SK285056B6 - Použitie estroprogestatívnej hormonálnej kompozície - Google Patents

Použitie estroprogestatívnej hormonálnej kompozície Download PDF

Info

Publication number
SK285056B6
SK285056B6 SK438-99A SK43899A SK285056B6 SK 285056 B6 SK285056 B6 SK 285056B6 SK 43899 A SK43899 A SK 43899A SK 285056 B6 SK285056 B6 SK 285056B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
weeks
estradiol
treatment
estrogen
dose
Prior art date
Application number
SK438-99A
Other languages
English (en)
Other versions
SK43899A3 (en
Inventor
Michel Lanquetin
Jacques Paris
Jean-Louis Thomas
Original Assignee
Laboratoire Theramex
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9496456&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK285056(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Laboratoire Theramex filed Critical Laboratoire Theramex
Publication of SK43899A3 publication Critical patent/SK43899A3/sk
Publication of SK285056B6 publication Critical patent/SK285056B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S424/00—Drug, bio-affecting and body treating compositions
    • Y10S424/811—Drug, bio-affecting and body treating compositions involving sex selection or contraception

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Orthopedics, Nursing, And Contraception (AREA)

Abstract

Použitie estroprogestatívnej hormonálnej kompozície obsahujúcej na dávkovú jednotku (i) od 0,5 do 3 miligramov estrogénu, (ii) od 1,5 do 3,75 miligramu derivátu 19-norprogesterónu a (iii) farmaceutické excipienty vhodné na perorálne podávanie, na výrobu liečiva na liečbu estrogénnych porúch u postmenopauzálnej ženy. Kompozícia je určená na podávanie perorálnou cestou.

Description

Vynález sa týka použitia estroprogestatívnej hormonálnej kompozície na výrobu liečiva na liečenie estrogénnych porúch u postmenopauzálnej ženy. Tieto kompozície slúžia na úpravu estrogénnych problémov v prípade prirodzených alebo umelo vyvolaných menopáuz. Kompozícia je tvorená jednotkovými dávkami obsahujúcimi kombináciu progestatíva a estrogénu, pričom tieto dve zložky sú obsiahnuté v každej podávanej dávke, a táto kompozícia je určená na perorálne podávanie.
Doterajší stav techniky
Všeobecne je známe, že sa priemerná dĺžka života žien v čase kratšom ako posledné storočie zvýšila z 50 na 80 rokov, zatiaľ čo priemerný vek začiatku menopauzy sa nezmenil. Preto ženy prežijú tretinu svojho života v stave estrogénneho nedostatku, čo je pôvod rizika osteoporózy a kardiovaskulárnych ochorení.
Sekvenčná náhradná úprava menopauzy lieči klimakterickú symptológiu, predchádza osteoporóze i rôznym počiatkom ochorení. Výsledkom sú umelé cykly nasledované krvácaním. Táto terapeutická schéma sa obzvlášť hodí pre ženy, u ktorých menopauza práve nastáva, ale nie je vždy dobre prijímaná dlhodobo, čo čiastočne vysvetľuje menšie používanie tohto liečebného postupu, pozri publikáciu Drapier Faure E., Gynécologie 43, 271 - 280 (1992).
Aby sa odstránil tento nedostatok, zdokonalilo sa kombinované podávanie kombinácie, pri ktorom sa dve zložky podávajú súčasne, pričom progestatívna zložka sa prejaví tak, že trvalo kladie odpor proliferatívnemu pôsobeniu estrogénu na endometrium, spôsobuje atrofiu endometria a v dôsledku toho nedochádza ku krvácaniu, pozri publikáciu Margrove J. T., Maxson W.S., Wentz A.C., a Bumett L. S., Obstet Genacol. 73, 606 - 612 (1989).
Táto schéma „bez periódy“ sa obzvlášť hodí pre ženy, u ktorých menopauza už dávno neprichádza do úvahy. Táto metóda sa môže aplikovať pri sekvenčných pôsobeniach a kombináciách s úmyslom zlepšiť dlhodobo používané náhradné hormonálne liečenie pri menopauze.
Dávka progestativa, ktorá sa má používať pri kombinovanom náhradnom liečení sa obvykle odvodí z údajov, ktoré sú obvykle predpisované pre sekvenčný režim. V neskoršom štádiu sa zvolí dávka, ktorá vyvolá v priebehu dlhodobého používania menej ako 1 % endometriálnej hyperplázie, ak sa podáva progestativum diskontinuálne, viac ako 10 dní v jednom cykle u postmcnopauzálnych žien, ktoré používajú náhradnú estrogenoterapiu, pozri publikáciu Whitehead a kol., J. reproduc. Med. 27, 539 - 548 (1982); Paterson a kol., Br. Med. J. 22. marca 1980, str. 822 - 824.
Pri kombinovanom liečení sa použijú tie isté progestatíva v polovičnej dávke, ktorá sa pokladá za účinnú pri sekvenčnom liečení; to je príklad mikronizovaného progesterónu, didrogesterónu, pozri publikáciu Fox H., Baak J., Can De Weijer P., Al-Azzawi E., Paterson M., Johnson A., Michall G., Barlow D., Francis R., „7th International Congress on the Menopause, Stockholm, 20 - 24. jún 1993, abstr. 119“, a medroxyprogesterónacetátu, pozri publikáciu Bocanera R., Ben. J., Cofone M., Guinle I., Mailand D., Sosa M., Poudes G., Roberti A., Biso T., Ezpelcta D., Pucher R., Tozzini R., „7th International Congress on the Menopause, Stockholm, 20 - 24. jún 1993, abstr. 40)“, keď sa dávkuje v jednotlivých uvedených prípadoch 100, 10 a 5 mg uvedenej látky denne, pričom boli pri tejto metóde dosiahnuté nádejné výsledky na klinickej i endometriálnej úrovni.
Medzi progestatívami sa zdá byť nomegestrolacctát jedným z najúčinnejších. Ide o neandrogénne progestatívum odvodené od 19-norprogesterónu, ktorého použitie v sekvenčnom podávaní v priebehu menopauzy v dávke 5 mg/deň, v 12-dennom cykle v kombinácii s rôznymi typmi estrogénov, dovoľuje prevenciu endometriálnej hyperplázie, ako to bolo zistené pri štúdiu na 150 ženách počas jedného roka, pozri publikáciu Thomas J. L., Bernard A. M., Denis C., „7th International Congress on the Menopause, Stockholm, 20-24. jún 1993, abstr. 372“.
Absencia hyperplázie bola potvrdená štúdiou, keď sa podával nomegestrolacetát v tej istej dávke v 14-dennom cykle ženám, ktorým bol perkutánne podávaný estradiol, pozri publikáciu Bernard A. M. a kol., Comparative evaluation of two pereutaneous estradiol gels in combination with nomegestrol acetate in hormone replacement therapy, XIV World Congress of Gynecology and Obstetrics, FIGO, Montreal, 24 - 30. september 1994.
Kombinované liečenie sa častejšie používa kontinuálnym spôsobom, to znamená bez prerušenia. Ale niektorí odborníci sú naklonení prerušovanému použitiu, napríklad 25 dní v mesiaci, pozri publikáciu Birkauser M. a kol., Substitution hormonale: une indication bien posée et des schémas de traitement individuels sont déterminants pour le succés du traitement, pozri Méd. et Hyg., 53, 1770 - 1773. Zmyslom terapeutického prerušovaného podávania je zamedzenie inhibovaniu, ktoré prejavuje progestativum na syntézu receptorov estradiolu a progesterónu, pričom takto je možné sa vyhnúť zníženiu receptivity tkanív závislých od hormónov.
Podstata vynálezu
Podstatou predmetného vynálezu je použitie estroprogestatívnej hormonálnej kompozície obsahujúcej na dávkovú jednotku (i) od 0,5 do 3 miligramov estrogénu, (ii) od
1,5 do 3,75 miligramu derivátu 19-norprogesterónu a (iii) farmaceutické excipienty vhodné na perorálne podávanie, na výrobu liečiva na liečenie estrogénnych porúch u postmenopauzálnej ženy.
Výhodné je použitie tejto kompozície na podávanie perorálnym spôsobom.
Uvedeným estrogénom je výhodne voľný alebo esterifikovaný estradiol alebo konjugované estrogény koňa. Estrogénom je výhodne ester estradiolu, a ešte výhodnejšie je esterom estradiolu estradiolvalerát.
Voľný estradiol je výhodne prítomný v uvedenej kompozícii v dávke 1,5 miligramu na jednotkovú dávku. Ester estradiolu je výhodne prítomný v uvedenej kompozícii v dávke 2 miligramy na dávkovú jednotku. Konjugovaný estrogén koňa je výhodne prítomný v uvedenej kompozícii v dávke 0,625 miligramu na dávkovú jednotku.
Derivátom 19-norprogesterónu je výhodne nomegestrolacetát. Tento nomegestrolacetát je výhodne prítomný v uvedenej kompozícii v množstve pohybujúcom sa v rozmedzí od 1,5 miligramu do 3,75 miligramu na dávkovú jednotku, ešte výhodnejšie jc tento nomegestrolacetát prítomný v množstve 2,5 miligramu na dávkovú jednotku.
Derivátom 19-progesterónu, použitým podľa tohto vynálezu, je výhodne nomegestrolacetát, ktorý je aktívny pri perorálnom podávaní.
Použitým estrogénom je výhodne voľný alebo esterifikovaný estradiol alebo konjugované estrogény koňa, ktoré sú aktívne vo formulácii pri perorálnom podávaní, obzvlášť potom sa to týka estradiolvalerátu.
Nomegestrolacetát a voľný alebo esterifikovaný estradiol či konjugované estrogény koňa sa podávajú v niektorej z foriem, dovoľujúcej podávanie perorálnou cestou, ako sú želatínové kapsuly, kapsuly vôbec, pilulky, tobolky, tablety, tablety s krycou vrstvou, tablety s cukrovou krycou vrstvou atď.
Uvedená kompozícia je určená na perorálne podávanie na úpravu estrogénnych porúch, prípadne na prevenciu osteoporózy a kardiovaskulárnych ochorení u postmenopauzálnych žien, alebo na zastavenie ovulácie u žien v čase ich ovariálnej aktivity.
Kompozícia používaná podľa tohto vynálezu, ktorá je výhodne na báze nomegestrolu ako príkladu derivátu norprogesterónu a voľného či esterifikovaného estradiolu alebo konjugovaného estrogénu koňa ako príkladu estrogénu, sa podáva kontinuálne alebo prerušovane počas 21 až 25 dní v mesiaci.
Podľa obzvlášť výhodného uskutočnenia obsahuje kompozícia používaná podľa vynálezu podiel nomegestrol acetátu v množstve od 1,5 až do 3,75 mg a podiel voľného či esterifikovaného estradiolu v množstve od 0,5 do 3 mg. Výhodná optimálna kombinácia vo formulácii zodpovedá
2,5 mg nomegestrolacetátu v kombinácii buď s 1,5 mg voľného estradiolu, alebo 2 mg estradiolesteru vo forme dennej dávky.
Toto kombinované podávanie môže mať niekoľko terapeutických indikácií. U postmenopauzálnych žien je zmyslom estroprogestatívnej kombinácie kompenzovať funkčné poruchy vyvolané hypoestrogenizmom menopauzy, pričom sa súčasne udrží atrofia endometria a predíde sa u väčšiny žien nepríjemnému krvácaniu. U žien v čase ich ovariálnej aktivity, teda mladých žien alebo v rokoch predchádzajúcich menopauze, môže cyklické podávanie hormonálnej kombinácie zastaviť ovuláciu a prejaviť sa antikoncepčným účinkom v tej miere, ako to bolo preukázané v prípade, keď nomegestrol je schopný zastaviť ovulačný pík LH a FSH, ak sa vychádza z dávky 1,25 mg/deň, pozri publikáciu Bazin B. a kol., Effect of nomegestrol acetate, a new 19-norprogesterone deriváte on pituitary ovarian function in women, Br. J. Obstet. Gynaecol., 1987, 94, 1199 - 1204. Ak sa podáva hormonálna kombinácia na účely antikoncepcie, potom úlohou nomegestrolacetátu je prerušiť ovuláciu a úlohou estrogénnej látky je kompenzovať hypoestrogéniu a zaistiť lepšiu kontrolu cyklu.
Príprava kompozície používanej podľa predmetného vynálezu spočíva v zmiešavaní aktívnych zložiek nomegestrolacetátu a voľného či esterifikovaného estradiolu či konjugovaného estrogénu koňa s jedným alebo viacerými farmaceutický vhodnými netoxickými a inertnými excipientmi.
Medzi vhodné excipienty patria napríklad spojivá a solubilizačné činidlá, lisovacie látky, dezintegračné látky a klzné činidlá (lubrikanty).
Túto zmes je možné priamo lisovať alebo sa lisovanie môže uskutočňovať v niekoľkých stupňoch, pričom výsledkom sú tablety, ktoré môžu mať v prípade potreby povrch potiahnutý filmom, lakom alebo krycou vrstvou. Pri výrobe tabliet priamym lisovaním je možné maximálne zmenšiť podiel riedidiel, spojivových látok, dezintegračných látok a klzných látok.
Pri výrobe želatínových kapsúl sa môže postupovať tak, že sa zmiešajú účinné látky s inertným riedidlom a klzným činidlom.
Konkrétne je možné uviesť, že tablety môžu obsahovať činidlá na riedenie, ako je napríklad laktóza, sorbitol na priame lisovanie, predávaný pod označením NEOSORB 60, Palatinite, čo je registrovaná obchodná známka pre ekvimolekulámu zmes izomérov D-glukopyranozyl-l,6-manitolu a D-glukopyranozyl-l,6-glucitolu, kryštalizujúca s dvoma mólmi vody, manitol, sorbitol alebo zmesi laktózy/PVP, ktorá sa predáva pod označením Ludipress.
Spojivovým činidlom na lisovanie je obvykle mikrokryštalická celulóza, ako sú napríklad produkty predávané pod označením AVICEL PH 101 alebo AVICEL PH 102.
Dôležitú úlohu tu zohráva polyvinylpyrolidón, ktorý uľahčuje aglomerizáciu práškov a lisovateľnosť hmoty vôbec. Na takýto účel sa používa polyvinylpyrolidón s molekulovou hmotnosťou v rozmedzí od 10 000 do 30 000, ako je napríklad Povidone, Kollidon kvality v rozmedzí od 12 do 30.
Táto zmes môže takisto obsahovať klzné lebo antielcktrostatické činidlá, takže nedochádza k aglomerizácii prášku pri jeho privádzaní do dávkovacej násypky. Ako príklad týchto látok je možné uviesť koloidné oxidy kremičité, ktoré sú dodávané na trh pod označením AEROSIL 100 alebo AEROSIL 200.
Táto zmes môže tiež obsahovať dezintegračné látky umožňujúce dezintegráciu alebo rozmrvenie látok tak, aby to zodpovedalo farmaceutickým štandardom. Medzi vhodné dezintegračné látky, použiteľné na tento účel, patria napríklad polyméry zosietených vinylpyrolidónov, ako sú napríklad produkty dodávané na trh pod označením Polyplasdone alebo Polyclar AT, karboxymetylamidóny, ako sú napríklad produkty dodávané pod označením Amigel alebo Explotab, zosietené karboxymetylcelulózy alebo kroskarmelózy, ako je napríklad produkt, ktorý je na trhu k dispozícii pod označením AC-DI-SOL. Ďalej môže prípravok obsahovať klzné činidlo, ktoré uľahčuje stlačenie a vybratie tablety z tabletovacieho lisovacieho stroja. Medzi tieto klzné činidlá patrí napríklad glycerolpalmitostearát dodávaný na trh pod označením Precirol, stearát horečnatý, kyselina stearová alebo mastenec.
Po skomprimovaní je možné takto získanú tabletu vybaviť povlakovou vrstvou na uľahčenie skladovateľnosti alebo na uľahčenie prehítania.
Medzi tieto povlakové látky patria napríklad buď látky celulózového pôvodu, ako je zodpovedajúci ftalát celulózy (výrobky Sepifilm, Pharmacoat), alebo polyvinylového pôvodu typu Sepifilm ECL, alebo ide o látky sacharózového pôvodu, ako je napríklad cukrová povlaková látka typu Sepisperse DR, AS, AP OR K (zafarbovacia).
Tablety, či už sú vybavené povlakom alebo nie, môžu byť sfarbené na povrchu alebo priamo v hmote rastlinným alebo syntetickým farbivom, ako je napríklad chinolínovo žlté farbivo alebo E 104. Podiel rôznych zložiek sa mení podľa typu vyrábanej tablety.
Obsah aktívnych zložiek sa môže pohybovať v rozmedzí od 1,5 až 3,75 miligramu nomegestrolacetátu, a od 0,5 do 3 miligramov voľného či esterifikovaného estradiolu alebo konjugovaných estrogénov koňa. Riediace činidlá môžu predstavovať 20 % až 75 % celkovej hmotnosti, klzné činidlá 0,1 % až 2 % celkovej hmotnosti, lisovacie spojivové činidlá predstavujú 2 % až 20 % celkovej hmotnosti, obsah polyvinylpyrolidónu predstavuje 0,5 % až 15 % celkovej hmotnosti, obsah dezintegračných činidiel zodpovedá 2 % až 5,5 % celkovej hmotnosti v prípade zosieteného polyvinylpyrolidónu alebo karboxymetylamidónu, a 2,0 % až 3,0 % celkovej hmotnosti v prípade kroskarmelózy.
Podiel klzných činidiel sa mení podľa funkcie tohto typu činidla a pohybuje sa v rozmedzí od 0,1 % do 3,0 % celkovej hmotnosti.
Kompozície používané podľa tohto vynálezu sú určené na podávanie jedenkrát denne. Ale v závislosti od terapeutických požiadaviek sa môže tento režim upraviť na podávanie dvakrát denne, alebo naopak sa môžu dávky spojiť na podávanie vo forme dvoch tabliet denne.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Vynález bude ďalej podrobnejšie vysvetlený pomocou konkrétnych príkladov uskutočnenia, ktoré sú však len ilustratívne a nijako neobmedzujú rozsah predmetného vynálezu.
Príklad 1
Tablety s 4 mg aktívnej zložky
Aktívne zložky:
- estradiol 1,5 mg
- nomegestrolacetát 2,5mg
Mikrokryštalická celulóza 22,4mg (na trhu pod označením AVICEL PH 102)
Laktóza 60,0mg
Polyvinylpyrolidón 8,4mg
Koloidný oxid kremičitý 1,2 mg
Giycerolpalmitostearát 3,6mg
Farbiaca látka B 104 0,4mg pre tabletu s priemernou konečnou hmotnosťou 100 miligramov.
Príklad 2
Štúdium klinickej tolerancie v priebehu dvoch kontinuálnych kombinovaných terapeutických režimov hormonálnej náhradnej terapie menopauzy.
Štúdia sa uskutočnila počas 24 týždňov na dvoch paralelných skupinách, ktoré sa podrobili liečebnému režimu A a C.
Liečebný režim A
- Nomegestrolacetát v dávke 2,5 mg/deň každý deň + + perkutánne 17[l-estradiol v dávke 1,5 mg/deň každý deň.
- Nomegestrolacetát bol podávaný formou tabliet a perkutánne podávaný 17P-estradiol vo forme gélu.
Liečebný režim C
- Nomegestrolacetát v dávke 2,5 mg/deň každý deň + + estradiol-valerát 2 mg/deň každý deň.
- Estradiolvalerát bol podávaný formou tabliet.
Cieľom tejto základnej štúdie bolo vyhodnotiť endometriálnu klinickú toleranciu v priebehu použitia režimu dvojhormonálnej náhradnej terapie pre menopauzu tzv. režimu „bez periódy“ v kombinovaných, kontinuálne uskutočňovaných režimoch liečenia A alebo C. Endometriálna klinická tolerancia bola vyhodnotená podľa výskytu (alebo bez) krvácania z vagíny, jej intenzity a jej frekvencie, z ú dajov získaných z endovaginálnych echografických testov atď.
Ďalším cieľom tejto štúdie bolo zistenie všeobecnej klinickej tolerancie (hmotnosť, krvný tlak, symptómy prsných žliaz), biologickej tolerancie (počet krviniek), glykémie, cholesterolu atď., ako i správania v priebehu liečenia.
Voľba subjektov bola uskutočnená ako funkcia „inklúznych“ kritérií (kritériá zaradenia do testu), ktorými sú:
- s menopauzou:
ženy staršie ako 50 rokov s prirodzenou menopauzou, vyjadrenou klinicky amenoreou dlhšou ako 12 mesiacov, ale kratšou ako 10 rokov, ženy, ktorých prirodzená menopauza bola potvrdená biologicky kvantitatívnou analýzou FSH („Follicle stimulating hormone“) a estradiolu, t. j. FSH v plazme > 20 IU/I, E2 v plazme <0,1 1 nmol/1.
- so ženami:
ženy nepostihnuté hysterektómiou, ktorých index Quetelet [hmotnosť v kg/(výška v m)2] <27, ktoré mali pravidelné cykly pred menopauzou, nikdy neboli liečené náhradnou hormonálnou terapiou v súvislosti s menopauzou, alebo bola u nich aplikovaná dobre tolerovaná náhradná hormonálna terapia (bez abnormálneho krvácania) s prerušením na viac ako 6 týždňov, s endometriálnou hrúbkou meranou endovaginálnou echografiou <5 mm, ktoré prijali ponuku náhradnej hormonálnej terapie pre menopauzu, ktoré by radi aplikovali hormonálnu terapiu bez periód, oprávňujúcu estroprogestativnu hormonálnu terapiu počas minimálne 6 mesiacov; so spoluprácou súhlasili s podriadením sa požiadavkám štúdie, keď psychický i intelektuálny profil by umožnil predpokladať dobré sledovanie liečenia, s mamografom s dátumom menej ako rok od dátumu zaradenia do štúdie.
Na začiatku liečenia sa pacientky podrobili inklúznej (zaraďovacej) konzultácii (C]), keď účelom bolo overenie, či boli rešpektované uvedené inklúzne kritériá a zistenie, či endovaginálny echograf je normálny a je potrebné získať písomný súhlas pacientky so zreteľom na participáciu.
Pomocná konzultácia (C2) bola uskutočnená medzi 9 a 11 týždňom liečenia, účelom bolo overenie, či prsná a endometriálna klinická tolerancia je tak dobrá, ako je to potrebné pre ďalšie pôsobenie.
Následne konečná konzultácia (C3) bola uskutočnená v 24 týždni liečenia.
Pacientky, ktoré žiadali pokračovať v štúdii, mohli počas ďalších 24 týždňov participovať na estroprogestatívnom liečení podľa tej istej terapeutickej schémy. Predĺženie štúdie teda umožnilo monitorovať situáciu počas 48 týždňov.
Analýza štúdií
Výsledky I
Z pripojených tabuliek I a II sú zrejmé rozdiely vo výsledkoch na amenoreu (t. j. bez krvácania od 0 do 24 týždňov) a na prsnú a-'alebo endometriálnu toleranciu ako funkciu estrogénu.
Tabuľka I: Liečenie A
Nomegestrolacetát + perkutánnym spôsobom aplikovaný 17P-estradiol
Čas od menopauzy ameno/mesiac Využitie HRT predtým Začiatok liečenia Čas trvania liečenia (týždne) Endometriálna hrúbka pred/po (mm) Poznámky
72 nie 17.10.94 24 24 ext. 2/2 amenorea endometriálna hrúbka po 48 týždňoch liečenia = 2 mm
82 nie 04.11.94 24 ext. 3/3 amenorea
26 áno dobre tolerované 09.01.95 24 ext. 3/3 amenorea
108 nie 16.01.95 24 ext. 1/4 amenorea
Čas od menopauzy amerio/mcsiac Využitie HRT predtým Začiatok liečenia Čas trvania liečenia (týždne) Endometriálna hrúbka pred/po (mm) Poznámky
48 nie 13.02.95 24 3/2 1 epizóda krvácania za 42 dní (niekoľko kvapiek) medzi 1. a 6. týždňom; tlak na prsiach a bolestivosť minimálnej intenzity od 1. do 22.týždňa. Extenzia neuskutočňovaná. Bez liečenia počas sviatkov, inak rovnaká liečba mimo protokol
24 nie 10.03.95 24 ext. 2/5 amenorea, tlak na prsiach a mierna bolestivosť v čase 6. až 12.týždeň
55 áno dobre tolerované 20.03.95 24 ext. 4/8 amenorea
27 áno dobre tolerované 08.05.95 24 3/5 amenorea, neprišlo k extenzii, bez liečenia počas sviatkov, liečenie rovnaké mimo protokol
90 áno dobre tolerované 10.04.95 24 ext. 4/4 amenorea
13 áno dobre tolerované 03.07.95 24 ext. 1 stále amenorea
99 áno dobre tolerované 24.04.95 24 ext. 1/4 amenorea
21 áno dobre tolerované 26.06.95 24 ext. 4 stále amenorea
96 7 29.05.95 24 ext. 2 stále amenorea
65 áno dobre tolerované 10.05.95 24 ext 1/3 amenorea, 10 epizód (4 dni v týždni) bolesti na prsiach minimálnej intenzity
13 nie 12.06.95 zastavené v 6. 3 nemerané stále slabé krvácanie od 5 týždňa až do prerušenia
38 áno dobre tolerované 10.07.95 24 ext. 2 stále amenorea
Vysvetlivky:
Predĺženie (ext, extenzia) = 24 ďalších týždňov liečenia HRT = hormonálna náhradná (replacement) terapia
Závery:
Zo 16 liečených pacientok
-1 zanechala sledovanie, t. j. 6 %
-15 skončilo po 24 týždňoch sledovania, t. j. 94 %
- 13 predĺžilo liečenie (24 ďalších týždňov): 81 %.
Dve extenzie (teda predĺženia) neboli uskutočnené z dôvodov, ktoré nesúviseli s liečením samým osebe; pacientky pokračovali mimo rámec protokolu.
Tabuľka II
Liečenie C:
Nomegestrolacetát + estradiolvalerát per os.
Čas od menopauzy ameno/mesiac Využitie HRT predtým Začiatok liečenia Čas trvania liečenia (týždne) Endometriálna hrúbka pred/po (mm) Poznámky
12 nie 21.11.94 zastavené v 8. 4/nemerané kontr. echo amenorea, tlak na prsiach a mierna bolesť od 2. do 8. týždňa, prerušené v dôsledku vysokého tlaku v oblasti brušnej panvy v dôsledku zvýšeného echa (37 mm) pred liečením, po 8. týždňoch 75 mm
46 áno dobre tolerované 28.11.94 24 ext. 3/6 1 epizóda krvácania po 31 dní medzi 5. a 9. týždňom (niekoľko kvapiek)
31 áno dobre tolerované 28.11.94 zastavené v 10. týždni 2/nemerané amenorea, zastavené kvôli nespavosti, nervozite a bolestiam dolných končatín
60 áno dobre tolerované 30.01.95 24 ext. 4/2 amenorea, tlak na prsiach a mierne bolesti od 2. až do 19. týždňa
121 áno dobre tolerované 06.02.95 zastavené v 9. týždni 3/nemerané 1 epizóda (16 dni) slabého krvácania od 6. týždňa; tlak na prsiach minimálnej intenzity od 2. do 8. týždňa; zastavené kvôli bolestiam hlavy, nočnému poteniu a krvnému tlaku 17/10
47 áno dobre tolerované 27.02.95 24 ext. 2/2 amenorea, 6 epizód mierneho tlaku i miernych bolestí na prsiach (2 dni v týždni)
62 nie 13.03.95 24 ext. 1/4 amenorea
74 áno dobre tolerované 20.03.95 24 ext. 4/6 amenorea
Čas od menopauzy ameno/mesiac Využitie HRT predtým Začiatok liečenia Čas trvania liečenia (týždne) Endometriálna hrúbka pred/po (mm) Poznámky
110 áno dobre tolerované 08.05.95 zastavené v 18. týždni 2, nemerané amenorea počas 12 týždňov potom 1 epizóda krvácania 41 dní, až liečenie zastavené
16 áno dobre tolerované 22.05.95 24 ext. 1, stále amenorea
60 áno dobre tolerované 12.06.95 zastavené v 16. týždni 2/3 4 epizódy slabého krvácania (6 dni v týždni), 5 epizód bolesti strednej intenzity (6 dni v týždni) zastavené kvôli mastitíde a pľúcnemu abscesu.
11 nie 19.06.95 24 ext. 2, stále 1 epizóda krvácania 12 dni (niekoľko kvapiek)
38 áno dobre tolerované 03.07.95 zastavené v 4. týždni 5, nemerané 1 epizóda 11 dní, až liečenie to znížilo na slabú intenzitu
Závery
Zo 14 liečených pacientok:
- 6 zanechalo štúdiu, t. j. 43 %
- 8 dokončilo štúdiu za 24 týždňov, t. j. 57 %
- 7 si predĺžilo liečenie (24 ďalších týždňov): t. j. 50 %;
% s amenoreou (t. j. bez zistenia krvácania za 24 týždňov): 43 %.
Výsledky II
A. Pozorovanie
Zatiaľ čo nie sú podstatné rozdiely medzi dvoma skupinami A a C, bol pozorovaný pri liečení typu A nižší počet dní, ktoré uplynuli v priebehu všetkých 24 týždňov štúdia.
B. Endometriálna klinická tolerancia
Najvýznamnejšie absolútne percento amenorey bolo zistené v skupine A s tým, že rozdiel je zrejmý vo fáze II (13. až 24. týždeň liečenia). Ako to bolo už opísané v literatúre, percento amenorey stúpa s časom, takže pre skupinu C to zodpovedá 35,3 % v priebehu prvých 12 týždňov liečenia a 46,1 % v priebehu posledných 12 týždňov.
Pripojené tabuľky III, IV a V dokladajú dosiahnuté výsledky.
Amenorea
Analýza liečenia
Tabuľka III; Fáza I, týždeň 1 až 12
Celkovo Skupina A Skupina C P
počet % počet % počet %
Amenorea áno 19 37,2 9 50 6 35,3 0,316
nie 32 62,7 9 50 11 64,7
škvrny áno 32 62,7 9 50 11 74,7 0,316
nie 19 37,2 9 50 8 35,3
Žiadna z pacientok nemala problémy s metroragiou v priebehu fázy I
Celkovo Skupina A Skupina C P
počet priemer ± týždňov (min: max) počet priemer ± týždňov (mimmax) počet priemer + týždňov (mimmax)
Trvanie krvácania cel- 9,1 ±2,1 9,1 + 4,5 8,9 ±2,7
kom (dní) 51 0:70 18 0 : 70 17 0:31 0,412
Intenzita (priemer) 51 0,8 ±0,1 0:2 18 0,7 ±0,2 0:2 17 0,9 ± 0,2 0:2,5 0,446
Počet týždňov krvácania 51 2,1 + 0,4 0: 10 18 1,8 ± 0,7 0: 10 17 2,1+0,5 0:7 0,552
Celkový počet epizód 51 1,2 ±0,2 0:6 18 1 ±0,3 0:4 17 1,2 ±0,4 0:6 0,434
Tabuľka IV ; Fáza 11, týždne 13 až 24
Celkovo Skupina A Skupina C P
počet % počet % počet %
Amenorea áno 20 42,5 12 66,7 6 46,1 0,006
nie 27 57,4 6 33,3 7 53,8
škvrny áno 27 57,4 6 33,3 7 53,8 0,006
nie 20 42,5 12 66,7 6 46,1
Žiadna z pacientok nemala problémy s metroragiou v priebehu fázy II
Celkovo Skupina A Skupina C P
počet priemer ± týždňov (min: max) počet priemer + týždňov (minmax) počet priemer + týždňov (min: max)
Trvanie krvácania celkom (dní) 47 13,9 ± 3,1 0:75 18 6,2 ±3,3 0:42 13 18,5 + 7,7 0:75 0,013
Intenzita (priemer) 47 0,9 + 0,1 18 0,6 + 0,2 13 1,0 + 0,3 0,055
Počet týždňov krvácania 47 2,9 ± 0,6 0: 12 18 1,3 + 0,6 0:9 13 3,3 ±1,2 0:11 0,007
Celkový počet epizód 47 1,3 + 0,3 0:7 18 0,6 ± 0,3 0:6 13 1,1 ±0,5 0:7 0,002
Tabuľka V
A% medzi Cl a C3 Celkovo Skupina A Skupina C P
počet priemer + týždňov (min: max) počet priemer ± týždňov (min max) počet priemer + týždňov (min max)
A.L.A.T. 43 -23,1+5,2% 17 -19,0 + 3,8 % 11 -31,2 ±13,2% 0,936
-88,2 : 85,7 % -50 % : 7,1 % -88,2 + 29,4%
F.S.H. 45 -74,1 +4,9% 18 -72,2 ± 5,5 % 12 -78,2 ± 9,6 % 0,405
-98,4:69,2 % -98 % : 24,5 % -98,2 + 9,6 %
Estradiol (pg/ml) 40 432 ± 68,5 % -54 : 1640 % 15 567 ± 118,7% -16: 1320% 10 609+ 163,6% -54,3 : 1640% 0,036
A.L.A.T. = alanínaminotransferázovátransamináza
F.S.H. = folikulámy stimulujúci hormón.
Relatívna variácia hladiny estradiolu jc veľmi dôležitá pre tieto dve skupiny (Δ % = 567 % v skupine A a 609 % v skupine C), p = 0,004.
Tabuľka VI je ďalšou štúdiou, ktorá bola uskutočnená. Podľa tejto štúdie je zaujímavé zistenie, že pri použití nomegestrolacetátu je percentuálny podiel pacientok s absolútnou amenoreou (so zahrnutím všetkých foriem estrogénovej terapie) väčší od tretieho mesiaca liečenia, teda
42,5 % oproti 33,3 %. Pri uvedenom liečení je potrebné čakať až 12 mesiacov liečenia, aby sa dosiahlo percento 42 % pacientok s amenoreou, ktoré tu bolo dosiahnuté po 3 mesiacoch, pričom populácia je porovnateľná so zreteľom na vek, hmotnosť a dĺžku času od menopauzy. Navyše bol zistený v predchádzajúcich štúdiách estrogénny účinok, ktorý nebol zaznamenaný v tejto štúdii. Na druhej strane táto štúdia ukazuje na dávkovací účinok progestatíva v priebehu posledných 9 mesiacov liečenia: Čím nižšia je dávka progestatíva, tým lepšie sa cyklus kontroluje.
Následne je zaujímavé poznamenať, že neexistuje porovnanie medzi stavom amenorey v 6 mesiaci a endometriálnou hrúbkou pri meraní endovaginálnou echografiou. Táto hrúbka sa mení v rozsahu + 1,6 mm v priemere v priebehu 6 mesiacov druhej liečenej skupiny.
Tabuľka VI
Charakteristika pacientok
Celkovo Skupina A Skupina C P
počet priemer ± týždňov (minmax) počet priemer ± týždňov (minmax) počet priemer ± týždňov (mimmax)
Vek 54 54,9 ± 0,6 45:64 19 53,9 ±0,8 48:60 17 54,9 ±1,1 45:63 0,321
Vek amenorey (mesiace) 54 56,1 + 5,0 7:134 19 48,5 ±7,7 12:108 17 50,7 + 7,7 11:121 0,309
Hmotnosť (kg) 54 60 + 1,1 42:85 19 61,64 ±1,2 51:70 17 60,8 ± 2,2 12:76 0,149
Výška 54 1,61+0,01 1,47:1,75 19 1,62 ±0,01 1,57:1,75 17 1,61+0,02 1,47:1,75 0,449
Index Quetelet (kg/m2) 54 23,1 ±0,4 17,1:31,2 19 23,3 ± 0,4 19,7:25,6 17 23,5 ± 0,7 17,5:28,7 0,3182
SBP (mmHg) 54 123,9 ±1,5 100:140 19 127,9 + 2,5 110:140 17 121,2 ±2,5 110:140 0,136
DBP (mmHg) 54 74,6 ±1,2 60:90 19 76,8 ± 2 60:90 17 73,5 ±2,3 60:90 0,386
H.R.T. Celkovo Skupina A Skupina C P
počet % počet % počet %
predchádzajúca HRT áno 17 31,5% 9 47,4 % 14 82,3 %
nie 37 68,5 % 10 52,6 % 8 17,7% 0,046
Vysvetlivky:
HRT = hormonálna náhradná terapia (Hormone Replacement Therapy) SBP = systolický krvný tlak
DBP = diastolický krvný tlak.

Claims (11)

1. Použitie estroprogestatívnej hormonálnej kompozície obsahujúcej na dávkovú jednotku (i) od 0,5 do 3 miligramov estrogénu, (ii) od 1,5 do 3,75 miligramu derivátu 19-norprogesterónu, a (iii) farmaceutické excipienty vhodné na perorálne podávanie, na výrobu liečiva na liečenie estrogcnnych porúch u postmenopauzálnej ženy.
2. Použitie podľa nároku 1, kde táto kompozícia je určená na podávanie perorálnym spôsobom.
3. Použitie podľa niektorého z nárokov 1 alebo 2, kde estrogénom je voľný alebo esterifikovaný estradiol alebo konjugované estrogény koňa.
4. Použitie podľa niektorého z nárokov 1 až 4, kde estrogénom je ester estradiolu.
5. Použitie podľa nároku 4, kde esterom estradiolu je estradiolvalerát.
6. Použitie podľa niektorého z nárokov 1 až 5, kde voľný estradiol je prítomný v dávke 1,5 miligramu na jednotkovú dávku.
7. Použitie podľa niektorého z nárokov 1 až 5, kde ester estradiolu je prítomný v dávke 2 miligramy na dávkovú jednotku.
8. Použitie podľa niektorého z nárokov 1 až 5, kde konjugovaný estrogén koňa je prítomný v dávke 0,625 miligramu na dávkovú jednotku.
9. Použitie podľa niektorého z nárokov 1 až 8, kde derivát 19-norprogesterónu je nomegestrolacetát.
10. Použitie podľa nároku 9, kde nomegestrolacetát je prítomný v množstve pohybujúcom sa v rozmedzí od 1,5 miligramu do 3,75 miligramu na dávkovú jednotku.
11. Použitie podľa nároku 10, kde nomegestrolacetát je prítomný v množstve 2,5 miligramu na dávkovú jednotku.
SK438-99A 1996-10-08 1997-10-08 Použitie estroprogestatívnej hormonálnej kompozície SK285056B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9612239A FR2754179B1 (fr) 1996-10-08 1996-10-08 Nouvelle composition hormononale et son utilisation
PCT/FR1997/001792 WO1998015279A1 (fr) 1996-10-08 1997-10-08 Composition hormonale constituee d'un compose estrogene et d'un compose progestatif

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK43899A3 SK43899A3 (en) 1999-12-10
SK285056B6 true SK285056B6 (sk) 2006-05-04

Family

ID=9496456

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK5098-2005A SK285455B6 (sk) 1996-10-08 1997-10-08 Použitie estroprogestatívnej hormonálnej kompozície
SK438-99A SK285056B6 (sk) 1996-10-08 1997-10-08 Použitie estroprogestatívnej hormonálnej kompozície

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK5098-2005A SK285455B6 (sk) 1996-10-08 1997-10-08 Použitie estroprogestatívnej hormonálnej kompozície

Country Status (38)

Country Link
US (4) US6831073B1 (sk)
EP (2) EP0956022B1 (sk)
JP (1) JP4883542B2 (sk)
KR (2) KR20000048981A (sk)
CN (3) CN101229173A (sk)
AP (1) AP1171A (sk)
AR (2) AR009113A1 (sk)
AT (2) ATE353652T1 (sk)
AU (1) AU745571B2 (sk)
BR (1) BR9712274A (sk)
CA (1) CA2268358C (sk)
CL (1) CL2011000017A1 (sk)
CZ (1) CZ298402B6 (sk)
DE (3) DE69737373T2 (sk)
DK (2) DK1334725T3 (sk)
DZ (1) DZ2327A1 (sk)
ES (2) ES2198006T3 (sk)
FR (2) FR2754179B1 (sk)
HK (1) HK1210708A1 (sk)
HU (2) HU227450B1 (sk)
ID (1) ID21569A (sk)
IL (1) IL129194A (sk)
LU (1) LU91932I2 (sk)
MA (1) MA24370A1 (sk)
MY (1) MY128482A (sk)
NO (3) NO324357B1 (sk)
NZ (1) NZ334876A (sk)
OA (1) OA11033A (sk)
PL (1) PL192979B1 (sk)
PT (2) PT956022E (sk)
RU (1) RU2274450C2 (sk)
SK (2) SK285455B6 (sk)
TN (1) TNSN97164A1 (sk)
TR (1) TR199900764T2 (sk)
TW (1) TW491704B (sk)
WO (1) WO1998015279A1 (sk)
YU (1) YU18099A (sk)
ZA (1) ZA979011B (sk)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4344462C2 (de) 1993-12-22 1996-02-01 Schering Ag Zusammensetzung für die Empfängnisverhütung
DE19549264A1 (de) * 1995-12-23 1997-06-26 Schering Ag Verfahren und Kit zur Kontrazeption
WO2001030355A1 (fr) 1999-10-25 2001-05-03 Laboratoire Theramex Medicament contraceptif a base d'un progestatif et d'un estrogene et son mode de preparation
FR2754179B1 (fr) 1996-10-08 1998-12-24 Theramex Nouvelle composition hormononale et son utilisation
WO2001030356A1 (fr) * 1999-10-25 2001-05-03 Laboratoire Theramex Composition hormonale a base d'un progestatif et d'un estrogene et son utilisation
FR2814074B1 (fr) * 2000-09-15 2003-03-07 Theramex Nouvelles compositions estro-progestatives topiques a effet systemique
FR2823976A1 (fr) * 2001-04-25 2002-10-31 Theramex Nouvelle composition hormonale et son utilisation
UY29185A1 (es) * 2004-11-02 2006-05-31 Schering Ag Formas de dosificación oral sólidas que contienen una dosis baja de estradiol
PE20081895A1 (es) * 2007-03-26 2009-01-26 Theramex Regimen anticonceptivo oral
US20080293683A1 (en) * 2007-05-24 2008-11-27 University Of Kansas Medical Center Hormone Replacement Therapy
TW200930343A (en) * 2007-09-21 2009-07-16 Organon Nv Drug delivery system
US10596103B2 (en) 2013-12-11 2020-03-24 Merek Sharp & Dohme B.V. Drug delivery system for delivery of anti-virals
US10413504B2 (en) 2013-12-11 2019-09-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Intravaginal ring drug delivery system
KR20240005348A (ko) 2022-07-05 2024-01-12 신규식 소멸특허 관리 및 특허거래 시스템

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3271392A (en) * 1965-09-14 1966-09-06 American Home Prod 17alpha-[3'-furyl]-estrogens
US4390531A (en) 1981-08-10 1983-06-28 Syntex Pharmaceuticals International Ltd. Method of contraception using peak progestogen dosage
US4921843A (en) 1988-10-20 1990-05-01 Pasquale Samuel A Contraception system and method
US4826831A (en) * 1983-08-05 1989-05-02 Pre Jay Holdings Limited Method of hormonal treatment for menopausal or post-menopausal disorders involving continuous administration of progestogens and estrogens
US4628051A (en) * 1983-09-26 1986-12-09 Ortho Pharmaceutical Corporation Triphasic oral contraceptive
JPS61243059A (ja) * 1985-04-19 1986-10-29 Konishi Kagaku Kogyo Kk 高純度４，４′−ジヒドロキシジフエニルスルホンの製造法
US5208225A (en) * 1986-02-27 1993-05-04 Warner-Lambert Company Compositions containing fixed combinations
ZA87332B (en) 1986-02-27 1987-08-26 Warner Lambert Co Compositions containing fixed combinations
IE61236B1 (en) 1986-07-15 1994-10-19 American Home Prod Combination dosage form for pre-menopausal women
US5276022A (en) * 1987-09-24 1994-01-04 Jencap Research Ltd. Hormone preparation and method
EP0309263B1 (en) 1987-09-24 1994-03-09 Jencap Research Limited Hormone composition and use
CA1332227C (en) 1987-09-24 1994-10-04 Robert F. Casper Oral contraceptive formulation
US5256421A (en) * 1987-09-24 1993-10-26 Jencap Research Ltd. Hormone preparation and method
US5108995A (en) * 1987-09-24 1992-04-28 Jencap Research Ltd. Hormone preparation and method
HUT52382A (en) 1988-03-14 1990-07-28 Sandoz Ag Process for producing pharmaceutical compositions comprising as active ingredient unsubstituted progestin in 19-position and estrogen in the given case
IE71203B1 (en) 1990-12-13 1997-02-12 Akzo Nv Low estrogen oral contraceptives
IE62665B1 (en) 1990-12-17 1995-02-22 Akzo Nv Contraceptive regimen
FR2695826B1 (fr) * 1992-09-21 1995-01-06 Theramex Nouvelles compositions pharmaceutiques à base de dérivés de nomégestrol et leurs procédés d'obtention.
US6150343A (en) 1993-06-30 2000-11-21 University Of Pittsburgh Camptothecin analogs and methods of preparation thereof
US5554601A (en) * 1993-11-05 1996-09-10 University Of Florida Methods for neuroprotection
DE4344462C2 (de) * 1993-12-22 1996-02-01 Schering Ag Zusammensetzung für die Empfängnisverhütung
US5552394A (en) * 1994-07-22 1996-09-03 The Medical College Of Hampton Roads Low dose oral contraceptives with less breakthrough bleeding and sustained efficacy
US6613757B1 (en) 1994-09-22 2003-09-02 Board Of Regents, The University Of Texas System Combination of prostacyclin with an estrogen or progestin for the prevention and treatment of atherosclerotic vascular disease including preeclampsia and for the treatment of hypertension, and for hormone replacement therapy
SE9403389D0 (sv) 1994-10-06 1994-10-06 Astra Ab Pharmaceutical composition containing derivattves of sex hormones
FR2737411B1 (fr) 1995-08-01 1997-10-17 Theramex Nouveaux medicaments hormonaux et leur utilisation pour la correction des carences estrogeniques
DE19540253C2 (de) 1995-10-28 1998-06-04 Jenapharm Gmbh Mehrphasenpräparat zur Kontrazeption auf der Basis natürlicher Estrogene
DE19549264A1 (de) 1995-12-23 1997-06-26 Schering Ag Verfahren und Kit zur Kontrazeption
AU2815897A (en) 1996-05-08 1997-11-26 American Home Products Corporation Oral contraceptive
WO1997041872A1 (en) 1996-05-08 1997-11-13 American Home Products Corporation Oral contraceptive
WO1997041871A1 (en) 1996-05-08 1997-11-13 American Home Products Corporation Oral contraceptive
WO1997041869A1 (en) 1996-05-08 1997-11-13 American Home Products Corporation Oral contraceptive
WO1997041870A1 (en) 1996-05-08 1997-11-13 American Home Products Corporation Oral contraceptive
WO1998004267A1 (en) 1996-07-26 1998-02-05 American Home Products Corporation Progestin/estrogen oral contraceptive
WO1998004246A2 (en) 1996-07-26 1998-02-05 American Home Prod Triphasic contraceptive method and kit comprising a combination of a progestin and estrogen
US5888543A (en) * 1996-07-26 1999-03-30 American Home Products Corporation Oral contraceptives
DK0917466T3 (da) 1996-07-26 2004-12-20 Wyeth Corp Oralt antikonceptionsmiddel
AU3961697A (en) 1996-07-26 1998-02-20 American Home Products Corporation Oral contraceptive
AU4043597A (en) 1996-07-26 1998-02-20 American Home Products Corporation Biphasic contraceptive method and kit comprising a combination of a progestin and estrogen
FR2754179B1 (fr) * 1996-10-08 1998-12-24 Theramex Nouvelle composition hormononale et son utilisation
WO2001030355A1 (fr) 1999-10-25 2001-05-03 Laboratoire Theramex Medicament contraceptif a base d'un progestatif et d'un estrogene et son mode de preparation
DE19705229C2 (de) 1997-02-12 1999-04-15 Hesch Rolf Dieter Prof Dr Med Verwendung von drei Hormonkomponenten zur hormonalen Kontrazeption zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Tumoren der Brustdrüsen
US5898032A (en) 1997-06-23 1999-04-27 Medical College Of Hampton Roads Ultra low dose oral contraceptives with less menstrual bleeding and sustained efficacy
PT1007052E (pt) 1997-08-27 2005-01-31 Ortho Mcneil Pharm Inc Combinacoes de progestinas de crescimento do endometrico e progestinas de atropia do endometrio com estrogenios, em contracepcao oral
DE19739916C2 (de) 1997-09-11 2001-09-13 Hesch Rolf Dieter Verwendung einer Kombination aus einem Gestagen und einem Estrogen zur kontinuierlichen Ovulationshemmung und ggf. gleichzeitigen Behandlung und/oder Prophylaxe von Tumoren der Brustdrüsen
CN1270521A (zh) 1997-09-12 2000-10-18 美国家用产品公司 第一阶段包含孕激素/***并且第二阶段包含孕激素的口服避孕制剂
WO2001030356A1 (fr) 1999-10-25 2001-05-03 Laboratoire Theramex Composition hormonale a base d'un progestatif et d'un estrogene et son utilisation

Also Published As

Publication number Publication date
AR073972A2 (es) 2010-12-15
PL192979B1 (pl) 2006-12-29
EP1334725A3 (fr) 2004-01-21
US20040220163A1 (en) 2004-11-04
NO991593L (no) 1999-06-07
ID21569A (id) 1999-06-24
SK285455B6 (sk) 2007-01-04
YU18099A (sh) 2002-03-18
NZ334876A (en) 2001-06-29
RU2274450C2 (ru) 2006-04-20
US7749987B2 (en) 2010-07-06
PT1334725E (pt) 2007-05-31
AP9901500A0 (en) 1999-06-30
SK43899A3 (en) 1999-12-10
DK1334725T3 (da) 2007-06-11
PL332610A1 (en) 1999-09-27
JP4883542B2 (ja) 2012-02-22
BR9712274A (pt) 1999-08-31
FR12C0005I2 (fr) 2016-06-24
CZ9901120A3 (cs) 2000-11-15
CN101229173A (zh) 2008-07-30
KR20060084864A (ko) 2006-07-25
ES2198006T3 (es) 2004-01-16
NO991593D0 (no) 1999-03-31
NO2017043I2 (no) 2019-01-25
MY128482A (en) 2007-02-28
FR12C0005I1 (fr) 2012-02-24
DE69737373D1 (de) 2007-03-29
DE69721314D1 (de) 2003-05-28
AU745571B2 (en) 2002-03-21
NO2012002I1 (no) 2012-01-24
TR199900764T2 (xx) 1999-07-21
OA11033A (fr) 2003-03-06
DE122012000010I1 (de) 2012-04-19
IL129194A0 (en) 2000-02-17
DK0956022T3 (da) 2003-08-04
HUP9904508A2 (hu) 2000-06-28
EP1334725B1 (fr) 2007-02-14
TW491704B (en) 2002-06-21
CZ298402B6 (cs) 2007-09-19
ATE353652T1 (de) 2007-03-15
KR20000048981A (ko) 2000-07-25
NO2017043I1 (no) 2017-08-08
AR009113A1 (es) 2000-03-08
HUS1200002I1 (hu) 2016-08-29
NO324357B1 (no) 2007-10-01
AP1171A (en) 2003-06-30
DZ2327A1 (fr) 2002-12-28
CA2268358A1 (fr) 1998-04-16
US6906049B1 (en) 2005-06-14
LU91932I9 (sk) 2018-12-27
AU4627397A (en) 1998-05-05
DE69721314T2 (de) 2004-02-12
EP0956022A1 (fr) 1999-11-17
EP1334725A2 (fr) 2003-08-13
WO1998015279A1 (fr) 1998-04-16
DE69737373T2 (de) 2007-06-21
FR2754179B1 (fr) 1998-12-24
NO2012002I2 (no) 2013-04-02
HUP9904508A3 (en) 2001-01-29
US6831073B1 (en) 2004-12-14
FR2754179A1 (fr) 1998-04-10
CL2011000017A1 (es) 2011-06-24
MA24370A1 (fr) 1998-07-01
CN104706641A (zh) 2015-06-17
KR100782638B1 (ko) 2007-12-06
EP0956022B1 (fr) 2003-04-23
TNSN97164A1 (fr) 1999-12-31
IL129194A (en) 2003-06-24
US20070281912A1 (en) 2007-12-06
CA2268358C (fr) 2010-04-20
LU91932I2 (fr) 2012-03-13
ES2282539T3 (es) 2007-10-16
JP2002509524A (ja) 2002-03-26
ATE238057T1 (de) 2003-05-15
PT956022E (pt) 2003-07-31
CN1239893A (zh) 1999-12-29
HK1210708A1 (en) 2016-05-06
ZA979011B (en) 1998-06-03
HU227450B1 (en) 2011-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7749987B2 (en) Contraception method
US9084796B2 (en) Hormonal composition and its use
SK287719B6 (en) Drospirenone for hormone replacement therapy
CZ289706B6 (cs) Trisekvenční hormonální estro-progestogenová kombinace pro úpravu estrogenové nedostatečnosti v průběhu přirozených nebo uměle vyvolaných menopauz k orálnímu podávání během trvání celého měsíce a pouľití této kombinace
EP2150257A2 (en) Drospirenone/17beta-estradiol regimen, pharmaceutical combination product and kit for performing this regimen
RU2258512C2 (ru) Противозачаточное лекарственное средство на основе гестагена и эстрогена и способ его получения
US6642219B1 (en) Progestogen-antiprogestogen regimens
MXPA99003291A (en) Hormonal composition consisting of an oestrogen compound and of a progestational compound
KR20030043797A (ko) 호르몬 조성물
CA2371635A1 (en) Use of antiprogestagens in combined therapy
MXPA00004610A (en) Progestogen-antiprogestogen regimens

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20171008