CZ2001434A3 - Způsob výroby chinolizin-3-onových derivátů - Google Patents

Způsob výroby chinolizin-3-onových derivátů Download PDF

Info

Publication number
CZ2001434A3
CZ2001434A3 CZ2001434A CZ2001434A CZ2001434A3 CZ 2001434 A3 CZ2001434 A3 CZ 2001434A3 CZ 2001434 A CZ2001434 A CZ 2001434A CZ 2001434 A CZ2001434 A CZ 2001434A CZ 2001434 A3 CZ2001434 A3 CZ 2001434A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
quinolizin
benzo
tetrahydro
dimethyl
chloro
Prior art date
Application number
CZ2001434A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ291648B6 (cs
Inventor
Antonio Guarna
Mario Serio
Ernesto Giovanni Occhiato
Original Assignee
Applied Research Systems Ars Holding N. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Applied Research Systems Ars Holding N. V. filed Critical Applied Research Systems Ars Holding N. V.
Publication of CZ2001434A3 publication Critical patent/CZ2001434A3/cs
Publication of CZ291648B6 publication Critical patent/CZ291648B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Carbon And Carbon Compounds (AREA)
  • Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Způsob výroby chinoIizin-3-onových derivátů
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká způsobu výroby (lH)-benzo[c]chinolizin-3-onových derivátů obecného vzorce (I), který zahrnuje pouze tři kroky a používá, jako výchozí látky, obchodně dostupné nebo snadno připravitelné sloučeniny.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny obecného vzorce (I), jak bude dále definován, jsou známé jako inhibitory 5cc-reduktáz, vhodné k léčbě chorobných změn, zprostředkovaných enzymy (například akné, holohlavosti, rakoviny prostaty a zbytnění prostaty u mužů a hirsutismu u žen) (viz mezinárodní přihlášku č. PCT/EP/9700552). Působí také jako regulátory rostlinného růstu.
Jak je popsáno ve výše zmíněné patentové přihlášce, až do nynějška se sloučeniny o vzorci (I)
(I) vyrábějí způsobem zahrnujícím různé kroky a vycházejícím ze sloučeniny o vzorci (II)
(Π)
V tomto způsobu je amidová skupina sloučeniny II chráněna jako N-Boc-derivát, získaná sloučenina se redukuje, reaguje se silyloxydienem vytvářeným in sítu a hydrolyzuje se k získání sloučeniny o vzorci (III)
(ΠΙ)
Nakonec se zavádí dvojná vazba do polohy b reakcí s dichlordikyanchinonem, s odpovídajícími silylenolethery nebo oxidací s octanem rtuťnatým.
Jak je zřejmé, výše popsaný způsob zahrnuje mnoho kroků, tj. má negativní účinek na konečné výtěžky požadovaných sloučenin.
Vzhledem k důležitosti těchto sloučenin jako inhibitorů 5cc-reduktázy, je zájem zpřístupnit nové způsoby přípravy požadovaných sloučenin účinnější cestou zřejmý.
• ·
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká způsobu výroby (lH)-benzo[c]chinolizin-3-onových derivátů obecného vzorce (I),
kde:
Rp R9, R3, R4 a R5, stejné nebo rozdílné, jsou zvoleny ze skupiny, sestávající z H, C18alkylu, C2.8alkenylu, C2.8alkinylu, cykloalkylu, arylu, heterocyklu, halogenu, CN, azidu, NRR', Cj.galkylaminoskupiny, Cj.galkyloxyskupiny, aryloxyskupiny, COOR, CONRR' kde R a R', stejné nebo rozdílné, jsou zvoleny ze skupiny sestávající z H, Cj.galkylu, cykloalkylu, arylu, heterocyklu, arylCj.galkylu;
substituent Q je zvolen ze skupiny, sestávající z jednoduché vazby, C18alkylu, C2_8alkenylu, C2.8alkinylu, cykloalkylu, CO, CONR, NR, kde R odpovídá dříve uvedené definici;
substituent W je zvolen ze skupiny, sestávající z H, Cj.galkylu, C2.8alkenylu, C2_8alkinylu, cykloalkylu, trifluormethylu, Cb8alkoxyskupiny, C1.8alkoxy-Cj.galkylu, arylCj.8alkylu, arylu, aryloxyskupiny, arylaminoskupiny, C18alkylkarbonylu, arylkarbonylu, arylkarboxylu, arylkarboxyamidu, halogenu, CN, NRR', Cj.8alkylaininoskupiny a heterocyklu, kde skupiny alkylu, alkenylu, alkinylu, cykloalkylu, arylu a heterocyklu mohou být substituovány;
n je celé číslo od 1 do 4;
a jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo esterů, přičemž se vychází z obchodně dostupných, nebo snadno připravitelných sloučenin a tento způsob zahrnuje pouze tři kroky.
• · ♦ · · · • · · · · · • · ······· · • · * · · • · · · ·
Podle předkládaného vynálezu ve sloučeninách o vzorci (I) skupiny Cj.galkylu, C2.8alkenylu a C2_8alkinylu představují rovné nebo větvené alkylové radikály, jako například: methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl, ethylen, propen, buten, isobuten, acetylen, propin, butin a podobně.
Výraz cykloalkyl představuje: cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan, cyklohexan, cykloheptan, cyklooktan, norbornan, canfan, adamantan.
Výraz aryl představuje: fenyl a naftyl.
Výraz heterocykl představuje zejména: nasycené nebo aromatické heterocykly, obsahující jeden nebo více dusíkových atomů, konkrétněji: pyridin, imidazol, pyrrol, indol, triazoly, pyrrolidin, piperidin.
Halogenem se míní fluor, chlór, bróm a jód.
Substituenty výše uvedené skupiny W jsou s výhodou: halogen, OR, fenyl, NRR', CN, COOR, CONRR', C^galkyl (kde R a R'odpovídají již dříve uvedené definici).
Způsob podle předkládaného vynálezu umožňuje výrobu sloučenin o vzorci (I), kde:
Q = jednoduchá vazba, CO, CONR, NR (kde R odpovídá dříve uvedené definici), W = H, F, Cl, Br, Me, t-butyl, C18alkoxyskupina, 2,5-dimethylhexyl, trifluormethyl, 2,5-di(trifluormethyl)fenyl, 4-methoxyfenyl, 4-fluorofenyl, fenyl, fenylCj.8alkyl, Cj^alkylkarbonyl, fenylkarbonyl.
n je 1 nebo 2.
- 5 • ·
Rp R2, R3, R4 a R5 = H, Me, CN, fenyl, COOR, CONRR (kde R a R'odpovídají již dříve uvedené definici).
Z farmaceuticky přijatelných esterů a solí podle tohoto vynálezu mohou být zmíněny následující: hydrochlorid, síran, citrát, mravenčan, fosforečnan.
Specifickými sloučeninami, vyrobenými způsobem podle vynálezu, jsou:
2.3.5.6- tetrahydro-(7//j-benzo[c]chinolizm-3-on;
8-chIor-2,3,5,6-tetrahydro-(777)-benzo[c]chinolizin-3-on;
2.3.5.6- tetrahydro-8-methyl-(777)-benzo[c]chinolizin-3-on;
2.3.5.6- tetrahydro-4-methyl-(7/7j-benzo[c]chinolizin-3-on;
2.3.5.6- tetrahydro-l-methyl-(7//j-benzo[c]chinolizin-3-on;
8-chlor-2,3,5,6-tetrahydro-4-methyl-(777j-benzo[c]chinolizin-3-on;
2.3.5.6- tetrahydro-4,8-dimethyl-(7/7)-benzo[c]chinolizin-3-on;
8-chlor-2,3,5,6-tetrahydro-l-methyl-(77f)-benzo[c]chinolizin-3-on;
2.3.5.6- tetrahydro-l,4-dimethyl-(777)-benzo[c]chinolizin-3-on;
2.3.5.6- tetrahydro-6-methyl-(7//)-benzo[c]chinolizin-3-on; 8-chlor-2,3,5,6-tetrahydro~6-methyl-(777)-benzo[c]chinolizin-3-on;
2.3.5.6- tetrahydro-6,8-dimethyl-(777)-benzo[c]chinolizin-3-on;
2.3.5.6- tetrahydro-4,6-dimethyl-(777)-benzo[c]chinolizin-3-on;
2.3.5.6- tetrahydro-l,6-dimethyl-(777)-benzo[c]chinolizin-3-on; 8-chlor-2,3,5,6-tetrahydro-4,6-dimethyl-(77/)-benzo[c]chinolizin-3-on;
2.3.5.6- tetrahydro-4,6,8-trimethyl-(77/)-benzo[c]chinolizin-3-on; 8-chlor-2,3,5,6-tetrahydro-l,6-dimethyI-(77/)-benzo[c]chinolizin-3-on;
2.3.5.6- tetrahydro-l,4,6-trimethyl-(777)-benzo[c]chinolizin-3-on;
2.3.5.6- tetrahydro-5-methyl-(777)-benzo[c]chinolizin-3-on;
8-chlor-2,3,5,6-tetrahydro-5-methyl-(77/)-benzo[c]chinolizin-3-on;
2.3.5.6- tetrahydro-5,8-dimethyl-(7/7)-benzo[c]chinolizin-3-on;
2.3.5.6- tetrahydro-4,5-dimethyl-(7/7)-benzo[c]chinolizin-3-on; 2,3,5,ó-tetrahydro-l,5-dimethyl-(777)-benzo[c]chinolizin-3-on;
8-chlor-2,3,5,6-tetrahydro-4,5-dimethyl-(777)-benzo[c]chinolizin-3-on;
2.3.5.6- tetrahydro-4,5,8-trimethyl-(7Z/)-benzo[c]chinolizin-3-on;
8-chlor-2,3,5,6-tetrahydro-l,5-dimethyl-(777)-benzo[c]chinolizin-3-on;
2.3.5.6- tetrahydro-l,4,5-trimethyI-(7//)-benzo[c]chinolizin-3-on;
2.3.5.6- tetrahydro-5,6-dimethyl-(7Z7')-benzo[c]chinolizin-3-on;
8-chlor-2,3,5,6-tetrahydro-5,6-dimethyl-(7/7j-benzo[c]chinolizin-3-on;
2.3.5.6- tetrahydro-5,6,8-trimethyl-(7//)-benzo[c]chinolizin-3-on;
2.3.5.6- tetrahydro-4,5,6-trimethyl-(777)-benzo[c]chinolizin-3-on;
8-chlor-2,3,5,6-tetrahydro-4,5,6-trimethyl-(77/)-benzo[c]chinolizin-3-on;
2.3.5.6- tetrahydro-l,5,6-trimethyl-(77/)-benzo[c]chinolizin-3-on;
8-chlor-2,3,5,6-tetrahydro-l,5,6-trimethyl-(777)-benzo[c]chinolizin-3-on;
2.3.5.6- tetrahydro-4,5,6,8-tetramethyl-(7//)-benzo[c]chinolizin-3-on.
Podle vynálezu mohou být výše uvedené sloučeniny o vzorci (I) vyrobeny tak, že se vychází ze sloučenin obecného vzorce (2) a (3):
(2) (3) kde Rj, R2, R3, R4, R5 , W, Q a n odpovídají dříve uvedené definici.
Sloučeniny (2) a (3) jsou obchodně dostupné, anebo mohou být připraveny známými postupy.
Jak je zřejmé ze schématu 1, výroba sloučenin (I) podle vynálezu zahrnuje 7V-alkylaci thioamidu (3) vinylketonem (2) za vzniku 7V-alkylovaného thioamidu 4 v přítomnosti silné, ne však nukleofílní báze. Reakce se s výhodou provádí v organickém rozpouštědle (například tetrahydrofuranu, THF) při « ·
- 7 teplotě mezi 0 °C a 30 °C po dobu dvou až čtyř hodin. Ještě výhodněji se vinylketon přidává k thioamidu přerušovaně.
Charakteristiky báze jsou pro účinnost reakce nejdůležitější: silné nukleofilní báze samozřejmě vyvolávají polymerizaci vinylketonu, zatímco se slabými bázemi nedochází k reakci. Upřednostňovanými bázemi, majícími výše uvedené charakteristiky, jsou: K2CO3/18-crown-6 nebo diazabicykloundecen (DBU). 7V-alkylovaný thioamid 4 se poté methyluje na atomu síry k poskytnutí sole 5, která se obvykle neisoluje, ale ponechá se reagovat s bází za vzniku konečné sloučeniny. Také pro tento krok jsou reakční podmínky (teplota a doba reakce) a typ báze důležité.
Nejlepší výsledky byly dosaženy za použití dimethylsulfátu jako methylačního činidla, silné, ne však nukleofilní báze (např. DBU) a při provádění reakce při teplotě varu pod zpětným chladičem (refluxu) v organickém rozpouštědle (například v toluenu) po dobu 30 minut až 1 hodiny.
Syntéza dvou sloučenin vzorce (I) je popsána v následujících příkladech k lepšímu dokreslení vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava 6-chlor-l(3-oxo-l-pentyl)-(/Z/)-3,4-dihydrochinolin-2-thionu [sloučenina 4, kde (QW)n = Cl, Rj ~ R3 = R4 = R5 = H, R2 = Me]
Ethylvinylketon (sloučenina 2, kde Rj = R5 = H, R2 = Me) (340 ml, 3,42 mmol) se přidá pod dusíkovou atmosférou a za ochlazování na 0 °C k míchané suspenzi 6-chloro-(7//)-3,4-dihydrochinolin-2-thionu (sloučenina 3, kde (QW)n = Cl, R3=R4 = H) (450 ml, 2,28 mmol), bezvodého K2CO3 (692 mg, 5,01 mmol)
a 18-crown-6 (60 mg, 0,23 mmol) v bezvodém THF (41 ml). Suspenze se potom nechá ohřát na teplotu místnosti a po 30 minutách míchání se ochladí na 0 °C a přidá se další díl ethylvinylketonu (3,42 mmol). Po 1 hodině při teplotě místnosti se suspenze opět ochladí na 0 °C a přidá se k ní poslední díl ethylvinylketonu (3,42 mmol). Po 1 hodině při teplotě místnosti je reakce skončena. Reakční směs se zfíltruje přes nízkou vrstvu bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se odpaří. Zbylý olej se chromatografuje (soustava ethylacetát: petrolether 1:9, Rj- = 0,29) k poskytnutí čistého 6-chloro-l-(3-oxo-l-pentyl)-(lH)-3,4-dihydrochinolin-2-thionu [sloučenina 4, kde (QW)n = Cl, Rj = R3 = R4 = R5 = H, R9 = Me](277 mg, 45%) jako světle žluté pevné látky (o tepl. tání 68-70 °C).
Jinou možností je rozpuštění thioamidu 3 (450 mg, 2,28 mmol) v 5 ml bezvodého THF, přidání DBU (69 ml, 0,46 mmol) a po ochlazení na 0 °C přidání ethylvinylketonu 2 (275 ml, 2,76 mmol) po kapkách a za míchání pod dusíkovou atmosférou. Po 2,5 hod při 0 °C se přidá další díl ethylvinylketonu (113 ml, 1,38 mmol), reakce se ponechá další hodinu při 0 °C a poté se rozpouštědlo odpaří, zbylý olej se zředí pomocí CH2C12 (30 ml), promyje 5% kyselinou citrónovou, nasyceným roztokem NaHC03 a vodou. Organická vrstva se suší průchodem přes síran sodný, poté se zfíltruje a odpaří. Získaný surový olej se chromatografuje stejným způsobem, jaký byl popsán výše. Sloučenina 4 je takto získána v podobě směsi s nezreagovaným thioamidem 3 v poměru 1,6:1. Vypočítaný výtěžek vzhledem ke sloučenině 4 je 35%.
Příklad 4
Výroba 8-chlor-2,3,5,6-tetrahydro-4-methyl-(7/7)-benzo[c]chinolizin-3-onu [sloučenina I, kde (QW)n = Cl, Rj = R3 = R4 = R5 = H, R2 = Me],
K roztoku 6-chloro-l-(3-oxo-l-pentyl)-(//Z)-3,4-dihydrochinolin-2-thionu [sloučenina 4, kde (QW)n = Cl, R! = R3 = R4 - R5 = H, R2 = Me](250 ’ · r * · a
- ···· · · « ··» mg, 0,93 mmol) v bezvodém toluenu (3 ml) se přidá Me2SO4 (149 ml, 1,57 mmol) za míchání a pod dusíkovou atmosférou. Roztok se zahřívá k varu pod zpětným chladičem a po 5 minutách se začíná oddělovat červený olej. Po dalších 10 minutách se k vařící dvoufázové reakční směsi po kapkách přidá DBU (23 5 ml, 1,57 mmol), což v několika minutách vyvolá ztmavnutí směsi. Var pod zpětným chladičem (reflux) se udržuje 20 minut, poté se roztok ochladí na teplotu místnosti, naředí se dichlormethanem (50 ml), promyje se 50 ml vody a vysuší se průchodem přes síran sodný. Po zfiltrování a odpaření rozpouštědla se zbylý tmavý olej chromatografuje (směs ethylacetát:petrolether v poměru 1:1, Rf = 0,28) k poskytnutí čistého 8-chlor-2,3,5,6-tetrahydro-4-methyl-(77/)-benzo[c]chinolizin-3-onu [sloučenina I, kde (QW)n = Cl, Rj = R3 = R4 = R5 = H, R9 = Me](90 mg, 41%) jako oleje, který se stáním mění v pevnou látku (tepl. tání 112-114 °C).
Příklad 3
Výroba 6-chloro-l-(3-oxo-l-pentyl)-(777r)-3,4-dihydrochinolin-2-thionu [sloučenina 4, kde (QW)n = Me, Rj = R3 = R4 = R5 = H, R2 = Me]
Ethylvinylketon (sloučenina 2, kde Rj = R5 = H, R2 = Me) (380 ml, 3,81 mmol) se přidá pod dusíkovou atmosférou a za ochlazování na 0 °C k míchané suspenzi 6-chloro-(7ř/)-3,4-díhydrochinolin-2-thionu (sloučenina 3, kde (QW)n = Me, R3=R4 = H) (500 ml, 2,82 mmol), bezvodého K2CO3 (900 mg, 6,5 mmol) a 18-crown-6 (89 mg, 0,28 mmol) v bezvodém THF (47 ml). Suspenze se potom nechá ohřát na teplotu místnosti a po 60 minutách míchání se ochladí na 0 °C a přidá se další díl ethylvinylketonu (3,81 mmol). Po 2 hodinách při teplotě místnosti je reakce skončena. Reakční směs se zfíltruje přes nízkou vrstvu bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se odpaří. Zbylý olej se chromatografuje (soustava ethylacetát: petrolether 1:9, = 0,23) k poskytnutí čistého 6-chloro-l-(3-oxo-l-pentyl)-(lH)-3,4-dihydrochinolin-2-thionu
- 10 [sloučenina 4, kde (QW)n = Me, R, - R3 = R4 = R5 = H, R2 = Me](500 mg, 68%) jako bílé pevné látky (o tepl. tání 70-71 °C).
Příklad 4
Výroba 8-chlor-2,3,5,6-tetrahydro-4-methyl-(777)-benzo[c]chinolizin-3-onu [sloučenina I, kde (QW)n - Me, R} = R3 = R4 = R5 = H, R, = Me],
K roztoku 6-chloro-l-(3-oxo-l-pentyl)-(777j-3,4-dihydrochinolin-2-thionu [sloučenina 4, kde (QW)n = Me, Rj - R3 = R4 = R5 = H, R2 = Me](35O mg, 1,40 mmol) v bezvodém toluenu (4 ml) se přidá Me,SO4 (227 ml, 2,40 mmol) za míchání a pod dusíkovou atmosférou. Roztok se zahřívá k varu pod zpětným chladičem a po 5 minutách se začíná oddělovat červený olej. Po dalších 15 minutách se k vařící dvoufázové reakční směsi po kapkách přidá DBU (365 ml, 2,40 mmol), což v několika minutách vyvolá ztmavnutí směsi. Var pod zpětným chladičem (reflux) se udržuje 20 minut, poté se roztok ochladí na teplotu místnosti, naředí se dichlormethanem (50 ml), promyje se 50 ml vody a vysuší se průchodem přes síran sodný. Po zfiltrování a odpaření rozpouštědla se zbylý tmavý olej chromatografuje (směs ethylacetát:petrolether v poměru 1:1, Rf = 0,29) k poskytnutí čistého 8-chlor-2,3,5,6-tetrahydro-4-methyl-(7//)-benzo[c]chinolizin-3-onu [sloučenina I, kde (QW)n =Mel, Rj = R3 = R4 = R5 = H, R, = Me](152 mg, 50%) jako oleje, který se stáním mění v pevnou látku (tepl. tání 143-145 °C).
• · · · · · • · • · • · · • · • ··
- 11 SCHÉMA 1
Zastupuje:
• · · ·
- 12 • ·
ú v -

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob výroby chinolizin-3-onových derivátů o vzorci (I):
    (I) kde:
    Rp R9, R3, R4 a R5, stejné nebo rozdílné, jsou zvoleny ze skupiny, sestávající z H, C18alkylu, C2.8alkenylu, C2.8alkinylu, cykloalkylu, arylu, heterocyklu, halogenu, CN, azidu, NRR', C^galkylaminoskupiny, C18alkyloxyskupiny, aryloxyskupiny, COOR, CONRR' kde R a R', stejné nebo rozdílné, jsou zvoleny ze skupiny sestávající z H, C18alkylu, cykloalkylu, arylu, heterocyklu, arylC18alkylu, substituent Q je zvolen ze skupiny, sestávající z jednoduché vazby, Cj.8alkylu, C2.8alkenylu, C2.8alkinylu, cykloalkylu, CO, CONR, NR, kde R odpovídá dříve uvedené definici;
    substituent W je zvolen ze skupiny, sestávající z H, C;_8alkylu, C2.8alkenylu, C2.8alkinylu, cykloalkylu, trifluormethylu, C].8alkoxyskupiny, Cj.8alkoxy-Cpgalkylu, arylC ^alkylu, · arylu, aryloxyskupiny, arylaminoskupiny, Cj^alkylkarbonylu, arylkarbonylu, arylkarboxylu, arylkarboxyamidu, halogenu, CN, NRR', C1.8alkylaminoskupiny a heterocyklu, kde skupiny alkylu, alkenylu, alkinylu, cykloalkylu, arylu a heterocyklu mohou být substituovány;
    n je celé číslo od 1 do 4;
    a jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo esterů, vyznačující se tím, že thioamid 3 • · · · • · (kde R3 a R4 odpovídají dříve uvedené definici) se alkyluje vinylketonem o vzorci 2:
    (kde Rp R2 a Rs odpovídají dříve uvedené definici) k poskytnutí odpovídající sloučeniny 4 (4) (kde všechny substituenty odpovídají dříve uvedené definici), která se methyluje na atomu síry k poskytnutí sole 5;
    • · »
    (kde všechny substituenty odpovídají dříve uvedené definici), která přímo reaguje s bází k poskytnutí požadované sloučeniny I.
  2. 2. Způsob výroby chinolizin-3-onových derivátů podle nároku 1, vyznačující se tím, že reakce sloučenin 2 a 3 se provádí v organickém rozpouštědle v přítomnosti silné, ne však nukleofilní báze.
  3. 3. Způsob výroby chinolizin-3-onových derivátů podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že konečný krok cyklizace se provádí v organickém rozpouštědle v přítomnosti silné, ne však nukleofilní báze.
  4. 4. Způsob výroby chinolizin-3-onových derivátů podle nároku 2, vyznačující se tím, že bází je směs K2CO3/18-crown-6, anebo diazabicykloundecen, DBU.
  5. 5. Způsob výroby chinolizin-3-onových derivátů podle nároku 3, vyznačující se tím, že bází je diazabicykloundecen, DBU.
  6. 6. Způsob výroby chmolizin-3-onových derivátů podle nároku 2, vyznačující se tím, že rozpouštědlem je tetrahydrofuran.
    • · ♦ ·
  7. 7. Způsob výroby chinolizin-3-onových derivátů podle nároku 1 a 3, v yznačující se tím, že methylačním činidlem je dimethylsulfát a rozpouštědlem je toluen při teplotě varu pod zpětným chladičem.
  8. 8. Způsob výroby chinolizin-3-onových derivátů podle nároku 7, vyznačující se tím, že celková doba reakce se pohybuje mezi 30 minutami a jednou hodinou.
  9. 9. Způsob výroby chinolizin-3-onových derivátů podle nároku 1 až 8, vyznačující se tím, že sloučeninou o vzorci (I) jsou:
    2.3.5.6- tetrahydro-(777)-benzo[c]chinolizin-3-on; 8-chlor-2,3,5,6-tetrahydro-(777)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    2.3.5.6- tetrahydro-8-methyl-(777)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    2.3.5.6- tetrahydro-4-methyl-(777)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    2.3.5.6- tetrahydro-l-methyl-(777’)-benzo[c]chinolizin-3-on; 8-chlor-2,3,5,6-tetrahydro-4-methyl-(77/)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    2.3.5.6- tetrahydro-4,8-dimethyl-(777)-benzo[c]chinolizin-3-on; 8-chlor-2,3,5,6-tetrahydro-l-methyl-(777)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    2.3.5.6- tetrahydro-l,4-dimethyl-(77/)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    2.3.5.6- tetrahydro-6-methyl-(7Z/)-benzo[c]chinolizin-3-on; 8-chlor-2,3,5,6-tetrahydro-6-methyl-(777r)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    2.3.5.6- tetrahydro-6,8-dimethyl-(777)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    2.3.5.6- tetrahydro-4,6-dimethyl-(777)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    2.3.5.6- tetrahydro-l,6-dimethyl-(7/7)-benzo[c]chinolizin-3-on; 8-chlor-2,3,5,6-tetrahydro-4,6-dimethyl-(777)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    2.3.5.6- tetrahydro-4,6,8-trimethyl-(777)-benzo[c]chinolizin-3-on; 8-chlor-2,3,5,6-tetrahydro-l,6-dimethyl-(77/)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    2.3.5.6- tetrahydro-l,4,6-trimethyl-(777)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    2.3.5.6- tetrahydro-5-methyl-(777’)-benzo[c]chinolizin-3-on; 8-chlor-2,3,5,6-tetrahydro-5-methyl-(777)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    2.3.5.6- tetrahydro-5,8-dimethyl-(777)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    2.3.5.6- tetrahydro-4,5-dimethyl-(7/Z)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    • · · ·
    - 16 » •« φ • ·· • · ·* • · · · · * « • · •· ·
    2.3.5.6- tetrahydro-l,5-dimethyl-(//T)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    8-chlor-2,3,5,6-tetrahydro-4,5-dimethyl-(7//)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    2.3.5.6- tetrahydro-4,5,8-trimethyl-(777)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    8-chlor-2,3,5,6-tetrahydro-l,5-dimethyl-(77/)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    2.3.5.6- tetrahydro-l,4,5-trimethyl-(777')-benzo[c]chinolizin-3-on;
    2.3.5.6- tetrahydro-5,6-dimethyl-(77/)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    8-chlor-2,3,5,6-tetrahydro-5,6-dimethyl-(7#)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    2.3.5.6- tetrahydro-5,6,8-trimethyl-(7Z7)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    2.3.5.6- tetrahydro-4,5,6-trimethyl-(777')-benzo[c]chinolizin-3-on;
    8-chlor-2,3,5,6-tetrahydro-4,5,6-trimethyl-(777)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    2.3.5.6- tetrahydro-l,5,6-trimethyl-(7//)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    8-chlor-2,3,5,6-tetrahydro-l,5,6-trimethyl-(777)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    2.3.5.6- tetrahydro-4,5,6,8-tetramethyl-(7Z/)-benzo[c]chinolizin-3-on.
CZ2001434A 1998-08-03 1999-07-23 Způsob výroby chinolizin-3-onových derivátů CZ291648B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP98114524 1998-08-03

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2001434A3 true CZ2001434A3 (cs) 2001-08-15
CZ291648B6 CZ291648B6 (cs) 2003-04-16

Family

ID=8232396

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2001434A CZ291648B6 (cs) 1998-08-03 1999-07-23 Způsob výroby chinolizin-3-onových derivátů

Country Status (29)

Country Link
US (1) US6723850B1 (cs)
EP (1) EP1102765B1 (cs)
JP (1) JP2002522435A (cs)
KR (1) KR100624239B1 (cs)
CN (1) CN1128148C (cs)
AT (1) ATE250057T1 (cs)
AU (1) AU751873B2 (cs)
BG (1) BG65062B1 (cs)
BR (1) BR9912870A (cs)
CA (1) CA2338498C (cs)
CZ (1) CZ291648B6 (cs)
DE (1) DE69911430T2 (cs)
DK (1) DK1102765T3 (cs)
EA (1) EA003997B1 (cs)
EE (1) EE04642B1 (cs)
ES (1) ES2203169T3 (cs)
HK (1) HK1037368A1 (cs)
HU (1) HUP0103241A3 (cs)
IL (2) IL141212A0 (cs)
NO (1) NO20010559L (cs)
NZ (1) NZ509243A (cs)
PL (1) PL198963B1 (cs)
PT (1) PT1102765E (cs)
SI (1) SI1102765T1 (cs)
SK (1) SK285438B6 (cs)
TR (1) TR200100286T2 (cs)
UA (1) UA67787C2 (cs)
WO (1) WO2000008019A1 (cs)
ZA (1) ZA200100365B (cs)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
US8354427B2 (en) * 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
RS53895B1 (en) 2004-06-24 2015-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated ATP-BINDING CASSETTE TRANSPORT MODULATORS
US20090105272A1 (en) * 2005-12-24 2009-04-23 Grootenhuis Peter D J Prodrugs of modulators of ABC transporters
PL3219705T3 (pl) 2005-12-28 2020-08-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Kompozycje farmaceutyczne amorficznych postaci n-[2,4-bis(1,1-dimetyloetylo)-5-hydroksyfenylo]-1,4-dihydro-4-oksochinolino-3-karboksyamidu
SI2821400T1 (en) 2009-03-20 2018-02-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated A process for the manufacture of a transmembrane conductivity regulator in cystic fibrosis
US8802700B2 (en) 2010-12-10 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
WO2012080115A1 (en) * 2010-12-14 2012-06-21 Syngenta Participations Ag Strigolactam derivatives and their use as plant growth regulators
EP2819670A1 (en) 2012-02-27 2015-01-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administration thereof
JP6746569B2 (ja) 2014-10-07 2020-08-26 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子のモジュレーターの共結晶
CN105001216B (zh) * 2015-07-08 2017-03-01 中国科学院兰州化学物理研究所 一种喹嗪酮的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5064961A (en) * 1989-12-18 1991-11-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing an optically active cyclobutane nucleoside
FR2696465B1 (fr) * 1992-10-02 1994-12-23 Adir Nouveaux dérivés d'ellipticine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
IT1286545B1 (it) * 1996-02-09 1998-07-15 Antonio Guarna Derivati benzo(c) chinolizinici,loro preparazione ed uso come inibitori delle 5-alfa-riduttasi
JPH09316076A (ja) * 1996-05-24 1997-12-09 Nippon Paper Ind Co Ltd ９−置換プリン誘導体及びその抗ウイルス剤としての用途

Also Published As

Publication number Publication date
EP1102765A1 (en) 2001-05-30
WO2000008019A1 (en) 2000-02-17
AU751873B2 (en) 2002-08-29
EA003997B1 (ru) 2003-12-25
AU6312399A (en) 2000-02-28
CN1128148C (zh) 2003-11-19
SK1672001A3 (en) 2001-08-06
KR20010074684A (ko) 2001-08-09
DE69911430D1 (de) 2003-10-23
BG65062B1 (bg) 2007-01-31
PL345802A1 (en) 2002-01-02
EA200100213A1 (ru) 2001-08-27
BR9912870A (pt) 2001-10-16
CZ291648B6 (cs) 2003-04-16
EE04642B1 (et) 2006-06-15
EE200100060A (et) 2002-06-17
JP2002522435A (ja) 2002-07-23
ES2203169T3 (es) 2004-04-01
IL141212A (en) 2006-12-31
DE69911430T2 (de) 2004-07-22
HUP0103241A2 (hu) 2002-01-28
BG105198A (en) 2001-12-29
SK285438B6 (sk) 2007-01-04
KR100624239B1 (ko) 2006-09-13
IL141212A0 (en) 2002-03-10
SI1102765T1 (en) 2003-12-31
TR200100286T2 (tr) 2001-07-23
DK1102765T3 (da) 2004-02-02
ZA200100365B (en) 2001-07-26
US6723850B1 (en) 2004-04-20
NO20010559D0 (no) 2001-02-01
NZ509243A (en) 2002-11-26
PT1102765E (pt) 2003-12-31
HK1037368A1 (en) 2002-02-08
EP1102765B1 (en) 2003-09-17
PL198963B1 (pl) 2008-08-29
CA2338498C (en) 2009-05-19
NO20010559L (no) 2001-02-01
ATE250057T1 (de) 2003-10-15
HUP0103241A3 (en) 2002-10-28
UA67787C2 (uk) 2004-07-15
CA2338498A1 (en) 2000-02-17
CN1311788A (zh) 2001-09-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ2001434A3 (cs) Způsob výroby chinolizin-3-onových derivátů
SU873886A3 (ru) Способ получени прозводных имидазо (2,1-в)тиазола или их солей в виде смеси изомеров или отдельных изомеров
US6303622B1 (en) Benzo[c]quinolizine derivatives, their preparation and use as 5α-reductases inhibitors
EP0334695A1 (fr) Procédé de préparation de dérivés d'isoquinoléine
AU6328399A (en) Process for the production of a naphthyridine carboxylic acid derivative (methanesulfonate sesquihydrate)
CA2493090C (fr) Nouveaux derives de benzo[b]chromeno-naphthyridin-7-one et de pyrano[2'3':7,8]quino[2,3-b]quinoxalin-7-one, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui lescontiennent
EA002831B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗО[C]ХИНОЛИЗИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ 5α-РЕДУКТАЗ
CZ284321B6 (cs) Způsob přípravy fysostigminkarbamátových derivátů z fysostigminu
KR0153530B1 (ko) 락탐 유도체의 제조 방법
MXPA01000869A (en) Process for the synthesis of (1h
US4624955A (en) 6H-isoxazolo[3,4-d]pyrazolo[3,4-b]pyridines, method for their preparation and use as anxiolytic agents
DE60002472D1 (de) Verfahren zur herstellung von spiro((4-cyclohexanon)-(3h)indol)-2'(1'h)-on derivaten

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20100723