KR20000048981A

KR20000048981A - 에스트로겐 화합물 및 프로게스테론 화합물로 이루어진 호르몬 조성물

Info

Publication number: KR20000048981A
Application number: KR1019990703032A
Authority: KR
Inventors: 미쉘 랑끄땡; 작끄 빠리스; 쟝-루이 토마스
Original assignee: 라보라뚜와르 떼라멕스
Priority date: 1996-10-08
Filing date: 1997-10-08
Publication date: 2000-07-25
Also published as: AR073972A2; PL192979B1; EP1334725A3; US20040220163A1; NO991593L; ID21569A; SK285455B6; YU18099A; NZ334876A; RU2274450C2; US7749987B2; PT1334725E; AP9901500A0; SK43899A3; DK1334725T3; PL332610A1; JP4883542B2; BR9712274A; FR12C0005I2; CZ9901120A3

Abstract

본 발명은 화학적 치료 분야, 특히 제약학적 호르몬 기술 분야에 관한 것이다.

더욱 상세하게, 본 발명은 에스트로겐 성분 및 프로게스테론 성분을 동시 투여할 수 있는 에스트로프로게스테론성 조합체가 불활성이며 비독성인 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 배합되거나 혼합됨으로써 형성되어, 경구 방식으로 투여됨을 특징으로 하는 약제학적 에스트로프로게스테론성 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 에스트로겐 성분 및 프로게스테론 성분이 조합된 형태로 투여되는 에스트로프로게스테론성 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 폐경기 여성에게서 발생하는 에스트로겐 결핍의 치료, 골다공증 및 심장 혈관증의 예방, 또는 난소 활성 기간 동안에 여성의 배란 차단을 위해, 에스트로프로게스테론성 조성물은 연속적 또는 간헐적으로 투여될 수 있다. 본 발명은 또한 이러한 신규 에스트로프로게스테론성 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

에스트로겐 화합물 및 프로게스테론 화합물로 이루어진 호르몬 조성물 {HORMONAL COMPOSITION CONSISTING OF AN OESTROGEN COMPOUND AND OF A PROGESTATIONAL COMPOUND}

더욱 상세하게, 본 발명은 자연 또는 인위적 폐경기에서의 에스트로겐 결핍을 치료하거나 여성의 난소 활성 기간 동안에 여성의 배란을 중단시키기 위한 에스트로프로게스테론성 조합체(estroprogestational combination)에 의해 형성된 새로운 약제학적 조성물에 관한 것이다.

특히, 본 발명은 에스트로겐 성분과 프로게스테론 성분의 조합체를 함유하는 단위 투여 형태로 구성되며, 이들 두가지 성분이 각각의 의학적 투여량으로 동시에 존재함을 특징으로 하는 에스트로프로게스테론성 조합체에 관한 것이다.

이러한 조합체는 경구 방식으로 투여되도록 의도된다.

공지된 바와 같이, 여성의 평균 수명은 1세기에 걸쳐 50세로부터 80세로 변하고 있는 반면에, 폐경기가 시작되는 평균 연령은 변하지 않고 있다. 그러므로, 여성은 골다공증 및 심장 혈관증의 위험 증가의 원인이 되는 에스트로겐 결핍 상태에서 이들의 수명의 1/3을 보내고 있는 셈이다.

폐경기에 대한 연속적인 대체 치료법은 폐경기 증상을 치료하고 골다공증 및 및 질병의 발병을 예방한다. 이러한 대체 치료법은 무월경이 수반되는 인위적 주기를 초래한다. 이러한 치료 방식은 폐경기가 막 시작된 여성에게 특히 적합하였지만, 장기간에 걸쳐서 항상 허용되지는 않았으며, 이것은 치료가 잘 이루어지지 않는 것을 부분적으로 설명하는 점이다 [참고문헌: DRAPIER FAURE E.: Gynecologie. 1992, 43:271-280].

이러한 단점을 극복하기 위해서는, 프로게스테론 성분이 에스트로겐 작용에 의한 자궁 내막 증식을 영구적으로 저지하는 역할을 하여, 자궁 내막을 수축시키고, 그 결과로서 무월경을 해소하는 점에서, 에스트로겐 성분과 프로게스테론 성분 2가지가 모두 존재하는 에스트로프로게스테론성 조합체가 이상적이다 [참고문헌: HARGROVE J.T., MAXSON W.S., WENTZ A.C., BURNETT L.S., Obstet Gynecol, 1989, 73:606-612].

이러한 '무주기' 치료 방식은 폐경기를 이미 오래전에 맞이한 여성에게 매우 특히 적합하다. 이것은 폐경기에 대한 호르몬 대체 치료의 장기간 수행을 개선시키기 위한 연속적인 조합 방식으로 수행될 수 있다.

조합된 대체 치료에 사용하고자 하는 프로게스테론 성분의 투여량은 일반적으로 연속 방식으로 규정된 것으로부터 유도되는 것이 일반적이다. 후자의 경우에, 선택된 투여량은 프로게스테론 성분이 대체 에스트로겐 치료법하에 폐경기후 여성에게 불연속적으로, 주기당 10일을 초과하여 투여되는 경우, 장기간에 걸친 자궁내막증식증이 1% 미만이 되게 하는 양이다 [참고문헌: WHITEHEAD et al., J. reprod. Med, 1982, 27:539-548, PATERSON et al, Br Med J, 1980, 22 March: 822-824].

조합 치료법의 경우에, 상기와 같은 프로게스테론 성분이 연속 치료 과정에서 효과적인 것으로서 판단되는 투여량의 절반으로 사용되었다: 프로게스테론 성분의 예로는 미소화된 프로게스테론, 디드로게스테론[참고문헌: FOX, H., BAAK J., VAN DE WEIJER P., ALAZZAWI E., PATERSON M., JOHNSON A., MICHELL G., BARLOW D., FRANCIS R., 7th International Congress on the Menopause, Stockholm, 20-24 June 1993, abstr 119] 및 아세트산 메드록시프로게스테론[참고문헌: BOCANERA R., BEN J., COFONE M., GUINLE I., MAILAND D., SOSA M., POUDES G., ROBERTI A., BISO T., EZPELETA D., PUCHE R., TOZZINI R., 7th International Congress on the Menopause, Stockholm, 20-24 June 1993, abstr 40]이 있으며, 이들은 각각 하루에 100, 10 및 5mg의 투여량으로 사용되어 임상학적 및 자궁 내막 수준에 대한 결과를 도모한다.

프로게스테론 성분 중에서, 아세트산 노메게스트롤이 가장 효과적인 것으로 나타났다. 아세트산 노메게스트롤은 19-노르프로게스테론으로부터 유도된 비남성적 프로게스테론 성분이며, 여러 가지 유형의 에스트로겐과 함께, 아세트산 노메게스트롤을 폐경기 동안에 5mg/day의 투여량으로, 주기당 12일 연속 투여하면, 한해 동안에 150명의 여성에 대한 다중심성 연구에서 나타난 바와 같이, 자궁내막증식증이 예방된다[참조문헌: THOMAS J.L., BERNARD A.M., DENIS C., 7th International Congress on the Menopause, Stockholm, 20-24 June 1993, abstr 372].

증식증의 부재는 경피성 에스트라디올로 치료한 여성에게 아세트산 노메게스트롤을 같은 투여량으로 주기당 14일 투여한 연구에서 확인되었다 [참고문헌: BERNARD A.M. et al. Comparative evaluation of two percutaneous estradiol gels in combination with nomegestrol acetate in hormone replacement therapy. XIV World Congress of Gynecology and Obstetrics, FIGO, Montreal, 24-30 September 1994].

조합 치료법은 연속 방식, 즉 중단 없는 방식으로 종종 사용되어 왔다. 그러나, 일부 사람들에게는 간헐적 방식으로 사용되는 것, 예를 들어 한달에 25일 사용하는 것이 유리하다 [참조문헌: BIRKAUSER M. ET AL; Substitution hormonale: une indication bien posee et des schemas de traitement individuels sont determinants pour le succes du traitement, Med. et Hyg., 1995, 53: 1770-1773]. 치료 중단의 목적은 에스트라디올과 프로게스테론 수용체의 합성에 있어서 프로게스테론 성분에 의해 유도되는 억제를 피하기 위한 것이며, 이 방식으로 호르몬 의존 조직의 수용성이 낮아지는 것을 피하게 된다.

본 발명에 따라 사용되는 프로게스테론은 경구 방식으로 투여되는 아세트산 노메게스트롤이다.

사용되는 에스트로겐은 경구 방식으로 투여되는 제형물로 제공되는, 유리 에스트라디올, 에스테르화된 에스트라디올, 또는 에퀸(equine) 콘쥬게이트 에스트로겐이며, 특히 발레르산 에스트라디올이다.

아세트산 노메게스트롤과 유리 에스트라디올, 에스테르화된 에스트라디올 또는 에퀸 콘쥬게이트 에스트로겐은 경구 방식으로 투여될 수 있는 다음 형태 중 하나로 투여된다: 겔라틴 캡슐, 캡슐, 알약, 분말형(sachets of powder), 정제, 코팅된 정제, 당이 코팅된 정제 등.

본 발명에 따른 조성물은 새로운 에스트로프로게스테론성 조합체에 의해 구성되는 것을 특징으로 하며, 이것은 조합 형태로서 경구 형태으로 투여된다. 또한 본 발명은 에스트로겐의 결핍을 치료하고, 폐경기후 여성에게서의 골다공증 및 심장 혈관증의 예방하거나, 여성의 난소 활성 기간 동안에 여성에게서의 배란을 중단시키기 위해 에스트로프로게스테론성 조합체를 사용하는 방법에 관한 것이다.

본 발명에 따른 조성물은 노메게스트롤과 유리 에스트라디올, 에스테르화된 에스트라디올 또는 에퀸 콘쥬게이트 에스트로겐을 기재로 하며, 연속적 또는 간헐적 방식으로 한달에 21 내지 25일 투여된다.

본 발명의 특정 이행에 따라서, 조성물은 아세트산 노메게스테롤 1.5 내지 3.75mg 및 유리 에스트라디올, 에스테르화된 에스트라디올 또는 에퀸 콘쥬게이트 에스트로겐 0.5 내지 3mg을 함유한다. 바람직하게는, 조성물이 하루 투여량당 아세트산 노메게스테롤 2.5mg과 함께, 유리 에스트라디올 1.5mg, 에스트라디올 에스테르 2mg 또는 에퀸 콘쥬게이트 에스트로겐 0.625mg을 함유하는 것이 가장 적합하다.

이러한 조합 투여 방법은 여러 가지 치료적 지시를 가능케 한다. 폐경기후 여성의 경우에, 에스트로프로게스테론성 조합체는 폐경기의 저에스트로겐에 의해 초래되는 기능성 질환을 위해 보충되는 한편, 자궁 내막의 수축을 유지시켜 대다수의 여성에게서 무월경이 나타나지 않게 한다.

난소 활성 기간 동안의 여성, 즉 젊은 여성 또는 폐경기를 앞두고 있는 여성의 경우에는, 호르몬 조합체를 주기적 투여하면, 노메게스테롤이 1.25mg/day 단위로 투여되기 시작하여, LH(황체 호르몬) 및 FSH(여포자극 호르몬)의 배란 피크를 중단시킬 수 있기 때문에, 배란을 중단시켜 피임 효과를 가져올 수 있다 [참고문헌: BAZIN B. et al, Effect of nomegestrol acetate, a new 19-norprogesterone derivative on pituitary ovarian function in women. Br. J. Obstet. Gynaecol., 1987, 94: 1199-1204]. 호르몬 조합체가 피임 목적을 위해 제공되는 경우에, 아세트산 노메게스트롤의 목적은 배란을 중단시키고, 저에스트로겐혈증에 대해서 에스트로겐 화합물을 보충하는 것이며 주기의 더욱 양호한 조절을 보장하는 것이다.

본 발명은 또한 새로운 약제학적 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

본 발명에 따른 제조 방법은 다음의 활성 성분들을 혼합시키는 단계로 구성된다: 아세트산 노메게스트롤과 유리 에스트라디올, 에스테르화된 에스트라디올 또는 에퀸 콘쥬게이트 에스트로겐과 비독성이며 불활성인 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제.

부형제의 예로는 결합제, 가용화제, 압축제, 분해제 및 슬립화제(slip agent)를 들 수 있다.

상기 혼합물은 원하는 경우, 표면이 막, 래커 또는 코팅에 의해 보호될 수 있는 정제를 형성시키기 위해 직접 압축시키거나 여러 단계에 의해 압축시킬 수 있다. 직접 압축에 의한 정제의 생성은 희석제, 결합제, 분해제 및 슬립화제의 비율을 최대로 감소시킨다.

겔라킨 캡슐은 활성 성분들을 불활성 희석액 및 슬립화제와 혼합시킴으로써생성시킬 수 있다.

특히, 정제는 직접 압축을 위해, 2몰로 결정화된 -D-글루코피라노시도 1,6-글루시톨 및 -D-글루코피라노시도 1,6-만니톨의 이성질체, 만니톨, 소르비톨 또는 락토오스/PVP(제품명 '루디프레스 (Ludipress)'로 시판된다)의 혼합물이 같은 몰비로 혼합되어 있음을 나타내는 제품명 'NEOSORB 60, Palatinite'(등록상표명)로 시판되고 있는 락토오스, 소르비톨과 같은 물질 희석제를 함유한다.

압축 결합제는 일반적으로 제품명 'AVICEL PH 101' 또는 'AVICEL PH 102'으로 시판되는 것과 같은 미소결정형 셀룰로오스이다.

폴리비닐피롤리돈은 분말의 응집 및 물질의 압축에 있어 중요한 역할을 하고, 이러한 응집 및 압축을 촉진시킨다. 이러한 목적을 위해, 폴리비닐피롤리돈은 등급이 12 내지 30인 포비돈(Povidone), 콜리돈(Kollidon)과 같이 분자량이 10000 내지 30000인 것이 사용된다.

혼합물은 또한 분말이 공급 호퍼에서 응집되지 않도록 슬립화제 또는 대전방지제를 함유한다. 이와 관련하여, 제품명 'AEROSIL 100' 또는 'AEROSIL 200'으로 시판되고 있는 콜로이드성 실리카가 언급될 수 있다.

혼합물은 또한 약제학적 표준 기준에 부합되고, 분해 또는 분쇄를 가능케 하는 분해제를 함유한다. 분해제로서 유용한 것으로, 제품명 폴리플라스돈 (Polyplasdon) 또는 폴리클래르(Polyclar) AT으로 시판되는 것과 같은 가교 비닐피롤리돈의 중합체, 제품명 아미겔(Amigel) 또는 엑스플로타브(Explotab)로 시판되는 것과 같은 카르복시메틸아미돈, 제품명 'AC-DI-SOL'로 시판되는 화합물과 같은 가교 카르복시메틸셀룰로오스 또는 크로스카르멜로스를 언급할 수 있다.

또한, 혼합물은 정제 압축 기계로부터 정제의 압축 및 방출을 촉진시키는 윤활제를 함유한다. 윤활제로서, 제품명 프레시롤(Precirol)로 시판되는 글리세롤 팔미토스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석을 언급할 수 있다.

압축 후에, 정제는 저장 및 탈글루틴화의 촉진을 위해 피복될 수 있다.

코팅제는 셀룰로오스 프탈레이트(Sepifilm, Pharmacoat)와 같은 셀룰로오스 원료, 세피필름 ELC 유형의 폴리비닐 원료, 또는 세피스퍼스(Sepisperse) DR, AS, AP OR K(착색된) 유형의 당 코팅을 위한 당과 같은 사카로오스 원료로 이루어진다.

정제는 코팅되든지 또는 그렇지 않든지 간에, 식물 또는 합성 착색제(예를 들어, 키놀린 황색 래커 또는 E 104)에 의해 표면 또는 대부분이 착색될 수 있다. 여러 가지 구성 성분의 비율은 제조하고자 하는 정제의 유형에 따라 달라진다.

활성 성분들의 함량은 아세트산 노메게스트롤에 대해서는 1.5 내지 3.75mg 및 유리 에스트라디올, 에스테르화된 에스트라디올 또는 에퀸 정합 에스트로겐에 대해서는 0.5 내지 3mg 일 수 있다. 희석제는 전체 중량의 20 내지 75%, 슬립화제는 전체 중량의 0.1 내지 2%, 압축 결합제는 2 내지 20%, 폴리비닐피롤리돈은 0.5 내지 15%, 분해제는 가교 폴리비닐피롤리돈 또는 카르복시메틸아미돈에 대해서는 2 내지 5.5%, 크로스카르멜로스에 대해서는 2.0 내지 3.0%를 차지한다.

윤활제의 양은 유형에 따라 다르며, 0.1 내지 3.0%를 차지한다.

본 발명에 따른 조성물은 하루에 1회 투여하는 것을 의도하고 있다. 그러나, 치료적 조건에 따라, 투여는 분배되어 수행되거나(하루에 2회), 다른 한편으로는 반복(하루에 2개의 정제 투여)될 수 있다.

하기의 실시예는 본 발명을 예시하고자 하는 것이며, 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다.

실시예 1

활성 성분을 4mg 함유하는 정제

활성 성분:- 에스트라디올- 아세트산 노메게스트롤	1.5mg2.5mg
미소결정성 셀룰로오스(제품명 'AVICEL PH 102'로 시판되고 있음)	22.4mg
락토오스	60mg
폴리비닐피롤리돈	8.4mg
콜로이드성 실리카	1.2mg
글리세롤 팔미토스테아레이트	3.6mg
착색제 E.104	0.4mg

정제의 평균 중량은 100mg이다.

실시예 2

폐경기에 대한 호르몬 대체 치료법의 2가지 연속 조합 치료 방식 동안의 임상적 허용성에 대한 연구

치료법 A 및 C를 처방한 동등한 2개의 그룹에 대해서 24주에 걸쳐 시험적 연구를 수행하였다.

치료법 A

·아세트산 노메게스트롤 2.5mg/day과 경피성 17β-에스트라디올 1.5mg/day를 매일 투여.

·아세트산 노네게스트롤은 정제 형태로 투여하고 경피성 17β-에스트라디올은 겔 형태로 투여.

치료법 B

·아세트산 노메게스트롤 2.5mg/day과 발레르산 에스트라디올 2mg/day를 매일 투여.

·발레르산 에스트라디올는 정제 형태로 투여.

시험적 연구는 소위 "무주기"라고 하는 폐경기에 대한, 연속적인 조합 방식 치료법 A 또는 C를 조합시킨 2가지 호르몬 대체 치료 방식의 이용 과정에서 자궁 내막의 임상적 허용성을 측정하고자 하는 것이다. 자궁 내막의 임상적 허용성은 질출혈의 유무, 출혈의 정도, 출혈의 빈도수, 질내막 초음파 진단으로부터 수득된 자료 등으로부터 평가하였다.

이러한 연구의 또 다른 목적은 일반적인 임상적 허용성(체중, 혈압, 유방 상태), 생물학적 허용성(혈구수(Formule Numeration Sanguine), 혈당증, 콜레스테롤 등) 뿐만 아니라, 치료의 결과를 검정하는 것이다.

피검자는 "포함" 기준에 의해 선별하였다. "포함" 기준은 다음과 같다:

- 폐경기의 여성:

1년 이상 및 10년 미만 동안의 무월경에 의한 임상적인 자연 폐경기를 경험한 50세가 넘는 여성들이 포함되며, 이 여성들의 폐경기는 FSH(여포 자극 호르몬) 및 에스트라디올(즉, 혈장성 FSH가 20 IU/I 이상이고, 혈장성 E₂가 0.11 nmol/l 이하이다)의 정량적 분석에 의해 생물학적으로 확인된다.

- 다음의 사항에 속하는 여성:

자궁 절제술을 한 적이 없고, 퀘텔레(Quetelet) 지수[체중(kg)/(신장(m))²]이 27 이하이고, 폐경기전에 주기가 규칙적이였고, 폐경기를 대비하여 호르몬 대체 치료를 전혀 받아본 적이 없거나 임상적으로 양호하게 허용되는 호르몬 대체 치료법(이상적인 출혈 없음)을 6주 넘게 중단하였고, 질내막의 초음파 진단에 의해 측정된 자궁 내막 두께가 5mm 이하이고, 폐경기를 대비한 호르몬 대체 치료를 받을 생각이 있고, 월경기 없이 호르몬 치료를 원하고, 6개월 이상 동안 에스트로겐과 프로게스테론성 호르몬 치료를 인정하며, 본 연구의 필요 조건에 부합되는 협력자로서, 정신적 및 지적 여력이 치료 시작일로부터 일년 이내에 유방 조영술이 실시되는 치료를 잘 준수할 수 있는 여성.

중간 진찰(C₂)은 치료한지 9 내지 11주째에 하는데, 중간 진찰의 목적은 유방 상태 및 자궁 내막의 임상적 허용성이 치료에 있어 양호한 지를 확인하기 위한 것이다.

끝으로, 최종 진찰(C₃)은 치료한지 24주째에 하였다.

추가 24주 동안 연구를 계속 진행하기를 원하는 환자에게는, 같은 치료 방식에 따라 에스트로겐 성분과 프로게스테론 성분의 조합 치료를 수행하였다. 이와 같이 연구를 연장함으로써, 48주간에 걸쳐 연구의 완전한 검정을 가능케 하였다.

연구의 분석 결과

결과 1

하기 표 1 및 2는 무월경(즉, 0 내지 24주 동안 출혈 없음)과 에스트로겐의 작용에 따른 유방 상태 및/또는 자궁 내막 허용성의 차이를 나타낸 것이다.

표 1: 치료법 A

아세트산 노메게스트롤 + 경피성 17β-에스트라디올

결론

치료한 16명의 환자중에서

·1명이 계속 연구중이다(즉, 6%);

·15명이 24주후에 연구를 마쳤다(즉, 94%);

·13명이 치료 연장(24주 추가)을 하였다(즉, 81%).

치료에 무관한 이유로 인해 치료를 연장하지 않은 2명의 환자에게는 동일한 외부 치료 프로토콜을 계속 적용시켰다.

표 2: 치료법 C

아세트산 노메게스트롤 + 발레르산 에스트라디올 (경구적)

결론

치료한 14명의 환자중에서

·6명이 계속 연구중이다(즉, 43%);

·8명이 24주후에 연구를 마쳤다(즉, 57%);

·7명이 치료 연장(24주 추가)을 하였다(즉, 50%).

무월경(즉, 24주 동안에 출혈 없음) 비율(%)=43%

결과 1

A - 관찰사항

두 그룹 A와 C간에는 그다지 차이가 없었지만, 총 24주에 걸친 연구에 경과된 치료일 수가 치료법 A의 경우에 더 짧았다.

B - 자궁 내막의 임상적 허용성

무월경의 가장 절대적인 비율이 그룹 A에서 발견되었으며, 단계 II(치료 13주째에서 24주째)에서 상당한 차이가 있었다. 기존의 문헌에 설명되어 있는 바와 같이, 무월경의 비율은 시간에 따라 증가하여, 그룹 C의 경우에는, 치료한지 최초 12주 동안 35.3%, 나머지 12주 동안에는 46.1%였다.

하기 표 3, 4, 및 5는 수득된 결과를 예시한 것이다.

무월경

치료와 관련된 분석 결과

표 3: 단계 I/ 1 내지 12주

표 4: 단계 II/ 13 내지 24주

표 5

에스트라디올 수준의 상대적인 변화는 두 그룹에 있어 상당히 중요하다(% = 그룹 A의 경우 567% 및 그룹 C의 경우 609%, p=0.04).

표 6은 수행된 또 다른 연구의 결과를 예시한 것이다. 이 연구에서 흥미로운 것은, 아세트산 노메게스트롤을 사용했을 때, 완전한 무월경(모든 형태의 에스트로겐 치료법 포함)의 환자의 비율은 치료 3개월째부터 증가(33.3%에서 42.5%로 증가)하는 것이다. 앞서 설명한 치료법에서, 본 발명자는 3개월째부터 무월경이 시작되는 환자가 42%가 되는 비율을 얻기 위해 치료 후 12개월을 기다려야 하는 한편, 개체를 연령, 체중 및 폐경기 이후의 시간 길이에 따라 비교할 수 있었다. 아울러, 이전의 연구에서 존재하였던 에스트로겐 영향이 이 연구에서는 발견되지 않았다. 반면에, 이 연구는 치료후 마지막 9개월 동안에 프로게스테론 성분의 투여 효과를 제시한다(프로게스테론 성분의 투여량이 낮을수록, 주기는 더욱 양호하게 조절된다).

마지막으로, 6개월의 무월경과 질내막 초음파 진단에 의해 측정된 자궁 내막 두께와는 전혀 관련이 없는 것이 흥미로우며, 자궁 내막 두께는 2개의 치료 그룹에서 6개월에 걸쳐 측정한 결과 평균 +1.6mm가 변하였다.

표 6: 환자의 특징

Claims

불활성이며 비독성인 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 배합되거나 혼합되는, 에스트로겐 성분 및 프로게스테론 성분을 동시에 투여할 수 있는 에스트로프로게스테론성 조합체에 의해 형성되어, 경구 방식으로 투여됨을 특징으로 하는 약제학적 호르몬 조성물.
제 1항에 있어서, 에스트로겐이 유리 에스트라디올, 에스테르화된 에스트라디올 또는 에퀸(equine) 콘쥬게이트 에스트로겐임을 특징으로 하는 에스트로프로게스테론성 조성물.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, 에스트로겐이 에스트라디올의 에스테르, 특히 발레르산 에스트라디올임을 특징으로 하는 에스트로프로게스테론성 조성물.
제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 유리 또는 에스테르화된 에스트라디올 또는 에퀸 콘쥬게이트 에스트로겐이 단위 투여량 당 0.5 내지 3mg의 양으로 존재함을 특징으로 하는 에스트로프로게스테론성 조성물.
제 4항에 있어서, 유리 에스트라디올이 단위 투여량 당 1.5mg의 양으로 존재하는 것이 바람직함을 특징으로 하는 에스트로프로게스테론성 조성물.
제 4항에 있어서, 에스트라디올의 에스테르가 단위 투여량 당 2mg의 양으로 존재하는 것이 바람직함을 특징으로 하는 에스트로프로게스테론성 조성물.
제 4항에 있어서, 에퀸 콘쥬게이트 에스트로겐이 단위 투여량 당 0.625mg의 양으로 존재하는 것이 바람직함을 특징으로 하는 에스트로프로게스테론성 조성물.
제 1항에 있어서, 프로게스테론이 아세트산 노메게스트롤임을 특징으로 하는 에스트로프로게스테론성 조성물.
제 1항 및 제 8항에 있어서, 아세트산 노메게스트롤이 단위 투여량 당 1.5 내지 3.75mg의 양으로 존재함을 특징으로 하는 에스트로프로게스테론성 조성물.
제 9항에 있어서, 아세트산 노메게스트롤이 단위 투여량 당 2.5mg의 양으로 존재하는 것이 바람직함을 특징으로 하는 에스트로프로게스테론성 조성물.
제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 따른 에스트로프로게스테론성 조성물을 사용하여 폐경기후 여성에게서 발생되는 에스트로겐 결핍을 치료하기 위한 약품을 제조하는 방법.
제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 따른 에스트로프로게스테론성 조성물을 사용하여 폐경기후 여성에게서 발생되는 골다공증 및 심장 혈관증을 예방하기 위한 약품을 제조하는 방법.
제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 따른 에스트로프로게스테론성 조성물을 사용하 배란을 중단시키기 위해 여성의 난소 활성 기간 동안에 여성에게 투여하기 위한 약품을 제조하는 방법.
제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 따른 에스트로프로게스테론성 조성물을 사용하여 연속 또는 간헐적 방식으로 투여하기 위한 약품을 제조하는 방법.
에스트로겐 활성 성분과 프로게스테론 활성 성분을 불활성이며 비독성인 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 혼합하는 것으로 구성되는, 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 따른 에스트로프로게스테론성 조성물을 제조하는 방법.