SK286266B6 - Stabilný kvapalinový prípravok, spôsob jeho prípravy a jeho použitie - Google Patents

Stabilný kvapalinový prípravok, spôsob jeho prípravy a jeho použitie Download PDF

Info

Publication number
SK286266B6
SK286266B6 SK539-2002A SK5392002A SK286266B6 SK 286266 B6 SK286266 B6 SK 286266B6 SK 5392002 A SK5392002 A SK 5392002A SK 286266 B6 SK286266 B6 SK 286266B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
sodium
liquid formulation
stable liquid
potassium salt
polyethylene glycol
Prior art date
Application number
SK539-2002A
Other languages
English (en)
Other versions
SK5392002A3 (en
Inventor
Mikael Br�Lls
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of SK5392002A3 publication Critical patent/SK5392002A3/sk
Publication of SK286266B6 publication Critical patent/SK286266B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Stabilný kvapalný prípravok bez obsahu vody alebos obsahom vody menej ako 6 % hmotnostných, ktorý obsahuje polyetylénglykol a sodnú alebo draselnú soľ inhibítora H+, K+-ATPázy, t. j. inhibítora protónovej pumpy, ako je napríklad omeprazol, a prípadne farmaceuticky prijateľné pomocné látky. Opísanýje tiež spôsob jeho prípravy a jeho použitie v medicíne najmä na liečenie gastrointestinálnych ochorení.

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka stabilného kvapalného prípravku obsahujúceho substituovanú benzimidazolovú zlúčeninu, nestálu proti kyseline, ako je inhibítor protónovej pumpy, t. j. inhibítor H+, K+-ATPázy. Kvapalný prípravok sa môže skladovať ochladený alebo sa môže skladovať pri laboratórnej teplote počas niekoľkých mesiacov bez význačnej degradácie. Predložený vynález poskytuje stabilný kvapalný prípravok inhibítora H+, K+-ATPázy v rozpúšťadle bez obsahu vody alebo takmer bez obsahu vody. Takýto stabilný kvapalný prípravok je okrem iného vhodný ako roztok hotový na priame upotrebenie pri parenterálnom podávaní alebo ako koncentrát na prechodnú prípravu roztoku na parenterálne podávanie. Okrem toho sa predložený vynález týka výroby takýchto stabilných kvapalných parenterálnych prípravkov a ich použitia v medicíne.
Doterajší stav techniky
Náchylnosť inhibítorov protónovej pumpy na chemickú degradáciu predstavuje špeciálne problémy pri farmaceutickej formulácii roztokov na parenterálne podávanie. Degradácia inhibítorov protónovej pumpy v kvapalných roztokoch závisí od hodnoty pH; rýchlosť reakcie je veľmi vysoká pri nízkych hodnotách pH.
Inhibítory protónovej pumpy majú malú rozpustnosť vo vode a vyššiu rozpustnosť v menej polárnych rozpúšťadlách. Na druhej strane, alkalické soli inhibítorov protónovej pumpy majú vo všeobecnosti vyššiu rozpustnosť vo vode a nižšiu rozpustnosť v menej polárnych rozpúšťadlách.
V súčasnosti sa farmaceutické prípravky inhibítorov protónovej pumpy na parenterálne podávanie formulujú ako suché prípravky na ex tempore rekonštitúciu v sterilnom rozpúšťadle. Suché prípravky sa získajú lyofilizáciou sterilných filtrovaných roztokov. Chemická nestabilita inhibítorov protónovej pumpy vopred znemožňuje tepelnú sterilizáciu týchto zlúčenín.
Súčasne s požiadavkou na zvýšenú rozpustnosť účinnej zlúčeniny na parenterálne podávanie je potrebné udržiavať stabilitu prípravkov a je potrebné, aby prípravky mali vhodnú skladovaciu stabilitu. Ďalšími vhodnými požiadavkami sú jednoduchá manipulovateľnosť a nenákladná výroba.
Inhibítormi protónovej pumpy sú napríklad zlúčeniny, ktoré sú známe pod generickými názvami omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol, leminoprazol a esomeprazol. Omeprazol a jeho terapeuticky prijateľné soli sú opísané v európskom patentovom dokumente EP-A1-0005129. Európsky patentový dokument EP-A1-124495 opisuje niektoré soli omeprazolu patentové dokumenty EP-A1-174726, EP-A1-166287 a GB 2163747 sú zacielené na lansoprazol, pantoprazol a rabeprazol. Medzinárodný patent WO 94/27988 uvádza soli jednotlivých enantiomérov omeprazolu.
Inhibítory protónovej pumpy sú náchylné na degradáciu/transformáciu v kyslom a neutrálnom médiu. Z dôvodu problémov so stabilitou sa intravenózne prípravky inhibítorov H+, K+-ATPázy zvyčajne pripravujú vo forme suchého prášku, ktorý je potrebné bezprostredne pred použitím rozpustiť v kvapaline.
Napríklad, medzinárodný patentový dokument WO 94/02141 opisuje injekcie antiulceratívnej benzimidazolovej zlúčeniny, ako je omeprazol. Injekcia obsahuje lyofilizovaný produkt, ktorý sa rozpusti vo fyziologickom roztoku bezprostredne pred použitím. Lyofilizovaný produkt sa pripraví zo silne alkalického roztoku sodnej soli omeprazolu, hydroxidu sodného a vody, pričom potom sa roztok lyofilizuje.
Európsky patentový dokument EP 356 143-A1 opisuje injektovateľný roztok obsahujúci substituovaný benzimidazol a najmenej jednu zo zlúčenín, ako je etanol, propylénglykol a polyetylénglykol. Účinná zlúčenina sa buď použije samotná alebo výhodne ako lyofilizovaný materiál alkalického vodného roztoku zlúčeniny, rozpustený v etanole, propylénglykol alebo polyetylénglykole. Ak sa použije lyofilizovaný materiál, ku rozpúšťadlu sa tiež pridá kyslá látka. Príklady v tabuľke 2 (EP 356 143-A1, strana 5), ktoré obsahujú polyetylénglykol, majú obsah vody približne 50 %.
Európsky patentový dokument EP 124 495 opisuje napríklad (pozri príklad 13) injektovateľné roztoky, ktoré sa môžu získať rozpustením sodnej soli omeprazolu v sterilizovanej vode s následnou filtráciou a lyofilizáciou, za vzniku lyofilizovaného materiálu. Pripravený materiál sa potom rozpusti v sterilne-filtrovanom zmesovom roztoku polyetylénglykolu 400 pre injekcie, dihydrogenfosforečnane sodnom a sterilizovanej vode.
Prv opísané parenterálne dávkové formy odporúčajú prípravky sušené vymrazovaním, čo robí výrobu intravenóznych prípravkov nákladnou. Predložený vynález poskytuje stabilný kvapalný prípravok, ktorý sa môže použiť vo forme roztoku hotového na priame upotrebenie pri parenterálnom podávaní alebo ako koncentrát na ex tempore prípravu roztoku na parenterálne podávame bez použitia lyofilizačných spôsobov/krokov pri výrobe.
Podstata vynálezu
Predložený vynález poskytuje stabilný kvapalný prípravok proti kyseline vnímavého inhibítora H+, K+ATPázy, ako je inhibítor protónovej pumpy. Stabilný kvapalný prípravok sa môže použiť vo forme roztoku hotového na priame upotrebenie pri parenterálnom podávaní alebo ako koncentrát na ex tempore prípravu roztoku na parenterálne podávanie. Kvapalný prípravok sa môže skladovať chladený alebo sa môže skladovať pri laboratórnej teplote počas niekoľkých mesiacov bez význačnej degradácie.
Podľa jedného aspektu sa predložený vynález týka bezvodého alebo takmer bezvodého polyetylénglykolového roztoku sodnej alebo draselnej soli inhibítora H+, K+-ATPázy uvedeného vzorca (I) alebo sodnej alebo draselnej soli jednotlivého enantioméru jednej zo zlúčenín.
Podľa ďalšieho aspektu sa sodná alebo draselná soľ inhibítora H+, K+-ATPázy môže pripraviť in situ v polyetylénglykolovom roztoku pridaním hydroxidu sodného alebo hydroxidu draselného a účinnej zlúčeniny, t. j. inhibítora H+, K+-ATPázy.
Voda, ktorá sa pridala so sodnou alebo draselnou soľou účinnej zlúčeniny alebo ktorá vznikla pri in situ tvorbe sodnej alebo draselnej soli účinnej zlúčeniny, sa môže odpariť premývaním polyetylénglykolového roztoku s dusíkom. Takýmto spôsobom je možné odstrániť prakticky všetku vodu alebo dosiahnuť obsah vody s vopred určenou hodnotou.
Alternatívne sa stabilný kvapalný prípravok môže tiež plniť do kapsúl, ktoré sa potom entericky potiahnu a použijú sa na orálne podávanie.
Podľa ešte ďalšieho aspektu sa stabilný kvapalný prípravok môže plniť do jednokomorovej alebo dvojkomorovej striekačky, aby sa poskytol produkt hotový na priame upotrebenie alebo produkt na ex tempore prípravu, ktorý bude dať ľahko použiť na parenterálne podávanie:
Podrobný opis vynálezu
Zlúčeninami, ktoré sú predmetom záujmu pre nový stabilný prípravok podľa predloženého vynálezu, sú sodná alebo draselná soľ zlúčenín všeobecného vzorca (I)
O
II
Het’ - X -S - Het2 (I), kde
Het1 znamená
alebo
Het2 znamená
alebo
X = znamená
alebo
kde
N v benzimidazolovej časti znamená, že jeden z atómov uhlíka kruhu, substituovaný substituentom R6 až R9, môže byť prípadne zamenený za atóm dusíka bez akýchkoľvek substituentov;
R1, R2 a R3 sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu pripadne substituovanú substituentom, ako je fluór, alkyltioskupina, alkoxyalkoxyskupina, dialkylaminoskupina, piperidinoskupina, morfolinoskupina, halogén, fenylová skupina a fenylalkoxyskupina;
R4 a R5 sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkylovú skupinu a aralkylovú skupinu;
R6' znamená vodík, halogén, trifluórmetylová skupinu, alkylovú skupinu a alkoxyskupinu;
R6 až R9 sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, halogén, halogénalkoxyskupinu, alkylkarbonylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, trifluóralkylovú skupinu, alebo susediace skupiny R6 až R9 tvoria kruhové štruktúry, ktoré môžu byť ďalej substituované;
R10 znamená vodík alebo tvorí alkylénový reťazec spoločne s R3 a
R11 a R12 sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodík, halogén alebo alkylovú skupinu.
Príkladmi špecificky zaujímavých zlúčenín sú sodná alebo draselná soľ nasledujúcich zlúčenín vzorca (I)
Zlúčeniny sa môžu tiež použiť vo forme sodnej alebo draselnej soli jednotlivého enantioméru. Špecificky výhodnými zlúčeninami podľa predloženého vynálezu sú sodná soľ omeprazolu alebo sodná soľ (S)-omeprazolu.
Stabilný kvapalný prípravok sa pripraví rozpustením sodnej alebo draselnej soli zlúčeniny vzorca (I) v polyetylénglykole. Vhodnými polyetylénglykolmi sú napríklad polyetylénglykol 200, 300 alebo 400. Najvýhodnejším polyetylénglykolom je PEG 400. Nie je potrebné žiadne pridávanie vody ku roztoku PEG. Pripravený prípravok podľa predloženého vynálezu neobsahuje vodu alebo takmer neobsahuje vodu. Prípravok by mal obsahovať menej ako 6 % hmotnostných vody, výhodne menej ako 3 % hmotnostné vody a predovšetkým výhodne menej ako 2 % hmotnostné vody.
Voda, ktorá sa pridala so sodnou alebo draselnou soľou účinnej zlúčeniny alebo ktorá vznikla pri in situ tvorbe sodnej alebo draselnej soli účinnej zlúčeniny, sa môže odpariť premývaním polyetylénglykolového roztoku s dusíkom. Pri takomto postupe je možné odstrániť prakticky všetku vodu alebo dosiahnuť obsah vody s vopred určenou hodnotou.
Alternatívne sa zlúčenina vzorca (I) môže použiť samotná, pridaním a rozpustením spolu s najmenej ekvivalentným množstvom hydroxidu sodného alebo draselného v polyetylénglykole. Sodná alebo draselná soľ účinnej zlúčeniny sa potom pripraví in situ.
Je životne dôležité, aby prípravok obsahoval účinnú zložku vo forme sodnej alebo draselnej soli, aby sa získal stabilný produkt.
Rozpustnosť zlúčenín inhibítora protónovej pumpy vo vode je veľmi nízka a tieto sú vo všeobecnosti viac rozpustné v menej polárnych rozpúšťadlách. Rozpustnosť inhibítorov protónovej pumpy v polyetylénglykole je podľa očakávania vo všeobecnosti vyššia než zodpovedajúca rozpustnosť vo vode. Teraz sa zistilo, že sodná alebo draselná soľ účinného inhibítora H+, K+-ATPázy má prekvapujúco vyššiu rozpustnosť v polyetylénglykole ako samotná účinná zlúčenina. Preto je možné dosiahnuť vyššiu koncentráciu zlúčeniny v roztoku polyetylénglykolu so sodnou alebo draselnou soľou účinnej zlúčeniny. Vysoká koncentrácia má životne dôležitý význam predovšetkým pre parenterálne prípravky, pretože objem, ktorý sa má podávať, je vo všeobecnosti malý. Injektovaný objem pri intravenóznej bolusovej injekcii by výhodne nemal byť vyšší ako 10 ml a pri subkutánnej injekcii by objem výhodne nemal prekročiť 1 ml.
Voda, ktorá sa pridala so sodnou alebo draselnou soľou účinnej zlúčeniny, alebo ktorá vznikla pri in situ tvorbe sodnej alebo draselnej soli účinnej zlúčeniny, sa môže odpariť premývaním polyetylénglykolového roztoku s dusíkom. Pri takomto postupe je možné odstrániť prakticky všetku vodu alebo dosiahnuť obsah vody s vopred určenou hodnotou.
Výhodnou charakteristikou stabilného kvapalného prípravku podľa predloženého vynálezu je to, že sa tento sa môže filtrovať sterilné s použitím konvenčných postupov, a preto je relatívne jednoduché vyrobiť sterilný parenterálny produkt aseptický.
Stabilný kvapalný prípravok sa môže plniť do jednokomorovej alebo dvojkomorovej striekačky, aby sa poskytol produkt hotový na priame upotrebenie alebo produkt na ex tempore prípravu, ktorý bude dať ľahko použiť na parenterálne podávanie:
Stabilný kvapalný prípravok sa môže zmiešať napríklad s vodou pre injekcie alebo s fyziologickým roztokom pre injekcie, ak sa použije ako koncentrát pre ex tempore prípravu na parenterálne podávanie. Rozpúš ťadlo môže tiež obsahovať farmaceutický prijateľnú pomocnú látku, ktorá bude regulovať pH finálneho roztoku na požadovanú hodnotu. Ak sa stabilný kvapalný prípravok má plniť do jednej z komôr dvojkomorovej striekačky; druhá komora v striekačke sa potom naplní s vhodným rozpúšťadlom, ako je opísané. Táto striekačka sa potom bude ľahko použiteľnou pri ex tempore príprave produktu, na rozdiel od predtým navrhnutých zariadení. Napríklad, produkt podľa doterajšieho stavu techniky, dvojkomorová striekačka, by mala obsahovať lyofilizovanú H+, K+-ATPázu v jednej komore a sterilný vodný roztok v druhej komore. Takéto štruktúrne usporiadanie by viedlo k veľmi nákladnému spôsobu výroby v porovnaní s vynálezom uvedeným v tejto patentovej prihláške.
Stabilný kvapalný prípravok podľa predloženého vynálezu môže obsahovať vhodné farmaceutický prijateľné pomocné látky, ktoré sa môžu rozpustiť v bezvodom alebo v takmer bezvodom polyetylénglykolovom prípravku bez toho, aby zasahovali do jeho vlastností a použitia nárokovaného prípravku, ako je stabilita a rozpustnosť.
Použitie vynálezu
Farmaceutické látky použité v nárokovaných prípravkoch sú využiteľné pri inhibícii sekrécie žalúdočnej kyseliny u cicavcov vrátane človeka, regulovaním sekrécie žalúdočnej kyseliny vo finálnom kroku sekrečnej dráhy kyseliny a teda znížení základnej a stimulovanej sekrécie žalúdočnej kyseliny bez ohľadu na podnet. Vo všeobecnejšom zmysle sa môžu použiť pri prevencii a liečení ochorení súvisiacich so žalúdočnou kyselinou u cicavcov a človeka vrátane napríklad ezofagálneho refluxu, gastritídy, duodenitídy, žalúdočných vredov, dvanástnikových vredov a Zollinger-Ellisonovho syndrómu. Okrem toho sa môžu použiť na liečenie ďalších gastrointestinálnych ochorení, pri ktorých sa požaduje inhibičný účinok žalúdočnej kyseliny, napríklad u pacientov liečených nesteroidným protizápalovými liekmi (non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAID), u pacientov s neulceratívnou dyspepsiou a u pacientov so symptomatickým gastro-ezofagálnym refluxným ochorením (symptomatic gastro-oesophageal reflux disease, GORD). Môžu sa tiež použiť u pacientov v situáciách intenzívnej starostlivosti, u pacientov s akútnym krvácaním z hornej časti gastrointestinálne ho traktu, pre- a post-operačne na prevenciu ašpirácie žalúdočnej kyseliny a na prevenciu a liečenie stresovej ulcerácie. Ďalej sa tiež môžu použiť pri liečení psoriázy, ako aj pri liečení infekcií Helicobacter a im príbuzných ochorení.
Jednotková dávka inhibítora protónovej pumpy, napríklad 1 až 100 mg, sa výhodne podáva jedenkrát alebo dvakrát denne. Dávky sa môžu podávať s vyššou dávkovou frekvenciou, v závislosti od závažnosti ochorenia a stavu pacienta, v závažnejších prípadoch sa môžu podávať tiež až do 500 mg na deň: Vhodné dávky pre injekcie a difúzie obsahujú napríklad 5,10, 15, 20, 30 a 40 mg farmaceutický účinnej zlúčeniny.
Prípravky sa môžu tiež použiť v kombinácii s liečením ďalšími liekmi, ako je jedna alebo viac antibakteriálnych zlúčenín, liečivá na stimuláciu motility, antacidy a/alebo H2 blokátory, ako je napríklad ranitidín.
Nasledujúce príklady znázorňujú prípravu stabilných kvapalných prípravkov obsahujúcich sodnú soľ omeprazolu a polyetylénglykol 400. Tieto prípravky sa porovnali s ďalšími prípravkami a výsledky preukazujú zvýšenú stabilitu a rozpustnosť stabilných kvapalných prípravkov nárokovaných v patentových nárokoch.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Stabilný kvapalný prípravok omeprazolu
Kvapalné prípravky omeprazolu alebo sodnej soli omeprazolu vo vode alebo polyetylénglykole 400 sa pripravili a analyzovali po rozličných dobách skladovania pri laboratórnej teplote (25 °C). Prípravky A až D sa pripravili rozpustením monohydrátu sodnej soli omeprazolu v polyetylénglykole 400 a potom premývaním roztokov s dusíkom, aby sa odstránila všetka voda, ktorá sa pridala s účinnou zlúčeninou. K roztoku D sa potom tiež pridalo 2 % vody. Prípravok E sa pripravil rozpustením omeprazolu (nie vo forme soli) v polyetylénglykole a potom premývaním roztoku s dusíkom, aby sa odstránila všetka voda, ktorá sa pridala s účinnou zlúčeninou. Prípravok F sa pripravil rozpustením monohydrátu sodnej soli omeprazolu vo vode.
Alikvotné podiely 0,5 ml každého z roztokov sa naplnili do 3 ml sklenených liekoviek a utesnili sa gumovou zátkou. Prípravky B sa utesnili v suchom vzduchu a všetky ostatné prípravky sa utesnili pod dusíkom. Vzhľad roztokov sa stanovoval po rozličných dobách skladovania.
Ako znázorňuje tabuľka 1, polyetylénglykolové roztoky obsahujúce sodnú soľ omeprazolu (prípravky A až D) zostávali počas skúmaného obdobia skladovania číre a bezfarebné alebo takmer bezfarebné. Toto poukazuje na to, že stabilita sodnej soli omeprazolu bola v polyetylénových roztokoch veľmi dobrá. Prípravky E a F boli intenzívne sfarbené a počas skúmaného obdobia skladovania sa vytvorila zrazenina. Toto ukazuje, že stabilita omeprazolu v polyetylénglykolovom roztoku (prípravok E) bola slabá a že stabilita sodnej soli omeprazolu vo vodnom roztoku (prípravok F) bola slabá. Z toho je možné tiež vyvodiť, že polyetylénglyko lové roztoky so sodnou soľou omeprazolu neboli citlivé proti kyslíku v hornom priestore (prípravok B) ani proti malému obsahu vody (prípravok C).
Tabuľka 1
Vzhľad rozličných prípravkov omeprazolu, skladovaných pri teplote 25 °C
Prípravok A (vynález) B (vynález) C (vynález) D (vynález) E F
Pridaná látka Sodná soľ omeprazolu Sodná soľ omeprazolu Sodná soľ omeprazolu Sodná soľ omeprazolu Omeprazol Sodná soľ omeprazolu
Obsah omeprazolu (mg/g) 70 70 69 14 13 80
Rozpúšťadlo PEG 400 PEG 400 PEG 400 PEG 400 PEG 400 Voda
Množstvo pridanej vody Žiadna Žiadna 2 % (hmotnostné) Žiadna Žiadna 100 %
Horný priestor liekovky Dusík Vzduch Dusík Dusík Dusík Dusík
Čas skladovania (mesiace) Vzhľad
0 Číry bezfarebný roztok Číry bezfarebný roztok Číry bezfarebný roztok Číry bezfarebný roztok Číry bezfarebný roztok Číry bezfarebný roztok
1,2 Nestanovené Nestanovené Nestanovené Nestanovené Nestanovené Žltý roztok s hnedou zrazeninou
1,7 Číry bezfarebný roztok Číry bezfarebný roztok Číry bezfarebný roztok Číry bezfarebný roztok Tmavočervený roztok so zrazeninou Nestanovené
3,5 Číry mierne žltkastý roztok Číry mierne žltkastý roztok Číry mierne žltkastý roztok Číry bezfarebný roztok Nestanovené Hnedožltý roztok so tmavo purpurovou zrazeninou
Príklad 2
Rozpustnosť omeprazolu a sodnej soli omeprazolu v polyetylénglykole
Rozpustnosť omeprazolu (neionizované formy) sa stanovila ako približne 0,1 g/1 vo vode a približne 100 g/1 v dichlórmetáne pri laboratórnej teplote (22 °C).
To znamená, že rozpustnosť omeprazolu je oveľa vyššia v dichlórmetáne a nižšia v polárnom rozpúšťadle ako vo vode.
Sodná soľ omeprazolu je na druhej strane voľne rozpustná vo vode a len slabo rozpustná v dichlórmetáne a toto je, znova, spôsobené veľkými rozdielmi v polarite rozličných rozpúšťadiel. Sodná soľ omeprazolu je ionizovaná a je preto oveľa viac rozpustná vo vode v porovnaní s omeprazolom a opačne to platí v menej polárnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán.
Rozpustnosť omeprazolu (neionizované formy) sa stanovila ako približne 20 g/1 v polyetylénglykole 400. To znamená, že rozpustnosť je oveľa vyššia v polyetylénglykole a nižšia v polárnom rozpúšťadle ako vo vode.
Sodná soľ omeprazolu je voľne rozpustná v polyetylénglykole 400, čo je neočakávané a protirečí tomu, čo sa očakávalo. To znamená, že rozpustnosť v polyetylénglykole je oveľa vyššia pre sodnú soľ omeprazolu než pre omeprazol. Vysoká rozpustnosť sodnej soli omeprazolu v polyetylénglykole je veľmi výhodná vzhľadom na prípravu parenterálneho farmaceutického produktu.

Claims (14)

1. Stabilný kvapalný prípravok bez obsahu vody alebo s obsahom vody menej ako 6 % hmotnostných, vyznačujúci sa tým, že obsahuje polyetylénglykol a sodnú alebo draselnú soľ inhibítora H+, K+-ATPázy a prípadne farmaceutický prijateľné pomocné látky, ktoré sú rozpustné v prípravku.
SK 286266 Β6
2. Stabilný kvapalný prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sodnou alebo draselnou soľou inhibitora H+, K+-ATPázy je sodná alebo draselná soľ zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo sodná alebo draselná soľ jeho jednotlivého enantioméru
O
II
Het1-X-S-Het2 (I), kde, alebo alebo alebo kde
N v benzimidazolovej časti znamená, že jeden z atómov uhlíka kruhu, substituovaný substituentom R6 až R9, môže byť prípadne zamenený za atóm dusíka bez akýchkoľvek substituentov;
R1, R2 a R3 sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, alkylovej skupiny, alkoxyskupiny prípadne substituovanej substituentom, ako je fluór, alkyltioskupina, alkoxyalkoxyskupina, dialkylaminoskupina, piperidinoskupina, morfolinoskupina, halogén, fenylová skupina a fenylalkoxyskupina; R4 a R5 sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, alkylovej skupiny a aralkylovej skupiny;
R6' znamená vodík, halogén, trifluórmetylovú skupinu, alkylovú skupinu a alkoxyskupinu;
R6 až R9 sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, alkylovej skupiny, alkoxyskupiny, halogénu, halogénalkoxyskupiny, alkylkarbonylovej skupiny, alkoxykarbonylovej skupiny, oxazolylovej skupiny, trifluóralkylovej skupiny, alebo susediace skupiny R6 až R9 tvoria kruhové štruktúry, ktoré môžu byť ďalej substituované;
R10 znamená vodík alebo tvorí alkylénový reťazec spoločne s R3 a
R11 a R12 sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, halogénu alebo alkylovej skupiny.
3. Stabilný kvapalný prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 2, vyznačujúci sa tým, že sodnou alebo draselnou soľou inhibitora H+, K+-ATPázy je sodná alebo draselná soľ zlúčeniny ktoréhokoľvek z nasledujúcich vzorcov alebo sodná alebo draselná soľ ich jednotlivého enantioméru
OCHjCHjCHjOCHs
4. Stabilný kvapalný prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že zlúčeninou j e sodná soľ.
5. Stabilný kvapalný prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž3, vyznačujúci sa tým, že zlúčeninou je draselná soľ.
6. Stabilný kvapalný prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž4, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina je zvolená zo sodnej soli (S)-omeprazolu a sodnej soli omeprazolu.
7. Stabilný kvapalný prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž6, vyznačujúci sa tým, že polyetylénglykol je zvolený z polyetylénglykolu 200, 300 a 400.
8. Stabilný kvapalný prípravok podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že polyetylénglykolom je polyetylénglykol 400.
9. Stabilný kvapalný prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž8, vyznačujúci sa tým, že obsah vody roztoku je menej ako 6 % hmotnostných a výhodne menej ako 3 % hmotnostné.
10. Stabilný kvapalný prípravok podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že obsah vody je menej ako 2 % hmotnostné.
11. Spôsob prípravy stabilného kvapalného prípravku obsahujúceho polyetylénglykol a sodnú alebo draselnú soľ inhibítora H+, K+-ATPázy a prípadne farmaceutický prijateľné pomocné látky, vyznačujúci sa tým, že sodná alebo draselná soľ inhibítora H+, K+-ATPázy a polyetylénglykol sa zmiešajú a prípadne sa pridajú pomocné látky, ktoré sú rozpustné, pričom sa roztok prípadne premýva s dusíkom, aby sa dosiahol obsah vody s vopred určenou hodnotou.
12. Spôsob podľa nároku 10 alebo 11, vyznačujúci sa tým, že spôsob zahrnuje prídavný krok, že kvapalný prípravok sa sterilné filtruje.
5
13. Stabilný kvapalný prípravok podľa nároku 1 na použitie v medicíne.
14. Použitie polyetylénglykolu a sodnej alebo draselnej soli inhibítora H+, K+-ATPázy na výrobu stabilného kvapalného prípravku podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10, na liečenie gastrointestinálnych ochorení.
SK539-2002A 1999-10-22 2000-10-13 Stabilný kvapalinový prípravok, spôsob jeho prípravy a jeho použitie SK286266B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9903831A SE9903831D0 (sv) 1999-10-22 1999-10-22 Formulation of substituted benzimidazoles
PCT/SE2000/001992 WO2001028558A1 (en) 1999-10-22 2000-10-13 Formulation of substituted benzimidazoles

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK5392002A3 SK5392002A3 (en) 2002-10-08
SK286266B6 true SK286266B6 (sk) 2008-06-06

Family

ID=20417464

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK539-2002A SK286266B6 (sk) 1999-10-22 2000-10-13 Stabilný kvapalinový prípravok, spôsob jeho prípravy a jeho použitie

Country Status (36)

Country Link
US (1) US6730685B1 (sk)
EP (1) EP1274427B1 (sk)
JP (1) JP2003512327A (sk)
KR (1) KR100785603B1 (sk)
CN (1) CN1213751C (sk)
AR (1) AR029005A1 (sk)
AT (1) ATE304851T1 (sk)
AU (1) AU782866B2 (sk)
BG (1) BG65580B1 (sk)
BR (1) BR0014895A (sk)
CA (1) CA2425199C (sk)
CO (1) CO5261533A1 (sk)
CY (1) CY1106055T1 (sk)
CZ (1) CZ20021375A3 (sk)
DE (1) DE60022789T2 (sk)
DK (1) DK1274427T3 (sk)
EE (1) EE05175B1 (sk)
ES (1) ES2246903T3 (sk)
HK (1) HK1051142A1 (sk)
HU (1) HUP0203121A3 (sk)
IL (2) IL149107A0 (sk)
IS (1) IS2196B (sk)
MX (1) MXPA02003900A (sk)
MY (1) MY131971A (sk)
NO (1) NO329545B1 (sk)
NZ (1) NZ518155A (sk)
PL (1) PL199868B1 (sk)
RU (1) RU2286782C2 (sk)
SE (1) SE9903831D0 (sk)
SI (1) SI1274427T1 (sk)
SK (1) SK286266B6 (sk)
TR (1) TR200201103T2 (sk)
TW (1) TWI236372B (sk)
UA (1) UA74347C2 (sk)
WO (1) WO2001028558A1 (sk)
ZA (1) ZA200202905B (sk)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7271182B2 (en) * 2000-08-04 2007-09-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Salts of benzimidazole compound and use thereof
WO2002015908A1 (fr) * 2000-08-18 2002-02-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. Injections
MY137726A (en) * 2000-11-22 2009-03-31 Nycomed Gmbh Freeze-dried pantoprazole preparation and pantoprazole injection
GB2376231A (en) * 2001-06-06 2002-12-11 Cipla Ltd Benzimidazole-cyclodextrin inclusion complex
FR2845915B1 (fr) * 2002-10-21 2006-06-23 Negma Gild Utilisation du tenatoprazole pour le traitement du reflux gastro-oesophagien
FR2845916B1 (fr) * 2002-10-21 2006-07-07 Negma Gild Composition pharmaceutique associant le tenatoprazole et un antagoniste des recepteurs h2 a l'histamine
FR2845917B1 (fr) * 2002-10-21 2006-07-07 Negma Gild Composition pharmaceutique associant le tenatoprazole et un anti-inflammatoire
FR2848555B1 (fr) * 2002-12-16 2006-07-28 Negma Gild Enantiomere(-)du tenatoprazole et son application en therapeutique
CA2512928A1 (en) * 2003-02-24 2004-09-02 Mitsubishi Pharma Corporation The enantiomer of tenatoprazole and the use thereof in therapy
TWI372066B (en) * 2003-10-01 2012-09-11 Wyeth Corp Pantoprazole multiparticulate formulations
US20060089376A1 (en) * 2004-10-27 2006-04-27 Joshi Ramesh A Tenatoprazole salts and process of preparation thereof
EP2018151A4 (en) * 2006-05-09 2012-07-18 Astrazeneca Ab PARENTERAL FORMULATION COMPRISING AN INHIBITOR OF THE PROTON PUMP STERILIZED IN ITS FINAL CONTAINER BY IONIZING RADIATION
CN100411613C (zh) * 2006-12-08 2008-08-20 中国药科大学 一种奥美拉唑速释固体制剂及其制备方法
JP6698651B2 (ja) 2014-11-13 2020-05-27 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 試料中の細菌ａｔｐを検出するためのａｔｐ−ジホスホヒドロラーゼを含むキット
EP3288556A4 (en) 2015-04-29 2018-09-19 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE7804231L (sv) 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
SE8301182D0 (sv) * 1983-03-04 1983-03-04 Haessle Ab Novel compounds
IL75400A (en) 1984-06-16 1988-10-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
JPS6150978A (ja) 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
AU4640985A (en) 1984-08-31 1986-03-06 Nippon Chemiphar Co. Ltd. Benzimidazole derivatives
DK399389A (da) * 1988-08-18 1990-02-19 Takeda Chemical Industries Ltd Injicerbare oploesninger
JP2536173B2 (ja) * 1988-08-18 1996-09-18 武田薬品工業株式会社 注射剤
KR930000861B1 (ko) 1990-02-27 1993-02-08 한미약품공업 주식회사 오메프라졸 직장투여 조성물
DK0652751T3 (da) 1992-07-28 1996-11-18 Astra Ab Injektionspræparat og injektions-kit indeholdende omeprazol og dens analoger
SE9301830D0 (sv) 1993-05-28 1993-05-28 Ab Astra New compounds
TW359614B (en) 1993-08-31 1999-06-01 Takeda Chemical Industries Ltd Composition containing benzimidazole compounds for rectal administration
US5726181A (en) 1995-06-05 1998-03-10 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Formulations and compositions of poorly water soluble camptothecin derivatives
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
US5877205A (en) 1996-06-28 1999-03-02 Board Of Regents, The University Of Texas System Parenteral paclitaxel in a stable non-toxic formulation
SE510643C2 (sv) 1997-06-27 1999-06-14 Astra Ab Termodynamiskt stabil omeprazol natrium form B
US6287594B1 (en) * 1998-01-20 2001-09-11 Edward S. Wilson Oral liquid compositions

Also Published As

Publication number Publication date
EP1274427A1 (en) 2003-01-15
CN1213751C (zh) 2005-08-10
HUP0203121A2 (hu) 2003-01-28
JP2003512327A (ja) 2003-04-02
SK5392002A3 (en) 2002-10-08
MY131971A (en) 2007-09-28
ATE304851T1 (de) 2005-10-15
TWI236372B (en) 2005-07-21
AR029005A1 (es) 2003-06-04
KR100785603B1 (ko) 2007-12-14
IL149107A (en) 2008-04-13
BG106602A (en) 2002-12-29
IL149107A0 (en) 2002-11-10
MXPA02003900A (es) 2002-09-30
SE9903831D0 (sv) 1999-10-22
IS2196B (is) 2007-01-15
US6730685B1 (en) 2004-05-04
NO20021860L (no) 2002-05-21
PL354926A1 (en) 2004-03-22
AU1182301A (en) 2001-04-30
EP1274427B1 (en) 2005-09-21
SI1274427T1 (sl) 2006-02-28
HK1051142A1 (en) 2003-07-25
BR0014895A (pt) 2002-06-18
CY1106055T1 (el) 2011-04-06
CZ20021375A3 (cs) 2002-09-11
ES2246903T3 (es) 2006-03-01
RU2286782C2 (ru) 2006-11-10
HUP0203121A3 (en) 2004-01-28
DK1274427T3 (da) 2005-12-27
EE05175B1 (et) 2009-06-15
BG65580B1 (bg) 2009-01-30
PL199868B1 (pl) 2008-11-28
DE60022789D1 (de) 2006-02-02
DE60022789T2 (de) 2006-06-22
NZ518155A (en) 2004-07-30
AU782866B2 (en) 2005-09-01
NO20021860D0 (no) 2002-04-19
ZA200202905B (en) 2003-07-14
EE200200204A (et) 2003-04-15
IS6347A (is) 2002-04-17
CA2425199A1 (en) 2001-04-26
CO5261533A1 (es) 2003-03-31
NO329545B1 (no) 2010-11-08
CA2425199C (en) 2010-12-07
WO2001028558A1 (en) 2001-04-26
CN1382048A (zh) 2002-11-27
KR20020059637A (ko) 2002-07-13
TR200201103T2 (tr) 2002-08-21
UA74347C2 (uk) 2005-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK286266B6 (sk) Stabilný kvapalinový prípravok, spôsob jeho prípravy a jeho použitie
RU2126252C1 (ru) Препарат для инъекций и набор для инъекций, содержащие омепразол и его аналоги
DE60132108T2 (de) Gefriergetrocknetes pantoprazol-präparat und pantoprazol-injektion
HUT70565A (en) Pharmaceutical composition containing a benzimidazole derivative having antiulcer activity
KR20010103566A (ko) 양성자 펌프 억제제의 프로드러그
SK285105B6 (sk) Dihydrát pantoprazolu horečnatého, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a jeho použitie
ES2222754T3 (es) Procedimiento quimico mejorado, y formulacion farmaceutica.
WO2005070426A1 (en) Freeze-dried (-)-pantoprazole preparation and (-)-pantoprazole injection
SK282353B6 (sk) Farmaceutický prostriedok na intravenózne podanie
PT1713476E (pt) Processo para a preparação de benzimidazoles
KR20230091066A (ko) 펙수프라잔 주사제 조성물 용법용량
CN101492459B (zh) 含烷氧乙酰基二氢异噁唑并吡啶化合物
CN101492462B (zh) 含有异噁唑并吡啶的苯并咪唑衍生物
CN101497623B (zh) 含有咪唑并吡啶的化合物
CN101497616B (zh) 含有氨基氧基取代的吡啶的咪唑并吡啶的化合物
CN101497603A (zh) 含有被烷氧烷胺氧基取代的吡啶的苯并咪唑衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20121013