SK285774B6 - Eletriptan hydrobromid monohydrát, spôsoby jeho prípravy a použitie, farmaceutická kompozícia s jeho obsahom a spôsob prípravy bezvodného eletriptan hydrobromidu - Google Patents
Eletriptan hydrobromid monohydrát, spôsoby jeho prípravy a použitie, farmaceutická kompozícia s jeho obsahom a spôsob prípravy bezvodného eletriptan hydrobromidu Download PDFInfo
- Publication number
- SK285774B6 SK285774B6 SK699-2001A SK6992001A SK285774B6 SK 285774 B6 SK285774 B6 SK 285774B6 SK 6992001 A SK6992001 A SK 6992001A SK 285774 B6 SK285774 B6 SK 285774B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- eletriptan hydrobromide
- monohydrate
- eletriptan
- water
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Lasers (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Opisuje sa eletriptan hydrobromid monohydrát vzorca (I) a farmaceutická kompozícia s jeho obsahom, jeho použitie na prípravu liečiva určeného na liečenie choroby alebo stavu, kde je indikovaný selektívny agonista 5-HT1 receptora. Ďalej sa opisujú spôsoby prípravy tejto zlúčeniny, ktoré zahŕňajú a) spracovanie roztoku eletriptanu vo vode alebo v organickom rozpúšťadle obsahujúcom dostatočné množstvo vody umožňujúce tvorbu požadovaného monohydrátus bromovodíkom alebo s jeho zdrojom alebo b) kryštalizáciou ktorejkoľvek inej formy eletriptan hydrobromidu alebo zmesí jeho foriem z vody alebo z organického rozpúšťadla obsahujúceho dostatočné množstvo vody umožňujúce tvorbu požadovaného monohydrátu; spôsob prípravy bezvodného eletriptan hydrobromidu dehydratáciou eletriptan hydrobromid monohydrátu.
Description
Vynález sa týka eletriptan hydrobromid monohydrátu, spôsobov jeho prípravy a použitia, farmaceutickej kompozície s jeho obsahom a spôsobu prípravy bezvodého eletriptan hydrobromidu.
Doterajší stav techniky
Eletriptan, 3-([l-metylpyrolidín-2(R)-yl]metyl-5-(2-fenylsulfonyletyl)-lH-indo] má nasledujúci vzorec:
a-'Xqrc,
H a je opísaný vo WO-A-92/06973. Eletriptan sa radí medzi agonisty receptora 5-HT1B/1D a je osobitne vhodný na liečenie migrény a na prevenciu opakovaných výskytov migrén.
Bezvodé alfa a beta-formy hydrobromidovej soli eletriptanu sú uvedené vo WO-A-96/06842.
Vo WO-A-99/Ol 135 (PCT/EP98/04176) je uvedený farmaceutický prípravok obsahujúci eletriptanhemisulfát a kofeín.
Ako je uvedené, vo WO-A-96/06842 sú opísané bezvodé polymorfná alfa- a beta-formy hydrobromidových solí eletriptanu. Problém riešený týmto vynálezom a v ňom obsiahnutý bolo získať eletriptan vo forme soli, kde uvedená forma eletriptanu by bola medzi iným stabilná a v podstate prirodzene nehygroskopická. Tento problém bol riešený poskytnutím stabilnej, bezvodej, alfa-formy eletriptanhydrobromidu. Bezvodá beta-forma eletriptanhydrobromidu, ktorá je tiež opísaná v uvedenom spise, nepredstavuje schodnú cestu pre vývoj vhodnej pevnej látkovej formy, pretože je nestabilná a má pri ďalšom spracovaní sklon podliehať polymorfnej konverzii na opísanú alfa-formu.
Problém riešený predloženým vynálezom je poskytnúť ďalšiu stabilnú, nehygroskopická, kryštalickú formu eletriptanhydrobromidu, ktorá má prijateľnú rozpustnosť a hodnoty disolúcie, a ktorú by bolo možné pripraviť ekonomicky vhodným spôsobom a spracovať na vhodné pevné liekové formy.
Podstata vynálezu
Uvedený problém bol prekvapujúco vyriešený predloženým vynálezom.
Predmetom vynálezu je eletriptan hydrobromid monohydrát vzorca (I)
Predmetom vynálezu je ďalej tiež farmaceutická kompozícia obsahujúca eletriptan hydrobromid monohydrát definovaný spoločne s farmaceutický prijateľnou prísadou, riedidlom alebo nosičom.
Iným aspektom predmetu vynálezu je eletriptan hydrobromid monohydrát definovaný na použitie ako liečivo.
Do rozsahu vynálezu spadá tiež použitie eletriptan hydrobromid monohydrátu definovaného na prípravu liečiva určeného na liečenie choroby alebo stavu, kde je indikovaný selektívny agonista 5-HT| receptora. Takou chorobou alebo stavom je prednostne choroba alebo stav, kde je indikovaný selektívny agonista 5-HT)B/ID receptora, najmä choroba alebo stav zo skupiny zahŕňajúcej migrénu, recidivujúcu migrénu, hypertenziu, depresiu, zvracanie, úzkosť, poruchu prijímania potravy, obezitu, zneužívanie liečiv, histaminovú cefalalgiu, bolesť, paroxysmálnu hemikraniu a bolesť hlavy súvisejúcu s vaskulámou poruchou.
Predmetom vynálezu je ďalej tiež spôsob prípravy definovaného eletriptan hydrobromid monohydrátu, ktorý zahŕňa spracovanie roztoku eletriptanu vo vode alebo v organickom rozpúšťadle obsahujúcom dostatočné množstvo vody umožňujúce tvorbu požadovaného monohydrátu s bromovodíkom alebo jeho zdrojom. Organické rozpúšťadlo je prednostne tetrahydrofurán alebo acetón a bromovodík sa výhodne použije vo forme vodného roztoku.
Okrem toho je predmetom vynálezu tiež spôsob prípravy definovaného eletriptan hydrobromid monohydrátu, ktorý zahŕňa kryštalizáciu ktorejkoľvek inej formy eletriptan hydrobromidu alebo zmesi jeho foriem z vody alebo organického rozpúšťadla, prednostne acetónu, obsahujúceho dostatočné množstvo vody umožňujúce tvorbu požadovaného monohydrátu.
Konečne je predmetom vynálezu tiež spôsob prípravy bezvodého eletriptan hydrobromidu dehydratáciou definovaného eletriptan hydrobromid monohydrátu.
Výhodou eletriptan hydrobromid monohydrátu je, že je za normálnych podmienok stabilný a je v podstate nehygroskopický. Vynález rovnako zahŕňa rádioaktívne značené deriváty a všetky ďalšie izotopové variácie eletriptanhydrobromid monohydrátu.
Je potrebné uviesť, že vo WO-A-96/06842 nie je uvedená príprava eletriptanhydrobromid monohydrátu. Opísaná bezvodá alfa-forma eletriptanbromidu je v podstate za normálnych podmienok, ako je uvedené v opísaných výsledkoch testu hygroskopicity, nehygroskopická. Z týchto výsledkov vyplýva, že absorbuje po štyroch týždňoch pri 40 °C a 90 % relatívnej vlhkosti, čo sú extrémne podmienky, maximálne 1,23 % hmotnostných vody (k vzniku eletriptanhydrobromid monohydrátu je v tomto pokuse potrebné, aby bezvodý eletriptanhydrobromid absorboval 3,9 % hmotnostných vody). Na rozdiel od uvedeného, v uvedenom spise rovnako opísaná bezvodá beta-forma eletriptanhydrobromidu je nestabilná a podlieha polymorfnej konverzii na alfa-formu pri ďalšom spracovaní. Vo WO-A-96/06842 preto nie je špecificky opísaná stabilná monohydrátová forma eletriptanhydrobromidu.
Eletriptanhydrobromid monohydrát sa dá pripraviť na základe prekvapujúceho zistenia, že spracovanie roztoku eletriptanu vo vode alebo v organickom rozpúšťadle obsahujúcom dostatočné množstvo vody umožňuje tvorbu momohydrátu, a za prítomnosti bromovodíka alebo jeho vhodného zdroja, napríklad bromidu amónneho, poskytuje požadovaný monohydrát. Druhý aspekt vynálezu preto poskytuje spôsob prípravy eletriptanhydrobromid monohydrátu z eletriptanu. Výhodné organické rozpúšťadlá na použitie v tomto spôsobe prípravy zahŕňajú rozpúšťadlá miešateľné s vodou alebo organické rozpúšťadlá nemiešateľné s vodou, ako je tetrahydrofurán (THF), acetón, metyletylketón, 1,2-dimetoxyetán, metylizobutylketón, etylacetát a Q^alkanol (napríklad izopropanol). Najvýhodnejšími organickými rozpúšťadlami sú THF a acetón. Roztok eletriptanu sa dá spracovať s bromovodíkom či v jeho plynnej forme vo vhodnom roztoku, napríklad po rozpustení vo vode, v kyseline octovej, acetónu alebo THF. Výhodne sa použije koncentrovaný roztok (napríklad 48 % alebo 62 % (hmotnostných) bromovodíka vo vode. Pokiaľ sa použijú nevodné zdroje bromovodíka, musí reakčná zmes tiež obsahovať vodu. Alternatívne sa dá použiť ako zdroj bromovodíka bromid amónny, ktorý tvorí za prítomnosti vody roztok.
Tretí aspekt vynálezu zahŕňa prekvapujúce zistenie, že ktorúkoľvek forma eletriptanhydrobromidu, iná ako je monohydrát, vrátane ich zmesí, sa dá previesť na eletriptanhydrobromid monohydrát kryštalizáciou z vody alebo z vhodného organického rozpúšťadla obsahujúceho dostatočné množstvo vody na umožnenie tvorby požadovaného monohydrátu. Vhodné organické rozpúšťadlá zahŕňajú acetón, THF, 1,2-dimetoxyetán a CrC4 alkanol, napríklad metanol.
Štvrtý aspekt vynálezu zahŕňa zistenie, že ktorákoľvek hydratovaná forma eletriptanhydrobromidu, vrátane eletriptanhydrobromid monohydrátu alebo zmesi týchto foriem, sa dá previesť na bezvodý eletriptanhydrobromid za vhodných podmienok dehydratácie. Uvedené vhodné podmienky zahŕňajú uvedenie do kaše vo vhodnom organickom rozpúšťadle alebo kryštalizáciu z vhodného organického rozpúšťadle prípadne za zohrievania. V organických rozpúšťadlách použitých na uvedený účel je prípustný obsah malého množstva vody. Uvedené procesy dehydratácie môžu zahŕňať destiláciu alebo azeotropnú destiláciu organického rozpúšťadla na odstránenie vody tvorenej hydrátom. Výhodné organické rozpúšťadlá na použitie v uvedenom procese zahŕňajú toluén, acetón, THF a acetonitril. Ďalšie vhodné organické rozpúšťadlá zahŕňajú etanol, propanol, izopropanol, terciálny butanol, lieh denaturovaný metylalkoholom, metyletylketon, metylizobutylketon, etylacetát, butylacetát, cyklohexán, terciálny amylalkohol, xylén a dichlórmetán. Alternatívne sa dá uvedená konverzia uskutočniť sušením hydrátu, napríklad eletriptánhydrobromid - monohydrátu, či za zníženého tlaku, alebo pri zvýšenej teplote, alebo za podmienok nízkej vlhkosti okolitého prostredia.
Eletriptanhydrobromid monohydrát sa dá použiť na liečenie choroby alebo stavu, pre ktorý je indikovaný selektívny agonista 5-ΗΤ[ receptorov, a najmä receptorov 5-HT1B/ID. Tieto stavy zahŕňajú migrénu, opakované migrény, hypertenziu, zvracanie, úzkosť, poruchy prijímania potravy, obezitu, zneužívanie liečiv, klatrové bolesti hlavy, bolesť, chronickú paroxysmálnu hemikraniu a bolesť hlavy súvisiacu s vaskulámou poruchou.
Eletriptanhydrobromid monohydrát sa dá používať samotný, ale zvyčajne sa podáva v zmesi s vhodnou farmaceutickou prísadou, riedidlom alebo nosičom zvolenými s ohľadom na zamýšľaný spôsob podania a štandardnú farmaceutickú prax.
Eletriptanhydrobromid sa dá napríklad podávať orálne alebo sublingválne vo forme tabliet, toboliek, ovulí, tinktúr, roztokov alebo suspenzií, ktoré môžu obsahovať prostriedky korigujúce chuť a vôňu alebo farbivá, a ktoré môžu byť spracované do kompozícií s okamžitým uvoľnením alebo s riadeným uvoľňovaním alebo ako rýchlo sa rozpúšťajúce kompozície.
Tablety môžu obsahovať prísady, ako je mikrokryštalická celulóza, laktóza, citran sodný, uhličitan vápenatý, hydrogenfosforečnan vápenatý a glycín, prostriedky ovplyvňujúce rozpadavosť, ako je škrob, sodná soľ kroskarmelózy a určité komplexné kremičitany, a granulačné spojivá, ako je polyvinylpyrolidón, sacharóza, želatína a arabská guma. Okrem toho môžu obsahovať klzné pro striedky, ako je stearan horečnatý, glycerylbehenát a masiek.
Pevné kompozície podobného typu je možné použiť ako náplň do želatínových toboliek. Výhodné prísady na uvedené použitie zahŕňajú laktózu alebo mliečny cukor a rovnako polyetylénglykoly s vysokou molekulovou hmotnosťou. Pri vodných suspenziách alebo tinktúrach môže byť eletriptanhydrobromid monohydrát kombinovaný s rôznymi sladidlami alebo prostriedkami na korekciu chuti a vône, farebnými pigmentmi alebo farbivami, spoločne s emulgačnými prostriedkami alebo suspendačnými prostriedkami a s riedidlami, ako je voda, etanol, propylénglykol a glycerín a ich kombinácia.
Eletriptanhydrobromid monohydrát je tiež možné podávať parenterálnym injekčným podaním, napríklad intravenózne, intraperitoneálne, intratekálne, intraventrikuláme, intrastemálne, intramuskuláme alebo subkutánne, alebo je možné použiť infúzne spôsoby. Najvhodnejšie je použitie vo forme sterilného vodného roztoku, ktorý môže obsahovať ďalšie zložky, ako sú napríklad soli alebo glukóza, izotonizujúce tento roztok s krvou. Vodné roztoky by mali byť vhodne pufrované (výhodne na pH 3 až 9), ak je to potrebné. Príprava vhodných parenterálnych prípravkov za sterilných podmienok sa dá ľahko uskutočniť štandardnými spôsobmi používanými vo farmácii známymi pracovníkom v odbore.
Denná dávka eletriptanhydrobromid monohydrátu na orálne a parentálne podanie je zvyčajne od 0,1 do 4 mg/kg (v jednej alebo v rozdelených dávkach).
Tablety alebo tobolky s obsahom eletriptanhydrobromid monohydrátu môžu obsahovať od 5 do 240 mg, výhodne od 5 do 100 mg účinnej zložky určenej na podanie raz, dvakrát alebo viackrát denne, ako je to vhodné. Skutočnú dávku určí lekár pre každý prípad tak, aby bola najvhodnejšia pre jednotlivého pacienta a táto dávka sa bude líšiť v závislosti od veku, hmotnosti a odozvy pacienta na liečivo. Uvedené dávky sa týkajú priemerného pacienta. Samozrejme môžu existovať jednotlivé prípady, v ktorých sa dáva prednosť vyšším alebo nižším dávkam, a rovnako tieto dávky sú v rozsahu vynálezu.
Eletriptanhydrobromid monohydrát sa dá rovnako podávať intranazálne alebo inhaláciou, a to vhodne vo forme inhalačného prípravku obsahujúceho suchý prášok alebo vo forme aerosólového spreja v tlakovej nádobke s obsahom vhodného hnacieho plynu napríklad dichlórdifluórmctánu, trichlórfluórmetánu, dichlórtetrafluóretánu, hydrofluóralkánu, ako je 1,1,1,2-tetrafluórpropán (HFA 134A [chránená značka] alebo 1,1,1,2,3,3,3-heptafluórpropán (HFA 227EA [chránená značka], oxid uhličitý alebo iný vhodný plyn. V prípade tlakového aerosólového prípravku sa dá dávka nastaviť pomocou dávkovacieho ventilu. Tlaková nádobka alebo rozprašovač môže obsahovať roztok alebo suspenziu účinnej zložky napríklad v zmesi etanolu a hnacieho plynu ako rozpúšťadla, ktoré môže okrem toho obsahovať klzný prostriedok napríklad trioleát sorbitanu. Toboľky a zásobníky (vyrobené napríklad zo želatíny) vhodnej na použitie s inhalátorom alebo prostriedkom na insuflaciu, môžu byť navrhnuté pre obsah práškovej zmesi eletriptanhydrobromid monohydrátu a vhodnej práškovej bázy, ako je laktóza alebo škrob. Alternatívne sa dá podávať eletriptanhydrobromid monohydrát intranazálne podávaním z nepakovaného zariadenia pre jednu alebo viacej dávok, kde uvedené zariadenie je vybavené pumpičkou.
Alternatívne sa dá podávať eletriptanhydrobromid monohydrát vo forme čapíkov alebo pesarov, alebo môže byť aplikovaný topicky vo forme omývadla, roztoku, krému, masti alebo zásypu. Eletriptanhydrobromid monohydrát sa dá rovnako podávať transdermálne pomocou náplasti na pokožku.
Pre topickú aplikáciu na kožu sa dá eletriptanhydrobromid monohydrát spracovať do formy masti, obsahujúcej účinnú zložku suspendovanú alebo rozpúšťanú napríklad v zmesi s jednou alebo z nasledujúcich zložiek: minerálny, vazelínový olej, biela vazelína, propylénglykol, polyoxyetylén-polyoxypropylén, emulgovateľný vosk a voda. Alternatívne sa dá účinná zložka spracovať do formy omývadla alebo krému, suspendovaním alebo rozpustením do napríklad jednej alebo viacej zložiek z nasledujúcej skupiny: minerálny olej, sorbitan monostearát, polyetylénglykol, tekutý parafín, polysorbát 60, cetylesterové vosky, cetearylalkohol, 2-oktyldodekanol, benzylalkohol a voda.
Vhodné liekové formy s obsahom eletriptanhydrobromid monohydrátu sú obdobné prípravkom opísaným vo WO-A-92/06073, WO-A-96/06842 a WO-A-99/Ol 135. Výhodné prípravky s obsahom eletriptanhydrobromid monohydrátu, najmä na prevenciu recidivujúcej migrény zahŕňajú prípravky s duálnym, modifikovaným, riadeným, oddialeným alebo pulzným uvoľňovaním.
Liekové formy s modifikovaným predĺženým uvoľňovaním sú navrhnuté k uvoľňovaniu eletriptanhydrobromid monohydrátu do gastrointestinálneho traktu pacienta po predĺžený čas po podaní prípravku pacientovi. Vhodné liekové formy zahŕňajú:
a) formy, v ktorých je eletriptanhydrobromid monohydrát obsiahnutý v matrici, z ktorej sa uvoľňuje difúziou alebo eróziou,
b) formy, v ktorých je eletriptanhydrobromid monohydrát obsiahnutý v multipartikulámom jadre alebo na ňom, kde toto jadro je potiahnuté membránou, ktorá riadi uvoľňovanie,
c) formy, v ktorých je eletriptanhydrobromid monohydrát obsiahnutý vo forme obsahujúcej poťah neprepúšťajúci liečivo, kde sa liečivo uvoľňuje cez vyvŕtaný otvor, a
d) formy, v ktorých sa eletriptanhydrobromid uvoľňuje cez polopriepustnú membránu, umožňujúcu difúziu liečiva membránou alebo tekutinou naplnenými pórami v membráne.
Pracovníkom v odbore bude zrejmé, že niektoré uvedené prostriedky na dosiahnutie uvoľňovania po predĺžený čas sa dajú kombinovať, napríklad matrica obsahujúca účinnú zlúčeninu sa dá spracovať do multipartikulámeho jadra alebo potiahnuť nepriepustnou membránou vybavenou otvorom.
Prípravky s pulzným uvoľňovaním sú navrhované tak, aby k uvoľneniu účinnej zložky dochádzalo v pulzoch v predĺženom čase po podaní liečiva pacientovi. Uvoľňovanie môže byť okamžité alebo modifikované. Oddialenie uvoľnenia liečiva môže byť zaistené spôsobom, kedy dochádza k uvoľneniu v určitých miestach gastrointestinálneho traktu alebo k uvoľneniu po určitom čase. Prípravky s pulzným uvoľnením môžu byť vo forme tabliet alebo môžu byť v multipartikulámej forme, alebo to môže byť kombinácia obidvoch foriem. Vhodné liekové formy zahŕňajú:
a) formy, kde k uvoľneniu dochádza na základe osmotického potenciálu (pozri napríklad US patent č. 3, 952, 741),
b) kompresné poťahované dvojvrstvé taletv (pozri napríklad US patent č. 5,464, 633),
c) toboľky obsahujúce erodovateľný uzáver (pozri napríklad US patent č. 5,474, 784),
d) pelietky so sigmoidným uvoľňovaním (pozri napríklad US patent č. 5, 112, 621) a
e) prípravky s poťahom obsahujúcim polyméry s vlastnosťami závisiacimi od pH alebo obsahujúce uvedené polymé ry zahŕňajúce šelak, ftalátové deriváty, deriváty polyakrylovej kyseliny a kopolyméry kyseliny krotónovej.
Prípravky s duálnym uvoľňovaním môžu spojovať formu s bezprostredným uvoľnením účinnej zložky s formou s predĺženým uvoľňovaním ďalšieho podielu účinnej zložky v predĺženom čase. Napríklad je možné pripraviť dvojvrstvovú tabletu obsahujúcu jednu vrstvu obsahujúci eletriptanhydrobromid monohydrát vo forme s okamžitým uvoľnením a ďalšiu vrstvu obsahujúcu eletriptanhydrobromid monohydrát obsiahnutý v matrici, z ktorej sa uvoľňuje difúziou alebo eróziou. Prípravky s duálnym uvoľňovaním môžu tiež spojovať uvoľňovanie účinnej zložky s bezprostredným uvoľnením s ďalším uvoľňovaním účinnej zložky v pulznej forme. Napríklad toboľka obsahujúca erodovateľný uzáver môže na počiatku uvoľniť účinnú zložku a potom pokračovať podávacou cestou vo forme s bezprostredným alebo s riadeným uvoľňovaním.
Výhodné profily liečiv s duálnym uvoľnením zahŕňajú
a) bezprostredné uvoľnenie nasledované riadeným uvoľňovaním;
b) bezprostredné uvoľnenie nasledované uvoľnením nultého radu;
c) bezprostredné uvoľnenie nasledované sigmoidným uvoľňovaním;
d) uvoľňovanie s dvojitým pulzom.
Prípravky s oddialeným uvoľňovaním sú formulované tak, aby k uvoľneniu účinnej zložky došlo vo vopred stanovenom čase po podaní prípravku. Vlastné uvoľnenie z prípravkov s oddialeným uvoľňovaním potom môže prebiehať formou bezprostredného uvoľnenia alebo formou uvoľňovania po predĺžený čas.
Prípravky s riadeným uvoľňovaním sú prípravky, kde je riadená rýchlosť uvoľňovania alebo čas uvoľňovania aktívnej zlúčeniny alebo obidvoje a tieto prípravky zahŕňajú prípravky s modifikovaným uvoľňovaním v predĺženom čase, pulzné prípravky, duálne prípravky a prípravky s oddialeným uvoľňovaním.
Je nutné si uvedomiť, že všetky údaje týkajúce sa liečby zahŕňajú kuratívnu, paliatívnu a profylaktickú liečbu.
Vynález je ďalej znázornený nasledujúcimi príkladmi.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava eletriptanhydrobromid monohydrátu z eletriptanu
Eletriptan (2 kg) sa rozpusti v acetóne (24,2 1) a sfiltruje sa. Zmes sa ďalej zriedi acetónom (7,4 1) a pridá sa voda (2,36 1). Potom sa pridá počas 6 hodín, a pri udržiavaní teploty pod 25 °C počas prídavku, ochladená zmes (< 5 °C) 48 % (hmotn.) roztoku bromovodíka vo vode (0,863 kg) a acetónu (12,4 1). Celkové prevedenie roztoku bromovodíka sa zaistí premytím zvyškov do reakčnej zmesi použitím ďalšieho podielu acetónu (2,4 1). Získaná kaša sa pred odfiltrovaním produktu granuluje a ochladí sa. Produkt sa starostlivo premyje acetónom a potom sa vysuší za zníženého tlaku pri izbovej teplote a za prítomnosti zásobníka vody a získa sa tak eletriptanhydrobromid monohydrát (1,75 kg, 70 %). Pred ďalším použitím sa získaný produkt rozomelie. 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO): delta = 10,90 (1H, d, J=2,2 Hz), 9,35 (1H, br s), 7,95 (2H, d, J=7,5 Hz), 7,76 (1H, t, J=7,5 Hz), 7,66 (2H, t, J=7,5 Hz), 7,38 (1H, s), 7,24 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,23 (1H, d, J=2,2 Hz), 6,92 (1H, dd, J=8,3, 1,4 Hz), 3,63 (2H, m), 3,58 (2H, br m), 3,24 (1H, m), 3,06 (1H, m), 2,95 (2H, m), 2,86 (1H, m), 2,83 (3H, s), 2,00(1 H, m), 1,90 (2H, m), 1,70 (1H, m).
Nájdené: C, 54,85; H, 6,03; N, 5,76. Pre N22H29N2O3SBr je potrebné C, 54,87; H, 6,08; N, 5,82 %.
Výsledky PXRD, DSC, sorpcia vlhkosti a IR sú uvedené v nasledujúcej analytickej časti.
Príklad 2
Príprava eletriptanhydrobromid monohydrátu z eletriptanu
Eletriptan (1,9 kg) sa rozpustí v roztoku zmesi objemových dielcov THF: vody 97,5: 2,5 (30 1) a sfiltrujc sa. Potom sa k získanému roztoku pridá pri 15 - 25 °C roztok bromovodíka (asi 48 % hmotn.) vo vode (0,87 kg). Vznikne hustá kryštalická kaša. Kaša sa potom zohrieva pri teplote spätného toku asi jednu hodinu. Potom sa kaša ochladí na 15 až 20 °C a najmenej jednu hodinu sa granuluje. Potom sa produkt odfiltruje a premytím s THF (10 1) sa získa eletriptanhydrobromid monohydrát (2,3 kg).
Získané analytické výsledky sú zhodné s výsledkami získanými pre produkt podľa príkladu 1.
Príklad 3
Príprava eletriptanhydrobromid monohydrátu z eletriptanu
Eletriptan (25 g) sa rozpustí v roztoku zmesi objemových dielcov THF: vody 95 : 5 a sfíltruje sa. Potom sa k získanému roztoku pridá pri 15 - 25 °C roztok bromovodíka (asi 48 % hmotn.) vo vode (10,7 g). Vznikne hustá kryštalická kaša. Kaša sa potom zohrieva pri teplote spätného toku asi jednu hodinu. Potom sa kaša ochladí na 15 až 20 °C. Potom sa produkt odfiltruje a premytím s THF (50 ml) sa získa eletriptanhydrobromid monohydrát (28,4 g, 96%).
Získané analytické výsledky sú zhodné s výsledkami získanými pre produkt podľa príkladu 1.
Príklad 4
Príprava eletriptanhydrobromid monohydrátu ďalším spracovaním eletriptanhydrobromidu
Eletriptanhydrobromid (4,91 g) sa rozpustí v zmesi acetónu (10 ml) a vody (1,85 ml) zohrievaním pri teplote spätného toku. Získaná zmes sa spracuje s acetónom (63,6 ml) pridávaným po kvapkách počas 20 minút, potom sa ochladí na izbovú teplotu. Potom sa zmes cez noc granuluje (16 hodín), potom sa ochladí na 0 - 5° C a granuluje sa ďalšiu hodinu. Získaná pevná hmota sa odfiltruje, premyje sa acetónom (3 ml) a vysušením za zníženého tlaku pri izbovej teplote sa získa eletriptanhydrobromid monohydrát (4,8 g).
Získané analytické výsledky sú zhodné s výsledkami získanými pre produkt podľa príkladu 1.
Príklad 5
Príprava bezvodého eletriptanhydrobromidu z eletriptanhydrobromid monohydrátu
Kaša eletriptanhydrobromid monohydrátu (6,5 g) v acetóne (97,5 ml) sa zohrieva tri hodiny pri teplote spätného toku a potom sa ochladí a sfíltruje sa. Odfiltrovaná pevná hmota sa premyje acetónom (6,5 ml) a vysušením za zníženého tlaku sa získa bezvodý eletriptanhydrobromid (5,78 g).
Na obr. 6 je uvedený DSC termogram produktu podľa príkladu 5 získaný spôsobom opísaným v odseku (b) uvedenej analytickej časti. Uvedený termogram je zhodný so skôr získaným záznamom pre alfa-formu bezvodého eletriptanhydrobromidu opísaného vo WO-A-96/06842.
Príklad 6
Príprava bezvodého eletriptanhydrobromidu z eletriptanhydrobromid monohydrátu
Kaša eletriptanhydrobromid monohydrátu (1,0 g) v toluéne (30 ml) sa zohrieva pri teplote spätného toku. Oddestiluje sa podiel toluénu (5 ml) a zmes sa udržuje 2-3 hodiny pod teplotou spätného toku. Potom sa oddestiluje ďalší podiel toluénu (5 ml). Kaša, ktorá ostala, sa ochladí počas asi jednej hodiny na izbovú teplotu a získaná pevná hmota sa odfiltruje a vysušením za zníženého tlaku pri 60 °C sa získa bezvodý eletriptanhydrobromid (0,81 g).
Na obr. 7 je uvedený DSC termogram uvedeného produktu získaný spôsobom podobným spôsobu opísanému v odseku (b) analytickej časti s tým rozdielom, že bolo použitých 10 mg vzorky k analýze a rýchlosť zohrievania bola 40 °C/minúta. Z uvedeného termogramu vyplýva, že uvedený produkt je zmes alfa- a beta-formy bezvodého eletriptanhydrobromidu, kde obidve formy sú opísané vo WO-A-96/06842, a kde prvá forma má endotermné maximum pri 176 °C a druhá forma má endotermné maximum pri 161 °C. Uvedenou DSC analýzou nebola zistená prítomnosť eletriptanhydrobromid - monohydrátu.
Príklad 7
Príprava tabliet obsahujúcich eletriptanhydrobromid - monohydrát
Jedna tableta obsahuje:
eletriptanhydrobromid monohydrát 100,629mg mikrokryštalická celulóza (Avicel PH 102, chránená značka) 182,371mg laktóza (fast-flo) 92,000mg sodná soľ kroskarmelózy (Ac-di-sol) 20,000mg stearán horečnatý 3,000mg stearan horečnatý__________________________2,000mg
Celkom 400, 000 mg
Eletriptanhydrobromid monohydrát sa mieša 10 minút s laktózou a potom sa pridá mikrokryštalická celulóza a sodná soľ kroskarmelózy. Vzniknutá zmes sa mieša 20 minút a potom sa preoseje cez sito 500 pm. Preosiaty materiál sa mieša ďalších 20 minút a potom sa pridá prvý podiel stearanu horečnatého (0,75 % hmotn. /hmotn. ). Získaná zmes sa mieša a spracováva sa valcovaním 20 minút a potom sa pridá druhý podiel stearanu horečnatého (0,50 % hmotn./hmotn.). Potom sa zmes zlisuje do tabliet, kde jedna tableta obsahuje 80 mg eletriptanu. Potom sa tablety vybavia filmovým poťahom pomocou Opadry Orange (chránená značka) filmu (OY-LS-23016) vo forme systému obsahujúceho 12 % tuhých zložiek v množstve 3,0 % hmotn./hmotn. a potom Opadry Clear (chránená značka) vonkajšieho filmu (YS-2-19114-A) vo forme 5 % roztoku v množstve 0,5 % hmotn./hmotn.
Získané analytické výsledky
Výsledky analýzy eletriptanhydrobromid monohydrátu, pripraveného spôsobom podľa príkladu 1, sú uvedené.
a) PXRD
Parametre práškovej rôntgenovej difrakcie (PXRD) sa stanovia s použitím práškového rôntgenového difraktometra Siemens D5000 s automatickou výmenou vzoriek, goniometrom theta-theta, automatickými štrbinami pre divergenciu lúča, sekundárnym monochromátorom a scintilačným počítačom.
Vzorka na analýzu sa pripraví tak, že do dutiny tvorenej vrstvou kremíka s priemerom 12 mm a hlbokej 0, 25 mm sa vnesie upráškovaná vzorka. Vzorkovnica sa nechá rotovať a pritom sa ožaruje rôntgenovými lúčmi Cu-K-alfa (vlnová dĺžka 0,15046 nm) s použitím rôntgenovej lampy za podmienok 40 kV/40 niA. Analýza sa uskutočňuje s goniometrom nastaveným po stupňoch na 5 sekúnd po 0,02° v rozsahu 2-theta od 2° do 55°.
Obr. 1 znázorňuje záznam PXRD.
V tabuľke 1 sú uvedené údaje vztiahnuté k píkom na obr. 1, kde dA° značí stanovenú medzirovinnú vzdialenosť a I/Ij značí stanovenú relatívnu intenzitu.
Tabuľka 1
| dÁ | l/l. | dÁ | l/l. | KÁ | i/; | dÁ | l/( | dÁ | '4; |
| 10,76 | 3,6 | 4.337 | 11,« | 3,165 | 17,0 | 2,407 | 8,5 | 2,010 | m |
| 9,015 | 4,6 | 4,305 | 24,1 | 3,143 | 37,7 | 2.401 | 10,5 | 2/05 | 11,5 |
| 7,697 | 44 | 4,164 | 4.7 | 3,110 | 10í | 2.370 | 23,9 | 1,988 | 15,4 |
| 7,496 | 1,8 | 4,060 | 23,8 | 3.048 | 16,6 | 2,328 | 16,7 | 1/68 | 153 |
| 7,084 | 12.0 | 4,048 | 27.0 | 3.040 | 11,5 | 2,324 | 13,1 | 1.958 | 13,1 |
| 6.700 | 94,4 | 3,979 | 6,7 | 3,006 | 38<4 | 2/1Q | 11,9 | 1,951 | 11,9 |
| 6,507 | 7,8 | 3,941 | 21,6 | 2,959 | 8,5 | 2.305 | 10.7 | 1/29 | 11/ |
| 6,288 | 10,1 | 3,890 | 15.0 | 2,925 | 29,8 | 2,290 | 7,7 | 1,913 | 253 |
| 5,849 | 45,4 | 3,847 | 91,8 | 2,889 | 2/71 | 15,2 | 1,908 | 21,2 | |
| 5/475 | 14,3 | 3,764 | 84 í) | 2,857 | 8.1 | 2/65 | 12,0 | 1,877 | 17í |
| 5.377 | 7.3 | 3,738 | 25,4 | 2,797 | 11,9 | 2/29 | 11,8 | 1.872 | 14.9 |
| 5,227 | 19.2 | 3,684 | 100,0 | 2,739 | 9,2 | 2,201 | 16,2 | 1/32 | 14,8 |
| 5,093 | 4/ | 3,569 | 19,1 | 2,719 | 14,3 | 2,190 | 19,7 | 1,827 | 14,9 |
| 5,060 | 10,7 | 3,474 | 10,3 | 2,699 | 93 | 2,171 | 17,5 | 1,823 | 13,3 |
| 4,735 | 12,0 | 3,351 | 10,2 | 2.629 | 20,5 | 2,152 | 14,4 | 1,792 | 11.1 |
| 4.716 | 9,3 | 3,295 | 22.6 | 2.612 | 10.8 | 2,138 | 12,6 | 1,776 | 93 |
| 4,697 | 15.3 | 3.264 | 40,3 | 2,564 | 17,3 | 2,096 | 10/ | 1,762 | 10,4 |
| 4,680 | 17,0 | 3.253 | 43.5 | 2,554 | 27,0 | 2,081 | 13.4 | 1,740 | 9,8 |
| 4,502 | 35,9 | 3,241 | 40,3 | 2,532 | 8,9 | 2,086 | 7,3 | 1,734 | 10,9 |
| 4,475 | 14.8 | 3.189 | 15.7 | 2,430 | 17,3 | 2/41 | 12,1 | 1,721 | 9,3 |
| 4,435 | 35,1 | 3,178 | 15,0 | 2,468 | 15,2 | 2,024 | 13/ | 1,701 | 9,6 |
b) DSC
Hodnotenie pomocou diferenčnej scanovacej kalorimetrie (DSC) sa uskutoční na prístroji Perkin-Elmer DSC-7 vybaveným automatickým zariadením na výmenu vzoriek. Do hliníkovej sondy pre vzorku objemu 50 mikrolitrov sa naváži presne asi 3 mg vzorky a utesní sa perforovaným viečkom s lemom. Potom sa vzorka zohrieva rýchlosťou 20 °C/minúta v rozmedzí teplôt 40 až 220 °C v atmosfére dusíka.
Získaný termogram DSC je znázornený na obr. 2.
Na DSC termograme znázornenom na obr. 2 je vidno široký endotermný pík pri 103 °C zodpovedajúci dehydratácii monohydrátu, za ktorým nasleduje endotermný pík zodpovedajúci topeniu pri 135 °C.
c) Sorpcia vlhkosti
Vlhkosť absorbovaná eletriptanhydrobromid monohydrátom sa stanoví na prístroji Dynamic Vapour Sorption (DVS) Automated Sorption Analyser Model DVS-1, vyrobeným firmou Surface Measurements Systems Ltd., Veľká Británia.
Do nádobky na vzorku sa presne odváži asi 25 mg eletriptanhydrobromidu. Potom sa vzorka vystaví rôznym vlhkostiam v rozmedzí 0 až 15 % relatívnej vlhkosti. Konkrétne sa analýza uskutočni v rozmedzí relatívnej vlhkosti 0 až 15 %, v stupňoch po 15 % relatívnej vlhkosti od 15 do 90 % relatívnej vlhkosti. Teplota pri analýze je 30 °C a prietok dusíka 200 cm3, min'.
Na obr. 3 je znázornená sorpčná izoterma eletriptanhydrobromid monohydrátu. Z priebehu uvedenej izotermy vyplýva, že pri relatívnych vlhkostiach nad 6 % vzoriek zostáva vo forme monohydrátu, ale pri relatívnej vlhkosti 0 % stratí všetkých 3,8 % vody zodpovedajúcich molekulárne viazanému monohydrátu. Len čo dôjde ku vzniku monohydrátu, absorbuje sa už iba veľmi malé množstvo vody a v rozmedzí 10 až 90 % relatívnej vlhkosti dochádza k sorpcii menej ako 0,3 % hmotn./hmotn. vody. Z uvedených výsledkov vyplýva, že eletriptanhydrobromid monohydrát je v podstate nehygroskopický.
d) IR
Infračervené spektrá (IR špektroskopia) boli namerané na spektrometri Nicolet 800 FTIR s detektorom d-TGS. Spektrá majú rozlíšenie 2 cm'1 a boli stanovené v tablete pripravenej zmiešaním vzorky s KBr.
Získané spektrá sú znázornené na obr. 4 a obr. 5.
V tabuľke 2 je uvedený zoznam maxím zo záznamov znázornených na obr. 4 a obr. 5 s uvedením vlnovej dĺžky každého maxima (cm'1).
Tabuľka 2
F Polohy maxím a ich intenzity
| cm‘l | %T | cm*1 | %T | cm*' | %T |
| 406,9 | 76/6 | 948.9 | 83,39 | 1622,0 | 76,12 |
| 429/ | 58.71 | 970,5 | 80/6 | 1646/ | 70/4 |
| 456,6 | 70,18 | 985,0 | 74/9 | 1703,4 | 85,34 |
| 473/ | 74,14 | 997/ | 68/4 | 1827/ | 84/1 |
| 497,1 | 61/4 | 1010/ | 63,67 | 1893/ | 82/6 |
| 529,2 | 47,58 | 1017/4 | 67/0 | 1913/ | Β3/2 |
| 553,9 | 61/0 | 1071,0 | 59,34 | 1937/ | B3,53 |
| 566,4 | 55/4 | 1085,7 | 36/8 | 1978,6 | 82/8 |
| 592,2 | 64/18 | 1102,4 | 59/0 | 2001,7 | 81r75 |
| 601,1 | 62,96 | 1141,0 | 22,80 | 2676/ | 48/4 |
| 606,2 | 64,21 | 1150/1 | 29,87 | 2852,6 | 58/0 |
| 642/ | 50,81 | 1178(5 | 74/0 | 2864/ | 58/3 |
| 685,0 | 62/0 | 1169,1 | 74,60 | 2893/ | 55/4 |
| 667/ | 61,99 | 12413 | 50,55 | 2921/ | 50/6 |
| 689,1 | 44,63 | 1267,1 | 35(51 | 295^9 | 51/1 |
| 729,5 | 41,77 | 1287,8 | 37/1 | 2971/ | 54/4 |
| 747,8 | 42,52 | 1305/ | 32,74 | 2994/ | 52/4 |
| 767/ | 55,12 | | 1328,5 | 62,22 | 3013,8 | 5¥4 |
| 793,0 | 61,03 | 1346,7 | 62/4 | 3038,5 | 56,17 |
| 007,2 | 52,47 | 1353/ | 63/0 | 3054/ | 58/5 |
| 822,0 | 61,96 | 1387,3 | 70,61 | 3071,0 | 60,25 |
| 841/ | 77,97 | 1408,8 | 65,76 | 3079/ | 60/8 |
| 852,8 | 82.78 | 1444/ | 33/8 | 3117/ | 56,27 |
| 870,1 | 72/0 | 1458,1 | 56,13 | 3131/ | 55/5 |
| 876,3 | 75,82 | 1482,5 | 52/8 | 3246/ | 31/5 |
| 890/ | 81,30 | 1549,0 | 85/4 | j 3473/ | 49,70 |
| 9263 | 75/9 | 1581,3 | 76,69 | ||
| 937/ | 823? | I 1611(6 | 76,36 | I |
Výsledky stabilitných skúšok
1. Eletriptanhydrobromid monohydrát bol uchovávaný vo vreciach z dvojitého polyetylénu v obale z drevovlákna za nasledujúcich podmienok:
°C/60 % RH po 9 mesiacov (RH = relatívna vlhkosť), °C/60 % RH po 9 mesiacov, °C/75 % RH po 6 mesiacov.
Analýzou metódou HPLC neboli v produkte po ukončení uvedených dôb uchovávania zistené žiadne rozkladné produkty.
2. Šarža tabliet pripravených podľa príkladu 7 bola uchovávaná vo fľašiach z HDPE (polyetylén s vysokou hustotou) za nasledujúcich podmienok:
°C/60 % RH po 9 mesiacov, °C/60 % RH po 9 mesiacov, °C/75 % RH po 6 mesiacov.
Analýzou metódou HPLC neboli v produkte po ukončení uvedených dôb uchovávania zistené žiadne rozkladné produkty.
Z výsledkov obidvoch stabilitných štúdii vyplýva, že eletriptanhydrobromid monohydrát je za uvedených podmienok stabilný.
Claims (13)
1. Eletriptan hydrobromid monohydrát vzorca (I)
2. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje eletriptan hydrobromid monohydrát podľa nároku 1 spoločne s farmaceutický prijateľnou prísadou, riedidlom alebo nosičom.
3. Eletriptan hydrobromid monohydrát podľa nároku 1 na použitie ako liečivo.
4. Použitie eletriptan hydrobromid monohydrátu podľa nároku 1 na prípravu liečiva určeného na liečenie choroby alebo stavu, kde je indikovaný selektívny agonista 5-HT, receptora.
5. Použitie podľa nároku 4, kde chorobou alebo stavom je choroba alebo stav, kde je indikovaný selektívny agonista 5-HT|B/]D receptora.
6. Použitie eletriptan hydrobromidu podľa nároku 1 na prípravu liečiva určeného na liečenie choroby alebo stavu zo skupiny zahŕňajúcej migrénu, recidivujúcu migrénu, hypertenziu, depresiu, zvracanie, úzkosť, poruchu prijímania potravy, obezitu, zneužívanie liečiv, histaminovú cefalalgiu, bolesť, paroxysmálnu hemikraniu a bolesť hlavy súvisiacu s vaskulámou poruchou.
7. Použitie podľa nároku 6, kde chorobou alebo stavom je migréna alebo recidivujúca migréna.
8. Spôsob prípravy eletriptan hydrobromid monohydrátu podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že zahŕňa spracovanie roztoku eletriptanu vo vode alebo v organickom rozpúšťadle obsahujúcom dostatočné množstvo vody umožňujúce tvorbu požadovaného monohydrátu s bromovodíkom alebo jeho zdrojom.
9. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa t ý m , že organické rozpúšťadlo je tetrahydrofurán alebo acetón.
10. Spôsob podľa nároku 8 alebo 9, vyznačujúci sa t ý m , že bromovodík sa použije vo forme vodného roztoku.
11. Spôsob prípravy eletriptan hydrobromid monohydrátu podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že zahŕňa kryštalizáciu ktorejkoľvek inej formy eletriptan hydrobromidu alebo zmesí jeho foriem z vody alebo organického rozpúšťadla obsahujúceho dostatočné množstvo vody umožňujúce tvorbu požadovaného monohydrátu.
12. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa t ý m , že organické rozpúšťadlo je acetón.
13. Spôsob prípravy bezvodého eletriptan hydrobromidu, vyznačujúci sa t ý m, že zahŕňa dehydratáciu eletriptan hydrobromid monohydrátu definovaného v nároku 1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9825988.0A GB9825988D0 (en) | 1998-11-27 | 1998-11-27 | Indole derivatives |
| PCT/IB1999/001754 WO2000032589A1 (en) | 1998-11-27 | 1999-11-01 | Eletriptan hydrobromide monohydrate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK6992001A3 SK6992001A3 (en) | 2002-01-07 |
| SK285774B6 true SK285774B6 (sk) | 2007-08-02 |
Family
ID=10843140
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK699-2001A SK285774B6 (sk) | 1998-11-27 | 1999-11-01 | Eletriptan hydrobromid monohydrát, spôsoby jeho prípravy a použitie, farmaceutická kompozícia s jeho obsahom a spôsob prípravy bezvodného eletriptan hydrobromidu |
Country Status (53)
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0018968D0 (en) * | 2000-08-02 | 2000-09-20 | Pfizer Ltd | Particulate composition |
| WO2004089365A1 (en) | 2003-04-11 | 2004-10-21 | Pfizer Limited | Pharmaceutical combination comprising eletriptan and sodium bicarbonate |
| GB0317229D0 (en) * | 2003-07-23 | 2003-08-27 | Pfizer Ltd | Improved process |
| US6927296B2 (en) | 2003-07-23 | 2005-08-09 | Pfizer Inc. | Process |
| EP2093225A1 (en) | 2007-05-01 | 2009-08-26 | Plus Chemicals B.V. | Process for preparing crystalline eletriptan hydrobromide form ß |
| EP2038273A1 (en) * | 2007-05-29 | 2009-03-25 | Plus Chemicals B.V. | A process for preparing 5-bromo-3-[(r)-1-methyl-pyrrolidin-2-ylmethyl]-1h-indole |
| US20100285075A1 (en) * | 2007-12-17 | 2010-11-11 | Actavis Group Ptc Ehf | Novel Hemioxalate Salt of Eletriptan |
| US20120027816A1 (en) * | 2009-02-25 | 2012-02-02 | Actavis Group Ptc Ehf | Highly pure eletriptan or a pharmaceutically acceptable salt thereof substantially free of eletriptan n-oxide impurity |
| WO2010116386A2 (en) * | 2009-04-08 | 2010-10-14 | Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. | Novel polymorph of eletriptan hydrobromide and process for the preparation thereof |
| WO2011089614A1 (en) * | 2010-01-19 | 2011-07-28 | Sms Pharmaceuticals Limited | PROCESS FOR PREPARING ELETRIPTAN HYDROBROMIDE HAVING α-FORM |
| WO2014063752A1 (en) | 2012-10-26 | 2014-05-01 | Synthon Bv | Process for making crystalline form alpha of eletriptan hydrobromide |
| CN103893112A (zh) * | 2012-12-31 | 2014-07-02 | 重庆圣华曦药业股份有限公司 | 氢溴酸依来曲普坦注射液 |
| CN107954947A (zh) * | 2016-10-14 | 2018-04-24 | 北京莱瑞森医药科技有限公司 | 沃替西汀氢溴酸盐晶型c及其制备方法 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3952741A (en) | 1975-01-09 | 1976-04-27 | Bend Research Inc. | Controlled release delivery system by an osmotic bursting mechanism |
| FR2624732B1 (fr) | 1987-12-21 | 1991-02-15 | Synthelabo | Formulation pharmaceutique a liberation prolongee |
| US5474784A (en) | 1990-03-02 | 1995-12-12 | British Technology Group Limited | Dispensing device |
| EP0592438B1 (en) | 1990-10-15 | 1997-08-27 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
| US5545644A (en) * | 1990-10-15 | 1996-08-13 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
| US5464633A (en) | 1994-05-24 | 1995-11-07 | Jagotec Ag | Pharmaceutical tablets releasing the active substance after a definite period of time |
| GB9417310D0 (en) * | 1994-08-27 | 1994-10-19 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9510223D0 (en) | 1995-05-20 | 1995-07-19 | Pfizer Ltd | Therapeutic agent |
| TW448172B (en) * | 1996-03-08 | 2001-08-01 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Novel hydroxamic acid derivatives useful for the treatment of diseases related to connective tissue degradation |
| US5998462A (en) * | 1996-12-16 | 1999-12-07 | Allelix Biopharmaceuticals Inc. | 5-alkyl indole compounds |
| GB9704498D0 (en) * | 1997-03-05 | 1997-04-23 | Glaxo Wellcome Spa | Chemical compound |
| AU724728B2 (en) | 1997-07-03 | 2000-09-28 | Pfizer Inc. | Pharmaceutical compositions containing eletriptan hemisulphate and caffeine |
-
1998
- 1998-11-27 GB GBGB9825988.0A patent/GB9825988D0/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-01-11 UA UA2001053569A patent/UA68402C2/uk unknown
- 1999-11-01 KR KR10-2001-7006605A patent/KR100413739B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-11-01 EE EEP200100285A patent/EE04914B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-11-01 AP APAP/P/2001/002149A patent/AP2001002149A0/en unknown
- 1999-11-01 DE DE69919388T patent/DE69919388T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-01 EA EA200100297A patent/EA003551B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-11-01 DK DK99949292T patent/DK1135381T3/da active
- 1999-11-01 GE GEAP19995913A patent/GEP20043183B/en unknown
- 1999-11-01 PL PL99347928A patent/PL194503B1/pl unknown
- 1999-11-01 ID IDW00200101132A patent/ID28802A/id unknown
- 1999-11-01 SK SK699-2001A patent/SK285774B6/sk unknown
- 1999-11-01 TR TR2001/01493T patent/TR200101493T2/xx unknown
- 1999-11-01 OA OA1200100103A patent/OA11671A/en unknown
- 1999-11-01 WO PCT/IB1999/001754 patent/WO2000032589A1/en active IP Right Grant
- 1999-11-01 RS YUP-188/01A patent/RS50002B/sr unknown
- 1999-11-01 CN CN998135798A patent/CN1131860C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-01 AT AT99949292T patent/ATE273300T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-11-01 AU AU62253/99A patent/AU754731B2/en not_active Ceased
- 1999-11-01 EP EP99949292A patent/EP1135381B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-01 IL IL14166399A patent/IL141663A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-11-01 NZ NZ510055A patent/NZ510055A/en unknown
- 1999-11-01 CA CA002352392A patent/CA2352392C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-01 BR BR9915692-0A patent/BR9915692A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-11-01 CZ CZ20011839A patent/CZ295472B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-11-01 ES ES99949292T patent/ES2224701T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-01 SI SI9930633T patent/SI1135381T1/xx unknown
- 1999-11-01 JP JP2000585231A patent/JP3777094B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-01 HU HU0105308A patent/HUP0105308A3/hu unknown
- 1999-11-01 PT PT99949292T patent/PT1135381E/pt unknown
- 1999-11-02 TW TW088119069A patent/TWI246512B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-11-09 HN HN1999000196A patent/HN1999000196A/es unknown
- 1999-11-18 PA PA19998485701A patent/PA8485701A1/es unknown
- 1999-11-23 PE PE1999001178A patent/PE20001299A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-11-24 DZ DZ990248A patent/DZ2948A1/xx active
- 1999-11-24 GC GCP1999381 patent/GC0000113A/xx active
- 1999-11-24 CO CO99074057A patent/CO5150178A1/es unknown
- 1999-11-24 TN TNTNSN99221A patent/TNSN99221A1/fr unknown
- 1999-11-24 MA MA25854A patent/MA26708A1/fr unknown
- 1999-11-25 MY MYPI99005153A patent/MY124078A/en unknown
- 1999-11-25 AR ARP990106025A patent/AR024232A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-11-26 GT GT199900202A patent/GT199900202A/es unknown
- 1999-11-26 SV SV1999000204A patent/SV1999000204A/es not_active Application Discontinuation
- 1999-11-29 UY UY25823A patent/UY25823A1/es unknown
- 1999-11-29 US US09/450,462 patent/US20020013358A1/en not_active Abandoned
- 1999-11-30 UY UY25825A patent/UY25825A1/es unknown
-
2001
- 2001-02-27 IS IS5868A patent/IS2238B/is unknown
- 2001-03-13 CU CU20010065A patent/CU23269A3/es unknown
- 2001-03-14 CR CR6325A patent/CR6325A/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-04-02 ZA ZA200102681A patent/ZA200102681B/xx unknown
- 2001-05-23 BG BG105539A patent/BG64706B1/bg unknown
- 2001-05-24 HR HR20010398 patent/HRP20010398B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-05-25 NO NO20012584A patent/NO320798B1/no unknown
-
2002
- 2002-06-11 HK HK02104379.1A patent/HK1042898B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-02-27 US US10/376,385 patent/US7238723B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK285774B6 (sk) | Eletriptan hydrobromid monohydrát, spôsoby jeho prípravy a použitie, farmaceutická kompozícia s jeho obsahom a spôsob prípravy bezvodného eletriptan hydrobromidu | |
| JP3795395B2 (ja) | 多形塩 | |
| US20060030602A1 (en) | (S)-amlodipine malate | |
| SK12282002A3 (sk) | Mezylát a polymorfy 4-amino-6,7-dimetoxy-2-(5-metansulfónamido- 1,2,3,4-tetrahydroizochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolínu | |
| WO2019118298A1 (en) | Fumarate salt of (r)-3-(1-(2,3-dichloro-4-(pyrazin-2-yl)phenyl)-2,2,2-trifluoroethyl)-1-methyl-1-(1-methylpiperidin-4-yl) urea, methods of preparation, and uses thereof | |
| JP2003128653A (ja) | 結晶性物質 | |
| MXPA01005313A (en) | Eletriptan hydrobromide monohydrate |