PL200063B1 - Nowe proszki do inhalacji zawierające tiotropium - Google Patents
Nowe proszki do inhalacji zawierające tiotropiumInfo
- Publication number
- PL200063B1 PL200063B1 PL356840A PL35684001A PL200063B1 PL 200063 B1 PL200063 B1 PL 200063B1 PL 356840 A PL356840 A PL 356840A PL 35684001 A PL35684001 A PL 35684001A PL 200063 B1 PL200063 B1 PL 200063B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- excipient
- tiotropium
- powder according
- inhalation
- mixture
- Prior art date
Links
- 239000000843 powder Substances 0.000 title claims abstract description 78
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 title claims abstract description 28
- 229940110309 tiotropium Drugs 0.000 title claims description 22
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 73
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 29
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 49
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 claims description 20
- MQLXPRBEAHBZTK-SEINRUQRSA-M tiotropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].C[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 MQLXPRBEAHBZTK-SEINRUQRSA-M 0.000 claims description 20
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 claims description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 claims description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 claims 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 claims 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 claims 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims 1
- 239000011362 coarse particle Substances 0.000 abstract 2
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 abstract 2
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 20
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 18
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 16
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 dextrans) Chemical class 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 101100252165 Mus musculus Rnd2 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 230000001813 broncholytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
1. Proszek do inhalacji zawieraj acy 0,04-0,8% wag. tiotropium w mieszaninie z fizjologicznie dopuszczaln a substancj a pomocnicz a, znamienny tym, ze substancja pomocnicza sk lada si e z mie- szaniny grubszej substancji pomocniczej o sredniej wielko sci cz astek 15-80 µm i drobniejszej sub- stancji pomocniczej o sredniej wielko sci cz astek 1-9 µm, przy czym proporcja drobniejszej substancji pomocniczej do ca lkowitej ilo sci substancji pomocniczej wynosi 3-15%. PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są preparaty proszkowe do inhalacji zawierające tiotropium, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie do wytwarzania środka leczniczego do leczenia schorzeń dróg oddechowych, zwłaszcza do leczenia COPD (chronic obstructive pulmonary disease = przewlekłe czopujące schorzenie płuc) i astmy.
Bromek tiotropiowy znany jest z europejskiego zgłoszenia patentowego EP 418716 A1 i wykazuje następującą budowę chemiczną:
Bromek tiotropiowy jest wysoko aktywnym środkiem przeciwcholinergicznym o długo utrzymującym się działaniu, który można stosować do leczenia schorzeń dróg oddechowych, zwłaszcza do leczenia COPD (chronic obstructive pulmonary disease = przewlekłe czopujące schorzenie płuc) i astmy. Pod pojęciem tiotropium rozumie się wolny kation amoniowy.
Do leczenia wyżej wymienionych schorzeń stosuje się podawanie substancji czynnej drogą inhalacji. Obok inhalacyjnego podawania związków o działaniu broncholitycznym w postaci aerozoli dawkujących i roztworów do inhalacji szczególnego znaczenia nabiera podawanie zawierających substancję czynną proszków do inhalacji.
W przypadku substancji czynnych wykazujących szczególnie wysoką aktywność do uzyskania terapeutycznie pożądanego efektu potrzebne są tylko niewielkie ilości substancji czynnej na dawkę jednostkową. W takich przypadkach przy wytwarzaniu proszku do inhalacji konieczne jest rozcieńczanie substancji czynnej odpowiednimi substancjami pomocniczymi. Ze względu na duży udział substancji pomocniczej, na właściwości proszku do inhalacji duży wpływ ma wybór substancji pomocniczej. Przy wyborze substancji pomocniczej szczególne znaczenie ma jej uziarnienie. Im drobniejsza substancja pomocnicza, tym gorsze na ogół są jej zdolności do płynięcia. Dobra zdolność do płynięcia jest jednak warunkiem wysokiej dokładności dawkowania podczas napełniania i odprowadzania poszczególnych dawek preparatu, jak w przypadku wytwarzania kapsułek (inhaletek) do inhalacji proszkowej albo przy dawkowaniu pojedynczego suwu przez pacjenta podczas stosowania inhalatora wielodawkowego. Ponadto wielkość uziarnienia substancji pomocniczej na duże znaczenie przy opróżnianiu kapsułki w inhalatorze. Ponadto okazało się, że uziarnienie substancji pomocniczej ma duży wpływ na doprowadzany drogą inhalacji udział substancji czynnej w proszku inhalacyjnym. Pod pojęciem doprowadzanego drogą inhalacji względnie zdolnego do inhalowania udziału substancji czynnej rozumie się cząsteczki proszku inhalacyjnego, które podczas inhalowania wraz z powietrzem z oddychania zostają wprowadzone głęboko do rozgałęzień płuc. Wymagana tu wielkość cząstek wynosi 1-10 μm, korzystnie poniżej 6 μm.
Zadaniem wynalazku jest dostarczenie zawierającego tiotropium proszku inhalacyjnego, który przy dobrej dokładności dawkowania (odnośnie przypadającej na kapsułkę podczas napełniania przez wytwórcę ilości substancji czynnej i mieszaniny proszkowej, jak i odnośnie przypadającej na kapsułkę ilości substancji czynnej dostarczanej drogą inhalacji i doprowadzanej do płuc) i nieznacznego zróżnicowania w zależności od szarży pozwala na aplikowanie substancji czynnej o dużym stopniu zdolności inhalacyjnej. Ponadto zadaniem wynalazku jest dostarczenie proszku do inhalacji zawierającego tiotropium, który to proszek zapewniałby dobre opróżnianie kapsułek, w przypadku stosowania np. inhalatora, opisanego na przykład w opisie WO 94/28958, przez pacjenta albo in vitro poprzez impaktor lub impinger.
Fakt, że tiotropium, zwłaszcza bromek tiotropiowy, już w bardzo małych dawkach wykazuje wysokie działanie terapeutyczne, stawia dalsze wymagania dla proszku inhalacyjnego pod kątem wprowadzania go z dużą dokładnością dawkowania. Ze względu na niewielkie, potrzebne do uzyskania
PL 200 063 B1 efektu terapeutycznego stężenia substancji czynnej w proszku inhalacyjnym, musi być zapewniony wysoki stopień jednorodności mieszaniny proszkowej i tylko nieznaczne wahania w zachowaniu podczas dyspergowania kapsułki z proszkiem od szarży do szarży. Jednorodność mieszaniny proszkowej oraz nieznacznie wahające się właściwości dyspergujące są decydujące co do tego, aby uwalnianie zdolnego do inhalowania udziału substancji czynnej następowało w sposób powtarzalny w ilościach utrzymujących się na równym poziomie i aby w ten sposób występowała możliwie niewielka zmienność.
I tak zadaniem wynalazku jest dostarczenie zawierają cego tiotropium proszku inhalacyjnego, który charakteryzuje się wysokim stopniem jednorodności i równomiernością w dyspergowaniu. Ponadto celem wynalazku jest dostarczenie proszku inhalacyjnego, który zezwala na aplikowanie zdolnego do inhalowania udziału substancji czynnej przy możliwie nieznacznej zmienności.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że wymienione na wstępie zadanie spełniają niżej opisane preparaty proszkowe do inhalacji (proszki inhalacyjne) według wynalazku.
I tak wynalazek obejmuje proszki inhalacyjne zawierające 0,04-0,8% tiotropium w mieszaninie z fizjologicznie dopuszczalną substancją pomocniczą, które to proszki charakteryzują się tym, ż e substancja pomocnicza składa się z mieszaniny grubszej substancji pomocniczej o średniej wielkości cząstek 15-80 μm i drobniejszej substancji pomocniczej o średniej wielkości cząstek 1-9 μm, przy czym udział drobniejszej substancji pomocniczej w łącznej ilości substancji pomocniczej wynosi 1-20%. Zgodnie z wynalazkiem korzystne są proszki inhalacyjne zawierające 0,08-0,64%, zwłaszcza 0,16-0,4% tiotropium.
Pod pojęciem tiotropium rozumie się wolny kation amoniowy. Jako przeciwjon (anion) bierze się pod uwagę chlorek, bromek, jodek, metanosulfonian, paratoluenosulfonian albo metylosiarczan. Spośród tych anionów korzystny jest bromek. W związku z tym wynalazek obejmuje korzystnie proszki inhalacyjne zawierające 0,048-0,96% bromku tiotropiowego. Zgodnie z wynalazkiem szczególnie interesujące są proszki inhalacyjne zawierające 0,096-0,77%, zwłaszcza 0,19-0,46% bromku tiotropiowego.
Zawarty korzystnie w proszkach inhalacyjnych według wynalazku bromek tiotropiowy może podczas krystalizacji włączać cząsteczki rozpuszczalnika. Do wytwarzania zgodnych z wynalazkiem proszków inhalacyjnych zawierających tiotropium korzystnie stosuje się hydraty bromku tiotropiowego, zwłaszcza monohydrat bromku tiotropiowego. W związku z powyższym wynalazek obejmuje proszki inhalacyjne zawierające 0,05-1% monohydratu bromku tiotropiowego. Zgodnie z wynalazkiem szczególnie interesujące są proszki inhalacyjne zawierające 0,1-0,8%, zwłaszcza 0,2-0,5% monohydratu bromku tiotropiowego.
Proszki inhalacyjne według wynalazku korzystnie charakteryzują się tym, że substancja pomocnicza składa się z mieszaniny grubszej substancji pomocniczej o średniej wielkości cząstek 17-50 μm, zwłaszcza 20-30 um i drobniejszej substancji pomocniczej o średniej wielkości cząstek 2-8 μm, zwłaszcza 3-7 um. Przy tym pod pojęciem średniej wielkości cząstek w stosowanym tu sensie rozumie się 50%-wartość podziału objętościowego zmierzoną za pomocą dyfraktometru laserowego według metody suchej dyspersji. Korzystne są proszki inhalacyjne, w których udział drobniejszej substancji pomocniczej w łącznej ilości substancji pomocniczej wynosi 3-15%, zwłaszcza 5-10%.
W ramach niniejszego wynalazku wymienione dane procentowe odnoszą się zawsze do procentów wagowych.
Jeżeli w ramach wynalazku wskazuje się na mieszaninę, to rozumie się tu zawsze mieszaninę uzyskaną drogą mieszania uprzednio jasno zdefiniowanych składników. Odpowiednio na przykład jako mieszaninę substancji pomocniczych składającą się z udziałów grubszych i drobniejszych substancji pomocniczych rozumie się tylko takie mieszaniny, które uzyskuje się drogą mieszania składnika stanowiącego grubszą substancję pomocniczą ze składnikiem stanowiącym drobniejszą substancję pomocniczą.
Udział grubszych i drobniejszych substancji pomocniczych może składać się z chemicznie jednakowych lub z chemicznie różnych substancji, przy czym korzystne są proszki inhalacyjne, w których część stanowiąca grubszą substancję pomocniczą i część stanowiąca drobniejszą substancję pomocniczą składają się z tego samego związku chemicznego.
Jako fizjologicznie dopuszczalne substancje pomocnicze, które można stosować do wytwarzania proszków inhalacyjnych według wynalazku można wymienić na przykład monosacharydy (np. glukoza lub arabinoza), disacharydy (np. laktoza, sacharoza, maltoza), oligo- i polisacharydy (np. dekstrany), alkohole wielowodorotlenowe (np. sorbit, mannit, ksylit), sole (np. chlorek sodu, węglan wapnia) albo mieszaniny tych substancji pomocniczych pomiędzy sobą. Korzystnie stosuje się mono- lub
PL 200 063 B1 disacharydy, przy czym szczególnie korzystne jest stosowanie laktozy lub glukozy zwłaszcza, lecz nie wyłącznie, w postaci ich hydratów. Szczególnie korzystnie w myśl wynalazku jako substancję pomocniczą stosuje się laktozę, a najkorzystniej monohydrat laktozy.
Proszki inhalacyjne według wynalazku można na przykład aplikować za pomocą inhalatorów, które dawkują jedną dawkę z zapasu za pomocą komory pomiarowej (np. według US 4570630A) albo za pomocą innych urządzeń (np. według DE 3625685 A). Korzystnie jednak proszki inhalacyjne według wynalazku wprowadza się do kapsułek (tak zwanych inhaletek), które stosuje się w inhalatorach, takich jak na przykład opisane w WO 94/28958.
Jeżeli proszkami inhalacyjnymi według wynalazku w myśl wyżej opisanego korzystnego zastosowania napełnia się kapsułki (inhaletki), to do napełniania stosuje się ilość wsadu 3-10 mg, korzystnie 4-6 mg proszku inhalacyjnego na kapsułkę. Kapsułki takie zawierają wówczas 1,2-80 μg tiotropium. W przypadku korzystnej ilości wsadu 4-6 mg proszku inhalacyjnego na kapsułkę w kapsułce zawarte jest 1,6-48 μg, korzystnie 3,2-38,4 μg, zwłaszcza 6,4-24 μg tiotropium na kapsułkę. Zawartość na przykład 18 μg tiotropium odpowiada przy tym zawartości około 21,7 μg bromku tiotropiowego.
W związku z powyższym kapsułki o wsadzie 3-10 mg proszku inhalacyjnego według wynalazku zawierają korzystnie 1,4-96,3 μg bromku tiotropiowego. W przypadku korzystnej ilości wsadu wynoszącej 4-6 mg proszku inhalacyjnego na kapsułkę ilość bromku tiotropiowego na kapsułkę wynosi 1,9-57,8 μg, korzystnie 3,9-46,2 μg, zwłaszcza 7,7-28,9 μg. Zawartość na przykład 21,7 μg bromku tiotropiowego odpowiada przy tym zawartości około 22,5 μg monohydratu bromku tiotropiowego.
W związku z powyższym kapsułki o wsadzie wynoszącym 3-10 mg proszku inhalacyjnego zawierają korzystnie 1,5-100 μg monohydratu bromku tiotropiowego. W przypadku korzystnej ilości wsadu wynoszącej 4-6 mg proszku inhalacyjnego na kapsułkę ilość monohydratu bromku tiotropiowego na kapsułkę wynosi 2-60 μg, korzystnie 4-48 μg, zwłaszcza 8-30 μg.
Proszki inhalacyjne według wynalazku zgodnie z zadaniem leżącym u podstaw wynalazku charakteryzują się wysokim stopniem jednorodności w sensie dokładności poszczególnej dawki. Wynosi ona <8%, korzystnie <6%, zwłaszcza <4%.
Proszki inhalacyjne według wynalazku można otrzymywać w niżej opisany sposób.
Po odważeniu materiałów wyjściowych najpierw przygotowuje się mieszaninę substancji pomocniczych z określonych frakcji grubszej substancji pomocniczej i drobniejszej substancji pomocniczej. Następnie wytwarza się proszek inhalacyjny według wynalazku z mieszaniny substancji pomocniczych i substancji czynnej. Jeżeli proszek inhalacyjny ma być aplikowany za pomocą inhaletek w odpowiednich inhalatorach, to po otrzymaniu proszku inhalacyjnego dochodzi jeszcze przygotowanie kapsułek zawierających proszek.
W niżej opisanych sposobach wytwarzania wymienione składniki stosuje się w ilościach wagowych podanych wyżej przy omawianiu preparatów proszków inhalacyjnych według wynalazku.
Proszki inhalacyjne według wynalazku wytwarza się przez mieszanie udziału grubszych substancji pomocniczych z udziałem drobniejszych substancji pomocniczych i przez następne mieszanie tak otrzymanych mieszanin substancji pomocniczych z substancją czynną. W celu uzyskania mieszaniny substancji pomocniczych udziały grubszych i drobniejszych substancji pomocniczych wprowadza się do odpowiedniego mieszalnika. Dodawanie obydwu składników prowadzi się korzystnie za pośrednictwem granulatora sitowego o wielkości oczek 0,1-2 mm, korzystnie 0,3-1 mm, zwłaszcza 0,3-0,6 mm. Korzystnie do mieszalnika wprowadza się grubszą substancję pomocniczą i następnie drobniejszą substancję pomocniczą. W tym sposobie mieszania dodawanie obydwu składników prowadzi się korzystnie porcjami, przy czym najpierw wprowadza się część grubszej substancji pomocniczej i następnie na przemian dodaje się drobniejszą i grubszą substancję pomocniczą. Szczególnie korzystnie podczas wytwarzania mieszaniny substancji pomocniczych dodaje się na przemian, warstwami, przez sito obydwa składniki. Korzystnie wprowadza się przez sito obydwa składniki na przemian w 15-45, zwłaszcza 20-40 warstwach. Proces mieszania obydwu substancji pomocniczych może następować już podczas dodawania obydwu składników. Korzystnie jednak miesza się dopiero po warstwowym wprowadzeniu przez sito obydwu składników.
Po otrzymaniu mieszaniny substancji pomocniczych mieszaninę tę i substancję czynną wprowadza się do odpowiedniego mieszalnika. Stosowana substancja czynna wykazuje średnią wielkość cząsteczek 0,5-10 μm, korzystnie 1-6 μm, zwłaszcza 2-5 μm. Dodawanie obydwu składników prowadzi się korzystnie poprzez granulator sitowy o wielkości oczek 0,1-2 mm, zwłaszcza 0,3-1 mm, najkorzystniej 0,3-0,6 mm. Korzystnie do mieszalnika wprowadza się mieszaninę substancji pomocniczych, po czym dodaje się substancję czynną. Korzystnie w tym sposobie mieszania obydwa składniki dodaPL 200 063 B1 je się porcjami. Szczególnie korzystnie podczas wytwarzania mieszaniny substancji pomocniczych dodaje się na przemian, warstwami, przez sito obydwa składniki. Korzystnie wprowadza się przez sito obydwa składniki na przemian w 25-65, zwłaszcza 30-60 warstwach. Proces mieszania mieszaniny substancji pomocniczych z substancją czynną może następować już podczas dodawania obydwu składników. Korzystnie jednak miesza się dopiero po warstwowym wprowadzeniu przez sito obydwu składników.
Tak otrzymaną mieszaninę proszkową można ewentualnie ponownie przepuszczać jednolub kilkakrotnie przez granulator sitowy i każdorazowo następnie poddawać dalszemu procesowi mieszania.
Wynalazek obejmuje też zawierający tiotropium proszek inhalacyjny, który daje się wytwarzać w wyż ej opisany sposób.
Jeżeli w ramach wynalazku stosuje się pojęcie substancji czynnej, to chodzi tu o tiotropium. Odniesienie do tiotropium, które stanowi wolny kation amoniowy, odpowiada zgodnie z wynalazkiem odniesieniu do tiotropium w postaci soli (sól tiotropiowa), która zawiera anion jako przeciwjon. Jako stosowane w ramach wynalazku sole tiotropiowe należy rozumieć związki, które obok tiotropium jako przeciwjon (anion) zawierają chlorek, bromek, jodek, metanosulfonian, para-toluenosulfonian albo metylosiarczan. W ramach wynalazku spośród wszystkich soli tiotropiowych korzystny jest bromek tiotropiowy. Odniesienia do bromku tiotropiowego stanowią w ramach wynalazku zawsze odniesienia do wszelkich możliwych bezpostaciowych i krystalicznych modyfikacji bromku tiotropiowego. Związki te mogą na przykład włączać w strukturę krystaliczną cząsteczki rozpuszczalnika. Spośród wszystkich krystalicznych modyfikacji bromku tiotropiowego korzystne są zgodnie z wynalazkiem takie, które mają włączoną wodę (hydraty). Szczególnie korzystnie w ramach wynalazku stosuje się monohydrat bromku tiotropiowego.
Dla wytwarzania preparatów według wynalazku najpierw należy przygotować tiotropium w postaci nadają cej się do stosowania farmaceutycznego. Korzystnie w tym celu bromek tiotropiowy, który można wytwarzać jak opisano w EP 418716 A1, poddaje się dalszej krystalizacji. W zależ ności od warunków reakcji i od rozpuszczalnika uzyskuje się róż ne modyfikacje krystaliczne. Modyfikacje te można rozróżniać na przykład za pomocą DSC (Differential Scanning Calorimetry = różnicowa spektrofotometria skaningowa). W poniższej tabeli podane są określone za pomocą DSC temperatury topnienia różnych modyfikacji krystalicznych bromku tiotropiowego w zależności od rozpuszczalnika.
| Rozpuszczalnik | DSC |
| Metanol | 228°C |
| Etanol | 227°C |
| Etanol/woda | 229°C |
| Woda | 230°C |
| Izopropanol | 229°C |
| Aceton | 225°C |
| Octan etylu | 228°C |
| Tetrahydrofuran | 228°C |
Do wytwarzania preparatów według wynalazku szczególnie korzystny okazał się monohydrat bromku tiotropiowego. Wykres DSC monohydratu bromku tiotropiowego wykazuje dwa charakterystyczne sygnały. Pierwszy, względnie szeroki sygnał endotermiczny przy 50-120°C prawdopodobnie odnosi się do odwadniania monohydratu bromku tiotropiowego do postaci bezwodnej. Drugie, względnie ostre endotermiczne maksimum przy 230 ± 5°C należy przyporządkować topnieniu substancji. Dane te uzyskano za pomocą Mettler DSC 821 i oceniono za pomocą Mettler Software-Paket STAR. Dane te, jak również inne wartości podane w powyższej tabeli oznaczono przy szybkości ogrzewania 10 K/minutę.
Następujące przykłady służą do bliższego wyjaśnienia wynalazku, bez ograniczania jednak zakresu wynalazku do poniższych przykładowych postaci wykonania.
PL 200 063 B1
Substancje wyjściowe
W następujących przykładach jako grubszą substancję pomocniczą stosuje się monohydrat laktozy (200M). Można go uzyskać na przykład z firmy DMV International, 5460 Veghel/NL pod nazwą produktu Pharmatose 200M.
W następujących przykładach jako drobniejszą substancję pomocniczą stosuje się monohydrat laktozy (5μ). Można go otrzymywać w znany sposób (mikronizowanie) z monohydratu laktozy 200M. Monohydrat laktozy 200M można uzyskać na przykład z firmy DMV International, 5460 Veghel/NL pod nazwą produktu Pharmatose 200M.
Wytwarzanie monohydratu bromku tiotropiowego
W odpowiednim pojemniku reakcyjnym do 25,7 kg wody wprowadza się 15,0 kg bromku tiotropiowego. Mieszaninę ogrzewa się do temperatury 80-90°C i w tej temperaturze miesza się tak długo, aż powstanie klarowny roztwór. Zwilżony wodą węgiel aktywny (0,8 kg) szlamuje się w 4,4 kg wody, tę mieszaninę wprowadza się do roztworu zawierającego bromek tiotropiowy i spłukuje się 4,3 kg wody. Tak otrzymaną mieszaninę miesza się przez co najmniej 15 minut w temperaturze 80-90°C, po czym sączy się przez ogrzewany filtr do urządzenia wstępnie ogrzanego do temperatury płaszcza 70°C. Filtr płucze się następnie za pomocą 8,6 kg wody. Zawartość urządzenia chłodzi się następnie 3-5°C na 20 minut do temperatury 20-25°C. Stosując chłodzenie za pomocą zimnej wody urządzenie chłodzi się dalej do temperatury 10-15°C i doprowadza się krystalizację do końca drogą mieszania w ciągu co najmniej 1 godziny. Krystalizat odsącza się przez nuczę, wyodrębnioną breję krystaliczną przemywa się 9 litrami zimnej wody (10-15°C) i zimnego acetonu (10-15°C). Uzyskane kryształy suszy się w temperaturze 25°C w ciągu 2 godzin w strumieniu azotu. Wydajność: 13,4 kg monohydratu bromku tiotropiowego (86% teorii).
Tak otrzymany krystaliczny monohydrat bromku tiotropiowego poddaje się mikronizacji w znany sposób w celu uzyskania substancji czynnej w postaci średniej wielkości cząstek, które odpowiadają wymogom wynalazku.
Poniżej opisuje się sposób, w jaki może następować określanie średniej wielkości cząstek różnych składników preparatu według wynalazku.
A) Określanie wielkości cząstek drobnocząsteczkowej laktozy:
Urządzenia pomiarowe i nastawianie:
Obsługę urządzeń prowadzi się zgodnie ze wskazaniami wytwórcy.
Urządzenie pomiarowe: laserowy spektrometr dyfrakcyjny HELOS (SympaTec)
Jednostka dyspergująca: dyspergator na sucho RODOS z odsysaczem (SympaTec)
Wielkość próbki: od 100 mg
Doprowadzanie produktu: przenośnik wstrząsowy przegubowy Vibri, firma Sympatec
Częstotliwość przenośnika wstrząsowego: 40 do 100% wzrastająco
Czas trwania doprowadzania próbek: 1-15 sekund (w przypadku 100 mg)
Ogniskowa: 100 mm (zakres pomiarowy: 0,9-175 μm)
Czas pomiaru: około 15 s (w przypadku 100 mg)
Czas cyklu: 20 ms
Start/stop przy: 1% na kanale 28
Gaz dyspergujący: powietrze pod ciśnieniem
Ciśnienie: 3 bar
Podciśnienie: maksymalne
Sposób oceniania: HRLD
Przygotowanie próbek/doprowadzanie produktu
Co najmniej 100 mg badanej substancji odważa się na kartce. Inną kartką rozbija się wszystkie większe aglomeraty. Następnie proszek rozsypuje się w postaci subtelnie rozdrobnionej na przedniej połowie przenośnika wstrząsowego (od około 1 cm od przedniego brzegu). Po rozpoczęciu pomiaru częstotliwość przenośnika wstrząsowego zmienia się od około 40% do 100% (pod koniec pomiaru). Czas, w którym każdorazowo doprowadza się całą próbkę, wynosi 10-15 sekund.
B) Określanie wielkości cząstek mikronizowanego monohydratu bromku tiotropiowego:
Urządzenia pomiarowe i nastawianie:
Obsługę urządzeń prowadzi się zgodnie ze wskazaniami wytwórcy.
Urządzenie pomiarowe: laserowy spektrometr dyfrakcyjny (HELOS), Sympatec
Jednostka dyspergująca: dyspergator na sucho RODOS z odsysaczem, Sympatec
Wielkość próbki: 50 mg - 400 mg
PL 200 063 B1
Doprowadzanie produktu: przenośnik wstrząsowy przegubowy Vibri, firma Sympatec
Częstotliwość przenośnika wstrząsowego: 40 do 100% wzrastająco
Czas trwania doprowadzania próbek: 15-25 sekund (w przypadku 200 mg)
Ogniskowa: 100 mm (zakres pomiarowy: 0,9-175 μm)
Czas pomiaru: około 15 s (w przypadku 200 mg)
Czas cyklu: 20 ms
Start/stop przy: 1% na kanale 28
Gaz dyspergujący: powietrze pod ciśnieniem
Ciśnienie: 3 bar
Podciśnienie: maksymalne
Sposób oceniania: HRLD
Przygotowanie próbek/doprowadzanie produktu
Około 200 mg badanej substancji odważa się na kartce. Inną kartką rozbija się wszystkie większe aglomeraty. Następnie proszek rozsypuje się w postaci subtelnie rozdrobnionej na przedniej połowie przenośnika wstrząsowego (od około 1 cm od przedniego brzegu). Po rozpoczęciu pomiaru częstotliwość przenośnika wstrząsowego zmienia się od około 40% do 100% (pod koniec pomiaru). Próbka powinna być doprowadzana możliwie w sposób ciągły. Ilość produktu nie powinna być jednak zbyt duża, aby uzyskać dostateczne zdyspergowanie. Czas, w którym każdorazowo doprowadza się całą próbkę, wynosi dla 200 mg np. około 15-25 sekund.
C) Określanie wielkości cząstek laktozy 200M:
Urządzenia pomiarowe i nastawianie:
Obsługę urządzeń prowadzi się zgodnie ze wskazaniami wytwórcy.
Urządzenie pomiarowe: laserowy spektrometr dyfrakcyjny (HELOS), Sympatec
Jednostka dyspergująca: dyspergator na sucho RODOS z odsysaczem, Sympatec
Wielkość próbki: 500 mg
Doprowadzanie produktu: przenośnik wstrząsowy przegubowy typ Vibri, Sympatec
Częstotliwość przenośnika wstrząsowego: 18 do 100% wzrastająco
Ogniskowa (1): 200 mm (zakres pomiarowy: 1,8-350 μm)
Ogniskowa (2): 500 mm (zakres pomiarowy: 4,5-875 μm)
Czas pomiaru/wyczekiwania: 10 s
Czas cyklu: 10 ms
Start/stop przy: 1% na kanale 19
Ciśnienie: 3 bar
Podciśnienie: maksymalne
Sposób oceniania: HRLD
Przygotowanie próbek/doprowadzanie produktu
Około 500 mg badanej substancji odważa się na kartce. Inną kartką rozbija się wszystkie większe aglomeraty. Proszek wprowadza się do lejka przenośnika wstrząsowego. Nastawia się odstęp 1,2-1,4 mm pomiędzy przenośnikiem wstrząsowym i lejkiem. Po rozpoczęciu pomiaru nastawienie amplitudy przenośnika wstrząsowego podwyższa się od 0 do 40% aż do ustalenia ciągłego dopływu produktu. Następnie zmniejsza się amplitudę do około 18%. Pod koniec pomiaru podwyższa się amplitudę do 100%.
Aparatura:
Do wytwarzania proszku inhalacyjnego według wynalazku można na przykład stosować następujące urządzenia i przyrządy:
Mieszalnik względnie mieszarka proszkowa: mieszalnik kołowy Rhon 200 litrów, typ DFW80N-4, wytwórca: firma Engelsmann, D-67059 Ludwigshafen
Granulator sitowy: Quadro Comil, typ 197-S, wytwórca: firma Joisten & Kettenbaum, D-51429 Bergisch-Gladbach
P r z y k ł a d 1:
1.1: Mieszanina substancji pomocniczych
Jako grubszy składnik substancji pomocniczej stosuje się 31,82 kg monohydratu laktozy do celów inhalacyjnych (200M). Jako drobniejszy składnik substancji pomocniczej stosuje się 1,68 kg monohydratu laktozy (5 μm). W otrzymanych z tego 33,5 kg mieszaniny substancji pomocniczych udział drobniejszego składnika substancji pomocniczej wynosi 5%.
PL 200 063 B1
Za pomocą odpowiedniego granulatora sitowego z sitem o wielkości oczek 0,5 mm do odpowiedniego mieszalnika wprowadza się około 0,8-1,2 kg monohydratu laktozy do celów inhalacyjnych (200M). Następnie przez sito wprowadza się warstwami na przemian monohydrat laktozy (5 μm) w porcjach około 0,05-0,07 kg i monohydrat laktozy do celów inhalacyjnych (200M) w porcjach 0,8-1,2 kg. Monohydrat laktozy do celów inhalacyjnych (200M) i monohydrat laktozy (5urn) wprowadza się w 31 względnie 30 warstwach (tolerancja: ± 6 warstw).
Wprowadzone przez sito składniki miesza się następnie (mieszanie: 900 obrotów).
1.2: Mieszanie końcowe
Do mieszania końcowego wprowadza się 32,87 kg mieszaniny substancji pomocniczych (1.1) i 0,13 kg mikronizowanego monohydratu bromku tiotropiowego. W tak otrzymanych 33,0 kg proszku inhalacyjnego udział substancji czynnej wynosi 0,4%.
Za pomocą granulatora sitowego z sitem o wielkości oczek 0,5 mm do odpowiedniego mieszalnika wprowadza się około 1,1-1,7 kg mieszaniny substancji pomocniczych (1.1). Następnie na przemian warstwami wprowadza się przez sito monohydrat bromku tiotropiowego w porcjach około 0,003 kg i mieszaninę substancji pomocniczych (1.1) w porcjach 0,6-0,8 kg. Mieszaninę substancji pomocniczych i substancję czynną dodaje się w 46 względnie 45 warstwach (tolerancja: ± 9 warstw).
Wprowadzone przez sito składniki miesza się następnie (mieszanie: 900 obrotów). Mieszaninę końcową przepuszcza się jeszcze dwukrotnie przez granulator sitowy i następnie każdorazowo miesza się (mieszanie: 900 obrotów).
P r z y k ł a d 2.
Z zastosowaniem mieszaniny otrzymanej według przykładu 1 wytwarza się kapsułki inhalacyjne (inhaletki) o następującym składzie:
| Monohydrat bromku tiotropiowego | 0,0225 mg |
| Monohydrat laktozy (200M) | 5,2025 mg |
| Monohydrat laktozy (5 um) | 0,2750 mg |
| Twarda kapsułka żelatynowa | 49,0 mg |
| Łącznie: | 54,5 mg |
| P r z y k ł a d 3. | |
| Kapsułka do inhalacji o składzie: | |
| Monohydrat bromku tiotropiowego | 0,0225 mg |
| Monohydrat laktozy (200M) | 4,9275 mg |
| Monohydrat laktozy (5 um) | 0,5500 mg |
| Twarda kapsułka żelatynowa | 49,0 mg |
| Łącznie: | 54,5 mg |
| Proszek inhalacyjny potrzebny do wytwarzania kapsułek otrzymuje się analogicznie do | |
| przykładu 1. | |
| P r z y k ł a d 4. | |
| Kapsułka do inhalacji o składzie: | |
| Monohydrat bromku tiotropiowego | 0,0225 mg |
| Monohydrat laktozy (200M) | 5,2025 mg |
| Monohydrat laktozy (5 um) | 0,2750 mg |
| Kapsułka polietylenowa | 100,0 mg |
| Łącznie: | 105,50 mg |
| Proszek inhalacyjny potrzebny do wytwarzania kapsułek otrzymuje się analogicznie do przykładu 1. | |
| W myśl niniejszego wynalazku pod pojęciem średniej wielkości cząstek rozumie się wartość | |
| w um, przy której 50% cząstek z podziału objętościowego wykazuje mniejszą albo równą wielkość | |
| cząstek w porównaniu z podaną wartością. | Do określania dystrybuanty rozkładu podziału wielkości |
cząstek jako metodę pomiarową stosuje się dyfrakcję laserową/dyspergowanie na sucho.
Claims (15)
- Zastrzeżenia patentowe1. Proszek do inhalacji zawierający 0,04-0,8% wag. tiotropium w mieszaninie z fizjologicznie dopuszczalną substancją pomocniczą, znamienny tym, że substancja pomocnicza składa się z miePL 200 063 B1 szaniny grubszej substancji pomocniczej o średniej wielkości cząstek 15-80 μm i drobniejszej substancji pomocniczej o średniej wielkości cząstek 1-9 μm, przy czym proporcja drobniejszej substancji pomocniczej do całkowitej ilości substancji pomocniczej wynosi 3-15%.
- 2. Proszek według zastrz. 1, znamienny tym, że tiotropium występuje w postaci chlorku, bromku, jodku, metanosulfonianu, para-toluenosulfonianu albo metylosiarczanu.
- 3. Proszek według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że zawiera 0,048-0,96% wag. bromku tiotropiowego.
- 4. Proszek według zastrz. 1, 2 albo 3, znamienny tym, że zawiera 0,05-1% wag. monohydratu bromku tiotropiowego.
- 5. Proszek według zastrz. 1, 2, 3 albo 4, znamienny tym, że substancja pomocnicza składa się z mieszaniny grubszej substancji pomocniczej o średniej wielkości cząstek 17-50 um i drobniejszej substancji pomocniczej o średniej wielkości cząstek 2-8 um.
- 6. Proszek według zastrz. 1, 2, 3, 4 albo 5, znamienny tym, że proporcja drobniejszej substancji pomocniczej w całkowitej ilości substancji pomocniczej wynosi 3-10% wag.
- 7. Proszek według zastrz. 1, 2, 3, 4, 5 albo 6, znamienny tym, że stosowana sól tiotropiowa wykazuje średnią wielkość cząstek 0,5-10 um.
- 8. Proszek według zastrz. 1 do 7, znamienny tym, że jako substancje pomocnicze stosuje się monosacharydy, disacharydy, oligo- i polisacharydy, polialkohole, sole albo ich mieszaniny.
- 9. Proszek według zastrz. 8, znamienny tym, że jako substancję pomocniczą stosuje się glukozę, arabinozę, laktozę, sacharozę, maltozę, dekstran, sorbitol, mannitol, ksylitol, chlorek sodu, węglan wapnia albo ich mieszaniny.
- 10. Proszek według zastrz. 9, znamienny tym, że jako substancję pomocniczą stosuje się glukozę lub laktozę albo ich mieszaniny.
- 11. Sposób wytwarzania proszku do inhalacji określonego zastrz. 1 do 10, znamienny tym, że w pierwszym etapie miesza się frakcje grubszej substancji pomocniczej z drobniejszą a następnie tę mieszaninę miesza się z solą tiotropiową.
- 12. Zastosowanie proszku do inhalacji określonego zastrz. 1 do 10, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia astmy lub COPD.
- 13. Zastosowanie proszku do inhalacji określonego zastrz. 1 do 10 wytwarzania kapsułki (inhaletki).
- 14. Kapsułka (inhaletka), znamienna tym, że zawiera 3-10 mg proszku do inhalacji określonego zastrz. 1 do 10.
- 15. Kapsułka (inhaletka) według zastrz. 14, znamienna tym, że zawiera 1,2-80 ug tiotropium.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10050635 | 2000-10-12 | ||
| PCT/EP2001/011227 WO2002030389A1 (de) | 2000-10-12 | 2001-09-28 | Neue tiotropium-haltige inhalationspulver |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL356840A1 PL356840A1 (pl) | 2004-07-12 |
| PL200063B1 true PL200063B1 (pl) | 2008-12-31 |
Family
ID=7659578
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL356840A PL200063B1 (pl) | 2000-10-12 | 2001-09-28 | Nowe proszki do inhalacji zawierające tiotropium |
Country Status (49)
Families Citing this family (79)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100488644B1 (ko) * | 2000-10-12 | 2005-05-11 | 베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게 | 티오트로퓸을 함유하는 신규 흡입용 산제 |
| DK1337240T4 (en) | 2000-11-30 | 2015-01-05 | Vectura Ltd | A process for the preparation of particles for use in a pharmaceutical composition |
| ATE446085T1 (de) | 2000-11-30 | 2009-11-15 | Vectura Ltd | Partikel zur verwendung in einer pharmazeutischen zusammensetzung |
| US20030055026A1 (en) | 2001-04-17 | 2003-03-20 | Dey L.P. | Formoterol/steroid bronchodilating compositions and methods of use thereof |
| US20030070679A1 (en) * | 2001-06-01 | 2003-04-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Capsules containing inhalable tiotropium |
| US20030008001A1 (en) * | 2001-06-13 | 2003-01-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Process for cleaning hard gelatine capsules |
| DE10128779A1 (de) * | 2001-06-13 | 2003-01-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Reinigung von Hartgelatinekapseln |
| DE10141377A1 (de) * | 2001-08-23 | 2003-03-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Aufstreuverfahren zur Herstellung von Pulverformulierungen |
| DE10141376A1 (de) * | 2001-08-23 | 2003-03-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von Inhalationspulvern |
| DE10212264A1 (de) | 2002-03-20 | 2003-10-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Kristallines Mikronisat, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels |
| US7309707B2 (en) * | 2002-03-20 | 2007-12-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Crystalline micronisate, process for the manufacture thereof and use thereof for the preparation of a medicament |
| US7244415B2 (en) * | 2002-03-28 | 2007-07-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | HFA suspension formulations of an anhydrate |
| ATE339951T1 (de) * | 2002-04-04 | 2006-10-15 | Boehringer Ingelheim Pharma | Pulverzubereitungen zur inhalation |
| US20030235538A1 (en) * | 2002-04-09 | 2003-12-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Method for the administration of an anticholinergic by inhalation |
| WO2004014293A2 (en) * | 2002-06-12 | 2004-02-19 | Epigenesis Pharmaceuticals, Inc. | Combination of anti-muscarinic agents and non-glucocorticoid steroids |
| US8273331B2 (en) * | 2002-08-21 | 2012-09-25 | Norton Healthcare Ltd. | Inhalation compositions |
| JP2006516531A (ja) * | 2002-08-21 | 2006-07-06 | ノートン ヘルスケアー リミテッド | 吸入組成物 |
| GB0219513D0 (en) | 2002-08-21 | 2002-10-02 | Norton Healthcare Ltd | Inhalation compositions including coarse carrier |
| GB0219511D0 (en) * | 2002-08-21 | 2002-10-02 | Norton Healthcare Ltd | Method of preparing dry powder inhalation compositions |
| US7763280B2 (en) | 2002-11-28 | 2010-07-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Tiotropium containing powder formulation for inhalation |
| DE10255387A1 (de) * | 2002-11-28 | 2004-06-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Tiotropium-haltige Pulverformulierung für die Inhalation |
| US20050058606A1 (en) * | 2002-12-16 | 2005-03-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Tiotropium containing HFC solution formulations |
| US20040152720A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Powdered medicaments containing a tiotropium salt and salmeterol xinafoate |
| DE10317461A1 (de) | 2003-04-16 | 2004-10-28 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Radioaktiv markierte Mikropartikel, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| US20040226556A1 (en) | 2003-05-13 | 2004-11-18 | Deem Mark E. | Apparatus for treating asthma using neurotoxin |
| AU2004249166B2 (en) | 2003-06-13 | 2008-10-09 | Alkermes, Inc. | Low dose pharmaceutical powders for inhalation |
| TWI359675B (en) | 2003-07-10 | 2012-03-11 | Dey L P | Bronchodilating β-agonist compositions |
| US20050038004A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-17 | Robinson Cynthia B. | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with an anticholinergic bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
| AU2004285683C1 (en) | 2003-11-03 | 2011-09-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for producing tiotropium salts, tiotropium salts and pharmaceutical formulations, containing the same |
| AU2004285685B2 (en) * | 2003-11-03 | 2011-03-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel tiotropium salts, methods for the production thereof, and pharmaceutical formulations containing the same |
| SE0303570L (sv) * | 2003-12-03 | 2005-06-04 | Microdrug Ag | Fukt-känslig medicinsk produkt |
| BRPI0417097A (pt) * | 2003-12-03 | 2007-03-13 | Microdrug Ag | inalador de pó seco de dose previamente medida para medicamentos sensìveis à umidade |
| SE0303270L (sv) * | 2003-12-03 | 2005-06-04 | Microdrug Ag | Metod för administration av tiotropium |
| SE0303269L (sv) * | 2003-12-03 | 2005-06-04 | Microdrug Ag | Medicinsk produkt |
| AU2004294889B2 (en) * | 2003-12-03 | 2010-08-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medical product containing tiotropium |
| DE102004048389A1 (de) | 2004-10-01 | 2006-04-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Modifizierung von Oberflächen von Laktose als Hilfsstoff zur Verwendung für Pulverinhalativa |
| JP5156397B2 (ja) | 2005-02-10 | 2013-03-06 | グラクソ グループ リミテッド | 予備分級技術を用いて乳糖を製造する方法及びその乳糖から形成させた医薬製剤 |
| BRPI0609295A2 (pt) * | 2005-05-02 | 2010-03-23 | Boehringer Ingelheim Int | formas cristalinas de brometo de tiotràpio, composiÇço farmacÊutica, uso e mÉtodo para preparar as mesmas |
| JP5315048B2 (ja) * | 2005-06-15 | 2013-10-16 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規チオトロピウム塩の製造方法、新規チオトロピウム塩及びその医薬組成物 |
| TWI274641B (en) * | 2005-08-30 | 2007-03-01 | Rexon Ind Corp Ltd | Cutting machine |
| RU2453547C2 (ru) * | 2005-12-19 | 2012-06-20 | Сикор Инк. | Новые формы тиотропия бромида и способы их получения |
| US20070167480A1 (en) * | 2005-12-19 | 2007-07-19 | Sicor Inc. | Pure and stable tiotropium bromide |
| PT1869035E (pt) * | 2005-12-19 | 2013-01-10 | Sicor Inc | Novas formas de brometo de tiotrópio e processos para sua preparação |
| US9108962B2 (en) | 2005-12-19 | 2015-08-18 | Sicor, Inc. | Forms of tiotropium bromide and processes for preparation thereof |
| TW200734333A (en) * | 2005-12-19 | 2007-09-16 | Sicor Inc | Pure and stable tiotropium bromide |
| US20080051582A1 (en) * | 2006-07-10 | 2008-02-28 | Sicor Inc. | Process for the preparation of tiotropium bromide |
| GB0716026D0 (en) * | 2007-08-16 | 2007-09-26 | Norton Healthcare Ltd | An inhalable medicament |
| WO2009016133A1 (en) * | 2007-07-27 | 2009-02-05 | Cargill, Incorporated | Micronization of polyols |
| US8483831B1 (en) | 2008-02-15 | 2013-07-09 | Holaira, Inc. | System and method for bronchial dilation |
| ES2398052T5 (es) | 2008-05-09 | 2021-10-25 | Nuvaira Inc | Sistemas para tratar un árbol bronquial |
| EP2172190A1 (en) | 2008-10-02 | 2010-04-07 | Laboratorios Liconsa, S.A. | Inhalable particles comprising tiotropium |
| SG174389A1 (en) | 2009-03-17 | 2011-10-28 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Amide derivative |
| AU2010315396B2 (en) | 2009-10-27 | 2016-05-05 | Nuvaira, Inc | Delivery devices with coolable energy emitting assemblies |
| EP2498705B1 (en) | 2009-11-11 | 2014-10-15 | Holaira, Inc. | Device for treating tissue and controlling stenosis |
| US8911439B2 (en) | 2009-11-11 | 2014-12-16 | Holaira, Inc. | Non-invasive and minimally invasive denervation methods and systems for performing the same |
| US8834931B2 (en) | 2009-12-25 | 2014-09-16 | Mahmut Bilgic | Dry powder formulation containing tiotropium for inhalation |
| WO2011152804A2 (en) * | 2010-06-03 | 2011-12-08 | Mahmut Bilgic | Process for dry powder formulations |
| TR201007251A2 (tr) * | 2010-09-01 | 2012-03-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Kalsiyum kanal blokörü formülasyonu. |
| GB201200525D0 (en) | 2011-12-19 | 2012-02-29 | Teva Branded Pharmaceutical Prod R & D Inc | An inhalable medicament |
| WO2014007773A1 (en) * | 2012-07-05 | 2014-01-09 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Compositions comprising muscarinic receptor antagonist and sorbitol |
| EP2819669B1 (de) | 2012-02-28 | 2021-04-21 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Neue treibgashaltige tiotropium-formulierung |
| RU2522213C2 (ru) * | 2012-06-07 | 2014-07-10 | Шолекс Девелопмент Гмбх, | Фармацевтический ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, содержащих в качестве активного вещества микронизированный тиотропия бромид, и способ его получения |
| US10105316B2 (en) * | 2012-07-05 | 2018-10-23 | Arven llac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Inhalation compositions comprising muscarinic receptor antagonist |
| EA036153B1 (ru) | 2012-07-05 | 2020-10-06 | Арвен Айлак Санайи Ве Тиджарет А.С. | Фармацевтическая композиция для ингаляции, упакованная дозированная форма, капсула, способ лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей и фармацевтический набор |
| WO2014007781A2 (en) * | 2012-07-05 | 2014-01-09 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Inhalation compositions |
| US10111957B2 (en) | 2012-07-05 | 2018-10-30 | Arven Ilac Snayi ve Ticaret A.S. | Inhalation compositions comprising glucose anhydrous |
| WO2014007769A1 (en) * | 2012-07-05 | 2014-01-09 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Compositions comprising muscarinic receptor antagonist and glucose anhydrous |
| WO2014007770A2 (en) * | 2012-07-05 | 2014-01-09 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Inhalation compositions comprising corticosteroid and sorbitol |
| EP2705838A1 (en) | 2012-09-06 | 2014-03-12 | Xspray Microparticles Ab | Tiotropium preparations |
| US9398933B2 (en) | 2012-12-27 | 2016-07-26 | Holaira, Inc. | Methods for improving drug efficacy including a combination of drug administration and nerve modulation |
| WO2015065222A1 (ru) * | 2013-10-28 | 2015-05-07 | Шолекс Девелопмент Гмбх | Фармацевтический ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, содержащий в качестве активного вещества микронизированный тиотропия бромид, и способ его получения |
| EP2913332A1 (en) | 2014-02-27 | 2015-09-02 | Euticals S.P.A. | Crystalline form of tiotropium bromide with lactose |
| US10034866B2 (en) | 2014-06-19 | 2018-07-31 | Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. | Inhalable medicament comprising tiotropium |
| CN108137205A (zh) | 2015-10-23 | 2018-06-08 | 阿尔文伊莱克工贸有限公司 | 用于噻托溴铵的可吸入制剂的泡罩 |
| KR101728116B1 (ko) * | 2015-11-03 | 2017-04-18 | 한미약품 주식회사 | 티오트로피움 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 흡입용 건조분말 조성물 |
| CN108289841A (zh) | 2015-12-24 | 2018-07-17 | 菲利普莫里斯生产公司 | 带香味尼古丁粉末 |
| WO2018174149A1 (en) | 2017-03-23 | 2018-09-27 | Singapore Health Services Pte Ltd | Agent for preventing myopia, treating myopia, and/or preventing myopia progression comprising tiotropium as active ingredient |
| EP4108230A1 (en) | 2021-06-24 | 2022-12-28 | Laboratoires SMB | New dry powder composition of tiotropium for inhalation |
| GR1010358B (el) * | 2021-09-14 | 2022-12-16 | Elpen Ανωνυμος Εταιρεια Φαρμακευτικη Βιομηχανια, | Σταθερο φαρμακευτικο σκευασμα που περιεχει βρωμιουχο τιοτροπιο, για χορηγηση απο το αναπνευστικο |
Family Cites Families (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3957965A (en) | 1967-08-08 | 1976-05-18 | Fisons Limited | Sodium chromoglycate inhalation medicament |
| GB1242211A (en) | 1967-08-08 | 1971-08-11 | Fisons Pharmaceuticals Ltd | Pharmaceutical composition |
| US3860618A (en) | 1967-08-08 | 1975-01-14 | Philip Saxton Hartley | Chromone |
| DE2540633A1 (de) | 1975-09-12 | 1977-04-28 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue quartaere n-beta-substituierte benzilsaeure-n-alkyl-nortropinester und verfahren zu deren herstellung |
| DE3211185A1 (de) | 1982-03-26 | 1983-09-29 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Neue quartaere 6,11-dihydro-dibenzo-(b,e)-thiepin-11-n-alkyl- norscopinether und verfahren zu deren herstellung |
| DE3215493A1 (de) | 1982-04-26 | 1983-11-03 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Neue zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| JPS60172442A (ja) | 1984-02-20 | 1985-09-05 | Fanuc Ltd | ならい加工およびνｃ加工による機械加工装置 |
| US5610163A (en) | 1989-09-16 | 1997-03-11 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Esters of thienyl carboxylic acids and amino alcohols and their quaternization products |
| DE3931041C2 (de) | 1989-09-16 | 2000-04-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| DE4108393A1 (de) | 1991-03-15 | 1992-09-17 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue ester bi- und tricyclischer aminoalkohole, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| DE69226950T2 (de) | 1991-04-08 | 1999-05-12 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Kapsel mit Langzeitwirkung fuer die Adhäsion im Gastrointestinaltrakt |
| DE4140689B4 (de) * | 1991-12-10 | 2007-11-22 | Boehringer Ingelheim Kg | Inhalationspulver und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US5770738A (en) | 1992-03-05 | 1998-06-23 | Boehringer Ingelheim Kg | Esters of bi- and tricyclic amino alcohols, their preparation and their use in pharmaceutical compositions |
| DE4318455A1 (de) | 1993-06-03 | 1994-12-08 | Boehringer Ingelheim Kg | Kapselhalterung |
| US5819730A (en) | 1993-06-09 | 1998-10-13 | Glaxo Wellcome Australia Ltd. | Device for administering pharmaceutical substances |
| DE69426408T2 (de) | 1993-09-28 | 2001-07-12 | Scherer Gmbh R P | Herstellung von Weichgelatinekapseln |
| GB9322014D0 (en) | 1993-10-26 | 1993-12-15 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers |
| GB9404945D0 (en) | 1994-03-15 | 1994-04-27 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical composition |
| DE4425255A1 (de) | 1994-07-16 | 1996-01-18 | Asta Medica Ag | Formulierung zur inhalativen Applikation |
| DE19515625C2 (de) | 1995-04-28 | 1998-02-19 | Boehringer Ingelheim Kg | Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Tropasäureestern |
| FR2757173A1 (fr) | 1996-12-17 | 1998-06-19 | Warner Lambert Co | Compositions polymeres d'origine non-animale pour la formation de films |
| US6228394B1 (en) * | 1997-10-14 | 2001-05-08 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Supercritical fluid extraction of mould lubricant from hard shell capsules |
| US6235725B1 (en) * | 1998-10-30 | 2001-05-22 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the prevention of tolerance to medications |
| CA2347856C (en) * | 1998-11-13 | 2009-02-17 | Jago Research Ag | Dry powder for inhalation |
| GB9902689D0 (en) * | 1999-02-08 | 1999-03-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US20040002548A1 (en) | 1999-05-12 | 2004-01-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Medicament compositions containing anticholinergically-effective compounds and betamimetics |
| JP3931486B2 (ja) | 1999-06-24 | 2007-06-13 | 住友化学株式会社 | ポジ型レジスト組成物 |
| KR100488644B1 (ko) | 2000-10-12 | 2005-05-11 | 베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게 | 티오트로퓸을 함유하는 신규 흡입용 산제 |
| US6908928B2 (en) * | 2000-10-12 | 2005-06-21 | Bi Pharma Kg. | Crystalline tiotropium bromide monohydrate, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions |
| UA75375C2 (en) * | 2000-10-12 | 2006-04-17 | Boehringer Ingelheim Pharma | Method for producing powdery preparations for inhaling |
| DE10064816A1 (de) | 2000-12-22 | 2002-06-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung eines Anticholinergikums |
| US6506900B1 (en) | 2001-01-31 | 2003-01-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Ag | Process for preparing a scopine ester intermediate |
| DE10126924A1 (de) | 2001-06-01 | 2002-12-05 | Boehringer Ingelheim Pharma | Inhalationskapseln |
| US20030070679A1 (en) * | 2001-06-01 | 2003-04-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Capsules containing inhalable tiotropium |
| US6482429B1 (en) | 2001-06-20 | 2002-11-19 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Stable powder inhalation dosage formulation |
| DE10141377A1 (de) | 2001-08-23 | 2003-03-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Aufstreuverfahren zur Herstellung von Pulverformulierungen |
| DE10141376A1 (de) | 2001-08-23 | 2003-03-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von Inhalationspulvern |
| US7309707B2 (en) | 2002-03-20 | 2007-12-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Crystalline micronisate, process for the manufacture thereof and use thereof for the preparation of a medicament |
| ATE339951T1 (de) | 2002-04-04 | 2006-10-15 | Boehringer Ingelheim Pharma | Pulverzubereitungen zur inhalation |
| UA80123C2 (en) | 2002-04-09 | 2007-08-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Inhalation kit comprising inhalable powder of tiotropium |
| US20030235538A1 (en) * | 2002-04-09 | 2003-12-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Method for the administration of an anticholinergic by inhalation |
| US7763280B2 (en) | 2002-11-28 | 2010-07-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Tiotropium containing powder formulation for inhalation |
-
2001
- 2001-09-28 KR KR10-2002-7007877A patent/KR100488644B1/ko active IP Right Review Request
- 2001-09-28 SI SI200130160T patent/SI1292281T1/xx unknown
- 2001-09-28 AT AT01969789T patent/ATE275391T1/de active
- 2001-09-28 CA CA002395653A patent/CA2395653C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-28 UA UA2002064932A patent/UA72014C2/uk unknown
- 2001-09-28 NZ NZ519406A patent/NZ519406A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-09-28 AU AU89935/01A patent/AU757008B2/en not_active Expired
- 2001-09-28 EP EP01969789A patent/EP1292281B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-28 DZ DZ013477A patent/DZ3477A1/xx active
- 2001-09-28 BR BR0107304-4A patent/BR0107304A/pt active Pending
- 2001-09-28 RS YUP-363/02A patent/RS50197B/sr unknown
- 2001-09-28 AP APAP/P/2003/002774A patent/AP1712A/en active Active
- 2001-09-28 MX MXPA02005666A patent/MXPA02005666A/es active IP Right Grant
- 2001-09-28 OA OA1200300108A patent/OA12522A/fr unknown
- 2001-09-28 EE EEP200200428A patent/EE04414B1/xx unknown
- 2001-09-28 EP EP04006349A patent/EP1430887A1/de not_active Withdrawn
- 2001-09-28 PL PL356840A patent/PL200063B1/pl unknown
- 2001-09-28 JP JP2002533832A patent/JP3870159B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-28 SK SK706-2002A patent/SK285389B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-09-28 IL IL14998401A patent/IL149984A0/xx active IP Right Grant
- 2001-09-28 WO PCT/EP2001/011227 patent/WO2002030389A1/de active IP Right Grant
- 2001-09-28 DK DK01969789T patent/DK1292281T3/da active
- 2001-09-28 ME MEP-401/08A patent/MEP40108A/xx unknown
- 2001-09-28 ME MEP-2008-401A patent/ME00245B/me unknown
- 2001-09-28 HU HU0203885A patent/HU226982B1/hu unknown
- 2001-09-28 TR TR2004/02367T patent/TR200402367T4/xx unknown
- 2001-09-28 PT PT01969789T patent/PT1292281E/pt unknown
- 2001-09-28 DE DE50103551.6T patent/DE50103551C5/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-28 CZ CZ20021785A patent/CZ301465B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-09-28 ES ES01969789T patent/ES2227268T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-28 GE GE5215A patent/GEP20063865B/en unknown
- 2001-09-28 CN CNB01803098XA patent/CN1210017C/zh not_active Ceased
- 2001-09-28 EA EA200200551A patent/EA004034B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-10-09 TW TW090124971A patent/TWI285553B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-10-09 EG EG20011059A patent/EG24139A/xx active
- 2001-10-10 MY MYPI20014706A patent/MY123544A/en unknown
- 2001-10-10 PE PE2001001001A patent/PE20020577A1/es active IP Right Grant
- 2001-10-10 UY UY26959A patent/UY26959A1/es not_active IP Right Cessation
- 2001-10-11 US US09/975,418 patent/US7070800B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-12 AR ARP010104783A patent/AR031819A1/es not_active Ceased/Invalidation/Refusal/Rejection/Nullification
- 2001-10-15 SA SA01220460A patent/SA01220460B1/ar unknown
-
2002
- 2002-05-20 HR HR20020437A patent/HRP20020437B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-05-21 BG BG106730A patent/BG65753B1/bg active Active
- 2002-05-21 ZA ZA200204378A patent/ZA200204378B/xx unknown
- 2002-05-22 NO NO20022414A patent/NO331956B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-05-28 EC EC2002004268A patent/ECSP024268A/es unknown
- 2002-06-03 IL IL149984A patent/IL149984A/en unknown
-
2003
- 2003-03-26 CR CR6937A patent/CR6937A/es not_active Application Discontinuation
- 2003-04-08 MA MA27103A patent/MA25843A1/fr unknown
- 2003-04-08 EC EC2003004546A patent/ECSP034546A/es unknown
- 2003-04-08 IS IS6771A patent/IS2360B/is unknown
- 2003-04-11 CU CU20030082A patent/CU23284B7/es unknown
- 2003-06-11 HK HK03104094A patent/HK1051812A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-12-05 US US10/729,543 patent/US20040228806A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-10-20 US US11/254,573 patent/US20060039868A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-07-29 US US12/181,651 patent/US20080292563A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL200063B1 (pl) | Nowe proszki do inhalacji zawierające tiotropium | |
| JP4787034B2 (ja) | 吸入用カプセル | |
| US7462367B2 (en) | Anticholinergic powder formulations for inhalation | |
| BG107673A (bg) | Метод за получаване на прахообразни препарати | |
| PL207750B1 (pl) | Zestaw do inhalacji obejmujący inhalator i proszek do inhalacji zawierający tiotropium | |
| KR20050086930A (ko) | 티오트로피움염과 살메테롤 지나포에이트를 함유하는흡입용 분말 의약품 | |
| EP1424996B1 (de) | Verfahren zur herstellung von inhalationspulvern | |
| KR101007151B1 (ko) | 흡입용 분말 제형 | |
| CA2531832C (en) | Powdery formulations for inhalation, containing a novel anticholinergic agent |