SK287235B6 - Použitie galantamínu ako voľnej bázy alebo ako adičnej soli s kyselinou na výrobu liečiva na liečenie kognitívnych porúch - Google Patents

Abstract

Použitie galantamínu pri výrobe liečiva na liečenie kognitívnych porúch vyskytujúcich sa u ľudí alebo iných stavovcov ako následok príležitostného alebo chronického užívania alebo zneužívania halucinogénnych látok, akútnej otravy alebo chronického vystavenia sa environmentálnym jedom.

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka použitia galantamínu na liečenie kognitívnych porúch, ako sú strata kontroly, strata pamäte alebo poškodenie výkonnosti pamäti, poškodenie schopnosti myslieť, demencia, poruchy vnímania alebo poruchy koordinácie pohybu, ktoré sa u ľudí alebo u stavovcov vyskytujú v dôsledku príležitostného alebo chronického užitia alebo zneužitia halucinogénnych látok, alebo v prípadoch akútnej otravy alebo v prípadoch chronického pôsobenia environmentálnych jedov.

Doterajší stav techniky

Ako vieme, podávanie psychotropných látok i omamných prostriedkov, najmä alkoholu, vedie k symptómom, ako sú poruchy vnímania, strata pamäti, narušenie kognitívnych schopností, celková strata kontroly, agresivita, narušenie pohybovej koordinácie atď.

Ak je látka ako opojný prostriedok prijímaná vedome, napr. heroín, kokaín alebo alkoholický nápoj, sú síce takéto účinky osobou konzumujúcou opojný prostriedok zamýšľané, ale za určitých predpokladov môžu byť pociťované ako nevýhodné. K tomu pristupuje, že stupeň závažnosti a časového pretrvávania týchto symptómov sa môže meniť a pre konzumenta opojného prostriedku ich možno vopred často len ťažko odhadovať.

Najmä pri chronickej závislosti a pokračujúcom zneužívaní návykových látok dochádza nielen k všeobecne známym poškodeniam orgánov, ale vyskytujú sa i pretrvávajúce prejavy dysfunkcií, ktoré negatívne ovplyvňujú napr. kognitívne výkony, najmä schopnosti pamäti. Môže to viesť taktiež k sporadickým alebo vytrvalým stavom demencie. Chronicky sa môžu manifestovať i už uvedené psychiatrické symptómy ako napr. celková strata kontroly. Tieto chronické následné prejavy zneužívania alkoholu, ktoré sa pri iných závislostiach od návykových prostriedkov vyskytujú podobným spôsobom, predstavujú závažnú zábranu na úspešné vykonávanie odvykacích terapií. Tak isto vieme, že zneužívaním alkoholu podmienená strata kontroly spôsobuje u postihnutého alkoholika neschopnosť abstinovať. To je taktiež hlavnou príčinou toho, že alkoholici, ktorí odvykajú sami, majú sklon k recidívam s najviac závažnými následkami. Z tohto pozorovania bola odvodená zásada, že u závislých nie je „kontrolované pitie“ možné.

Ako ďalej vieme, z hľadiska správania pri konzumácii opojných látok existujú veľké individuálne rozdiely, na základe ktorých sa napríklad alkoholici rozdeľujú do rozdielnych pijanských kategórií. U určitých konzumentov alkoholu existuje problém, že pri prekročení určitej individuálnej prahovej dávky rýchlo nastupuje celková strata kontroly so spomenutými negatívnymi sprievodnými javmi. Postihnuté osoby nie sú väčšinou schopné rozoznať včas dosiahnutie svojej individuálnej prahovej dávky alebo vôbec svoje osobné riziko recidívy. Na základe tým podmienenej straty kontroly, ktorá často vedie k ďalšiemu nadmernému požívaniu alkoholu, sú takéto osoby často označované ako „nebezpeční pijani“. Ide pritom často o osoby, ktoré už za sebou majú odvykaciu terapiu a týmto spôsobom upadajú do recidívy.

Ako vieme, chronickým zneužívaním návykových prostriedkov spôsobená strata kontroly, tak ako aj poškodenie výkonnosti pamäti (až do demencie), má často ďalekosiahle následky pre postihnutého, rovnako ako pre jeho okolie, ako napr. neschopnosť výkonu povolania, neschopnosť štruktúrovania priebehu dňa, neschopnosť prijímať a pestovať spoločenské kontakty a z toho vyplývajúca sociálna izolácia.

Tieto prejavy dysfunkcie, napr. narušenie kognitívnych výkonov, pretrvávajú často aj po úspešne uzavretej odvykacej terapii. Ďalšie psychiatrické alebo cerebrálne poruchy vystupujúce pri nadužívaní alkoholu alebo zneužívaní iných návykových prostriedkov sú napr. zmätené vnímania alebo zmyslové klamy, amnézie, zmeny vedomia, formálne poruchy myslenia, poruchy schopnosti pozorovania, bludné predstavy, výmysly, dezorientácia, stavy rozčúlenia.

Vyskytla sa preto úloha odstrániť alebo aspoň zmierňovať psychiatrické alebo centrálne nervovo pôsobiace symptómy, zvlášť stratu kontroly, stratu kognitívnych schopností, demencií atď., vyskytujúce sa v dôsledku zneužívania návykových prostriedkov, najmä nadužívania alkoholu.

Podstata vynálezu

Na riešenie tohto problému sa podľa vynálezu navrhuje ako účinnú látku používať galantamín na výrobu liečiva na ošetrovanie osôb, ktoré na základe závislosti od návykovej látky trpia na následné prejavy psychotropných látok. Podávaním liečiva obsahujúceho ako účinnú látku galantamín sa spôsobí, že psychiatrické alebo cerebrálne prejavy ochorení spôsobené v dôsledku chronického požívania alkoholu alebo omamných prostriedkov, najmä nastupujúca strata kognitívnych schopností resp. strata sebaovládania, môžu byť čiastočne prerušené alebo eliminované tak, že sa uvedené schopnosti dosiahnu postupne znovu. Takto môžu byť podľa predloženého vynálezu určité chronické symptómy závislostí od návykových prostriedkov odstránené alebo aspoň zmiernené.

Predmetom predloženého vynálezu je použitie galantamínu ako voľnej bázy alebo ako adičnej soli s kyselinou na výrobu liečiva na liečenie kognitívnych porúch vyskytujúcich sa u ľudí alebo iných stavovcov ako následok príležitostného alebo chronického užívania alebo zneužívania halucinogémiych látok, alebo v prípadoch akútnej otravy alebo v prípadoch chronického vystavenia sa environmentálnym jedom.

Vynález spočíva na prekvapujúcom pozorovaní, že pri pokusoch na zvieratách mohlo byť podávaním galantamínu u krýs dosiahnuté opätovné nadobudnutie kognitívnych schopností. U neošetrených kontrolných zvierat k takejto regenerácii nedošlo alebo až podstatne neskôr. Ďalej mohlo byť v klinických štúdiách s chronicky závislými alkoholikmi ukázané, že pomocou galantamínu boli u pokusných osôb celkove zlepšené kognitívne výkony. Ďalšou výhodou pritom je, že bola umožnená najmä zlepšená kontrola návykového správania, takže sa riziko recidívy znižuje.

Galantamín [4a,5,9,10,ll,12-hexahydro-3-metoxy-ll-metyl-6-H-benzofúro-(3a,3,2-ef)-(2)-benzazepin-6-ol] je tetracyklický alkaloid, ktorý sa vyskytuje v určitých rastlinách, najmä u Amaryllidaceae. Z týchto rastlín môže byť získaný pomocou známych postupov (napr. podľa DE 195 09 663 Al alebo DE-PS 1 193 061), alebo môže byť pripravený syntetickou cestou [napr. Kametani a spol., Chem. Soc. C. 6, 1043-1047 (1971) alebo Shimizu a spol., Heterocycles 8. 277-282 (1977)].

Na základe svojich farmakologických vlastností sa galantamín zaraďuje medzi reverzibilne pôsobiace inhibítory cholínesterázy. Galantamín sa aplikuje na ošetrovanie polyomyelitis, Alzheimerovej choroby a rôznych ochorení nervového systému, ako aj pri liečení zeleného očného zákalu.

Ďalej bolo navrhnuté používať galantamín pri liečení závislosti od nikotínu a alkoholu (DE 43 01 782 Cl, DE 40 10 079 Al), pričom u závislých má galantamín potláčať žiadostivosť po nikotíne, resp. alkohole.

Použitie na ošetrovanie symptómov spôsobených chronickým zneužívaním omamných prostriedkov najmä alkoholu alebo následných javov ako straty sebaovládania, straty kognitívnych schopností atď., nebolo až doteraz opísané.

Podľa vynálezu môže byť galantamín používaný na ošetrovanie tak vo forme voľnej zásady, ako aj adičnej soli s kyselinou. Ako soli majú prednosť galantamín-hydrochlorid a galantamín-hydrobromid.

Galantamín sa podáva najlepšie v liekovom prípravku, ktorý obsahuje účinnú látku v podieloch od 0,1 hmotn. % do 90 hmotn. %, prednostne najmä v podieloch od 2 hmotn. % do 20 hmotn. %, počítané vždy ako voľný galantamín. Podľa vynálezu používané liekové prípravky obsahujúce galantamín môžu okrem toho obsahovať ďalej pomocné látky, nosiče, stabilizátory atď., v množstvách, ktoré sú pre odborníka bežné. Denne podávaná dávka leží najlepšie v rozsahu 0,1 mg až 100 mg, najmä potom od 10 mg do 50 mg.

Prípravky, ktoré sa používajú na podávanie galantamínu podľa predloženého vynálezu, môžu obsahovať jednu alebo viac z nasledujúcich dodatočných látok:

antioxidanty, synergisty, stabilizátory;

konzervačné prostriedky;

zvýrazňovače chute;

farbivá;

rozpúšťadla, rozpúšťanie sprostredkujúce prostriedky;

tenzidy (emulgátory, solubilizátory, zmáčadlá, odpeňovače);

látky ovplyvňujúce viskozitu a konzistenciu, alebo tvorbu gélu; urýchľovače resorpcie; adsorpčné prostriedky, zvlhčovadlá, antiadhezívne prostriedky;

ovplyvňovače rozpadu a rozpúšťania, plnivá (nastavovadlá), peptizátory; oneskorovače uvoľňovania.

Tento výpočet nie je obmedzujúci. Do úvahy prichádzajúce fyziologicky neškodné substancie sú odborníkovi známe.

Podávanie galantamínu sa môže uskutočniť orálne alebo parenterálne. Na orálne podávanie môžu byť použité známe aplikačné formy ako tablety, dražé alebo pastilky. Okrem toho prichádzajú do úvahy aj kvapalné alebo polotekuté aplikačné formy, pri ktorých existuje účinná látka ako roztok alebo suspenzia. Ako rozpúšťadlo alebo suspendačný prostriedok môžu byť používané voda, vodné prostredia alebo farmakologicky nezávadné oleje (rastlinné alebo minerálne oleje). Liečivá obsahujúce galantamín sa formulujú obzvlášť ako depotné lieky, ktoré sú schopné do organizmu odovzdávať túto účinnú po dlhšiu dobu látku kontrolovaným spôsobom.

Okrem toho sa môže ďalej podávanie galantamínu podľa vynálezu uskutočňovať aj parenterálnou cestou. Na to môžu byť na podávanie galantamínu podľa vynálezu využívané aplikačné formy transdermálne alebo transmukozálne, najmä lepivé transdermálne terapeutické systémy (náplasti s účinnou látkou). Tie umožňujú odovzdávať účinnú látku cez kožu ošetrovaného pacienta počas dlhšej doby kontrolovaným spôsobom.

Takéto systémy vykazujú obyčajne lepivú priľnavú polymérmi matricu obsahujúcu účinnú látku, ktorá je na strane vzdialenej od kože pokrytá rubovou vrstvou nepriepustnou pre účinnú látku, a ktorej lepivý, účinnú látku poskytujúci povrch je pokrytý vrstvou ochrannou, pred aplikáciou odstrániteľnou. Výroba takýchto sys témov a na to používané základné látky a pomocné látky sú odborníkovi v zásade známe. Vytváranie takýchto transdermálnych terapeutických systémov je opisované napríklad v nemeckých patentoch DE 33 15 272 a DE 38 43 239 a v US patentoch 4 769 028, 5 089 267, 3 742 951, 3 797 494 a 4 031 894.

Pomocou predloženého vynálezu sa umožní ošetrovať určité sprievodné alebo následné prejavy príležitostného užitia alebo zneužívania návykových prostriedkov, čím sa zlepšuje celkový stav týchto pacientov a podporuje sa sociálne znovuzačleňovanie chronicky postihnutých návykovými prostriedkami. Popritom sa ošetrovaním galantamínom navrhovaným podľa vynálezu zlepšujú vyhliadky na úspech odvykacích terapií a riziko recidívy. Ošetrovanie okrem toho urýchľuje sociálnu reintegráciu postihnutých osôb.

Opísané psychiatrické alebo cerebrálne poruchy, najmä narušenie kognitívnych schopností alebo demencia, môžu vystupovať taktiež v dôsledku prijímania, resp. užívania alebo zneužívania iných návykových alebo omamných prostriedkov alebo v dôsledku užívania či zneužívania medikamentov. Môžu byť taktiež spôsobené podaním alebo prijatím iných účinných látok, napr. jedov v životnom prostredí (PCB, dioxínu, pentachlórfenolu, zlúčenín ortuti alebo brómu, amalgámu, chlórovaných uhľovodíkov ako rozpúšťadiel).

Okrem toho prichádzajú popri už spomenutom etylalkohole ako škodlivé účinné látky do úvahy taktiež metanol a iné alkoholy, ktoré môžu byť napríklad ako nečistoty v alkoholických nápojoch.

V zmysle vynálezu môžu byť preto pod návykovými a omamnými prostriedkami v základe myslené všetky psychotropné substancie, nech sú pevné, kvapalné, vo forme pár alebo plynov, pri ktorých jednorazovým, príležitostným, častým alebo chronickým užívaním alebo zneužívaním vystupujú prejavy ochorenia uvedeného druhu.

Vynález sa vzťahuje najmä na nasledujúce psychofarmaká: neuroleptiká, antidepresíva, trankvilizéry (najmä benzodiazepíny), antipsychotiká, hypnotiká, psychostimulanty (najmä amfetamíny, „Moderogen“ ako napr. „Extáza“, „Speed“ s neštandardizovanými zmesami účinných látok), prírodné psychotropné drogy a substancie, ako aj ich deriváty (napr. na báze ľubovníka, kozlíka lekárskeho, chmeľu, medovky, levandule, kava-kava, blenu, bieleho durmanu (Datura stramonium), andeliky (Brugsmania species), rulíku (Atropa belladona), GHB (kyseliny γ-hydroxymaslovej), ďalej tetrahydrokanabinol (THC) a THC obsahujúce omamné prostriedky, ako marihuana a hašiš a ďalej potom kokaín, „Crack“, LSD, psylocibín, meskalín, zmesi látok ako v ópiu a absinte, morfium a morfínové deriváty, ako heroín, kodeín, metadón, skopolamín a hyoscyamín), ako aj určité organické rozpúšťadlá, ako acetón, benzín, éter, toluén, trichlóretylén, trichlórmetán, rovnako ako ostatné plyny a plynné zmesi, ktoré sú „čuchané“ resp. vdychované, napr. oxid dusný.

Aj pri podľa určenej aplikácie niektorej z uvedených substancií, ktoré sa nasadzujú z terapeutických dôvodov, môže v rámci lekársky ordinovanej terapie dôjsť k spomenutým vedľajším účinkom, napr. kognitívnym poruchám, prejavom cerebrálnej dysfunkcie, psychiatrickým symptómom atď., najmä pri opakovanom alebo dlhšiu dobu prebiehajúcom podávaní.

Preto sa podľa predloženého vynálezu na ošetrovanie takýchto porúch, ktoré boli spôsobené podľa stanovenej aplikácie alebo zneužitím spomenutých substancií, predpokladá podávať ako účinnú látku galantamín. To isté platí pre intoxikáciu spomenutými jedmi v životnom prostredí.

Ako ďalej vieme, spomenuté vedľajšie účinky môžu byť spôsobené nielen používaním alebo zneužívaním psychotropných substancií, ale aj v dôsledku jednorazového, viacnásobného alebo chronického podávania iných liekov. Použitie galantamínu podľa vynálezu sa preto rozširuje aj na ošetrovanie symptómov alebo vedľajších účinkov, ktoré boli zapríčinené týmto spôsobom.

Taktiež pri akútnych prípadoch otravy (napr. pri chemických haváriách), rovnako ako pri chronickom účinku jedov (napr. jedov zo životného prostredia ako prostriedkov na ochranu dreva, zlúčenín ortuti a brómu, ortuti, amalgámu, halogénovaných zlúčenín uhlíka a uhľovodíka, najmä chlórovaných uhľovodíkov, halogénovaných bifenylov, tributylcínu, šesťmocný chróm obsahujúcich prostriedkov na ochranu dreva) boli u postihnutých osôb pozorované cerebrálne poruchy alebo psychiatrické symptómy, napr. strata pamäti alebo porúch myslenia. Použitie galantamínu podľa vynálezu sa preto taktiež týka ošetrovania osôb, ktoré boli poškodené pôsobením jedov uvedeného druhu.

Konečne sa podľa predloženej prihlášky taktiež navrhuje podávať galantamín v uvedených prípadoch aj pre iné stavovce, najmä cicavce, ktoré trpia už opísanými symptómami alebo poruchami.

Claims (7)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Použitie galantamínu ako voľnej bázy alebo ako adičnej soli s kyselinou na výrobu liečiva na liečenie kognitívnych porúch vyskytujúcich sa u ľudí alebo iných stavovcov ako následok

   - príležitostného alebo chronického užívania alebo zneužívania halucinogénnych látok, alebo

   - v prípadoch akútnej otravy alebo

   - v prípadoch chronického vystavenia sa environmentálnym jedom.
2. 2. Použitie podľa nároku 1, kde sa uvedené liečivo používa na liečenie celkovej straty kontroly, straty pamäti alebo poškodenia funkcie pamäti, kognitivnej schopnosti, demencie, porúch vnímania alebo poruchy svalovej koordinácie.
3. 3. Použitie podľa nároku 1 alebo 2, kde uvedené liečivo obsahuje účinnú látku galantamín v množstve 0,1 5 až 90 % hmotn., prednostne 2 až 20 % hmotn., počítané ako voľný galantamín.
4. 4. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, kde uvedené liečivo vykazuje depotný účinok.
5. 5. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, kde uvedeným liečivom je liečivo aplikovateľné orálne.
6. 6. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, kde uvedeným liečivom je liečivo aplikovateľné paren10 terálne.
7. 7. Použitie podľa nároku 6, kde uvedeným liečivom je liečivo aplikovateľné transdermálne.