SK285438B6 - Spôsob prípravy (1H)-benzo[c]chinolizín-3-ových derivátov - Google Patents
Spôsob prípravy (1H)-benzo[c]chinolizín-3-ových derivátov Download PDFInfo
- Publication number
- SK285438B6 SK285438B6 SK167-2001A SK1672001A SK285438B6 SK 285438 B6 SK285438 B6 SK 285438B6 SK 1672001 A SK1672001 A SK 1672001A SK 285438 B6 SK285438 B6 SK 285438B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- benzo
- tetrahydro
- quinolizin
- dimethyl
- chloro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Carbon And Carbon Compounds (AREA)
- Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Spôsob prípravy (1H)-benzo[c]chinolizín-3-ových derivátov všeobecného vzorca (I), pri ktorom sa použijú ako východiskové zlúčeniny komerčne prístupnéalebo ľahko pripraviteľné zlúčeniny. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú vhodné ako inhibítory 5alfa-reduktázy.
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu prípravy (l//)-benzo[c]chinolizín-3-ových derivátov všeobecného vzorca (I), ktorý obsahuje len tri kroky a použitia, ako východiskových surovín, komerčne prístupných, alebo ľahko pripraviteľných zlúčenín. Zlúčeniny vzorca (I) sú vhodné ako inhibítory 5a-reduktázy.
Doterajší stav techniky (17/)-Benzo[c]chinolizín-3-ové deriváty všeobecného vzorca (I)
R1, R2, R3, R4, R5, rovnaké alebo rozdielne, sú vybraté zo skupiny: H, Cb6alkyl, C2.8alkenyl, C2.8alkinyl, cykloalkyl, aryl, heterocyklyl, halogén, CN, azid, NRR', C|_salkylamino, arylamino, C .8alkyioxy, aryloxy, COOR, CONRR', kde R a R', rovnaké alebo rozdielne, sú vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa H, Cb8alkyl, cykloalkyl, aryl, heterocyklyl, arylCb8alkyl;
Q je vybraté zo skupiny, ktorá zahŕňa: jednoduchú väzbu, Cb8alkyl, C2.8alkenyl, C2.8alkinyl, cykloakyl, CO, CONR, NR, kde R je určené vyššie;
W je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa: H, Cb8alkyl, C2.8alkenyl, C2.8alkinyl, cykloalkyl, trifluórmetyl, Cb8alkoxy, Cb8aíkoxy-Cb8alkyl, arylCb8alkyl, aryl, aryloxy, arylamino, CbSalkyl-karbonyl, arylkarbonyl, arylkarboxyl, arylkarboxyamid, halogén, CN, NRR', C|.8alkylamino, heterocyklyl, kde skupiny alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, aryl, heterocyklyl, môžu byť substituované;
n je celé číslo v rozmedzí 1 až 4;
a ich farmaceutický prijateľné soli alebo estery, sú známe inhibítory 5oí-reduktázy vhodné na liečenie patologických chorôb sprostredkovaných enzýmom (ako sú napríklad akné, holohlavosť, rakovina prostaty a hypertrofia u mužov a hirsutizmus u žien) (pozri medzinárodnú patentovú prihlášku č. PCT/EP97/00552). Tieto zlúčeniny sú tiež účinné ako rastlinné rastové regulátory.
Ako je opísané v uvedenej prihláške vynálezu, doteraz sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) vyrábajú spôsobom skladajúcim sa z rôznych krokov vychádzajúcich zo zlúčeniny všeobecného vzorca (2)
R*
Podľa tohto spôsobu amidová skupina zlúčeniny všeobecného vzorca 2 je chránená ako Λ-Boc derivát, získaná zlúčenina sa redukuje, reaguje so silyloxydiénom vyrobeným „in situ“ a hydrolizuje, aby sa získala zlúčenina všeobecného vzorca(3) (3)·
Na záver vloženie dvojitej väzby do polohy b sa uskutoční reakciou s dichlórdikyano-chinónom, s príslušným siIylenoléterom alebo oxidáciou s octanom ortuťnatým.
Ako možno vidieť, opísaný spôsob zahŕňa veľa krokov, čo má negatívny vplyv na finálne výťažky požadovaných zlúčenín.
Vzhľadom na dôležitosť týchto zlúčenín ako inhibítorov 5a-reduktázy, je zrejmý záujem o vytvorenie nového prístupnejšieho spôsobu, aby sa požadované zlúčeniny pripravili účinnejším spôsobom.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je spôsob prípravy (lH)-benzo[c]chinolizín-3-ových derivátov všeobecného vzorca (I)
v ktorom
R1, R2, R3, R4, R5, rovnaké alebo rozdielne, sú vybraté zo skupiny: H, Cb8alkyl, C2.8alkenyl, C2.8alkinyl, cykloalkyl, aryl, heterocyklyl, halogén, CN, azid, NRR', Cb8alkylamino, arylamino, Cb8alkyloxy, aryloxy, COOR, CONRR', kde R a R', rovnaké alebo rozdielne, sú vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa H, Cb8alkyl, cykloalkyl, aryl, heterocyklyl, arylCb8alkyl;
Q je vybraté zo skupiny, ktorá zahŕňa: jednoduchú väzbu, Cb8alkyl, C2.8alkenyl, C2.8alkinyl, cykloakyl, CO, CONR, NR kde R je určené vyššie;
W je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa: H, Cb8alkyl, C2.8alkenyl, C2.8alkinyl, cykloalkyl, trifluórmetyl, C1.8alkoxy, Cb8alkoxy-Cb8alkyl, arylCbsalkyl, aryl, aryloxy, arylamino, Cb8alkyl-karbonyl, arylkarbonyl, arylkarboxyl, arylkarboxyamid, halogén, CN, NRR', Cb8alkylamino, heterocyklyl, kde skupiny alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, aryl, heterocyklyl, môžu byť substituované;
n je celé číslo v rozmedzí 1 až 4;
a ich farmaceutický prijateľných solí alebo esterov, ktorý vychádza z komerčne prístupných alebo ľahko pripraviteľných zlúčenín, a zahŕňa len tri kroky.
Prítomný vynález umožňuje prekonať uvedené problémy syntézovým spôsobom, ktorý zahŕňa len tri kroky a okrem toho používa ako východiskové zlúčeniny, zlúčeniny, ktoré môžu byť ľahko pripraviteľné alebo sú komerčne prístupné.
Podľa prítomného vynálezu v zlúčeninách všeobecného vzorca (I) skupina Cb8alkyl, C2.8alkenyl a C2.8alkinyl znamenajú lineárne alebo rozvetvené alkylové radikály, ako je napríklad metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, pentyl, he2 xyl, heptyl, oktyl, etylén, propén, butén, izobutén, acetylén, propín, butín, atď.
Termín cykloaklyl znamená: cyklopropán, cyklobután, cyklopentán, cyklohexán, cykloheptán, cyklooktán, norborán, kanfán, adamantán.
Termín aryl znamená: fenyl a naftyl.
Termín heterocyklus znamená najmä nasýtené alebo aromatické heterocykly obsahujúce jeden alebo viac N atómov, najmä pyridín, imidazol, pyrol, indol, triazoly, pyrolidín, pyperidín.
Halogén znamená: fluór, chlór, bróm, jód.
Substituenty uvedenej skupiny W sú výhodne: halogén, OR, fenyl, NRR', CN, COOR, CONRR', Cj.galkyl (kde R a R' sú určené).
Spôsob podľa tohto vynálezu poskytuje najmä prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I) kde:
Q = jednoduchá väzba, CO, CONR, NR (kde R je určené vyššie) W = H, F, Cl, Br, Me, /-butyl, Ci_8alkoxy, 2,5-dimetylhexyl, trifuórmetyl, 2,5-(ditrifuórmetyl)fenyl, 4-metoxy-fenyl, 4-fluór-fenyl, fenyl, fenyl-C|.8alkyl, C|.8. alkylkarbonyl, fenylkarbonyl;
n = 1 alebo 2;
R1, R2, R3, R4, R5 = H, Me, CN, fenyl, COOR, CONRR' (kde R a R' sú určené).
Medzi farmaceutický prijateľné estery a soli podľa tohto vynálezu patrí napríklad: hydrochlorid, sulfát, citrát, formiát, fosfát.
Špecifické zlúčeniny pripravené podľa spôsobu tohto vynálezu sú:
2.3.5.6- tetrahydro-(l//)-benzo[c]chinolizin-3-ón; 8-chlór-2,3,5,6-tetrahydro-(lÄ)-bcnzo[c]chinolizin-3-ón;
2.3.5.6- tetrahydro-8-metyl-(lŕŕ)-benzo[c]chinolizin-3-ón;
2.3.5.6- tetrahydro-4-metyl-(l//)-benzo[c]chinolizin-3-ón;
2.3.5.6- tetrahydro-l-metyl-(l/7)-benzo[c]chinolizin-3-ón; 8-chlór-2,3,5,6-tetrahydro-4-metyl-(lŕ/)-benzo[c]chinolizin-3-ón;
2.3.5.6- tetrahydro-4,8-dimetyl-(l/f)-benzo[c]chinolizin-3-ón;
8-chlór-2,3,5,6-tetrahydro-l-metyl-(l/7)-benzo[c]chinolizin-3-ón;
2.3.5.6- tetrahydro-1,4-dimetyl-( 1 ŕ/)-benzo[c]chinolizin-3-ón;
2.3.5.6- tetrahydro-6-metyl-(lŕ/)-benzo[c]chinolizin-3-ón; 8-chlór-2,3,5,6-tetrahydro-6-metyl-(l//)-benzo[c]chinolizin-3-ón;
2.3.5.6- tetrahydro-6,8-dimetyl-(lÄ)-benzo[c]chinolizin-3-ón;
2.3.5.6- tetrahydro-4,6-dimetyl-(l//)-benzo[c]chinolizin-3-ón;
2.3.5.6- tetrahydro-l,6-dimetyl-(lH)-benzo[c]chinolizin-3-ón;
8-chlór-2,3,5,6-tetrahydro-4,6-dimetyl-(lH)-benzo[c]chinolizin-3-ón;
2.3.5.6- tetrahydro-4,6,8-trimetyl-(lž/)-benzo[c]chinolizin-3-ón;
8-chlór-2,3,5,6-tetrahydro-l,6-dimetyl-(l/7)-benzo[c]chinolizin-3-ón;
2.3.5.6- tetrahydro-l,4,6-trimctyl-(l//)-benzo[c]chinolizin-3-ón;
2.3.5.6- tetrahydro-5-metyl-(177)-benzo[c]chinolizin-3-ón; 8-chlór-2,3,5,6-tetrahydro-5-metyl-(lŕ0-benzo[c]chinolizin-3-ón;
2.3.5.6- tetrahydro-5,8-dimetyl-(l/7)-benzo[c]chinolizin-3-ón;
2.3.5.6- tetrahydro-4,5-dimetyl-( 17/)-benzo[c]chinolizin-3 -ón;
2.3.5.6- tetrahydro-l,5-dimetyl-(l//)-benzo[c]chinolizm-3-
-ón;
8-chlór-2,3,5,6-tetrahydro-4,5-dimetyl-(17/)-benzo[c]chinolizin-3-ón;
2.3.5.6- tetrahydro-4,5,8-trimctyl-(l/7)-benzo[c]chinolizin-3-ón;
8-chlór-2,3,5,6-tetrahydro-l,5-dimetyl-(lH)-benzo[c]chinolizin-3-ón;
2.3.5.6- tetrahydro-1,4,5-trimetyl-( 1 F/)-benzo[c]chinolizin-3-ón;
2.3.5.6- tetrahydro-5,6-dimetyl-(l//)-benzo|cJchinolizin-3-ón;
8-chlór-2,3,5,6-tetrahydro-5,6-dimetyl-(l//)-benzo[c]chinolizin-3-ón;
2.3.5.6- tetrahydro-5,6,8-trimetyl-( 1 /7)-benzo[c]chinolizin-3-ón;
2.3.5.6- tetrahydro-4,5,6-trimetyl-(l/7)-benzo[c]chinolizin-3-ón;
8-chlór-2,3,5,6-tetrahydro-4,5,6-trimetyl-(177)-benzo[c]chinolizin-3-ón;
2.3.5.6- tetrahydro-l,5,6-trimetyl-(l/7)-benzo[c]chinolizin-3-ón;
8-chlór-2,3,5,6-tetrahydro-1,5,6-trimetyl-( 1 /7)-benzo[c]chinolizin-3-ón;
2.3.5.6- tetrahydro-4,5,6,8-tetrametyl-(l/7)-benzo[c]chinolizin-3-ón.
Podľa vynálezu uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca (II) a (III)
(II), (III), kde R1, R2, R3, R4, R5, W, Q a n sú určené.
Zlúčeniny vzorca (II) a (III) sú komerčne prístupné alebo môžu byť pripravené podľa známych postupov.
Ako je vidieť zo schémy 1, príprava zlúčenín všeobecného vzorca (1) podľa vynálezu zahŕňa Λ’-alkyláciu tioamidu vzorca (III) s vinylketónom vzorca (II), aby sa získal N-alkylovaný tioamid vzorca (IV) v prítomnosti silnej, ale nie nukleofílnej, bázy. Výhodne sa reakcia uskutočňuje v organickom rozpúšťadle (napríklad THF) pri teplote v rozmedzí 0 °C až 30 °C počas dvoch až štyroch hodín. Výhodnejšie sa vinylketón pridá k tioamidu prerušovane.
Charakteristiky bázy sú kritické na efektívnosť reakcie: v skutočnosti silné nukleofilné bázy spôsobujú polymerizáciu vinylketónu, zatiaľ čo s jemnými bázami nedôjde k reakcii. Výhodné bázy majúce uvedené charakteristiky sú: K2CO3/18-crown-6 alebo diazabicykloundekén (DBU). N-alkylovaný tioamid 4 sa potom metyluje na atóme síry, aby sa získala soľ vzorca (V), ktorá sa bežne neizoluje, ale ponechá sa reagovať s bázou, aby sa získala finálna zlúčenina všeobecného vzorca (I). Taktiež pre tento krok podmienky reakcie (teplota a čas) a typ bázy sú dôležité.
Najlepšie výsledky sa dosiahnu použitím dimetylsulfátu ako metylačného činidla, silnej, ale nie nukleofílnej bázy (napríklad DBU) a uskutočnením reakcie pri refluxnej teplote v organickom rozpúšťadle (napríklad toluéne) počas pol až jednej hodiny.
Syntéza dvoch zlúčenín všeobecného vzorca (I) je uvedená v nasledujúcich príkladoch na lepšie ilustrovanie vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava 6-chlór-l-(3-oxo-l -pcntyl)-(l/7)-3,4-dihydrochinolín-2-tiónu [zlúčenina 4, kde (QW)n = Cl, R’=R3=R4=RS=H, R2=Me]
Pod dusíkovou atmosférou, etylvinylketón (zlúčenina vzorca (II), kde R'=R5=H, R2=Me) (340 ml, 3,42 mmol) sa pridá k miešanej suspenzii 6-chlór-(l/7)-3,4-dihydrochinolín-2-tiónu (zlúčenina vzorca (III), kde (QW)„=C1, R3=R4=H) (450 mg, 2,28 mmol), bezvodého K2CO3 (692 mg, 5,01 mmol) a 18-crown-6 (60 mg, 0,23 mmol) v bezvodom THF (41 ml), počas ochladenia na 0 °C. Suspenzia sa potom ohreje na izbovú teplotu a po 30 min. miešania sa suspenzia ochladí na 0 “C a pridá sa ďalšie množstvo etylvinylketónu (3,42 mmol). Po 1 hodine pri izbovej teplote sa suspenzia znovu ochladí na 0 “C a pridá sa posledné množstvo etylvinylketónu (3,42 mmol). Po 1 hodine pri izbovej teplote je teda reakcia kompletná. Reakčná zmes sa filtruje cez malú vrstvu bezvodého Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšný olej sa chromatografuje (octan etylnatý/ľahký petroléter, 1 : 9, R|=0,29) a poskytuje čistý 6-chlór-l-(3-oxo-l-pentyl)-(l 7/)-3,4-dihydrochinolín-2-tión [zlúčenina vzorca (IV), kde (QW)„=C1, R’=R3=R4=R5=H, R2=Me] (277 mg, 45 %) ako bledožltá látka (teplota topenia 68 až 70 ”C).
Ako alternatíva, tioamid 3 (450 mg, 2,28 mmol) sa rozpustí v 5 ml bezvodého THF, pridá sa DBU (69 ml, 0,46 mmol) a počas ochladenia na 0 °C sa po kvapkách pridá etylvinylketón 2 (275 ml, 2,76 mmol) za miešania a pod dusíkovou atmosférou. Po 2,5 hodinách pri teplote 0 °C sa pridá ďalšie množstvo etylvinylketónu (113 ml, 1,38 mmol), reakcia sa ponechá ďalšiu hodinu pri 0 °C a potom sa rozpúšťadlo odparí, zvyšný olej zriedený s CH2C12 (30 ml), sa premyje s 5 % kyselinou citrónovou, NaHCO3 (nasýteným) a vodou. Organická vrstva sa suší nad Na2SO4, filtruje a odparuje, získa sa surový olej, ktorý sa chromatografuje ako je uvedené. Zlúčenina vzorca (IV) sa teda získa ako zmes 1,6 : 1 s nezreagovaným tioamidom 3. Pravdepodobný výťažok zlúčeniny 4 jc 35 %.
Príklad 2
Príprava 8-chlór-2,3,5,6-tetrahydro-4-metyl-(l//)-benzo[c]chinolizin-3-ónu [zlúčenina vzorca (1), kde (QW)n=Cl, R’=R3=R4=R5=H a R2=Me).
K roztoku 6-chlór-1 -(3-oxo-l-pentyl)-(l/7)-3,4-dihydrochinolín-2-tionu [zlúčenina vzorca (IV), kde (QW)n=Cl, R'=R3=R4=R5=H, R2=Me], (250 mg, 0,93 mmol) v bezvodom toluéne (3 ml) sa pridá Me2SO4 (149 ml, 4,57 mmol) počas miešania a pod dusíkovou atmosférou. Roztok sa ohreje do refluxu a po 5 minútach sa začína červený olej izolovať. Po ďalších 10 minútach, sa po kvapkách pridá DBU (235 ml, 1,57 mmol) k refluxujúcej dvojfázovej zmesi, čo spôsobí po niekoľkých minútach, stmavnutie zmesi. Reflux sa udržiava počas 20 min., potom roztok sa ochladí na izbovú teplotu, zriedi s dichlórmetánom (50 ml), premyje s vodou (50 ml) a suší nad Na2SO4. Po filtrácii a odparení rozpúšťadla sa chromatografuje tmavý zvyšný olej (octan etylnatý/ľahký petroléter, 1:1, Rf=O,28), za poskytnutia čistého 8-chlór-2,3,5,6-tetrahydro-4-metyl-(l/7)-bcnzo[c]chinolizin-3-ónu [zlúčenina vzorca (I), kde (QW)„=C1, R'=R3=R4=R5=H a R2=Me] (90 mg, 41 %) ako oleja, ktorý státím tuhne (teplota topenia 112 až 114 nC).
Príklad 3
Príprava 6-metyl-1 -(3-oxo-1 -pentyl)-( 177)-3,4-dihydrochinolín-2-tiónu [zlúčenina vzorca (IV), kde (QW)n=Me, R1=R3=R4=RS=H, R2=Me]
Pod dusíkovou atmosférou, etylvinylketón (zlúčenina 2, kde RI=R5=H, R2=Me) (380 ml, 3,81 mmol) sa pridá k miešanej suspenzii 6-metyl-(177)-3,4-dihydrochinolín-2-tiónu (zlúčenina vzorca (III), kde (QW)n=Me, R3=R4=H) (500 mg, 2,82 mmol), bezvodého K2CO3 (900 mg, 6,5 mmol) a 18-crown-6 (89 mg, 0,28 mmol) v bezvodom THF (47 ml), počas ochladenia na 0 ”C. Suspenzia sa potom ohreje na izbovú teplotu a po 60 minútach miešania sa suspenzia znovu ochladí na 0 °C a pridá sa ďalšie množstvo etylvinylketónu vzorca (II) (3,81 mmol). Po 2 hodinách pri izbovej teplote je reakcia kompletná. Reakčná zmes sa filtruje cez malú vrstvu bezvodého Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšný olej sa chromatografuje (octan etylnatý/ľahký petroléter, 1 : 9, Rf=0,23), čim poskytne čistý 6-metyl-1 -(3-oxo-l -pcntyl)-(l //)-3,4-dihydrochinolín-2-tión [zlúčenina vzorca (IV), kde (QW)„=Me, R-R3=R4=R5=H, R2=Me] (500 mg, 68 %) ako bielu tuhú látku (teplota topenia 70 až 71 °C).
Príklad 4
Príprava 8-metyl-2,3,5,6-tetrahydro-4-metyl-(l//)-benzo[c]chinolizin-3-ónu [zlúčenina vzorca (I), kde (QW)n=Me, R,=R3=R4=R5=H a R2=Me]
K roztoku 6-metyl-1 -(3-oxo- l-pentyl)-( 1/7)-3,4-dihydrochinolín-2-tiónu [zlúčenina vzorca (IV), kde (QW)„==Me, R’=R3=R4=R5=H a R2=Me] (350 mg, 1,40 mmol) v bezvodom toluéne (4 ml) sa pridá Me2SO4 (227 ml, 2,40 mmol) počas miešania a pod dusíkovou atmosférou. Roztok sa ohreje do refluxu a po 5 minútach sa začína červený olej izolovať. Po ďalších 15 minútach, sa po kvapkách pridá DBU (365 ml, 2,40 mmol) do refluxujúcej dvojfázovej reakčnej zmesi, čo spôsobí po niekoľkých minútach, stmavnutie zmesi. Reflux sa udržiava počas 20 minút, potom sa roztok ochladí na izbovú teplotu, zriedi s dichlórmetánom (50 ml), premyje s vodou (50 ml) a suší nad Na2SO4. Po filtrácii a odparení rozpúšťadla, sa chromatografuje tmavý zvyšný olej (octan etylnatý/ľahký petroléter, 1:1, R(=0,29) čím sa poskytne čistý 8-metyl-2,3,5,6-tetrahydro-4-metyl-(l/7)-benzo[c]chinolizin-3-ón [zlúčenina vzorca (I), kde (QW)n=Me, R'=R3=R4=R5=H a R2=Me] (152 mg, 50 %) ako olej, ktorý státím stuhol (teplota topenia 143 až 145 ’C).
Schéma 1
(II) <HI) <w>
MeX
(D (VI
Claims (9)
1. Spôsob prípravy (lŕ/)-benzo[c]chmolizín-3-ových derivátov všeobecného vzorca (I) v ktorom
R1, R2, R3, R4, R5, rovnaké alebo rozdielne, sú vybraté zo skupiny: H, Ci.8alkyl, C2.8alkenyl, C2.8alkinyl, cykloalkyl, aryl, heterocyklyl, halogén, CN, azid, NRR', Cb8alkylamino, arylamino, Cj^alkyloxy, aryloxy, COOR, CONRR', kde R a R', rovnaké alebo rozdielne, sú vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa H, C1.8alkyl, cykloalkyl, aryl, heterocyklyl, arylClgalkyl;
Q je vybraté zo skupiny, ktorá zahŕňa: jednoduchú väzbu, Ci.8alkyl, C2_8alkenyl, C2.8alkinyl, cykloakyl, CO, CONR, NR, kde R je určené skôr;
W je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa: H, Cb8alkyl, C2.8alkenyl, C2.8alkinyl, cykloalkyl, trifluórmetyl, Cb8alkoxy, Cj.gaíkoxy-Chsalkyl, arylCb8alkyl, aryl, aryloxy, arylamino, C|.8alkyl-karbonyl, arylkarbonyl, arylkarboxyl, arylkarboxyamid, halogén, CN, NRR', Ci_8alkylamino, heterocyklyl, kde skupiny alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, aryl, heterocyklyl, môžu byť substituované;
n je celé číslo v rozmedzí 1 až 4;
a ich farmaceutický prijateľných solí alebo esterov, vyznačujúci sa tým, že tioamid všeobecného vzorca (III) (III), kde R3 a R4 sú určené skôr, sa TV-alkyluje s vinylketónom všeobecného vzorca (II) kde R1, R2 a R3 sú určené skôr, aby sa získala zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca (IV) kde všetky substituenty sú určené skôr, ktorá sa metyluje na atóme síry, aby sa získala soľ všeobecného vzorca (V) kde všetky substituenty sú určené skôr, na ktorú sa priamo pôsobí bázou, za vzniku požadovanej zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m, že reakcia medzi zlúčeninami vzorcov (II) a (III) sa uskutoční v organickom rozpúšťadle v prítomnosti silnej, ale nie nukleoftlnej bázy.
3. Spôsob podľa nárokov 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že finálny krok cyklizácie sa uskutoční v organickom rozpúšťadle v prítomnosti silnej, ale nie nukleoftlnej bázy.
4. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa t ý m, že bázou je K2CO3/18-crown-6 alebo diazabicyklo-undckén (DBU).
5. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa t ý m, že bázou je diazabicyklo-undekén (DBU).
6. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa t ý m , že rozpúšťadlom je THF - tetrahydrofurán.
7. Spôsob podľa nárokov la 3, vyznačujúci sa t ý m, že metylačným činidlom je dimetylsulfát a rozpúšťadlom je toluén pri refluxnej teplote.
8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa t ý m , že celkový čas reakcie je v rozmedzí pol až jednej hodiny.
9. Spôsob podľa nárokov 1 až 8, vyznačujúci sa t ý m, že zlúčeninami všeobecného vzorca (I) sú:
2.3.5.6- tetrahydro-(l//)-benzo[c]chinolizin-3-ón; 8-chlór-2,3,5,6-tetrahydro-(lŕf)-benzo[c]chinolizin-3-ón;
2.3.5.6- tetrahydro-8-metyl-( l//)-benzo[c]chinolizin-3 -ón;
2.3.5.6- tetrahydro-4-metyl-(l//)-benzo[c]chinolizin-3-ón;
2.3.5.6- tetrahydro-1 -metyl-( 17/)-benzo[c]chinolizin-3 -ón; 8-chlór-2,3,5,6-tetrahydro-4-metyl-( 1 /7)-benzo[c] chinolizin-3-ón;
2.3.5.6- tetrahydro-4,8-dimetyl-( 1 //)-benzo[c] chinolizin-3 -ón;
8-chlór-2,3,5,6-tetrahydro-l-metyl-(l//)-benzo[c]chinolizin-3-ón;
2.3.5.6- tetrahydro-l,4-dimetyl-(l/7)-benzo[c]chinolizin-3-ón;
2.3.5.6- tetrahydro-6-metyl-(l/7)-benzo[c]chinolizin-3-ón; 8-chlór-2,3,5,6-tetrahydro-6-metyl-(l//)-benzo[c]chinolizin-3-ón;
2.3.5.6- tetrahydro-6,8-dimetyl-(l//)-benzo[c]chinolizin-3-ón;
2.3.5.6- tetrahydro-4,6-dimctyl-(l//)-benzo[c]chinolizin-3-ón;
2.3.5.6- tetrahydro-1,6-metyl-( 17/)-benzo[c]ch inolizin-3 -ón;
8-chlór-2,3,5,6-tetrahydro-4,6-dimetyl-(l//)-benzo[c]chinolizin-3-ón;
2.3.5.6- tetrahydro-4,6,8-trimetyl-(lH)-benzo[c]chinolizin-3-ón;
8-chlór-2,3,5,6-tetrahydro-l,6-dimetyl-(l#)-benzo[c]chinolizin-3-ón;
2.3.5.6- tetrahydro-1,4,6-trimetyl-( 1 H)-benzo|c]chinolizin-3-ón;
2.3.5.6- tctrahydro-5-mctyl-(l//)-benzo[c]chinolizin-3-ón;
8-chlór-2,3,5,6-tetrahydro-5-metyl-(l//)-benzo[c]chinolizin-3-ón;
2.3.5.6- tetrahydro-5,8-dimetyl-( 1 //)-benzo[c]chinolizin-3 -ón;
2.3.5.6- tetrahydro-4,5-dimetyl-( l//)-benzo[c]chinolizin-3-ón;
2.3.5.6- tetrahydro-l,5-dimetyl-(l//)-benzo[c]chinolizin-3-ón;
8-chlór-2,3,5,6-tetrahydro-4,5-dimetyl-(l//)-benzo[c]chinolizin-3-ón;
2.3.5.6- tetrahydro-4,5,8-trimetyl-( 1 //)-benzo[c]chinolizin-3-ón;
8-chlór-2,3,5,6-tetrahydro-l,5-dimetyl-(l.ŕ/)-benzo[c]chinolizin-3-ón;
2.3.5.6- tetrahydro-l,4,5-trimetyl-(l//)-benzo[c]chinolizin-3-ón;
2.3.5.6- tetrahydro-5,6-dimetyl-( 1 W)-benzo[c]chinolizin-3-ón;
8-chlór-2,3,5,6-tetrahydro-5,6-dimetyl-( 1 H)-benzo[c] chinolizin-3-ón;
2.3.5.6- tetrahydro-5,6,8-trimetyl-(l//)-benzo[c]chinolizin-3-ón;
2.3.5.6- tetrahydro-4,5,6-trimetyl-(l//)-benzo[c]chinolizin-
-3-ón;
8-chlór-2,3,5,6-tetrahydro-4,5,6-trimetyl-( 1 W)-bcnzo[c]chinolizin-3-ón;
2.3.5.6- tetrahydro-l,5,6-trimetyl-(l//)-benzo[c]chinolizin-3-ón;
8-chlór-2,3,5,6-tetrahydro-l,5,6-trimetyl-(l//)-benzo[c]chinolizin-3-ón;
2.3.5.6- tetrahydro-4,5,6,8-tetrametyl-(12/)-benzo[c]chinolizin-3-ón.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP98114524 | 1998-08-03 | ||
| PCT/EP1999/005277 WO2000008019A1 (en) | 1998-08-03 | 1999-07-23 | Process for the synthesis of (1h)-benzo[c]quinolizin-3-ones derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK1672001A3 SK1672001A3 (en) | 2001-08-06 |
| SK285438B6 true SK285438B6 (sk) | 2007-01-04 |
Family
ID=8232396
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK167-2001A SK285438B6 (sk) | 1998-08-03 | 1999-07-23 | Spôsob prípravy (1H)-benzo[c]chinolizín-3-ových derivátov |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6723850B1 (sk) |
| EP (1) | EP1102765B1 (sk) |
| JP (1) | JP2002522435A (sk) |
| KR (1) | KR100624239B1 (sk) |
| CN (1) | CN1128148C (sk) |
| AT (1) | ATE250057T1 (sk) |
| AU (1) | AU751873B2 (sk) |
| BG (1) | BG65062B1 (sk) |
| BR (1) | BR9912870A (sk) |
| CA (1) | CA2338498C (sk) |
| CZ (1) | CZ291648B6 (sk) |
| DE (1) | DE69911430T2 (sk) |
| DK (1) | DK1102765T3 (sk) |
| EA (1) | EA003997B1 (sk) |
| EE (1) | EE04642B1 (sk) |
| ES (1) | ES2203169T3 (sk) |
| HK (1) | HK1037368A1 (sk) |
| HU (1) | HUP0103241A3 (sk) |
| IL (2) | IL141212A0 (sk) |
| NO (1) | NO20010559L (sk) |
| NZ (1) | NZ509243A (sk) |
| PL (1) | PL198963B1 (sk) |
| PT (1) | PT1102765E (sk) |
| SI (1) | SI1102765T1 (sk) |
| SK (1) | SK285438B6 (sk) |
| TR (1) | TR200100286T2 (sk) |
| UA (1) | UA67787C2 (sk) |
| WO (1) | WO2000008019A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA200100365B (sk) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20100074949A1 (en) | 2008-08-13 | 2010-03-25 | William Rowe | Pharmaceutical composition and administration thereof |
| CA2810655C (en) | 2004-06-24 | 2013-12-10 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of atp-binding cassette transporters |
| US8354427B2 (en) | 2004-06-24 | 2013-01-15 | Vertex Pharmaceutical Incorporated | Modulators of ATP-binding cassette transporters |
| AU2006331614A1 (en) * | 2005-12-24 | 2007-07-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Quinolin- 4 - one derivatives as modulators of ABC transporters |
| EP3708564A1 (en) | 2005-12-28 | 2020-09-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | A solid form of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide |
| KR101852173B1 (ko) | 2009-03-20 | 2018-04-27 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절자의 조정자의 제조 방법 |
| US8802700B2 (en) | 2010-12-10 | 2014-08-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-Binding Cassette transporters |
| EA023571B1 (ru) * | 2010-12-14 | 2016-06-30 | Зингента Партисипейшнс Аг | Стриголактамовые производные и их применение в качестве регуляторов роста растений |
| CN104470518A (zh) | 2012-02-27 | 2015-03-25 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 药物组合物及其施用 |
| JP6746569B2 (ja) | 2014-10-07 | 2020-08-26 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ | 嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子のモジュレーターの共結晶 |
| CN105001216B (zh) * | 2015-07-08 | 2017-03-01 | 中国科学院兰州化学物理研究所 | 一种喹嗪酮的制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5064961A (en) * | 1989-12-18 | 1991-11-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing an optically active cyclobutane nucleoside |
| FR2696465B1 (fr) * | 1992-10-02 | 1994-12-23 | Adir | Nouveaux dérivés d'ellipticine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| IT1286545B1 (it) | 1996-02-09 | 1998-07-15 | Antonio Guarna | Derivati benzo(c) chinolizinici,loro preparazione ed uso come inibitori delle 5-alfa-riduttasi |
| JPH09316076A (ja) * | 1996-05-24 | 1997-12-09 | Nippon Paper Ind Co Ltd | ９−置換プリン誘導体及びその抗ウイルス剤としての用途 |
-
1999
- 1999-07-23 JP JP2000563652A patent/JP2002522435A/ja active Pending
- 1999-07-23 BR BR9912870-5A patent/BR9912870A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-07-23 ES ES99941269T patent/ES2203169T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-23 WO PCT/EP1999/005277 patent/WO2000008019A1/en active IP Right Grant
- 1999-07-23 CA CA002338498A patent/CA2338498C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-23 PT PT99941269T patent/PT1102765E/pt unknown
- 1999-07-23 PL PL345802A patent/PL198963B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-07-23 TR TR2001/00286T patent/TR200100286T2/xx unknown
- 1999-07-23 DE DE69911430T patent/DE69911430T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-23 KR KR1020017000325A patent/KR100624239B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-07-23 UA UA2001020777A patent/UA67787C2/uk unknown
- 1999-07-23 EE EEP200100060A patent/EE04642B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-07-23 SI SI9930419T patent/SI1102765T1/xx unknown
- 1999-07-23 NZ NZ509243A patent/NZ509243A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-07-23 IL IL14121299A patent/IL141212A0/xx active IP Right Grant
- 1999-07-23 HU HU0103241A patent/HUP0103241A3/hu unknown
- 1999-07-23 DK DK99941269T patent/DK1102765T3/da active
- 1999-07-23 AT AT99941269T patent/ATE250057T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-07-23 SK SK167-2001A patent/SK285438B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-07-23 CN CN99809204A patent/CN1128148C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-23 EP EP99941269A patent/EP1102765B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-23 US US09/743,373 patent/US6723850B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-23 CZ CZ2001434A patent/CZ291648B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-07-23 EA EA200100213A patent/EA003997B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-07-23 AU AU63123/99A patent/AU751873B2/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-01-12 ZA ZA200100365A patent/ZA200100365B/en unknown
- 2001-01-30 BG BG105198A patent/BG65062B1/bg unknown
- 2001-02-01 IL IL141212A patent/IL141212A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-02-01 NO NO20010559A patent/NO20010559L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-11-20 HK HK01108153A patent/HK1037368A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK285438B6 (sk) | Spôsob prípravy (1H)-benzo[c]chinolizín-3-ových derivátov | |
| JP2983231B2 (ja) | インドロカルバゾル誘導体、その調製方法および薬剤としての使用 | |
| US6303622B1 (en) | Benzo[c]quinolizine derivatives, their preparation and use as 5α-reductases inhibitors | |
| CZ145393A3 (en) | Process for preparing phytostigminecarbamate derivatives from eserethols | |
| EP0897924B1 (en) | Process for the preparation of tetrahydro-indolizines | |
| US6962925B1 (en) | Benzo(C)quinolizine derivatives and their use as 5α-reductases inhibitors | |
| CA2493090C (fr) | Nouveaux derives de benzo[b]chromeno-naphthyridin-7-one et de pyrano[2'3':7,8]quino[2,3-b]quinoxalin-7-one, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui lescontiennent | |
| MXPA01000869A (en) | Process for the synthesis of (1h | |
| CA2039114A1 (fr) | Derives de la 4h-pyrrolo[1,2-a]thieno[2,3-f]diazepine[1,4], leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| ATE238989T1 (de) | Verfahren zur herstellung von spiro((4- cyclohexanon)-(3h)indol)-2'(1'h)-on derivaten | |
| US4624955A (en) | 6H-isoxazolo[3,4-d]pyrazolo[3,4-b]pyridines, method for their preparation and use as anxiolytic agents | |
| Shklyaev et al. | Simple Synthesis of 6-Substituted 4a-Methyl-1, 2, 3, 4, 4a, 10b-hexahydrophenanthridines and-9, 10-Benzophenanthridines | |
| RU2005119155A (ru) | Способ получения имидазолильных соединений | |
| JP2002167386A (ja) | ３環式縮合複素環誘導体の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20100723 |