학식 1의 화합물은 다른 항우울제 또는 항불안제와 함께 사용될 수 있음을 인지할 것이다. 적당한 부류의 항우울제로는 노르에피네프린 재흡수 억제제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI), 모노아민 옥시다제 억제제(MAOI), 모노아민 옥시다제의 가역적 억제제(RIMA), 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제(SNRI), 코르티코트로핀 방출 인자(CRF) 길항물질, α-아드레노수용체 길항물질 및 비정형 항우울제가 포함된다. 적당한 노르에피네프린 재흡수 억제제로는 3급 아민 트라이사이클릭 및 2급 아민 트라이사이클릭이 포함된다. 3급 아민 트라이사이클릭의 적당한 예로는 아미트립틸린, 클로미프라민, 독세핀, 이미프라민 및 트라이미프라민, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이 포함된다. 2급 아민 트라이사이클릭의 적당한 예로는 아목사핀, 데시프라민, 마프로틸린, 노트립틸린 및 프로트립틸린, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이 포함된다. 적당한 선택적 세로토닌 재흡수 억제제로는 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴 및 서트랄린, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이 포함된다. 적합한 모노아민 옥시다제 억제제로는 아이소카복사지드, 페넬진, 트라닐사이프로민 및 셀레길린, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이 포함된다. 적합한 모노아민 옥시다제의 가역적 억제제로는 모클로베마이드 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이 포함된다. 본 발명에 사용하는 적합한 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제로는 벤라팍신, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이 포함된다. 적합한 CRF 길항물질로는 국제 특허출원 WO 94/13643, WO 94/13644, WO 94/13661, WO 94/13676 및 WO 94/13677 호에 기술된 화합물들이 포함된다. 적당한 비정형 항우울제로는 부프로피온, 리튬, 네파조돈, 트라조돈 및 빌록사진 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이 포함된다. 적당한 부류의 항불안제로는 벤조다이아제핀 및 5-HTIA 작용물질 또는 길항물질, 특히 5-HTIA 부분 작용물질, 및 코르티코트로핀 방출 인자(CRF) 길항물질이 포함된다. 적합한 벤조다이아제핀으로는 알프라졸람, 클로르다이아제폭사이드, 클로나제팜, 클로르아제페이트, 다이아제팜, 할라제팜, 로라제팜, 옥사제팜 및 프라제팜, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이 포함된다. 적합한 5-HTIA 수용체 작용물질 또는 길항물질로는 특히 5-HTIA 수용체 부분 작용물질인 부스피론, 플레시녹산, 제피론 및 입사피론, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이 포함된다.
본 발명은 또한 수면 장애, 예컨대 불면증(예를 들어, 정신생리학적 및 특발성 불면증을 포함한 1차성 불면증, 하지불안 증후군, 폐경전후기 및/또는 폐경후와 관련된 불면증, 파킨슨병 또는 기타 만성 질환에 2차적으로 나타나는 불면증을 포함한 2차성 불면증, 및 일시적 불면증), 몽유병, 수면 결핍, REM 수면 장애, 수면 무호흡증, 수면과다증, 사건수면, 수면-각성 주기 장애, 시차병, 수면발작, 교대 근무 또는 불규칙한 근무 일정과 관련된 수면 장애, 약물 또는 기타 원인에 의해 야기된 서파 수면의 감소로 인한 부족한 수면의 질, 및 기타 수면 장애와 같은 수면 장애들로 이루어진 군에서 선택된 장애 또는 질병의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 효과량의 화학식 1의 화합물, 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함하는, 포유동물에서 상기 장애 또는 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 서파 수면 치료를 필요로 하는 인간 대상자에게 치료 효과량의 화학식 1의 화합물, 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함하는, 인간 대상자에서 서파 수면을 증가시키는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 호흡기 질환, 특히 과도한 점액 분지와 관련된 것, 예컨대 만성 폐쇄성 질병, 기관지폐렴, 만성 기관지염, 낭성 섬유증, 성인성 호흡 곤란 증후군 및 기관지 경련; 기침, 백일해, 앤지오텐신 전환 효소(ACE) 유도성 기침, 폐결핵, 알레르기, 예컨대 습진 및 비염; 접촉 피부염, 아토피 피부염, 두드러기 및 기타 습진성 피부염; 가려움, 가려움과 관련된 혈액투석; 염증성 질병. 예컨대 염증성 대장 질병, 건선, 골관절염, 연골 손상(예를 들어 물리적 활동에 의해 유도되는 연골 손상 또는 골관절염), 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 천식, 소양증 및 태양화상; 및 과민성 장애, 예컨대 덩굴옻으로 구성된 군에서 선택된 장애 또는 질병의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 효과량의 화학식 1의 화합물, 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함하는, 인간을 포함하는 포유동물에서 상기 장애 또는 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 보다 특정한 양태는 둘 이상의 동반이환(comorbid) 장애 또는 상기 방법중 하나에서 지칭된 장애 및 질병으로 구성된 군에서 선택된 이들 질병을 치료하기 위해 화학식 1의 화합물, 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 인간에게 투여하는, 상기 방법을 포함한다.
본 발명의 또다른 보다 특정한 양태는 섬유근육통 및 수반되는 범불안 장애를 치료하기 위해 화학식 1의 화합물, 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 인간에게 투여하는 섬유근육통을 치료하는, 상기 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 보다 특정한 양태는 주요 우울 장애 및 수반되는 과민성 대장 증후군을 치료하기 위해 화학식 1의 화합물, 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 인간에게 투여하는, 상기 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 보다 특정한 양태는 주요 우울 장애 및 수반되는 기능성 복통을 치료하기 위해 화학식 1의 화합물, 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 인간에게 투여하는, 상기 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 보다 특정한 양태는 주요 우울 장애 및 수반되는 신경병성 통증을 치료하기 위해 화학식 1의 화합물, 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 인간에게 투여하는, 상기 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 보다 특정한 양태는 섬유근육통 및 수반되는 월경전 불쾌 장애를 치료하기 위해 화학식 1의 화합물, 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 인간에게 투여하는, 상기 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 보다 특정한 양태는 주요 우울 장애 및 수반되는 기분저하증을 치료하기 위해 화학식 1의 화합물, 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 인간에게 투여하는, 상기 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 보다 특정한 양태는 주요 우울 장애 및 수반되는 섬유근육통을 치료하기 위해 화학식 1의 화합물, 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 인간에게 투여하는, 상기 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 보다 특정한 양태는 기분저하증 및 수반되는 섬유근육통을 치료하기 위해 화학식 1의 화합물, 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 인간에게 투여하는, 상기 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 보다 특정한 양태는 주요 우울 장애, 및 신체화 장애, 전환 장애, 신체 변형 장애, 건강염려증, 신체형 통증 장애, 미분화형 신체형 장애 및 달리 언급되지 않은 신체형 장애로부터 선택된 수반되는 신체형 장애를 치료하기 위해 화학식 1의 화합물, 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 인간에게 투여하는, 상기 방법에 관한 것이다(문헌 [Diagnostic and Statistical manual of Mental Disortders, Fourth Edition(DSM-IV), American Psychiatric Association, Washington, D.C., May 1994, pp. 435-436] 참조).
본 발명의 또다른 보다 특정한 양태는 섬유근육통 및 수반되는 과민성 대장 증후군을 치료하기 위해 화학식 1의 화합물, 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 인간에게 투여하는, 상기 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 보다 특정한 양태는 섬유근육통 및 수반되는 기능성 복통을 치료하기 위해 화학식 1의 화합물, 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 인간에게 투여하는, 상기 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 보다 특정한 양태는 섬유근육통 및 수반되는 신경병성 통증을 치료하기 위해 화학식 1의 화합물, 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 인간에게 투여하는, 상기 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 보다 특정한 양태는 범불안 장애 및 수반되는 월경전 불쾌 장애를 치료하기 위해 화학식 1의 화합물, 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 인간에게 투여하는, 상기 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 보다 특정한 양태는 범불안 장애 및 수반되는 기분저하증을 치료하기 위해 화학식 1의 화합물, 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 인간에게 투여하는, 상기 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 보다 특정한 양태는 범불안 장애 및 수반되는 섬유근육통을 치료하기 위해 화학식 1의 화합물, 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 인간에게 투여하는, 상기 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 보다 특정한 양태는 범불안 장애, 및 신체화 장애, 전환 장애, 건강염려증, 신체형 통증 장애(또는 단순히 "통증 장애"), 신체 변형 장애, 미분화형 장애 및 달리 언급되지 않은 신체형 장애로부터 선택된 수반되는 신체형 장애의 치료를 위해 화학식 1의 화합물, 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 인간에게 투여하는, 상기 방법에 관한 것이다(문헌 [Diagnostic and Statistical manual of Mental Disortders, Fourth Edition(DSM-IV), American Psychiatric Association, Washington, D.C., May 1994, pp. 435-436] 참조).
본 발명의 또다른 보다 특정한 양태는 섬유근육통, 및 신체화 장애, 전환 장애, 건강염려증, 신체형 통증 장애(또는 단순히 "통증 장애"), 신체 변형 장애, 미분화형 신체형 장애 및 달리 언급되지 않은 신체형 장애로부터 선택된 수반되는 신체형 장애의 치료를 위해 화학식 1의 화합물, 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 인간에게 투여하는, 상기 방법에 관한 것이다(문헌[Diagnostic and Statistical manual of Mental Disortders, Fourth Edition(DSM-IV), American Psychiatric Association, Washington, D.C., May 1994, pp.435-436] 참조).
본 발명의 또다른 보다 특정한 양태는 식욕 상실, 수면 방해(예를 들어, 불면증, 단속적 수면, 새벽 각성, 피곤한 각성), 성욕 상실, 불안정감, 피로, 변비, 소화불량, 심계항진, 동통 및 통증(예를 들어, 두통, 경부통, 배부통, 사지통, 관절통, 복통), 현기증, 오심, 가슴앓이, 초조, 진전, 작열감, 조조 강직, 복부 증상(예를 들어, 복통, 복부 팽만감, 꾸르륵거림(gurgling), 설사)으로부터 선택된 하나 이상의 체증상, 및 범불안장애와 관련된 증상(예를 들어, 여러 사건 및 활동에 관하여 적어도 6개월 이상 일어나는 과도한 불안 및 걱정(염려성 기대), 걱정을 조절하기 어려움 등)이 수반되는 주요 우울 장애의 치료를 위해 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 인간에게 투여하는, 상기 섬유근육통을 치료하는 방법에 관한 것이다. 문헌[Diagnostic and Statistical manual of Mental 장애, Fourth Edition(DSM-IV), American Psychiatric Association, Washington, D.C., May 1994, pp. 435-436 and 445-469] 참조. 이 문헌은 전체가 본원에 참조로써 혼입된다.
본 발명의 또다른 보다 특정한 양태는 피로, 두통, 경부통, 배부통, 사지통, 관절통, 복통, 복부 팽만감, 꾸르륵거림, 설사, 초조함으로부터 선택된 하나 이상의 체증상, 및 주요 우울 장애와 관련된 증상(예를 들어, 슬픔, 비애, 흥미상실, 두려움, 무기력, 절망감, 피로, 낮은 자존감, 강박 반추, 자살 사고, 손상된 기억력 및 집중력, 동기 상실, 의지력 마비, 식욕 감퇴, 식욕 증가)이 수반되는 주요 우울의 치료를 위해 화학식 1의 화합물, 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 인간에게 투여하는, 섬유근육통을 치료하는 상기 방법에 관한 것이다. 문헌[Diagnostic and Statistical manual of Mental Disorders, Fourth Edition(DSM-IV), American Psychiatric Association, Washington, D.C., May 1994, pp. 435-436 and 445-469] 참조.
본 발명의 또다른 보다 특정한 양태는 식욕 상실, 수면 방해(예를 들어, 불면증, 단속적 수면, 새벽 각성, 피곤한 각성), 성욕 상실, 불안정감, 피로, 변비, 소화불량, 심계항진, 동통 및 통증(예를 들어, 두통, 경부통, 배부통, 사지통, 관절통, 복통), 현기증, 오심, 가슴앓이, 초조, 진전, 작열감, 조조 강직, 복부 증상(예를 들어, 복통, 복부 팽만감, 꾸르륵거림, 설사)으로부터 선택된 하나 이상의 체증상, 및 주요 우울 장애와 관련된 증상(예를 들어, 슬픔, 비애, 흥미상실, 두려움, 무기력, 절망감, 피로, 낮은 자존감, 강박 반추, 자살 사고, 손상된 기억력 및 집중력, 동기 상실, 의지력 마비, 식욕 감퇴, 식욕 증가)이 수반되는 범불안 장애의 치료를 위해 화학식 1의 화합물, 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 인간에게 투여하는, 상기 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 보다 특정한 양태는 피로, 두통, 경부통, 배부통, 사지통, 관절통, 복통, 복부 팽만감, 꾸르륵거림, 설사, 초조함으로부터 선택된 하나 이상의 체증상, 및 주요 우울 장애와 관련된 증상(예를 들어, 슬픔, 비애, 흥미상실, 두려움, 무기력, 절망감, 피로, 낮은 자존감, 강박 반추, 자살 사고, 손상된 기억력 및 집중력, 동기 상실, 의지력 마비, 식욕 감퇴, 식욕 증가)이 수반되는 범불안 장애의 치료를 위해 화학식 1의 화합물, 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 인간에게 투여하는, 상기 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 수면 장애, 예컨대 불면증(예를 들어, 정신생리학적 및 특발성 불면증을 포함한 1차성 불면증, 하지불안 증후군, 파킨슨병 또는 기타 만성 질환에 2차적으로 나타나는 불면증을 포함한 2차성 불면증, 및 일시적 불면증), 몽유병, 수면 결핍, REM 수면 장애, 수면 무호흡증, 수면과다증, 사건수면, 수면-각성 주기 장애, 시차병, 수면발작, 교대 근무 또는 불규칙한 근무 일정과 관련된 수면 장애, 약물 또는 기타 원인에 의해 야기된 서파 수면의 감소로 인한 부족한 수면의 질, 및 기타 수면 장애와 같은 수면 장애들로 이루어진 군에서 선택된 장애 또는 질병의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 효과량의 화학식 1의 화합물, 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함하는, 포유동물에서 상기 장애 또는 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 이러한 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 효과량의 화학식 1의 화합물, 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함하는, 인간에서 서파 수면을 증가시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 이러한 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 효과량의 화학식 1의 화합물, 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함하는, 인간에서 성장 호르본 분비를 증가시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 이러한 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 효과량의 화학식 1의 화합물, 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함하는, 인간에서 과민성 대장 증후를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 보다 특정한 양태는 장애가 하지불안 증후군이고 이때 하지불안 증후군은 신부전, 유전, 임신, 회색질척수염, 감염성 질병, 비타민결핍증, 상이한 유형의 빈혈증, 당뇨병, 특정 약물(예를 들어, 프로클로로페라진, 리튬 및 미아세린)을 포함하지만 이에 제한되지 않은 기타 장애 또는 질병과 관련된 2차성 증후군인 상기 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 보다 특정한 양태는 장애가 하지불안 증후군이고 이때 하지불안 증후군이 프로클로로페라진, 리튬 및 미아세린을 포함하지만 이에 제한되지 않는 특정 약물과 관련된 2차성 증후군인 상기 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 보다 특정한 양태는 상기 포유동물에 치료 효과량의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함하는, 인간을 포함하는 포유동물에서 장애를 치료하기 위한 방법에 관한 것이고, 이때 상기 화합물은 화합물 A이고 상기 장애는 하지불안 증후군, 월경전 불쾌 장애 및 안면 홍조로 구성된 군에서 선택된다.
본 발명의 또다른 보다 특정한 양태는 치료 효과량의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 포유동물에 투여함을 포함하는, 인간을 포함하는 포유동물에서 장애를 치료하기 위한 방법에 관한 것이고, 상기 화합물이 화합물 A이고, 이때 상기 장애가 하지불안 증후군, 월경전 불쾌 장애 및 안면 홍조로 구성된 군에서 선택된다.
본 발명의 또다른 보다 특정한 양태는 상기 포유동물에 치료 효과량의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함하는, 포유동물에서 하지불안 증후군을 치료하기 위한 방법에 관한 것이고, 상기 화합물은 화합물 A이다.
본 발명의 또다른 보다 특정한 양태는 상기 포유동물에 치료 효과량의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함하는, 인간을 포함하는 포유동물에서 장애를 치료하기 위한 방법에 관한 것이고, 상기 화합물은 군 A 화합물로부터 선택된 화합물이고, 상기 장애는 하지불안 증후군, 월경전 불쾌 장애 및 안면 홍조로 구성된 군에서 선택된다.
또한, 본 발명은 운동 장애, 예컨대 1차성 운동 장애, 무운동, 운동장애(예를 들어 가족성 발작증 운동이상증, 지연 운동이상증, 떨림, 무도병, 간대성근경련증, 티크 및 기타 운동장애) 근육 강직을 포함하는 강직, 주기적 사지 이동 장애, 마비를 갖는 근육긴장저하, 토레트(Tourette)의 증후군, 스코트(Scott)의 증후군, 마비(예를 들어 벨(Bell)의 마비, 뇌성 마비, 분만성 마비, 상완신경 마비, 소모성 마비, 허혈 마비, 진행 숨뇌 마비 및 기타 마비), 무운동성 경직증; 추체외로 운동 장애, 예컨대 약제-유도성 운동 장애, 예를 들어, 진통제-유도성 파킨슨병, 진통제 악성 증후군, 진통제-유도성 급성 근육긴장이상 진통제-유도성 급성 정좌불능증, 진통제-유도성 지연 운동이상증 및 약제-유도성 체위 떨림; 포유동물에서 파킨슨 질병 또는 헌팅톤 질병과 관련된 하지불안 증후군 및 운동 장애로 구성된 군에서 선택된 장애 또는 질병을 치료하기 위해 화학식 1의 화합물, 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 이러한 치료를 필요로하는 포유동물에 투여함을 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 특정 양태는 이러한 방법에서 사용하는 화합물 또는 염이 R1이 수소이고 R2가 탄소원자수 4 내지 8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬인 화학식 1의 화합물을 사용하는 상기 방법에 관한 것이다.
본 발명의 기타 양태는 방법에서 사용하는 화합물 또는 염이 다음 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군에서 선택되는 임의의 상기 방법에 관한 것이다:
3-아미노메틸-5-메틸-노난산;
3-아미노메틸-5-메틸-데칸산;
3-아미노메틸-5-메틸-운데칸산;
3-아미노메틸-5-메틸-도데칸산;
3-아미노메틸-5-메틸-트라이데칸산;
3-아미노메틸-5-사이클로프로필-헥산산;
3-아미노메틸-5-사이클로뷰틸-헥산산;
3-아미노메틸-5-트라이플루오로메틸-헥산산;
3-아미노메틸-5-(2-클로로페닐)-헥산산;
3-아미노메틸-5-(3-클로로페닐)-헥산산;
3-아미노메틸-5-(4-클로로페닐)-헥산산;
3-아미노메틸-5-(2-메톡시페닐)-헥산산;
3-아미노메틸-5-(3-메톡시페닐)-헥산산;
3-아미노메틸-5-(4-메톡시페닐)-헥산산;
3-아미노메틸-5-(페닐메틸)-헥산산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-옥탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-노난산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-데칸산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-운데칸산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-도데칸산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5, 9-다이메틸-데칸산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5,7-다이메틸-옥탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5,10-다이메틸-운데칸산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-6-사이클로프로필-5-메틸-헥산산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-6-사이클로뷰틸-5-메틸-헥산산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-6-사이클로펜틸-5-메틸-헥산산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-6-사이클로헥실-5-메틸-헥산산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-사이클로프로필-5-메틸-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-사이클로뷰틸-5-메틸-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-사이클로펜틸-5-메틸-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-사이클로헥실-5-메틸-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-8-사이클로프로필-5-메틸-옥탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-8-사이클로뷰틸-5-메틸-옥탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-8-사이클로펜틸-5-메틸-옥탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-8-사이클로헥실-5-메틸-옥탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-8-플루오로-5-메틸-옥탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-9-플루오로-5-메틸-노난산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메톡시-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-에톡시-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-프로폭시-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-아이소프로폭시-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-t-뷰톡시-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-플루오로메톡시-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-(2-플루오로-에톡시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-(3,3,3-트라이플루오로-프로폭시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-펜옥시-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-(4-클로로-펜옥시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-(3-클로로-펜옥시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-(2-클로로-펜옥시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-(4-플루오로-펜옥시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-(3-플루오로-펜옥시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-(2-플루오로-펜옥시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-(4-메톡시-펜옥시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-(3-메톡시-펜옥시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-(2-메톡시-펜옥시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-(4-나이트로-펜옥시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-(3-나이트로-펜옥시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-(2-나이트로-펜옥시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-6-프로폭시-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-아이소프로폭시-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-t-뷰톡시-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-플루오로메톡시-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(2-플루오로-에톡시)-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-6-(3,3,3-트라이플루오로-프로폭시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-6-펜옥시-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(4-클로로-펜옥시)-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(3-클로로-펜옥시)-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(2-클로로-펜옥시)-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(4-플루오로-펜옥시)-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(3-플루오로-펜옥시)-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(2-플루오로-펜옥시)-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(4-메톡시-펜옥시)-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(3-메톡시-펜옥시)-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(2-메톡시-펜옥시)-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸 6-(4-트라이플루오로메틸-펜옥시)-헥산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸 6-(3-트라이플루오로메틸-펜옥시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸 6-(2-트라이플루오로메틸-펜옥시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸 6-(4-나이트로-펜옥시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸 6-(3-나이트로-펜옥시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸 6-(2-나이트로-펜옥시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-벤질옥시-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-하이드록시-5-메틸-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-메톡시-5-메틸-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-프로폭시-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-아이소프로폭시-5-메틸-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-t-뷰톡시-5-메틸-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-플루오로메톡시-5-메틸-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-(2-플루오로-에톡시)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-(3,3,3-트라이플루오로-프로폭시)-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-벤질옥시-5-메틸-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-펜옥시-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-(4-클로로-펜옥시)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-(3-클로로-펜옥시)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-(2-클로로-펜옥시)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-(4-플루오로-펜옥시)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-(3-플루오로-펜옥시)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-(2-플루오로-펜옥시)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-(4-메톡시-펜옥시)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-(3-메톡시-펜옥시)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-(2-메톡시-펜옥시)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-(4-트라이플루오로메틸-펜옥시)-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-(3-트라이플루오로메틸-펜옥시)-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-(2-트라이플루오로메틸-펜옥시)-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-(4-나이트로-펜옥시)-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-(3-나이트로-펜옥시)-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-(2-나이트로-펜옥시)-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-6-페닐-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(4-클로로-페닐)-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(3-클로로-페닐)-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(2-클로로-페닐)-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(3-메톡시-페닐)-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(2-메톡시-페닐)-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-헥산산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-7-페닐-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-(4-클로로-페닐)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-(3-클로로-페닐)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-(2-클로로-페닐)-5-메틸-헵탄산;
(3S,SR)-3-아미노메틸-7-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-(3-메톡시-페닐)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-(2-메톡시-페닐)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-헵트-6-엔산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-옥트-7-엔산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-논-8-엔산;
(E)-(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-옥트-6-엔산;
(Z)-(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-옥트-6-엔산;
(Z)-(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-논-6-엔산;
(E)-(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-논-6-엔산;
(E)-(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-논-7-엔산;
(Z)-(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-논-7-엔산;
(Z)-(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-데크-7-엔산;
(E)-(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-운데크-7-엔산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5,6,6-트라이메틸-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-사이클로프로필-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-사이클로뷰틸-헥산산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-8-페닐-옥탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-6-페닐-헥산산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-7-페닐-헵탄산;
3-아미노메틸-5-메틸헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-헵탄산;
3-아미노메틸-5-메틸-옥탄산;
3-아미노메틸-4,5-다이메틸-헥산산;
(3S,4S) 3-아미노메틸-4,5-다이메틸-헥산산;
(3R,4R) 3-아미노메틸-4,5-다이메틸-헥산산;
3-아미노메틸-4-아이소프로필-헥산산;
3-아미노메틸-4-아이소프로필-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-플루오로-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-플루오로-5-메틸-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7,7,7-트라이플루오로-5-메틸-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-8,8,8-트라이플루오로-5-메틸-옥탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5,6-다이메틸-헵탄산;
(3R,4R,5R)-3-아미노메틸-4,5-다이메틸-헵탄산; 및
(3R,4R,5R)-3-아미노메틸-4,5-다이메틸-옥탄산.
섬유근육통, 섬유근육통 및 하나 이상의 수반 장애; 및/또는 강박 장애(OCD), 외상 후 스트레스 증후군(PTSD), 광장공포증, 공황 장애의 병력이 없는 광장공포증, 특정 공포증, 사회 공포증, 하지불안 증후군, 월경전 불쾌 장애 및/또는 안면 홍조를 치료하기 위한 제제로서 특히 유용한 것은 (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-옥탄산이다.
용어 "저급 알킬"은 탄소원자수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기이다.
용어 "알킬"은 달리 언급되는 경우을 제외하고 메틸, 에틸, 프로필, n-프로필, 아이소프로필, 뷰틸, 2-뷰틸, t-뷰틸, 펜틸을 포함하지만 이에 제한되지 않는 탄소원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼이다.
화학식 1의 화합물의 페닐 기는 비치환되거나 또는 하이드록시, 카복시, 카보알콕시, 할로겐, CF3, 나이트로, 알킬 및 알콕시로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된다. 바람직한 치환체는 할로겐이다.
아미노산은 양성적이기 때문에, R이 수소일 때 약학적으로 허용가능한 염은 적당한 무기 또는 유기 산, 예를 들어 염산, 황산, 인산, 아세트산, 옥살산, 락트산, 시트르산, 말산, 살리실산, 말론산, 말레산, 석신산, 메탄설폰산 및 아스코르브산의 염일 수 있다. 상응하는 하이드록사이드 또는 카보네이트로부터 출발하여 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속을 갖는 염, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 마그네슘 칼슘이 형성된다. 또한, 4차 암모늄 이온을 갖는 염은 예를 들어 테트라메틸-암모늄 이온으로 제조될 수 있다. 아미노산의 카복실 기는 공지된 방법으로 에스터화될 수 있다.
본 발명의 방법에서 사용하는 특정 화합물은 비용매화 형태 뿐만 아니라 수화된 형태를 포함하는 용매화 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 수화 형태를 포함하는 용매화 형태를 본 발명의 범위 내에 포함하고자한다.
본 발명의 방법에서 사용하는 특정 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 갖고 각각의 중심은 R(D) 또는 S(L) 배열로 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 거울상이성질체 및 에피머 형태 뿐만 아니라 그의 적당한 혼합물을 포함한다.
섬유근육통을 치료하는데 본 발명의 화합물을 사용하는 이점중 하나는 이들이 첨가제가 아니라는 것이다. 이들 방법에서, 화합물을 항우울제 및/또는 항-불안 제제를 포함하는 기타 제제와 합할 수 있다.
화학식 1의 화합물을 2001년 12월 10일 출원된 미국 특허 출원 제 10/009,938 호 및 2002년 12월 20일 출원된 제 10/324,929 호에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있다. 다음 반응식 및 논의에서, R1 및 R2는 상기 정의한 바와 같다.
다음 실시예는 본 발명에 예시적이고; 이들은 범위를 제한하고자함이 아니다.
일반적인 합성식
방법 1
(a) LiAlH4;
(b) 피리디늄 다이클로메이트;
(c) 트라이에틸포스포노아세테이트, NaH;
(d) 나이트로메테인 DBU;
(e) i. H2 Pd/C; ii. HCl; iii 이온 교환 크로마토그래피.
방법 2
X = OEt 또는 키랄 옥사졸리딘 보조제.
(a) 트라이에틸포스포노아세테이트, NaH;
(b) i. NaOH, ii. 피발로일 클로라이드, Et3N, XH;
(c) R1MgBr, CuBr2 DMS;
(d) NaHMDS, BrCH2CO2tBu;
(e) R = tBu i. LiOH, H202; ii. BH3, iii. TsCl, ET3N, iv. NaN3, DMSO;
(f) R = Et i. LiOH, H202; ii. BH3, iii. PTSA, THF; iv HBr EtOH, v. NaN3 DMSO;
(g) i. H2 Pd/C; ii. HCl, iii. 이온 교환 크로마토그래피.
실시예 1
3-아미노메틸-5-메틸헵탄산의 합성
(a) PDC, CH2Cl2;
(b) NaH, 트라이에틸포스포노아세테이트;
(c) DBU, CH3N02;
(d) H2, 10% Pd/C;
(e) 6N HCl, 환류, 이온 교환 수지(도웩스(Dowex) 50WX8, 강한 산성).
3-메틸-1-펜탄알(11)
다이클로로메탄 500㎖중 피리미디늄 다이클로메이트(112.17g, 298.1mmol)에 3-메틸-1-펜탄올(10)(15g, 146.79mmol)을 첨가하였다. 2.5시간동안 교반한 후, 에터 400㎖를 첨가하고 추가 5분동안 교반을 지속하였다. 혼합물로부터 여과물을 작은 부피로 농축하고 플로리실(Florisil) 칼럼에 적용하였다. 화합물을 석유 에터로 용리하고 용리액으로서 석유 에터중에 10% 에터를 사용하여 실리카 겔 상에서 추가로 크로마토그래피하여 화합물 11(6.5g, 44%)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 9.72, (d, -CHO), 2.38(dd, 1H, -CH2CHO), 2.19(dd, 1H, -CH2CHO), 1.95(m, 1H, C2H5(CH3)CHCH2-), 1.4-1.0(m), 0.9-0.8(m).
에틸 5-메틸-2-헵테노에이트(12)
수소화 나트륨(60% 분산, 2.4g, 65mmol)을 헥세인으로 세척하고 다이메톡시에탄 60㎖중에 현탁시켰다. 빙욕하에서 냉각하면서, 트라이에틸 포스포노아세테이트를 약 5분동안 첨가하였다. 반응물을 15분동안 0℃에서 교반하고 아이메톡시에탄 20㎖중 3-메틸-l-펜탄알(11)(6.5g, 65mmol)의 용액을 첨가하였다. 밤새도록 환류한 후, 농축하고 물 및 헥세인을 첨가하고, 유기 상을 분리하고, 수성 부분을 버렸다. 용액을 염수로 2회 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조하였다. 용매를 증발시켜 화합물 12(6.75g, 61%)를 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 6.89(m, 1H, -CH2CH:CHCOOEt), 5.77(d, 1H, -CH2CH:CHCOOEt), 4.16(q, 2H, -COOCH2CH3), 2.15 및 1.98(1H 각각 및 다중선, -CH2CH:CHCOOEt), 1.48(m, 1H, C2H5(CH3)CHCH2), 1.30-1.10(m) 및 0.83.
에틸 5-메틸-3-나이트로메틸헵타노에이트(13)
아세토나이트릴 80㎖중 에틸 5-메틸-2-헵타노에이트 12(6.75g, 39. 70mmol), DBU(6.0g, 39.7mmol), 나이트로메테인(21.97g, 359.9mmol)을 실온에서 질소 대기 하에서 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 오일로 농축하였다. 에터중 오일의 용액을 1N HCl, 염수로 세척하고 건조하였다. 이를 증발시켜 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하고, 석유 에터중에 5% 내지 10% 에터로 용리하여 밝은 색 오일로서 화합물 13(3.6g, 42%)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 4.49-4.39(m), 4.12-4.07(m), 3.61(m), 2.36(m), 1.36-1.18(m), 0.86-0.79.
3-아미노메틸-5-메틸헵탄산(실시예 1)
에틸 5-메틸-3-나이트로메틸헵타노에이트(13)(3.6g)을 20% Pd/C의 존재하에 에탄올중에서 수소화하고 증발시켜 화합물 14를 수득하였다. 6개의 보통 염산 30㎖을 첨가하고 밤새도록 환류하였다. 용매를 감압에서 증발시키고 잔류물을 톨루엔으로 공비혼합물화하였다. 잔류물의 수성 용액을 HPLC 등급의 물로 중성 pH로 세척된 도웩스 50WX 8-100 이온 교환 수지에 적용하였다. 칼럼을 용리액이 중성 pH가 될 때까지 용리한 후 0.5N NH4OH 용액으로 용이하여 잔류하는 3-아미노메틸-5-메틸헵탄산 분획을 수득하였다. 분획을 합하고 추가로 Cl8 칼럼 상에서 크로마토그래피하였다. 화합물을 메탄올중 40% 물로 용리하고 메탄올-에터로부터 결정화하여 실시예 1의 화합물 630mg을 수득하였다. 1H-NMR(CD30D) δ 2.83(m, 1H), 2.75(m, 1H), 2.35(m, 1H), 2.15(m, 1H), 1.95 (1H, bs), 1.38(1H, m), 1.3-1.15(m, 2H), 1.14-0.95(m, 2H). 0.80(m, 2CH3). MS를 (M+1) 174 분자 이온 및 56, 139 및 102 기타 이온에서 관측함. 분석 계산치 C9H19NO2: C, 62.39; H 11.05; N 8.08. 실측치 C, 62.00; H, 10.83; N, 7.98.
유사한 방식으로 다음 실시예를 제조할 수 있다.
3-아미노메틸-5-메틸-헵탄산;
3-아미노메틸-5-메틸-옥탄산;
3-아미노메틸-5-메틸-노난산;
3-아미노메틸-5-메틸-데칸산;
3-아미노메틸-5-메틸-운데칸산;
3-아미노메틸-5-메틸-도데칸산;
3-아미노메틸-5-메틸-트라이데칸산;
3-아미노메틸-5-사이클로프로필-헥산산;
3-아미노메틸-5-사이클로뷰틸-헥산산;
3-아미노메틸-5-트라이플루오로메틸-헥산산;
3-아미노메틸-5-(2-클로로페닐)-헥산산;
3-아미노메틸-5-(3-클로로페닐)-헥산산;
3-아미노메틸-5-(4-클로로페닐)-헥산산;
3-아미노메틸-5-(2-메톡시페닐)-헥산산;
3-아미노메틸-5-(3-메톡시페닐)-헥산산;
3-아미노메틸-5-(4-메톡시페닐)-헥산산; 및
3-아미노메틸-5-(페닐메틸)-헥산산.
실시예 2
(3R,4S) 3-아미노메틸-4,5-다이메틸-헥산산의 합성
시약 및 조건:
(a) (R)-(-)-4-페닐-2-옥사졸리딘온, (CH3)3CCOCl, Et3N, LiCl, THF, -20 내지 23℃;
(b) MeMgCl, CuBrSMe2, THF, -35℃;
(c) NaHMDS, BrCH2CO2tBu, THF, -78℃ 내지 -40℃;
(d) LiOH, H202, THF, H20, 25℃;
(e) BH3SMe2, THF, 0 내지 25℃;
(f) pTsCl, 피리딘, 25℃;
(g) NaN3, DMSO, 60℃;
(h) 란니(Raney) 니켈, MeOH, H2;
(i) 3M HCl, 환류, 이온 교환 수지(도웩스 50WX8, 강한 산성).
[R-(E)]3-(4-메틸-펜트-2-에노일)-4-페닐-옥사졸리딘-2-온(16)
트라이메틸아세틸 클로라이드(7.8g, 0.065mol)를 -20℃에서 THF(200㎖)중 산(14)(6.9g, 0.06mol) 및 트라이에틸아민(18g, 0.187mol)에 첨가하였다. 1시간 후, 리튬 클로라이드(2.35g, 0.55mol) 및 (R)-(-)-4-페닐-2-옥사졸리딘온(8.15g, 0.05mol)을 첨가하고 진한 현탁액을 실온으로 가온하였다. 20시간 후, 현탁액을 여과하고 여과물을 농축하였다. 생성된 고체를 헥세인/에틸 아세테이트(5:1)로부터 재결정하여 백색의 고체(8.83g, 68%)로서 옥사졸리딘온(16)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.35(m, 5H), 7.18(dd, 1H, J = 15.4 및 1.2Hz), 7.02(dd, 1H, J = 15.4 및 6.8Hz), 5.45(dd, 1H, J = 8.8 및 3.9Hz), 4.68(t, 1H, J = 8.8Hz), 4.22(dd, 1H, J = 8.8 및 3.9Hz), 2.50(m, 1H), 1.04(d, 1H, J = 1.4Hz), 1.02(d, 1H, J = 1.4Hz). MS, m/z(상대적인 강도): 260 [M+H, 100%].
(3R,3R * ) 3-(3,4-다이메틸-펜타노일)-4-페닐-옥사졸리딘-2-온(17)
-20℃에서 THF(45㎖)중 구리(I) 브로마이드-다이메틸 설파이드 착체에 메틸마그네슘 클로라이드(THF중 3M 용액으로서)를 첨가하였다. 20분 후, THF(20㎖)중 옥사졸리딘온(16)(3.69g, 0.014mol)을 10분동안 첨가하였다. 2.5시간 후, 반응물을 염화 암모늄 포화 수용액을 첨가하여 반응을 중단시켰다. 생성된 두 개의 층을 분리하고 수성 상을 에터로 추출하였다. 합한 유기 상을 1M 염산으로 세척한 후, 5% 수성 수산화 암모늄으로 세척하였다. 유기 상을 건조하고(MgS04) 농축하여 옥사졸리딘온(17)을 백색의 고체로서(3.39g, 88%) 수득하였다. 1H NMR(CDCl3) δ 7.30(m, 1H), 5.40(dd, 1H, J=8.8 및 3.7Hz), 4.63(t, 1H, J = 8.8Hz), 4.21(dd, 1H, J = 8.8 및 3.7Hz), 2.85(dd, 1H, J = 16.1 및 5.6Hz), 2.8(dd, 1H, J = 16.1 및 8.5Hz), 1.90(m, 1H), 1.56(m, 2H), 0.83(d, 3H, J = 6.8Hz), 0.78(d, 3H, J = 6.8Hz), 0.75(d, 3H, J = 6.8Hz). MS, m/z(상대적인 강도): 276 [M+H, 100%].
[3R-(3R * (R * ),4S * )]-4,5-다이메틸-3-(2-옥소-4-페닐-옥사졸리딘-3-카본일)-헥산산 t-뷰틸 에스터(18)
나트륨 비스(트라이메틸실릴)아미드(14.4㎖, THF중 1M 용액 0.014mol)를 -78℃에서 THF(35㎖)중 옥사졸리딘온(17)(3.37g, 0.012mol)의 용액에 첨가하였다. 35분 후, t-뷰틸 브로모아세테이트(3.5g, 0.018mol)를 첨가하고 용액을 즉시 -40℃로 가온하였다. 3시간 후, 염화 암모늄 포화 수용액을 첨가하여 반응을 중단시켰다. 생성된 두 개의 층을 분리하고 수성 상을 에터로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조하고(MgS04) 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(9:1 내지 5:1 헥세인/에틸 아세테이트 구배)하여 에스터(18)(3.81g, 82%)을 백색의 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3) δ 7.35(m, 5H), 5.37(dd, 1H, J = 8.4 및 3.1Hz), 4.67(t, 1H, J = 8.7Hz), 4.41(dt, 1H, J = 12.0 및 3.5Hz), 4.25(dd, 1H, J= 8.68 및 3.1Hz), 2.65(dd, 1H, J = 16.9 및 12.0Hz), 2.25(dd, 1H, J = 16.9 및 3.5Hz), 1.6(m, 1H), 1.45(m, 1H), 1.23(s, 9H), 1.02(d, 1H, J = 6.5Hz), 0.93(d, 1H, J = 6.7Hz), 0.80(d, 1H, J = 7.0Hz). MS, m/z(상대적인 강도): 429 [M-H+CH3CN, 100%], 388 [M-H, 20%].
(3R,4S)-2-(1, 2-다이메틸-프로필)-석신산 4-t-뷰틸 에스터(19)
THF(54㎖)/물(15㎖)중 옥사졸리딘온(18)(3.62g, 9.3mmol)에 예비혼합된 수산화 리튬(0.8M 수용액 20㎖, 0.016mol)/H202(30% 수용액 5.76㎖) 용액을 첨가하였다. 7시간 후, 용액을 물로 희석하고 중아황산 나트륨을 첨가하였다(약 10g). 추가로 0.5시간동안 교반한 후, 두 층을 분리하고 수성 상을 에터로 추출하였다. 그 후, 수성 상을 1M 염산으로 산성(pH 2)으로 만들고 에터로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조하고(MgSO4) 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(5:1 헥세인/에틸 아세테이트)하여 산(19)(2.1g, 95%)를 무색의 오일로서 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 3.0(m, 1H), 2.55(dd, 1H, J= 16. 6 및 11.2Hz), 2.27(dd, 1H, J = 16.6 및 3.4Hz), 1.70(m, 1H), 1.53(m, 1H), 1.45(m, 1H), 1.43(s, 9H), 0.95(d, 1H, J = 6.8Hz), 0.90(d, 1H, J = 6.6Hz), 0.83(d, 1H, J = 6.8Hz). MS, m/z(상대적인 강도): 243 [M-H, 100%].
(3R,4S)-3-하이드록시메틸-4,5-다이메틸-헥산산 t-뷰틸 에스터(20)
보레인-메틸 설파이드 착체(16㎖, THF중 2M 용액 0.032mol)를 0℃에서 THF(20㎖)중 산(19)(1.96g, 8mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 20시간 후, 메탄올을 발포가 멈출 때까지 첨가하고 용액을 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(5:1 헥세인/에틸 아세테이트 구배)하여 알콜(20)(1.29g, 70%)을 무색의 오일로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3) δ 3.62(m, 1H), 2.32(m, 1H), 2.14(m, 1H), 1.6(m, 1H), 1.45(s, 9H), 1.35(m, 1H), 0.93(d, 1H, J = 6.8Hz), 0.86(d, 1H, J = 6.8Hz), 0.77(d, 1H, J= 6.9Hz). MS, m/z(상대적인 강도): 175 [M-tBu, 100%].
(3R,4S)-4,5-다이메틸-3-(톨루엔-4-설폰일옥시메틸)-헥산산 t-뷰틸 에스터(21)
p-톨루엔설폰일 클로라이드(847mg, 4.4mmol)를 0℃에서 CH2Cl2(20㎖)중 알콜(6)(850mg, 3.7mmol), DMAP(10mg, 0.08mmol) 및 트라이에틸아민(1.23㎖, 8.88mmol)의 교반된 용액에 첨가하고 용액을 실온으로 가온하였다. 15시간 후, 용액을 1N 염산으로 세척한 후 염수로 세척하였다. 합한 유기 상을 건조하고(MgSO4) 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(100 내지 92% 헥세인/에틸 아세테이트 구배)하여 토실레이트(7)(1.22g, 86%)을 진한 검으로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3) δ 7.80(d, 2H, J= 8.2Hz), 7.25(d, 2H, J= 8.2Hz), 3.92(m, 1H), 2.38(s, 3H), 2.20(m, 2H), 1.95(m, 1H), 1.40(m, 1H), 1.32(s, 9H), 1.27(m, 1H), 0.78(d, 1H, J = 6.6Hz), 0.73(d, 1H, J = 6.6Hz), 0.63(d, 1H, J = 7.1Hz). MS, m/z(상대적인 강도): 311 [85%], 198 [100%], 157 [95%].
(3R,4S)-3-아자이도메틸-4,5-다이메틸-헥산산 t-뷰틸 에스터(22)
DMSO(15㎖)중 토실레이트(21)(1.19g, 3.1mmol) 및 나트륨 아자이드(402mg, 6.2mmol)의 용액을 60℃로 2.5시간동안 교반하였다. 물(100㎖)을 첨가하고 용액을 에터로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조하고(MgS04) 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(9:1 헥세인/ 에틸 아세테이트)하여 아자이드(22)(628mg, 80%)를 무색의 오일로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3) δ 3.4(dd, 1H, J = 12.21 및 6.11Hz), 3.3(dd, 1H, J= 21.11 및 6.59Hz), 2.30(dd, 1H, J = 15.14 및 3.66Hz), 2.25(m, 1H), 2.05(dd, 1H, J = 15.14 및 9.04Hz), 1.55(m, 1H), 1.45(s, 9H), 1.35(m, 1H), 0.95(d, 1H, J = 6.59Hz), 0.90(d, 1H, J = 6.83Hz), 0.80(d, 1H, J = 7.08Hz). MS (m/z):(상대적인 강도): 228 [M-N2, 35%], 172 [M-N2-tBu, 100%].
(3R,4S)-3-아미노메틸-4,5-다이메틸-헥산산 t-뷰틸 에스터(23) 및 [4R-[4R * (S * )]]-4-(1,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-온(24)
메탄올(50㎖)중 아자이드(8)(640mg, 2.5mmol) 및 란니 니켈(1g)을 수소 대기 하에서 4시간동안 진탕하였다. 용액을 여과하고 여과물을 농축하여 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하는 아민(23) 및 락탐(24)의 혼합물을 수득하였다.
(3R,4S)-3-아미노메틸-4,5-다이메틸-헥산산(실시예 2)
3M 염산중 아민(23) 및 락탐(24)(500mg)의 용액을 9시간동안 환류 가열한 후 실온에서 15시간동안 교반하였다. 용액을 농축하고 생성된 고체를 이온 교환 크로마토그래피(도웩스 50WX8, 강한 산성)를 포함하는 연속적인 정제를 수행하여, 옥사레이트 염을 형성한 후 추가로 이온 교환 크로마토그래피(도웩스 50WX8, 강한 산성)에 의해 정제하여 실시예 2의 화합물(343mg)을 백색의 고체로서 수득하였다. 1H NMR(D20) δ 2.87(m, 2H), 2.22(dd, 1H, J = 15.4 및 3.4Hz), 2.12(m, 1H), 1.93(dd, 1H, J =15.4 및 9.5Hz), 1.38(m, 1H), 1.12(m, 1H), 0.77(d, 1H, J = 6.6Hz), 0.74(d, 1H, J = 6.6Hz), 0.70(d, 1H, J = 6.8Hz). MS, m/z(상대적인 강도): 174 [M+H, 100%].
유사한 방식으로, 다음 예를 제조할 수 있다:
3-아미노메틸-4,5-다이메틸-헥산산;
(3R,4S)-3-아미노메틸-4,5-다이메틸-헥산산 MP;
(3S, 4S)-3-아미노메틸-4,5-다이메틸-헥산산;
(3R,4R)-3-아미노메틸-4,5-다이메틸-헥산산 MP;
3-아미노메틸-4-아이소프로필-헥산산;
3-아미노메틸-4-아이소프로필-헵탄산;
3-아미노메틸-4-아이소프로필-옥탄산;
3-아미노메틸-4-아이소프로필-노난산;
3-아미노메틸-4-아이소프로필-데칸산; 및
3-아미노메틸-4-페닐-5-메틸-헥산산.
방법 3
구조(30)의 화합물을 실온 내지 환류 온도에서 구조(29)의 화합물로부터 수성 산, 예컨대 염산 등으로 처리하여 제조하였다. 대응물로서, 구조(30)의 화합물을 구조(32)의 화합물로부터 용매(예컨대, CH2Cl2 또는 EtOAc 등)중에 트라이플루오로아세트산으로 처리하여 제조하였다. 화합물 32는 Boc 보호된 락탐, 예컨대 그자체가 구조(29)의 화합물로부터 용매(예컨대, THF 등)중에 다이-t-뷰틸 중탄산으로 처리하여 제조할 수 있는 화합물 31의 염기 매개 가수분해에 의해 제조할 수 있다. Boc-락탐(31)을 예를 들어 수산화 나트륨으로 처리하여 산(32)를 제조할 수 있다.
구조(29)의 화합물을 구조(28)의 화합물(n = 0)로부터 암모니아중 나트륨 또는 리튬 금속으로 처리하여 제조할 수 있다. 바람직하게, 반응은 암모니아중 나트륨 금속과 수행한다. 다르게는, 구조(29)의 화합물을 구조(28)의 화합물(n = 1 또는 2)로부터 아세토나이트릴 및 물의 혼합물중에 질산 세륨 암모늄으로 처리하여 제조할 수 있다. 질소로부터 치환된 알콕시 벤질 기의 제거에 대한 문헌에서 공지된 기타 방법은 문헌[Green, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 2 ed, 1991]에 기술되어 있고, 이용될 수 있다.
구조(28)의 화합물을 구조(27)의 화합물(이때 LG는 적당한 이탈 기, 예컨대 할라이드 또는 알킬 설포네이트이고, 바람직하게는 요오다이드가 사용될 수 있다)로부터 당분야에 공지된 탄소-탄소 결합 형성 반응에 의해 제조할 수 있다. 몇가지 방법은 이용될 수 있는 문헌[Comprehensive Organic Synthesis, volume 3: 413]에서 요약된 바와 같이 다양한 금속 염의 존재하에 유기할라이드 또는 유기알킬 설포네이트를 유기금속성 시약과의 커플링에 대해서 문헌에 나타난다. 예를 들어, 구조(28)의 화합물을 구조(27)의 화합물(이때 LG는 요오다이드이다)로부터 용매(예컨대 테트라하이드로퓨란 등)중에 마그네슘 금속, 요오드 및 구리 브로마이드 다이메틸설파이드의 존재하에 적당한 이차 할라이드(클로라이드 또는 요오다이드)로 처리하여 제조할 수 있다. 다르게는, 문헌[El Marini, Synthesis, 1992: 1104]에 따르는 방법을 사용할 수 있다. 그러므로, 구조(28) 의 화합물을 구조(27)의 화합물(이때 LG는 요오다이드이다)로부터 용매(예컨대, 테트라하이드로퓨란 등)중에 마그네슘, 요오드 및 리튬 테트라클로로쿠프레이트의 존재하에 적당한 메틸-치환된 이차 할라이드, 예컨대 요오다이드로 처리하여 제조할 수 있다.
구조(27)의 화합물은 적당한 이탈 기를 혼입하고, 적당한 친핵체와 친핵성 치환을 진행할 수 있다. 이러한 이탈 기의 예로는 할라이드, 예컨대 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드 및 설폰 에스터, 예컨대 메실레이트, 토실레이트, 트라이플레이트, 노실레이트 등을 포함한다.
구조(27)의 화합물(이때 LG = 요오다이드)을 구조(26)의 화합물로부터 용매(예컨대, 톨루엔 등)중에 요오드, 트라이페닐포스핀 및 이미다졸과 처리하여 제조할 수 있다.
구조(26)의 화합물을 구조(25)의 화합물로부터 금속 수소화붕소, 예컨대 용매(예컨대, 테트라하이드로퓨란 또는 DME 등)중에 나트륨 수소화붕소로 처리하여 제조할 수 있다.
화합물 25를 문헌[Zoretic et al, J. Org. Chem., 1980; 45: 810-814] 또는 문헌[Nielsen et al J. Med. Chem., 1990; 33:71-77]의 과정과 유사한 방식으로 적당한 벤질아민, 예컨대 벤질아민, 4-메톡시벤질아민 또는 2,4-다이메톡시벤질아민에 제한되지 않는 것을 사용하여 제조할 수 있다.
다른 방식으로, 구조(26)의 화합물을 나트륨 금속 및 암모니아와 반응시켜 산출되는 4-요오도메틸-피롤리딘온을 요오드화할 수 있는 4-하이드록시메틸-피롤리딘온을. 4-요오도메틸-피롤리딘온을 하기에서와 같이 락탐 질소의 보호를 피하는 상기 과정에 따라서 유기금속성 시약과 커플링시킬 수 있다.
상기 방법에 유사하게, 구조(33)의 락탐(제조의 일반적인 방법에 대한 문헌[Nielsen et. al., J. Med. Chem., 1990; 33:71-77] 참조)을 최종 아미노산의 C3에서 안정된 입체화학을 확립하는데 사용할 수 있다.
이 방식으로 제조할 수 있는 화합물은 다음을 포함한다:
3-아미노메틸-5-메틸-6-페닐-헥산산;
3-아미노메틸-6-(4-클로로-페닐)-5-메틸-헥산산;
3-아미노메틸-6-(3-클로로-페닐)-5-메틸-헥산산;
3-아미노메틸-6-(2-클로로-페닐)-5-메틸-헥산산;
3-아미노메틸-6-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-헥산산;
3-아미노메틸-6-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-헥산산;
3-아미노메틸-6-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-헥산산;
3-아미노메틸-5-메틸-7-페닐-헵탄산;
3-아미노메틸-7-(4-클로로-페닐)-5-메틸-헵탄산;
3-아미노메틸-7-(3-클로로-페닐)-5-메틸-헵탄산;
3-아미노메틸-7-(2-클로로-페닐)-5-메틸-헵탄산;
3-아미노메틸-7-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-헵탄산;
3-아미노메틸-7-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-헵탄산;
3-아미노메틸-7-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-헵탄산;
(3S)-3-아미노메틸-6-사이클로프로필-5-메틸-헥산산;
(3S)-3-아미노메틸-6-사이클로뷰틸-5-메틸-헥산산;
(3S)-3-아미노메틸-6-사이클로펜틸-5-메틸-헥산산;
(3S)-3-아미노메틸-6-사이클로헥실-5-메틸-헥산산;
(3S)-3-아미노메틸-7-사이클로프로필-5-메틸-헵탄산;
(3S)-3-아미노메틸-7-사이클로뷰틸-5-메틸-헵탄산;
(3S)-3-아미노메틸-7-사이클로펜틸-5-메틸-헵탄산;
(3S)-3-아미노메틸-7-사이클로헥실-5-메틸-헵탄산;
(3S)-3-아미노메틸-8-사이클로프로필-5-메틸-옥탄산;
(3S)-3-아미노메틸-8-사이클로뷰틸-5-메틸-옥탄산;
(3S)-3-아미노메틸-8-사이클로펜틸-5-메틸-옥탄산;
(3S)-3-아미노메틸-8-사이클로헥실-5-메틸-옥탄산;
(3S)-3-아미노메틸-5-메틸-헵탄산;
(3S)-3-아미노메틸-5-메틸-옥탄산;
(3S)-3-아미노메틸-5-메틸-노난산;
(3S)-3-아미노메틸-5-메틸-데칸산;
(3S)-3-아미노메틸-5-메틸-운데칸산;
(3S)-3-아미노메틸-5,7-다이메틸-옥탄산;
(3S)-3-아미노메틸-5,8-다이메틸-노난산;
(3S)-3-아미노메틸-5,9-다이메틸-데칸산;
(3S)-3-아미노메틸-5,6-다이메틸-헵탄산;
(3S)-3-아미노메틸-5,6,6-트라이메틸-헵탄산;
(3S)-3-아미노메틸-5-사이클로프로필-헥산산;
(3S)-3-아미노메틸-6-플루오로-5-메틸-헥산산;
(3S)-3-아미노메틸-7-플루오로-5-메틸-헵탄산;
(3S)-3-아미노메틸-8-플루오로-5-메틸-옥탄산;
(3S)-3-아미노메틸-7,7,7-트라이플루오로-5-메틸-헵탄산;
(3S)-3-아미노메틸-8,8,8-트라이플루오로-5-메틸-옥탄산;
(3S)-3-아미노메틸-5-메틸-헵트-6-엔산;
(3S)-3-아미노메틸-5-메틸-옥트-7-엔산;
(3S)-3-아미노메틸-5-메틸-논-8-엔산;
(E)-(3S)-3-아미노메틸-5-메틸-옥트-6-엔산;
(Z)-(3S)-3-아미노메틸-5-메틸-옥트-6-엔산;
(E)-(3S)-3-아미노메틸-5-메틸-논-6-엔산;
(Z)-(3S)-3-아미노메틸-5-메틸-논-6-엔산;
(E)-(3S)-3-아미노메틸-5-메틸-논-7-엔산;
(Z)-(3S)-3-아미노메틸-5-메틸-논-7-엔산;
(E)-(3S)-3-아미노메틸-5-메틸-데크-7-엔산;
(Z)-(3S)-3-아미노메틸-5-메틸-데크-7-엔산;
3-아미노메틸-6-사이클로프로필-5-메틸-헥산산;
3-아미노메틸-6-사이클로뷰틸-5-메틸-헥산산;
3-아미노메틸-6-사이클로펜틸-5-메틸-헥산산;
3-아미노메틸-6-사이클로헥실-5-메틸-헥산산;
3-아미노메틸-7-사이클로프로필-5-메틸-헵탄산;
3-아미노메틸-7-사이클로뷰틸-5-메틸-헵탄산;
3-아미노메틸-7-사이클로펜틸-5-메틸-헵탄산;
3-아미노메틸-7-사이클로헥실-5-메틸-헵탄산;
3-아미노메틸-8-사이클로프로필-5-메틸-옥탄산;
3-아미노메틸-8-사이클로뷰틸-5-메틸-옥탄산;
3-아미노메틸-8-사이클로펜틸-5-메틸-옥탄산;
3-아미노메틸-8-사이클로헥실-5-메틸-옥탄산;
3-아미노메틸-5-메틸-헵탄산;
3-아미노메틸-5-메틸-옥탄산;
3-아미노메틸-5-메틸-노난산;
3-아미노메틸-5-메틸-데칸산;
3-아미노메틸-5-메틸-운데칸산;
3-아미노메틸-5,7-다이메틸-옥탄산;
3-아미노메틸-5,8-다이메틸-노난산;
3-아미노메틸-5,9-다이메틸-데칸산;
3-아미노메틸-5,6-다이메틸-헵탄산;
3-아미노메틸-5,6,6-트라이메틸-헵탄산;
3-아미노메틸-5-사이클로프로필-헥산산;
3-아미노메틸-6-플루오로-5-메틸-헥산산;
3-아미노메틸-7-플루오로-5-메틸-헵탄산;
3-아미노메틸-8-플루오로-5-메틸-옥탄산;
3-아미노메틸-7,7,7-트라이플루오로-5-메틸-헵탄산;
3-아미노메틸-8,8,8-트라이플루오로-5-메틸-옥탄산;
3-아미노메틸-5-메틸-헵트-6-엔산;
3-아미노메틸-5-메틸-옥트-7-엔산;
3-아미노메틸-5-메틸-논-8-엔산;
(E)-3-아미노메틸-5-메틸-옥트-6-엔산;
(Z)-3-아미노메틸-5-메틸-옥트-6-엔산;
(E)-3-아미노메틸-5-메틸-논-6-엔산;
(Z)-3-아미노메틸-5-메틸-논-6-엔산;
(E)-3-아미노메틸-5-메틸-논-7-엔산;
(Z)-3-아미노메틸-5-메틸-논-7-엔산;
(E)-3-아미노메틸-5-메틸-데크-7-엔산; 및
(Z)-3-아미노메틸-5-메틸-데크-7-엔산.
방법 4
구조(40)의 화합물을 구조(39)의 화합물로부터 용매(예컨대, 염화 메틸렌)중에 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드와 반응시켜 -78℃ 내지 실온의 온도에서 제조할 수 있다. 알콜의 불소첨가에 대한 기타 방법은 공지되어 있고 문헌[Wilkinson, Chem. Rev. 1992;92:505-519]에서 예시된 바와 같이 이용할 수 있다. 구조(40)의 화합물을 상기에서 기술된 바와 같이 필요한 γ-아미노산으로 전환시킬 수 있다.
구조(39)의 화합물을 구조(38)의 화합물로부터 용매(예컨대 THF및 물)중에 사산화 오스뮴 및 과요오드산 나트륨과 반응시키고 용매(예컨대 에탄올)중에 나트륨 수소화붕소와 생성된 중간체를 환원시켜 제조할 수 있다.
구조(38) 및 (34)의 화합물을 구조(33)의 화합물로부터 방법 3에서 기술된 원리에 따라서 제조할 수 있다.
알콜(39)(n =0) 합성에 대한 다른 과정은 구조의 화합물 36을 용매(예컨대, 테트라하이드로퓨란 또는 DME 등)중에 금속 수소화붕소, 예컨대 나트륨 수소화붕소로 처리하여 구조(40)의 화합물의 제조와 유사한 방식으로 달성될 수 있는 불소첨가하여 구조(37)의 화합물을 수득하였다. 구조(36)의 화합물을 구조(35)의 화합물로부터 실온 내지 환류 온도에서 수성 DMSO중 염화 나트륨 또는 염화 리튬으로 처리하여 제조할 수 있다. 바람직하게 환류에서 수성 DMSO중 염화 나트륨을 사용하여 반응을 수행할 수 있다. 구조(35)의 화합물을 구조(34)의 화합물로부터 적당한 메틸 말론산 다이에스터, 예컨대 다이메틸 메틸말로네이트 등을 용매(예컨대, DMSO 또는 THF)중에 수소화 나트륨으로 처리하여 제조할 수 있다. 바람직하게는, DMSO중 다이메틸 메틸말로네이트의 용액에 NaH를 첨가한 후 DMSO중에 예비 용해시킨 락탐(34)(이때, LG는 바람직하게 요오다이드이거나 또는 방법 3에서 정의된 바와 같다)를 첨가하여 반응을 수행한다.
화합물 39 및 37을 상기에서 기술된 방법에 의해 하이드록실 기를 갖는 유리 아미노산으로 전환시킬 수 있다.
다음 화합물을 이 방식으로 제조할 수 있다:
(3S)-3-아미노메틸-6-플루오로-5-메틸-헥산산;
(3S)-3-아미노메틸-6-플루오로-5-메틸-헥산산;
(3S)-3-아미노메틸-7-플루오로-5-메틸-헵탄산;
(3S)-3-아미노메틸-8-플루오로-5-메틸-옥탄산;
(3S)-3-아미노메틸-9-플루오로-5-메틸-노난산;
(3S)-3-아미노메틸-7-하이드록시-5-메틸-헵탄산; 및
(3S)-3-아미노메틸-6-하이드록시-5-메틸-헥산산.
방법 5
구조(41)의 화합물을 구조(39)의 화합물로부터 적당한 요오드화 알킬(또는 알킬 설포네이트), 예컨대 용매(예컨대, DMSO 또는 THF)중에 메틸 요오다이드 등 및 염기, 예컨대 n-뷰틸 리튬 또는 수소화 나트륨 등으로 처리하여 제조할 수 있다. 바람직하게 DMSO중 알콜의 용액에 NaH를 첨가한 후 알킬 요오다이드를 첨가하고 반응 혼합물을 실온 내지 환류 온도에서 가열함에 의해 반응을 수행할 수 있다. 구조(41)의 화합물을 γ-아미노산으로의 전환은 상기에 기술되어 있다.
다르게는, 구조(41)의 화합물을 구조(42)의 화합물(이때 LG = 요오다이드, 브로마이드 또는 설폰산 에스터, 방법 3에서 예로서)로부터 용매(예컨대, DMSO 또는 THF 등)중에 적당한 알콕시 음이온으로 처리하여 제조할 수 있다. 또한, 구조(42)의 화합물을 방법 3에서 개괄된 바와 같이 탄소-탄소 결합 형성 과정에 대한 기질로서 제공하였다.
이 방법으로 제조할 수 있는 화합물은 다음을 포함한다:
(3S)-3-아미노메틸-7-하이드록시-5-메틸-헵탄산;
(3S)-3-아미노메틸-7-메톡시-5-메틸-헵탄산;
(3S)-3-아미노메틸-7-에톡시-5-메틸-헵탄산;
(3S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-프로폭시-헵탄산;
(3S)-3-아미노메틸-7-플루오로메톡시-5-메틸-헵탄산;
(3S)-3-아미노메틸-7-(2-플루오로-에톡시)-5-메틸-헵탄산;
(3S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-(3,3,3-트라이플루오로-프로폭시)-헵탄산;
(3S)-3-아미노메틸-6-하이드록시-5-메틸-헥산산;
(3S)-3-아미노메틸-6-메톡시-5-메틸-헥산산;
(3S)-3-아미노메틸-6-에톡시-5-메틸-헥산산;
(3S)-3-아미노메틸-5-메틸-6-프로폭시-헥산산;
(3S)-3-아미노메틸-6-플루오로메톡시-5-메틸-헥산산;
(3S)-3-아미노메틸-6-(2-플루오로-에톡시)-5-메틸-헥산산; 및
(3S)-3-아미노메틸-5-메틸-6-(3,3,3-트라이플루오로-프로폭시)-헥산산.
방법 6
구조(53)의 화합물을 상기 제시된 바와 같이 구조(45)의 화합물로부터 문헌[Hoekstra et. al., Organic Process Research and Development, 1997; 1: 26-38]에 기술된 일반적인 과정에 의해 제조할 수 있다.
구조(45)의 화합물을 구조(44)의 화합물로부터 물/황산중 삼산화 크롬의 용액으로 처리하여 제조할 수 있다. (44)에서 올레핀을 제거하는 다른 방법은 문헌[Hudlicky, Oxidations in Organic Clzerrzistry, ACS Monograph 186, ACS 1990: 77]에 상술된 바와 같이 이용할 수 있다.
구조(44)의 화합물(이때 R2 = 알킬, 분지쇄 알킬, 사이클로알킬, 알킬-사이클로알킬)을 (S)-시트로넬릴 브로마이드로부터 당분야에서 공지된 탄소-탄소 결합 형성 반응 및 방법 3에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있다. (S)-시트로넬릴 브로마이드중 할라이드를 알콕시 음이온과의 치환은 또한 구조(44)의 화합물을 제공할 수 있고, 이때 R = 알콕시 또는 펜옥시 에터( 및 화학식 1에 따른 그의 적당한 치환). 다르게는, (S)-시트로넬롤을 이용하여 (S)-시트로넬롤을 염기, 예컨대 수소화 나트륨으로 처리하여 구조(44)의 화합물을 수득하고, 생성된 알콕사이드를 적당한 알킬 할라이드로 처리하여 에터를 수득할 수 있다. 기타 방법에서, (S)-시트로넬릴 브로마이드(또는 적당한 설폰 에스터 예컨대, 메테인설폰산 (S)-3,7-다이메틸-옥트-6-엔일 에스터에 제한되지 않음)를 적당한 금속 수소화붕소 또는 수소화 알루미늄 종, 예컨대 LAH로 환원시켜 (R)-2,6-다이메틸-옥트-2-엔을 수득할 수 있다.
당업자는 R- 또는 S-시트로넬롤 또는 R- 또는 S-시트로넬릴 브로마이드중 합리적으로 선택하여 최종 아미노산의 C5에서 필요한 이성질체를 수득할 수 있음을 숙지해야한다.
이 방식에서 제조할 수 있는 화합물은 다음을 포함한다:
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-메톡시-5-메틸-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-프로폭시-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-아이소프로폭시-5-메틸-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-t-뷰톡시-5-메틸-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-플루오로메톡시-5-메틸-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-(2-플루오로-에톡시)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-(3,3,3-트라이플루오로-프로폭시)-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-벤질옥시-5-메틸-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-펜옥시-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-(4-클로로-펜옥시)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-(3-클로로-펜옥시)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-(2-클로로-펜옥시)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-(4-플루오로-펜옥시)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-(3-플루오로-펜옥시)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-(2-플루오로-펜옥시)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-(4-메톡시-펜옥시)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-(3-메톡시-펜옥시)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-(2-메톡시-펜옥시)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-(4-트라이플루오로메틸-펜옥시)-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-(3-트라이플루오로메틸-펜옥시)-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-(2-트라이플루오로메틸-펜옥시)-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-(4-나이트로-펜옥시)-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-(3-나이트로-펜옥시)-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-(2-나이트로-펜옥시)-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-사이클로프로필-5-메틸-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-사이클로뷰틸-5-메틸-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-사이클로펜틸-5-메틸-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-사이클로헥실-5-메틸-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-8-사이클로프로필-5-메틸-옥탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-8-사이클로뷰틸-5-메틸-옥탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-8-사이클로펜틸-5-메틸-옥탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-8-사이클로헥실-5-메틸-옥탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-옥탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-노난산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-데칸산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-운데칸산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5,9-다이메틸-데칸산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-플루오로-5-메틸-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-8-플루오로-5-메틸-옥탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-8,8,8-트라이플루오로-5-메틸-옥탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-7-페닐-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-(4-클로로-페닐)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-(3-클로로-페닐)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-(2-클로로-페닐)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-(3-메톡시-페닐)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-(2-메톡시-페닐)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-헵탄산; 및
(3S,5R)-3-아미노메틸-5,10-다이메틸-운데칸산.
방법 7
구조(58)의 화합물을 구조(57)의 화합물로부터 용매(예컨대, CH2Cl2)중에 보론트라이플루오라이드 다이에틸에터레이트 및 트라이에틸실레인으로 처리하여 제조할 수 있다. 다르게는, 문헌[Meyers, J. Org. Chem., 1993; 58: 36-42]에서 기술된 방법을 이용하여 구조(57)의 화합물을 용매(예컨대, THF/메탄올)중 사이아노수소화붕소 나트륨으로 메탄올중 3% HCl로 처리할 수 있다.
구조(57)의 화합물을 문헌[Koot, Tetrahedron Lett., 1992; 33:7969-7972]에 따라서 구조(56)의 화합물로부터 용매(예컨대, DMF 등)중에 다이메틸아민을 처리하여 제조할 수 있다.
구조(56)의 화합물을 tBuLi를 갖는 표준 금속교환반응 조건하에서 구조(54)의 화합물로부터 적당한 1차성 할라이드(55)(요오다이드, 브로마이드 또는 클로라이드)로 처리하고 생성된 유기금속 시약을 적당한 구리 염, 예컨대 구리 브로마이드, 구리 요오다이드에 제한되지 않는 것을 처리하여 제조할 수 있다. 생성된 유기-쿠프레이트를 용매(예컨대, THF 등)중에 락탐(키랄 락탐(54)의 제조에 대한 문헌[Koot et al, J. Org. Chemin., 1992; 57:1059-1061] 참조)에 첨가하였다. 문헌[Koot, Tetrahedron Lett., 1992; 33:7969-7972]의 과정은 이 방법을 예시한다.
당업자는 R- 또는 S-1차성 할라이드(55)의 합리적인 선택이 최종 아미노산의 C5에서 필요한 이성질체를 제조할 수 있음을 숙지한다.
이 방법으로 제조할 수 있는 화합물은 다음을 포함한다:
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메톡시-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-에톡시-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-프로폭시-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-아이소프로폭시-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-t-뷰톡시-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-플루오로메톡시-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-(2-플루오로-에톡시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-(3,3,3-트라이플루오로-프로폭시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-펜옥시-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-(4-클로로-펜옥시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-(3-클로로-펜옥시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-(2-클로로-펜옥시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-(4-플루오로-펜옥시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-(3-플루오로-펜옥시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-(2-플루오로-펜옥시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-(4-메톡시-펜옥시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-(3-메톡시-펜옥시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-(2-메톡시-펜옥시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-(4-나이트로-펜옥시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-(3-나이트로-펜옥시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-(2-나이트로-펜옥시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-6-프로폭시-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-아이소프로폭시-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-t-뷰톡시-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-플루오로메톡시-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(2-플루오로-에톡시)-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-6-(3,3,3-트라이플루오로-프로폭시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-6-펜옥시-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(4-클로로-펜옥시)-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(3-클로로-펜옥시)-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(2-클로로-펜옥시)-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(4-플루오로-펜옥시)-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(3-플루오로-펜옥시)-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(2-플루오로-펜옥시)-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(4-메톡시-펜옥시)-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(3-메톡시-펜옥시)-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(2-메톡시-펜옥시)-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸 6-(4-트라이플루오로메틸-펜옥시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸 6-(3-트라이플루오로메틸-펜옥시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸 6-(2-트라이플루오로메틸-펜옥시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸 6-(4-나이트로-펜옥시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸 6-(3-나이트로-펜옥시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸 6-(2-나이트로-펜옥시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-벤질옥시-5-메틸-헥산산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-6-사이클로프로필-5-메틸-헥산산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-6-사이클로뷰틸-5-메틸-헥산산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-6-사이클로펜틸-5-메틸-헥산산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-6-사이클로헥실-5-메틸-헥산산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-옥탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-노난산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-데칸산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-운데칸산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-도데칸산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5,7-다이메틸-옥탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5,9-다이메틸-데칸산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5,10-다이메틸-운데칸산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5,6-다이메틸-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5,6,6-트라이메틸-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-사이클로프로필-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-플루오로-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-플루오로-5-메틸-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-8-플루오로-5-메틸-옥탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7,7,7-트라이플루오로-5-메틸-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-8,8,8-트라이플루오로-5-메틸-옥탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-6-페닐-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(4-클로로-페닐)-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(3-클로로-페닐)-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(2-클로로-페닐)-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(3-메톡시-페닐)-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(2-메톡시-페닐)-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-헥산산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-7-페닐-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-(4-클로로-페닐)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-(3-클로로-페닐)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-(2-클로로-페닐)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-(3-메톡시-페닐)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-(2-메톡시-페닐)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-헵트-6-엔산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-옥트-7-엔산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-논-8-엔산;
(E)-(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-옥트-6-엔산;
(Z)-(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-옥트-6-엔산;
(Z)-(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-논-6-엔산;
(E)-(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-논-6-엔산;
(E)-(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-논-7-엔산;
(Z)-(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-논-7-엔산;
(Z)-(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-데크-7-엔산; 및
(E)-(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-운데크-7-엔산.
방법 8
구조(60)의 화합물을 문헌[Mitsunobu, Synthesis, 1981:1]에서 기술된 조건 하에서 구조(59)의 화합물로부터 적당하게 치환된 페놀(페놀 그자체를 포함함)로 처리하여 제조할 수 있다.
구조(59)의 화합물을 구조(39)의 화합물로부터 암모니아중 나트륨 또는 리튬 금속 등으로 처리하여 제조할 수 있다. 바람직하게, 암모니아중 나트륨 금속으로 반응을 수행할 수 있다.
화합물 60을 직접 가수분해하여 목적 아미노 산을 제공하거나 Boc 보호된 락탐의 가수분해에 의한 접근 방법을 이용할 수 있다.
이 방법으로 제조할 수 있는 화합물은 다음을 포함한다:
(3S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-펜옥시-헵탄산;
(3S)-3-아미노메틸-7-(4-클로로-펜옥시)-5-메틸-헵탄산;
(3S)-3-아미노메틸-7-(3-클로로-펜옥시)-5-메틸-헵탄산;
(3S)-3-아미노메틸-7-(2-클로로-펜옥시)-5-메틸-헵탄산;
(3S)-3-아미노메틸-7-(4-플루오로-펜옥시)-5-메틸-헵탄산;
(3S)-3-아미노메틸-7-(3-플루오로-펜옥시)-5-메틸-헵탄산;
(3S)-3-아미노메틸-7-(2-플루오로-펜옥시)-5-메틸-헵탄산;
(3S)-3-아미노메틸-7-(4-메톡시-펜옥시)-5-메틸-헵탄산;
(3S)-3-아미노메틸-7-(3-메톡시-펜옥시)-5-메틸-헵탄산;
(3S)-3-아미노메틸-7-(2-메톡시-펜옥시)-5-메틸-헵탄산;
(3S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-(4-트라이플루오로메틸-펜옥시)-헵탄산;
(3S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-(3-트라이플루오로메틸-펜옥시)-헵탄산;
(3S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-(2-트라이플루오로메틸-펜옥시)-헵탄산;
(3S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-(4-나이트로-펜옥시)-헵탄산;
(3S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-(3-나이트로-펜옥시)-헵탄산;
(3S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-(2-나이트로-펜옥시)-헵탄산;
(3S)-3-아미노메틸-6-(3-클로로-펜옥시)-5-메틸-헥산산;
(3S)-3-아미노메틸-6-(2-클로로-펜옥시)-5-메틸-헥산산;
(3S)-3-아미노메틸-6-(4-플루오로-펜옥시)-5-메틸-헥산산;
(3S)-3-아미노메틸-6-(3-플루오로-펜옥시)-5-메틸-헥산산;
(3S)-3-아미노메틸-6-(2-플루오로-펜옥시)-5-메틸-헥산산;
(3S)-3-아미노메틸-6-(4-메톡시-펜옥시)-5-메틸-헥산산;
(3S)-3-아미노메틸-6-(3-메톡시-펜옥시)-5-메틸-헥산산;
(3S)-3-아미노메틸-6-(2-메톡시-펜옥시)-5-메틸-헥산산;
(3S)-3-아미노메틸-5-메틸 6-(4-트라이플루오로메틸-펜옥시)-헥산산;
(3S)-3-아미노메틸-5-메틸 6-(3-트라이플루오로메틸-펜옥시)-헥산산;
(3S)-3-아미노메틸-5-메틸 6-(2-트라이플루오로메틸-펜옥시)-헥산산;
(3S)-3-아미노메틸-5-메틸 6-(4-나이트로-펜옥시)-헥산산;
(3S)-3-아미노메틸-5-메틸 6-(3-나이트로-펜옥시)-헥산산;
(3S)-3-아미노메틸-5-메틸 6-(2-나이트로-펜옥시)-헥산산;
(3S)-3-아미노메틸-5-메틸-6-펜옥시-헥산산; 및
(3S)-3-아미노메틸-6-(4-클로로-펜옥시)-5-메틸-헥산산.
방법 9
C-4 치환된 유사체의 합성
50psi에서 촉매, 예컨대 란니 니켈의 존재하에 유기 용매, 예를 들어 메탄올중에 염기 예컨대 트라이에틸 아민의 존재하에 화합물 63을 수소로 처리하여 구조(63)의 화합물로부터 구조(64)의 화합물을 제조할 수 있다. 그 후, 생성물을 수성 산, 예컨대 6N HCl을 실온 내지 환류 온도에서 처리하였다. 생성된 혼합물을 이온 교환 크로마토그래피를 수행하여 생성물(64)를 단리할 수 있다.
구조(63)의 화합물을 구조(62B)의 화합물로부터 용매(예컨대, DMSO 또는 THF 등)중에 적당한 염기(예컨대, 수소화 나트륨, n-뷰틸 리튬 등에 제한되지 않는다) 및 알킬화 시약(예컨대, t-뷰틸브로모아세테이트 또는 벤질브로모아세테이트)으로 처리하여 제조할 수 있다. 바람직하게는, THF중 구조(62B)의 화합물의 용액을 수소화 나트륨으로 처리하고 생성된 음이온을 t-뷰틸브로모아세테이트로 알킬화하여 반응을 수행하였다.
구조(62B)의 화합물을 구조(62A)의 화합물로부터 50℃ 내지 환류 온도에서 용매(예컨대, 수성 DMSO)중에 염화 나트륨으로 처리하여 제조할 수 있다.
구조(62A)의 화합물을 구조(61)의 화합물로부터 용매(예컨대, THF 또는 에터)중에 구리 염(예컨대, 구리 요오다이드, 구리 브로마이드 다이메틸설파이드에 제한되지 않는다)의 존재하에 적당한 알킬메탈할라이드, 예컨대 알킬리튬 시약 또는 유기마그네슘 할라이드로 처리하여 제조할 수 있다. 다르게는, 용매(예컨대, 에터)중에 나이트릴로 또는 실온 미만에서 염화 알킬마그네슘으로 처리하여 반응을 수행할 수 있다.
화합물, 예컨대 61을 아이소뷰틸알데하이드와 메틸시아노아세테이트의 축합에 대한 공지된 문헌의 과정에 따라서 제조할 수 있다.
방법 10
C-4 치환
이중으로 분지형 3-치환된 GABA 유사체(72)를 귀금속 촉매(예컨대, 탄소 상 5% 팔라듐)의 존재하에 아자이드(71)의 수소화 및 환류 온도에서 생성된 락탐을 강산(예컨대, 6N HCl)으로 가수분해를 통해 아자이드(71)로부터 2단계로 제조할 수 있다. 그후, 최종 생성물(72)를 이온 교환 크로마토그래피를 사용하여 단리할 수 있다.
화합물 71을 온도, 예컨대 0℃에서 락톤, 예컨대 화합물 70을 용매(예컨대 에탄올)중에 HBr로 처리하고 10℃ 내지 80℃ 온도에서 생성된 브로마이드를 용매(예컨대, 다이메틸 설폭사이드)중에 아자이드 나트륨과 반응시키는 2단계에서 제조할 수 있다.
락톤(70)을 용매(예컨대, 아세토나이트릴)중에 촉매량의 삼염화 루테늄의 존재하에 0℃ 내지 100℃의 온도에서 화합물 69를 산화제(예컨대, 과요오드화 나트륨)로 산화하고 25℃ 내지 70℃의 온도에서 생성된 화합물을 메탄올중 탄산 칼륨과 처리한 후 산, 예컨대 환류 온도에서 용매(예컨대, THF)중에 p-톨루엔 설폰산 또는 수성 산, 예컨대 상온에서 물중에 HCl을 처리하는 2단계에서 제조할 수 있다.
화합물 68을 용매(예컨대, 에터 또는 THF)중에 수소화 환원제(예컨대, 수소화 리튬 알루미늄)로 환원시키고 생성된 알콜을 염기(예컨대, 트라이에틸 아민 또는 피리딘 등)의 존재하에 아실화제(예컨대, 무수 초산)와 반응시켜 화합물 69를 제조할 수 있다.
화합물 67을 수소와 약 50psi에서 용매(예컨대, 에탄올)중에 귀금속 촉매(예컨대, 탄소 상 5% 팔라듐)의 존재하에서 반응시켜 화합물 (68)을 제조할 수 있다. 구조(66)의 화합물을 브롬화 수소 기체를 갖는 포화 에탄올 용액과 반응시켜 화학식 67의 화합물을 제조할 수 있다. 화합물 1을 -78℃ 온도에서 용매(예컨대 THF)중에 강산(예컨대, 리튬 다이아이소프로필 아민)으로 처리하고 생성된 음이온을 화합물(예컨대, 벤질 브로마이드 또는 벤질 요오다이드)과 반응시켜 화합물 65로부터 화합물 66을 제조할 수 있다. 구조(66)의 화합물(R = H 또는 저급 알킬)은 문헌[Davies, J. Org. Chem., 1999; 64(23): 8501-8508; Koch J. Org. Chef., 1993; 58(10): 2725-37; Afonso, Tetrahedron, 1993; 49 (20): 4283-92; Bertus, Tetrahedron, Asymmetry 1999; 10(7): 1369-1380; Yamamoto, J. Am. Chem. Soc., 1992; 114(20): 7652-60]에서 공지된 방법으로부터 광학적 형태로 제조할 수 있다.
실시예 3
3-아미노메틸-5-메틸-옥탄산의 합성
1-벤질-4-하이드록시메틸-피롤리딘-2-온(74)
나트륨 수소화붕소(8.0g, 0.211mol)를 1,2-다이메톡시에테인(600㎖)중 메틸-1-벤질-5-옥소-3-피롤리딘카복실레이트(73)(합성의 일반적인 방법에 대한 문헌[Zoretic et al, J. Org. Chez., 1980; 45: 810-814] 참조)(32.0g, 0.137mol)의 용액을 19시간동안 환류하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고 물 200㎖를 첨가하였다. 1M 시트르산으로 반응을 중단하고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 다이클로로메테인으로 추출하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 증발시켜 알콜(74)(17.47g, 62%)를 투명한 오일로서 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.30(m, 5H), 4.38(d, 1H, J = 14.7), 4.46(d, 1H, J = 14.7), 3.56(m, 2H), 3.36(m, 1H), 3.10(m, 1H), 2.52(m, 2H), 2.26(m, 1H). MS, m/z(상대적인 강도): 207 [M+2H, 66%]. IR(KBr) 3345, 2946, 2866, 1651, 1445, 1025, 737 및 698 cm-1.
1-벤질-4-요오도메틸-피롤리딘-2-온(75)
톨루엔 210㎖중 알콜 락탐(74)(11.18g, 0.056mol)에 교대로 트라이페닐포스핀(20.0g, 0.076mol), 이미다졸(10.8g, 0.159mol) 및 요오드(19.0g, 0.075mol)를 첨가하였다. 1.5시간동안 현탁액을 교반한 후, 상청액을 또다른 플라스크에 쏟아부었다. 점성의 황색 잔류물을 에터로 2회 세척하고 용액을 합하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 1:1 아세톤/헥세인으로 용리하면서 실리카 상에서 크로마토그래피하고 요오드락탐(75)(7.92g, 46%)를 황색의 오일로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3) δ 7.25(m, 5H), 4. 38(d, 1H, J = 14.6), 4.46(d, 1H, J = 14.6), 3.38(dd, 1H, J = 7.8 및 2.2), 3.20(dd, 1H, J = 5.6 및 4.4), 3.12(dd, 1H, J = 7.3 및 2.4), 2.96(dd, 1H, J = 5.8 및 4.4), 2.60(m, 2H), 2.22(dd, 1H, J = 10.5 및 9.7). MS, m/z(상대적인 강도): 224 [M-H-Bn, 94%], 317 [M+2H, 64%]. IR 3027, 2917, 1688, 1438, 1267 및 701 cm-1.
1-벤질-4-(2-메틸-펜틸)-피롤리딘-2-온(76)
질소 하에서 무수 THF 15㎖중에 마그네슘 부스러기(0.50g, 0.021mol)의 현탁액에 요오드 결정 및 2-브로모펜테인(2.88g, 0.019mol)을 첨가하였다. 주기적으로 빙욕에서 냉각하는 발열 반응 후, 반응물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. Li2CuCl4(무수 THF 10㎖중 LiCl 84mg 및 CuCl2 134mg에서 제조함) 8㎕를 0℃에서 첨가한 후 무수 THF 15㎖중 1-벤질-4-요오도메틸-피롤리딘-2-온(75)를 적가하고 생성된 현탁액을 0℃에서 3시간동안 교반하였다. 염화 암모늄 포화 용액으로 반응을 중단시키기 전에 실온에서 1시간동안 교반을 지속하였다. 물을 첨가하여 형성된 침전물을 용해시킨 후 용액을 에터로 추출하고 황산 마그네슘 상에서 건조하였다. 용매를 진공하에서 증발시키고 잔류물을 1:1 아세톤/헥세인으로 용리하면서 실리카 상에서 크로마토그래피하여 1-벤질-4-(2-메틸-펜틸)-피롤리딘-2-온(76)(1.13g, 69%)을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3) δ 7.30(m, 5H), 4.44(m, 2H), 3.32(m, 1H), 2.86(m, 1H), 2.56(m, 1H), 2.40(m, 1H), 2.10(m, 1H), 1.30(m, 6H), 1.10(m, 1H), 0.90(m, 6H). MS, m/z(상대적인 강도): 261 [M+2H, 100%], 301 [M-H+CH3CN, 82%], 260 [M+H, 72%].
4-(2-메틸-펜틸)-피롤리딘-2-온(77)
무수 얼음 응축기를 갖춘 250㎖ 3-목 플라스크로 -78℃로 냉각하였다. 암모니아(80㎖)를 플라스크에서 축합하고 THF 15㎖중 1-벤질-4-(2-메틸-펜틸)-피롤리딘-2-온(76)(1.67g, 0.006mol)을 첨가하였다. 신선하게 절단된 나트륨 비드가 짙은 청색을 지속할 때까지 첨가하였다. 냉욕을 제거하고 반응물을 환류 온도(-33℃)에서 1시간동안 교반하였다. 염화 암모늄으로 반응을 중단시키고 과량의 암모니아를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 물로 여과하고, 다이클로로메테인으로 추출하고 황산 마그네슘 상에서 건조하였다. 용매를 증발시킨 후 1:1 아세톤/헥세인으로 용리하면서 실리카 상에서 크로마토그래피하여 4-(2-메틸-펜틸)-피롤리딘-2-온(77)(0.94g, 86%)을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3) δ 6.25(br, 1H), 3.44(m, 1H), 2.95(m, 1H), 2.54(m, 1H), 2.40(m, 1H), 1.98(m, 1H), 1.30(m, 6H), 0.80(m, 6H). MS, m/z(상대적인 강도): 212 [M+2H+CH3CN, 100%], 171 [M+2H, 72%], 170 [M+1H, 65%].
3-아미노메틸-5-메틸-옥탄산(실시예 3)
4-(2-메틸-펜틸)-피롤리딘-2-온(77)(0.94g, 0.007mol)을 6N HCl 70㎖에 용해시키고 20시간동안 환류하였다. 용액을 진공하에서 증발시키고 잔류물 수용액을 HPLC 등급의 물로 세척한 도웩스 50WX 8-100(강한 산성) 이온 교환 수지에 적용하였다. 칼럼을 용리액이 일정한 pH가 될 때까지 처음에는 물로 용리한 후, 5% 수산화 암모늄 용액으로 용리하였다. 수산화 암모늄 부분을 증발시키고 톨루엔으로 공비혼합물화하였다. 백색의 고체를 여과된 아세톤으로 세척하고 24시간동안 진공 오븐내에서 건조하여 아미노산(0.61g, 59%)을 수득하였다. 1H NMR(CD30D) δ 3.00(m, 1H), 2.85(m, 1H), 2.48(m, 1H), 2.30(m, 1H), 2.14(brm, 1H), 1.60(brm, 1H), 1.38(m, 4H), 1.18(m, 2H), 0.60(m, 6H). MS, m/z(상대적인 강도): 188 [M+H, 100%].
실시예 4
3-아미노메틸-5,7-다이메틸-옥탄산의 합성
1-(4-메톡시-벤질)-5-옥소-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스터(79)
0℃에서 메탄올(40㎖)중 4-메톡시벤질아민(42g, 0.306mol)에 메탄올(13㎖)중 다이메틸 이타코네이트(48g, 0.306mol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 4일동안 교반하였다. 1N HCl을 용액에 첨가한 후 에터를 첨가하였다. 두 층을 분리하고 수성 상을 에터로 추출하고 합한 유기 상을 건조하였다(MgSO4). 건조제로 여과하면서 목적 물질 79를 수집된 용액으로부터 증발시키고 진공 하에서 건조하였다. 23.26g, 29%. MS, m/z(상대적인 강도): 264 [M+H, 100%]. C14H17N1O4에 대한 분석 계산치: C, 63.87; H, 6.51; N, 5.32. 실측치: C, 63.96; H, 6.55; N, 5.29.
4-하이드록시메틸-1-(4-메톡시-벤질)-피롤리딘-2-온(80)
NaBH4(15g, 0.081mol)를 실온에서 에탄올(600㎖)중 에스터(79)에 첨가하였다. 4.5시간 후, 물(약 200㎖)을 조심스럽게 반응물에 첨가하고 용액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 생성된 고체를 여과로 제거하고 여과물을 농축하여 알콜(80)을 오일로서 수득하였다. 15.33g, 81%. MS, m/z(상대적인 강도): 235 [M+H, 100%].
4-요오도메틸-1-(4-메톡시-벤질)-피롤리딘-2-온(81)
PhMe중 알콜(80)(12.9g, 0.055mol)에 트라이페닐포스핀(20g, 0.077mol), 이미다졸(10.8g, 0.16mol) 및 요오드(19g, 0.075mol)를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 5시간동안 교반하였다. 나트륨 싸이오설페이트 포화 수용액을 첨가하고 두 층을 분리하였다. 수성 상을 에터로 추출하고 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조하고(MgS04) 농축하고 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(6:1 내지 4:1 톨루엔/아세톤)하여 요오다이드(81)을 오일로서 수득하였다. 11.9g, 63%. MS, m/z(상대적인 강도): 346 [M+H, 100%].
4-(2,4-다이메틸-펜틸)-1-(4-메톡시-벤질)-피롤리딘-2-온(82)
1-벤질-4-(2-메틸-펜틸)-피롤리딘-2-온(76)의 제조와 유사한 과정을 이용하여 4-(2,4-다이메틸-펜틸)-1-(4-메톡시-벤질)-피롤리딘-2-온을 오일로서 수득하였다. 1.22g, 29%. MS, m/z(상대적인 강도): 304 [M+H, 100%].
4-(2,4-다이메틸-펜틸)-피롤리딘-2-온(83)
0℃에서 MeCN(20㎖)중 락탐(1.17g, 3.86mmol)에 H20(10㎖)중 질산 세륨 암모늄(4.2g, 7.7mmol)을 첨가하였다. 50분 후 추가로 세륨 질산 암모륨(2.1g, 3.86mmol)의 일부를 첨가하고 1시간 후 혼합물을 실리카 상에 흡수시키고 플래쉬 크로마토그래피하여 오일을 수득하였다. MS, m/z(상대적인 강도): 183 [M+H, 100%].
3-아미노메틸-5,7-다이메틸-옥탄산(실시예 4)
3-아미노메틸-5-메틸-옥탄산(실시예 3)의 제조와 유사한 과정을 이용하여 아미노산을 고체로서 수득하였다. MS, m/z(상대적인 강도): 202 [M+H, 100%].
실시예 5
(S)-3-아미노메틸-5-메틸-옥탄산의 합성
(S)-4-하이드록시메틸-1-((S)-1-페닐-에틸)-피롤리딘-2-온(84)
EtOH(600㎖)중 에스터(33)(49g, 0.198mol)에 나트륨 수소화붕소(22g, 0.595mol)를 첨가하였다. 7시간 후, 1M 시트르산을 조심스럽게 첨가하고, 발포를 멈춘 후, 물을 첨가하여 반응을 완전하게 중단시켰다. 에탄올을 감압하에서 제거하고 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 생성된 2개의 층을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하고 합한 유기 상을 건조하고(MgSO4) 농축하여 중질 오일을 수득하였다. MS, m/z (상대적인 강도): [M+H, 100%].
(S)-4-요오도메틸-1-((S)-1-페닐-에틸)-피롤리딘-2-온(85)
화합물 80의 요오드화와 유사한 과정을 이용하여 요오다이드(85)를 오일로서 수득하였다. 35.2g, 56%. C13H16I1N1O1에 대한 분석 계산치: C, 47.43; H, 4.90; N, 4.25. 실측치: C, 47.41; H, 4.83; N, 4.17.
4-(2-메틸-펜틸)-1-((S)-1-페닐-에틸)-피롤리딘-2-온(86)
1-벤질-4-(2-메틸-펜틸)-피롤리딘-2-온(76)의 제조와 유사한 과정을 이용하여 81.0% 86 2.71g을 오일로서 수득하였다. MS, m/z(상대적인 강도): 274 [M+1H, 100%], 315 [M+H+CH3CN, 65%].
(S)-4-(2-메틸-펜틸)-피롤리딘-2-온(87)
4-(2-메틸-펜틸)-피롤리딘-2-온(77)의 제조와 유사한 과정을 이용하여 87(1.14g, 72.8%)을 오일로서 수득하였다. MS, m/z(상대적인 강도): 170 [M+1H, 10%], 211 [M+1H+CH3CN, 90%].
(S)-3-아미노메틸-5-메틸-옥탄산(실시예 5)
3-아미노메틸-5-메틸-옥탄산(실시예 3)의 제조와 유사한 과정을 이용하여 아미노산(실시예 5)(0.88g, 74.3%)을 수득하였다. 1H NMR(CD30D) δ 2.95(m, 1H), 2.80(m, 1H), 2.40(m, 1H), 2.25(m, 1H), 2.05(brm, 1H), 1.50(brm, 1H), 1.30(m, 4H), 1.10(m, 2H), 0.90(m, 6H). MS,(상대적인 강도): 188 [M+1H, 100%], 186 [M-1H, 100%], 229 [M+1H+CH3CN, 30%].
실시예 6
(S)-3-아미노메틸-7-메톡시-5-메틸-헵탄산의 합성
(S)-4-(2-메틸-펜트-4-엔일)-1-((S)-1-페닐-에틸)-피롤리딘-2-온(88)
1-벤질-4-(2-메틸-펜틸)-피롤리딘-2-온(76)의 제조와 유사한 과정을 이용하여 부가생성물(88)을 오일로서 수득하였다. 6g, 74%. MS, m/z(상대적인 강도): 272 [M+H, 100%].
(S)-4-(4-하이드록시-2-메틸-뷰틸)-1-((S)-1-페닐-에틸)-피롤리딘-2-온(89)
OsO4(-BuOH중 4중량% 용액 2㎖)를 THF/H2O(3:1, 100㎖)중 알켄(88)(5.8g, 0.021Mol)에 첨가하였다. 1시간 후, 과요오드산 나트륨(11.4g, 0.053mol)을 첨가하였다. 2시간 후, 현탁액을 여과하고 고체를 다이클로로메테인으로 세척하였다. 여과물을 농축하고 잔류물을 톨루엔으로 공비혼합물화하였다. 잔류물을 에탄올에 용해시키고 나트륨 수소화붕소(2.5g)를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 1N 시트르산을 첨가하고 혼합물을 에터로 여과하였다. 생성된 2개의 층을 분리하고 수성 상을 에터로 추출하고 합한 유기물을 건조하고(MgSO4) 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(1:1 헥세인/EtOAc)하여 오일을 수득하였다. 4.2g, 73%. MS, m/z(상대적인 강도): 276 [M+H, 100%].
(S)-4-(4-메톡시-2-메틸-뷰틸)-1-((S)-1-페닐-에틸)-피롤리딘-2-온(90)
실온에서 DMSO(60㎖)중 알콜(89)(2g, 7.66mmol)에 NaH(368mg, 60% 오일중)를 첨가하였다. 30분 후, 메틸 요오다이드(1.08g, 7.66mmol)를 첨가하고 용액을 실온에서 밤새도록 교반하면서, 반응물을 물(500㎖)로 희석하였다. 용액을 에터로 추출하고 합한 유기 추출물을 건조하고(MgSO4) 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(90% 내지 50% 헥세인/아세톤)하여 생성물(90)을 오일로서(1.1g, 52%) 수득하였다. MS m/z 290(M+H, 100%).
(S)-4-(4-메톡시-2-메틸-뷰틸)-피롤리딘-2-온(91)
4-(2-메틸-펜틸)-피롤리딘-2-온(77)의 합성에 유사한 과정을 이용하여 락탐(91)을 오일로서 수득하였다. MS m/z 186(M+H, 100%).
(S)-3-아미노메틸-7-메톡시-5-메틸-헵탄산(실시예 6)
실시예 3의 합성에 유사한 과정을 진행하였다. 이온-교환 크로마토그래피로부터 단리한 생성된 아미노산을 메탄올/에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 실시예 6의 화합물을 백색의 고체로서 수득하였다.
MS m/z 204(M+H, 100%). C10H21N1O3에 대한 분석 계산치: C, 59.09; H, 10.41; N, 6.89. 실측치: C, 58.71; H, 10.21; N, 6.67.
실시예 7
(S)-3-아미노메틸-6-플루오로-5-메틸-헥산산의 합성
2-메틸-2-[(S)-5-옥소-1-((S)-1-페닐-에틸)-피롤리딘-3-일메틸]-말론산 다이메틸 에스터(92)
실온에서 DMSO(7㎖)중 다이메틸 메틸말로네이트(1.06g, 7.29mmol)에 NaH(오일중 60% 분산 291mg)를 첨가하였다. 발포를 멈춘 후 DMSO(5㎖)중 락탐(85)(2g, 7.29mol)를 첨가하였다. 1시간 후 물을 첨가하고 수용액 에터로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조하고(MgSO4) 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(1:1 헥세인/아세톤)하여 생성물을 오일로서(1.7g, 81%) 수득하였다. MS m/z 348(M+H, 100%).
2-메틸-3-[(S)-5-옥소-1-((S)-1-페닐-에틸)-피롤리딘-3-일]-프로피온산 메틸 에스터(93)
에스터(92)(483mg, 1.4mmol), NaCl(104mg, 1.8mmol), 물(105㎕) 및 DMSO(5㎖)를 2시간동안 환류 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각하고 물을 첨가하고 수용액을 에터로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조하고(MgS04) 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(80% 내지 66% 헥세인/아세톤)하여 생성물을 오일로서(160mg, 40%) 수득하였다. MS m/z 290(M+H, 100%).
(S)-4-(3-하이드록시-2-메틸-프로필)-1-((S)-1-페닐-에틸)-피롤리딘-2-온(37)
EtOH(100㎖)중 에스터(93)(4.82g, 0.017mol)에 NaBH4(3.7g, 0.10mol)를 첨가하고 혼합물을 2.5시간동안 환류 가열하였다. 용액을 0℃로 냉각하고 1M 시트르산 및 이어서 물을 조심스럽게 첨가하였다. 용액을 첨가된 절반의 부피로 농축하고 에터로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조하고(MgSO4) 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(1:1 헥세인/아세톤)하여 생성물을 오일로서(2.6g, 59%) 수득하였다. MS m/z 262(M+H, 100%).
(S)-4-(3-플루오로-2-메틸-프로필)-1-((S)-1-페닐-에틸)-피롤리딘-2-온(94)
-78℃에서 CH2Cl2(20㎖)중 DAST(1g, 6.2mmol)에 CH2Cl2(10㎖)중 알콜(37)을 첨가하였다. 1시간 후 용액을 -78℃에서 실온으로 가온하였다. 7시간 후 용액을 조심스럽게 중탄산 나트륨 포화 수용액으로 반응을 중단시키고 두 층을 분리하였다. 유기 상을 건조하고(MgSO4) 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(90% 내지 66% 헥세인/아세톤)하여 생성물을 오일로서(600mg, 37%) 수득하였다. MS m/z 264(M+H, 100%).
(S)-4-(3-플루오로-2-메틸-프로필)-피롤리딘-2-온(95)
4-(2-메틸-펜틸)-피롤리딘-2-온(77)의 제조와 유사한 과정을 이용하여 락탐을 오일로서(242mg, 68%) 수득하였다. MS m/z 159(m, 100%).
(S)-3-아미노메틸-6-플루오로-5-메틸-헥산산(실시예 7)
실시예 3의 합성에 유사한 과정을 수행하였다. 이온-교환 크로마토그래피로부터 단리하여 생성된 아미노산을 메탄올/에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 실시예 7의 화합물을 백색의 고체로서 수득하였다. MS m/z 177(m, 100%). C8H16F1N1O2에 대한 분석 계산치: 0.02 H20: C, 54.11; H, 9.10; N, 7.89. 실측치: C, 53.75; H, 9.24; N, 7.72.
실시예 8
(S)-3-아미노메틸-6-메톡시-5-메틸-헥산산의 합성
(S)-4-(3-메톡시-2-메틸-프로필)-1-((S)-1-페닐-에틸)-피롤리딘-2-온(96)
(S)-4-(4-메톡시-2-메틸-뷰틸)-1-((S)-l-페닐-에틸)-피롤리딘-2-온(90)의 합성과 유사한 과정을 이용하여 에터(96)을 오일로서(90mg, 37%) 수득하였다. MS m/z 276(M+H, 100%).
(S)-4-(3-메톡시-2-메틸-프로필)-피롤리딘-2-온(97)
4-(2-메틸-펜틸)-피롤리딘-2-온(77)의 합성에 유사한 과정을 이용하여 화합물 97을 오일로서(760mg, 93%) 수득하였다. MS m/z 171(M+H, 100%).
(S)-3-아미노메틸-6-메톡시-5-메틸-헥산산(실시예 8)
실시예 3의 합성에 유사한 과정을 수행하였다. 이온-교환 크로마토그래피로부터 단리하여 생성된 아미노산을 메탄올/에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 실시예 8의 화합물을 백색의 고체로서 수득하였다.
MS m/z 190(M+H, 100%). C9H19N1O3에 대한 분석 계산치: C, 57.12; H, 10.12; N, 7.40. 실측치: C, 57.04; H, 10.37; N, 7.30. 2회분이 모액으로부터 침전하였다(1H NMR에 의한 C5 이성질체의 1:5 비). MS m/z 190(M+H, 100%).
실시예 9
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-옥탄산 하이드로클로라이드의 합성
(R)-2,6-다이메틸-논-2-엔(98)
0℃에서 THF(800㎖)중 (S)-시트로넬릴 브로마이드(50g, 0.228mol)에 LiCl(4.3g)을 첨가한 후 CuCl2(6.8g)를 첨가하였다. 30분 후 염화 메틸마그네슘(3M THF중 용액 152㎖, 알드리치)을 첨가하고 용액을 실온으로 가온하였다. 10시간 후, 용액을 0℃로 냉각하고 염화 암모늄 포화 수용액을 조심스럽게 첨가하였다. 생성된 두 개의 층을 분리하고 수성 상을 에터로 추출하고 합한 유기 상을 건조하고(MgSO4) 농축하여 오일을 수득하였다. 32.6g, 93%. 추가의 정제 없이 사용하였다.
13C NMR(100MHz; CDCl3) 131.13, 125.28, 39.50, 37.35, 32.35, 25.92, 25.77, 20.31, 19.74, 17.81, 14.60.
(R)-4-메틸-헵탄산(99)
아세톤(433㎖)중 알켄(98)(20g, 0.13mol)에 H2S04(33㎖)/H20(146㎖)중 Cr03(39g, 0.39mol)의 용액을 50분동안 첨가하였다. 6시간 후, 추가 양의 H2SO4(22㎖)/H20(100㎖)중 Cr03(26g, 0.26mol)를 첨가하였다. 12시간후, 용액을 염수로 희석하고 용액 에터로 추출하고 합한 유기 상을 건조하고(MgSO4) 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(6:1 내지 2:1의 구배 헥세인/EtOAc)하여 생성물 99를 오일로서 수득하였다. 12.1g, 65%. MS, m/z(상대적인 강도): 143 [M-H, 100%].
(4R,5S)-4-메틸-3-((R)-4-메틸-헵타노일)-5-페닐-옥사졸리딘-2-온(100)
0℃에서 THF(500㎖)중 산(99)(19g, 0.132mol) 및 트라이에틸아민(49.9g, 0.494mol)에 트라이메틸아세틸클로라이드(20g, 0.17mol)를 첨가하였다. 1시간 후 LiCl(7.1g, 0.17mol) 다음에 옥사졸리딘온(30g, 0.17mol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 16시간 후 여과물을 여과로 제거하고 감압 하에서 용액을 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(7:1 헥세인/EtOAc)하여 생성물 100을 오일로서 수득하였다. 31.5g, 79%. [α]D = 5.5(CHCl3중 c 1). MS, m/z(상대적인 강도): 304 [M+H, 100%].
(3S,5R)-5-메틸-3-((4R,5S)-4-메틸-2-옥소-5-페닐-옥사졸리딘-3-카본일)-옥탄산 t-뷰틸 에스터(101)
-50℃에서 THF(200㎖)중 옥사졸리딘온(100)(12.1g, 0.04mol)에 NaHMDS(1M THP중 용액 48㎖)를 첨가하였다. 30분 후, t-뷰틸브로모아세테이트(15.6g, 0.08mol)를 첨가하였다. 용액을 4시간동안 -50℃에서 교반한 후 실온으로 가온하였다. 16시간 후, 염화 암모늄 포화 수용액을 첨가하고 두 층을 분리하였다. 수성 상을 에터로 추출하고 합한 유기 상을 건조하고(MgS04) 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(9:1 헥세인/EtOAc)하여 생성물 101을 백색의 고체로서(12g, 72%) 수득하였다. [α]D = 30.2(c 1 CHCl3중). 13C NMR(100MHz; CDCl3) 176.47, 171.24, 152.72, 133.63, 128.87, 125.86, 80.85, 78.88, 55.34, 39.98, 38.77, 38.15, 37.58, 30.60, 28.23, 20.38, 20.13, 14.50, 14.28.
(S)-2-((R)-2-메틸-펜틸)-석신산 4-t-뷰틸 에스터(102)
0℃에서 H20(73㎖) 및 THF(244㎖)중 에스터(101)(10.8g, 0.025mol)에 LiOH(0.8M 용액 51.2㎖) 및 H202(30% 용액 14.6㎖)의 예비혼합된 용액을 첨가하였다. 4시간 후, 추가로 LiOH(0.8M 용액) 12.8㎖ 및 H202(30% 용액) 3.65㎖를 첨가하였다. 30분 후, 중아황산 나트륨(7g), 아황산 나트륨(13g) 및 물(60㎖)을 첨가한 후 헥세인(100㎖) 및 에터(100㎖)를 첨가하였다. 두 층을 분리하고 수성 층을 에터로 추출하고 합한 유기 상을 헵테인(300㎖)에 용해시킨 오일로 농축하였다. 생성된 고체를 여거하고 여과물을 건조하고(MgSO4) 농축하여 추가의 정제 없이 사용하는 오일(6g, 93%)을 수득하였다. MS, m/z(상대적인 강도): 257 [M+H, 100%].
(3S,5R)-3-하이드록시메틸-5-메틸-옥탄산 t-뷰틸 에스터(103)
0℃에서 THF(100㎖)중 산(102)(3.68g, 0.014mol)에 BH3·Me2(THF중 2M 용액 36㎖, 알드리치)을 첨가하면서 용액을 실온으로 가온하였다. 15시간후, 얼음을 용액에 첨가한(발포를 조절하기 위해서) 후 염수를 첨가하였다. 용액을 에터로 추출하고 합한 유기 상을 건조하고(MgSO4) 감압 하에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(4:1 헥세인/EtOAc)하여 알콜(103)을 오일로서(2.0g, 59%) 수득하였다. 13C NMR(100MHz; CDCl3) 173.56, 80.85, 65.91, 39.74, 39.20, 38.90, 35.65, 29.99, 28.31, 20.18, 19.99, 14.56.
(3S,5R)-5-메틸-3-(톨루엔-4-설폰일옥시메틸)-옥탄산 t-뷰틸 에스터(104)
실온에서 CH2Cl2(40㎖)중 알콜(103)(1.98g, 8.1mmol)에 트라이에틸아민(2.4g, 0.024mol), DMAP(20mg) 및 염화 토실(2.3g, 0.012mol)을 첨가하였다. 14시간후, 1N HCl을 첨가하고 두 층을 분리하였다. 수성 상을 에터로 추출하고 합한 유기 상을 건조하고(MgSO4) 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(95% 헥세인/EtOAc)하여 토실레이트(104)를 오일로서(2.94g, 91%) 수득하였다. 13C NMR(100MHz; CDCl3) 171.60, 144.92, 133.07, 130.02, 128.12, 80.80, 72.15, 39.73, 38.09, 37.89, 32.67, 29.71, 28.22, 21.83, 20.10, 19.54, 14.49.
(3S,5R)-3-아자이도메틸-5-메틸-옥탄산 t-뷰틸 에스터(105)
토실레이트(104)(2.92g, 7.3mmol) 및 나트륨 아자이드(1.43g, 0.02mol)를 DMSO(30㎖)중에서 -50℃로 가온하였다. 2시간 후, 용액을 실온으로 냉각하고 물로 희석하였다. 용액을 에터로 추출하고 합한 유기 상을 건조하고(MgS04) 농축하여 오일(1.54g, 79%)을 수득하였다. 추가로 플래쉬 크로마토그래피(95% 헥세인/EtOAc)에 의해 정제하여 오일을 수득하였다. [α]D = -8.3(CHCl3중 c 1). 13C NMR(100MHz; CDCl3) 172.01, 80.73, 54.89, 39.73, 39.46, 39.00, 33.40, 29.85, 28.30, 20.15, 19.82, 14.52.
(S)-4-((R)-2-메틸-펜틸)-피롤리딘-2-온(107) 및 (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-옥탄산 t-뷰틸 에스터(106)
아자이드(105)를 5% Pd/C로 처리하고 수소 대기 하에서 20시간동안 진탕하면서 이때 추가로 5% Pd/C 200mg을 첨가하였다. 6시간 후, 여과물을 농축하여 1H NMR에 의해 1차성 아민(106) 및 락탐(107)(1.75g)의 혼합물을 관찰하고, 추가의 정제 없이 사용하는 오일을 수득하였다.
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-옥탄산 하이드로클로라이드(실시예 9)
아민(106) 및 락탐(107)(1.74g)의 혼합물을 3N HCl(40㎖)로 처리하고 용액을 50℃로 4시간동안 가온한 후 실온으로 냉각하였다. 12시간 후, 용액을 농축하고 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 아미노산을 백색의 고체로서 605mg을 수득하였다.
MS, m/z(상대적인 강도): 188 [M+H, 100%]. C10H21N1O2에 대한 분석 계산치: H1Cl1 C, 53.68; H, 9.91; N, 6.26. 실측치: C, 53.83; H, 10.12; N, 6.07.
실시예 10
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-헵탄산의 합성
메테인설폰산 (S)-3,7-다이메틸-옥트-6-엔일 에스터(108)
0℃에서 CH2Cl2(800㎖)중 S-(-)-시트로넬롤(42.8g, 0.274mol) 및 트라이에틸아민(91㎖, 0.657mol)에 CH2Cl2(200㎖)중 염화 메테인설폰일(26㎖, 0.329mol)을 첨가하였다. 2시간 후, 0℃에서 용액을 1N HCl로 세척한 후 염수로 세척하였다. 유기 상을 건조하고(MgS04) 농축하여 추가의 정제 없이 사용하는 오일(60.5g, 94%)을 수득하였다. 1H NMR(400MHz; CDCl3) 5.05(1H, m), 4.2(2H, m), 2.95(3H, s), 1.98(2H, m), 1.75(1H, m), 1.6(3H, s), 1.5(4H, m), 1.35(2H, m), 1.2(1H, m), 0.91(3H, d, J = 6.5Hz).
(R)-2,6-다이메틸-옥트-2-엔(109)
0℃에서 THF(1ℓ)중 알켄(108)(60g, 0.256mol)에 수소화 리튬 알루미늄(3.8g, 0.128mol)을 첨가하였다. 7시간 후, 추가로 수소화 리튬 알루미늄 3.8g을 첨가하고 용액을 실온으로 가온하였다. 18시간 후, 추가로 수소화 리튬 알루미늄 3.8g을 첨가하였다. 추가로 21시간 후, 반응물을 1N 시트르산으로 조심스럽게 반응을 중단시키고 추가로 용액을 염수로 희석하였다. 생성된 두 개의 상을 분리하고 유기 상을 건조하고(MgS04) 농축하여 추가의 정제 없이 사용하는 오일을 수득하였다. MS, m/z(상대적인 강도): 139 [M-H, 100%].
(R)-4-메틸-헥산산(110)
(R)-4-메틸-헵탄산(99)의 합성에 유사한 과정을 이용하여 산을 오일로서(9.3g, 56%) 수득하였다. MS, m/z(상대적인 강도): 129 [M-H, 100%].
(4R,5S)-4-메틸-3-((R)-4-메틸-헥사노일)-5-페닐-옥사졸리딘-2-온(111)
(4R,5S)-4-메틸-3-((R)-4-메틸-헵타노일)-5-페닐-옥사졸리딘-2-온(100)의 합성에 유사한 과정을 이용하여 옥사졸리딘온(111)을 오일로서(35.7g, 95%) 수득하였다. MS, m/z(상대적인 강도): 290 [M+H, 100%].
(3S,5R)-5-메틸-3-[1-((4R,5S)-4-메틸-2-옥소-5-페닐-옥사졸리딘-3-일)-메테이노일]-헵탄산 t-뷰틸 에스터(112)
(3S,5R)-5-메틸-3-((4R,5S)-4-메틸-2-옥소-5-페닐-옥사졸리딘-3-카본일)-옥탄산 t-뷰틸 에스터(101)의 제조와 유사한 과정을 이용하여 화합물 112를 오일로서(7.48g, 31%) 수득하였다.
(S)-2-((R)-2-메틸-뷰틸)-석신산 4-t-뷰틸 에스터(113)
0℃에서 H20(53㎖) 및 THF(176㎖)중 에스터(112)(7.26g, 0.018mol)에 LiOH(0.8M 용액 37㎖) 및 H202(30% 용액 10.57㎖)의 예비혼합된 용액을 첨가하고 용액을 실온으로 가온하였다. 2시간 후, 중아황산 나트륨(7g), 아황산 나트륨(13g) 및 물(60㎖)을 첨가하고 두 층을 분리하고 수성 층을 에터로 추출하고 합한 유기 상을 헵테인(200㎖)에 용해시키고 오일로 농축하였다. 생성된 고체를 여거하고 여과물을 건조하고(MgSO4) 농축하여 추가의 정제 없이 사용하는 오일(4.4g)을 수득하였다.
(3S,5R)-3-하이드록시메틸-5-메틸-헵탄산 t-뷰틸 에스터(114)
(3S,5R)-3-하이드록시메틸-5-메틸-옥탄산 t-뷰틸 에스터(103)의 제조와 유사한 과정을 이용하여 알콜(114)를 오일로서(2.68g, 69%) 수득하였다. MS, m/z(상대적인 강도): 216 [89%], 174 [M-(CH3)3C, 100%].
(3S,5R)-5-메틸-3-(톨루엔-4-설폰일옥시메틸)-헵탄산 t-뷰틸 에스터(115)
0℃에서 CH2Cl2(140㎖)중 알콜(114)(2.53g, 0.011mmol)에 피리딘(2.6g, 0.033mol), DMAP(100mg) 및 염화 토실(3.15g, 0.016mol)을 첨가하고 용액을 실온으로 3.5시간동안 가온하고 보다 많은 DMAP 및 TsCl(3.15g)을 첨가하였다. 14시간 후, 1N HCl을 첨가하고 두 층을 분리하였다. 유기 상을 염수로 세척한 후 건조하고(MgS04) 농축하고 플래쉬 크로마토그래피(95% 내지 86% 헥세인/EtOAc)하여 토실레이트(115)를 오일로서(1.53g, 36%) 수득하였다. 13C NMR(100MHz; CDCl3) 130.03, 128.12, 72.18, 37.89, 37.71, 32.67, 31.49, 29.88, 28.22, 21.83, 19.07, 11.37.
(3S,5R)-3-아자이도메틸-5-메틸-헵탄산 t-뷰틸 에스터(116)
(3S,5R)-3-아자이도메틸-5-메틸-옥탄산 t-뷰틸 에스터(105)의 제조와 유사한 과정을 이용하여 오일(0.956g, 97%)을 수득하였다.
MS, m/z(상대적인 강도): 228 [M-N2, 80%].
(S)-4-((R)-2-메틸-뷰틸)-피롤리딘-2-온(118) 및 (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-헵탄산 t-뷰틸 에스터(117)
아자이드(116)(689mg)을 THF(20㎖)중 20% Pd/C(90mg)로 처리하고 수소 대기 하에서 36시간동안 진탕하였다. 촉매를 여과로 제거하고 생성된 오일을 추가의 정제 없이 사용하였다.
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-헵탄산(실시예 10)
아민(117) 및 락탐(118)의 혼합물을 6N HCl으로 처리하고 용액을 50℃로 17시간동안 교반한 후 실온으로 냉각하고 농축하였다. 생성된 오일을 5% 수산화 암모늄을 사용하여 이온-교환 크로마토그래피(도웩스, 강한 산성 수지)를 수행하여 메탄올/에틸 아세테이트로부터 재결정화된 크림색의 고체를 수득하고 (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-헵탄산, 실시예 10의 화합물을 수득하였다. MS, m/z(상대적인 강도): 174 [M+H, 100%]. C19H19N1O2에 대한 분석 계산치: C, 62.39; H, 11.05; N, 8.08. 실측치: C, 62.23; H, 11.33; N, 7.89.
실시예 11
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-옥탄산의 합성
(S)-2,6-다이메틸-논-2-엔(119)
CuCl2(5.36g, 39.7mmol) 및 LiCl(3.36, 80.0mmol)을 무수 THF(40㎖)중에서 15분동안 함께 교반하였다. 생성된 용액을 0℃에서 질소 대기 하에서 3.0M THF(168㎖)중 염화 메틸마그네슘에 첨가하고 이 온도에서 15분동안 교반하였다. 반응 현탁액에 TE(100㎖)중 (R)-(-)-시트로넬릴 브로마이드(55.16g, 251.8mmol)를 천천히 첨가하고 0℃에서 2.5시간동안 교반하였다. 이를 실온으로 가온하고 추가 1시간동안 교반을 지속하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 포화 염화 암모늄 용액으로 반응을 중단시켰다. 그 후, 현탁액을 에터로 추출하고, 물로 세척하고 MgSO4 상에서 건조하고 감압하에서 용액을 농축하여 (S)-2,6-다이메틸-논-2-엔(36.3g, 94%)을 오일로서 수득하였다. MS, m/z(상대적인 강도): 153 [M-1H, 100%], 194 [M-1H+CH3CN, 45%].
(S)-4-메틸-헵탄산(120)
0℃에서 아세톤(1ℓ)중 (S)-2,6-다이메틸-논-2-엔 119(39.0g, 253.2mmol)에 존스 시약(2.7M, 600㎖)을 1.5시간동안 첨가하고 실온에서 18시간동안 교반을 지속하였다. 반응 혼합물을 포화 Na2SO4 용액에 쏟아붓고 에터로 추출하였다. 이를 염수로 세척하고 진공에서 농축하였다. 오일성 잔류물을 메탄올(70㎖) 및 1M NaOH(700㎖)에 용해시킨 후 30분동안 교반하였다. 수용액을 CH2Cl2로 세척하고, 10% HCl로 산성화하고 CH2Cl2로 추출하였다. 용액을 MgS04 상에서 건조하고 농축하여 (S)-4-메틸-헵탄산(24.22g 66%)을 오일로서 수득하였다. MS, m/z(상대적인 강도): 143 [M-1H, 100%].
(4R,5S)-4-메틸-3-((S)-4-메틸-헵타노일)-5-페닐-옥사졸리딘-2-온(121)
(4R,5S)-4-메틸-3-((R)-4-메틸-헵타노일)-5-페닐-옥사졸리딘-2-온(100)의 제조와 유사한 과정을 이용하여 (4R,5S)-4-메틸-3-((S)-4-메틸-헵타노일)-5-페닐-옥사졸리딘-2-온(121)(6.2g, 80.0%)을 오일로서 수득하였다.
MS,m/z(상대적인 강도): 304 [M+1H, 90%], 355 [M+lH+CH3CN, 60%].
(3S,5S)-5-메틸-3-((4R,5S)-4-메틸-2-옥소-5-페닐-옥사졸리딘-3-카본일)-옥탄산 t-뷰틸 에스터(122)
1.6M 헥세인(18.0㎖, 30.1mmol)중 n-BuLi를 질소 하에서 -5℃에서 무수 THF(50㎖)중 다이아이소프로필아민(4.6㎖, 32.6mmol)의 용액에 조금씩 첨가하고 첨가하는 동안 0℃ 미만의 온도를 유지하였다. 혼합물을 -5℃에서 20분 동안 교반한 후 -78℃로 냉각하였다. 무수 THF(12㎖)중 121(7.6g, 25.1mmol)을 LDA 용액에 첨가하고 -78℃에서 30분동안 교반하였다. t-뷰틸브로모 아세테이트(4.8㎖, 32.6mmol)를 반응물에 첨가하고 -78℃에서 교반을 2시간동안 지속하였다. 추가 18시간동안 교반하기 전에 실온으로 가온하였다. NaH2PO4 포화 용액으로 반응을 중단시키고, 에틸아세테이트로 추출하고 MgSO4 상에서 건조하였다. 용액을 농축하여 고온의 헥세인에 용해시킨 고체를 수득하였다. 헥세인 용액을 추가로 빙욕중에 냉각하기 전에 실온으로 냉각하였다. 생성된 침전물을 수집하고 공기 건조하여 화합물 122를 솜털의 백색 고체로서 수득하였다. 4.3g, 41%.
MS, m/z(상대적인 강도): 362 [M-C(CH3)3+1H, 100%], 418 [M+1H, 20%].
(S)-2-((S)-2-메틸-펜틸)-석신산 4-t-뷰틸 에스터 및 (3S,5S)-3-하이드록시메틸-5-메틸-옥탄산 t-뷰틸 에스터(123)
0℃에서 THF(203.0㎖) 및 물(61.0㎖)의 혼합물중 에스터(122)에 30% H202(12.2㎖) 및 LiOH(0.8M, 42.7㎖)의 예비혼합된 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 4시간동안 교반하였다. 반응물에 중아황산 나트륨(7g), 아황산 나트륨(13g) 및 물(60㎖)을 첨가하였다. 그 후, 1:1 에터/헥세인(200㎖)의 혼합물을 첨가하고 유기 상을 분리하였다. 수성 상을 에터로 추출하고 합한 유기 추출물을 MgS04 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 헵테인에 용해시키고 5분동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고 여과물을 건조 농축하여 오일로서 수득하였다.
(3S,5S)-3-하이드록시메틸-5-메틸-옥탄산 t-뷰틸 에스터(123)
(3S,5R)-3-하이드록시메틸-5-메틸-옥탄산 t-뷰틸 에스터(103)의 제조와 유사한 과정을 이용하여 화합물 123을 오일로서 수득하였다. 4.0g, 76.0%. MS, m/z(상대적인 강도): 230 [M-C(CH3)3+1H+CH3CN, 100%], 189 [M-C(CH3)3+1H, 70%].
(3S,5S)-5-메틸-3-(톨루엔-4-설폰일옥시메틸)-옥탄산 t-뷰틸 에스터(124)
(3S,5R)-5-메틸-3-(톨루엔-4-설폰일옥시메틸)-옥탄산 t-뷰틸 에스터(104)의 제조와 유사한 과정을 이용하여 화합물 124 6.9g을 수득하였다. MS, m/z(상대적인 강도): 343 [M-C(CH3)3 +1H, 70%], 384 [M-C(CH3)3+1H+CH3CN, 100%].
(3S,5S)-3-아자이도메틸-5-메틸-헵탄산 t-뷰틸 에스터(125)
(3S,5R)-3-아자이도메틸-5-메틸-옥탄산 t-뷰틸 에스터(105)의 제조와 유사한 과정을 이용하여 화합물 125(2.9g, 66%)를 오일로서 수득하였다. MS, m/z(상대적인 강도): 212 [M-C(CH3)3-1H, 45%].
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-옥탄산 t-뷰틸 에스터(126)
메탄올(50.0㎖)중 화합물 125(2.8g, 10.4mmol) 및 10% Pd/C(1.0g)의 혼합물을 41psi에서 96시간동안 수소화하였다. 용액을 여과하여 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하는 조질의 화합물 126 1.7g을 수득하였다. MS, m/z(상대적인 강도): 244 [M +1H, 100%], 285 [M+lH+CH3CN, 25%].
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-옥탄산(실시예 11)
실시예 10 (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-헵탄산의 제조와 유사한 과정을 이용하여 실시예 11의 화합물을 수득하였다. 380mg, 29.0%. 1H NMR(CD30D) δ 2.90(dd, J = 3.9, 8.8Hz, 1H), 2.80(dd, J = 7.6, 5.1Hz, 1H), 2.40(dd, J = 3.2, 12.51Hz, 1H), 2.20(dd, J = 8.8, 6.8Hz, 1H), 2.05(m, 1H), 1.55(m, 1H), 1.30(m, 3H), 1.10(m, 2H), 0.85(m, 6H); MS, m/z(상대적인 강도): 187 [M+1H, 100%], 211 [M+1H+CH3CN, 30%].
실시예 12
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-헵탄산의 합성
(S)-2,6-다이메틸-옥트-2-엔(127)
(R)-(-)-시트로넬릴 브로마이드(49.1g, 224.2mmol)를 0℃에서 45분동안 1.0M THF(336㎖, 336mmol)중 LAH의 용액을 첨가하였다. 추가 4시간동안 0℃에서 교반을 지속하였다. 염화 암모늄 포화 용액으로 반응을 중단시킨 후 에터(100㎖)를 첨가하였다. 생성된 백색의 슬러리를 여과하고 여과물을 MgS04 상에서 건조하였다. 용액을 감압하에서 농축하여 화합물 127(26.2g, 83%)을 오일로서 수득하였다. MS, m/z(상대적인 강도): 180 [M-1H+CH3CN, 100%], 139 [M-1H, 90%].
(S)-4-메틸-헥산산(128)
화합물 120를 제조하는데 사용한 과정과 유사하게 사용하여 화합물 128 15.9g을 오일로서 수득하였다. MS, m/z(상대적인 강도): 129 [M-1H, 100%], 170 [M-1H+CH3CN, 70%].
(4R,5S)-4-메틸-3-((S)-4-메틸-헥사노일)-5-페닐-옥사졸리딘-2-온(129)
(4R,5S)-4-메틸-3-((S)-4-메틸-헵타노일)-5-페닐-옥사졸리딘-2-온(121)를 제조하는데 사용한 과정과 유사하게 사용하여 조질의 (4R,5S)-4-메틸-3-((S)-4-메틸-헥사노일)-5-페닐-옥사졸리딘-2-온(129) 35.0g을 오일로서 수득하였다. 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS, m/z(상대적인 강도): 290 [M+1H, 100%], 331 [M+lH+CH3CN, 20%].
(3S,5S)-5-메틸-3-((4R,5S)-4-메틸-2-옥소-5-페닐-옥사졸리딘-3-카본일)-헵탄산 t-뷰틸 에스터(130)
(3S,5S)-5-메틸-3-((4R,5S)-4-메틸-2-옥소-5-페닐-옥사졸리딘-3-카본일)-옥탄산 t-뷰틸 에스터(122)를 제조하는데 사용한 과정과 유사하게 130(46.0g, 25.4%)을 백색의 고체로서 수득하였다. MS, m/z(상대적인 강도): 348 [M-C(CH3)3+1H, 100%], 443 [M-1H+CH3CN, 100%], 402 [M-1H, 55%], 404 [M+1H, 45%].
(3S,5S)-3-하이드록시메틸-5-메틸-헵탄산 t-뷰틸 에스터(131)
(3S,5S)-3-하이드록시메틸-5-메틸-옥탄산 t-뷰틸 에스터(123)을 제조하는데 사용한 과정과 유사하게 화합물 131(1.2g, 52.1%)을 오일로서 수득하였다.
MS, m/z(상대적인 강도): 175 [M-C(CH3)3+1H, 100%], 173 [M-C(CH3)3-1H, 100%], 216 [M-C(CH3)3+1H +CH3CN, 95%].
(3S,5S)-5-메틸-3-(톨루엔-4-설폰일옥시메틸)-헵탄산 t-뷰틸 에스터(132)
(3S,5R)-5-메틸-3-(톨루엔-4-설폰일옥시메틸)-옥탄산 t-뷰틸 에스터(104)의 제조와 유사한 과정을 이용하여 화합물 132 2.1g을 오일로서 수득하였다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS, m/z(상대적인 강도): 329 [M-C(CH3)3+1H, 85%], 370 [M-C(CH3)3+1H +CH3CN, 65%].
(3S,5S)-3-아자이도메틸-5-메틸-헵탄산 t-뷰틸 에스터(133)
(3S,5R)-3-아자이도메틸-5-메틸-옥탄산 t-뷰틸 에스터(105)의 제조와 유사한 과정을 이용하여 화합물 133(0.76g, 54.0%)을 오일로서 수득하였다. MS, m/z(상대적인 강도): 198 [M-C(CH3)3-1H, 100%]
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-헵탄산 t-뷰틸 에스터(134)
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-옥탄산 t-뷰틸 에스터(126)에 사용한 과정과 유사하게 화합물 134 0.62g을 오일로서 수득하였다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS, m/z(상대적인 강도): 230 [M+1H, 100%], 271 [M+1H +CH3CN, 45%].
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-헵탄산(실시예 12)
예를 들어 11을 사용하는 유사한 과정을 사용하여 (3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-헵탄산(0.3g, 65.1%)을 백색의 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CD30D) δ 2.80-3.00(m, 2H), 2.40(m, 1H), 2.20(dd, J = 8.2, 7.1Hz, 1H), 2.05(m, 1H), 1.30-1.50(m, 3H), 1.00-1.20(m, 2H), 0.9(m, 6H); MS, m/z(상대적인 강도): 187 [M+1H, 100%], 211 [M+1H+CH3CN, 30%]. MS, m/z(상대적인 강도): 174 [M+1H, 100%], 172 [M-1H, 100%], 215 [M+1H +CH3CN, 20%].
실시예 13
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-노난산 하이드로클로라이드의 합성
(R)-4-메틸-옥탄산(136)
염화 리튬(0.39g, 9.12mmol) 및 염화 구리(I)(0.61g, 4.56mmol)를 상온에서 THF 45㎖중에 합하고 15분동안 교반한 후, 브롬화 에틸마그네슘(THF중 1M 용액, 45㎖, 45mmol)를 첨가하는 시간동안 0℃로 냉각하였다. (S)-시트로넬릴 브로마이드(5.0g, 22.8mmol)를 적가하고 용액을 밤새도록 교반하면서 상온으로 천천히 가온하였다. 포화 NH4Cl(수성)을 30분동안 조심스럽게 첨가하면서 반응 중단시켰다. 상을 분리하고 유기 상을 건조하고(MgS04) 농축하였다. 조질의 생성물을 정제 없이 사용하였다.
0℃에서 아세톤 50㎖중 알켄 135(3.8g, 22.8mmol)의 용액에 존스 시약(H2SO4(수성)중 2.7M , 40㎖, 108mmol)을 첨가하고 용액을 밤새도록 교반하면서 상온으로 천천히 가온하였다. 혼합물을 Et20와 H20 사이에서 분배시키고, 상을 분리하고 유기 상을 염수로 세척하고, 건조하고(MgS04) 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(8:1 헥세인:EtOAc)로 정제하여 산(136)(2.14g, 59%)을 무색의 오일로서 수득하였다: LRMS: m/z 156.9(M+); 1H NMR(CDCl3): δ 2.33(m, 2H), 1.66(m, 1H), 1.43(m, 2H), 1.23(m, 5H), 1.10(m, 1H), 0.86(m, 6H). 존스 시약을 CrO3 26.7g, H2SO4 23㎖를 합한 2.7M 용액으로 제조하고 H20 100㎖로 희석하였다.
(4R,5S)-4-메틸-3-((R)-4-메틸-옥타노일)-5-페닐-옥사졸리딘-2-온(137)
0℃에서 CH2Cl2 25㎖중 산(136)(2.14g, 13.5mmol)에 DMF 3방울을 첨가한 후, 염화 옥살릴(1.42㎖, 16.2mmol)을 첨가하여 격렬한 기체 발생을 유도하였다. 용액을 직접 상온으로 가온하고, 30분동안 교반하고 농축하였다. 그동안, -78℃에서 THF 40㎖중 옥사졸리딘온(2.64g, 14.9mmol)의 용액에 n-뷰틸리튬(헥세인중 1.6M 용액, 9.3㎖, 14.9mmol)을 적가하였다. THF 10㎖중 염화 산이 적가되는 시간 10분동안 혼합물을 교반하였다. 반응물을 30분동안 -78℃에서 교반한 후, 상온으로 직접 가온하고 포화 NH4Cl로 반응을 중단시켰다. 혼합물을 Et2O와 포화 NH4Cl(수성) 사이에서 분배시키고, 상을 분리하고 유기 상을 건조하고(MgS04) 농축하여 옥사졸리딘온(137) 3.2g을 무색의 오일로서 수득하였다. LRMS: m/z 318.2(M+); 1H NMR(CDCl3): δ 7.34(m, 5H), 5.64(d, J = 7.3Hz, 1H), 4.73(5중선, J = 6.8Hz, 1H), 2.96(m, 1H), 2.86(m, 1H), 1.66(m, 1H), 1.47(m, 2H), 1.26(m, 5H), 1.13(m, 1H), 0.88(m, 9H). 조질의 생성물을 정제 없이 사용하였다.
(3S,5R)-5-메틸-3-((4R,5S)-4-메틸-2-옥소-5-페닐-옥사졸리딘-3-카본일)-노난산 t-뷰틸 에스터(138)
-78℃에서 THF 30㎖중 다이아이소프로필아민(1.8㎖, 12.6mmol)의 용액에 n-뷰틸리튬(헥세인중 1.6M 용액, 7.6㎖, 12.1mmol)을 첨가하고, THF 10㎖중 옥사졸리딘온(137)(3.2g, 10.1mmol)이 적가되는 10분동안 교반하였다. 용액을 30분동안 교반하고, t-뷰틸 브로모아세테이트(1.8㎖, 12.1mmol)를 -50℃에서 신속하게 적가하고 10℃로 3시간동안 천천히 가온하였다. 혼합물을 Et20와 포화 NH4Cl(수성) 사이에서 분배시키고, 상을 분리하고 유기 상을 건조하고(MgSO4) 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(16:1 내지 8:1 헥세인:EtOAc)로 정제하여 에스터(138)(2.65g, 61%)을 무색의 결정질 고체로서, 융점= 84-86℃ 수득하였다.
[α]D 23 +17.1(c = 1.00, CHCl3); 1H NMR(CDCl3): δ 7.34(m, 5H), 5.62(d, J = 7.3Hz, 1H), 4.73(5중선, J = 6.8Hz, 1H), 4.29(m, 1H), 2.67(dd, J = 9.8, 16.4Hz, 1H), 2.40(dd, J = 5.1, 16.4Hz, 1H), 1.69(m, 1H), 1.38(s, 9H), 1.28(m, 7H), 1.08(m, 1H), 0.88(m, 9H); 13C NMR(CDCl3) δ 176.45, 171.22, 152.71, 133.64, 128.86, 125.86, 80.83, 78.87, 55.33, 40.02, 38.21, 37.59, 36.31, 30.86, 29.29, 28.22, 23.14, 20.41, 14.36, 14.26. C25H37NO5에 대한 분석 계산치: C, 69.58; H, 8.64; N, 3.25. 실측치: C, 69.37; H, 8.68; N, 3.05.
(S)-2-((R)-2-메틸-헥실)-석신산 4-t-뷰틸 에스터(139)
0℃에서 THF 20㎖중 에스터(138)(2.65g, 6.14mmol)의 용액에 H20 10㎖중 LiOH 단일수화물(1.0g, 23.8mmol) 및 과산화 수소(30중량% 수성 용액, 5.0㎖)의 예비냉각된(0℃) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 90분동안 격렬하게 교반한 후, 상온으로 가온하고 90분동안 교반하였다. 0℃에서 10% NaHS03(수성) 100㎖를 첨가하여 반응을 중단시킨 후, Et20로 추출하였다. 상을 분리하고 유기 상을 염수로 세척하고, 건조하고(MgS04) 농축하였다. 조질의 산 139를 정제 없이 사용하였다.
(3S,5R)-3-하이드록시메틸-5-메틸-노난산 t-뷰틸 에스터(140)
0℃에서 THF 30㎖중 조질의 산(139)(6.14mmol)의 용액에 보레인-다이메틸 설파이드 착체(THF중 2.0M 용액, 4.6㎖, 9.2mmol)를 첨가하고 혼합물을 밤새도록 상온에서 천천히 가온하였다. 추가의 BH3-DMSA를 산이 완전하게 소비될 때까지(약 5㎖) 첨가하였다. MeOH를 첨가하여 반응을 중단시킨 후, Et20와 포화 NaHC03(수성) 사이에서 분배시켰다. 상을 분리하고 유기 상을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4) 농축하여 알콜(140)을 수득하였다. LRMS: m/z 226.1; 1H NMR(CDCl3): δ 3.63(dd, J= 11.0, 4.2Hz, 1H), 3.42(dd, J = 11.0, 6.8Hz, 1H), 2.30(dd, J = 14.9, 7.6Hz, 1H), 2.20(dd, J = 14.9, 5.6Hz, 1H), 2.03(m, 2H), 1.42(s, 9H), 1.24(m, 6H), 1.02(m, 2H), 0.85(m, 6H). 조질의 생성물을 정제 없이 사용하였다.
(3S,5R)-5-메틸-3-(톨루엔-4-설폰일옥시메틸)-노난산 t-뷰틸 에스터(141)
0℃에서 CH2Cl2 30㎖중 알콜(140)(6.14mmol)에 DMAP(0.1g), p-톨루엔설폰일 클로라이드(1.37g, 7.2mmol)를 첨가한 후 트라이에틸아민(1.8㎖, 13mmol)을 신속하게 적가하였다. 혼합물을 즉시 상온으로 가온한 후 추가 첨가하고 밤새도록 교반하고 완료하지 않았다. 혼합물을 Et20와 1N HCl(수성) 사이에서 분배시키고, 상을 분리하고 유기 상을 포화 NaHC03(수성)로 세척하고, 건조하고(MgS04) 농축하여 토실레이트(141)을 수득하였다. 생성물을 추가의 정제 없이 사용하였다.
(3S,5R)-3-아자이도메틸-5-메틸-노난산 t-뷰틸 에스터(142)
(3S,5R)-3-아자이도메틸-5-메틸-옥탄산 t-뷰틸 에스터(105)의 제조와 유사한 과정을 이용하여 아자이드(142)를 무색의 오일로서 수득하였다. LRMS: m/z 200.1; 1H NMR(CDCl3): δ 3.31(dd, J = 12.2, 4.2Hz, 1H), 3.19(dd, J= 12.2, 5.9Hz, 1H), 2.22(m, 1H), 2.10(m, 1H), 1.39(s, 9H), 1.21(m, 8H), 1.00(m, 2H), 0.81(m, 6H).
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-노난산 하이드로클로라이드(실시예 13)
아자이드(142)(1.0g)를 20% Pd/C, EtOH의 존재하에 H2의 45psi에서 15시간동안 수소화하여 농축되고 추가의 정제 없이 사용된 조질의 아미노 에스터(143)을 수득하였다. 아미노 에스터(143)에 6N HCl(수성) 6㎖를 첨가하고 혼합물을 90분동안 환류 가열하고, 냉각하고 농축하였다. EtOAc:헥세인으로부터 재결정화하여 (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-노난산 하이드로클로라이드 0.38g(아자이드로부터 45%)을 무색의 결정성 고체(HCl 염)로서 수득하고 두 방울의 82mg(아자이드로부터 10%)을 또한 수득하였다. 융점= 146-156℃. LRMS: m/z 200.1(M+); 1H NMR(CDCl3): δ 2.87(dd, J = 13.2, 5.4Hz, 1H), 2.79(dd, J = 13.2, 7.3Hz, 1H), 2.29(d, J = 6.8Hz, 2H), 2.08(m, 1H), 1.31(m, 1H), 1.09(m, 7H0, 0.92(m, 1H), 0.68(m, 6H). C11H24NO2Cl에 대한 분석 계산치: C, 55.57; H, 10.17; N, 5.89. 실측치: C, 55.69; H, 10.10; N, 5.86.
실시예 14
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-노난산의 합성
(S)-산(145)를 (R)-시트로넬릴 브로마이드로부터 (R)-4-메틸-옥탄산(136)에 대해 상기에서 개괄된 과정에 따라서 제조하였다. 수율은 비교가능하고 1H NMR 분광값은 (R)-산 거울상이성질체의 값과 동일하였다. LRMS: m/z 158.9(M+1).
옥사졸리딘온(146)을 산(145)으로부터 (4R,5S)-4-메틸-3-((R)-4-메틸-옥타노일)-5-페닐-옥사졸리딘-2-온(137)에 대해 상기에서 기술된 바와 같이 제조하였다.
LRMS: m/z 290.1(m-27); 1H NMR(CDCl3): δ 7.38(m, 3H), 7.28(m, 2H), 5.64(d, J = 7.1Hz, 1H), 4.74(5중선, J = 6.8Hz, 1H), 2.92(m, 2H), 1.71(m, 1H), 1.42(m, 7H), 1.18(m, 1H), 0. 88(m, 9H).
t-뷰틸 에스터(147)을 옥사졸리딘온(146)으로부터 화합물 138에 대해 상기에서 기술된 바와 같이 제조하였다. LRMS: m/z 348.1(m-83).
알콜(149)를 t-뷰틸 에스터(147)로부터 (3S,5R)-3-하이드록시메틸-5-메틸-노난산 t-뷰틸 에스터(140)에 대해 기술된 바와 같이 제조하였다. LRMS: m/z 156.9(m-100); 1H NMR(CDCl3): δ 3.60(dd, J = 11.0, 4.6Hz, 1H), 3.45(dd, J = 11.0, 6.8Hz, 1H), 2.24(m, 2H), 2.04(m, 2H), 1.42(s, 9H), 1.17-1.38(m, 7H), 1.11(m, 1H), 0.84(m, 6H).
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-노난산(실시예 14)
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-노난산을 화합물 149로부터 (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-노난산 하이드로클로라이드에 대해 상기에서 기술된 바와 같이 수득하였다. 따라서 수득된 조질의 HCl 염을 도웩스 50WX8 50-100 메쉬, H-유형 수지 상에서, 용리액으로서 10% NH40H를 사용하여 이온 교환 크로마토그래피로 정제하여, 유리 염기를 수득하였다. 왁스성 고체를 Et20로 2회 세척하고 건조하여 무정형의 백색 고체 융점 144 내지 146℃를 수득하였다. LRMS: m/z 172.0(m-28); 1H NMR(CDCl3): δ 2.76(d, J = 5.9Hz, 2H), 2.14(m, 1H), 1.96(m, 2H), 1.25(m, 1H), 1.12(m, 6H), 0.96(m, 2H), 0.66(m, 6H).
실시예 15
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-데칸산의 합성
(R)-2,6-다이메틸운데크-2-엔(153)
(S)-2,6-다이메틸-논-2-엔(119)의 제조와 유사한 과정을 이용하여 화합물 153을 무색의 오일로서(20.16g, 98%) 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 5.10-5.06(m, 1H), 2.10-1.89(m, 2H), 1.66(s, 3H), 1.58(s, 3H), 1.34-1.23(m, 4H), 1.15-1.06(m, 2H), 0.88-0.81(m, 11H).
(R)-4-메틸노난산(154)
(R)-2,6-다이메틸운데크-2-엔(153)(10.03g, 55.03mmol)을 아세톤(270㎖)에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 존스 시약(Cr03/H2SO4)(2.7M, 120㎖)을 적가하고, 반응물을 실온에서 18시간동안 가온하였다. 반응물을 물/Na2SO4(200㎖) 상에 쏟아붓고 수성 층을 에틸 아세테이트(4 x 100㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 회전증발시켜 오일을 수득하였다. 조질의 오일을 CH2Cl2(400㎖)에 용해시키고 -78℃로 냉각하였다. 오존을 청색까지 반응물내에 발포화하여 흔적량의 불순물 (6E)(3S)-3,7-다이메틸옥타-1,6-다이엔을 제거하였다. 다이메틸설파이드(5㎖)를 첨가하고 반응물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 용매를 제거하고 조질의 물질을 20% EtOAc/헥세인으로 용리하면서 실리카 상에서 크로마토그래피하여 오일을 수득하였다. 오일을 에터(100㎖)에 용해시키고 10% NaOH(2 x 25㎖)로 추출하였다. 수성 층을 합하고 에터(50㎖)로 추출하였다. 수성 층을 0℃로 냉각하고 HCl로 산성화하였다. 산성 층을 EtOAc(3 x 100㎖)로 추출하고 합한 추출물을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 회전증발시켜 화합물 154를 오일로서(6.86g, 54%) 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.40-2.25(m, 4H), 1.70-1.62(m, 2H), 1.47-1.11(m, 8H), 0.87-0.84(m, 6H); [α]D = -11.4(CHCl3중 cl).
(4R,5S)-4-메틸-3-((R)-4-메틸-노나노일)-5-페닐-옥사졸리딘-2-온(155)
화합물 154(6.504g, 37.76mmol)를 THF(95㎖)에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 트라이에틸아민(19.74㎖, 141.6mmol)을 적가한 후, 트라이메틸아세틸 클로라이드(6.98㎖, 56.64mmol)를 적가하였다. 진한 백색의 현탁액을 0℃에서 90분동안 교반하였다. LiCl(1.86g, 41.54mmol), (4R)-4-메틸-5-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온(6.824g, 38.51mmol) 및 THF(70㎖)을 첨가하고 반응물을 실온으로 밤새도록 가온하였다. 용매를 증발시켰다. 고체를 EtOAc중에 채우고, 여거하고 EtOAc로 활발하게 세척하였다. 여과물을 물(2 x 50㎖) 및 염수로 세척하였다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 회전증발시켰다. 잔류 물질을 10% EtOAc/헥세인으로 용리하면서 실리카 상에서 크로마토그래피하여 화합물 155를 오일로서(10.974g, 88%) 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.44-7.35(m, 3H), 7.31-7.26(m, 2H), 5.66(d, J = 7.33Hz, 1H), 4.76(5중선, J = 7.03Hz, 1H), 3.04-2.96(m, 1H), 2.93-2.86(m, 1H), 1.74-1.66(m, 1H), 1.52-1.47(m, 1H), 1.46-1.36(m, 2H), 1.27-1.16(m, 2H), 0.92-0.87(m, 8H); [α]D = +34.1(CHCl3중 c1).
(3S,5R)-5-메틸-3-((4R,5S)-4-메틸-2-옥소-5-페닐-옥사졸리딘-3-카본일)-데칸산 t-뷰틸 에스터(156)
(3S,5S)-5-메틸-3-((4R,5S)-4메틸-2-옥소-5-페닐-옥사졸리딘-3-카본일)-옥탄산 t-뷰틸 에스터(122)의 제조와 유사한 과정을 이용하여 (3S,5R)-5-메틸-3-((4R,5S)-4-메틸-2-옥소-5-페닐옥사졸리딘-3-카본일)-데칸산 t-뷰틸 에스터(156)을 오일로서(0.668g, 90%) 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) 7.41-7.28(m, 5H), 5.63(d, J = 7.33Hz, 1H), 4.74(5중선, J = 6.84Hz, 1H), 4.33-4.26(m, 1H), 2.68(dd, J = 16.4, 9.77Hz, 1H), 2.41(dd, J = 16.6, 4.88Hz, 1H), 1.68(5중선, J= 6.6Hz, 1H), 1.50-1.32(m, 10H), 1.28-1.21(m, 1H), 1.15-1.08(m, 1H), 0.90-0.86(m, 9H); MS(APCI) m/z 348(M+-97, 100%); [α]D = +18.8(CHCl3중 c1).
(S)-2-((R)-2-메틸-헵틸)-석신산 4-t-뷰틸 에스터(157)
화합물 156(5.608g, 12.59mmol)을 THF/H2O(60㎖/14㎖)에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. LiOH(1N, 18.89㎖) 및 H202(35%, 4.45㎖, 50.4mmol)를 합한 후 온도를 5℃로 유지하면서 반응물에 적가하였다. 반응물을 0℃에서 4시간동안 교반하고 Na2SO3(6.3g)으로 반응을 중단시키고 H20 50㎖중 NaHS03(3.4g)을 적가하였다. 반응물을 15분동안 교반하고 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc(3 x 100㎖)로 추출하고 합한 추출물을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 회전증발시켜 오일을 수득하였다. 잔류 물질을 EtOAc(10㎖)에 용해시켜 헵테인(250㎖)에 조금씩 첨가하였다. 현탁액을 20분동안 교반하고 고체를 여과하고 헵테인으로 세척하였다. 여과물을 60℃ H20(100㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 회전증발시켜 화합물 157을 오일로서(3.52g) 수득하였다. 물질을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
(3S,5R)-3-하이드록시메틸-5-메틸-데칸산 t-뷰틸 에스터(158)
화합물 157(3.52g, 12.3mmol)을 무수 THF (123㎖)에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 보레인 다이메틸설파이드 착체(10M, 3.69㎖)를 적가한 후 반응물을 실온으로 가온하고 1시간동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각하고 MeOH(20㎖)으로 반응을 중단시키고 적가하였다. 반응물을 18시간동안 교반하고 용매 회전증발시켰다. 잔류 물질을 20% EtOAc/헥세인으로 용리하면서 실리카 상에서 크로마토그래피하여 화합물 158(2.28g, 68%)을 오일로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 3.65-3.59(m, 1H), 3.43(dd, J = 11.1, 6.96Hz, 1H), 2.31(dd, J = 14.9, 7.57Hz, 1H), 2.21(dd, J = 15.1, 5.62Hz, 1H), 2.06-2.02(m, 1H), 1.43(s, 9H), 1.40-1.25(m, 4H), 1.07-1.13(m, 1H), 1.03-0.96(m, 1H), 0.86-0.84(m, 6H); MS (APCI) m/z 216(M+-56,100%).
(3S,5R)-5-메틸-3-(톨루엔-4-설폰일옥시메틸)-데칸산 t-뷰틸 에스터(159)
화합물 158(2.27g, 8.33mmol)을 CH2Cl2(30㎖)에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 염화 토실(1.91g, 10.0mmol) 및 촉매성 DMAP를 첨가한 후 트라이에틸아민(2.55㎖, 18.33mmol)를 적가하였다. 그 후, 반응물을 0℃에서 18시간동안 교반하였다. 용매를 회전증발시켜(감압 하에서 제거함) 조질의 물질을 EtOAc로 세척하고 여과하였다. 고체를 EtOAc로 세척하고 여과물을 0.5N HCl(20㎖), 염수(30㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 회전증발시켰다. 오일을 5% EtOAc/헥세인 내지 10% EtOAc/헥세인 구배로 용리하면서 실리카 상에서 크로마토그래피하여 159(3.399g, 96%)을 오일로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, J = 8.30Hz, 2H), 7.31(d, J = 8.30Hz, 2H), 3.99(dd, J = 9.65, 3.54Hz, 1H), 3.89(dd, J= 9.52, 5.37Hz, 1H), 2.42(s, 3H), 2.28(dd, J = 14.7, 6.23Hz, 1H), 2.19-2.14(m, 1H), 2.10(dd, J = 14.9, 6.35Hz, 1H), 1.38(s, 9H), 1.31-1.17(m, 3H), 1.08-0.81(m, 2H), 0.79-0.76(m, 6H); [α]D = -10.1(CHCl3중 c1).
(3S,5R)-3-아자이도메틸-5-메틸-데칸산 t-뷰틸 에스터(160)
화합물 159(3.01g, 7.05mmol), 나트륨 아자이드(1.26g, 19.40mmol) 및 DMSO (12㎖)를 합하고 60℃로 3시간동안 가열하였다. EtOAc(100㎖)를 반응물에 첨가하고 여과하였다. 고체를 EtOAc(20㎖)로 세척하고 여과물을 증발시켰다. 잔류 물질을 5% EtOAc/헥세인으로 용리하면서 실리카 상에서 크로마토그래피하여 화합물 160을 오일로서(1.86g, 89%) 수득하였다.
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-데칸산 t-뷰틸 에스터(161)
THF(50㎖)중 화합물 160(1.86g, 6.25mmol)의 용액을 5% Pd/C 수소 및 압력 하에서 8시간 동안 3회 수소 세정하면서 진탕하였다. 촉매를 여거하고 여과물을 증발시켰다. 잔류 물질을 메탄올로 용리하여 실리카 상에서 크로마토그래피하여 화합물 161을 오일로서(1.21g, 71%)수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.70(dd, J = 12.9, 4.40Hz, 1H), 2.54(dd, J = 12.7, 6.59Hz, 1H), 2.26(dd, J = 14.5, 6.96, 1H), 2.12(dd, J = 14.5, 6.47Hz, 1H), 1.91(m, 1H), 1.91(m, 1H), 1.43(s, 12H), 1.39-1.25(m, 4H), 1.14-1.07(m, 1H), 1.03-0.97(m, 1H), 0.86-0.82(m, 6H).
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-데칸산(실시예 15)
화합물 161(1.20g, 4.44mmol)을 3N HCl(30㎖)중에서 50℃로 4시간동안 가열하였다. 용매를 증발시키고 오일을 톨루엔으로 세척하고 증발시켰다. 잔류 물질을 물, 다음에 0.5N NH40H로 용리하면서 이온 교환 칼럼(도웩스 50WX8-100, 강한 산성)을 통하여 통과시켰다. (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-데칸산을 백색의 고체로서(0.725g, 75%) 단리: 융점= 174-175℃; 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.83(dd, J = 12.69, 4.88Hz, 1H), 2.70(dd, J = 13.1, 7.45Hz, 1H), 2.08(d, J = 6.59Hz, 2H), 1.98(m, 1H), 1.28-1.20(m, 1H), 1.19-1.09(m, 2H), 0.99-0.91(m, 2H), 0.66(m, 6H); MS(APCI)m/z 215(M+, 10%), 174(M+-41,100%); [α]D = -5.7(H20중 c1.025).
실시예 16
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-데칸산의 합성
(S)-2,6-다이메틸-운데크-2-엔(162)
n-프로필마그네슘 클로라이드/에터 용액(2.0M, 228㎖)을 N2 대기 하에서 -20℃로 냉각하였다. LiCl(3.87g, 91.25mmol), CuCl2(6.13g, 45.63mmol) 및 증류한 THF(456㎖)를 합하고 30분동안 교반하였다. Li2CuCl4 용액을 캐뉼러에 의해 그리냐르 시약에 첨가하고 생성된 용액을 30분동안 -20℃에서 교반하였다. R-(-)-시트로넬릴 브로마이드(50g, 228.1mmol)를 THF(60㎖)에 용해시키고 그리냐드 용액에 조금씩 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간동안 교반하였다. 반응물을 -40℃로 냉각하고 NH4Cl(포화, 200㎖)로 반응을 중단시키고 적가하였다. 층을 분리하고 수성 층을 에터(3 x 100㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 회전증발시켜 오일을 수득하였다. 잔류 물질을 헥세인으로 용리하면서 실리카 상에서 크로마토그래피하여 화합물 162를 무색의 오일로서(9.15g, 22%) 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 5.10-5.06(m, 1H), 2.10-1.89(m, 2H), 1.66(s, 3H), 1.58(s, 3H), 1.34-1.23(m, 4H), 1.15-1.06(m, 2H), 0.88-0.81(m, 11H).
(S)-4-메틸노난산(163)
화합물 162(7.97g, 43.7mmol)을 및 아세톤(214㎖)에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 존스 시약(CrO3/H2SO4)(2.7M, 95㎖)을 적가하고 반응물을 실온으로 18시간동안 가온하였다. 반응물을 물/Na2S04(200㎖)에 쏟아붓고 수성 층을 에틸 아세테이트(4 x 100㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 회전증발시켜 오일을 수득하였다. 조질의 오일을 헥세인으로 용리하여 실리카 상에서 크로마토그래피하여 화합물 163을 오일로서(5.56g, 74%) 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.40-2.25(m, 4H), 1.70-1.62(m, 2H), 1.47-1.11(m, 8H), 0.87-0.84(m, 6H); MS APCI m/z 170.9(M-l, 100%).
(4R,5S)-4-메틸-3-((S)-4-메틸-노나노일)-5-페닐-옥사졸리딘-2-온(164)
(S)-4-메틸노난산(163)(5.56g, 32.27mmol)을 반응물로서 사용한 것을 제외하고 화합물 155를 제조하는데 사용한 과정과 유사하게 사용하여 화합물 164를 오일로서(10.70g 100%) 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.42-7.34(m, 3H), 7.28(d, J = 6.59Hz, 2H), 5.64(d, J = 7.33Hz, 1H), 4.74(5중선, J = 6.78Hz, 1H), 2.94-2.85(m, 2H), 1.73-1.67(m, 1H), 1.47-1.43(m, 1H), 1.39-1.22(m, 7H), 0.90-0.84(m, 8H).
(3S,5S)-5-메틸-3-(4R,5S)-4-메틸-2-옥소-5-페닐-옥사졸리딘-3-카본일)-데칸산 t-뷰틸 에스터(165)
화합물 156을 제조하는데 사용한 과정과 유사하게 화합물 165를 고체로서(4.25g, 61%) 수득하였다. MS (APCI) m/z 446(M++1, 10%), 390(M+-55, 100%, -tBu).
(S)-2-((S)-2-메틸-헵틸)-석신산 4-t-뷰틸 에스터(166)
에스터(165)(8.42g, 18.89mmol)를 반응물로서 사용한 것을 제외하고 화합물 157을 사용한 과정과 유사하게 사용하여 반응물 166을 오일로서(5.81g) 수득하였다. 물질을 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS(APCI) 285(M-1, 100%).
(3S,5S)-3-하이드록시메틸-5-메틸-데칸산 t-뷰틸 에스터(167)
(S)-2-((S)-2-메틸-헵틸)-석신산 4-t-뷰틸 에스터(166)(5.78g, 20.18mmol)을 반응물로서 사용한 것을 제외하고 화합물 158을 제조하는데 사용한 과정과 유사하게 사용하여 화합물 167을 오일로서(4.18g, 76%) 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 3.64-3.58(m, 1H), 3.84-3.42(m, 1H), 2.28-2.20(m, 1H), 2.09-2.02(m, 1H), 1.43(s, 9H), 1.26-1.18(m, 8H), 1.11-1.04(m, 2H), 0.87-0.83(m, 6H); MS(APCI) m/z 217(M+-55, 50%, -tBu).
(3S,5S)-5-메틸-3-(톨루엔-4-설폰일옥시메틸)-데칸산 t-뷰틸 에스터(168)
(3S,5S)-3-하이드록시메틸-5-메틸-데칸산 t-뷰틸 에스터(167)(4.164g, 15.29mmol)을 반응물로서 사용한 것을 제외하고 화합물 159을 제조하는데 사용한 과정과 유사하게 사용하여 화합물 168을 오일로서(4.17g, 64%) 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, J = 8.30Hz, 2H), 7.31(d, J = 8.30Hz, 2H), 3.97(dd, J = 9.52, 4.15Hz, 1H), 3.90(dd, J = 9.52, 5.13Hz, 1H), 2.42(s, 3H), 2.28, 2.19-2.13(m, 2H), 1.37(s, 9H), 1.27-1.01(m, 11H), 0.85 (t, J = 7.08Hz, 3H), 0.76(d, J = 6. 35Hz, 3H).
(3S,5S)-3-아자이도메틸-5-메틸-데칸산 t-뷰틸 에스터(169)
(3S,5S)-5-메틸-3-(톨루엔-4-설폰일옥시메틸)-데칸산 t-뷰틸 에스터(168)(4.155g, 9.74mmol)을 반응물로서 사용한 것을 제외하고 화합물 160을 제조하는데 사용한 과정과 유사하게 사용하여 화합물 169를 오일로서(2.77g, 96%) 수득하였다. MS (APCI) m/z 270(M+-27, 30%, -N2), 214(M+-87, 100%, -tBu, -N2).
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-데칸산 t-뷰틸 에스터(170)
(3S,5S)-3-아자이도메틸-5-메틸-데칸산 t-뷰틸 에스터(169)(2.50g, 8.405mmol)를 반응물로서 사용한 것을 제외하고 화합물 161을 제조하는데 사용한 과정과 유사하게 사용하여 화합물 170을 오일로서(1.648g, 72%) 수득하였다. MS (APCI) m/z 272(M++1, 100%).
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-데칸산(실시예 16)
t-뷰틸 (3S,5S)-3-(아미노메틸)-5-메틸데카노에이트(170)(1.6g, 6.00mmol)을 반응물로서 사용한 것을 제외하고 화합물 15를 사용하는 유사한 과정을 사용하여 실시예 16의 화합물을 백색의 고체로서(72%) 수득하였다. MS (APCI) m/z 272(M++1, 100%). 융점= 174-175℃; 1H NMR(400MHz, CD30D) δ 2.91(dd, J = 12.9, 3.91Hz, 1H), 2.83(dd, J = 12.7, 7.57Hz, 1H), 2.43(dd, J = 15.6, 3.17Hz, 1H), 2.19(dd, J = 15.6, 8.80Hz, 1H), 2.08-2.04(m, 1H), 1.53(m, 1H), 1.38-1.27(m, 7H), 1.78-1.03(m, 2H), 0.90-0.86(m, 6H), 0.66(m, 6H); MS (APCI) m/z 216(M++1, 100%), 214(M-1, 100%); [α]D = +21.4(MeOH중 c1).
실시예 17
(3R,4R)-3-아미노메틸-4,5-다이메틸-헥산산의 합성
(S)-2-벤질-3-메틸-뷰탄-1-올(172)
문헌[JACS 1997; 119: 6510] 참조. 아미드(171).
화합물 171로부터 아세트산(S)-2-벤질-3-메틸-뷰틸 에스터(173)의 합성을 위한 대규모 과정
n-뷰틸 리튬(10M 헥세인중, 100㎖, 1000mmol, 3.9당량)을 -78℃에서 THF(600㎖)중 다이아이소프로필아민(108.9g, 150.9㎖, 1.076mol, 4.20당량)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 10분동안 교반하고 0℃로 가온하고 이 온도에서 10분동안 유지하였다. 보레인-암모니아 착체(31.65g, 1.025mmol 및 4.0당량)를 1분량 첨가하고 현탁액을 0℃에서 15분동안 및 23℃에서 15분동안 교반한 후 0℃로 냉각하였다. THF중 아미드(171)(86g, 256.41mmol, 1당량)의 용액을 3분동안 캐뉼러에 의해 차가운 수소화물에 첨가하였다. 반응물을 23℃에서 밤새도록 교반한 후, 0℃로 냉각하였다. 과량의 수소화물을 3N HCl(700㎖)을 천천히 첨가하여 반응을 중단시켰다. 반응 혼합물을 보다 많은 수성 HCl(3N, 200㎖) 및 염수로 희석한 후 에터(4 x 15㎖)로 추출하였다. 에터 용액을 소량으로 농축하고 200㎖ 2N NaOH을 첨가하고 23℃에서 2.5시간동안 교반하였다. 보다 많은 에터를 첨가하여 층을 분리하였다. 수성 층을 염으로 포화시키고 에터(3 x 200㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(석유 에터-25% 에터-TEA)하여 알콜(172) 50g을 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ 7.35-7.16(m, 5H, C6H5), 3.55(app. t, 2H, -CH20H), 2.71(dd, 1H, ArCH2CH-), 2.52(dd, 1H, ArCH2CH), 1.87(m, 1H, CHCH(Me), 1.67(m, 1H, CH(Me)2), 0.98(d, 3H, CH3) 및 0.96(d, 3H, CH3).
시료 3.3g을 특성화용으로 저장하고 나머지를 즉시 실온에서 밤새도록 아실화하였다(트라이에틸아민 50㎖, DMAP 4.6g, 아세트산 무수화물 32㎖). 후처리 후 석유 에터로 용리하면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한 후 석유 에터중 10% 에터(173) 62g으로 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ 7.30-7.14(m, 5H, C6H5), 3.98(m, 2H, -CH20Ac), 2.71(dd, 1H, ArCH2CH-), 2.51(dd, 1H, ArCH2CH), 1.99(s, 3H, CH3C=O), 1.82(m, 1H, CHCH(Me) 및 CH(Me2), 0.97(d, 3H, CH3) 및 0.95 (d, 3H, CH3).
(S)-아세톡시메틸-4-메틸-펜테인산(174) 및 (S)-4-아이소프로필-다이하이드로-퓨란-2-온(175)
아세테이트(173)(15g, 68.18mmol)을 CH3CN(150㎖), 카본 테트라클로라이드(150㎖) 및 HPLC 등급의 물(300㎖)에 용해시키고 교반하였다. 과요오드산 나트륨(262. 50g, 1220mmol)을 첨가한 후 염화 루테늄(650mg, 3.136mmol)을 첨가하였다. 그 후, 밤새도록 교반하면서 에터 및 물로 희석하고 셀라이트 패드를 통하여 여과하였다. 유기 부분을 분리하고 수성 상을 추가로 에터로 추출하였다. 건조한 후, 황산 마그네슘 상에서 용매를 증발시켰다. 탄산 칼륨(42g)을 잔류물에 첨가하고 밤새도록 메탄올(250㎖)중에서 환류하고 실온으로 냉각하였다. 증발시킨 후, 물을 첨가하여 고체를 용해시키고 진한 HCl을 첨가하여 pH를 2로 맞췄다. 클로로포름을 첨가하고 밤새도록 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 추가로 클로로포름으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조하고, 증발시키고 생성물을 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하고 화합물을 염화 메틸렌중 20% 에터로 용리하였다. 분획을 활석으로 모니터링하고 점을 I2/KI 용액으로 검출하였다. 분획을 합하여 락톤(175) 4.6g을 수득하였다. NMR(CDCl3) δ 4.38(dd, 1H, CHaHbO), 3.93(app. t, 1H, CHaHbO), 2.54(dd, 1H, CHcCHd C=O), 2.23(m, 2H, CHCH(Me) 및 CHcCHd C=O), 1.60(m, 1H, CH(Me)2), 0.92(d, 3H, CH3) 및 0.85 (d, 3H, CH3).
(3R,4R)-3-벤질-4-아이소프로필-다이하이드로-퓨란-2-온(176)
리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드(THF중 1.0M 용액, 92㎖, 92mmol)를 무수 THF 100㎖중 (S)-β-(2-프로필)-γ-뷰티로락톤 175(11.68g, 91.25mmol)의 용액에 -78℃에서 아르곤 대기 하에서 3-5분내에 첨가하였다. 이를 1시간동안 교반하고 무수 THF중 벤질 요오다이드(21.87g, 100.37mmol)의 용액을 신속하게 첨가하였다. 교반을 1.5시간동안 지속하고 -78℃에서 염수의 용액을 첨가한 후 에틸 아세테이트를 첨가하여 반응을 중단시켰다. 유기 상을 분리하고 수성물을 추가로 에터로 추출하였다. 처음에 석유 에터중 5% 염화 메틸렌으로 마지막에는 석유 에터중 10% 에터로 용리된 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 목적 화합물(11.6g, 58%)을 수득하였다. NMR(CDCl3) δ 7.19(m, 5H, C6H5), 4.02(app. t, 1H, CHaHbO), 3.87(dd, 1H, CHaHbO), 2.98(d, 2H, ArCH2), 2.57(q, 1H, BnCHC=O), 2.05(m, 1H, CHCH(Me)2, 1.55(m, 1H, CH(Me)2), 0.81(d, 3H, CH3) 및 0.72(d, 3H, CH3).
(2R,3R)-2-벤질-3-브로모메틸-4-메틸-펜테인산 에틸 에스터(177)
락톤(176)(6.5g, 29.8mmol) 무수 에탄올(80㎖)에 용해시키고 빙욕중에 냉각하였다. 무수 HBr은 용액을 통하여 1시간동안 발포화하고 무수 대기 하에서 반응을 유지하면서 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이를 석유 에터 및 염수의 얼음 냉각된 혼합물에 쏟아부었다. 유기 상을 분리하고 수성물을 추가로 석유 에터로 추출하였다. 합한 유기 용액을 차가운 물로 반복적으로 세척하고 건조하였다. 용매를 진공에서 제거하고 조질의 화합물 7.0g을 수득하였다. NMR(CDCl3) δ 7.27(m, 5H, C6H5), 4.02(m, 2H, CH3CH20), 3.70(dd, 1H, CHaHbBr), 3.55(dd, 1H, CHaHbBr), 2.97(m, 2H, ArCH2), 2.83(q, 1H, BnCHC=O), 2.11(m, 1H, CHCH(Me)2, 1.97(m, 1H, CH(Me)2), 1.10(t, 3H, CH3CH20), 0.96(d, 3H, CH3) 및 0.93(d, 3H, CH3).
(2R,3R)-2-벤질-3,4-다이메틸-펜테인산 에틸 에스터(178)
트라이에틸아민(3.2㎖)을 함유하는 에탄올(100㎖)중 브로모에스터(177)(7.25g, 약 80% 순도)를 밤새도록 20% Pd/C(1.0g)의 존재하에서 수소화하였다. 이를 셀라이트 패드를 통하여 여과하고 케이크를 에탄올로 세척하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 에터로 채우고, 이때 고체(Et3N. HCl)를 분리하였다. 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 농축하고 모든 하이드로클로라이드 염을 제거할 때까지 과정을 반복하였다. 생성물을 석유 에터로 용리하면서 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여 목적 탈브롬화된 화합물 3.35g을 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ 7.21(m, 5H, C6H5), 3.95(m, 2H, CH3CH20), 2.85(m, 2H, ArCH2), 2.64(q, 1H, BnCHC=O), 1.85(m, 1H, CHCH(Me)2, 1.62(m, 1H, CH(Me)2), 1.05 (t, 3H, CH3CH20), 0.95(d, 3H, CH3) 0.84(d, 3H, CH3) 및 0.82(d, 3H, CH3). MS는 290(M + CH3CN), 249(M + 1) 및 나머지 203에서 제공한다. 추가로 에터로 용리하여 이전 단계로부터 수행되는 락톤(2.25g)을 수득하였다.
아세트산(2R,3R)-2-벤질-3,4-다이메틸-펜틸-에스터(179)
에틸 에스터(178)(3.20g, 12.85mmol)을 무수 에터에 용해시키고 빙욕중에 불활성 대기 하에서 냉각하였다. 수소화 리튬 알루미늄(500mg, 13.15mmol)을 첨가하고 현탁액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 과량의 LAH를 빙욕중에서 반응물을 교반하면서 조심스럽게 에틸 아세테이트를 첨가하여 제거하였다. 포화 황산 나트륨을 실온에서 백색의 침전물로서 분리된 응고된 알루미나에 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 염화 메틸렌으로 희석하고 무수 황산 나트륨을 무수 혼합물에 첨가하였다. 여과한 후, 농축된 용액을 오일 3.0g으로 수득하였다.
생성물(3.0g)을 다이클로로메테인(30㎖)에 용해시키고 트라이에틸아민(2.5㎖), DMAP(200mg) 및 무수 초산(1.5㎖)을 첨가하였다. 이를 실온에서 3시간동안 교반하고 에터로 희석하였다. 에터 용액을 물, 1N HCl, 포화 나트륨 중탄산, 염수로 세척하고 건조하였다. 용액을 진공에서 농축하여 아세톡시 화합물 179 3.16g을 수득하였다. nMR(CDCl3) 7.19(m, 5H, C6H5), 4.03(m, 2H, CH3CH2O), 2.69(m, 2H, ArCH2), 2.09(m, 1H, BnCHCH20), 2.02(s, 3H, CH3C=O), 1.68(m, 1H, CH3CHCH(me) 2, 1.23(m, 1H, CH(Me)2), 0.87(d, 3H, CH3), 0.84(d, 3H, CH3) 및 0.81(d, 3H, CH3).
(R)-4-((R)-1,2-다이메틸-프로필)-다이하이드로-퓨란-2-온(180)
HPLC 등급의 아세토나이트릴(60㎖), 카본 테트라클로라이드(60㎖) 및 물(120㎖)중 방향족 화합물 179(5.0g, 20.16mmol)의 용액에 과요오드산 나트륨(86.24g, 403.32mmol, 20당량)을 첨가한 후, RuCl3(414mg, 10mol%)을 첨가하였다. 혼합물을 격렬하게 밤새도록 실온에서 교반하고 염화 메틸렌(400㎖)으로 희석하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과하고 고체 침전물을 제거하였다. 유기 부분을 분리하고 수성물을 추가로 염화 메틸렌으로 추출하였다. 합한 유기 부분을 농축한 후, 잔류물을 에터에 용해시키고 플로리실 칼럼에 적용하였다. 화합물을 에터중 3% 메탄올로 용해시키고 메탄올(100㎖)에 용해시킨 페이스트로 증발시켰다. 탄산 칼륨(8.0g)을 첨가하고 혼합물을 6시간동안 환류하였다. 용매를 증발시키고 고체 잔류물을 물에 용해시켰다. 빙욕중에서 냉각하고 교반하면서 진한 HCl을 조심스럽게 첨가하여 pH를 2로 조정하였다. 클로로포름(200㎖)를 용액에 첨가하고 이와 같이 실온에서 밤새도록 교반하였다. 유기 상을 분리하고 수성 부분을 추가로 클로로포름으로 추출하였다. 건조한 후, 용매를 증발시켜 락톤(180) 5.0g을 수득하였다. NMR(CDCl3) δ 4.36(app. t, 1H, CHaHbO), 3.85(app. t, 1H, CHaHbO), 2.46(m, 2H, CHcCHd C=O), 2.13(m, 2H, CHCH2C=O), 1.60(m, 1H, CH(Me)2), 1.35(m, 1H, CH3CHCH(Me)2), 0.86(d, 3H, CH3) 및 0.72(t, 3H, CH3).
(3R,4R)-3-브로모메틸-4,5-다이메틸-헥산산 에틸 에스터(181)
락톤(180)(5.0g)을 무수 에탄올(25㎖)에 용해시키고 아르곤으로 세정하였다. 빙욕중에서 냉각하면서, 무수 HBr 기체를 45분동안 혼합물을 통해서 기포를 발생시키고 실온에서 밤새도록 정치하였다. 혼합물을 얼음-염 물 및 헥세인에 쏟아부었다. 유기 상을 분리하고 수성물을 추가로 헥세인으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조하고 증발시켰다. 실리카 겔 칼럼 상에서 석유 에터중 10% 에터로 플래쉬 크로마토그래피하여 브로모에스터(181) 3.54g을 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ 4.14(q, 2H, CH3H20), 3.60(dd, 1H, CHaHbBr), 3.41(dd, 1H, CHcCHb Br), 2.54(dd, 1H, CHaHbC=O), 2.44(dd, 1H, CHaHbC=O), 2.22(m, 1H, O=CCH2CHCH2Br), 1.67(m, 1H, CHCH3CH(Me)2, 1.37(m, 1H, CH(Me)2), 1.26(t, 3H, CH3CH20), 0.94(d, 3H, CHCH3CH(Me)2, 0.81(d, 3H, ((CH3)2) CHCH3CH) 및 0.79(d, 3H, ((CH3)2)CHCH3CH).
(3R,4R)-3-아자이도메틸-4,5-다이메틸-헥산산 에틸 에스터(182) 및 (3R,4R)-3-아미노메틸-4,5-다이메틸-헥산산(실시예 17)
무수 DMF(8.0㎖)중 브로모에스터(181)(3.54g, 13.34mmol), 나트륨 아자이드(1.04g, 16.13mmol)를 실온에서 밤새도록 교반하였다. 물(16㎖) 및 헥세인을 첨가하고 유기 부분을 분리하고 수성 부분을 추가로 헥세인으로 추출하였다. 이를 건조하고 증발시켜 아자이도 에스터 3.0g을 수득하였다. NMR(CDCl3) δ 4.14(q, 2H, CH3H20), 3.48(dd, 1H, CHaHbN3), 3.21(dd, 1H, CHcHbN3), 2.34(m 2H, CHaHbC=O), 2.20(m, 1H, O=CCH2CHCH2N3), 1.60(m, 1H, CHCH3CH(Me)2. 화합물을 수소화(HPL, 66480 x 100)시켰다. 수소화된 조질물을 6N HCl에 용해시키고 밤새도록 환류하였다. 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 톨루엔으로 공비혼합물화하였다. 조질물을 추가로 이온 교환 칼럼 크로마토그래피(도웩스 50Wb x 8-100) 상에 로딩하고, HPLC 등급의 물의 중성 용리액으로 세척한 후 화합물을 0.5N NH40H 용액으로 용리하여 정제하였다. 메탄올로부터 생성물을 결정화하여 720mg을 수득하였다.
NMR(CD30D) δ 3.04(dd, 1H, CHaHbNH2), 2.82(dd, 1H, CHaCHb NH2), 2.52(dd, 1H, CHaHbC=O), 2.40(dd, 1H, CHaHbC=O), 2.07(m, 1H, O=CCH2CHCH2NH2), 1.67(m, 1H, CHCH3CH(Me)2 1.35(m, 1H, CH(Me)2), 0.97(d, 3H, CHCH3CH(Me) 2, 0.88(d, 3H, ((CH3)2)CHCH3CH) 및 0.83(d, 3H, ((CH3)2)CHCH3CH). [α]D -5.3(c, MeOH, 1.9mg/mL). C9H19N02에 대한 분석 계산치: C 62.39, H 11.05, N 8.08. 실측치 C 62.01, H 11.35, N 7.88.
MS는 215(M + CH3CN), 197(M + Na+), 174(M + H+)에서 이온을 나타낸다. 역상 HPLC, 하이퍼실(Hypersil) BDS C18 5마이크론 및 이동상 50/50 0.1% TFA를 함유하는 CH3CN-물에 의해 유도된 분석으로 8.21분의 보유 시간에 99.93% 순도를 제공하였다
실시예 18 내지 실시예 20
3-아미노메틸-4-아이소프로필-헵탄산의 합성
2-사이아노-4-메틸-2-펜텐산 메틸 에스터(61)
톨루엔 500㎖중 아이소뷰티르알데하이드(30.0g, 416mmol), 메틸-사이아노-아세테이트(20.6g, 208mmol), 수산화 암모늄(3.2g, 41.6mmol) 및 아세트산(5.0g, 83.2mmol)의 용액을 12시간동안 딘-스탈크 트랩 하에서 환류 가온하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 포화 NaHS03(3 x 100㎖), 포화 NaHC03(3 x 100㎖) 및 염수 100㎖로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고 용매를 증발시켰다. 잔류하는 오일을 고 진공 하에서(0.5mmHg, B. P. = 115-120℃) 증류시켜 2-사이아노-4-메틸-2-펜텐산 메틸 에스터(61) 28.8g을 오일로서(90% 수율) 수득하였다.
2-사이아노-3-아이소프로필-헥산산 메틸 에스터(183)
Et20(9.8㎖, 19.6mmol)중 염화 프로필 마그네슘 2.0M 용액을 IPA/무수 빙욕중에 내지 아르곤 하에서 -40℃로 냉각된 THF 50㎖중 2-사이아노-4-메틸-2-펜텐산(3.0g, 19.6mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 4시간동안 교반하고, 포화 KH2PO4 50㎖를 첨가하여 반응을 중단시켰다. THF를 증발시키고 잔류하는 오일을 50% CH2Cl2/헥세인으로 실리카 겔 상에서 중간 압력 하에서 크로마토그래피하였다. 2-사이아노-3-아이소프로필-헥산산 메틸 에스터의 오일로서 수율 = 1.9g(50%).
2-사이아노-2-(1-아이소프로필-뷰틸)-석신산 4-t-뷰틸 에스터 1-메틸 에스터(184)
THF 10㎖중 2-사이아노-3-아이소프로필-헥산산 메틸 에스터(1.9g, 9.6mmol)의 용액을 아르곤 하에서 빙욕중에 냉각시킨 THF 20㎖중 NaH(헥세인으로 세척, 0.23g, 9.6mmol)의 슬러리에 첨가하였다. 용액을 10분동안 교반하고 t-뷰틸 브로모아세테이트(2.1g, 10.6mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온한다. 12시간 후, 포화 KH2PO4 50㎖를 첨가하여 반응을 중단시켰다. 유기 생성물을 Et20(3 x 50㎖)로 추출하고 합한 유기 층을 MgSO4상에서 건조하였다. 용매를 증발시키고 잔류하는 오일을 25% 헥세인/CH2Cl2중 실리카 겔 상에서 중간 압력 하에서 크로마토그래피하였다. 2-사이아노-2-(l-아이소프로필-뷰틸)-석신산 4-t-뷰틸 에스터 1-메틸 에스터의 오일로서 수율 = 1.3g(42%).
3-사이아노-4-아이소프로필-헵탄산 t-뷰틸 에스터(185)
DMSO 25㎖중 2-사이아노-2-(1-아이소프로필-뷰틸)-석신산 4-t-뷰틸 에스터 1-메틸 에스터(1.3g, 4.2mmol), NaCl(0.25g, 4.2mmol) 및 H20(0.15g, 8.3mmol)의 혼합물을 130℃에서 12시간동안 가온하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 염수 100㎖로 희석하였다. 유기 생성물을 Et20(3 x 50㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하고 H20 50㎖ 및 염수 50㎖로 세척하였다. Na2SO4 상에서 건조하고 용매를 증발시켜 3-사이아노-4-아이소프로필- 헵탄산 t-뷰틸 에스터 0.8g(75% 수율)을 오일로서 수득하였다.
4-(1-아이소프로필-뷰틸)-2-피롤리돈(186)
3-사이아노-4-아이소프로필-헵탄산 t-뷰틸 에스터(0.8g, 3. 2mmol)를 TEA 및 란니 니켈을 함유하는 MeOH중에서 H2 50psi하에서 환원시켰다. 이론적인 양의 H2를 채울 때, 촉매를 여과로 제거하고 용매를 증발시켜 4-(l-아이소프로필-뷰틸)-2-피롤리돈 0.6g(100% 수율)을 오일로서 수득하였다.
3-아미노메틸-4-아이소프로필-헵탄산(실시예 18)
4-(l-아이소프로필-뷰틸)-2-피롤리돈(0.6g, 2.3mmol)을 6.0M HCl 50㎖중에서 12시간동안 환류 가온하였다. 용액을 실온으로 냉각하고 셀라이트를 통하여 여과하였다. 여과물을 증발시키고 잔류하는 고체를 MeOH/EtOAc로부터 재결정하였다. HCl 염으로서 3-아미노메틸-4-아이소프로필-헵탄산 수율 0.035g(6% 수율), 융점 160-170℃. 1H NMR(CD30D) δ 0.9(m, 9H), 1.30(m, 5H), 1.78(m, 1H), 2.30(m, 2H), 2.45(m, 1H), 2.95(m, 2H). MS (APCI, CH3CN, H20) 201(M+, 100%).
3-아미노메틸-4-아이소프로필-옥탄산(실시예 19)
실시예 18의 과정에 따라서 제조됨. 3-아미노메틸-4-아이소프로필-옥탄산의 수율 = 0.13g(15%). 융점= 160-170 C. 1H NMR(CD30D) δ 0.9(m, 9H), 1.30(m, 7H), 1.78(m, 1H), 2.30(m, 1H), 2.45(m, 2H), 2.95(m, 2H). MS (APCI, CH3CN, H20) 198(M-17, 100%), 216(M+, 50%).
3-아미노메틸-4-아이소프로필-헥산산(실시예 20)
실시예 18의 과정에 따라서 제조하였다. 3-아미노메틸-4-아이소프로필-헥산산의 수율 = 0.11g(42%). 융점= 170-180℃. 1H NMR(CD30D) 8 0.9(m, 9H), 1.18(m, 1H), 1.39(m, 3H), 1.78(m, 1H), 2.30(m, 1H), 2.45(m, 1H), 2.95(m, 2H). MS (APCI, CH3CN, H20) 188(m+, 100%).
실시예 21
(i) Me02CCH=PPh3, THF, 40℃; (ii) MeNO2, DBU; (iii) 란니 니켈, H2, MeOH; (iv) Pd-C, MeOH, H2; (v) 6N HCl
불포화 에스터(188)의 합성
(S)-(-)-시크로넬랄(187)(2.0㎖, 11.03mmol)을 40℃에서 무수 테트라하이드로퓨란(30㎖)중에서 메틸 트라이페닐포스포란일리덴 아세테이트(3.69g, 11.03mmol)와 교반하였다. 8시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각하고 밤새도록 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 n-펜테인(50㎖)과 함께 교반하였다. 1시간 후 고체를 여과하여 제거하고 용매를 진공에서 제거하여 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트:헵테인 1:9)로 정제하여 화합물 188 2.05g(88%)을 투명한 오일로서 수득한 오일을 수득하였다. 1H NMR(400MHz) (CDCl3) δ 0.90(3H, d, J = 6Hz); 1.12-1.40(2H, m); 1.60(3H, s); 1.62(1H, m); 1.68(3H, s); 2.01(3H, m); 2.21(1H, m); 3.73(3H, s); 5.08(1H, m); 5.82(1H, d, J = 16Hz); 6.94(1H, m).
MS (CI+)(m/z): 211(MH+, 75%), 179(78%), 151(100%).
IR (얇은 필름) (cm-1) ν: 1271, 1436, 1728, 2917.
나이트로에스터(189)의 합성
에스터(188)(2.02g, 9.6mmol)을 나이트로메테인(25㎖)에 1,8-다이아자바이사이클로[5,4,0]운데크-7-엔(1.44㎖, 9.6mmol)과 함께 용해시키고 실온에서 교반하였다. 23시간 후, 혼합물을 다이에틸 에터(150㎖)로 희석하고 물(50㎖)로 세척한 후 2N HCl(50㎖)로 세척하였다. 유기 상을 수집하고, 건조하고(MgS04) 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트:헵테인 3:7)로 정제하여 화합물 189 2.26g(87%)을 투명한 오일로서 수득하였다. 이것 및 총 이후의 화합물은 2 부분입체이성질체의 당량몰의 혼합물임을 주의. 1H NMR(400MHz) (CDCl3) δ 0.90(2 x 3H, 각각 d, J = 6Hz); 1.09-1.58(10H, m); 1.602(6H, s); 1.685(6H, s); 1.94(4H, m); 2.42(4H, m); 2.66(2H, m); 3.70(6H, s); 4.42(4H, m); 5.07(2H, m).
MS (CI+)(m/z): 272(MH+, 90%), 240(100%), 151(100%). IR(얇은 필름) (cm-1) v: 1554, 1739, 2918.
락탐(191)의 합성
나이트로 에스터(189)(2.09g, 7.7mmol)를 메탄올(75㎖)에 용해시키고 수소 대기 하에서(39psi) 35℃에서 란니 니켈(촉매성, 물 다음에 메탄올로 예비세척함) 상에서 진탕하였다. 17시간 후, 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하여 오일을 수득하였다. 1H NMR은 이중 결합의 부분적인 환원을 갖고 따라서 이는 추가의 정제 없이 수행됨을 나타낸다. 이 부분적인 환원 생성물의 시료(440mg, 2.1mmol)를 메탄올(40㎖)에 용해시키고 수소 대기 하에서 5% Pd-C 상에서 진탕하였다. 18시간 후, 결정을 셀라이트를 통하여 여과에 의해 제거하여 442mg(부분적으로 환원 물질로부터 99%) 정제할 필요가 없는 투명한 오일로서 수득하였다. 이것 및 총 이후의 화합물은 2 부분입체이성질체의 당량몰의 혼합물임을 주의. 1H NMR(400MHz) (CDCl3) δ: 0.88(18H, m); 1.04-1.58(20H, m); 1.96(2H, m); 2.40(2H, m); 2.58(2H, m); 2.98(2H, m); (3.45 (2H, m), 5.82(2H, br s).
MS (CI+)(m/z): 212(MH+, 100%).
실시예 21의 합성
락탐(191)(428mg, 2.0mmol)을 6N HCl(20㎖)중에서 환류 가열하였다. 5시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각하고 다이클로로메테인(2 x 10㎖)으로 세척하였다. 수성 상을 수집하고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 에 용해시키고 물(10㎖) 동결 건조하여 실시예 34의 화합물 382mg(71%)을 백색의 고체로서 수득하였다. 이것 및 총 이후의 화합물은 2 부분입체이성질체의 당량몰의 혼합물임을 주의. 1H NMR(400MHz) (d6-DMSO) δ 0.82(18H, m); 0.95-1.55(20H, m); 2.05-2.45(6H, m); 2.75(4H, m); 7.98(6H, br s).
MS (CI+)(m/z): 230([MH-HCl]+, 90%), 212(100%).
미세분석: C13H28NO2Cl에 대한 계산치:
C 58.74; H 10.62; N 5.27.
실측치: C 58.46; H 10.50; N 5.33.
당업자는 (R)-(+)-시트로넬랄을 사용하여 실시예 21에서 반대 C5-입체이성질체의 화합물을 수득할 수 있다.
본 발명의 화합물을 크게 다양하게 경구 및 비경구 투여 형태로 제조하고 투여할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물을 정맥내, 근육내, 피부내, 피하, 십이지장내 또는 복막내에 투여할 수 있다. 또한 본 발명의 화합물을 흡입, 예를 들어 비강내에 투여할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물을 화합물을 혈관내에 투여할 수 있다. 다음 투여 형태가 활성 성분으로서 화학식 1의 화합물 또는 상응하는 화학식 1의 화합물에 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있음이 당업자에게 명백하다.
본 발명의 화합물로부터 약학 조성물을 제조하기 위해서, 약학적으로 허용가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제는 분말, 정제, 환제, 캡슐, 교갑, 좌약 및 목적 과립을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 결합제, 보존화제, 정제 붕괴제 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다.
분말중에, 담체는 미분된 활성 성분과 함께 혼합물중에 존재하는 미분된 고체이다.
정제중에, 활성 성분은 적당한 비율로 필수적인 결합 특성을 갖는 담체와 함께 혼합되고 목적 형태 및 크기로 압착된다.
분말 및 정제는 바람직하게 활성 화합물의 5 또는 10 내지 약 70%로 함유한다. 적당한 담체는 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 설탕, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 저용융 왁스, 코코아 버터 등이다. 용어 "제제"는 기타 담체와 함께 또는 없이 활성 성물을 담체로 둘러싸고 따라서 이와 관련되는 캡슐을 제공하는 담체로서 캡슐화 물질과 함께 활성 화합물의 제형화를 포함하고자한다. 유사하게, 교갑 및 로젠지를 포함한다. 정제, 분말, 캡슐, 환제, 교갑 및 로젠지는 경구 투여를 위해 적당한 고체 투여 형태로서 사용할 수 있다.
좌약을 제조하기 위해서, 저용융 왁스, 예컨대 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터를 처음에 용융하고, 활성 성분을 교반에 의해, 그 안에 균질하게 분산시킨다. 그후, 용융된 균질 혼합물을 꼭맞는 크기의 주형내에 쏟아붓고 냉각하여 고체화한다.
액체 형태 제제는 용액, 현탁액 및 유화액, 예를 들어 물 또는 물 프로필렌 글라이콜 용액을 포함한다. 비경구 주사액 제제를 제조하기 위해서 수성 폴리에틸렌 글라이콜 용액중에 제제화할 수 있다.
경구 용도로 적당한 수용액은 수중에 활성 성분을 용해시키는 단계 및 필요하다면 적당한 착색제, 향미제, 안정화제 증점제를 첨가하는 단계에 의해 제조할 수 있다.
경구 용도로 적당한 수성 현탁액은 점성 물질, 예컨대 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복실메틸셀룰로스 및 기타 공지된 현탁 제제와 함께 수중에 미분된 활성 성분을 현탁하는 단계에 의해 제조할 수 있다.
또한, 경구 투여를 위해서 사용 전에 바로 액체로 전환시키고자 하는 액체 형태 제제를 포함한다. 이러한 액체 형태는 용액, 현탁액 및 유화액을 포함한다. 이들 제제는 활성 성분, 착색제, 향미제, 안정화제, 완충액, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 용해제 등에 첨가하여 함유할 수 있다.
약학 제제는 바람직하게 단위 투여 형태이다. 이러한 형태중에 제제는 활성 성분의 적당한 양을 함유하는 단위 투여량으로 나눠진다. 단위 투여 형태로 제제, 제제의 분리된 양을 함유하는 포장, 예컨대 바이엘 또는 앰플내에 포장된 캡슐, 정제 및 분말로 포장된다. 또한, 단위 투여 형태는 캡슐, 정제, 교갑 또는 로젠지 그자체거나 또는 포장된 형태중 이들의 적당한 수일 수 있다.
단위 투여 제제중 활성 성분의 양은 특정 적용 및 활성 성분의 효능에 따라서 0.1mg 내지 1g으로 변화시키거나 또는 조절할 수 있다. 의학 용도에서, 약물을 1일 3회, 예를 들어 100 또는 300mg의 캡슐로 투여할 수 있다. 필요하다면 조성물이 또한 기타 혼화성 치료제를 함유할 수 있다.
치료적인 용도에서, 본 발명의 약학적인 방법에서 사용되는 화합물을 1일 약 0.01mg 내지 100mg/kg의 초기 투여량으로 투여한다. 약 0.01mg 내지 약 100mg/kg의 1일 투여량이 바람직하다. 그러나, 투여량은 환자의 요구, 치료되는 질병의 심각성, 사용되는 화합물에 따라서 변화시킬 수 있다. 당업자가 특정 상황에 대한 적당한 투여량을 결정한다. 일반적으로 화합물의 최적 투여량 보다 적은 투여량으로 시작한다. 이후에, 상황에 따라서 최적 효과에 도달할 때까지 소량씩 투여량을 증가시킨다. 필요하다면, 총 1일 투여량을 하루동안 일부씩 나누어 용이하게 투여할 수 있다.
본 발명에 따라 제조한 화합물의 예증적 실시예는 실시예 22에서 기술한 바와 같이 시험하였다.
실시예 22
비복근내로 산을 이전 주사로부터 발바닥 촉각 이질통의 래트 모델
섬유근육통 증후군(FMS)을 갖는 환자는 전형적으로 산재되어 있고, 만성 근골격 통증을 갖고, 종종 촉각 이질통을 수반한다(정상적으로는 통증이 없지만 상대적으로 작은 촉각 자극에 반응하는 통증). 지속된 기계적 이질통의 래트 모델은 이들 환자에서 관찰되는 근육 민감성을 지속하는 것을 개발하였다. 래트에 비복근내로 산성화된 식염수을 수회 주사하여 중심적으로 매개되는 것으로 생각되는 장시간-지속성 이질통(통상적으로 발바닥에서 관측됨)을 유발시킨다(문헌[Sluka K, Kalra A, Moore S. Unilateral intramuscular injections of acidic saline produce a bilateral, long-lasting hyperalgesia. Muscle Nerve 2001; 24: 37-46; Sluka K, Rohlwing J, Bussey R, et al. Chronic muscle pain induced by repeated acid injection is reversed by spinally administered mu-and delta-, but not kappa-, opioid receptor agonists. J Pharmacol Exp Ther 2002; 302: 1146-50]). 이질통을 저해하는 본 발명의 화합물의 효능을 평가하는데 이들 모델을 사용하였다.
이질통은 슬루카(Sluka)(문헌[Sluka K, Kalra A, Moore S. Unilateral intramuscular injections of acidic saline produce a bilateral, long-lasting hyperalgesia. Muscle Nerve 2001; 24: 37-46]) 등에 의해 기술된 바와 같이 약간의 변형을 유도하였다. 0일에, 어둠 주기내에 수컷 스프래그-돌리(Sprague-Dawley) 래트(약 200g의 체중량)를 현탁된 망-바닥 케이지에 두고 0.5시간동안 순응시켰다. 발움츠림 역치(paw withdrawal threshold, PWT)는 딕슨 업-다운 방법(문헌[Dixon W. Efficient analysis of experimental observations. Ann Rev Pharmacol Toxicol 1980; 20: 441- 62])을 사용하여 본 프레이(von Frey) 헤어(2.0, 3.6, 5.5, 8.5, 15.1 및 28.8g의 굴곡력)에 의해 오른쪽 뒷다리 발에서 측정하였다. 본 프레이 헤어를 6초 이하로 평면 표면에 적용하고 시간 기준에 양성 반응으로 간주되는 동안의 발의 움츠렸다. 평가 후, 오른쪽 비복근을 면도하고 알콜을 칠하고 HCl로 pH4로 산성화된 0.9% NaCl 용액 10㎖를 주사하였다. 5일째 주사를 반복하였다. 동물을 6, 7 및 8일째 다이나믹 플래너 애스테션미터(dynamic plantar aesthesiometer)(우고 바실(Ugo Basile), 이탈리아 코메리오-바레세)로 조작하여 이질통의 효과를 촉진시켰다. 래트에서 이질통의 진전에 대해 스크리닝하기 위해, 15.1g 본 프레이 헤어를 11일에 동측 발에 적용하였다. 이 시험에서 양성 반응은 화합물 평가 연구를 포함한다. 12일(정점의 이질통의 날)에 동물을 치료 군으로 할당한 후 이들 동측 발움츠림 역치로 기준 값과 비교하여 이질통(발움츠림 역치의 감소)을 확립함을 결정하였다. 그후, 래트에 10㎖/kg 비히클(0.5% 하이드록시프로필-메틸셀룰로스/0.2% 트윈 80) 또는 본 발명의 화합물의 표시된 투여량을 경구적으로 투여하였다. 발움츠림 역치는 투여-반응 연구를 위해 투여 후 2시간 및 시간 경로 시험에서 투여 후 2, 5, 8 및 24시간에 맹검법으로 본 프레이 헤어에 의해 재평가하였다. 이질통의 저해는 기준선과 예비처리된 발움츠림 값과의 상이함에 의해 처리 후 발움츠림 역치에서 증가를 나눔으로써 각각의 동물에 대해 결정하였다. 그후, 이 부분에 100을 곱하여 %저해로 전환하였다.
이 방식으로, 투여량-의존적으로 약화된 이질통에 대한 상기에서 기술된 하나 이상의 화합물의 효능을 평가하고 약물의 최소 효과 투여량을 결정하였다. 저해의 시간 경로를 결정하기 위해서, 이질통을 본 발명의 화합물의 최소 효과 투여량 후의 다양한 시점에서 모니터링하였다.
이 방식으로, 상기에서 기술된 하나 이상의 화합물의 투여가 산성 식염수의 우전 주사에 의해 중단되는 발바닥에서 촉각 이질통을 감소시키는 것을 평가하였다. 유지된 효과에 대한 시간을 또한 결정하였다. 결과를 통해 섬유근육통 증상과 관련된 이질통을 치료하기 위한 본 발명의 화합물을 평가하였다.

Claims (15)

  1. 치료 효과량의 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 포함하는 포유동물에 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서 강박 장애(OCD), 공포증, 외상 후 스트레스 장애(PTSD), 하지불안 증후군, 월경전 불쾌 장애, 안면 홍조 및 섬유근육통으로 구성된 군에서 선택된 장애를 치료하는 방법:
    화학식 1
    상기 식에서,
    R1은 수소, 탄소원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 페닐이고;
    R2는 탄소원자수 4 내지 8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 탄소원자수 2 내지 8의 직쇄 또는 분지쇄 알켄일, 탄소원자수 3 내지 7의 사이클로알킬, 탄소원자수 1 내지 6의 알콕시, -알킬사이클로알킬, -알킬알콕시, -알킬 OH, -알킬페닐, -알킬펜옥시 또는 -치환된 페닐이다.
  2. 치료 효과량의 화합물 (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-옥탄산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 포함하는 포유동물에 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서 OCD, 공포증, PTSD, 하지불안 증후군, 월경전 불쾌 장애, 안면 홍조 및 섬유근육통으로 구성된 군에서 선택된 장애를 치료하는 방법.
  3. 제 2 항에 있어서,
    장애가 하지불안 증후군, 월경전 불쾌 장애, 안면 홍조 및 섬유근육통으로 구성된 군에서 선택된 방법.
  4. 제 2 항에 있어서,
    장애가 섬유근육통인 방법.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    장애가 하지불안 증후군, 월경전 불쾌 장애, 안면 홍조 및 섬유근육통으로 구성된 군에서 선택된 방법.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    장애가 OCD, PTSD, 및 광장공포증 및 특정 공포증에서 선택된 공포증으로 구성된 군에서 선택된 방법.
  7. 치료 효과량의 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 포함하는 포유동물에 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서 섬유근육통, 및 편두통, 턱관절 기능장애, 자율신경기능장애, 내분비 기능장애, 현기증, 한랭 불내성, 화학적 민감성, 건성 증상, 인지 기능장애, 범불안 장애, 월경전 불쾌 장애, 과민성 대장 증후군, 기능성 복통, 신경병성 통증, 신체형 장애, OCD, 공포증 및 PTSD로 구성된 군에서 선택된 수반되는 장애를 치료하는 방법:
    화학식 1
    상기 식에서,
    R1은 수소, 탄소원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 페닐이고;
    R2는 탄소원자수 4 내지 8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 탄소원자수 2 내지 8의 직쇄 또는 분지쇄 알켄일, 탄소원자수 3 내지 7의 사이클로알킬, 탄소원자수 1 내지 6의 알콕시, -알킬사이클로알킬, -알킬알콕시, -알킬 OH, -알킬페닐, -알킬펜옥시 또는 -치환된 페닐이다.
  8. 치료 효과량의 화합물 (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-옥탄산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 포함하는 포유동물에 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서 섬유근육통, 및 편두통, 턱관절 기능장애, 자율신경기능장애, 내분비 기능장애, 현기증, 한랭 불내성, 화학적 민감성, 건성 증상, 인지 기능장애, 범불안 장애, 월경전 불쾌 장애, 과민성 대장 증후군, 기능성 복통, 신경병성 통증, 신체형 장애, OCD, 공포증 및 PTSD로 구성된 군에서 선택된 수반되는 장애를 치료하는 방법.
  9. 제 7 항 또는 제 8 항에 있어서,
    (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-노난산,
    (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-데칸산,
    (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-운데칸산 및
    (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-도데칸산
    으로 구성된 군에서 선택된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 방법.
  10. 제 8 항에 있어서,
    수반되는 장애가 범불안 장애, 월경전 불쾌 장애, 신체형 장애, 과민성 대장 증후군, 기능성 복통, 신경병성 통증 또는 편두통인 방법.
  11. (a) 제 1 항에서 정의한 바와 같은 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 및 (b) 인간 성장 호르몬 또는 인간 성장 호르몬 분비촉진제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 이들 활성제 (a) 및 (b)가 서파 수면을 증가시키는데 효과적인 조합이 되도록 선택된 양으로 서파 수면 치료를 필요로 하는 인간 대상자에게 투여함을 포함하는, 서파 수면을 감소시키는 활성 약제로 치료받고 있는 인간 대상자에서 서파 수면을 증가시키는 방법.
  12. (a) 화합물 (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-옥탄산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 및 (b) 인간 성장 호르몬 또는 인간 성장 호르몬 분비촉진제, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 이들 활성제 (a) 및 (b)가 서파 수면을 증가시키는데 효과적인 조합이 되도록 선택된 양으로 서파 수면 치료를 필요로 하는 인간 대상자에게 투여함을 포함하는, 서파 수면을 감소시키는 활성 약제로 치료받고 있는 인간 대상자에서 서파 수면을 증가시키는 방법.
  13. (a) 제 1 항에서 정의한 바와 같은 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 및 (b) 인간 성장 호르몬 또는 인간 성장 호르몬 분비촉진제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 이들 활성제 (a) 및 (b)가 서파 수면을 증가시키는데 효과적인 조합이 되도록 선택된 양으로 서파 수면 치료를 필요로 하는 인간 대상자에게 투여함을 포함하는, 인간 대상자에서 서파 수면을 증가시키는 방법.
  14. (a) 화합물 (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-옥탄산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 및 (b) 인간 성장 호르몬 또는 인간 성장 호르몬 분비촉진제, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 이들 활성제 (a) 및 (b)가 서파 수면을 증가시키는데 효과적인 조합이 되도록 선택된 양으로 서파 수면 치료를 필요로 하는 인간 대상자에게 투여함을 포함하는, 인간 대상자에서 서파 수면을 증가시키는 방법.
  15. 제 1 항, 제 7 항, 제 11 항 및 제 13 항중 어느 한 항에 있어서,
    (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-노난산,
    (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-데칸산,
    (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-운데칸산 및
    (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-도데칸산
    으로 구성된 군에서 선택된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 방법.
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