SK286596B6

SK286596B6 - Použitie neiónového hydrofilného polyméru na výrobu farmaceutickej kompozície

Info

Publication number: SK286596B6
Application number: SK5054-2008A
Authority: SK
Inventors: Rajen Shah; Arun P. Patel; Roy T. Sandry
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1998-10-14
Filing date: 1999-10-12
Publication date: 2009-01-07
Also published as: PL198850B1; SK5092001A3; EP1121116A2; PE20001110A1; BR9911648A; AU765475B2; AU6090999A; DK1121116T3; CA2346868A1; JP2006298945A; CY1107874T1; TR200101088T2; ATE382345T1; TW577738B; CN1196481C; NO327285B1; HK1040920B; WO2000021525A2; IL142375A; MY121105A

Abstract

Opisuje sa použitie neiónového hydrofilného polyméru zvoleného zo skupiny obsahujúcej hydroxyetylcelulózu, hydroxypropylcelulózu a polyetylénoxid na výrobu farmaceutickej kompozície, ktorá obsahuje fluvastatin alebo jeho farmaceuticky prijateľnú soľa hydroxypropylmetylcelulózu na znižovanie hladiny cholesterolu v plazme u ľudí.

Description

Oblasť techniky

Vynález na použitie neiónového hydrofilného polyméru na výrobu farmaceutickej kompozície obsahujúcej fluvastatin alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ a hydroxypropyhnetylcelulózu na znižovanie hladiny cholesterolu v plazme u ľudí.

Doterajší stav techniky

Konvenčné orálne dávkovacie formy farmaceutických kompozícií s postupným uvoľňovaním farmaceutický účinných činidiel sa používajú z mnohých dôvodov. Takéto kompozície poskytujú dodávku farmaceutický účinného činidla počas značne dlhej časovej periódy a to na rozdiel od kompozícií s nepostupným alebo stredne postupným uvoľňovaním, pri ktorých sa všetok podiel farmaceutický účinného činidla uvoľní v priebehu krátkeho časového úseku bezprostredne po prehltnutí. Pri takomto bezprostrednom uvoľnení účinného činidla dochádza v pacientovom systéme k okamžitému dosiahnutiu koncentrácie účinného činidla, ktorá je výrazne vyššia ako terapeuticky účinná koncentrácia, pričom potom koncentrácia účinného činidla relatívne rýchlo klesne na hodnotu, ktorá leží pod terapeuticky účinnou úrovňou a vzhľadom na to sa kompozície s nepostupným uvoľňovaním účinného činidla podávajú obvykle v niekoľkých separátnych dávkach v priebehu dňa. Konvenčné kompozície s postupným uvoľňovaním účinného činidla sú preto výhodnejšie ako kompozície s nepostupným uvoľňovaním účinného činidla vzhľadom na to, že poskytujú možnosť znížiť počet podaných dávok v priebehu daného časového úseku, napríklad z niekoľkých dávok na jedinú dávku, čo zlepšuje pacientove pohodlie a poskytuje omnoho stálejšiu koncentráciu účinného činidla v krvi pacienta počas dlhej časovej periódy.

Aj keď kompozície s postupným uvoľňovaním účinnej látky sú schopné umožniť jediné podávanie dávky účinného činidla v požadovanom časovom úseku, napríklad podanie jedinej dávky za deň, napriek tomu dochádza pri týchto kompozíciách k predčasnému uvoľňovaniu významného množstva účinného činidla. V mnohých prípadoch takéto predčasné uvoľnenie farmaceutický účinného činidla, označovaného ako „nárazové“ uvoľnenie účinného činidla, môže znížiť celkovú terapeutickú účinnosť uvoľňovaného účinného činidla. K jednému z týchto problémov dochádza v prípade, kedy orgán, do ktorého je účinné činidlo dodávané, spracováva účinné činidlo konštantnou rýchlosťou. V dôsledku toho predčasné uvoľňovanie účinného činidla má za následok uvoľnenie takého množstva účinného činidla, ktoré presahuje množstvo, ktoré je orgán schopný spracovať v danom čase, t. j. orgán je „zaplavený“ účinným činidlom. Veľké množstvo účinného činidla môže takto prechádzať uvedeným orgánom bez toho, aby bolo týmto orgánom spracované a v podstate je pre užívateľov systém stratené bez akéhokoľvek terapeutického úžitku.

Patentový dokument US 5 376 383 opisuje v príklade 8 matricový dodávkový systém obsahujúci terapeutické činidlo lovastin, hydroxypropylcelulózu (KLUCEL® LF) a hydroxypropylmetylcelulózu (METHOCEL® ES a METHOCEL® K15M). Produkt KLUCEL® LF má podľa literatúry výrobcu molekulovú hmotnosť asi 95 000. Nie je známe, že by produkt KLUCEL® LF s tak nízkou molekulovou hmotnosťou mal akýkoľvek účinok na uvoľňovací profil matricového dodávacieho systému. V uvedenom patentovom dokumente US 5 376 383 nie je žiadna zmienka o profile uvoľňovania farmaceutický účinného činidla hneď po podávaní uvedenej farmaceutickej kompozície.

Je preto žiaduce vyvinúť farmaceutickú kompozíciu, ktorá poskytuje všetky výhody konvenčných kompozícií s postupným uvoľňovaním farmaceutický účinného činidla a ktorá ešte znižuje na minimum predčasné uvoľnenie významného množstva účinného činidla.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu je použitie neiónového hydrofilného polyméru na výrobu farmaceutickej kompozície obsahujúcej fluvastatin alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ a hydroxypropylmetylcelulózu na znižovanie hladiny cholesterolu v plazme u ľudí.

Opísaná je farmaceutická kompozícia obsahujúca farmaceutický účinné činidlo, hydroxypropylmetylcelulózu a neiónový hydrofilný polymér zvolený z množiny zahŕňajúcej hydroxyetylcelulózu, ktorá má číselnú strednú molekulovú hmotnosť 90 000 až 1 300 000, hydroxypropylcelulózu, ktorá má číselnú strednú molekulovú hmotnosť 370 000 až 1 500 000 a poly(etylénoxid), ktorý má číselnú strednú molekulovú hmotnosť 100 000 až 500 000.

V predmetnom vynáleze je opísaný aj spôsob uvoľňovania farmaceutický účinného činidla v cicavcovi, ktorého podstata pozostáva v tom, že sa cicavcovi orálne podá farmaceutický účinné činidlo ako časť farmaceutickej kompozície zahŕňajúcej farmaceutický účinné činidlo, hydroxypropylmetylcelulózu a neiónový hydrofilný polymér zvolený z množiny zahŕňajúcej hydroxyetylcelulózu, ktorá má číselnú strednú molekulo vú hmotnosť 90 000 až 1 300 000, hydroxypropylcelulózu, ktorá má číselnú strednú molekulovú hmotnosť 370 000 až 1 500 000 a poly(etylénoxid), ktorý má číselnú strednú molekulovú hmotnosť 370 000 až 500 000.

Prekvapujúco sa teraz zistilo, že kompozícia, ktorá obsahuje popri hydroxypropylmetylcelulóze (ďalej označovaná ako „HPMC“) aspoň jeden neiónový hydrofilný polymér, bráni predčasnému uvoľneniu farmaceutický účinného činidla z kompozície. Pod pojmom „predčasné uvoľnenie“ sa tu rozumie skutočnosť, že sa podstatné množstvo farmaceutický účinného činidla uvoľní v krátkej časovej perióde po užití kompozície, napríklad nárazové uvoľnenie, kedy množstvo účinného činidla prevedeného do biodostupnej formy je väčšie ako množstvo účinného činidla, ktoré môže byť účinne spracované v cielenom aktívnom mieste. Toto predčasne uvoľnené množstvo účinného činidla môže preto minúť cielené aktívne miesto bez toho, aby bolo v tomto cielenom mieste spracované. V dôsledku toho môže dôjsť k zníženiu terapeutickej účinnosti farmaceutickej kompozície.

Neiónové hydrofilné polyméry použité vo farmaceutickej kompozícii sú zvolené z množiny zahŕňajúcej hydroxyetylcelulózu (ďalej označovanú ako „HEC“), ktorá má číselnú strednú molekulovú hmotnosť 90 000 až 1 300 000, výhodne asi 1 000 000 až asi 1 300 000, hydroxypropylcelulózu (ďalej označovanú ako „HPC“), ktorá má číselnú strednú molekulovú hmotnosť 370 000 až 1 500 000, výhodne 850 000 až 1 500 000, výhodnejšie 1 000 000 až 1 200 000 a poly(etylénoxid) (ďalej označovaný ako „PEO“), ktorý má číselnú strednú molekulovú hmotnosť 100 000 až 500 000, výhodne 150 000 až 300 000, výhodnejšie 200 000.

Príklady hydroxyetylcelulózových polymérov sú komerčne dostupné produkty pod obchodným menom NATROSOL® 250H alebo NATROSOL® 250L od spoločnosti Hercules Incorporated, Aqualon Division. Príklady hydroxypropylcelulózových polymérov sú komerčne dostupné produkty pod obchodným menom KLUCEL® alebo KLUCEL® HXF od spoločnosti Hercules Incorporated, Aqualon Division a príklady poly(etylénoxid)ových polymérov sú produkty, ktoré sú komerčne dostupné v spoločnosti Union Carbide Corporation pod obchodným menom POLYOX®. Spôsoby prípravy neiónových hydrofilných polymérov vhodných na použitie v rámci kompozície uvedenej pred týmto sú známe pre odborníkov v danom odbore.

Tieto neiónové polyméry môžu byť prítomné vo farmaceutickej kompozícii v množstve pohybujúcom sa od asi 1 do asi 20 % hmotn., výhodne od asi 3 do asi 12 % hmotn., výhodnejšie od asi 4 do asi 7 % hmotn.. Neiónové hydrofilné polyméry sú prítomné v množstve dostatočnom na zabránenie predčasného uvoľnenia farmaceutický účinného činidla.

Ako sa už uviedlo pred týmto, farmaceutické kompozície opísané pred týmto obsahujú taktiež hydroxypropylmetylcelulózu v množstve účinnom na to, aby poskytli trvalé uvoľňovanie farmaceutický účinného činidla po užití. Pod pojmom „trvalé uvoľňovanie“ (sustained-release) sa tu rozumie skutočnosť, že farmaceutický účinné činidlo sa uvoľňuje z dávkovacej formy počas relatívne dlhej časovej periódy, napríklad počas viac ako šesť hodín. Výhodne farmaceutické kompozície uvoľnia menej ako asi 80 % hmotn. účinného činidla v prvých ôsmich hodinách po užití kompozície, pričom zvyšok farmaceutický účinného činidla je uvoľnený neskôr. Pri výhodných kompozíciách sa menej ako asi 15 % hmotn. farmaceutický účinného činidla uvoľní v prvých 30 minútach po užití kompozície, asi 10 až asi 50 % hmotn. farmaceutický účinného činidla sa uvoľní počas asi 2 hodín po užití kompozície a asi 40 až 60 % hmotn. farmaceutický účinného činidla sa uvoľní počas asi 6 hodín po užití kompozície.

Farmaceutické kompozície obsahujú asi 15 až asi 50 % hmotn. hydroxypropylmetylcelulózy, výhodne asi 20 až asi 40 % hmotn. hydroxypropylmetylcelulózy, ktorá sa vzťahuje na celkovú hmotnosť kompozície. Hydroxypropylmetylcelulóza a neónový hydrofilný polymér sú výhodne prítomné v hmotnostnom pomere asi 10: 1 až asi 3 : 1, výhodnejšie v hmotnostnom pomere od asi 7 : 1 do asi 5 : 1 a ešte výhodnejšie v hmotnostnom pomere asi 6 : 1.

Jeden hydroxypropylmetylcelulózový polymér použitý v opísanej farmaceutickej kompozícii je komerčne dostupný v spoločnosti Dow Chemical pod obchodným názvom METHOCEL®. Výhodne bude mať hydroxypropylmetylcelulóza stupeň hydroxypropylovej (HP) substitúcie až asi 12, čo znamená, že hydroxypropylmetylcelulóza bude obsahovať už asi 12 percent HP funkčných skupín. Výhodne bude hydroxypropylmetylcelulóza obsahovať asi 7 až asi 12 percent HP funkčných skupín a ešte výhodnejšie asi 7 až 9 percent HP funkčných skupín. Hydroxypropylmetylcelulóza bude mať normálnu viskozitu 0,1 až 100 Pa.s (od približne 100 do približne 100 000 cps) a číselnú strednú molekulovú hmotnosť asi 20 000 až asi 170 000. Obzvlášť výhodnou hydroxypropylmetylcelulózou je produkt METHOCEL® K100LV, ktorý má číselnú strednú molekulovú hmotnosť asi 20 000 až asi 30 000. Spôsoby výroby takýchto hydroxypropylmetylcelulózových polymérov sú známe pre odborníkov v danom odbore.

Po užití vytvorí neiónový hydrofilný polymér a hydroxypropylmetylcelulóza gélovú matricu, ktorá obsahuje farmaceutický účinné činidlo. Toto farmaceutický účinné činidlo sa potom v priebehu času uvoľňuje z gélovej matrice, čim dochádza k postupnému uvoľňovaniu farmaceutický účinného činidla do tej miery, že podstatné množstvo uvoľneného účinného činidla môže byť účinne spracované v cielenom aktívnom mieste. Výhodne má gélová matrica dostatočnú pevnosť na to, aby nedošlo k podstatnej predčasnej degradácii tejto

SK 286596 Β6 matrice. Táto gélová matrica by mala byť taktiež vytvorená v časovej perióde, ktorá je účinná na zabránenie predčasného uvoľňovania farmaceutický účinného činidla ešte pred vytvorením gélovej matrice. Tak napríklad gélová matrica sa výhodne vytvorí v priebehu asi 5 minút po užití kompozície, čím sa zabráni nárazovému uvoľneniu farmaceutický účinného činidla ešte pred vytvorením gélovej matrice. Predpokladá sa, že neiónový hydrofílný polymér spôsobuje zníženie rýchlosti tvorby gélu na prijateľnú mieru.

Typické farmaceutický účinné činidlá, ktoré sa môžu podávať v rámci vynálezu, zahŕňajú neobmedzujúcim spôsobom: a) činidlá účinné v rámci centrálnej nervovej sústavy, akými sú antipsychotiká, antikonvulzíva, zahŕňajúce carbamazepine a oxcarbazepine, antidepresíva, antiepileptiká, anxiolytiká a hypnotiká; b) kardiovaskulárne činidlá, ako antiarytmiká, hypolipidemiká, antianginálne činidlá, antikoagulačné činidlá, antihypertenzné činidlá, činidlá zabraňujúce koagulácii krvných doštičiek, diuretiká a elektrolyty (Ca, K, Mg); a c) protizápalové činidlá, antiastmatiká, antiartritiká, orálne hypoglygemiká a inhibítory aromatáz.

Farmaceutický účinné činidlá, ktoré môžu byť uvoľňované mechanizmom podľa vynálezu zahŕňajú bez obmedzenia anorganické aj organické zlúčeniny, vrátane účinných látok, ktoré pôsobia na periférne nervy, adrenergné receptory, cholinergné receptory, nervový systém, kostrové svalstvo, kardiovaskulárne hladké svaly, systém krvného obehu, synaptické miesta, neuroefektorové styčné miesta, endokrinný a hormonálny systém, imunologický systém, reprodukčný systém, kostrový systém, tráviaci a vylučovací systém, inhibičné systémy hormónov a histamínu, ďalej látky, ktoré pôsobia na centrálnu nervovú sústavu, ako antidepresíva zahŕňajúce amiflamine, amitriptyline, alaproclate, protriptyline, doxepin, imiprimine, trazodine, paprotiline, zimelidine, fluvoxamine, antipsychotiko-neuroleptické činidlá, ako chlorpromazine, haloperidol, thioridazine, trifluoperazine, MK-0212, remoxipride, antikonvulzíva, ako carbamazepine, oxcarbamazepine, phenytoin, phenobarbital, sedatívne hypnotické činidlá, ako triazolam, chlordiazepoxide, temazepam, chlorazepate, alprazolam, diazepam, flurazepam, lorazepam, oxazepam, hydroxyzine, prazepam, meprobamate, butalbital, orphenadrine, chlorzoxazone, cyklobenzaprine, antiparkinsoniká, ako benztropine, carbidopa, levodopa, L 647,339, analgetiká, ako acetaminophen, oxycodone, hydrocodone, kodeín a propoxyphen. Taktiež sa môžu použiť respiračné činidlá zahŕňajúce sympatomimetiká, bronchodilatátory, antihistaminiká a antiastamatiká, ako diethylpropion, efedrín, epinefrín, isoproterenol, metaproterenol, terbutaline, cyproheptadine, azatadine, diphenhydramine, promethazine, chlorpheniramine, brompheniramine, aminophylline, teofylín, albuterol, tranilast, enprofylline a butesonide. Ďalej sa môžu taktiež použiť kardiovaskulárne a antihypertenzné činidlá zahŕňajúce koronárne vazodilatátory, kardiálne glykozidy, betablokátory, blokátory pomalých vápnikových kanálikov, antiarytmiká, periférne vazodilatátory, ako isosorbide, dinitrate, nitroglycerín, dipyridamole, digoxin, nadolol, propranolol, metaprolol, atenolol, timolol, disopyramide, prokaínamid, nifedipín, guinidine, lidokaín, diltiazam, verapamil, prazosin, clinidine, hydralazine, metyldopa, captopril, metyresine, enalapril, lysinopril, felodipine a tocainide. Taktiež sa môžu použiť diuretiká, ako amiloride, spiranolaktón, hydrochlorothiazide, chlorothiazide, acetazolamide, chlorthalidone, metolazone, fúrosemide, triamterene, methylclothiazide, kyselina etakrynová, idacrinone, antiarterosklerotické činidlá, ako konjugované estrogény, estradiol, etinylestradiol, dietylstilbesterol, progestíny, ako progesterón, hydroxyprogesterón, medroxyprogesterón, norethindrone, glukokortikoidy a mineralokortikoidy, ako hydrokortizón, betamethasone, dexamethasone, metylprednizolón, prednizolón, prednizón, triamcinolone a MK-0621. Taktiež sa môžu použiť nesteroidné protizápalové činidlá, antiartritické činidlá a činidlá proti pakostnici, ako allopurinol, aspirín, fenprofen, ibuprofen, indomethacin, naproxen, phenylbutazone, sulindac, tolmetin, diflunisol, piroxicam, meclofenamat, pencillamine, probenecid acolchicine, gastrointestinálne činidlá zahŕňajúce anticholinergiká, antispazmodiká, antidiaretiká a protinádorové histamín-Hj-antagonisty, ako bethanechol, clidinium, dicyclomine, meclizine, prochlorperazine, trimethobenzamide, loperamide, cimetadine, ranitidine, diphenoxylate, famotidine a omeprazol, orálne hypoglykemiká, ako chlórpropamid, tolazamide a tolbutamide, antikoagulačné činidlá, ako warfarin, phenindione a anisindione, antiinfekčné činidlá, zahŕňajúce antibiotiká, antimikrobiálne, antivirálne, antiparazitické a antifungálne činidlá, ako cefoxitin, thiabendazole, cephalexin, tetracyklín, ampicilín, amoxicilín, sulfamethoxacole, cefaclor, erytromycín, penicilín, nitrofurantoín, minocycline, doxycycline, cefadroxil, miconazole, phenazopiridine, norfloxacin, clorsulon, fludalanine, pentizidone, cilastin, phosphonomycín, ivermectin, imipenem, arprinocid a foscamet, nutričné doplnky zahŕňajúce vitamíny, ako isotretinion (vitamín A), vitamín D, tokoferoly (vitamín E) a phytonadione (vitamín K), aminokyseliny, ako L-tryptofán a L-lyzín, a lipidy ako kukuričný olej a triglyceridy so stredne dlhým reťazcom. Ďalšie triedy farmaceutických činidiel, ktoré sa môžu podávať mechanizmom podľa vynálezu, zahŕňajú činidlá, ktoré podporujú zníženie hladiny cholesterolu u ľudí.

Farmaceutický účinné činidlá uvedené pred týmto môžu byť prítomné vo farmaceutickej kompozícii v množstve pohybujúcom sa od asi 0,1 do asi 80 % hmotn., výhodne v množstve od asi 10 do asi 50 % hmotn. a výhodnejšie v množstve pohybujúcom sa od asi 20 do asi 40 % hmotn.

Skupina farmaceutický účinných činidiel, ktoré sú známe ako inhibítory HMG-CoA-reduktázy, sa používa v niektorých farmaceutických kompozíciách na podporenie zníženia hladiny cholesterolu v ľudskej plazme. Spôsoby prípravy inhibítorov HMG-CoA-reduktázy sú odborníkom v danom odbore veľmi dobre známe a takéto činidlá zahŕňajú komerčne dostupné činidlá ako fluvastatin (dostupný od spoločnosti Novartis Phar

SK 286596 Β6 maceuticals, Inc. pod obchodným menom LESCOL®), simvastatin (dostupný od spoločnosti Merck & Co., Inc. pod obchodným menom ZOCOR®), arorvastatin (dostupný od spoločnosti Wamer-Lambert pod obchodným menom LIPITOR®), pravastatin (dostupný od spoločnosti Bristol-Myer Squibb pod obchodným menom PRAVACHOL®), cerivastatin (dostupný od spoločnosti BASF pod obchodným menom LIPOBAY®), lovastatin (dostupný od spoločnosti Merck & Co., Inc. pod obchodným menom MEVACOR®) a mevastatin. Inhibítory HMG-CoA-reduktázy sa môžu použiť vo forme ich voľnej kyseliny, vo forme ich esterov alebo vo forme ich farmaceutický prijateľných solí. Takéto farmaceutický prijateľné soli zahŕňajú napríklad sodné soli, vápenaté soli a esterové soli.

Inhibítory HMG-CoA-reduktázy sa môžu použiť vo forme racemických zmesí alebo vo forme účinnejších stereoizomérov v prípade, že je to vhodné. Tak napríklad sa môže použiť racemická zmes 3-R-5-S-fluvastatinu sodného a 3-S-5-7?-fluvastatinu sodného, aj keď sa zistilo, že stereoizomér 3-7?-5-S-fluvastatin sodný predstavuje účinnejšiu formu fluvastatinu.

Inhibítory HMG-CoA-reduktázy môžu byť prítomné v množstve, ktoré je účinné na inhibíciu biosyntézy cholesterolu v ľudskom organizme. V rámci jedného uskutočnenia zahŕňajú farmaceutické kompozície asi 5 až asi 50 % hmotn. inhibítora HMG-CoA-reduktázy, vzťahujúce sa na celkovú hmotnosť kompozície. Výhodnejšie tieto kompozície obsahujú asi 20 až asi 40 % hmotn. inhibítorov HMG-CoA-reduktázy, vzťahujúce sa na celkovú hmotnosť kompozície.

Kompozície môžu obsahovať aj ďalšie prísady na uľahčenie spracovania a zlepšenie vlastností týchto kompozícií, pričom takéto prísady zahŕňajú veľmi dobre známe tabletovacie spojivá (napríklad želatína, cukry, prírodné a syntetické gumy, polyvinylpyrolidón), dezintegračné činidlá (kroskarmelóza, krospovidón, glykolát sodný škrobu), mazivá (napríklad stearát horečnatý, hydrogenované rastlinné oleje, kamaubský vosk), činidlá podporujúce tečenie (napríklad oxid kremičitý), antiadhézne činidlá alebo klzné činidlá (napríklad mastenec), ako aj sladidlá, farbiace prísady (napríklad oxid železa, alumíniové vločky), plnivá (napríklad laktóza a ďalšie uhľohydráty, predželatinizovaný škrob, hygrogenuhličitan draselný), ochucovadlá, aromatizujúce prísady a antioxidanty. Voľbu špecifických prísad alebo kombinácie prísad, ako aj ich množstvo odborník v danom odbore ľahko určí na základe štandardných postupov a praktík na prípravu tabletových alebo zapuzdrených, alebo iných dávkových foriem.

Tieto opísané farmaceutické kompozície sa môžu podávať cicavcom, najmä ľuďom v rámci liečenia spojeného s účinnými činidlami obsiahnutými v týchto kompozíciách.

V nasledujúcej časti opisu bude vynález bližšie objasnený pomocou konkrétnych príkladov jeho uskutočnenia, pričom tieto príklady majú len ilustračný charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je vymedzený definíciou patentových nárokov a obsahom opisnej časti.

Prehľad obrázkov na výkresoch

Obr. 1 znázorňuje graf zobrazujúci závislosť rozpúšťania kompozície vo vode od času, pričom sa obmieňa množstvo hydroxypropylmetylcelulózy v kompozícii;

obr. 2 znázorňuje graf zobrazujúci závislosť rozpúšťania kompozícií v acetátovom tlmivom roztoku, pH 4,0 od času;

obr. 3 znázorňuje graf zobrazujúci závislosť rozpúšťania kompozícií vo fosfátovom tlmivom roztoku, pH 5,8 od času;

obr. 4 znázorňuje graf zobrazujúci závislosť rozpúšťania kompozícií vo vode od času;

obr. 5 znázorňuje graf zobrazujúci závislosť rozpúšťania kompozície obsahujúcich tak hydroxypropylmetylcelulózu, ako aj hydroxypropylcelulózu od času, pričom rozpúšťacím prostredím je fosfátový tlmivý roztok pH 6,8 a obr. 6 znázorňuje graf zobrazujúci rozpúšťanie kompozície obsahujúcej hydroxypropylmetyicelulózu, ale nie hydroxypropylcelulózu na čase, pričom rozpúšťacím prostredím je fosfátový tlmivý roztok, pH 6,8.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Vypočíta sa podiel fluvastatinu sodného a tento podiel sa odváži. Hydrogenuhličitan draselný, mikrokryštalická celulóza, povidone, hydroxypropylcelulóza a hydroxypropylmetylcelulóza sa taktiež odvážia a uložia do individuálnych separátne označených zásobníkov. 20 % hmotn. prebytku množstva šarže produktu OPADRY® Yellow, YS-1-6347-G sa potom uloží do označeného zásobníka.

Mikrokryštalická celulóza, fluvastatinu sodného, povidone, hydroxypropylcelulóza a hydroxypropylmetylcelulóza sa prevedú v uvedenom poradí do zariadenia typu „collette gral“, kde sa miešajú pri nízkej rýchlosti počas 5 minút pomocou zhŕňača a obracača. Vzniknutá zmes sa potom vedie cez sito 0,84 mm (0,033 inch) s použitím tomádového mlynu s čelnými nožmi a pri nízkej rýchlosti. Preosiaty podiel sa potom opätovne mieša za podmienok uvedených pred týmto v zariadení typu „collette gral“.

Hydrogenuhličitan draselný sa rozpustí v prečistenej vode až do získania číreho homogénneho roztoku. Takto získaný roztok hydrogenuhličitanu draselného sa potom zlúči s preosiatym materiálom a rezultujúca zmes sa granuluje v zariadení typu „collette gral“ vybavenom zhŕňačom a obracačom pri vysokej rýchlosti zhŕňača a nízkej rýchlosti obracača. Po pridaní roztoku uvedeného pred týmto sa v granulácii pokračuje počas 30 sekúnd pri vysokej rýchlosti zhŕňača a nízkej rýchlosti obracača a potom ešte počas ďalších 30 sekúnd pri vysokej rýchlosti zhŕňača aj obracača. Granulovaná zmes sa potom vysuší v sušičke s fluidným lôžkom s použitím vstupnej teploty 50 °C až k dosiahnutiu hodnoty LOD rovnajúcej sa 2 až 3 percentám.

Vysušené granuly sa potom vedú cez sito 1,58 mm (1/16 inch) s použitím tomádového mlyna s čelnými nožmi prevádzkovaného pri nízkej rýchlosti. Vypočíta a odváži sa množstvo stearátu horečnatého, berie sa do úvahy pomer skutočného výťažku uvedeného preosievacieho stupňa na teoretický výťažok rovnakého stupňa. Odvážený stearát horečnatý sa potom vedie cez sito 60 mesh a zmieša sa s vysušenými granulami v gravitačnom zmiešavači a rezultujúca granulačná zmes sa zavedie do bubna vyloženého plastickou hmotou. Granulačná zmes sa potom lisuje do tabliet, tablety sa zbavia prašného podielu, vedú cez kontrolnú kovovú mriežku a skladujú v plastikovom označenom bubne.

Na potiahnutie tabliet povlakom sa produkt OPADRY® Yellow zmieša s požadovaným množstvom prečistenej vody na získanie 10 % (hmotnostné) suspenzie. Tablety sa potom prevedú do poťahovacej misy a zahrejú na teplotu 40 až 45 °C. Potom sa do misy zavádza suspenzia produktu OPADRY® Yellow vo forme postreku kropiaceho tablety až do okamihu, kedy hmotnosť každej tablety vzrastie o 3 % hmotn. sušiny. Postrek sa potom preruší a tablety sa ochladia vypnutím ohrevného systému vyhrievajúceho poťahovaciu misu s následným pomalým trepaním obsahu misy počas 5 minút.

Príklad 2

84,24 mg fluvastatinu sodného sa kombinuje s nasledujúcimi pomocnými látkami spôsobom opísaným v príklade 1 na získanie jednotkovej dávkovacej formy opísanej v tabuľke 1.

Tabuľka 1

Fluvastatin sodný	84,24 mg
Hydrogenuhličitan draselný, USP	8,42 mg
Mikrokryštalická celulóza, NF, PH101 (AVICEL®)	111,26 mg
Povidone, USP	4,88 mg
Hydroxypropylcelulóza, NF (KLUCEL* HXF)	16,25 mg
Hydorxypropylmetylcelulóza, (Methocel K100LV)	97,50 mg
Stearát horečnatý	2,44 mg
OPADRY* Yellow	9,75 mg

Príklad 3

84,25 mg fluvastatinu sodného sa kombinuje s nasledujúcimi pomocnými látkami spôsobom opísaným v príklade 1 na získanie jednotkovej dávkovacej formy opísanej v tabuľke 2.

Tabuľka 2

Fluvastatin sodný	84,25 mg
Hydrogenuhličitan draselný, USP	8,42 mg
Mikrokryštalická celulóza, NF, PH101 (AVICEL®)	111,2 mg
Povidone, USP	4,88 mg
Hydroxypropylcelulóza, NF (KLUCEL® HXF)	16,25 mg
Hydorxypropylmetylcelulóza, USP (Methocel K 100LV)	32,50 mg
Hydorxypropylmetylcelulóza, USP (Methocel K15M)	32,50 mg
Hydorxypropylmetylcelulóza, USP (Methocel K4M)	32,50 mg
Stearát horečnatý, NF	2,44 mg
OPADRY* Yellow, YS-1-6347-G	9,75 mg

Príklad 4

168,48 mg fluvastatinu sodného sa kombinuje s nasledujúcimi pomocnými látkami spôsobom opísaným v príklade 1 na získanie jednotkovej dávkovacej formy opísanej v tabuľke 3.

SK 286596 Β6

Tabuľka 3

Fluvastatin sodný	168,48 mg
Hydrogenuhličitan draselný, USP	8,42 mg
Mikrokryštalická celulóza, NF, PH101 (AVICEL^)	65 mg
Povidone, USP	20,5 mg
Hydroxypropylcelulóza, NF (KLUCEL® HXF)	20,5 mg
Hydorxypropylmetylcelulóza, USP (Methocel K 100LV)	110,7 mg
Hydorxypropylmetylcelulóza, USP (Methocel)	12,3 mg
Stearát horečnatý, NF (1 %)	4,1 mg
OPADRY® Red	12,3 mg

Príklad 5

V rámci tohto príkladu sa pripravia dávkovacie formy farmaceutickej kompozície opísanej v príklade 2, pričom sa obmieňa hmotnostný percentuálny podiel hydroxypropylmetylcelulózy z 30 % hmotn. na 10 % hmotn. po 5 % postupných úbytkoch. Každá zo získaných dávkovacích foriem sa potom testuje na zistenie jej rozpustnosti vo vode, ktorá sa mieša lopatkovým miešadlom otáčajúcim sa rýchlosťou 50 otáčok za minútu a ktorá má teplotu 37 °C.

Výsledky každého z experimentov sa potom zaznamenajú do grafu ako závislosť rozpusteného podielu od času. Tento graf je zobrazený na obr. 1, kde údaje označené plnými štvorčekmi sa vzťahujú na 30 % podielu hydroxypropylmetylcelulózy; údaje označené plnými kosoštvorčekmi sa vzťahujú na 25 % obsahu hydroxypropylmetylcelulózy; údaje označené plnými trojuholníčkami sa vzťahujú na 20 % obsahu hydroxypropylmetylcelulózy; údaje označené prázdnymi štvorčekmi sa vzťahujú na 15 % obsahu hydroxypropylmetylcelulózy a údaje označené prázdnymi kosoštvorčekmi sa vzťahujú na 10 % obsahu hydroxypropylmetylcelulózy.

Porovnávací príklad 1

Spôsobom opísaným v príklade 1 sa pripraví dávkovacia forma, ktorá má zloženie opísané v uvedenej tabuľke 4.

Tabuľka 4

Fluvastatin sodný	42,12 mg
Hydrogenuhličitan sodný	4,21 mg
Mikrokryštalická celulóza, NF (PH01)	146,17 mg
Povidone	6,25 mg
Hydroxypropylcelulóza, NF (KLUCEL® HXF)	50,00 mg
Stearát horečnatý, NF	1,25 mg
OPADRY* Yellow	10,00 mg

Porovnávací príklad 2

Spôsobom opísaným v príklade 1 sa pripraví dávkovacia forma, ktorá má zloženie opísané v uvedenej tabuľke 5.

Tabuľka 5

Fluvastatin sodný	42,12 mg
Hydrogenuhličitan sodný	4,21 mg
Mikrokryštalická celulóza, NF (PH01)	118,67 mg
Povidone	6,25 mg
Hydroxypropylmetylcelulóza, NF (Methoxel HXF)	77,50 mg
Stearát horečnatý, NF	1,25 mg
OPADRY® Yellow	10,00 mg

Porovnávací príklad 3

V rámci tohto porovnávacieho príkladu sa testujú dávkovacia forma z príkladu 2, dávkovacia forma z porovnávacieho príkladu 1 a dávkovacia forma z porovnávajúceho príkladu 2 na zistenie ich rozpustnosti pri teplote 37 °C zavedením každej z uvedených dávkovacích foriem do 10 mM acetátového tlmivého roztoku a miešaním získanej zmesi lopatkovým miešadlom otáčajúcim sa rýchlosťou 50 otáčok za minútu.

Acetátový tlmivý roztok obsahuje 4,0 g hydroxidu sodného rozpusteného v asi 450 ml vody. pH tohto roztoku sa nastaví na hodnotu 4,0 pridaním kyseliny octovej a roztok sa zriedi na objem 1 litra destilovanou vodou.

Získané rozpúšťacie hodnoty sa vynesú do grafu vo forme závislosti percentuálneho rozpusteného podielu od času. Tento graf je zobrazený na obr. 2. Údaje označené prázdnymi štvorčekmi sa vzťahujú na dávkovaciu formu podľa príkladu 2; údaje označené prázdnymi trojuholníkmi sa vzťahujú na dávkovaciu formu podľa porovnávajúceho príkladu 2 a údaje označené prázdnymi krúžkami sa vzťahujú na dávkovaciu formu podľa porovnávajúceho príkladu 1.

Z grafu je zrejmé, že kompozícia fluvastatinu podľa porovnávajúceho príkladu 1 obsahujúca hydroxypropylcelulózu ale neobsahujúca hydroxypropylmetylcelulózu má nežiaducu vysokú rýchlosť rozpúšťania v porovnaní s kompozíciou podľa príkladu 2.

Porovnávací príklad 4

V rámci tohto porovnávacieho príkladu sa testujú dávkovacie formy z príkladu 2, porovnávacieho príkladu 1 a porovnávacieho príkladu 2 na určenie ich rozpustnosti pri teplote 37 °C zavedením každej z dávkovacích foriem do 50 mM fosfátového tlmivéhu roztoku, pH 6,8 a miešaním získanej zmesi lopatkovým miešadlom otáčajúcim sa rýchlosťami 50 a 100 otáčok za minútu.

Fosfátový tlmivý roztok obsahuje 3,312 g monohydrátu dihydrogenfosforečnanu sodného a 3,692 g bezvodého hydrogenfosforečnanu sodného, pričom tieto fosforečnany sú rozpustené v asi 500 ml vody. Rezultujúci roztok sa zriedi na konečný objem jedného litra destilovanou vodou.

Získané rozpúšťacie údaje sa zaznamenajú do grafu vo forme závislosti percentuálneho rozpusteného podielu od času. Tento graf je zobrazený na obr. 3. Údaje označené prázdnymi štvorčekmi sa vzťahujú na dávkovaciu formu podľa príkladu 2 a na rýchlosť otáčania 50 otáčok za minútu; údaje označené prázdnymi trojuholníkmi sa vzťahujú na dávkovaciu formu podľa porovnávajúceho príkladu 2 a na rýchlosť otáčania 50 otáčok za minútu; údaje označené prázdnymi krúžkami sa vzťahujú na dávkovaciu formu podľa porovnávajúceho príkladu 1 a na rýchlosť otáčania 50 otáčok za minútu; údaje označené plnými štvorčekmi sa vzťahujú na dávkovaciu formu podľa príkladu 2 a na rýchlosť otáčania 100 otáčok za minútu a údaje označené plnými trojuholníkmi sa vzťahujú na porovnávajúci príklad 2 a na rýchlosť otáčania 100 otáčok za minútu. Z grafit je zrejmé, že kompozícia fluvastatinu podľa príkladu 2 má porovnateľný profil uvoľňovania účinného činidla, ktorý je porovnateľný pri rýchlosti miešania 50 otáčok za minútu s kompozíciami fluvastatinu obsahujúcimi iba jednu z látok z množiny zahŕňajúcej hydroxypropylmetylcelulózu a hydroxypropylcelulózu.

Porovnávací príklad 5

Dávkovacie formy z príkladu 2, porovnávacieho príkladu 1 a porovnávajúceho príkladu 2 boli v rámci tohto príkladu testované na účely stanovenia ich rozpúšťacieho profilu pri teplote 37 °C zavedením každej z uvedených dávkovacích foriem do destilovanej vody a miešaním získaných zmesí lopatkovým miešadlom pri rýchlosti otáčania miešadla 50 otáčok za minútu.

Výsledky každého z experimentov sa vyniesli do grafu vo forme závislosti percentuálneho rozpusteného podielu od času. Tento graf je zobrazený na obr. 4. Údaje označené prázdnymi štvorčekmi sa vzťahujú na dávkovaciu formu podľa príkladu 2; údaje označené prázdnymi trojuholníkmi sa vzťahujú na dávkovaciu formu podľa porovnávajúceho príkladu 2 a údaje označené prázdnymi krúžkami sa vzťahujú na dávkovaciu kompozíciu podľa porovnávajúceho príkladu 1.

Z grafu je zrejmé, že kompozícia fluvastatinu podľa príkladu 2 má rozpúšťači profil, ktorý je porovnateľný s kompozíciami fluvastatinu obsahujúcimi iba jednu látku z množiny zahŕňajúcej hydroxypropylmetylcelulózu a hydroxypropylcelulózu.

Porovnávajúci príklad 6

Dávkovacie formy podľa príkladu 2 a porovnávacieho príkladu 2 sa opakovane testujú na stanovenie ich rozpúšťacieho profilu pri teplote 37 °C zavedením každej z dávkovacích foriem do 50 nM fosfátového tlmivého roztoku, pH 6,8 a miešaním získanej zmesi lopatkovým miešadlom pri rýchlosti otáčania miešadla 50 otáčok za minútu.

Fosfátový tlmivý roztok obsahuje 3,312 g monohydrátu dihydrogenfosforečnanu sodného a 3,692 g bezvodého hydrogenfosforečnanu sodného vo forme roztoku v asi 500 ml vody. Rezultujúci roztok sa zriedi na konečný objem jedného litra destilovanou vodou.

Získané rozpúšťacie údaje získané pre dávkovaciu formu podľa príkladu 2 a dávkovaciu formu podľa porovnávajúceho príkladu 2 sa vynesú do grafov vo forme závislosti percentuálneho rozpúšťacieho podielu od času. Tieto grafy sú zobrazené na obr. 5 respektíve 6. Z porovnania obr. 5 a obr. 6 je zrejmé, že kompozícia podľa príkladu 2 obsahujúca tak hydroxypropylmetylcelulózu, ako aj hydroxypropylcelulózu má lepšiu reprodukovateľnosť rozpúšťacieho profilu ako kompozícia podľa porovnávacieho príkladu 2, ktorá obsahuje iba hydroxypropylmetylcelulózu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použitie neiónového hydrofilného polyméru zvoleného zo skupiny obsahujúcej hydroxyetylcelulózu, ktorá má číselnú strednú molekulovú hmotnosť 90 000 až 1 300 000, hydroxypropylcelulózu, ktorá má číselnú strednú molekulovú hmotnosť 370 000 až 1 500 000 a polyetylénoxid, ktorý má číselnú strednú molekulovú hmotnosť 100 000 až 500 000, na výrobu farmaceutickej kompozície, ktorá obsahuje fluvastatin alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ a hydroxypropylmetylcelulózu, na znižovanie hladiny cholesterolu v plazme u ľudí.
2. Použitie podľa nároku 1,vyznačujúce sa tým,že neiónový hydrofilný polymér je zvolený z množiny zahŕňajúcej hydroxyetylcelulózu, ktorá má číselnú strednú molekulovú hmotnosť 1 000 000 až 1 300 000, hydroxypropylcelulózu, ktorá má číselnú strednú molekulovú hmotnosť 850 000 až 1 500 000 a polyetylénoxid, ktorý má číselnú strednú molekulovú hmotnosť 150 000 až 300 000.
3. Použitie podľa nároku 1,vyznačujúce sa tým,že neiónovým hydrofilným polymérom je hydroxypropylcelulóza, ktorá má číselnú strednú molekulovú hmotnosť 1 150 000.
4. Použitie podľa nároku 1,vyznačujúce sa tým, že farmaceutická kompozícia obsahuje 5 až 50 % hmotn. fluvastatinu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, vzťahujúce sa na celkovú hmotnosť kompozície.
5. Použitie podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že farmaceutická kompozícia obsahuje 15 až 50 % hmotn. hydroxypropylmetylcelulózy, vzťahujúce sa na celkovú hmotnosť kompozície.
6. Použitie podľa nároku 1,vyznačujúce sa tým, že farmaceutická kompozícia obsahuje 3 až 12 % hmotn. neiónového hydrofilného polyméru, vzťahujúce sa na celkovú hmotnosť kompozície.