SK286981B6 - Prášok na použitie v inhalátore na suché prášky, nosič na tento prášok a spôsob výroby prášku - Google Patents

Prášok na použitie v inhalátore na suché prášky, nosič na tento prášok a spôsob výroby prášku Download PDF

Info

Publication number
SK286981B6
SK286981B6 SK1248-2001A SK12482001A SK286981B6 SK 286981 B6 SK286981 B6 SK 286981B6 SK 12482001 A SK12482001 A SK 12482001A SK 286981 B6 SK286981 B6 SK 286981B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
carrier
powder
magnesium stearate
particles
carrier particles
Prior art date
Application number
SK1248-2001A
Other languages
English (en)
Other versions
SK12482001A3 (sk
Inventor
Rossella Musa
Paolo Ventura
Paolo Chiesi
Original Assignee
Chiesi Farmaceutici S.P.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8167234&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK286981(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Chiesi Farmaceutici S.P.A. filed Critical Chiesi Farmaceutici S.P.A.
Publication of SK12482001A3 publication Critical patent/SK12482001A3/sk
Publication of SK286981B6 publication Critical patent/SK286981B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/203—Retinoic acids ; Salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
    • A61K31/231—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms having one or two double bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
    • A61K31/232—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms having three or more double bonds, e.g. etretinate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C07C45/298—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups with manganese derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/38—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings
    • C07C47/47—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/72—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers

Abstract

Prášok na použitie v inhalátore na suché prášky obsahuje účinnú zložku a častice nosiča pozostávajúce z jedného alebo viacerých kryštalických sacharidov, kde uvedené častice nosiča sú zmiešané s 0,1 až 0,5 % hmotn. stearanu horečnatého vztiahnutými na nosič, kde stearan horečnatý vytvára povlak povrchu častíc nosiča do takej miery, že potiahnuté častice majú viac než 15 % hmotn. potiahnutia molekulového povrchu.

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka zlepšených práškových farmaceutických prostriedkov na použitie v inhalátoroch na suché prášky. Zlepšenie sa týka mechanickej stability, výkonu a bezpečnosti.
Doterajší stav techniky
Inhalačné antiastmatiká sa široko používajú pri liečení reverzibilných dýchacích ťažkostí, zápalov a hyperresponzivity dýchacích ciest.
V súčasnosti najčastejšie používanými systémami na inhalačnú terapiu sú tlakové inhalátory s odmeriavanou dávkou (MDI), ktoré používajú hnací prostriedok na vypudzovanie kvapôčok, obsahujúcich farmaceutický produkt, do dýchacích ústrojov.
Ale napriek ich praktickosti a obľúbenosti majú MDI niektoré nevýhody:
i) väčšina uvoľnenej dávky sa dopadom usadí v ústnej časti hltana a len malé percento prenikne do spodných pľúc;
ii) už i tak malá časť liečiva, ktorá prenikne do bronchiálneho stromu, sa môže ďalej zmenšiť nesprávnym spôsobom inhalácie;
iii) posledným, ale nie najnepodstatnejším faktorom je to, že chlórované a íluorované uhľovodíky (CFC), ako sú freóny, ktoré sa nachádzajú ako hnacie plyny v MDI, sú nevýhodné z ekologického hľadiska, pretože majú dokázateľne škodlivý účinok na atmosférickú ozónovú vrstvu.
Inhalátory na suché prášky (DPI) tvoria dôležitú alternatívu k MDI na podávanie lieku do dýchacích ciest.
Hlavnými výhodami DPI sú:
i) keďže sú to dychom ovládané podávacie systémy, nevyžadujú koordináciu ovládania, pretože uvoľnenie liečiva závisí od vlastného vdychovania pacienta;
ii) neobsahujú hnacie plyny, ktoré pôsobia ako ekologické riziko;
iii) množstvo, uložené dopadom v ústnej časti hltana, je menšie.
DPI sa dajú rozdeliť na dva hlavné typy:
i) jednodávkové inhalátory na podávanie jednotlivých, podrozdelených dávok účinnej zlúčeniny;
ii) multidávkové inhalátory na suché prášky (MDPI), vopred naplnené takými množstvami účinných zložiek, ktoré postačujú na dlhšie liečebné cykly.
MDPI sa považujú za pohodlnejšie pre pacienta než jednodávkové DPI, nielen preto, že poskytujú viacero dávok, postačujúcich pre dlhšie liečebné cykly, ale aj preto, lebo sa ľahko používajú a ich používanie nie je obťažujúce.
Dávkové formy zo suchých práškov sa vo všeobecnosti formulujú miešaním kohézneho, mikromletého liečiva s hrubými časticami nosiča, čo vedie k usporiadanej zmesi, v ktorej mikromleté častice účinnej látky priľnú k povrchu častíc nosiča, ešte kým sú v inhalačnom zariadení.
Materiál nosiča, najčastejšie laktóza, robí mikromletý prášok menej kohéznym a zlepšuje jeho tekutosť, čo uľahčuje manipuláciu s práškom v priebehu výrobného procesu (liatie, plnenie atď.). Počas inhalácie sa malé častice liečiva oddelia od povrchu častíc nosiča a preniknú do spodných pľúc, zatiaľ čo väčšie častice nosiča sa väčšinou usadia v dutine hltana.
Opätovný rozptyl častíc liečiva z povrchu nosiča sa považuje za najkritickejší faktor, ktorý určuje dostupnosť liečiva pre pľúca. To bude závisieť od mechanickej stability práškovej zmesi a spôsobu, akým je táto ovplyvnená charakteristikami adhézie medzi liečivom a nosičom, a vonkajšími silami, potrebnými na roztrhnutie nekovalentných väzieb, vytvorených medzi adherujúcimi časticami. Príliš silné väzby medzi adherujúcimi časticami môžu zabrániť oddeleniu mikromletých častíc liečiva od povrchu častíc nosiča. Konkrétne, účinnosť procesu opätovného rozptýlenia striktne závisí od vlastností povrchu nosiča, skutočnej veľkosti častíc tak liečiva, ako aj nosiča, a od pomeru liečiva k nosiču. Preto sa navrhli rozličné prístupy, snažiace sa meniť jeden alebo viaceré z týchto parametrov, aby sa podporilo uvoľňovanie častíc liečiva z častíc nosiča, a teda aby sa zvýšilo percento respirovateľnej frakcie. V doterajšom stave techniky sa ako riešenie tohto technického problému tiež navrhlo použitie temámeho komponentu s mastiacimi alebo antiadhéznymi vlastnosťami.
Fisonove patenty GB 1242211 a GB 1381872 opisujú prášky na inhaláciu, ktoré sa získajú jednoduchým zmiešaním lieku s veľkosťou častíc menšou než 10 mikrometrov s hrubým nosičom, ktorého veľkosť častíc spadá do dobre definovaného rozsahu. Tiež opisujú, že môže byť užitočné pokryť povrchy častíc a/alebo nosiča farmaceutický prijateľným materiálom, ako je kyselina stearová alebo polyméry, aby sa dosiahlo spomalené uvoľňovanie účinnej látky.
Chiesi, WO A 87 05213, opisuje nosič, obsahujúci konglomerát tuhého, vo vode rozpustného nosiča a mastiva, výhodne 1 % stearanu horečnatého, na zlepšenie technologických vlastností prášku takým spôsobom, aby sa odstránili problémy s reprodukovateľnosťou, ktoré vznikajú po opakovanom používaní inhalačného zariadenia.
Staniforth a ďalší (J. Pharm. Pharmacol. 34, 141 - 145, 1982) zistili, že stearan horečnatý je schopný ovplyvniť adhéziu kyseliny salicylovej k sacharóze, ale použité množstvo (0,5 až 4,0 %) destabilizuje zmes do takej miery, že dochádza k významnému odmiešavaniu.
Kassem (London University Thesis, 1990) študoval účinok 1,5 % hmotn. stearanu horečnatého alebo Aerosilu 200 (obchodný názov pre koloidný oxid kremičitý) na deagregáciu práškov, vyrobených zo salbutamolsulfátu a laktózy. Hoci sa „respirovateľná“ frakcia po pridaní stearanu horečnatého zväčšila, uvádzané množstvo je príliš veľké a zmenšuje mechanickú stabilitu zmesi pred použitím. Ďalej, keďže stearan horečnatý je málo rozpustný vo vode, jeho prítomnosť v takomto množstve môže vyvolať obavy, čo sa týka potenciálnej dráždivosti alebo toxicity tohto nosiča, časť ktorého môže pacient inhalovať spolu s účinnou zložkou. Podľa Stanifortha (WO 96/23485) sa uvádzané nevýhody dajú riešiť pridaním fyziologicky prijateľných/vo vode rozpustných prísad s antiadhéznymi vlastnosťami, ktoré nespôsobujú segregáciu účinných častíc od povrchov častíc nosiča počas výroby suchého prášku a v podávacom zariadení pred použitím. V uvedenom dokumente antiadhézny materiál, výhodne 1 až 2 % leucínu v časticovej forme, podporuje uvoľňovanie účinných častíc vysýtením miest s vysokou energiou na časticiach nosiča. Hoci sa genericky opisuje, že stearan horečnatý, ktorý je vysoko povrchovoaktívny, „by sa mal pridať vo zvlášť malých množstvách“, použitie takéhoto excipienta sa neodporúča.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je prášok na použitie v inhalátore na suché prášky, ktorý obsahuje účinnú zložku a nosič, ktorý obsahuje 0,05 až 0,5 % hmotnostných mastiva, pričom častice mastiva aspoň čiastočne pokrývajú povrch častíc nosiča, s podmienkou, že mastivom nie je lecitín.
Teraz sa zistilo, že mastivá, ako je stearan horečnatý, sa môžu výhodne a bezpečne použiť ako excipient pre práškový farmaceutický prostriedok v takom hmotnostnom množstve, vztiahnutom na celkovú hmotnosť prášku, ktoré je menšie než 0,5 %; pre steroidy sa optimálnym množstvom prísady ukázalo byť 0,25 %, zatiaľ čo pre salbutamolovú bázu to je 0,10 %. Na rozdiel od poznatkov v doterajšom stave techniky (Peart a ďalší, Pharm. Res. 14, S 142, 1997) 0,1 % stearanu horečnatého postačuje na významné zvýšenie jemnočasticovej dávky, keď sa namiesto sulfátu použije salbutamolová báza.
Vynález tiež poskytuje spôsob výroby homogénneho nosiča pre prášky na inhaláciu nezávisle od rozsahu miešania, pričom tento spôsob zahrnuje krok čo najúplnejšieho potiahnutia povrchu častíc nosiča malým množstvom mastiva. Skutočne sme zistili, že je výhodné dosiahnuť najvyšší možný stupeň potiahnutia povrchu častíc nosiča mastivom, aby sa zvýšilo uvoľňovanie účinných častíc, a preto „respirovateľná“ frakcia. V doterajšom stave techniky už bolo známe, že filmotvomé vlastnosti mastív závisia od času miešania a významne ovplyvňujú charakteristiky stlačiteľnosti práškov na tablety, ale výhodný vzťah medzi stupňom potiahnutia a „respirovateľnou“ frakciou sa predtým nikdy neuvádzal. Tiež sa zistilo, a to je ďalší aspekt tohto vynálezu, že použitie mastív v takomto malom množstve na poťahovanie nosiča postačuje na zlepšenie tekutosti prášku bez spôsobenia problémov s mechanickou stabilitou zmesi pred použitím.
Nakoniec sa zistilo, že zavedenie stearanu horečnatého v takomto malom množstve je bezpečné a nevyvoláva žiadny toxikologický významný účinok po opakovanom podaní.
Nosič podľa tohto vynálezu sa výhodne pripraví miešaním častíc nosiča a častíc mastiva najmenej 2 min. v miešačke takým spôsobom, aby nedošlo k žiadnej významnej zmene vo veľkosti častíc nosiča. Nosič sa výhodne mieša najmenej 30 min. s použitím miešačky s rotujúcim telesom a s rýchlosťou otáčania medzi 5 a 100 ot./min. alebo miešačky so stacionárnym telesom s rotujúcou miešacou lopatkou alebo vysokorýchlostnej miešačky. Výhodnejšie sa nosič mieša najmenej dve hodiny v miešačke Turbula pri 16 ot./min.
Častice nosiča a častice mastiva sa výhodne miešajú, až kým stupeň potiahnutia molekulového povrchu nie je väčší než 10 % podľa merania uhla zmáčania vodou. Častice nosiča a častice mastiva, vyrobeného zo stearanu horečnatého, sa výhodne miešajú, až kým uhol zmáčania „potiahnutých“ častíc nosiča vodou nie je väčší než 36°, čo zodpovedá viac než 15 % stupňu potiahnutia molekulového povrchu; výhodnejšie by uhol zmáčania vodou mal byť väčší než 50°, čo zodpovedá viac než 35 % stupňu potiahnutia molekulového povrchu.
Častice nosiča sa môžu skladať z ľubovoľného farmakologicky inertného materiálu alebo z kombinácií materiálov, prijateľných pre inhaláciu. Výhodne sa častice nosiča skladajú z jedného alebo viacerých kryštalických sacharidov. Výhodne sú časticami nosiča častice monohydrátu a-laktózy.
Všetky častice nosiča majú výhodne veľkosť v rozsahu 20 až 1 000 μιη, výhodnejšie v rozsahu 90 až 150 /im.
Výhodným mastivom je ľubovoľný typ stearanu horečnatého, ktorý môže byť kryštalický alebo amorfný; jeho použitie je opísané v uskutočneniach vynálezu ako príkladoch, ktoré ho neobmedzujú žiadnym spôsobom.
Iné mastivá, ako kyselina stearová, laurylsulfát sodný, stearylfumaran sodný, stearylalkohol, monopalmitan sacharózy a benzoan sodný, by sa mohli ukázať byť vhodnými v závislosti od použitého typu nosiča a liečiva.
Výhodne má najmenej 50 % hmotn. častíc mastiva veľkosť väčšiu než 4 pm. Výhodne má najmenej 60 % častíc mastiva, vyrobeného zo stearanu horečnatého, veľkosť väčšiu než 5 pm so špecifickým povrchom v rozsahu 0,5 až 2,5 m2/g, merané podľa Malvema.
Pomer medzi nosičom a liečivom, v akom sú zmiešané, bude závisieť od použitého typu inhalačného zariadenia a požadovanej dávky.
Výhodne má najmenej 90 % častíc liečiva veľkosť menšiu než 10 gm, výhodnejšie menšiu než 6 pm.
Liečivá zahrnujú tie produkty, ktoré sa obyčajne podávajú inhaláciou na liečenie chorôb dýchacích ciest, t. j. 0-agonisty, ako napríklad salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalín a ich soli, steroidy, ako napríklad beklometazóndipropionát, flunisolid, budesonid, iné, ako napríklad ipratropiumbromid.
Zo všeobecného hľadiska vynález tiež poskytuje práškový farmaceutický prostriedok na použitie v inhalátore na suché prášky, pričom prášok obsahuje účinné častice a nosič, kde povrch častíc nosiča, ktorý nesie účinné častice, je čiastočne potiahnutý filmom mastiva.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Určenie vhodného množstva stearanu horečnatého, ktoré sa má pridať v beklometazón-17,21-dipropionátových (BDP) práškoch na inhaláciu
Vzorky nosiča sa pripravili miešaním monohydrátu α-laktózy (Meggle D 30), frakcie 90 až 150 pm, s 0,1 %, 0,25 % alebo 0,5 % stearanu horečnatého počas niekoľko hodín v Turbula miešačke. Práškové zmesi s rôznymi BDP koncentráciami (100, 200 a 400 gg/dávku) sa pripravili miešaním nosiča a účinnej zložky počas 30 min. v Turbula miešačke pri 32 ot/min.
Multidávkové zariadenia (Pulvinal®), naplnené týmito zmesami, sa potom testovali s použitím dvojstupňového impingera (TSI), Apparatus A (BP 93, Appendix XVII C, A194). Jemnočasticová dávka sa vypočíta ako percento celkového množstva liečiva, podaného zo zariadenia (stupeň 1 + stupeň 2), ktoré dosiahne stupeň 2 TSI. Výsledky sú zhrnuté v tabuľkách 1, 2 a 3 (štandardné odchýlky S. D. sú uvedené v zátvorkách).
Zvýšením koncentrácie stearanu horečnatého nad 0,25 % sa nedosiahne žiadne významné zvýšenie jemnočasticovej dávky.
Tabuľka 4
Formulácia (100 g/dávku) Stearan horečnatý (%) Podaná hmotnosť (mg) Stupeň 2 (Mg) Podaná dávka (Mg) Jemnočasticová dávka* (BDP %)
BDP 1 0,10 26,7 (0,3) 22,5 (3,5) 99,7 (0,6) 21,9(2,8)
BDP2 0,25 26,8 (0,1) 33,0 (5,6) 95,3 (5,6) 34,5 (6,2)
Tabuľka 2
Formulácia (200 gg/dávku) Stearan horečnatý (%) Podaná hmotnosť (mg) Stupeň 2 (Mg) Podaná dávka (Mg) Jemnočasticová dávka* (BDP %)
BDP 1 0 24,8(0,4) 14,2 (5,7) 192 (14,0) 7,3 (2,6)
BDP 2 0,10 26,6(0,4) 20,3 (4,6) 215 (2,3) 9,5 (2,2)
BDP 3 0,25 26,8 (0,6) 48,0 (8,5) 192 (7,8) 25,0(3,7)
BDP 4 0,50 26,7 (0,2) 32,3 (2,3) 193 (4,6) 16,7(1,0)
Tabuľka 3
Formulácia (400 gg/dávku) Stearan horečnatý (%) Podaná hmotnosť (mg) Stupeň 2 (Mg) Podaná dávka (Mg) Jemnočasticová dávka* (BDP %)
BDP 1 0 - 355 (22,8) 7,3 (0,4)
BDP 2 0,10 25,4 (0,3) 100(11,0) 351 (4,5) 28,7 (3,4)
BDP 3 0,25 25,1 (0,4) 142 (22,1) 375 (9,3) 37,9 (5,7)
BDP 4 0,50 25,5 (0,3) 98 (44,7) 421 (18,4) 23,2 (10,3)
SK 286981 Β6
Príklad 2
Určenie vhodného množstva stearanu horečnatého, ktoré sa má pridať v práškoch salbutamolovej bázy na inhaláciu
Vzorky nosiča sa pripravili, ako je opísané v príklade 1.
Práškové zmesi s obsahom 200 /rg/dávku mikromletej salbutamolovej bázy sa pripravili miešaním nosiča a účinnej zložky počas 30 min. v Turbula miešačke pri 32 ot./min.
Práškové zmesi sa naplnili do inhalátorov a testovali, ako je opísané v príklade 1.
Výsledky sú zhrnuté v tabuľke 4.
0,1 % stearanu horečnatého postačuje na významné zvýšenie (t = 10,47, p < 0,001) jemnočasticovej dávky, keď sa namiesto sulfátu použije salbutamolová báza; zvýšením koncentrácie stearanu horečnatého nad toto percento sa nedosiahne žiadne zvýšenie.
Tabuľka 5
Formulácia (200 gg/dávku) Stearan orečnatý (%) Podaná hmotnosť (mg) Stupeň 2 (Ag) Podaná dávka (Mg) Jemnočasticová dávka* (salbutamol %)
SALB 1 0 22,4 (0,4) 62,7(5,3) 185(5,1) 33,6(2,9)
SALB2 o,l 26,8 (0,5) 71,3 (3,1) 171 (5,0) 41,8(0,9)
SALB 3 0,25 26,9 (0,2) 71,7 (6,1) 171 (1,7) 41,6(3,2)
SALB 4 0,5 26,5 (0,5) 68,7(6,4) 172 (6,0) 39,9(3,5)
Príklad 3
Určenie vhodného množstva stearanu horečnatého, ktoré sa má pridať v budesonidových práškoch na inhaláciu
Vzorka nosiča sa pripravila miešaním monohydrátu α-laktózy (Meggle D 30), frakcie 90 až 150 pm, s 0,25 % stearanu horečnatého počas dvoch hodín v Turbula miešačke pri 16 ot./min.
Práškové zmesi s obsahom 100 /tg/dávku mikromletého budesonidu sa pripravili miešaním nosiča a účinnej zložky počas 30 min. v Turbula miešačke pri 32 ot./min.
Práškové zmesi sa naplnili do inhalátorov a testovali, ako je opísané v príklade 1.
Výsledky sú zhrnuté v tabuľke 5.
0,25 % stearanu horečnatého významne zvyšuje (t = 8,8, p < 0,001) jemnočasticovú dávku budesonidu.
Tabuľka 5
Formulácia (100 /ig/dávku) Stearan horečnatý (%) Podaná hmotnosť (mg) Stupeň 2 (pg) Podaná dávka (Mg) Jemnočasticová dávka* (budesonid %)
BUD 1 0 22,0 - 80,0 21,4(4,7)
BUD2 0,25 21,5 - 79,3 33,6(2,6)
* Priemerné hodnoty z troch inhalátorov po vyvolaní 5 podaní z každého inhalátora
Príklad 4
Príprava nosiča - štúdia podmienok miešania
40,528 kg (99,75 % hmotn.) monohydrátu α-laktózy, frakcie 90 až 150 pm, a 0,102 kg (0,25 % hmotn.) stearanu horečnatého sa miešalo v Turbula miešačke T 100 pri 16 ot./min. niekoľko hodín. V rôznych časoch miešania sa vzorky odobrali a testovali na rovnomernosť distribúcie stearanu horečnatého, veľkosť častíc, uhol zmáčania vodou a stupeň potiahnutia molekulového povrchu, vypočítaný podľa Cassieho a ďalších (Transactions of the Faraday Society 40, 546, 1944). Na overenie procesu sa pripravili tri šarže (40 kg) nosiča.
Výsledky sú uvedené v tabuľkách 6 a 7.
Rovnomerná distribúcia stearanu horečnatého sa dosiahla už po 60 minútach miešania (uvedené sú stredná hodnota „x“ a relatívna smerodajná odchýlka CV %); po Malvemovom rozptyle svetla a Alpinovej sitovej analýze sa nezistila žiadna významná zmena vo veľkosti častíc. Zväčšením doby miešania dochádza k zvýšeniu stupňa potiahnutia.
Uvedené tri rôzne šarže dávajú porovnateľné výsledky.
Tabuľka 6
Čas Veľkosť častíc Alpine Veľkosť častíc Malvem Rovnomernosť Mg stearanu Uhol zmáčania vodou Stupeň potiahnutia
min. % < 80 gm %<90gm % < 80 gm % < 90 gm x % cv% stupeň %
10 - - - - - - 34 15
20 - - - - - - 36 17
30 1,5 4,8 0,9 2,7 0,228 6,8 36 17
60 0,3 2,8 0,9 2,6 0,235 6,1 36 17
90 0,6 3,8 1,0 2,9 0,244 3,7 37 18
120 0,7 3,4 0,9 2,7 0,239 7,2 39 20
180 0,8 4,2 0,8 2,6 0,246 2,9 46 29
240 1,4 6,3 0,8 2,6 - - 48 32
300 0,7 6,6 0,9 2,6 - 50 34
360 0,7 7,0 1,0 2,8 - - 51 36
420 0,9 7,0 0,9 2,8 - - 51 36
480 0,8 7,5 0,8 2,6 - - 51 36
Uhol zmáčania vodou pre monohydrát a-laktózy 12°
Uhol zmáčania vodou pre stearan horečnatý 118°
Tabuľka 6
Čas miešania Distribúcia veľkosti častíc (Alpine) Distribúcia veľkosti častíc (Malvem) Rovnomernosť obsahu stearanu horečnatého Stupeň zmáčania vodou
min. % < 80 gm % < 90 gm % < 80 gm % < 90 gm k (%) CV (%) stupeň
Nosič 1
10 34
20 37
30 1,5 4,8 0,9 2,7 0,228 6,8 36
60 0,3 2,8 0,9 2,6 0,235 6,1 36
90 0,6 3,8 1,0 2,9 0,244 3,7 37
120 0,7 3,4 0,9 2,7 0,239 7,2 39
Nosič 2
10 32
20 36
30 38
60 0,9 7,2 1,0 3,1 0,196 9,6 38
90 40
120 1,5 8,1 1,1 3,3 0,231 10,4 42
Nosič 3
10 32
20 31
30 33
60 0,8 6,9 2,0 4,5 0,237 7,3 38
90 42
120 0,8 7,3 1,8 4,2 0,229 3,8 42
Príklad 6
Vzťah medzi rôznymi dobami miešania nosiča a dodanými jemnočasticovými dávkami
40,528 kg (99,75 % hmotn.) monohydrátu α-laktózy, frakcie 90 až 150 gm, a 0,102 kg (0,25 % hmotn.) 10 stearanu horečnatého sa miešalo v Turbula miešačke T 100 pri 16 ot./min. niekoľko hodín. V rôznych časoch miešania sa odobrali 2 kg vzorky a do každej vzorky sa pridal mikromletý BDP tak, že nominálna hmotnosť, podaná inhalátorom Pulvinal®, obsahovala 200 gg BDP. Práškové vzorky sa naplnili do inhalátorov a testovali, ako je opísané v príklade 1.
Výsledky sú uvedené v tabuľke 8.
Zväčšením doby miešania dochádza k významnému zvýšeniu jemnočasticovej dávky pri 420 min. (t = 5,2, p < 0,001).
Tabuľka 8
Formulácia (BDP 200 μg/dávku) BDP 1 BDP 2 BDP 3
Čas miešania (min.) 60 120 420
Podaná hmotnosť (mg) 27,8 (0,6) 28,1 (0,7) 28,2 (0,5)
Jemnočasticová dávka* (%) 34,1 (8,1) 37,4 (4,7) 49,5(7,8)
Stupeň 2 (μμ) 63,1 (12,0) 63,5 (8,1) 102,6(17,1)
Podaná dávka ^g) 188,4(21,1) 169,7 (7,1) 207,2 (9,0)
♦Priemerné hodnoty, získané z troch inhalátorov vyvolaním 5 podaní z každého inhalátora
Príklad 7
Príprava nosiča - porovnanie rôznych miešačiek
40,528 kg (99,75 % hmotn.) monohydrátu α-laktózy, frakcie 90 až 150 μιη, a 0,102 kg (0,25 % hmotn.) stearanu horečnatého sa miešalo v sigma-lopatkovej miešačke 30 min. (uhol zmáčania vodou 53°, zodpovedajúci 38 % molekulového potiahnutia).
Práškové zmesi s obsahom 200 μg/dávku mikromletého BDP sa pripravili miešaním nosiča a účinnej zložky počas 30 min. v Turbula miešačke pri 32 ot./min.
Práškové zmesi sa naplnili do inhalátorov a testovali, ako je opísané v príklade 1.
Výsledky sú zhrnuté v tabuľke 9.
Nezistil sa žiadny významný rozdiel v jemnočasticovej dávke vzhľadom na prášok, získaný s nosičom, pripraveným s použitím Turbula miešačky pri 16 ot./min. počas 2 hodín.
Tabuľka 9
Formulácia (200 μg/dávku) Podaná hmotnosť (mg) Stupeň 2 (Mg) Podaná dávka (Mg) Jemnočasticová dávka* (BDP %)
Turbula miešačka 25,7(2,8) 96,2(7,6) 167,5 (5,7) 57,4(4,3)
Sigma-lopatková miešačka 26,6 (2,3) 106,2(11,2) 192,1 (7,0) 55,2 (6,0)
Príklad 8
Tendencia BDP objemovej práškovej formulácie s obsahom 0,25 % stearanu horečnatého k odmiešavaniu
Zloženie BDP Pulvinal®-u (100,200 a 400 μg/dávku):
Prísada (mg) Koncentrácia ^g/dávku)
100 200 400
BDP 0,100 0,200 0,400
monohydrát a-laktózy 25,832 25,735 25,536
stearan horečnatý 0,067 0,064 0,064
Tendencia prášku k odmiešavaniu sa určila podľa Stanifortha a ďalších (J. Pharm. Pharmacol. 34, 700 až 706,1982).
Približne 15 g prášku sa naplnilo do malého plastového valca, dlhého 80 mm a s priemerom 12 mm, na jednom konci uzavretého, ktorý sa dal rozdeliť pozdĺž svojej osi. To umožnilo charakterizovať tak BDP, ako aj stearan horečnatý na tej istej úrovni, v tej istej objemovej zmesi. Rúrka sa namontovala do vibrátora (Derrinton VP4) a vibrovalo sa s ňou pri 50 Hz a sile 2 g desať minút. Rúrka sa potom umiestnila do vodorovnej polohy, rozdelila na 15 vzoriek, z ktorých sa každá asi s 50 mg presne odvážila, odohraných pozdĺž jej dĺžky. Vzorky sa analyzovali na BDP pomocou HPLC a na stearan horečnatý pomocou atómovej absorpcie. Pokusy sa uskutočnili dvojmo. Výsledky sú uvedené v tabuľkách 10 a 11.
Typické hodnoty relatívnej smerodajnej odchýlky (CV) pre BDP vzorky, odobraté zo zmesi, ktorá sa posúdila ako uspokojivá, sú < 5,0 %. Po naložení väčšieho gravitačného zaťaženia BDP vzorky majú CV, ktorá sa mení od 2,7 % do 7,8 %. Napriek intenzívnym vibráciám sa tieto zmeny významne nezvýšili a sú konzistentné s dobrým výkonom inhalátora, keď sa posudzuje z hľadiska rovnomernosti dávok. Vzorky, ktoré sa vzali z vrchnej časti lôžka, sú veľmi podobné vzorkám zo spodnej časti.
V prípade stearanu horečnatého bola premenlivosť medzi vzorkami o niečo väčšia než pre BDP v dôsledku jeho menšej koncentrácie. Po vibrovaní však nenastala žiadna konzistentná zmena v rovnomernosti distribúcie a tak, ako s BDP, zloženie vzoriek, odobratých z vrchnej časti lôžka, sa nelíšil od vzoriek, odobratých zo spodnej časti. Možno uzavrieť, že usporiadaná zmes je veľmi stabilná a nenastáva žiadne odmiešavanie BDP a stearanu horečnatého.
Tabuľka 10
Analýza liečiva (/ig/mg)
Vzorka BDP 400 g g/dávku BDP 200 gg/dávku BDP 100 gg/dávku
1 2 1 2 1 2
Vrch valca
1 17,9 17,3 8,6 8,5 4,4 4,4
2 20,5 17,1 7,5 7,6 3,5 3,5
3 16,9 17,6 7,7 7,7 3,7 3,9
4 18,0 16,9 7,7 7,8 3,8 3,9
5 17,0 17,0 7,5 9,0 4,1 4,2
6 17,2 17,1 7,6 7,8 3,9 3,8
7 17,4 17,6 7,4 8,1 3,7 3,8
8 17,2 17,1 7,6 7,7 4,2 3,8
9 16,8 17,3 7,7 7,6 4,5 3,9
10 16,9 16,5 8,3 8,0 3,6 3,8
11 16,9 18,9 7,8 8,0 4,4 4,0
12 21,1 18,1 7,9 7,9 3,9 3,9
13 17,3 17,5 7,8 7,3 3,9 4,2
14 19,4 17,1 7,7 7,7 4,2 4,1
15 18,0 19,1 7,8 8,0 4,4 3,9
Spodok valca
Stredná hodnota 17,9 17,5 7,8 7,9 4,0 3,9
S. D. 1,4 0,8 0,2 0,4 0,3 0,2
CV (%) 7,6 4,3 2,7 5,0 7,8 4,7
Tabuľka 11
Analýza horčíka (gg/mg)
Vzorka Vrch valca BDP 400 g g/dávku BDP 200 gg/dávku BDP 100 g g/dávku
1 2 Nevibrovaná 1 2 Nevibrovaná 1 2 Nevibrovaná
1 0,115 0,124 0,101 0,101 0,092 0,125 0,082 0,076 0,103
2 0,116 0,122 0,103 0,105 0,091 0,121 0,105 0,073 0,150
3 0,114 0,123 0,107 0,108 0,093 0,125 0,096 0,091 0,104
4 0,113 0,119 0,109 0,100 0,093 0,118 0,107 0,085 0,101
5 0,114 0,126 0,110 0,115 0,089 0,135 0,094 0,083 0,110
6 0,108 0,108 0,107 0,103 0,100 0,208 0,098 0,080 0,109
7 0,111 0,113 0,110 0,111 0,096 0,107 0,104 0,114 0,109
8 0,118 0,108 0,108 0,107 0,096 0,101 0,102 0,076 0,102
9 0,107 0,104 0,106 0,106 0,094 0,102 0,099 0,082 0,103
10 0,113 0,119 0,107 0,094 0,097 0,101 0,104 0,081 0,109
11 0,114 0,120 0,109 0,091 0,094 0,096 0,090 0,086 0,105
12 0,116 0,117 0,105 0,083 0,093 0,098 0,100 0,084 0,107
13 0,112 0,101 0,103 0,114 0,077 0,100 0,092 0,079 0,104
14 0,115 0,104 0,107 0,081 0,095 0,097 0,091 0,072 0,107
15 0,106 0,097 0,102 0,080 0,076 0,100 0,086 0,085 0,105
Spodok valca
Stredná hodnota 0,113 0,114 0,106 0,100 0,092 0,116 0,097 0,083 0,109
SD 0,003 0,009 0,003 0,012 0,007 0,028 0,007 0,010 0,012
CV (%) 3,1 8,2 2,7 11,6 7,3 24,6 7,6 12,0 10,9
Príklad 9
Dodávanie jemných častíc stearanu horečnatého
Šarža BDP 400 gg/podanie prášku sa pripravila miešaním liečiva a nosiča (laktóza/stearan horečnatý 99,75/0,25 % hmotn.) pri podmienkach, uvedených v príklade 1. Zariadenia sa naplnili zmesou a dodávanie jemných častíc stearanu horečnatého sa určilo s použitím TSI prístroja. Výsledky sú uvedené v tabuľke 12.
Tabuľka 12
Podaná hmotnosť (mg) Celkový stearan horečnatý (%) Celkový stearan horečnatý (pg) Stearan horečnatý, stupeň 2 (pg)
Stredná hodnota 26,4 0,259 68 19
S.D. 0,31 0,017 4,18 2,39
CV (%) 1,18 6,52 6,13 12,5
Ak vezmeme do úvahy nízku koncentráciu stearanu horečnatého vo formulácii a množstvo, zistené v stupni 2 TSI, množstvo, ktoré má byť respirovateľné, bude veľmi malé.
Pri štúdiách toxicity na psoch sa toto množstvo ukázalo byť bezpečným.
Ďalej sa uskutočnili akútne a dlhodobé skúšky znášanlivosti, aby sa vyhodnotila toxicita stearanu horečnatého u ľudí.
V prvej z nich dostalo 18 dobrovoľníkov, zahrnutých do dvojitej slepej, náhodnej, riadenej krížovej štúdie, jedinú dávku, ktorá obsahovala 25,72 mg laktózy a 0,065 mg stearanu horečnatého, cez Pulvinal® inhalátor. Zavedenie 0,25 % stearanu horečnatého do práškovej farmaceutickej formulácie sa ukázalo byť bezpečným.
V dlhodobej náhodnej, riadenej, paralelnej skupinovej štúdii sa bezpečnosť stearanu horečnatého ako nosiča porovnávala s bezpečnosťou laktózy. 28 mierne astmatických pacientov sa liečilo 3 mesiace 400 gg BDP (b. i. d.) dvakrát denne, podanými buď Pulvinal®-om, obsahujúcim 0,065 mg stearanu horečnatého na jednu dávku, alebo iným komerčne dostupným DPI, obsahujúcim 25,536 mg laktózy na jednu dávku. Bronchiálne biopsie a bronchoalveoláme výplachy, ktoré sa uskutočnili na začiatku a na konci pokusu, nedokázali hromadenie horčíka v prieduškách alebo alveolárnych bunkách ani v Pulvinal®-ovej, ani v kontrolnej skupine.

Claims (14)

PATENTOVÉ NÁROKY
1. Prášok na použitie v inhalátore na suché prášky, vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinnú zložku a častice nosiča pozostávajúce z jedného alebo viacerých kryštalických sacharidov, kde uvedené častice nosiča sú zmiešané s 0,1 až 0,5 % hmotn. stearanu horečnatého vztiahnutými na nosič, kde stearan horečnatý vytvára povlak povrchu častíc nosiča do takej miery, že potiahnuté častice majú viac než 15 % hmotn. potiahnutia molekulového povrchu.
2. Prášok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že stearan horečnatý pokrýva častice nosiča do takej miery, že potiahnuté častice majú viac než 35 % hmotn. potiahnutia molekulového povrchu.
3. Prášok podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že stearan horečnatý je prítomný v množstve v rozsahu 0,10 až 0,25 % hmotn.
4. Prášok podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž 3, vyznačujúci sa tým, že kryštalický sacharid je monohydrát a-laktózy.
5. Prášok podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž 4, vyznačujúci sa tým, že častice nosiča majú veľkosť v rozsahu 20 až 1 000 μπι.
6. Prášok podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že častice nosiča majú veľkosť v rozsahu 90 až 150 μπι.
7. Prášok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že účinná zložka má veľkosť častíc menšiu než 10 μιη.
8. Prášok podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že účinná zložka zahrnuje steroidy.
9. Prášok podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že steroid je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z beklometazóndipropionátu, budesonidu a flunisolidu.
10. Prášok podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že účinná zložka zahrnuje ft-agonistu.
11. Prášok podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že 02-agonista je vybraný zo skupiny pozostávajúcej zo salbutamolu, formoterolu, salmeterolu, terbutalínu a ich solí.
12. Prášok podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že účinná zložka zahrnuje ipratropiumbromid.
13. Častice nosiča na prášok na použitie v inhalátore na suché prášky podľa nárokov 1 až 12, vyznačujúce sa tým, že pozostávajú z jedného alebo viacerých kryštalických sacharidov a sú zmiešané s 0,1 až 0,5 % hmotn. stearanu horečnatého vztiahnutými na nosič a uvedený stearan horečnatý vytvára pov9 lak povrchu častíc nosiča do takej miery, že potiahnuté častice majú viac než 15 % hmotn. potiahnutia molekulového povrchu.
14. Spôsob výroby nosiča na prášok na použitie v inhalátore na suché prášky podľa nárokov 1 až 13, vyznačujúci sa tým, že častice nosiča pozostávajúce z jedného alebo viacerých kryštalických 5 sacharidov sa miešajú s 0,1 až 0,5 % hmotn. stearanu horečnatého vztiahnutými na nosič počas najmenej 30 min. v zmiešavacom zariadení za potiahnutia povrchu častíc nosiča uvedeným stearanom horečnatým do takej miery, že potiahnuté častice majú viac ako 15 % potiahnutia molekulového povrchu.
SK1248-2001A 1999-03-05 1999-03-05 Prášok na použitie v inhalátore na suché prášky, nosič na tento prášok a spôsob výroby prášku SK286981B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/EP1999/001449 WO2000053157A1 (en) 1999-03-05 1999-03-05 Improved powdery pharmaceutical compositions for inhalation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK12482001A3 SK12482001A3 (sk) 2002-01-07
SK286981B6 true SK286981B6 (sk) 2009-08-06

Family

ID=8167234

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1248-2001A SK286981B6 (sk) 1999-03-05 1999-03-05 Prášok na použitie v inhalátore na suché prášky, nosič na tento prášok a spôsob výroby prášku

Country Status (17)

Country Link
US (3) US6528096B1 (sk)
EP (1) EP1158958B1 (sk)
AT (1) ATE363892T1 (sk)
AU (1) AU3409399A (sk)
BR (1) BR9917246A (sk)
CY (1) CY1106817T1 (sk)
CZ (1) CZ298489B6 (sk)
DE (1) DE69936268T2 (sk)
DK (1) DK1158958T3 (sk)
ES (1) ES2286881T3 (sk)
HU (1) HUP0200185A3 (sk)
PL (1) PL196951B1 (sk)
PT (1) PT1158958E (sk)
SI (1) SI1158958T1 (sk)
SK (1) SK286981B6 (sk)
TR (1) TR200102567T2 (sk)
WO (1) WO2000053157A1 (sk)

Families Citing this family (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9501841D0 (en) 1995-01-31 1995-03-22 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers
US20070212422A1 (en) * 1999-11-10 2007-09-13 Manfred Keller Dry powder for inhalation
EP1862164A3 (de) 1998-11-13 2012-12-26 Jagotec AG Trockenpulver zur Inhalation
DZ2947A1 (fr) 1998-11-25 2004-03-15 Chiesi Farma Spa Inhalateur à compteur de dose sous pression.
IT1309592B1 (it) * 1999-03-05 2002-01-24 Chiesi Farma Spa Particelle veicolo modificate da utilizzarsi nella preparazione diformulazioni farmaceutiche sotto forma di polimeri per inalazione e
US9006175B2 (en) 1999-06-29 2015-04-14 Mannkind Corporation Potentiation of glucose elimination
ITMI991582A1 (it) 1999-07-16 2001-01-16 Chiesi Farma Spa Polveri costituite da particelle aventi la superficie perfettamente levigata da utilizzare come veicoli per la preparazione di miscele inala
IT1313553B1 (it) 1999-07-23 2002-09-09 Chiesi Farma Spa Formulazioni ottimizzate costituite da soluzioni di steroidi dasomministrare per inalazione.
IT1317846B1 (it) 2000-02-22 2003-07-15 Chiesi Farma Spa Formulazioni contenenti un farmaco anticolinergico per il trattamentodella broncopneumopatia cronica ostruttiva.
GB0009468D0 (en) * 2000-04-17 2000-06-07 Vectura Ltd Improvements in or relating to formulations for use in inhaler devices
PE20011227A1 (es) 2000-04-17 2002-01-07 Chiesi Farma Spa Formulaciones farmaceuticas para inhaladores de polvo seco en la forma de aglomerados duros
GB0009469D0 (en) 2000-04-17 2000-06-07 Vectura Ltd Improvements in or relating to formalities for use in inhaler devices
IT1318514B1 (it) * 2000-05-12 2003-08-27 Chiesi Farma Spa Formulazioni contenenti un farmaco glucocorticosteroide per iltrattamento di patologie broncopolmonari.
HU230804B1 (hu) 2000-05-22 2018-06-28 Chiesi Farmaceutici S.P.A Gyógyászati célú stabil aeroszol összetétel, inhalátor az aeroszol pontos adagolásához és eljárás ennek feltöltésére
AU2002222115B2 (en) † 2000-11-30 2006-09-28 Vectura Limited Method of making particles for use in a pharmaceutical composition
ES2689704T3 (es) 2000-11-30 2018-11-15 Vectura Limited Partículas para usar en una composición farmacéutica
ATE382335T1 (de) 2000-11-30 2008-01-15 Vectura Ltd Verfahren zur vorbereitung von mikropartikeln zur verwendung in pharmazeutischen zusammensetzungen zur inhalation
WO2003024396A2 (en) 2001-09-17 2003-03-27 Glaxo Group Limited Dry powder medicament formulations
ES2425392T3 (es) 2002-03-20 2013-10-15 Mannkind Corporation Cartucho para un aparato de inhalación
EP1494652A1 (en) * 2002-04-12 2005-01-12 Campina Nederland Holding B.V. Excipient for use in dry powder inhalation preparations
MXPA05001903A (es) 2002-08-21 2005-04-28 Norton Healthcare Ltd Composicion para inhalacion.
US20050158248A1 (en) * 2002-08-21 2005-07-21 Xian-Ming Zeng Method of preparing dry powder inhalation compositions
GB0219511D0 (en) * 2002-08-21 2002-10-02 Norton Healthcare Ltd Method of preparing dry powder inhalation compositions
JP2006516531A (ja) * 2002-08-21 2006-07-06 ノートン　ヘルスケアー　リミテッド 吸入組成物
CN102688224A (zh) * 2003-04-14 2012-09-26 维克特拉有限公司 用于提高剂量效率的药物组合物和装置
US20050042179A1 (en) * 2003-08-18 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhalative powder formulations containing the CGRP-antagonist 1-[N2-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxoquinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazine
GB0326632D0 (en) * 2003-11-14 2003-12-17 Jagotec Ag Dry powder formulations
ATE486064T1 (de) 2004-08-20 2010-11-15 Mannkind Corp Katalyse der diketopiperazinsynthese
PL1791542T3 (pl) 2004-08-23 2015-11-30 Mannkind Corp Sole diketopiperazyny do dostarczania leków
GB0425758D0 (en) 2004-11-23 2004-12-22 Vectura Ltd Preparation of pharmaceutical compositions
US20110195892A1 (en) * 2005-06-29 2011-08-11 Sannamu Lee Artifical Pulmonary Surfactant Compositions
WO2007030227A2 (en) * 2005-07-29 2007-03-15 The Board Of Governors For Higher Education, Modified oligonucleotides containing diphosphodiester internucleotide linkages
AU2006290870B2 (en) 2005-09-14 2013-02-28 Mannkind Corporation Method of drug formulation based on increasing the affinity of active agents for crystalline microparticle surfaces
GB0525254D0 (en) 2005-12-12 2006-01-18 Jagotec Ag Powder compositions for inhalation
EP2497484A3 (en) 2006-02-22 2012-11-07 MannKind Corporation A method for improving the pharmaceutic properties of microparticles comprising diketopiperazine and an active agent
JP2009545579A (ja) 2006-08-01 2009-12-24 グラクソ グループ リミテッド ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン化合物、及びｐｄｅ４阻害薬としてのその使用
GB0712316D0 (en) * 2007-06-26 2007-08-01 Entripneur Ltd A novel powder and its method of manufacture
EP2080508A1 (en) 2008-01-15 2009-07-22 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Dry powder formulation comprising an anticholinergic drug
DE102008014237A1 (de) * 2008-03-14 2009-09-17 J. Rettenmaier & Söhne Gmbh + Co. Kg Direktverpressbares Tablettierhilfsmittel
DK2570147T3 (da) 2008-06-13 2018-01-29 Mannkind Corp Tørpulverinhalator og system til lægemiddelindgivelse
US8485180B2 (en) 2008-06-13 2013-07-16 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery system
KR101628410B1 (ko) * 2008-06-20 2016-06-08 맨카인드 코포레이션 흡입 활동에 관한 실시간 프로파일링을 위한 대화형 장치 및 방법
TWI532497B (zh) 2008-08-11 2016-05-11 曼凱公司 超快起作用胰島素之用途
US8314106B2 (en) 2008-12-29 2012-11-20 Mannkind Corporation Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents
EP2400950B1 (en) 2009-02-26 2019-05-22 Glaxo Group Limited Pharmaceutical formulations comprising 4-{(1 r)-2-[(6-{2-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]ethoxy}hexyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)phenol
CA2754595C (en) 2009-03-11 2017-06-27 Mannkind Corporation Apparatus, system and method for measuring resistance of an inhaler
US8815258B2 (en) 2009-05-29 2014-08-26 Pearl Therapeutics, Inc. Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents
US9463161B2 (en) 2009-05-29 2016-10-11 Pearl Therapeutics, Inc. Compositions for pulmonary delivery of long-acting muscarinic antagonists and associated methods and systems
US8734845B2 (en) 2009-06-12 2014-05-27 Mannkind Corporation Diketopiperazine microparticles with defined specific surface areas
GB0918249D0 (en) 2009-10-19 2009-12-02 Respivert Ltd Compounds
GB0918450D0 (en) 2009-10-21 2009-12-09 Innovata Ltd Composition
CA2778698A1 (en) 2009-11-03 2011-05-12 Mannkind Corporation An apparatus and method for simulating inhalation efforts
GB0921075D0 (en) 2009-12-01 2010-01-13 Glaxo Group Ltd Novel combination of the therapeutic agents
MY162391A (en) * 2010-04-01 2017-06-15 Chiesi Farm Spa Process for preparing carrier particles for dry powders for inhalation
RU2531455C2 (ru) 2010-06-21 2014-10-20 Маннкайнд Корпорейшн Системы и способы доставки сухих порошковых лекарств
CN102946868B (zh) 2010-06-22 2014-10-29 奇斯药制品公司 包含抗毒蕈碱药的干粉制剂
AU2011287711B2 (en) 2010-08-03 2016-10-27 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Dry powder formulation comprising a phosphodiesterase inhibitor
KR101886987B1 (ko) * 2010-09-30 2018-08-08 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. 흡입용 건조 분말 제제 내 마그네슘 스테아레이트의 용도
UY33337A (es) 2010-10-18 2011-10-31 Respivert Ltd DERIVADOS SUSTITUIDOS DE 1H-PIRAZOL[ 3,4-d]PIRIMIDINA COMO INHIBIDORES DE LAS FOSFOINOSITIDA 3-QUINASAS
MY180552A (en) 2011-04-01 2020-12-02 Mannkind Corp Blister package for pharmaceutical cartridges
WO2012174472A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Mannkind Corporation High capacity diketopiperazine microparticles
WO2013063160A1 (en) 2011-10-24 2013-05-02 Mannkind Corporation Methods and compositions for treating pain
US9603907B2 (en) 2012-02-01 2017-03-28 Protalix Ltd. Dry powder formulations of dNase I
ES2600705T3 (es) 2012-03-13 2017-02-10 Respivert Limited Inhibidores de PI3 cinasa cristalinos
EP2836204B1 (en) 2012-04-13 2020-07-08 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Aggregate particles
CA2878457C (en) 2012-07-12 2021-01-19 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery systems and methods
WO2014066856A1 (en) 2012-10-26 2014-05-01 Mannkind Corporation Inhalable influenza vaccine compositions and methods
US11052202B2 (en) * 2012-11-07 2021-07-06 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Drug delivery device for the treatment of patients with respiratory diseases
JP6454323B2 (ja) 2013-03-15 2019-01-16 パール セラピューティクス，インコーポレイテッド 粒子状結晶性材料のコンディショニングのための方法及びシステム
BR112015023168B1 (pt) 2013-03-15 2021-08-10 Mannkind Corporation Composição de 3,6-bis(n-fumaril-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina cristalina, método de produção de partículas de 3,6-bis(n-fumaril-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina e uso de uma composição de dicetopiperazina cristalina
CN114848614A (zh) 2013-07-18 2022-08-05 曼金德公司 热稳定性干粉药物组合物和方法
CA2920488C (en) 2013-08-05 2022-04-26 Mannkind Corporation Insufflation apparatus and methods
US10307464B2 (en) 2014-03-28 2019-06-04 Mannkind Corporation Use of ultrarapid acting insulin
TR201407010A2 (tr) 2014-06-16 2015-12-21 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Vilanterol formülasyonları.
CN105412049B (zh) * 2014-09-16 2020-01-07 四川海思科制药有限公司 一种干粉吸入剂用药物组合物及其制备方法
US10561806B2 (en) 2014-10-02 2020-02-18 Mannkind Corporation Mouthpiece cover for an inhaler
US20170304459A1 (en) 2014-10-10 2017-10-26 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for inhalation delivery of conjugated oligonucleotide
US10583085B2 (en) * 2017-05-17 2020-03-10 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Carrier particles for dry powder formulations for inhalation
SG11202110801XA (en) 2019-04-04 2021-10-28 Chiesi Farm Spa Isochromene derivatives as phosphoinositide 3-kinases inhibitors
WO2020223237A1 (en) 2019-04-29 2020-11-05 Insmed Incorporated Dry powder compositions of treprostinil prodrugs and methods of use thereof
WO2023150747A1 (en) 2022-02-07 2023-08-10 Insmed Incorporated Dry powder compositions of bedaquiline and salts and methods of use thereof

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3145146A (en) * 1961-10-31 1964-08-18 Warner Lambert Pharmaceutical Modified mannitol for pharmaceutical tablets
US5260306A (en) * 1981-07-24 1993-11-09 Fisons Plc Inhalation pharmaceuticals
IT1204826B (it) * 1986-03-04 1989-03-10 Chiesi Farma Spa Composizioni farmaceutiche per inalazione
US5376386A (en) * 1990-01-24 1994-12-27 British Technology Group Limited Aerosol carriers
SA95160463B1 (ar) * 1994-12-22 2005-10-04 استرا أكتيبولاج مساحيق للاستنشاق
GB9501841D0 (en) * 1995-01-31 1995-03-22 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers
GB9606188D0 (en) * 1996-03-23 1996-05-29 Danbiosyst Uk Pollysaccharide microspheres for the pulmonary delivery of drugs
US5874064A (en) * 1996-05-24 1999-02-23 Massachusetts Institute Of Technology Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery
EP1862164A3 (de) * 1998-11-13 2012-12-26 Jagotec AG Trockenpulver zur Inhalation
IT1309592B1 (it) * 1999-03-05 2002-01-24 Chiesi Farma Spa Particelle veicolo modificate da utilizzarsi nella preparazione diformulazioni farmaceutiche sotto forma di polimeri per inalazione e
GB0009469D0 (en) * 2000-04-17 2000-06-07 Vectura Ltd Improvements in or relating to formalities for use in inhaler devices
PE20011227A1 (es) * 2000-04-17 2002-01-07 Chiesi Farma Spa Formulaciones farmaceuticas para inhaladores de polvo seco en la forma de aglomerados duros
US20040202516A1 (en) * 2003-04-11 2004-10-14 Lanser Jerry L. Attitude independent portable press for hand held tool and method

Also Published As

Publication number Publication date
PL354841A1 (en) 2004-02-23
CZ20013185A3 (cs) 2002-01-16
EP1158958A1 (en) 2001-12-05
ATE363892T1 (de) 2007-06-15
CZ298489B6 (cs) 2007-10-17
PL196951B1 (pl) 2008-02-29
SI1158958T1 (sl) 2007-10-31
WO2000053157A1 (en) 2000-09-14
DE69936268T2 (de) 2008-02-14
HUP0200185A2 (en) 2002-06-29
HUP0200185A3 (en) 2006-07-28
DK1158958T3 (da) 2007-10-08
US20060257330A1 (en) 2006-11-16
CY1106817T1 (el) 2012-05-23
US20030133880A1 (en) 2003-07-17
AU3409399A (en) 2000-09-28
SK12482001A3 (sk) 2002-01-07
PT1158958E (pt) 2007-08-13
DE69936268D1 (de) 2007-07-19
BR9917246A (pt) 2002-03-26
TR200102567T2 (tr) 2002-01-21
ES2286881T3 (es) 2007-12-01
EP1158958B1 (en) 2007-06-06
US6528096B1 (en) 2003-03-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK286981B6 (sk) Prášok na použitie v inhalátore na suché prášky, nosič na tento prášok a spôsob výroby prášku
KR101052693B1 (ko) 건조 분말 흡입용 조성물의 제조방법
CZ301904B6 (cs) Prášek pro použití v inhalátoru a zpusob jeho výroby
US8075873B2 (en) Method of preparing dry powder inhalation compositions
SK282630B6 (sk) Prášok na použitie v inhalátore na suché prášky, spôsob jeho výroby
SK5697A3 (en) Inhalation composition
MX2008012794A (es) Microparticulas de farmacos.
AU2008325290B2 (en) Dry powder formulations comprising ascorbic acid derivates
JP6568511B2 (ja) 改善された医薬エアゾール製剤
US20050158248A1 (en) Method of preparing dry powder inhalation compositions
JP5345605B2 (ja) 乾燥粉末吸入組成物の製造方法
CA2575957C (en) Process for preparing a medicament
JP2002500176A (ja) 医薬製剤の製造方法
EP3909565A1 (en) Inhalable lactose containing composition

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20170305