SK285987B6 - Farmaceutické soli tramadolu, liečivá obsahujúce tieto látky a ich použitie - Google Patents

Farmaceutické soli tramadolu, liečivá obsahujúce tieto látky a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK285987B6
SK285987B6 SK235-2002A SK2352002A SK285987B6 SK 285987 B6 SK285987 B6 SK 285987B6 SK 2352002 A SK2352002 A SK 2352002A SK 285987 B6 SK285987 B6 SK 285987B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
tramadol
medicament
manufacture
treatment
salt according
Prior art date
Application number
SK235-2002A
Other languages
English (en)
Other versions
SK2352002A3 (en
Inventor
Heinrich Kugelmann
Original Assignee
Grnenthal Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Grnenthal Gmbh filed Critical Grnenthal Gmbh
Publication of SK2352002A3 publication Critical patent/SK2352002A3/sk
Publication of SK285987B6 publication Critical patent/SK285987B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/02—Monoamides of sulfuric acids or esters thereof, e.g. sulfamic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D291/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D291/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D291/06—Six-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A61K9/0058—Chewing gums
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Opisujú sa farmaceutické soli tramadolu s najmenej jednou cukrovou korekčnou látkou, výhodne sacharínom, cyklamátom alebo acesulfámom, liečivo obsahujúce tieto soli, použitie týchto solí na výrobu liečiv a liekové formy obsahujúce tieto soli. Úlohoucukrovej korekčnej látky prítomnej v týchto soliach je kompenzovať horkú chuť tramadolu.

Description

Predložený vynález sa týka farmaceutických solí účinnej látky tramadolu a najmenej jednej cukrovej korekčnej látky, liečiv obsahujúcich tieto soli, použitia týchto solí na výrobu liečiv a rovnako aplikačnej formy obsahujúcej tieto soli.
Doterajší stav techniky
Tramadol hydrochlorid-(lRS,2RS)-2-[(dimetylamino)-metyl]-l-(3-metoxyfenyl)-cyklohexanol-hydrochlorid je vhodný na potláčanie silných a stredne silných bolestí a na ošetrovanie inkontinencie moču. US-PS 3 652 589 a WO 98/46216 opisujú použitie ďalších solí účinnej látky tramadol s anorganickými kyselinami, ako je napríklad kyselina sírová, kyselina dusičná alebo kyselina fosforečná, a s organickými kyselinami, ako je napríklad kyselina benzoová, kyselina salicylová alebo kyselina fialová na výrobu liečiva na potláčanie bolestí a na ošetrovanie inkontinencie moču.
I napriek vynikajúcej účinnosti menovaných solí pri potláčaní bolesti vedie silne horká chuť účinnej látky tramadolu a jeho ľahko rozpustných solí u pacientov k problémovému dodržiavaniu dávkovacieho predpisu a k nedostatočnej akceptácii liečiva, ktoré túto účinnú látky uvoľňuje už pri podaní. Spôsoby prebalenia alebo zakomplexovania, ako napríklad nanesenia filmového povlaku, ktorý slúži ku zlepšeniu chuti naproti tomu negatívne ovplyvňujú okamžité uvoľňovanie účinnej látky z liekovej formy.
Výroba retardovaných liekových foriem je na základe veľmi dobrej rozpustnosti hydrochloridu tramadolu vo vode rovnako sťažená a vyvoláva potrebu použitia nákladných spôsobov retardácie, ako je napríklad nanášanie retardačných povlakov alebo zakotvenie účinnej látky do retardačnej matrice.
Úlohou predloženého vynálezu preto je dať k dispozícii farmaceutické zlúčeniny pre účinnú látku tramadol, ktoré nemajú horkú chuť tramadolu a ktoré je možné v porovnaní s obvyklými, najčastejšie používanými soľami, totiž tramadolhydrochloridom, efektívnejšie retardovať.
Podstata vynálezu
Podľa vynálezu je táto úloha vyriešená vytvorením farmaceutickej soli účinnej látky tramadolu a najmenej jednej cukrovej korekčnej látky.
Výhodne predstavuje rozpustnosť týchto solí vo vode a/alebo vodných kvapalinách < 100 mg/ml, obzvlášť výhodne < 30 mg/ml a celkom obzvlášť výhodne <10 mg/ml.
Ako cukrové korekčné látky sú vhodné všetky kyslé cukrové korekčné látky, ktoré môžu za tvorby najmenej raz negatívne nabitej formy tvoriť soľ s účinnou látkou tramadolom. Výhodne je cukrovou korekčnou látkou sacharín, cyklamát, acesulfam alebo zmes z najmenej dvoch týchto cukrových korekčných látok.
Na výrobu farmaceutických solí podľa vynálezu sa tramadol a/alebo najmenej jedna vo vode veľmi dobre rozpustná soľ tramadolu nechá reagovať s najmenej jednou voľnou kyselinou a/alebo najmenej jednou vo vode rozpustnou soľou najmenej jednej cukrovej korekčnej látky. Výhodne reaguje takáto soľ tramadolu so soľou cukrovej korekčnej látky rozpustnou vo vode vo vodnom médiu s neutrálnou hodnotou pH. Ako soľ tramadolu sa výhodne použije tramadolhydrochlorid. Ako soľ cukrovej korekčnej látky sa výhodne použijú sodná, draselná, vápenatá alebo amónna soľ sacharínu a/alebo cyklamátu a/alebo acesulfamu a/alebo ako voľná kyselina cukrovej korekčnej látky, voľná kyselina sacharínu a/alebo cyklamátu a/alebo acesulfamu. Pokiaľ tramadol sám reaguje s voľnou kyselinou cukrovej korekčnej látky, potom táto reakcia sa uskutočňuje v organických rozpúšťadlách, výhodne v alkanoloch a obzvlášť výhodne v etanole.
Ďalším predmetom vynálezu sú liečivá, ktoré ako farmaceutický účinnú látku obsahujú najmenej jednu soľ tramadolu podľa vynálezu a prípadne ďalšie účinné látky a/alebo pomocné látky. Výhodne sa liečivá používajú na potláčanie/ošetrovanie bolestí, inkontinencie moču, kašľa, inflamatorických a alergických reakcií, depresií, drogovej a alkoholovej závislosti, gastritis, hnačiek, kardiovaskulárnych ochorení, ochorení ciest dýchacích, duševných ochorení a/alebo epilepsie.
Predmetom vynálezu je tiež použitie najmenej jednej soli tramadolu na výrobu liečiva na potláčanie/ošetrovanie bolestí, inkontinencie moču, kašľa, inflamatorických a alergických reakcií, depresii, drogovej a alkoholovej závislosti, gastritis, hnačky, kardiovaskulárnych ochorení, ochorení ciest dýchacích, duševných ochorení a/alebo epilepsie.
Množstvo účinnej látky podávanej pacientom kolísa v závislosti od hmotnosti pacienta, od druhu aplikácie, indikácie a stupňa závažnosti ochorenia. Obvykle sa aplikuje najmenej jedna soľ tramadolu podľa vynálezu v množstve, ktorého obsah účinnej látky tramadolu zodpovedá 1 až 600 mg/deň.
Ďalším predmetom vynálezu sú tiež aplikačné formy obsahujúce najmenej jednu soľ tramadolu podľa vynálezu.
Množstvo tramadolu a cukrovej korekčnej látky vo formách liekov prípadne formách podávania podľa vynálezu sa volí tak, aby horká chuť účinnej látky tramadolu bola kompenzovaná chuťou cukrovej korekčnej látky. Výhodne obsahujú aplikačné formy podľa vynálezu cukrovú výmennú látku v ekvimolámom množstve k tramadolu, to znamená, že obidva komponenty sú prakticky kompletne vo forme soli. V závislosti od sladkosti použitej cukrovej korekčnej látky a/alebo od požadovaného profilu uvoľňovania tramadolu môžu aplikačné formy podľa vynálezu obsahovať tramadol a cukrovú korekčnú látku tiež v rôznych molámych množstvách.
V prípade aplikačnej formy podľa vynálezu môže ísť o pevnú, polopevnú alebo kvapalnú, výhodne orálnu formuláciu liečiva, ktorá okrem soli účinnej látky tramadolu a najmenej jednej cukrovej korekčnej látky prípadne obsahuje ďalšie účinné látky a rovnako obvyklé pomocné látky a prísady.
Výhodne sú pevné aplikačné formy podľa vynálezu vytvorené ako multipartikuláme, obzvlášť výhodne ako granuláty, mikročastice, mikrotablety alebo pelety a prípadne plnené do kapsúl alebo ako tablety, výhodne rýchle sa rozpadajúce tablety alebo šumivé tablety, pričom tablety sa výhodne lisujú z peliet alebo sa vyrábajú tavnou extrúziou.
Pokiaľ sa predpokladá pri pevnej aplikačnej forme podľa vynálezu uvoľnenie účinnej látky v črevnom trakte, musí byť vybavená najmenej jedným povlakom odolným proti žalúdočným šťavám, ktorý sa rozpustí v závislosti od pH. Týmto povlakom sa dosiahne prechod žalúdočným traktom v nerozpustenej forme a účinná látka (látky) dospeje (dospejú) k uvoľneniu až v črevnom trakte.
Rovnako výhodnými formami podávania podľa vynálezu je gél, žuvacia guma, šťavy, obzvlášť výhodne ako olej ovité alebo vodné šťavy, alebo ako sprej, obzvlášť výhodne ako sublinguálny sprej.
Výhodným spôsobom uskutočnenia podávacích foriem podľa vynálezu na uvoľnenie tramadolu v žalúdočnom trakte sú napríklad olejovité alebo vodné šťavy, ktoré uvoľňujú účinnú látku (látky) bez meškania.
Retardácia a tým tiež ďalšia modifikácia uvoľňovania účinnej látky tramadolu a prípadne ďalších účinných látok sa môže uskutočňovať nanesením najmenej jedného retardačného povlaku, zakotvením soli účinnej látky do najmenej jednej retardačnej matrice alebo ich kombinácií.
Výhodne sa dosahuje retardácia pomocou retardačných povlakov. Vhodné retardačné povlaky zahŕňa vo vode nerozpustné vosky alebo polyméry, ako sú napríklad akrylové živice, výhodne poly(met)akryláty, alebo vo vode nerozpustné celulózy, výhodne etylcelulózy. Tieto materiály sú známe podľa stavu techniky, napríklad Bauer, Lehmann, Osterweald, Rothgang, „(Jberzogene Arzneiformen“, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft GmbH Suttgart, 1988, strany 69 a ďalšie, ktoré sú tu uvedené ako referencie a tým platia ako časť opisu.
Okrem vo vode nerozpustných polymérov môžu na nastavenie rýchlosti uvoľňovania účinnej látky obsahovať retardačné povlaky tiež napríklad neretardačné, výhodne vo vode rozpustné polyméry v množstve až do 30 % hmotnostných, ako polyvinylpyrolidón alebo vo vode rozpustné celulózy, výhodne hydroxypropylmetylcelulózu alebo hydroxypropylcelulózu, a/alebo hydrofilné látky tvoriace póry, ako je sacharóza, chlorid sodný alebo manitol, a/alebo známe zmäkčovadlá.
Rovnako výhodne môžu aplikačné formy podľa vynálezu obsahovať na retardáciu soli účinnej látky túto soľ v retardujúcej matrici, výhodne rovnomerne rozdelenú.
Ako materiály matrice sa môžu používať fyziologicky znášanlivé, hydrofilné materiály, ktoré sú odborníkom známe. Výhodne sa ako hydrofilné polméme matrice používajú polyméry, obzvlášť výhodne étery celulózy, estery celulózy a/alebo akrylovej živice. Celkom obzvlášť výhodne sa ako materiálové matrice používajú etylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxymetylcelulóza, kyselina poly(met)akrylová a/alebo jej deriváty, ako jej soli, amidy alebo estery.
Rovnako výhodné sú materiály matrice z hydrofóbnych materiálov, ako sú hydrofóbne polyméry, vosky, tuky, mastné kyseliny s dlhým reťazcom, mastné alkoholy alebo zodpovedajúce estery, alebo étery, alebo ich zmesi. Obzvlášť výhodne sa ako hydrofóbne materiály používajú mono- alebo diglyceridy mastných kyselín s 12 až 30 uhlíkovými atómami a/alebo mastné alkoholy s 12 až 30 uhlíkovými atómami a/alebo vosky, alebo ich zmesi.
Tiež je možné použiť zmesi menovaných hydrofilných a hydrofóbnych materiálov ako retardačný materiál matrice.
Výroba foriem podávania podľa vynálezu sa môže uskutočňovať rôznymi odborníkom známymi metódami. Tieto metódy sú známe podľa stavu techniky, napríklad „Pharmaceutical Pelletization
Technology“, Drugs and the Pharmaceutical Sciences Vol 37, Verlag Marcel Decker alebo „Remington s Pharmaceutical Sciences“, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania. Tieto sú tu uvedené ako referencie a tým platia ako časť opisu.
Pokiaľ aplikačné formy podľa vynálezu ako napríklad tablety alebo pelety majú povlaky, môžu sa tieto povlaky nanášať obvyklými spôsobmi, ako je napríklad dražovanie, nástrek roztokov, disperzií alebo suspenzií, procesom tavenia alebo nanášaním prášku.
Formami podávania podľa vynálezu, ktoré sa používajú na uvoľňovanie tramadolu v ústnej sliznici, ako je napríklad gél, žuvacia guma alebo sublinguálny sprej sa dosahuje výrazne konštantné uvoľňovanie tramadolu bez použitia retardačnej matrice a/alebo retardačného povlaku.
Formami podávania podľa vynálezu, ktoré sa používajú na uvoľňovanie tramadolu v črevnom trakte, ako sú napríklad kapsuly, tablety, granuláty alebo pelety sa dosahuje konštantné uvoľňovanie tramadolu rovnako bez použitia retardujúceho povlaku, ale s povlakom rezistentným proti žalúdočným šťavám.
Aplikačné formy podľa vynálezu majú tú výhodu, že silne horká chuť tramadolu sa kompenzuje súčasným uvoľňovaním cukrovej korekčnej látky. Tým sa zlepšuje dodržiavanie dávkovacieho predpisu pacientmi a liečivá, ktoré obsahujú účinnú látku tramadol, tak majú väčšiu akceptáciu. Liečivá podľa vynálezu sú vhodné tiež pre diabetikov. Tvorba soli tramadolu a cukrovej korekčnej látky a/alebo pomocnej látky s rozpustnosťou < 100 mg/ml vo vode a/alebo vodných telesných tekutinách umožňuje v porovnaní s tramadolhydrochloridom efektívnejšiu retardáciu účinnej látky tramadolu obvyklými spôsobmi retardácie. Retardované liečivá, ktoré obsahujú tieto tramadolové soli podľa vynálezu, sa preto môžu vyrábať jednoduchšie a lacnejšie. To platí tiež pre ďalšie modifikácie liečiv podľa vynálezu ako napríklad liečiv s povlakom rezistentným proti žalúdočným šťavám.
Rozpustnosť solí tramadolu a cukrovej korekčnej látky sa stanovuje nasledovne:
Do deionizovanej vody sa dá také množstvo soli z (lRS,2RS)-2-[(dimetylamino)-metyl]-l-(3-metoxyfenylj-cyklohexanolu a zodpovedajúcej cukrovej látky pri teplote 25 °C (napríklad pre tramadolsacharinát asi 1 g na 10 ml deionizovanej vody), aby vznikol pri tejto teplote nasýtený roztok, ktorý zostáva nasýtený ešte po 20 hodinách miešania pri teplote 25 °C. K tomu potrebné množstvo soli tramadolu a zodpovedajúcej cukrovej korekčnej látky sa môže prípadne zistiť predbežnými pokusmi.
Po usadení nerozpustenej soli tramadolu a zodpovedajúcej cukrovej korekčnej látky sa číry zvyšok odpipetuje a centrifuguje sa počas 5 minút pri najmenej 3000 otáčkach za minútu. Časť takto získaného číreho zvyšku sa prevedie do HPLC vzorkovnice a koncentrácia soli tramadolu a zodpovedajúce cukrové korekčné látky sa stanovia proti tramadolhydrochloridu ako štandard.
Ďalej bude vynález vysvetlený pomocou príkladov. Toto vysvetlenie je však len uvedené ako príklad a neobmedzuje všeobecné údaje vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Na výrobu tramadolsacharinátu sa pokiaľ možno v malom množstve vody a za zahriatia celkom rozpustí 30,0 g (0,1 mol) tramadolhydrochloridu a 20,53 g (0,1 mol) sodnej soli sacharínu alebo 24,13 g (0,1 mol). Následne sa spolu obidva roztoky za miešania zmiešajú. Tramadolsacharinát vykryštalizuje pri ochladení vodného roztoku už po krátkom čase a obvyklými metódami sa izoluje a vyčistí etanolom.
Rozpustnosť takto získaného tramadolsacharinátu vo vode sa stanoví opísanou metódou a predstavuje 22,5 mg/ml.
Príklad 2
30,0 g (0,1 mol) tramadolhydrochloridu sa rozpustí v 20 g vody a zmieša sa s roztokom 20,13 g (0,1 mol) nátriumeyklamátu v 36 g vody. Výsledný roztok sa potom následne uloží na 16 hodín pri teplote 5 °C. Tramadolcyklamát sa získa v kryštalickej forme, izoluje sa obvyklými metódami a vyčistí etanolom.
Príklad 3
30,0 g (0,1 mol) tramadolhydrochloridu sa rozpustí v 13 g vody a za miešania sa pomaly zmieša s roztokom 20,13 g (0,1 mol) acesulfam-kália v 53 g vody. Výsledný roztok sa potom následne uloží na noc pri teplote 5 °C. Tramadolacesulfamát sa získa v kryštalickej forme, izoluje sa obvyklými metódami a vyčistí etanolom.
Príklad 4
Na výrobu orálneho gélu sa najprv rozpustí 0,33 g metylparabénu, 0,05 g propylparabénu a 75,0 g xylitolu pri teplote 80 °C v 197,63 g vyčistenej vody a zmes sa následne ochladí na teplotu 40 °C. Potom sa za miešania pridá najprv 0,75 g tramdolsacharinátu a následne 2 g xantánovej gumy, domieša sa 1 hodinu a odparená voda sa nahradí. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zmes za miešania aromatizuje 0,625 g Orange-Mandarine Flavor 108888-56 (Givaudan Roure Flavors Ltd. CH 8600 Dúbendorf).
Príklad 5 g rozomletej žuvačkovej hmoty (Popeye Amural Confections, Yorkville, Illinois, USA) sa zahreje na miske (Fanta) na teplotu 30 až 40 °C. Do čiastočne tečúcej žuvačkovej hmoty sa potom pomocou roztieradla zapracuje 150 mg tramadolsacharinátu. Homogénna hmota sa potom porcuje v teflónovej forme na dávky po 1 g. Na porovnanie chuťového testu sa potom rovnakým spôsobom vyrobí žuvačka so stechiometricky rovnakým množstvom tramadolu (zodpovedajúcom 100 mg tramadolhydrochloridu).
Z chuťového testu vyplýva, že žuvačka obsahujúca tramadolhydrochlorid má už po krátkom čase neznesiteľne horkú chuť a nie je možné ju ďalej žuť. Žuvačka obsahujúca tramdolsacharinát má na začiatku vynikajúcu chuť a i po dlhšom čase žuvania je použiteľná.
Príklad 6
Na výrobu šťavy s vodným základom sa rozpustí 0,33 g metylparabénu, 0,05 g propylparabénu a 75,0 g xylitolu pri teplote 80 °C v 198,37 g vyčistenej vody. Zmes sa následne ochladí na teplotu 40 °C a za miešania sa pridá 0,75 g tramadolsacharinátu. Následne sa pridá 0,25 g xantánovej gumy, domieša sa 1 hodinu a odparená voda sa nahradí. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zmes za miešania aromatizuje 0,075 g Tutti Frutti 9+/008897 (Dragoco Gerberding & Co. AG, 37603 Holzminden).
Príklad 7
Na výrobu šťavy s olejovým základom sa rozpustí 0,33 g metylparabénu a 0,05 g propylparabénu pri teplote 80 °C v 209,88 g glycerínu esterifikovanom nasýtenými mastnými kyselinami s 8 až 10 uhlíkovými atómami. Zmes sa následne ochladí na teplotu 25 °C a za miešania sa suspenduje s 37,5 g mletého xylitolu, 1,25 g vysoko dispergovaného oxidu kremičitého a 0,75 g tramadolsacharinátu. Následne sa zmes za miešania aromatizuje 0,0125 g Blutorange 9/028658 (Dragoco Gerberding & Co. AG, 37603 Holzminden).
Príklad 8
Na výrobu sublinguálneho spreja sa najprv rozpustí 0,33 g metylparabénu, 0,05 g propylparabénu a 75,0 g xylitolu pri teplote 80 °C v 197,37 g destilovanej vody. Roztok sa následne ochladí na teplotu 40 °C a zmieša sa s 0,75 g tramadolsacharinátu. Následne sa pridá 0,15 g xantánovej gumy, domieša sa 1 hodinu a doplní sa odparená voda. Roztok sa ochladí na 25 °C a aromatizuje sa 0,75 g Grapefruit 14391786 (IFF, Intemational Flavors & Fragrances GmbH, 46446 Emmerich).

Claims (23)

1. Farmaceutická soľ tramadolu a najmenej jednej korekčnej cukrovej látky.
2. Farmaceutická soľ podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že rozpustnosť soli vo vode a/alebo vodných telesných tekutinách predstavuje < 100 mg/ ml, výhodne < 30 mg/ml, celkom obzvlášť výhodne < 10 mg/ml.
3. Farmaceutická soľ podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúca sa tým, že cukrová korekčná látka je sacharín, cyklamát alebo acesulfám.
4. Liek obsahujúci najmenej jednu soľ tramadolu podľa niektorého z nárokov 1 až 3 a prípadne ďalšie účinné látky a/alebo pomocné látky.
5. Liek podľa nároku 4 na potláčanie/ošetrovanie bolestí, inkontinencie moču, kašľa, inflamatorických a alergických reakcií, depresií, drogovej a alkoholovej závislosti, gastritídy, hnačky, kardiovaskulárnych ochorení, ochorení ciest dýchacích, duševných ochorení a/alebo epilepsie.
6. Použitie najmenej jednej soli tramadolu podľa niektorého z nárokov 1 až 3 na výrobu lieku na odstraňovanie bolestí.
7. Použitie najmenej jednej soli tramadolu podľa niektorého z nárokov 1 až 3 na výrobu lieku na ošetrovanie inkontinencie moču.
8. Použitie najmenej jednej soli tramadolu podľa niektorého z nárokov 1 až 3 na výrobu lieku na ošetrovanie kašľa.
9. Použitie najmenej jednej soli tramadolu podľa niektorého z nárokov 1 až 3 na výrobu lieku na ošetrovanie inflamatorických a alergických reakcií.
10. Použitie najmenej jednej soli tramadolu podľa niektorého z nárokov 1 až 3 na výrobu lieku na ošetrovanie depresií.
11. Použitie najmenej jednej soli tramadolu podľa niektorého z nárokov 1 až 3 na výrobu lieku na ošetrovanie drogovej a alkoholovej závislosti.
12. Použitie najmenej jednej soli tramadolu podľa niektorého z nárokov 1 až 3 na výrobu lieku na ošetrovanie gastritídy.
13. Použitie najmenej jednej soli tramadolu podľa niektorého z nárokov 1 až 3 na výrobu lieku na ošetrovanie hnačky.
14. Použitie najmenej jednej soli tramadolu podľa niektorého z nárokov 1 až 3 na výrobu lieku na ošetrovanie kardiovaskulárnych ochorení.
15. Použitie najmenej jednej soli tramadolu podľa niektorého z nárokov 1 až 3 na výrobu lieku na ošetrovanie ochorenia ciest dýchacích.
16. Použitie najmenej jednej soli tramadolu podľa niektorého z nárokov 1 až 3 na výrobu lieku na ošetrovanie duševných ochorení.
17. Použitie najmenej jednej soli tramadolu podľa niektorého z nárokov 1 až 3 na výrobu lieku na ošetrovanie epilepsie.
18. Lieková forma obsahujúca najmenej jednu soľ tramadolu podľa niektorého z nárokov 1 až 3 a prípadne ďalšie účinné látky a/alebo pomocné látky.
19. Lieková forma podľa nároku 18, vyznačujúca sa tým, že je multipartikuláma, výhodne ako granulát, mikročastice, mikrotablety, pelety, prípadne plnené do kapsúl alebo ako tablety, rýchlo sa rozpadajúca tablety alebo šumivé tablety, alebo ako tablety lisované z peliet.
20. Lieková forma podľa nároku 19, vyznačujúca sa tým, že má najmenej jeden povlak rezistentný proti žalúdočným šťavám.
21. Lieková forma podľa nároku 18, vyznačujúca sa tým, že je formulovaná ako gél, žuvačka, šťavy, obzvlášť výhodne ako olejovité alebo vodné šťavy, alebo ako sprej, výhodne ako sublinguálny sprej.
22. Lieková forma podľa jedného alebo niekoľkých nárokov 18 až 20, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje najmenej jednu retardačnú matricu.
23. Lieková forma podľa jedného alebo niekoľkých nárokov 18 až 20 alebo 22, vyznačujúca sa tým, že obsahuje najmenej jeden retardačný povlak.
SK235-2002A 1999-08-31 2000-08-03 Farmaceutické soli tramadolu, liečivá obsahujúce tieto látky a ich použitie SK285987B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19940740A DE19940740A1 (de) 1999-08-31 1999-08-31 Pharmazeutische Salze
PCT/EP2000/007526 WO2001015682A1 (de) 1999-08-31 2000-08-03 Pharmazeutische tramadolsalze

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK2352002A3 SK2352002A3 (en) 2002-07-02
SK285987B6 true SK285987B6 (sk) 2008-01-07

Family

ID=7919846

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK235-2002A SK285987B6 (sk) 1999-08-31 2000-08-03 Farmaceutické soli tramadolu, liečivá obsahujúce tieto látky a ich použitie

Country Status (32)

Country Link
US (1) US6723343B2 (sk)
EP (1) EP1207868B1 (sk)
JP (1) JP2003508429A (sk)
KR (1) KR100730502B1 (sk)
CN (1) CN1200700C (sk)
AR (1) AR025426A1 (sk)
AT (1) ATE359064T1 (sk)
AU (1) AU781852B2 (sk)
BR (1) BR0015048A (sk)
CA (1) CA2386690C (sk)
CO (1) CO5190689A1 (sk)
CY (1) CY1107675T1 (sk)
CZ (1) CZ301259B6 (sk)
DE (2) DE19940740A1 (sk)
DK (1) DK1207868T3 (sk)
ES (1) ES2284523T3 (sk)
HK (1) HK1047229B (sk)
HU (1) HUP0302131A2 (sk)
IL (2) IL148406A0 (sk)
MX (1) MXPA02002024A (sk)
MY (1) MY127683A (sk)
NO (1) NO329625B1 (sk)
NZ (1) NZ517366A (sk)
PE (1) PE20010531A1 (sk)
PL (1) PL212105B1 (sk)
PT (1) PT1207868E (sk)
RU (1) RU2292876C2 (sk)
SI (1) SI1207868T1 (sk)
SK (1) SK285987B6 (sk)
UY (1) UY26320A1 (sk)
WO (1) WO2001015682A1 (sk)
ZA (1) ZA200202536B (sk)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10108308A1 (de) * 2001-02-21 2002-08-29 Gruenenthal Gmbh Verfahren zur Isolierung und Reinigung von (1RS,2RS)-2[(Dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)-cyclohexanol
US20050176790A1 (en) * 2001-02-28 2005-08-11 Johannes Bartholomaus Pharmaceutical salts
US20060177381A1 (en) * 2002-02-15 2006-08-10 Howard Brooks-Korn Opiopathies
US8128957B1 (en) 2002-02-21 2012-03-06 Valeant International (Barbados) Srl Modified release compositions of at least one form of tramadol
US20050182056A9 (en) * 2002-02-21 2005-08-18 Seth Pawan Modified release formulations of at least one form of tramadol
CA2476496C (en) * 2002-02-21 2009-12-15 Biovail Laboratories Inc. Controlled release dosage forms
EP1492511B3 (fr) * 2002-04-09 2012-05-02 Flamel Technologies Formulation pharmaceutique orale sous forme de suspension aqueuse de microcapsules permettant la liberation modifiee de principe(s) actif(s)
EP1364649A1 (en) * 2002-05-23 2003-11-26 Cilag AG Adduct of topiramate and tramadol hydrochioride and uses thereof
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
US10004729B2 (en) 2002-07-05 2018-06-26 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
US8840928B2 (en) * 2002-07-05 2014-09-23 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
EP1594467A4 (en) * 2002-07-05 2008-10-22 Collegium Pharmaceutical Inc MISUSE OF PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF OPIOIDES AND OTHER MEDICAMENTS
US8557291B2 (en) * 2002-07-05 2013-10-15 Collegium Pharmaceutical, Inc. Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
TWI319713B (en) 2002-10-25 2010-01-21 Sustained-release tramadol formulations with 24-hour efficacy
US8487002B2 (en) 2002-10-25 2013-07-16 Paladin Labs Inc. Controlled-release compositions
ES2407143T3 (es) * 2003-08-06 2013-06-11 Grünenthal GmbH Forma de dosificación protegida contra un posible abuso
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE102004032051A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
DE102004020220A1 (de) * 2004-04-22 2005-11-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
DE102005005446A1 (de) * 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
US8075872B2 (en) 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
US20060172006A1 (en) * 2003-10-10 2006-08-03 Vincent Lenaerts Sustained-release tramadol formulations with 24-hour clinical efficacy
HUE037643T2 (hu) 2004-06-12 2018-09-28 Collegium Pharmaceutical Inc Visszaélésre nem alkalmas gyógyszerkészítmények
DE102004032103A1 (de) * 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
EP1917000A2 (en) 2005-07-07 2008-05-07 Farnam Companies, Inc. Sustained release pharmaceutical compositions for highly water soluble drugs
ES2389666T3 (es) 2005-09-09 2012-10-30 Angelini Labopharm, Llc Composición de trazodona para una administración de una vez al día
EP1785412A1 (en) * 2005-11-14 2007-05-16 IPCA Laboratories Limited Tramadol recovery process
DE102007011485A1 (de) 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
GB0712101D0 (en) * 2007-06-22 2007-08-01 Therapeutics Ltd E Treatment of depression
CN101918418A (zh) * 2007-12-12 2010-12-15 阿尔迪默菲克斯技术有限责任公司 替诺福韦地索普西的固体形式
CN101467984B (zh) * 2007-12-25 2012-05-23 上海医药工业研究院 一种曲马多鼻用凝胶剂及其制备方法和用途
BRPI0906467C1 (pt) 2008-01-25 2021-05-25 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem farmacêutica com formato exterior modificado resistente à ruptura e com liberação controlada
US7935817B2 (en) * 2008-03-31 2011-05-03 Apotex Pharmachem Inc. Salt form and cocrystals of adefovir dipivoxil and processes for preparation thereof
LT2273983T (lt) 2008-05-09 2016-10-25 Grünenthal GmbH Tarpinės miltelių kompozicijos gamybos būdas ir galutinė kieta dozavimo forma naudojant purškalo kietinimo stadija
GB0811024D0 (en) * 2008-06-17 2008-07-23 E Therapeutics Plc Sustained release treatment of depression
US20100003322A1 (en) * 2008-07-03 2010-01-07 Lai Felix S Enteric coated hydrophobic matrix formulation
TW201105316A (en) 2009-07-22 2011-02-16 Gruenenthal Gmbh Hot-melt extruded pharmaceutical dosage form
KR101747156B1 (ko) 2009-07-22 2017-06-27 그뤼넨탈 게엠베하 산화-안정화된 탬퍼-내성 용량형
US10668060B2 (en) 2009-12-10 2020-06-02 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
CN102821757B (zh) 2010-02-03 2016-01-20 格吕伦塔尔有限公司 通过挤出机制备粉末状药物组合物
RU2607499C2 (ru) 2010-09-02 2017-01-10 Грюненталь Гмбх Устойчивая к разрушению лекарственная форма, которая содержит анионный полимер
MX2013002377A (es) 2010-09-02 2013-04-29 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente a manipulacion que comprende una sal inorganica.
US10702485B2 (en) 2011-07-09 2020-07-07 Syntrix Biosystems Inc. Compositions and methods for overcoming resistance to tramadol
EA201400172A1 (ru) 2011-07-29 2014-06-30 Грюненталь Гмбх Устойчивая к разрушению таблетка, которая обеспечивает немедленное высвобождение лекарственного средства
EA201400173A1 (ru) 2011-07-29 2014-06-30 Грюненталь Гмбх Устойчивая к разрушению таблетка, которая обеспечивает немедленное высвобождение лекарственного средства
JP6117249B2 (ja) 2012-02-28 2017-04-19 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 薬理学的に活性な化合物および陰イオン性ポリマーを含むタンパーレジスタント剤形
JP6282261B2 (ja) 2012-04-18 2018-02-21 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 不正使用防止および過量放出防止医薬剤形
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
AU2014273227B2 (en) 2013-05-29 2019-08-15 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form containing one or more particles
AR096439A1 (es) 2013-05-29 2015-12-30 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificación resistente al uso indebido que contiene una o más partículas
CA2917136C (en) 2013-07-12 2022-05-31 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form containing ethylene-vinyl acetate polymer
JP6480936B2 (ja) 2013-11-26 2019-03-13 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング クライオミリングによる粉末状医薬組成物の調製
AU2015261060A1 (en) 2014-05-12 2016-11-03 Grunenthal Gmbh Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising Tapentadol
EA201692388A1 (ru) 2014-05-26 2017-05-31 Грюненталь Гмбх Лекарственная форма в виде множества частиц, защищенная от вызываемого этанолом сброса дозы
US9192613B1 (en) * 2014-10-14 2015-11-24 Sapere Ip, Llc Treatment method for primary premature ejaculation
MX2017013637A (es) 2015-04-24 2018-03-08 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente a alteraciones con liberacion inmediata y resistencia contra la extraccion por solventes.
CA2998259A1 (en) 2015-09-10 2017-03-16 Grunenthal Gmbh Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations
US9737530B1 (en) 2016-06-23 2017-08-22 Collegium Pharmaceutical, Inc. Process of making stable abuse-deterrent oral formulations
DK3562486T3 (da) 2016-12-31 2024-06-10 Bioxcel Therapeutics Inc Anvendelse af sublingual dexmedetomidin til behandling af agitation
GR1009629B (el) 2018-02-20 2019-10-25 Laboserve Φαρμακευτικη Βιομηχανια Α.Ε. Ποσιμα διαλυματα που περιλαμβανουν τραμαδολη
GR1009630B (el) 2018-03-14 2019-10-25 Laboserve Φαρμακευτικη Βιομηχανια Α.Ε. Ποσιμα διαλυματα που περιλαμβανουν τραμαδολη και ακεταμινοφαινη
CN112888431B (zh) 2018-06-27 2022-06-03 比奥克斯塞尔医疗股份有限公司 含右美托咪定的膜制剂及其制造方法
US20240024288A1 (en) 2019-07-19 2024-01-25 Bioxcel Therapeutics, Inc. Non-sedating dexmedetomidine treatment regimens
US11806334B1 (en) 2023-01-12 2023-11-07 Bioxcel Therapeutics, Inc. Non-sedating dexmedetomidine treatment regimens

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6054296A (en) * 1988-10-24 2000-04-25 Symbicom Ab 66 kDa antigen from Borrelia
US3652589A (en) 1967-07-27 1972-03-28 Gruenenthal Chemie 1-(m-substituted phenyl)-2-aminomethyl cyclohexanols
NZ210386A (en) * 1983-12-09 1987-11-27 Sterling Drug Inc Saccharine salts and dentrifice compositions
CA1260941A (en) * 1983-12-09 1989-09-26 Sanofi Bis¬4-(substituted-amino)-1-pyridinium|alkane saccharin salts and process of preparation thereof
MX9205106A (es) * 1991-09-06 1993-05-01 Johnson & Johnson Composiciones que comprenden un material de tramadol y cualquiera de codeina, oxicodona o hidrocodona y su uso
US5837277A (en) * 1992-06-04 1998-11-17 Smithkline Beecham Corporation Palatable pharmaceutical compositions
US5330760A (en) * 1992-08-27 1994-07-19 Sterling Winthrop Inc. Effervescent antacid
DE19530575A1 (de) * 1995-08-19 1997-02-20 Gruenenthal Gmbh Schnell zerfallende Arzneiform von Tramadol oder einem Tramadolsalz
US5919826A (en) * 1996-10-24 1999-07-06 Algos Pharmaceutical Corporation Method of alleviating pain
JP4085433B2 (ja) * 1997-04-11 2008-05-14 日本新薬株式会社 頻尿・尿失禁治療剤
ATE284211T1 (de) * 1997-11-06 2004-12-15 Lannacher Heilmittel Orale retard-präparation enthaltend tramadol sowie verfahren zu ihrer herstellung
CN1348363A (zh) * 1998-08-27 2002-05-08 布里斯托尔-米尔斯·斯奎布公司 新的药物盐形式
US6165512A (en) * 1998-10-30 2000-12-26 Fuisz Technologies Ltd. Dosage forms containing taste masked active agents
MXPA02001820A (es) * 1999-08-20 2003-07-14 Johnson & Johnson Composicion que comprende un material de tramadol y un farmaco anticonvulsivo.
DE19940944B4 (de) * 1999-08-31 2006-10-12 Grünenthal GmbH Retardierte, orale, pharmazeutische Darreichungsformen
BR0013825A (pt) * 1999-08-31 2002-07-23 Gruenenthal Chemie Formas de apresentação de tramadol
PE20020322A1 (es) * 2000-08-18 2002-05-10 Pharmacia Corp Formulacion oral de rapida disolucion de un inhibidor de la ciclooxigenasa 2

Also Published As

Publication number Publication date
US6723343B2 (en) 2004-04-20
WO2001015682A1 (de) 2001-03-08
PL354238A1 (en) 2003-12-29
PT1207868E (pt) 2007-05-31
MY127683A (en) 2006-12-29
NO329625B1 (no) 2010-11-22
IL148406A0 (en) 2002-09-12
NZ517366A (en) 2004-07-30
JP2003508429A (ja) 2003-03-04
CN1371277A (zh) 2002-09-25
MXPA02002024A (es) 2002-08-20
ATE359064T1 (de) 2007-05-15
CZ2002674A3 (cs) 2002-05-15
DE19940740A1 (de) 2001-03-01
SK2352002A3 (en) 2002-07-02
CY1107675T1 (el) 2013-04-18
EP1207868A1 (de) 2002-05-29
AR025426A1 (es) 2002-11-27
RU2002106748A (ru) 2004-01-10
CN1200700C (zh) 2005-05-11
UY26320A1 (es) 2000-10-31
ZA200202536B (en) 2003-09-23
AU781852B2 (en) 2005-06-16
NO20020974D0 (no) 2002-02-27
KR100730502B1 (ko) 2007-06-22
CA2386690C (en) 2009-02-10
CA2386690A1 (en) 2001-03-08
CZ301259B6 (cs) 2009-12-23
PE20010531A1 (es) 2001-06-16
CO5190689A1 (es) 2002-08-29
ES2284523T3 (es) 2007-11-16
RU2292876C2 (ru) 2007-02-10
IL148406A (en) 2007-06-03
US20030158242A1 (en) 2003-08-21
PL212105B1 (pl) 2012-08-31
BR0015048A (pt) 2003-04-29
HK1047229B (zh) 2007-11-23
KR20020025240A (ko) 2002-04-03
SI1207868T1 (sl) 2007-08-31
HK1047229A1 (en) 2003-02-14
DE50014244D1 (de) 2007-05-24
DK1207868T3 (da) 2007-09-03
NO20020974L (no) 2002-02-27
EP1207868B1 (de) 2007-04-11
AU6992100A (en) 2001-03-26
HUP0302131A2 (hu) 2003-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK285987B6 (sk) Farmaceutické soli tramadolu, liečivá obsahujúce tieto látky a ich použitie
EP2041068B1 (en) Positively charged water-soluble prodrugs of ibuprofen with very fast skin penetration rate
JP2003508429A5 (sk)
SK287574B6 (sk) Farmaceutická soľ farmaceuticky účinnej zlúčeniny a aspoň jednej náhrady cukru, liečivo, ktoré ju obsahuje, a jeho použitie
HU228426B1 (hu) Izobutil-gaba és származékai alkalmazása fájdalom kezelésére alkalmas gyógyszer elõállítására
HUE028425T2 (en) Positive charged water-soluble prodrugs of aryl and heteroarylacetic acids with very fast skin penetration rate
WO2003082805A1 (en) Low water-soluble venlafaxine salts
EP2474309B1 (en) Pharmaceutical composition comprising ibuprofen, tramadol and a basic amino acid, preparation method thereof and use of same
CA2372538A1 (en) Antitussive/antihistaminic/decongestant compositions
EP1469835B1 (de) Stabile salze von o-acetylsalicylsäure mit basischen aminosäuren ii
US7786168B2 (en) Phenolic acid salts of gabapentin in solid dosage forms and methods of use
US11013707B2 (en) Administration of oral methyldopa
AU2010295307A2 (en) Phentermine liquid dosage form
WO2024147146A1 (en) Novel quaternary ammonium compounds (qacs) and process for preparation thereof
IL298861A (en) Sugar-based diclofenac preparations are bioavailable

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20120803