PL194503B1 - Monohydrat bromowodorku eletryptanu - Google Patents
Monohydrat bromowodorku eletryptanuInfo
- Publication number
- PL194503B1 PL194503B1 PL99347928A PL34792899A PL194503B1 PL 194503 B1 PL194503 B1 PL 194503B1 PL 99347928 A PL99347928 A PL 99347928A PL 34792899 A PL34792899 A PL 34792899A PL 194503 B1 PL194503 B1 PL 194503B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- eletriptan hydrobromide
- eletriptan
- hydrobromide monohydrate
- monohydrate
- migraine
- Prior art date
Links
- BORDVONYOHPTGR-JQDLGSOUSA-N 5-[2-(benzenesulfonyl)ethyl]-3-[[(2r)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methyl]-1h-indole;hydrate;hydrobromide Chemical compound O.[Br-].C[N@H+]1CCC[C@@H]1CC(C1=C2)=CNC1=CC=C2CCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 BORDVONYOHPTGR-JQDLGSOUSA-N 0.000 title claims abstract description 69
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 25
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- UTINOWOSWSPFLJ-FSRHSHDFSA-N eletriptan hydrobromide Chemical compound Br.CN1CCC[C@@H]1CC(C1=C2)=CNC1=CC=C2CCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 UTINOWOSWSPFLJ-FSRHSHDFSA-N 0.000 claims description 20
- 229960003470 eletriptan hydrobromide Drugs 0.000 claims description 20
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- 229960002472 eletriptan Drugs 0.000 claims description 16
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 16
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 11
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 claims description 2
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 claims description 2
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 claims description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 claims description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 3
- OTLDLQZJRFYOJR-LJQANCHMSA-N eletriptan Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CC1=CN=C2[C]1C=C(CCS(=O)(=O)C=1C=CC=CC=1)C=C2 OTLDLQZJRFYOJR-LJQANCHMSA-N 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 abstract description 11
- PWVXXGRKLHYWKM-LJQANCHMSA-N eletriptan Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CC(C1=C2)=CNC1=CC=C2CCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 PWVXXGRKLHYWKM-LJQANCHMSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- -1 eletriptan monohydrate Chemical class 0.000 description 7
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 4
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 4
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 3
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- SWLVFNYSXGMGBS-UHFFFAOYSA-N ammonium bromide Chemical compound [NH4+].[Br-] SWLVFNYSXGMGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 2
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 2
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYVZCNNIKYUHHM-WXMGBDCWSA-N OS(O)(=O)=O.CN1CCC[C@@H]1CC(C1=C2)=CNC1=CC=C2CCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CN1CCC[C@@H]1CC(C1=C2)=CNC1=CC=C2CCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound OS(O)(=O)=O.CN1CCC[C@@H]1CC(C1=C2)=CNC1=CC=C2CCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CN1CCC[C@@H]1CC(C1=C2)=CNC1=CC=C2CCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 IYVZCNNIKYUHHM-WXMGBDCWSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 238000001144 powder X-ray diffraction data Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000000541 pulsatile effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000004441 surface measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N trans-crotonic acid Natural products CC=CC(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Lasers (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
1. Monohydrat bromowodorku eletryptanu o wzorze I PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy pochodnych indolu. Dokładniej wynalazek dotyczy monohydratu bromowodorku eletryptanu, sposobów jego wytwarzania, sposobów jego przeprowadzania w bezwodny bromowodorek eletryptanu oraz zastosowania monohydratu i środków zawierających ten monohydrat.
Eletryptan, 3-([1 -metylopirolidyn-2(R)-ylo]metylo)-5-(2-fenylosulfonyloetylo)-1 H-indol, o wzorze:
ujawniono w WO-A-92/06973. Eletryptan sklasyfikowano jako agonistę receptora 5-HT1B/1D i jest on szczególnie użyteczny w leczeniu migreny i zapobieganiu nawrotom migreny.
Bezwodne postacie a- i β-bromowodorków eletryptanu ujawniono w WO-A-96/06842.
W WO-A-99/01135 (PCT/EP98/04176) ujawniono środek farmaceutyczny zawierający hemisiarczan eletryptanu i kofeinę.
Jak już wspomniano, w WO-A-96/06842 opisano polimorficzne postacie a- i β-bromowodorków eletryptanu. Celem niniejszego wynalazku ujawnionego w opisie jest otrzymanie eletryptanu w postaci soli, która jest, między innymi, trwała i zasadniczo nie jest higroskopijna w naturze. Problem ten rozwiązano przez dostarczenie trwałej, bezwodnej postaci alfa bromowodorku eletryptanu. W opisie opisano również bezwodną postać beta bromowodorku eletryptanu, którą uważa się za nieodpowiednią dla opracowania odpowiedniej stałej postaci dawkowanej leku, ponieważ jest nietrwała i wykazuje tendencję do ulegania przemianie polimorficznej w opisano uprzednio postać alfa dalszego przetwarzania.
Celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie trwalszej, niehigroskopijnej, krystalicznej postaci bromowodorku eletryptanu, która wykazuje akceptowalną rozpuszczalność oraz właściwości rozpuszczania i którą można otrzymać ekonomicznym sposobem oraz przetwarzać dla otrzymania odpowiednich, stałych postaci dawkowanych leku.
Nieoczekiwanie problem ten rozwiązano dzięki sposobowi według niniejszego wynalazku, który dostarcza zgodnie z jego jednym z aspektów, monohydrat bromowodorku eletryptanu. Monohydrat bromowodorku eletryptanu ma wzór (I):
Najkorzystniej monohydrat bromowodorku eletryptanu jest trwały w normalnych warunkach i zasadniczo niehigroskopijny. Zakresem niniejszego wynalazku są objęte także radioznakowane pochodne i inne odmiany izotopowe monohydratu bromowodorku eletryptanu.
Należy podkreślić, że w WO-A-96/06842 nie ujawniono sposobu wytwarzania monohydratu bromowodorku eletryptanu. Wymieniona w niniejszym opisie bezwodna postać alfa bromowodorku eletryptanu jest w normalnych warunkach w zasadzie niehigroskopijna, jak to wykazują wyniki opisanych testów higroskopijności. Wyniki te wykazują, że postacie te absorbują maksymalnie 1,23% wagowych wody, po odstaniu przez 4 tygodnie w warunkach wilgotności względnej 90% w temperaturze 40°C, to jest w warunkach ekstremalnych (w tym doświadczeniu, dla wytworzenia monohydratu bromowodorku eletryptanu wymagana jest absorpcja 3,9% wagowych wody przez bezwodny bromowodorek eletryptanu). W przeciwieństwie do tego stwierdzono, że wymieniona w niniejszym opisie bezwodna postać beta bromowodorku eletryptanu jest nietrwała i ulega, w trakcie dalszego przetwarzania, przemianie polimorficznej w postać alfa. Zatem w WO-A-96/06842 konkretnie nie ujawniono trwałego monohydratu bromowodorku eletryptanu.
PL 194 503 B1
Wytworzenie monohydratu bromowodorku eletryptanu było możliwe dzięki nieoczekiwanemu stwierdzeniu, że w wyniku podziałania na roztwór elektryptanu w wodzie albo w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym zawierającym ilość wody wystarczającą dla ułatwienia wytworzenia żądanego monohydratu bromowodorem albo jego odpowiednim źródłem, np. bromkiem amonu, otrzymuje się ten monohydrat. Tak więc, zgodnie z drugim aspektem wynalazku, dotyczy on sposobu wytwarzania monohydratu bromowodorku eletryptanu z eletryptanu. Korzystnymi rozpuszczalnikami organicznymi stosowanymi w tym sposobie są rozpuszczalniki organiczne mieszające się z wodą lub nie mieszające się z wodą, takie jak tetrahydrofuran (THF), aceton, keton metylowo-etylowy, 1,2-dimetoksyetan, keton metylowoizobutylowy, octan etylu i C1-4-alkanol (np. izopropanol). Najkorzystniejszymi rozpuszczalnikami organicznymi są THF i aceton. Na roztwór eletryptanu można podziałać bromowodorem albo w postaci gazowej albo w postaci odpowiedniego roztworu, np. roztworu w wodzie, kwasie octowym, acetonie lub THF. Korzystnie stosuje się stężony roztwór bromowodoru w wodzie (np. 48% lub 62% wagowych). Gdy stosuje się niewodne źródła bromowodoru, to w mieszaninie reakcyjnej musi być obecna woda. Alternatywnie jako źródło bromowodoru można stosować bromek amonu, który tworzy roztwór w obecności wody.
Zgodnie z trzecim aspektem niniejszego wynalazku, nieoczekiwanie stwierdzono, że dowolną postać bromowodorku eletryptanu, inną niż monohydrat, w tym ich mieszaniny, można przeprowadzić w monohydrat bromowodorku eletryptanu poprzez krystalizację z wody albo z odpowiedniego rozpuszczalnika organicznego zawierającego ilość wody wystarczającą do ułatwienia wytworzenia żądanego monohydratu. Do odpowiednich rozpuszczalników organicznych należą aceton, THF, 1,2-dimetoksyetan i C1-4-alkanol, np. metanol.
Zgodnie z czwartym aspektem niniejszego wynalazku stwierdzono, że dowolną, uwodnioną postać bromowodorku eletryptanu, w tym monohydrat bromowodorku eletryptanu, albo ich mieszaniny, można przeprowadzić w bezwodny bromowodorek eletryptanu w odpowiednich warunkach odwadniania. Odpowiednie warunki obejmują ponowne przeprowadzenie w stan zawiesiny w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym lub krystalizację z tego rozpuszczalnika, ewentualnie z zastosowaniem ogrzewania. W sposobie tym dopuszcza się stosowanie małych ilości wody w rozpuszczalniku organicznym. Można ewentualnie stosować takie warunki odwadniania jak destylacja lub destylacja azeotropowa roztworu w rozpuszczalniku organicznym dla usunięcia wody związanej z hydratem. Do korzystnych rozpuszczalników organicznych, stosowanych w tym sposobie, należą toluen, aceton, THF i acetonitryl. Do innych odpowiednich rozpuszczalników organicznych należą etanol, n-propanol, izopropanol, t-butanol, spirytus skażony metanolem do celów przemysłowych, keton metylowoetylowy, keton metylowo-izobutylowy, octan etylu, octan n-butylu, cykloheksan, alkohol t-amylowy, ksylen i dichlorometan. Alternatywnie przemianę tę można przeprowadzić przez wysuszenie hydratu, np. monohydratu bromowodorku eletryptanu, albo pod zmniejszonym ciśnieniem i/lub w podwyższonej temperaturze albo w środowisku o niskiej wilgotności.
Monohydrat bromowodorku eletryptanu można stosować do leczenia choroby lub stanu dla których jest wskazany selektywny agonista receptorów 5-HT1, a zwłaszcza receptorów 5-HT1B/1D. Do takich stanów należy migrena, nawroty migreny, nadciśnienie, depresja, wymioty, lęk, zaburzenia w odżywianiu, otyłość, nadużywanie leków, klasterowy ból głowy, ból, chroniczna migrena napadowa i ból głowy związany z zaburzeniami naczyniowymi.
Monohydrat bromowodorku eletryptanu można podawać sam ale zazwyczaj będzie się go podawać w mieszaninie z odpowiednią farmaceutyczną zaróbką, rozcieńczalnikiem lub nośnikiem, wybranymi odpowiednio do zamierzonej drogi podawania oraz zgodnie ze standardową praktyką farmaceutyczną.
Przykładowo monohydrat bromowodorku eletryptanu można podawać doustnie lub podjęzykowo w postaci tabletek, kapsułek, owulek, eliksirów, roztworów lub zawiesin, które mogą zawierać środki smakowo-zapachowe lub barwiące i które można formułować w postać o bezpośrednim lub kontrolowanym uwalnianiu albo o szybkim rozpuszczaniu substancji czynnej.
Takie tabletki mogą zawierać zaróbki, takie jak celuloza mikrokrystaliczna, laktoza, cytrynian sodu, węglan wapnia, fosforan diwapniowy i glicyna; środki rozsadzające, takie jak skrobia, sól sodowa kroskarmelozy i pewne złożone krzemiany oraz środki wiążące stosowane w procesie granulacji, takie jak poliwinylopirolidon, sacharoza, żelatyna i guma arabska. Dodatkowo można włączyć środki poślizgowe, takie jak stearynian magnezu, behenian gliceryny i talk.
Kompozycje stałe podobnego rodzaju można także stosować jako wypełnienie kapsułek żelatynowych. Do korzystnych zaróbek w tym przypadku należą laktoza czyli cukier mleczny, a także glikole
PL 194 503 B1 polietylenowe o wysokiej masie cząsteczkowej. W przypadku wodnych zawiesin i/lub eliksirów, monohydrat bromowodorku eletryptanu można łączyć z różnymi środkami słodzącymi lub smakowozapachowymi, substancjami barwiącymi albo barwnikami, z emulgatorami i/lub środkami suspendującymi oraz z rozcieńczalnikami, takimi jak woda, etanol, glikol propylenowy i gliceryna oraz ich połączenia.
Monohydrat bromowodorku eletryptanu można również wstrzykiwać pozajelitowo, np. dożylnie, śródotrzewnowo, dooponowo, dokomorowo, domostkowo, doczaszkowo, domięśniowo lub podskórnie albo można go podawać drogą wlewu. Najlepiej jest stosować jałowe roztwory wodne, które mogą zawierać inne substancje, np. sole lub glukozę w ilości wystarczającej dla wytworzenia roztworu izotonicznego z krwią. W razie potrzeby, roztwory wodne powinny być odpowiednio buforowane (korzystnie do pH 3 - 9). Preparat odpowiedni do podawania pozajelitowego można łatwo wytworzyć w jałowych warunkach z zastosowaniem standardowych sposobów farmaceutycznych dobrze znanych fachowcom.
W przypadku podawania doustnego i pozajelitowego ludziom dzienny poziom dawkowania monohydratu bromowodorku eletryptanu wynosi zazwyczaj 0,1 - 4 mg/kg (w dawce pojedynczej lub w dawkach podzielonych).
Tak więc tabletki lub kapsułki monohydratu bromowodorku eletryptanu mogą zawierać 5 - 240 mg, korzystnie 5 - 100 mg substancji czynnej, do podawania, odpowiednio, pojedynczo lub dwa lub więcej razy w określonym czasie. W każdym przypadku lekarz określi rzeczywistą dawkę, która będzie najodpowiedniejsza dla danego indywidualnego pacjenta i która będzie zależała od wieku, masy ciała i odpowiedzi poszczególnego pacjenta. Powyższe dawki są przykładem przeciętnego przypadku. Oczywiście mogą występować indywidualne przypadki, w których korzystniejsze są wyższe lub niższe zakresy dawkowania i są one objęte zakresem niniejszego wynalazku.
Monohydrat bromowodorku eletryptanu można także podawać donosowo lub przez inhalację i można to dogodnie osiągnąć z zastosowaniem inhalatora do suchego proszku albo preparatu w postaci aerozolu z pojemnika ciśnieniowego lub nebulizatora, z użyciem odpowiedniego propelenta, np. dichlorodifluorometanu, trichlorofluorometanu, dichlorotetrafluoroetanu, hydrofluoroalkanu, takiego jak 1,1,1,2-tetrafluoroetan (HFA 134A [znak towarowy]) lub 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan (HFA 227EA [znak towarowy]), ditlenku węgla lub innego odpowiedniego gazu. W przypadku aerozoli pod ciśnieniem, jednostka dawkowana może być określona poprzez umieszczenie zaworu dostarczającego odmierzoną ilość. Pojemnik ciśnieniowy lub nebulizator może zawierać roztwór lub zawiesinę substancji czynnej, np. mieszaninę etanolu i propelenta, jako rozpuszczalnika, który może zawierać dodatkowo środek poślizgowy, np. trioleinian sorbitanu. Kapsułki i naboje (np. wykonane z żelatyny) do stosowania w inhalatorze lub insuflatorze można formułować tak, aby zawierały sproszkowaną mieszaninę monohydratu bromowodorku eletryptanu i odpowiednie sproszkowane podłoże, takie jak laktoza lub skrobia. Alternatywnie monohydrat bromowodorku eletryptanu można podawać donosowo z użyciem bezciśnieniowego urządzenia typu pompy umożliwiającego podawanie jednej lub wielu dawek.
Alternatywnie monohydrat bromowodorku eletryptanu można podawać w postaci czopka lub pesarium albo można stosować miejscowo w postaci lotonu, roztworu, kremu, maści lub zasypki. Monohydrat bromowodorku eletryptanu można także podawać przezskórnie z użyciem plastra na skórę.
W przypadku stosowania miejscowego na skórę, monohydrat bromowodorku eletryptanu można formułować w odpowiednią maść zawierającą substancję czynną zawieszoną lub rozpuszczoną, np. w mieszaninie z jedną lub większą ilością następujących substancji jak: olej mineralny, płynna parafina, biała wazelina, glikol propylenowy, związek polioksyetylenowo-polioksy-propylenowy, wosk emulgujący i woda. Alternatywnie monohydrat bromowodorku eletryptanu można formułować w postać odpowiedniego lotonu lub kremu, przy czym substancja czynna jest zawieszona lub rozpuszczona, np. w mieszaninie z jedną lub większą ilością takich substancji jak olej mineralny, monostearynian sorbitanu, glikol polietylenowy, płynna parafina, polisorbat 60, wosk na bazie estrów cetylowych, alkohol cetylostearylowy, 2-oktylo-dodekanol, alkohol benzylowy i woda.
Odpowiednie preparaty monohydratu bromowodorku eletryptanu są podobne do tych, które ujawniono w WO-A-92/06973, WO-A-96/06842 oraz WO-A-99/01135. Do korzystnych preparatów monohydratu bromowodorku eletryptanu, zwłaszcza do zapobiegania nawrotom migreny, należą preparaty o dwojakim, przedłużonym uwalnianiu, kontrolowanym uwalnianiu, opóźnionym lub pulsacyjnym uwalnianiu.
Postacie dawkowane o przedłużonym uwalnianiu są przeznaczone do uwalniania monohydratu bromowodorku eletryptanu w przewodzie żołądkowo-jelitowym pacjenta przez przedłużony okres czasu po podaniu pacjentowi tej postaci dawkowanej. Do odpowiednich postaci dawkowanych należą:
PL 194 503 B1
a) te postacie, w których monohydrat bromowodorku eletryptanu jest zawarty w matrycy, z której jest uwalniany drogą dyfuzji lub erozji;
b) te postacie, w których monohydrat bromowodorku eletryptanu jest obecny w lub na wielocząsteczkowym rdzeniu, który jest powleczony membraną ograniczającą szybkość uwalniania;
c) te postacie, w których monohydrat bromowodorku eletryptanu jest obecny w postaci dawkowanej zawierającej powłoczkę nieprzepuszczalną dla leku, przy czym uwalnianie zachodzi przez wywiercony otwór; oraz
d) te postacie, w których monohydrat bromowodorku eletryptanu jest uwalniany poprzez półprzepuszczalną membranę umożliwiająca dyfuzję leku przez membranę lub przez wypełnione cieczą pory w membranie.
Fachowcy wezmą pod uwagę, że niektóre z powyższych środków służących dla osiągnięcia przedłużonego uwalniania można łączyć, np. można wytworzyć zawierającą substancję czynną matrycę w postaci wielocząstkowej i/lub pokrytej nieprzepuszczalną powłoczką zaopatrzoną w otwór.
Postacie użytkowe o pulsacyjnym uwalnianiu są przeznaczone do uwalniania substancji czynnej w oddzielnych dawkach przez okres czasu po podaniu pacjentowi postaci dawkowanej. W tym przypadku uwalnianie może być uwalnianiem natychmiastowym lub przedłużonym. Opóźnienie uwalniania można uzyskać przez uwolnienie leku w określonych miejscach w przewodzie żołądkowo-jelitowym albo poprzez uwalnianie leku po upływie określonego czasu. Postacie o uwalnianiu pulsacyjnym mogą mieć postać tabletek lub postać wielocząstkową albo stanowić połączenie obu postaci. Do odpowiednich postaci dawkowanych należą:
a) postacie o uwalnianiu wyzwalanym przez potencjał osmotyczny (patrz np. opis patentowy US nr 3952741);
b) powlekane przez naprasowywanie tabletki dwuwarstwowe (patrz np. opis patentowy US nr 5464633);
c) kapsułki zawierające ulegający erozji korek (patrz np. opis patentowy US nr 5474784);
d) peletki o uwalnianiu esowatym (patrz np. opis patentowy US nr 5112621); oraz
e) preparaty powlekane polimerami lub zawierające polimery zależne od pH, w tym szelak, pochodne ftalanowe, pochodne polikwasu akrylowego oraz kopolimery kwasu krotonowego.
Preparaty o dwojakim uwalnianiu mogą zawierać substancję czynną w postaci o natychmiastowym uwalnianiu wraz z dodatkową substancją czynną w postaci o przedłużonym uwalnianiu. Przykładowo można wytworzyć dwuwarstwową tabletkę, przy czym jedna warstwa zawiera monohydrat bromowodorku eletryptanu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu, a druga warstwa zawiera monohydrat bromowodorku eletryptanu w matrycy, z której substancja jest uwalniana przez dyfuzję lub erozję. W skład preparatów o dwojakim uwalnianiu może również wchodzić substancja czynna w postaci o natychmiastowym uwalnianiu wraz z substancją czynną w postaci o pulsacyjnym uwalnianiu. Przykładowo kapsułka zawierająca ulegający erozji korek może uwalniać substancję czynną na początku, a po określonym czasie dalsza ilość substancji czynnej może być dostarczona w postaci o natychmiastowym lub przedłużonym uwalnianiu.
Do korzystnych profili dwojakiego uwalniania leku należą:
(a) natychmiastowe uwalnianie, po którym następuje kontrolowane uwalnianie;
(b) natychmiastowe uwalnianie, po którym następuje uwalnianie rzędu zerowego;
(c) natychmiastowe uwalnianie, po którym następuje uwalnianie esowate; oraz (d) dwojakie uwalnianie pulsacyjne.
Preparaty o opóźnionym uwalnianiu opracowano celem uwalniania substancji czynnej w określonym czasie po podaniu. Uwalnianie substancji z takich preparatów może mieć charakter uwalniania natychmiastowego lub przedłużonego.
Preparaty o kontrolowanym uwalnianiu umożliwiają kontrolę szybkości uwalniania lub czasu uwalniania substancji czynnej, albo też kontrolę obu tych parametrów, i należą do nich preparaty o przedłużonym, pulsacyjnym, dwojakim i opóźnionym uwalnianiu.
Jest oczywiste, że zamieszczone w niniejszym wszystkie odnośniki dotyczące leczenia odnoszą się do leczenia prowadzącego do wyleczenia, do leczenia paliatywnego i profilaktyki.
Wynalazek ilustrują następujące przykłady.
Przykład 1
Wytwarzanie monohydratu bromowodorku eletryptanu z eletryptanu
Eletryptan (2 kg) rozpuszczono w acetonie (24,2 litra) i roztwór przesączono. Mieszaninę rozcieńczono dodatkową ilością acetonu (7,4 litra) i dodano wody (2,36 litra). Ochłodzoną mieszaninę
PL 194 503 B1 (<5°C) roztworu 48% wagowych bromowodoru w wodzie (0,863 kg) i acetonie (12,4 litra) dodano porcjami w ciągu około 6 godzin, utrzymując równocześnie przez cały okres dodawania temperaturę 25°C. Całkowite przeniesienie roztworu bromowodoru zapewniono przez wymycie pozostałości do mieszaniny reakcyjnej z użyciem dodatkowej ilości acetonu (2,4 litra). Otrzymaną zawiesinę zgranulowano i ochłodzono przed wydzieleniem produktu drogą przesączenia. Produkt dokładnie przemyto acetonem i następnie wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem i w temperaturze otoczenia, w obecności pojemnika z wodą, w wyniku czego otrzymano monohydrat bromowodorku eletryptanu (1,75 kg, 70%). Następnie otrzymaną substancję zmielono przed dalszym użyciem.
1H-NMR (400MHz, d6 DMSO) : delta = 10,90 (1H, d, J = 2,2 Hz), 9,35 (1H, br s), 7,95 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,76 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,66 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,38 (1H, s), 7,24 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,23 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,92 (1H, dd, J = 8,3, 1,4 Hz), 3,63 (2H, m), 3,58 (2H, br m), 3,24 (1H, m), 3,06 (1H, m), 2,95 (2H, m), 2,86 (1H, m), 2,83 (3H, s), 2,00 (1H, m), 1,90 (2H, m), 1,70 (1H, m).
Stwierdzono (%): C, 54,85; H, 6,03; N, 5,76.
Obliczono dla: C22H2gN2OsSBr (%): C, 54,87; H, 6,08; N, 5,82.
Dane dotyczące PXRD, DSC, sorpcji wilgoci oraz IR podano w części analitycznej zamieszczonej poniżej.
Przykład 2
Wytwarzanie monohydratu bromowodorku eletryptanu z eletryptanu
Eletryptan (1,9 kg) rozpuszczono w roztworze THF : woda (30 litrów) w stosunku objętościowym 97,5:2,5 i roztwór przesączono. Do tego roztworu dodano w temperaturze 15-25°C roztwór bromowodoru (około 48% wagowych) w wodzie (0,87 kg). Powstała gęsta, krystaliczna zawiesina. Zawiesinę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez około jedną godzinę. Zawie-sinę ochłodzono do temperatury 15-20°C i granulowano przez co najmniej 1 godzinę. Produkt odsączono i przemyto THF (10 litrów), w wyniku czego otrzymano monohydrat bromowodorku eletryptanu (2,3 kg).
Otrzymane wyniki analityczne były identyczne jak wyniki uzyskane dla produktu z przykładu 1.
Przykład 3
Wytwarzanie monohydratu bromowodorku eletryptanu z eletryptanu
Eletryptan (25 g) rozpuszczono w roztworze THF : woda w stosunku objętościowym 95:5 i roztwór przesączono. Do tego roztworu dodano w temperaturze 15-25°C roztwór bromowodoru (około 48% wagowych) w wodzie (10,7 g). Powstała gęsta, krystaliczna zawiesina. Zawiesinę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez około jedną godzinę. Zawiesinę ochłodzono do temperatury 15-20°C. Produkt odsączono i przemyto THF (50 ml), w wyniku czego otrzymano monohydrat bromowodorku eletryptanu (28,4 g, 96%).
Otrzymane wyniki analityczne były identyczne jak wyniki uzyskane dla produktu z przykładu 1.
Przykład 4
Wytwarzanie monohydratu bromowodorku eletryptanu przez ponowne wytworzenie bromowodorku eletryptanu
Bromowodorek eletryptanu (4,91 g) rozpuszczono w mieszaninie acetonu (10 ml) i wody (1,85 ml) przez ogrzewanie w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Na mieszaninę podziałano acetonem (63,6 ml), wkroplonym w ciągu 20 minut, a następnie ochłodzono do temperatury otoczenia. Mieszaninę zgranulowano przez noc (16 godzin), ochłodzono do temperatury 0-5°C i dodatkowo granulowano w tej temperaturze przez godzinę. Otrzymaną substancję stałą odsączono, przemyto acetonem (3 ml) i następnie wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem i w temperaturze otoczenia, w wyniku czego otrzymano monohydrat bromowodorku eletryptanu (4,8 g).
Otrzymane wyniki analityczne były identyczne jak wyniki uzyskane dla produktu z przykładu 1.
Przykład 5
Wytwarzanie bezwodnego bromowodorku eletryptanu z monohydratu bromowodorku eletryptanu
Zawiesinę monohydratu bromowodorku eletryptanu (6,5 g) w acetonie (97,5 ml) ogrzewano przez trzy godziny w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, a następnie ochłodzono i przesączono. Odsączoną substancję stałą przemyto acetonem (6,5 ml) i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano bezwodny bromowodorek eletryptanu (5,78 g).
Na fig. 6 przedstawiono termogram DSC otrzymany dla tego produktu w sposób opisany w punkcie (b) części analitycznej poniżej. Uzyskane wyniki były zgodne z wynikami uzyskanymi uprzednio dla postaci alfa bezwodnego bromowodorku eletryptanu, podanymi w WO-A-96/06842.
PL 194 503 B1
P rzykład 6
Wytwarzanie bezwodnego bromowodorku eletryptanu z monohydratu bromowodorku eletryptanu
Zawiesinę monohydratu bromowodorku eletryptanu (1,0 g) w toluenie (30 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Podwielokrotną ilość toluenu (5 ml) usunięto przez destylację, po czym mieszaninę utrzymywano przez 2 -3 godziny w temperaturze poniżej temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Następnie usunięto przez destylację dodatkową ilość toluenu (5 ml). Pozostałą zawiesinę ochłodzono w ciągu około 1 godziny do temperatury otoczenia, po czym otrzymaną substancję stałą odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C, w wyniku czego otrzymano bezwodny bromowodorek eletryptanu (0,81 g).
Figura 7 przedstawia termogram DSC otrzymany dla tego produktu w sposób podobny do sposobu opisanego w punkcie (b) części analitycznej poniżej, z tym wyjątkiem, że zastosowano próbkę o masie 10 mg, a szybkość ogrzewania wynosiła 40°C na minutę. Wyniki wykazały, że produkt był mieszaniną postaci alfa i beta bezwodnego bromowodorku eletryptanu, ujawnionych w WO-A-96/06842, przy maksimum endotermy dla pierwszej postaci 176°C i maksimum endotermy dla drugiej postaci 161°C. W tej analizie metodą DSC nie stwierdzono obecności monohydratu bromowodorku eletryptanu.
Przykład 7
Wytwarzanie preparatu monohydratu bromowodorku eletryptanu w postaci tabletek
Każda tabletka zawierała:
Monohydrat bromowodorku eletryptanu 100,629 mg
Celuloza mikrokrystaliczna (znak towarowy - Avicel PH102) 182,371 mg
Laktoza („fast-flo”) 92,000 mg
Sól sodowa kroskarmelozy (Ac-di-sol) 20,000 mg
Stearynian magnezu 3,000 mg
Stearynian magnezu_2,000 mg
Łącznie 400,000 mg
Monohydrat bromowodorku eletryptanu mieszano przez 10 minut z laktozą, a następnie dodano celulozy mikrokrystalicznej i soli sodowej kroskarmelozy. Mieszaninę mieszano przez 20 minut i przesiano przez sito 500 pm. Przesiany materiał mieszano przez dodatkowe 20 minut, po czym dodano pierwszą porcję stearynianu magnezu (0,75% wag./wag.). Mieszaninę zagęszczano na walcach i mieszano przez 20 minut, po czym dodano drugą porcję stearynianu magnezu (0,50% wag./wag.). Mieszaninę sprasowano w tabletki, z których każda zawierała dawkę eletryptanu w ilości 80 mg. Następnie tabletki powleczono z użyciem powłoczki typu Opadry Orange (znak towarowy)(OY-LS-23016), zawierającej 12% substancji stałych i stanowiącej 3% wag./wag. masy tabletki, po czym naniesiono powłoczkę zewnętrzną Opadry Clear (znak towarowy) (YS-2-19114-A) w postaci 5% roztworu, stanowiącą 0,5% wag./wag. masy tabletki.
Dane analityczne
Poniżej przedstawiono dane analityczne otrzymane dla monohydratu bromowodorku eletryptanu, otrzymanego sposobem według przykładu 1.
a) PXRD
Proszkowy dyfraktogram rentgenowski (PXRD) otrzymano z zastosowaniem proszkowego dyfraktometru rentgenowskiego Siemens D5000, wyposażonego w automatyczny zmieniacz próbek, goniometr θ-θ szczeliny automatycznego rozpraszania wiązki, wtórny monochromator i licznik scyntylacyjny.
Próbkę przygotowano do analizy przez upakowanie próbki w postaci proszku w zagłębieniu o średnicy 12 mm i głębokości 0,25 mm, wyciętym w oprawce próbki w postaci płytki krzemowej. Próbkę obracano w trakcie napromieniania promieniami rentgenowskimi Ka1 (długość fali = 1,5046 A), przy użyciu lampy rentgenowskiej z katodą miedzianą pracującej przy 40 kV/40mA. Analizę przeprowadzono z użyciem goniometru pracującego w systemie kroczącym z ustawieniem 0,02°/5 s, w zakresie kąta 2θ od 2° do 55°.
Figura 1 przedstawia otrzymany dyfraktogram PXRD.
W tabeli 1 podano zestawienie pików dla dyfraktogramu z fig. 1, przy czym dA to odległość międzypłaszczyznowa, a l/l, to natężenie względne.
PL 194 503 B1
Tabela 1
| dA | I/Ii | dA | I/Ii | dA | I/Ii | dA | I/Ii | dA | I/Ii |
| 10,76 | 3,6 | 4,337 | 11,8 | 3,165 | 17,0 | 2,407 | 8,5 | 2,010 | 11,1 |
| 9,015 | 4,6 | 4,305 | 24,1 | 3,143 | 37,7 | 2,401 | 10,5 | 2,005 | 11,5 |
| 7,697 | 4,4 | 4,164 | 4,7 | 3,110 | 10,2 | 2,370 | 23,9 | 1,988 | 15,4 |
| 7,496 | 1,8 | 4,060 | 28,8 | 3,048 | 16,6 | 2,328 | 16,7 | 1,968 | 15,9 |
| 7,084 | 12,0 | 4,048 | 27,0 | 3,040 | 11,5 | 2,324 | 13,1 | 1,958 | 13,1 |
| 6,700 | 94,4 | 3,979 | 6,7 | 3,006 | 38,4 | 2,310 | 11,9 | 1,951 | 11,9 |
| 6,507 | 7,8 | 3,941 | 21,6 | 2,959 | 8,5 | 2,305 | 10,7 | 1,929 | 11,4 |
| 6,288 | 10,1 | 3,890 | 15,0 | 2,925 | 29,8 | 2,290 | 7,7 | 1,913 | 25,6 |
| 5,849 | 45,4 | 3,847 | 91,8 | 2,889 | 8,9 | 2,271 | 15,2 | 1,908 | 21,2 |
| 5,475 | 14,3 | 3,764 | 84,0 | 2,857 | 8,1 | 2,265 | 12,0 | 1,877 | 17,2 |
| 5,377 | 7,3 | 3,738 | 25,4 | 2,797 | 11,9 | 2,229 | 11,8 | 1,872 | 14,9 |
| 5,227 | 19,2 | 3,684 | 100,0 | 2,739 | 9,2 | 2,201 | 16,2 | 1,832 | 14,8 |
| 5,093 | 4,4 | 3,569 | 19,1 | 2,719 | 14,3 | 2,190 | 19,7 | 1,827 | 14,9 |
| 5,060 | 10,7 | 3,474 | 10,3 | 2,699 | 9,3 | 2,171 | 17,5 | 1,823 | 13,3 |
| 4,735 | 12,0 | 3,351 | 10,2 | 2,629 | 20,5 | 2,152 | 14,4 | 1,792 | 11,1 |
| 4,716 | 9,3 | 3,295 | 22,6 | 2,612 | 10,8 | 2,138 | 12,6 | 1,776 | 9,3 |
| 4,697 | 15,3 | 3,264 | 40,3 | 2,564 | 17,3 | 2,096 | 10,5 | 1,762 | 10,4 |
| 4,680 | 17,0 | 3,253 | 43,5 | 2,554 | 27,0 | 2,081 | 13,4 | 1,740 | 9,8 |
| 4,502 | 36,9 | 3,241 | 40,3 | 2,532 | 8,9 | 2,066 | 7,3 | 1,734 | 10,9 |
| 4,475 | 14,8 | 3,189 | 15,7 | 2,480 | 17,3 | 2,041 | 12,1 | 1,721 | 9,3 |
| 4,435 | 35,1 | 3,178 | 15,0 | 2,468 | 15,2 | 2,024 | 13,8 | 1,701 | 9,6 |
b) DSC
Analizę metodą skaningowej kalorymetrii różnicowej (DSC) przeprowadzono z użyciem aparatu Perkina-Elmera DSC-7, wposażonego w automatyczny zmieniacz próbek. Do aluminiowego naczynka o pojemności 50 ml odważono dokładnie około 3 mg próbki i naczynko zamknięto perforowanym wieczkiem. Próbkę ogrzewano w zakresie temperatury 40 - 220°C z szybkością 20°C/minutę, przy przepływie gazowego azotu.
Figura 2 przedstawia otrzymany termogram DSC.
Na termogramie DSC na fig. 2 widoczna jest szeroka endoterma w temperaturze 103°C odpowiadająca dehydratacji monohydratu, po której następuje endoterma w temperaturze 135°C odpowiadająca stopieniu próbki.
c) Sorpcja wilgoci
Sorpcję wilgoci monohydratu bromowodorku eletryptanu oznaczono metodą dynamicznej sorpcji pary (DVS), z użyciem aparatu Automated Sorption Analyser Model DVS-1, produkcji Surface Measurements Systems Ltd., Wielka Brytania.
Do naczynka na próbkę odważono dokładnie około 25 mg monohydratu bromowodorku eletryptanu. Naczynko wystawiono na działanie wilgoci, w zakresie od 0% do 90% RH (wilgotności względnej). Szczegółową analizę przeprowadzono w zakresie od 0% do 15% RH, natomiast w zakresie od 15% do 90% RH przeprowadzono analizę w odstępach co 15% RH. W trakcie wykonywania analizy temperatura wynosiła 30°C, przy natężeniu przepływu azotu 200 cm min- .
Na fig. 3 przedstawiono izotermę sorpcji wilgoci, otrzymaną dla monohydratu bromowodorku eletryptanu. Na tej izotermie jest widoczne, że powyżej 6% RH próbka pozostaje w postaci monohydratu, ale przy 0% RH substancja traci całą wodę, to jest 3,8% wag./wag., związaną ze strukturą
PL 194 503 B1 cząsteczki monohydratu. Po powstaniu monohydratu zachodzi bardzo mała, dodatkowa sorpcja wilgoci, przy czym w zakresie od 10% do 90% RH sorpcja wody wynosi poniżej 0,3% wag./wag.. Dane te ilustrują, że monohydrat bromowodorku eletryptanu jest w zasadzie niehigroskopijny.
d) IR
Analizę metodą spektroskopii w podczerwieni (IR) przeprowadzono z użyciem spektrometru Nicolet 800 FT-1R wyposażonego w detektor d-TGS. Widmo rejestrowano przy rozdzielczości 2 cm-1, z użyciem próbki w postaci pastylki z KBr.
Na fig. 4 i fig. 5 przedstawiono otrzymane widma IR.
W tabeli 2 podano wykaz pików dla fig. 4 i fig. 5, w której podano liczbę falową (cm-) każdego piku.
T a b e l a 2
Dane dotyczące pozycji piku i jego natężenia z fig. 4 i fig. 5
| cm'1 %T | cm-1 %T | cm-1 %T | |||
| 406,9 | 76,26 | 948,9 | 83,39 | 1622,0 | 76,12 |
| 429,6 | 58,71 | 970,5 | 80,26 | 1646,6 | 70,94 |
| 456,6 | 70,18 | 985,0 | 74,49 | 1703,4 | 85,34 |
| 473,9 | 74,14 | 997,3 | 68,84 | 1827,7 | 84,61 |
| 497,1 | 61,84 | 1010,2 | 63,67 | 1893,3 | 82,46 |
| 529,2 | 47,58 | 1017,4 | 67,60 | 1913,9 | 83,22 |
| 553,9 | 61,60 | 1071,0 | 59,34 | 1937,2 | 83,53 |
| 566,4 | 55,54 | 1085,7 | 36,28 | 1978,6 | 82,08 |
| 592,2 | 64,48 | 1102,4 | 59,40 | 2001,7 | 81,75 |
| 601,1 | 62,96 | 1141,0 | 22,80 | 2676,9 | 48,34 |
| 606,2 | 64,21 | 1150,4 | 29,87 | 2852,6 | 58,00 |
| 642,2 | 50,81 | 1178,5 | 74,00 | 2864,6 | 58,53 |
| 665,0 | 62,00 | 1189,1 | 74,80 | 2893,3 | 55,24 |
| 667,3 | 61,99 | 1241,0 | 50,56 | 2921,4 | 50,36 |
| 689,1 | 44,63 | 1267,1 | 36,51 | 2952,9 | 51,31 |
| 729,5 | 41,77 | 1287,8 | 37,31 | 2971,5 | 54,94 |
| 747,8 | 42,52 | 1305,4 | 32,74 | 2994,2 | 52,24 |
| 767,2 | 55,12 | 1328,5 | 62,22 | 3013,8 | 54,84 |
| 793,0 | 61,03 | 1346,7 | 62,04 | 3038,5 | 56,17 |
| 807,2 | 52,47 | 1353,4 | 63,40 | 3054,5 | 58,05 |
| 822,0 | 61,96 | 1387,3 | 70,61 | 3071,0 | 60,25 |
| 841,2 | 77,97 | 1408,8 | 65,76 | 3079,6 | 60,08 |
| 852,8 | 82,78 | 1444,9 | 33,08 | 3117,0 | 56,27 |
| 870,1 | 72,30 | 1458,1 | 56,13 | 3131,2 | 55,95 |
| 876,3 | 75,82 | 1482,5 | 52,58 | 3246,0 | 31,56 |
| 890,9 | 81,30 | 1549,0 | 85,24 | 3473,4 | 49,70 |
| 926,3 | 75,29 | 1581,3 | 76,69 | ||
| 937,9 | 82,07 | 1611,6 | 76,36 |
PL 194 503 B1
Dane dotyczące trwałości
1) Monohydrat bromowodorku eletryptanu przechowywano w podwójnych torebkach polietylenowych, umieszczonych wewnątrz bębna z płyty pilśniowej w następujących warunkach:
25°C/60% RH, przez 9 miesięcy;
30°C/60% RH, przez 9 miesięcy;
40°C/75% RH, przez 6 miesięcy; (RH oznacza wilgotność względną).
Analiza produktu metodą HPLC wykonana po zakończeniu okresu przechowywania, nie wykazała oznak rozkładu produktu.
2) Partie tabletek wytworzonych sposobem według przykładu 7 przechowywano w butelkach HDPE (polietylen o dużej gęstości) w następujących warunkach:
25°C/60% RH, przez 9 miesięcy;
30°C /60% RH, przez 9 miesięcy;
40°C/75% RH, przez 6 miesięcy; (RH oznacza wilgotność względną).
Analiza produktu metodą HPLC wykonana po zakończeniu okresu przechowywania, nie wykazała oznak rozkładu produktu.
Wyniki obu testów trwałości wykazały, że monohydrat bromowodorku eletryptanu wykazuje dobrą trwałość.
Claims (11)
- Zastrzeżenia patentowe1. Monohydrat bromowodorku eletryptanu o wzorze I
- 2. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę, rozcieńczalnik lub nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera monohydrat bromowodorku eletryptanu określony w zastrz. 1.
- 3. Monohydrat bromowodorku eletryptanu określony w zastrz. 1 do stosowania jako lek.
- 4. Zastosowanie monohydratu bromowodorku eletryptanu określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia choroby lub stanu, wybranych z grupy obejmującej migrenę, nawroty migreny, nadciśnienie, depresję, wymioty, lęk, zaburzenia odżywiania, otyłość, nadużywanie leków, klasterowy ból głowy, ból, chroniczną migrenę napadową i ból głowy związany z zaburzeniami naczyniowymi.
- 5. Zastosowanie według zastrz. 4 do wytwarzania leku do leczenia migreny i nawrotów migreny.
- 6. Sposób wytwarzania monohydratu bromowodorku eletryptanu określonego w zastrz. 1, znamienny tym, że na roztwór eletryptanu w rozpuszczalniku organicznym zawierającym co najmniej około 3,9% objętościowych wody działa się bromowodorem lub źródłem bromowodoru.
- 7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się tetrahydrofuran lub aceton.
- 8. Sposób według zastrz. 6 albo 7, znamienny tym, że bromowodór stosuje się w postaci roztworu wodnego.
- 9. Sposób wytwarzania monohydratu bromowodorku eletryptanu określonego w zastrz. 1, znamienny tym, że prowadzi się krystalizację dowolnej, innej postaci bromowodorku eletryptanu albo ich mieszaniny, z rozpuszczalnika organicznego zawierającego co najmniej około 2,5% objętościowych wody.
- 10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się aceton.
- 11. Sposób wytwarzania bezwodnego bromowodorku eletryptanu, znamienny tym, że monohydrat bromowodorku eletryptanu określony w zastrz. 1 poddaje się dehydratacji drogą azeotropowej destylacji zawiesiny monohydratu bromowodorku eletryptanu w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9825988.0A GB9825988D0 (en) | 1998-11-27 | 1998-11-27 | Indole derivatives |
| PCT/IB1999/001754 WO2000032589A1 (en) | 1998-11-27 | 1999-11-01 | Eletriptan hydrobromide monohydrate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL347928A1 PL347928A1 (en) | 2002-04-22 |
| PL194503B1 true PL194503B1 (pl) | 2007-06-29 |
Family
ID=10843140
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL99347928A PL194503B1 (pl) | 1998-11-27 | 1999-11-01 | Monohydrat bromowodorku eletryptanu |
Country Status (53)
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0018968D0 (en) * | 2000-08-02 | 2000-09-20 | Pfizer Ltd | Particulate composition |
| WO2004089365A1 (en) | 2003-04-11 | 2004-10-21 | Pfizer Limited | Pharmaceutical combination comprising eletriptan and sodium bicarbonate |
| GB0317229D0 (en) * | 2003-07-23 | 2003-08-27 | Pfizer Ltd | Improved process |
| US6927296B2 (en) | 2003-07-23 | 2005-08-09 | Pfizer Inc. | Process |
| EP2093225A1 (en) | 2007-05-01 | 2009-08-26 | Plus Chemicals B.V. | Process for preparing crystalline eletriptan hydrobromide form ß |
| EP2038273A1 (en) * | 2007-05-29 | 2009-03-25 | Plus Chemicals B.V. | A process for preparing 5-bromo-3-[(r)-1-methyl-pyrrolidin-2-ylmethyl]-1h-indole |
| US20100285075A1 (en) * | 2007-12-17 | 2010-11-11 | Actavis Group Ptc Ehf | Novel Hemioxalate Salt of Eletriptan |
| US20120027816A1 (en) * | 2009-02-25 | 2012-02-02 | Actavis Group Ptc Ehf | Highly pure eletriptan or a pharmaceutically acceptable salt thereof substantially free of eletriptan n-oxide impurity |
| WO2010116386A2 (en) * | 2009-04-08 | 2010-10-14 | Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. | Novel polymorph of eletriptan hydrobromide and process for the preparation thereof |
| WO2011089614A1 (en) * | 2010-01-19 | 2011-07-28 | Sms Pharmaceuticals Limited | PROCESS FOR PREPARING ELETRIPTAN HYDROBROMIDE HAVING α-FORM |
| WO2014063752A1 (en) | 2012-10-26 | 2014-05-01 | Synthon Bv | Process for making crystalline form alpha of eletriptan hydrobromide |
| CN103893112A (zh) * | 2012-12-31 | 2014-07-02 | 重庆圣华曦药业股份有限公司 | 氢溴酸依来曲普坦注射液 |
| CN107954947A (zh) * | 2016-10-14 | 2018-04-24 | 北京莱瑞森医药科技有限公司 | 沃替西汀氢溴酸盐晶型c及其制备方法 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3952741A (en) | 1975-01-09 | 1976-04-27 | Bend Research Inc. | Controlled release delivery system by an osmotic bursting mechanism |
| FR2624732B1 (fr) | 1987-12-21 | 1991-02-15 | Synthelabo | Formulation pharmaceutique a liberation prolongee |
| US5474784A (en) | 1990-03-02 | 1995-12-12 | British Technology Group Limited | Dispensing device |
| EP0592438B1 (en) | 1990-10-15 | 1997-08-27 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
| US5545644A (en) * | 1990-10-15 | 1996-08-13 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
| US5464633A (en) | 1994-05-24 | 1995-11-07 | Jagotec Ag | Pharmaceutical tablets releasing the active substance after a definite period of time |
| GB9417310D0 (en) * | 1994-08-27 | 1994-10-19 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9510223D0 (en) | 1995-05-20 | 1995-07-19 | Pfizer Ltd | Therapeutic agent |
| TW448172B (en) * | 1996-03-08 | 2001-08-01 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Novel hydroxamic acid derivatives useful for the treatment of diseases related to connective tissue degradation |
| US5998462A (en) * | 1996-12-16 | 1999-12-07 | Allelix Biopharmaceuticals Inc. | 5-alkyl indole compounds |
| GB9704498D0 (en) * | 1997-03-05 | 1997-04-23 | Glaxo Wellcome Spa | Chemical compound |
| AU724728B2 (en) | 1997-07-03 | 2000-09-28 | Pfizer Inc. | Pharmaceutical compositions containing eletriptan hemisulphate and caffeine |
-
1998
- 1998-11-27 GB GBGB9825988.0A patent/GB9825988D0/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-01-11 UA UA2001053569A patent/UA68402C2/uk unknown
- 1999-11-01 KR KR10-2001-7006605A patent/KR100413739B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-11-01 EE EEP200100285A patent/EE04914B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-11-01 AP APAP/P/2001/002149A patent/AP2001002149A0/en unknown
- 1999-11-01 DE DE69919388T patent/DE69919388T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-01 EA EA200100297A patent/EA003551B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-11-01 DK DK99949292T patent/DK1135381T3/da active
- 1999-11-01 GE GEAP19995913A patent/GEP20043183B/en unknown
- 1999-11-01 PL PL99347928A patent/PL194503B1/pl unknown
- 1999-11-01 ID IDW00200101132A patent/ID28802A/id unknown
- 1999-11-01 SK SK699-2001A patent/SK285774B6/sk unknown
- 1999-11-01 TR TR2001/01493T patent/TR200101493T2/xx unknown
- 1999-11-01 OA OA1200100103A patent/OA11671A/en unknown
- 1999-11-01 WO PCT/IB1999/001754 patent/WO2000032589A1/en active IP Right Grant
- 1999-11-01 RS YUP-188/01A patent/RS50002B/sr unknown
- 1999-11-01 CN CN998135798A patent/CN1131860C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-01 AT AT99949292T patent/ATE273300T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-11-01 AU AU62253/99A patent/AU754731B2/en not_active Ceased
- 1999-11-01 EP EP99949292A patent/EP1135381B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-01 IL IL14166399A patent/IL141663A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-11-01 NZ NZ510055A patent/NZ510055A/en unknown
- 1999-11-01 CA CA002352392A patent/CA2352392C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-01 BR BR9915692-0A patent/BR9915692A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-11-01 CZ CZ20011839A patent/CZ295472B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-11-01 ES ES99949292T patent/ES2224701T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-01 SI SI9930633T patent/SI1135381T1/xx unknown
- 1999-11-01 JP JP2000585231A patent/JP3777094B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-01 HU HU0105308A patent/HUP0105308A3/hu unknown
- 1999-11-01 PT PT99949292T patent/PT1135381E/pt unknown
- 1999-11-02 TW TW088119069A patent/TWI246512B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-11-09 HN HN1999000196A patent/HN1999000196A/es unknown
- 1999-11-18 PA PA19998485701A patent/PA8485701A1/es unknown
- 1999-11-23 PE PE1999001178A patent/PE20001299A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-11-24 DZ DZ990248A patent/DZ2948A1/xx active
- 1999-11-24 GC GCP1999381 patent/GC0000113A/xx active
- 1999-11-24 CO CO99074057A patent/CO5150178A1/es unknown
- 1999-11-24 TN TNTNSN99221A patent/TNSN99221A1/fr unknown
- 1999-11-24 MA MA25854A patent/MA26708A1/fr unknown
- 1999-11-25 MY MYPI99005153A patent/MY124078A/en unknown
- 1999-11-25 AR ARP990106025A patent/AR024232A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-11-26 GT GT199900202A patent/GT199900202A/es unknown
- 1999-11-26 SV SV1999000204A patent/SV1999000204A/es not_active Application Discontinuation
- 1999-11-29 UY UY25823A patent/UY25823A1/es unknown
- 1999-11-29 US US09/450,462 patent/US20020013358A1/en not_active Abandoned
- 1999-11-30 UY UY25825A patent/UY25825A1/es unknown
-
2001
- 2001-02-27 IS IS5868A patent/IS2238B/is unknown
- 2001-03-13 CU CU20010065A patent/CU23269A3/es unknown
- 2001-03-14 CR CR6325A patent/CR6325A/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-04-02 ZA ZA200102681A patent/ZA200102681B/xx unknown
- 2001-05-23 BG BG105539A patent/BG64706B1/bg unknown
- 2001-05-24 HR HR20010398 patent/HRP20010398B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-05-25 NO NO20012584A patent/NO320798B1/no unknown
-
2002
- 2002-06-11 HK HK02104379.1A patent/HK1042898B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-02-27 US US10/376,385 patent/US7238723B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL194503B1 (pl) | Monohydrat bromowodorku eletryptanu | |
| EP1233960B1 (en) | Polymorphic salt of an anti-migraine drug | |
| JP2007502329A (ja) | セルトラリン組成物 | |
| MXPA01005313A (en) | Eletriptan hydrobromide monohydrate |