ES2297936T3

ES2297936T3 - Composicion farmaceutica de liberacion controlada de fluvastatina.

Info

Publication number: ES2297936T3
Application number: ES99947489T
Authority: ES
Inventors: Rajen Shah; Arun P. Patel; Roy T. Sandry
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1998-10-14
Filing date: 1999-10-12
Publication date: 2008-05-01
Anticipated expiration: 2019-10-12
Also published as: PL198850B1; SK5092001A3; EP1121116A2; PE20001110A1; BR9911648A; AU765475B2; AU6090999A; DK1121116T3; CA2346868A1; JP2006298945A; CY1107874T1; TR200101088T2; ATE382345T1; TW577738B; CN1196481C; NO327285B1; HK1040920B; WO2000021525A2; IL142375A; MY121105A

Abstract

Empleo de copolímeros neutralizados o parcialmente neutralizados, que pueden obtenerse a partir de A) desde un 50 hasta un 99 % en peso de ácidos carboxílicos monoetilénicamente insaturados y B) desde un 1 hasta un 50 % en peso de, al menos, un comonómero elegido entre los grupos a) hasta d) o incluso mezclas de diversos monómeros de los grupos a) hasta d) a) ésteres de ácidos carboxílicos monoetilénicamente insaturados con un alcohol saturado, con 8 hasta 30 átomos de carbono, b) amidas de ácidos carboxílicos N-alquil-substituidas o N, N-dialquil-substituidas, estando constituidos los restos alquilo, de manera independiente entre sí, por restos alquilo alifáticos o cicloalifáticos con, al menos, 8 hasta 18 átomos de carbono, c) ésteres de vinilo de los ácidos carboxílicos alifáticos con 8 hasta 30 átomos de carbono, d) alquil-viniléteres con 8 hasta 18 átomos de carbono, C) por encima de 0 hasta un 49 % en peso como máximo de, al menos, un comonómero elegido entre los grupos e) hasta h) oincluso mezclas de diversos monómeros de los grupos e) hasta h) e) ésteres de alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono de un ácido carboxílico C, monoetilénicamente insaturado, f) amidas de ácidos carboxílicos N-alquil-substituidas con 1 hasta 4 átomos de carbono o N, N-dialquil-substituidas con 1 hasta 4 átomos de carbono de un ácido carboxílico monoetilénicamente insaturado, pudiendo ser los restos alquilo de la dialquilamida iguales o diferentes, g) nitrilo de un ácido carboxílico C monoetilénicamente insaturado, h) ácido acrilamidoglicólico, ácido vinilsulfónico, ácido alilsulfónico, ácido metalilsulfónico, ácido estirenosulfónico, éster de (3-sulfopropilo) del ácido acrílico, éster de (3-sulfopropilo) del ácido metacrílico, ácido acrilamidometilpropanosulfónico, ácido vinilfosfónico, ácido alilfosfónico, ácido acrilamidometanopropanofosfónico, N-vinilpirrolidona, N-vinilcaprolactama, N-vinilimidazol, N-vinil-2-metilimidazol, N-vinil-4-metilimidazol, cloruro de dialilamonio, acetato de vinilo y propionato de vinilo, pudiendo estar substituidos los grupos alquilo con grupos hidroxi y pudiéndose elegir los ácidos carboxílicos C, monoetilénicamente insaturados, para los grupos e), f), g), de manera independiente entre sí, entre: el ácido acrílico, el ácido metacrílico, el ácido dimetacrílico, el ácido etacrílico, el ácido maleico, el ácido citracónico, el ácido metilenmalónico, el ácido alilacético, el ácido vinilacético, el ácido crotónico, el ácido fumárico, el ácido mesacónico y el ácido itacónico, complementándose hasta el 100 % los ácidos carboxílicos monoetilénicamente insaturados, los componentes hidrófobos y los otros monómeros, para la obtención de agentes para el lavado del cabello.

Description

Composición farmacéutica de liberación controlada de fluvastatina.

Campo de la invención

La presente invención se relaciona con la liberación controlada, las formas de dosificación oral de composiciones farmacéuticas.

Antecedentes de la invención

Las formas de dosificación oral de composiciones farmacéuticas, de liberación controlada convencionales, se utilizan por un número de razones. Tales composiciones proporcionan la entrega de un agente activo farmacéuticamente durante un extenso periodo de tiempo, frente a liberación no-controlada, o liberación inmediata, composiciones, en las cuales todos los agentes activos farmacéuticamente se entregan durante un corto periodo de tiempo inmediatamente después de que se ingiere la composición. Debido a que esta liberación inmediata resulta en la concentración pico del agente activo en el sistema del paciente seguido por las concentraciones reducidas por debajo de los niveles efectivos terapéuticamente, las composiciones de liberación no-controlada usualmente se administran en varias, dosificaciones separadas durante todo el día. Las composiciones convencionales de liberación controlada por consiguiente proporcionan ventajas sobre las composiciones de liberación no-controlada proporcionando la habilidad para reducir el número de dosis requeridas en un periodo de tiempo dado, por ejemplo una dosificación individual frente a la dosificación múltiple, mejorando la conformidad del paciente, y proporcionando una concentración del agente activo más continua en la sangre sobre extensos periodos de tiempo.

Aunque las composiciones de liberación controlada usualmente pueden permitir una sola administración de las dosificaciones requeridas del agente activo durante un periodo de entrega deseado, por ejemplo, una sola dosificación diaria, tales composiciones no obstante pueden presentar liberación prematura de cantidades significantes del agente activo. Por un número de razones, dicha liberación prematura, o "estallido," del agente activo farmacéuticamente puede disminuir la eficiencia terapéutica global del agente activo que se entrega. Uno de estos problemas se produce cuando el órgano al cual el agente activo se entrega, procesa el agente activo a una velocidad continua. Por lo tanto, la liberación prematura resulta en una cantidad de agente activo en exceso de la cantidad que el órgano es capaz de procesar en un tiempo dado, i.e. el órgano se "inunda " con el agente activo. Gran parte del agente activo puede por consiguiente pasar por el órgano sin que se procese y esencialmente se pierde en el sistema del usuario cuando no proporciona el efecto terapéutico.

La Patente U.S. 5,376,383 enseña en el Ejemplo 8 un sistema de entrega matriz que contiene el agente terapéutico lovastatina, una hidroxipropil celulosa (KLUCEL® LF), y una hidroxipropilmetil celulosa (METHOCEL® E5 y METHOCEL® K15M). KLUCEL® LF, de acuerdo con la literatura del fabricante, tiene un rango de peso molecular de aproximadamente 95,000. En ese bajo peso molecular, no se conoce que el KLUCEL® LF tenga ningún efecto en el perfil de liberación del sistema de entrega matriz. La patente'383 permanece en silencio en relación con el perfil de liberación poco después de la administración.

Es deseable desarrollar una composición que proporcione todas las ventajas de las composiciones convencionales de liberación controlada, pero minimizar la liberación prematura de cantidades significantes del agente activo.

Breve descripción de las figuras

Figura 1 es un gráfico que describe la disolución frente al tiempo de una composición en agua, en donde la cantidad de hidroxipropilmetil celulosa en la composición se ha variado.

Figura 2 es un gráfico que describe la disolución frente al tiempo de las composiciones en solución reguladora de acetato, pH 4.0.

Figura 3 es un gráfico que describe la disolución frente al tiempo de las composiciones en solución reguladora de fosfato, pH 6.8.

Figura 4 es un gráfico que describe la disolución frente al tiempo de las composiciones en agua.

Figura 5 es un gráfico que describe la disolución frente al tiempo de una composición que contiene tanto hidroxipropilmetil celulosa como hidroxipropil celulosa, en donde el medio de disolución es solución reguladora de fosfato, pH 6.8.

Figura 6 es un gráfico que describe la disolución frente al tiempo de una composición que contiene hidroxipropilmetil celulosa pero no hidroxipropil celulosa, en donde el medio de disolución es solución reguladora de fosfato, pH 6.8.

Resumen de la invención

La presente invención se dirige a una composición farmacéutica que contiene un agente activo farmacéuticamente, hidroxipropil metil celulosa, y un polímero hidrófilo no-iónico, seleccionado del grupo que consiste de hidroxietil celulosa que tiene un número de peso molecular promedio que fluctúa de 90,000 a 1,300,000, hidroxipropil celulosa que tiene un número de peso molecular promedio de 370,000 a 1,500,000, y poli(óxido de etileno) que tiene un número de peso molecular promedio que fluctúa de 100,000 a 500,000.

La presente invención también se dirige a un método de liberación de un agente activo farmacéuticamente en un mamífero, en donde el método incluye la administración vía oral del agente activo farmacéuticamente al mamífero como parte de una composición farmacéutica que incluye el agente activo farmacéuticamente, hidroxipropil metil celulosa; y un polímero hidrófilo no-iónico, seleccionado del grupo que consiste de hidroxietil celulosa que tiene un número de peso molecular promedio que fluctúa de 90,000 a 1,300,000, hidroxipropil celulosa que tiene un número de peso molecular promedio de 370,000 a 1,500,000, y poli(óxido de etileno) que tiene un número de peso molecular promedio que fluctúa de 370,000 a 500,000.

Descripción detallada de la invención

Sorprendentemente se ha descubierto que las composiciones que contienen, además de la hidroxipropilmetil celulosa (a partir de ahora "HPMC"), al menos un polímero hidrófilo no-iónico, previene la liberación prematura del agente activo farmacéuticamente de la composición. Como se utiliza aquí, "liberación prematura" significa que una cantidad sustancial del agente activo farmacéuticamente se libera en un corto periodo de tiempo después de la ingestión de la composición, por ejemplo en un estallido, de tal modo que la cantidad del agente activo convertido a una forma biodisponible, este en exceso de la cantidad del agente activo que puede ser procesada eficientemente en el sitio activo objetivo. El agente activo liberado prematuramente puede por consiguiente pasar por alto el sitio activo objetivo, sin que se procese. Como resultado, se puede reducir la eficacia terapéutica de la composición farmacéutica.

Los polímeros hidrófilos, no iónicos utilizados en la composición farmacéutica se seleccionan del grupo que consiste de hidroxietilcelulosa (a partir de ahora "HEC") que tienen un número de peso molecular promedio que fluctúa de 90,000 a 1,300,000, preferiblemente cerca de 1,000,000 a aproximadamente 1,300,000, hidroxipropilcelulosa (a partir de ahora "HPC") que tiene un número de peso molecular promedio de 370,000 a 1,500,000, preferiblemente 850,000 a 1,500,000, más preferiblemente 1,000,000 a 1,200,000, y poli(óxido de etileno) (a partir de ahora "PEO") que tiene un número de peso molecular promedio que fluctúa de 100,000 a 500,000, preferiblemente 150,000 a 300,000, más preferiblemente 200,000.

Ejemplos de polímeros de HEC son disponibles comercialmente de Hercules Incorporated, Aqualon Division, bajo la marca comercial NATROSOL® 250H o NATROSOL® 250L. Ejemplos de polímeros HPC también son disponibles de Hercules Incorporation, Aqualon Division bajo la marca comercial KLUCEL® o KLUCEL® HXF, y ejemplos de polímeros PEO son disponibles de Union Carbide Corporation bajo la marca comercial POLYOX®. Los métodos para fabricar los polímeros hidrófilos, no-iónicos apropiados par utilizar en las composiciones descritas aquí se conocen por aquellos de habilidad en el oficio.

El polímero hidrófilo, no iónico se puede presentar en la composición farmacéutica en una cantidad que fluctúa entre 1 a aproximadamente 20 por ciento en peso, preferiblemente cerca de 3 a aproximadamente 12 por ciento en peso, más preferiblemente cerca de 4 a aproximadamente 7 por ciento en peso. El polímero hidrófilo, no iónico está presente en una cantidad suficiente para prevenir la liberación prematura del agente activo farmacéuticamente.

Como se menciona, las composiciones farmacéuticas descritas aquí también contienen HPMC en una cantidad efectiva para proporcionar la liberación controlada del agente activo farmacéuticamente bajo ingestión. Como se utiliza aquí, "liberación controlada" significa que el agente activo farmacéuticamente se libera de la forma de dosificación durante un extenso periodo de tiempo, por ejemplo mayor de aproximadamente seis horas. Preferiblemente, las composiciones farmacéuticas liberaran menos de aproximadamente 80 por ciento en peso del agente activo en las primeras ocho horas después de la ingestión de la composición, con el balance del agente activo farmacéuticamente que se libera después. En las composiciones preferidas, menos de aproximadamente 15 por ciento en peso del agente activo farmacéuticamente se libera en las primeras 0.5 horas después de la ingestión, a partir de 10 a aproximadamente 50 por ciento en peso del agente activo farmacéuticamente se libera dentro de aproximadamente 2 horas después de la ingestión, y a partir de 40 a aproximadamente 60 por ciento en peso del agente activo farmacéuticamente se libera dentro de aproximadamente 6 horas después de la ingestión.

Las composiciones farmacéuticas comprenden a partir de 15 a aproximadamente 50 por ciento en peso de HPMC, preferiblemente a partir de 20 a aproximadamente 40 por ciento en peso de HPMC, basado en el peso total de la composición. La HPMC y el polímero hidrófilo, no-iónico preferiblemente están presentes en una relación en peso de HPMC con el polímero hidrófilo, no iónico que fluctúa a partir de 10:1 a aproximadamente 3:1, más preferiblemente a partir de 7:1 a aproximadamente 5: 1, y aún más preferiblemente cerca de 6:1.

Un polímero de HPMC útil en la composición farmacéutica descrita aquí es disponible comercialmente de Dow Chemical bajo la marca comercial METHOCEL®. Preferiblemente, la HPMC tendrá un grado de sustitución de hidroxipropil (HP) hasta aproximadamente 12, i.e., la HPMC comprenderá hasta aproximadamente 12 por ciento de la funcionalidad de HP. Preferiblemente, la HPMC comprenderá a partir de 7 a aproximadamente 12 por ciento de funcionalidad de HP, y más preferiblemente a partir de 7 a aproximadamente 9 por ciento de HP-. La HPMC preferiblemente tendrá viscosidad normal (2.0% HPMC en agua) a partir de 100 a aproximadamente 100,000 cps y un número de peso molecular promedio de aproximadamente 20,000 a aproximadamente 170,000. Una HPMC preferida particularmente es la METHOCEL® K100LV, que tiene un número de peso molecular promedio de aproximadamente 20,000 a aproximadamente 30,000. Los métodos para fabricar dichos polímeros de HPMC son bien conocidos por aquellos de habilidad en el oficio.

Bajo la ingestión, el polímero hidrófilo, no iónico y la HPMC forman un gel matriz en el cual está contenido, el agente activo. El agente activo farmacéuticamente luego se libera del gel matriz durante el tiempo, proporcionando de tal manera la liberación controlada del agente activo, de manera que una cantidad sustancial del agente activo liberado se puede procesar eficientemente en el sitio activo objetivo. Preferiblemente, el gel matriz tiene suficiente fuerza para prevenir la degradación prematura sustancial de la matriz. El gel matriz también debería estar formado dentro de un periodo de tiempo que sea efectivo para prevenir la liberación prematura del agente activo previo a la formación del gel matriz. Por ejemplo, el gel matriz preferiblemente se forma dentro de aproximadamente 5 minutos después de la ingestión de la composición para prevenir un estallido del agente activo previo a la formación del gel. Se cree que el polímero hidrófilo, no-iónico opera para disminuir la velocidad de la formación del gel a un nivel aceptable.

Los agentes activos farmacéuticamente típicos que se pueden administrar vía la invención instantánea incluyen, pero no se limitan a: (a) agentes del sistema nervioso central (CNS), tales como antisicóticos, anticonvulsionantes, que incluyen carbamazepina y oxcarbazepina, antidepresivos, antiepilépticos, ansiolíticos, y hipnóticos; (b) agentes cardiovasculares, tales como antirrítmicos, hipololipedérmicos, anti-anginales, anti-coagulantes, anti-hipertensivos, antiplaquetas, diuréticos, y electrolitos (Ca, K, Mg); y (c) antiinflamatorios, antiasmáticos, antiartríticos, hipoglicémicos orales, y inhibidores de la aromatasa; para nombrar unos pocos.

Los agentes activos farmacéuticamente que se pueden entregar incluyen compuestos inorgánicos y orgánicos sin limitación, incluyendo fármacos que actúan en los nervios periféricos, receptores adrenérgicos, receptores colinérgicos, sistema nervioso, músculos esqueléticos, cardiovascular, músculos lisos, sistema circulatorio sanguíneo, sitios sinápticos, sitios de unión del neuroefector, sistemas endocrino y hormonal, sistema inmunológico, sistema reproductor, sistema esquelético, sistemas alimentario y excretorio, sistemas inhibidor de hormonas y de histamina, aquellos materiales que actúan en el sistema nervioso central, tales como antidepresivos, incluyendo amiflamina, amitriptilina, alaproclato, protriptilina, doxepina, imiprimina, trazodina, paprotilina, zimelidina, fluvoxamina; agentes antisicóticos-neurolépticos tales como clorpromazina, haloperidol, tioridazina, trifluoperazina, MK-0212, remoxiprida, anticonvulsionantes, tales como carbamazepina, oxcarbamazepina, fenitoina, fenobarbital; agentes sedativos-hipnóticos, tales como triazolam, clordiazepóxido, temazepam, clorazepato, alprazolam, diazepam, flurazepam, lorazepam, oxazepam, hidroxizina, prazepam, meprobamato, butalbital, orfenadrina, clorzoxazona, ciclobenzaprina; agentes antiparkinson, tales como benztropina, carbidopa, levodopa, L 647-339; analgésicos, tales como acetaminofen, oxicodona, hidrocodona, codeina, y propoxifen. Agentes respiratorios, incluyendo simpatomiméticos, broncodilatadores, antihistaminas; y antiasmáticos, tales como dietilpropion, efedrina, epinefrina, isoproterenol, metaproterenol, terbutalina, ciproheptadina, azatadina, difenhidramina, prometazina, clorfeniramina, bromfeniramina, aminofillina, teofillina, albuterol, tranilast, enprefillina, y budesonide, también se pueden utilizar. Agentes cardiovasculares y antihipertensivos, incluyendo vasodilatadores coronarios, glucósidos cardiacos, betabloqueadores, bloqueadores del canal lento de calcio, antirrítmicos, vasodilatadores periféricos tales como dinitrato isosorbide, nitroglicerina, dipiridamol, digoxina, nadolol propranolol, metaprolol, atenolol, timolol, disopiramida, procainamida, nifedipina, quinidina, lidocaina, diltiazam, verapamilo, prazosin, clinidine, hidralazina, metildopa, captopril, metiresina, enalapril, lisinopril, felodipina, tocainida, también se pueden utilizar-. Diuréticos, tales como amilorida, espiranolactona, hidroclorotiazida, clorotiazida, acetazolamida, clortalidona, metolazona, furosemida, triamtereno, meticlotiazida, ácido etacrínico, indacrinona; agentes antiartereoscleróticos, tales como estrógenos conjugados, estradiol, etinil estradiol, dietilstilbesterol; progestinas, tales como progesterona, hidroxiprogesterona, medroxiprogesterona, noretindrona; glucocorticoides y mineralocorticoides, tales como hidrocortisona, betametasona, dexametasona, metilprednisolona, prednisolona, prednisona, triamcinolona, y MK-0621, también se pueden utilizar. Agentes anti-inflamatorios no-esteroidales, antiartríticos y agentes antigota, tales como allopurinol, aspirina, fenprofeno, ibuprofeno, indometacina, naproxeno, fenilbutazona, sulindac, tolmetin, diflunisol, piroxicam, meclofenamato, penicillamina, probenecid, y colchicina; agentes gastrointestinales, incluyendo anticolinérgicos, antispasmódicos, antidiarrea; y antagonistas-H_{2}-histamina- antiúlcera, tales como betanecol, clidinio, diciclomina, meclizina, proclorperazina, trimetobenzamida, loperamida, cimetadina, ranitidina, difenoxilato, famotidina, y omeprazol; hipoglicémicos orales, tales como clorpropamida tolazamida y tolbutamida; anticoagulantes, tales como warfarina, fenindiona, y anisindiona; agentes anti-infectivos, incluyendo agentes antibióticos, antimicrobiales, antivirales, antiparásitos; y antifúngicos, tales como cefoxitin, tiabendazol, cefalexin, tetraciclina, ampicilina, amoxicilina, sulfametoxacole, cefaclor, eritromicina, penicilina, nitrofurantoína, minociclina, doxiciclina, cefadroxilo miconazol, fenazopiridina, norfloxacin, clorsulon, fludalanina, pentizidona, cilastin, fosfonomicina, ivermectina, imipenem, arprinocid, y foscamet; suplementos nutricionales, incluyendo las vitaminas tales como isotretiniona (Vit. A), Vit. D, tocoferol (Vit. E), y fitonadiona (Vit. K); aminoácidos, tales como L-triptófano y L-lisina; y lípidos, tales como aceite com y triglicéridos de cadena media, también se pueden utilizar. Otra clase de agentes farmacéuticos que se pueden utilizar, incluyen aquellos agentes que ayudan en la reducción del colesterol en humanos.

Los agentes activos farmacéuticamente enumerados previamente se pueden presentar en la composición farmacéutica en una cantidad que fluctúa a partir de 0.1 a aproximadamente 80 por ciento en peso, preferiblemente cerca de 10 a aproximadamente 50 por ciento en peso, más preferiblemente cerca de 20 a aproximadamente 40 por ciento en peso.

Una clase de agentes activos farmacéuticamente conocidos como inhibidores de la HMG-CoA reductasa, se conocen para utilizar en ciertas composiciones farmacéuticas para mejorar la disminución del nivel del colesterol en plasma en humanos. Los métodos para fabricar los inhibidores de la HMG-CoA reductasa son bien conocidos por aquellos de habilidad en el oficio y dichos agentes incluyen aquellos comercialmente disponibles como la fluvastatina (disponible de Novartis Pharmaceuticals, Inc. bajo la marca comercial LESCOL®), simvastatina (disponible de Merck & Co., Inc. bajo la marca comercial ZOCOR®), atorvastatina (disponible de Warner-Lambert bajo la marca comercial LIPITOR®), pravastatina (disponible de Bristol-Myer Squibb bajo la marca comercial PRAVACHOL®), cerivastatina (disponible de BASF bajo la marca comercial LIPOBAY®), lovastatina (disponible de Merck & Co., Inc. Bajo la marca comercial MEVACOR®) y mevastatina. Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa se pueden utilizar en sus formas de ácido libre, en sus formas de éster, o como sus sales farmacéuticamente aceptables. Tales sales farmacéuticamente aceptables incluyen, por ejemplo, sales de sodio, sales de calcio, y sales de éster.

Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa se pueden utilizar como mezclas racémicas, o como un estereoisómero más activo, según corresponda. Por ejemplo, una mezcla racémica de la 3-R-5-S-fluvastatina de sodio y de la 3-S-5-R fluvastatina de sodio se pueden utilizar, aunque se ha encontrado que, el estereoisómero 3-R-5-S-fluvastatina de sodio es la forma más activa.

El inhibidor de la HMG-CoA reductasa se puede presentar en una cantidad efectiva para inhibir la biosíntesis del colesterol en humanos. En una modalidad, las composiciones farmacéuticas comprenden a partir de 5 a aproximadamente 50 por ciento en peso del inhibidor de la HMG-CoA reductasa, basado en el peso total de la composición. Más preferiblemente, las composiciones comprenden a partir de 20 a aproximadamente 40 por ciento en peso de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, basado en el peso total de la composición.

Otros ingredientes que se pueden incorporar en las composiciones para facilitar el proceso y/o proporcionar propiedades mejoradas de la composición incluyen aglomerantes de tabletas bien conocidos (por ejemplo, gelatina, azúcares, gomas natural y sintética, polivinilpirrolidona), desintegrantes (por ejemplo, croscaramelosa, crospovidona, glicolato almidón de sodio), lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, aceite vegetal hidrogenado, cera carnauba); agentes de flujo (por ejemplo, dióxido de silicio), anti-adherentes o deslizantes (por ejemplo, talco) así como edulcorantes, medio colorante (por ejemplo, óxido de hierro, hojuelas de aluminio), materiales de relleno (por ejemplo, lactosa y otros carbohidratos, almidón pregelatinizado, bicarbonato de potasio), medios saborizantes, y antioxidantes. La selección de un ingrediente particular o combinaciones de ingredientes y las cantidades utilizadas serán fácilmente determinables por alguien de habilidad en el oficio por referencia a los procedimientos estándar y práctica para la preparación en tabletas o en capsulas u otras formas de dosificación.

Las composiciones farmacéuticas descritas aquí se pueden administrar a mamíferos, más particularmente humanos, como tratamientos asociados con los agentes activos farmacéuticamente particulares incluidos en esta.

Ejemplo 1

Se calcula y pesa una porción de fluvastatina de sodio. Se pesan el carbonato de potasio, celulosa microcristalina, povidona, HPC, y HPMC y se colocan en contenedores individuales marcados por separado. Un 20 por ciento en peso en exceso de la cantidad del lote de OPADRY® Amarillo, YS-1-6347-G, luego se colocan en un contenedor etiquetado. La celulosa microcristalina, fluvastatina de sodio, povidona, HPC, y HPMC se transfieren, en ese orden, en un recipiente apropiado y se mezclan por 5 minutos con el compactador a baja velocidad y el triturador. La mezcla resultante se pasa a través de un tamiz de 0-033 pulgadas utilizando un molino de tornado con cuchillos avanzando a una velocidad baja. El material tamizado luego se mezcla otra vez en un recipiente apropiado con el compactador a baja velocidad y el triturador.

El bicarbonato de potasio se disuelve en agua purificada hasta que se obtiene una solución homogénea clara. La solución de bicarbonato de potasio luego se combina con el material tamizado, y la mezcla resultante se granula en un recipiente apropiado con el compactador a alta velocidad y el triturador a baja velocidad. Después de adicionar la solución anterior, la granulación debería continuar por 30 segundos con el compactador a alta velocidad y el triturador a baja velocidad y por otros 30 segundos con el compactador a alta velocidad y el chopper a alta velocidad. La mezcla granulada luego se seca en un secador de lecho de fluido utilizando una temperatura de entrada objetivo de 50 grados C hasta que un LOD de 2 por ciento a 3 por ciento se obtiene.

Los gránulos secos luego se pasaron a través de un tamiz de 1/16 pulgadas utilizando un molino de tornado con cuchillos, avanzando a baja velocidad. Se calcula y pesa una cantidad de estearato de magnesio basado en la proporción del rendimiento actual de la etapa de tamizado de 1/16 pulgadas con el rendimiento teórico de la misma etapa. El estearato de magnesio pesado luego se pasa a través de un tamiz de malla 60 y se mezcla con los gránulos secos en un mezclador de caída libre y la mezcla de granulación resultante se descarga en un tambor etiquetado con revestimiento de plástico. La mezcla de granulación entonces se comprime en tabletas y las tabletas sin polvo, se pasan a través de un verificador metálico, y se almacenan en un tambor etiquetado de plástico.

Para cubrir las tabletas, el OPADRY® Amarillo se mezcla con una cantidad requerida de agua purificada para obtener una suspensión del 10 por ciento peso/peso. Las tabletas se transfieren a un recipiente de cubierta y se calientan a una temperatura de 40-45 grados C. Luego se adiciona la suspensión de OPADRY® Amarillo, para atomizar la cubierta a las tabletas hasta que se logra una ganancia en peso sólido del 3 por ciento por tableta. La atomización de la cubierta se termina, y las tabletas se enfrían parando completamente el recipiente caliente y refrescando el recipiente por 5 minutos.

Ejemplo 2

84.24 mg de fluvastatina de sodio se combinaron con los siguientes excipientes de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo I para proporcionar una forma de dosificación individual descrita en la Tabla 1:

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TABLA 1

1

Ejemplo 3

84.25 mg de fluvastatina de sodio se combinaron con los siguientes excipientes por el método descrito en el Ejemplo 1 para proporcionar una forma de dosificación individual descrita en la Tabla 2:

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TABLA 2

2

Ejemplo 4

168.48 mg de fluvastatina de sodio se combinaron con los siguientes excipientes de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1 para proporcionar una forma de dosificación individual descrita en la Tabla 3:

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TABLA 3

3

4

Ejemplo 5

Las formas de dosificación de la composición farmacéutica descritas en el Ejemplo 2 se prepararon, mientras que varían el porcentaje de peso de HPMC del 30 por ciento en peso a 10 por ciento en peso en 5 por ciento en peso incrementa. Cada forma de dosificación luego se prueba por su disolución en agua mientras que se agita con paleta a una velocidad de 50 rpm, a una temperatura de 37ºC.

Los resultados de cada experimento se registraron en una gráfica como porcentaje de disolución frente al tiempo como se muestra en la Figura 1.

Ejemplo 1 Comparativo

Una forma de dosificación que tiene la composición descrita abajo en la Tabla 4 se preparó de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1:

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TABLA 4

5

Ejemplo 2 Comparativo

Una forma de dosificación que tiene la composición mostrada abajo en la Tabla 5 se preparó de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1:

TABLA 5

6

Ejemplo 3 Comparativo

Las formas de dosificación del Ejemplo 2, el Ejemplo 1 Comparativo, y Ejemplo 2 Comparativo se probaron por su disolución a una temperatura de 37ºC colocando cada forma de dosificación en solución reguladora de acetato 100 mM y agitando a una velocidad de la paleta de 50 rpm.

La solución reguladora de acetato contiene 4.0 gramos de hidróxido de sodio disuelto en aproximadamente 450 mililitros de agua. El pH se ajustó a 4.0 mediante la adición de ácido acético, y la solución se diluyó a un litro con agua destilada.

Los datos de la disolución se registraron en una gráfica como porcentaje de la disolución frente al tiempo como se muestra en la Figura 2. Como se puede ver del registro, la composición de fluvastatina del Ejemplo 1 Comparativo que contiene HPC pero no HPMC mostró una indeseable alta velocidad de disolución en comparación con la composición de Ejemplo 2.

Ejemplo 4 Comparativo

Las formas de dosificación del Ejemplo 2, el Ejemplo 1 Comparativo, y el Ejemplo 2 Comparativo se probaron para su disolución a una temperatura de 37ºC colocando cada forma de dosificación en solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 6.8, y agitando las paletas a una velocidad de 50 rpm y 100 rpm.

La solución reguladora de fosfato contiene 3.312 gramos de fosfato monobásico de sodio monohidrato y 3.692 gramos de fosfato dibásico de sodio anhidro disuelto en aproximadamente 500 mililitros de agua. La solución resultante se diluyó a un litro con agua destilada.

Los datos de la disolución se registraron en una gráfica como el porcentaje de disolución frente al tiempo como se muestra en la Figura 3. Como se puede ver del registro, la composición de fluvastatina del Ejemplo 2 mostró un perfil de liberación comparable a la velocidad de agitación de 50 rpm para las composiciones de fluvastatina que tienen solamente una de IIPMC o HPC.

Ejemplo 5 Comparativo

Las formas de dosificación del Ejemplo 2, el Ejemplo 1 Comparativo, y Ejemplo 2 Comparativo se probaron por su disolución a una temperatura de 37ºC colocando cada forma de dosificación en agua destilada y agitando la paleta a una velocidad de 50 rpm.

Los resultados o cada experimento se registraron en una gráfica como porcentaje de disolución frente al tiempo como se muestra en la Figura 4. Como se puede ver del registro, la composición de fluvastatina del Ejemplo 2 mostró un perfil de disolución comparable con las composiciones de fluvastatina que tienen solamente una de HPMC o HPC.

Ejemplo 6 Comparativo

Las formas de dosificación del Ejemplo 2 y el Ejemplo 2 Comparativo repetidamente se probaron por su disolución a una temperatura de 37ºC colocando cada forma de dosificación en solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 6.8, y agitando la paleta a una velocidad de 50 rpm.

La solución reguladora de fosfato contiene 3312 gramos de fosfato monobásico de sodio monohidrato y 3.692 gramos de fosfato dibásico de sodio anhidro disueltos en aproximadamente 500 mililitros de agua. La solución resultante se diluyó a un litro con agua destilada.

Los datos de la disolución para el Ejemplo 2 y el Ejemplo 2 Comparativo se registraron en una gráfica como porcentaje de disolución frente al tiempo como se muestra en las Figuras 5 y 6, respectivamente. Una comparación de las Figuras 5 y 6 muestra que la composición del Ejemplo 2, que contiene tanto HPMC como HPC, mostró mejor reproducibilidad en su perfil de disolución que la composición del Ejemplo 2 Comparativo, el cual solamente contiene HPMC.

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Referencias citadas en la descripción Esta lista de referencias citadas por el aspirante es solamente para conveniencia del lector. No forma parte del documento de patente Europea. Aún cuando se ha tenido gran cuidado en recopilar las referencias, los errores u omisiones no se pueden excluir y la EPO desconoce toda responsabilidad a este respecto. Documentos Patentes citados en la descripción

\bullet US 5376383 A [0004]

Claims

1. Una composición farmacéutica, que comprende:

La fluvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de esta hidroxipropil metil celulosa; y un polímero hidrófilo, no iónico seleccionado del grupo que consiste de hidroxietil celulosa que tiene un número de peso molecular promedio que fluctúa de 90,000 a 1,300,000, hidroxipropil celulosa que tiene un número de peso molecular promedio de 370,000 a 1,500,000, y poli(óxido de etileno) que tiene un número de peso molecular promedio que fluctúa de 100,000 a 500,000.

2. Una composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde el polímero hidrófilo, no iónico se selecciona del grupo que consiste de hidroxietil celulosa que tiene un número de peso molecular promedio que fluctúa de 1,000,000 a 1,300,000, hidroxipropil celulosa que tiene un número de peso molecular promedio de 850,000 a 1,500,000, y poli(óxido de etileno) que tiene un número de peso molecular promedio que fluctúa de 150,000 a 300,000.

3. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2 en donde la hidroxipropil celulosa tiene un número de peso molecular promedio que fluctúa de 1,000,000 a 1,200,000.

4. Una composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde el polímero hidrófilo no-iónico, es hidroxipropil celulosa que tiene un número de peso molecular promedio de aproximadamente 1,150,000.

5. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2 en donde el poli(óxido de etileno) tiene un número de peso molecular promedio de 200,000.

6. Una composición farmacéutica de la reivindicación 1, que comprende a partir de 5 a aproximadamente 50 por ciento en peso de fluvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, basado en el peso total de dicha composición.

7. Una composición farmacéutica de la reivindicación 1, que comprende a partir de 20 a aproximadamente 40 por ciento en peso de fluvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, basado en el peso total de dicha composición.

8. Una composición farmacéutica de la reivindicación 1, que comprende a partir de 15 a aproximadamente 50 por ciento en peso de dicha hidroxipropil metil celulosa, basado en el peso total de dicha composición.

9. Una composición farmacéutica de la reivindicación 1, que comprende a partir de 20 a aproximadamente 40 por ciento en peso de dicha hidroxipropil metil celulosa, basado en el peso total de dicha composición.

10. Una composición farmacéutica de la reivindicación 1, que comprende a partir de 3 a aproximadamente 12 por ciento en peso de dicho polímero hidrófilo no-iónico, basado en el peso total de dicha composición.

11. Una composición farmacéutica de la reivindicación 1, que comprende a partir de 4 a aproximadamente 7 por ciento en peso de dicho polímero hidrófilo no-iónico, basado en el peso total de dicha composición.

12. Una composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde la relación en peso de dicha hidroxipropil metil celulosa con dicho polímero hidrófilo no-iónico oscila a partir de 10:1 a aproximadamente 3:1.

13. Una composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde la relación en peso de dicha hidroxipropil metil celulosa con dicho polímero hidrófilo no-iónico es aproximadamente 7:1 a aproximadamente-5:1.

14. Una composición farmacéutica de la reivindicación 1 en donde la relación en peso de dicha hidroxipropil metil celulosa con dicho polímero hidrófilo no-iónico es 6/1.

15. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones previas, que comprende;

: 84.24 mg de Fluvastatina de sodio,

: 8.42 mg de Bicarbonato de potasio,

: 111.26 mg de Celulosa Microcristalina, NF, PH101, AVICEL®,

: 4.88 mg de Povidona,

: 97.50 mg de HPMC, METHOCEL® K 100LV,

: 2.44 mg de Estearato de Magnesio,

: y 9.75 mg de OPADRY ® Amarillo.

16. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, que comprende:

: 84.25 mg de Fluvastatina de sodio

: 8.42 mg de Bicarbonato de potasio,

: 111,2 mg de Celulosa Microcristalina, NF, PH101, AVICEL®,

: 4.88 mg de Povidona,

: 16.25 mg de HPC, HF, KLUCEL® HXF,

: 32.50 mg de HPMC, METHOCEL® K 100LV,

: 32.50 mg de HPMC, METHOCEL® K 15M,

: 32.50 mg de HPMC, METHOCEL® K 4M,

: 2.44 mg de Estearato de Magnesio, NF, y

: 9.75 mg de OPADRY® Amarillo, YS-1-6347-G.

17. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, que comprende:

: 168.48 mg de Fluvastatina de sodio,

: 8.42 mg de Bicarbonato de potasio,

: 65 mg de Celulosa Microcristalina, NF, PH101, AVICEL®,

: 20.5 mg de Povidona,

: 20.5 mg de HPC, NF, KLUCEL® HXF,

: 110.7 mg de HPMC, METHOCEL® K 100LV,

: 12.3 mg de HPMC, METHOCEL®,

: 4-1 mg de Estearato de Magnesio, NF (1%), y

: 12.3 mg de OPADRY® Rojo.

18. El uso de una composición, que comprende:

fluvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de esta;

hidroxipropil metil celulosa; y un polímero hidrófilo no-iónico, seleccionado del grupo que consiste de hidroxietil celulosa que tiene un número de peso molecular promedio que fluctúa de 90,000 a 1,300,000, hidroxipropil celulosa que tiene un número de peso molecular promedio que fluctúa de 370,000 a 1,500,000, y poli(óxido de etileno) que tiene un número de peso molecular promedio que fluctúa de 100,000 a 500,000 para la fabricación de un medicamento para la reducción de los niveles de colesterol en plasma.

19. El uso de acuerdo con la reivindicación 18, en donde el polímero hidrófilo, no iónico se selecciona del grupo que consiste de la hidroxietil celulosa que tiene un número de peso molecular promedio que fluctúa de 1,000,000 a 1,300,000, hidroxipropil celulosa que tiene un número de peso molecular promedio que fluctúa de 850,000 a 1,500,000, y poli(óxido de etileno) que tiene un número de peso molecular promedio que fluctúa de 150,000 a 300,000.

20. El uso de acuerdo con la reivindicación 19 en donde la hidroxipropil celulosa tiene un número de peso molecular promedio que fluctúa de 1,000,000 a 1,200,000.

21. El uso de acuerdo con la reivindicación 19, en donde el polímero hidrófilo, no iónico es hidroxipropil celulosa con un número de peso molecular promedio de aproximadamente 1,150,000.

\newpage

22. El uso de acuerdo con la reivindicación 19 en donde el poli(óxido de etileno) tiene un número de peso molecular promedio de aproximadamente 200,000.

23. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 18 a 21, en donde la composición comprende, basado en el peso total de dicha composición, a partir de 5 a aproximadamente 50 por ciento de fluvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de esta.

24. El uso de acuerdo con la reivindicación 23, en donde la composición comprende, basado en el peso total de dicha composición, a partir de 20 a aproximadamente 40 por ciento de fluvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de esta.

25. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 18 a 24, en donde la composición comprende, basado en el peso total de dicha composición, a partir de 15 a aproximadamente 50 por ciento de dicha hidroxipropil metil celulosa.

26. El uso de acuerdo con la reivindicación 25, en donde la composición comprende, basado en el peso total de dicha composición, a partir de 20 a aproximadamente 40 por ciento de dicha hidroxipropil metil celulosa.

27. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 18 a 26, en donde la composición farmacéutica comprende, basado en el peso total de dicha composición, a partir de 3 a aproximadamente 12 por ciento de dicho polímero hidrófilo, no iónico.

28. El uso de acuerdo con la reivindicación 27, en donde la composición farmacéutica comprende, basado en el peso total de dicha composición, a partir de 4 a aproximadamente 7 por ciento de dicho polímero hidrófilo, no iónico.

29. El uso de acuerdo con la reivindicación 18, en donde la relación en peso de dicha hidroxipropil metil celulosa con dicho polímero hidrófilo no-iónico oscila a partir de 10:1 a aproximadamente 3:1.

30. El uso de acuerdo con la reivindicación 29, en donde la relación en peso de dicha hidroxipropil metil celulosa con dicho polímero hidrófilo no-iónico oscila a partir de 7:1 a aproximadamente 5:1.

31. El uso de acuerdo con la reivindicación 29 en donde la relación en peso de dicha hidroxipropil metil celulosa con dicho polímero hidrófilo no-iónico es 6/1.

32. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 en donde la HPMC tiene un grado de sustitución del hidroxipropil (HP) a partir de 7 a 12%.

33. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 en donde la HPMC tiene un grado de sustitución de hidroxipropil (HP) a partir de 7 al 9 por ciento de HP.