SK284873B6

SK284873B6 - Farmaceutické kompozície obsahujúce vitamín D a vápnik, ich príprava a terapeutické použitie

Info

Publication number: SK284873B6
Application number: SK80-2000A
Authority: SK
Inventors: Maurizio Valleri; Alessandro Tosetti
Original assignee: Menarini International Operations Luxembourg S.A.
Priority date: 1997-07-30
Filing date: 1998-07-21
Publication date: 2006-01-05
Also published as: NO20000310L; ATE271387T1; CA2299420C; HU226112B1; KR100573421B1; ITFI970184A1; JP4497496B2; RS49703B; JP2001511453A; KR20010022319A; DE69825164D1; CZ297670B6; TR200000261T2; ES2223135T3; US7067154B1; BG65044B1; EE200000054A; HK1027751A1; EP0999843A1; EA002492B1

Abstract

Farmaceutická kompozícia obsahujúca ako aktívne zložky vitamín D v spojení s vápenatou soľou a ako spojivový prostriedok propylénglykol, polyetylénglykol s molekulovou hmotnosťou v rozmedzí 300 až 1500, tekutý parafín alebo silikónový olej, pričom obsah vitamínu D je 500 až 1000 medzinárodných jednotiek na 1 až 2 g vápnika. Kompozícia je určená na použitie pri liečbe nutričného deficitu vápnika a vitamínu D u starších osôb, na znižovanie úbytku kostnej hmoty súvisiaceho s vekom, na prevenciu femorálnych fraktúr a ďalších nevertebrálnych fraktúr a na použitie pri prevencii osteoporózy indukovanej liečbou kortikosteroidmi. Opísaný je aj spôsob prípravy tejto kompozície.

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka farmaceutických kompozícií obsahujúcich vitamín D a vápenatú soľ, spôsobu ich prípravy a ich použitia pri liečbe patologických stavov zahrnujúcich úbytok kostnej hmoty u starších osôb ako je osteoporóza, a tiež ich použitia pri prevencii ochorení spojených s metabolizmom vápnika u starších osôb, vedúcich k fraktúram proximálneho femuru a k ďalším nevertebrálnym fraktúram.

Doterajší stav techniky

Použitie vitamínu D a vápenatých solí, buď samostatne alebo spoločne, pre rôzne ochorenia, medzi ktoré patria ochorenia spojené s metabolizmom vápnika u starších osôb, je v odbore dobre dokumentované. Napríklad vo FR 2724844 je v patentových nárokoch uvedená terapeutická kombinácia vitamínu D a vápenatých solí v terapii osteoporózy.

Jednako však farmaceutické prípravky obsahujúce vitamín D a vápnik, ktoré sú v súčasnosti k dispozícii, sú ešte stále z viacerých dôvodov problematické, čo spôsobuje, že nie sú celkom prijateľné.

Uvedené problémy, ktoré bolo nutné riešiť pri farmaceutických kompozíciách podľa vynálezu, zahrnovali hlavne:

a) homogenitu distribúcie vitamínu D₃ v konečnej zmesi;

b) vlastnosti toku použitej vápenatej soli vo forme prášku; a pokiaľ je zahrnutá rekonštitúcia,

c) rýchlosť rekonštitúcie suspenzie v prípade určenia prípravku na toto použitie.

Obvykle sa na prípravu týchto prípravkov používa vitamín D v takzvanej „potiahnutej“ forme, pretože v tejto forme má väčšiu stabilitu než v čisto kryštalickej forme.

Pri použití takzvanej „potiahnutej“ formy sa však prejavujú nevýhody spočívajúce v tom, že malé granuly majú hladký povrch a vysokú hustotu, čo robí ich distribúciu v konečnej zmesi ešte obťažnejšou, pretože uvedená distribúcia je sama osebe zložitá, a to vzhľadom na malé množstvá obsiahnutého vitamínu vzhľadom na ostatné zložky farmaceutických kompozícií, ktoré sú predmetom vynálezu.

Okrem toho sa vápenatá soľ používaná pre tento typ prípravkov obvykle granuluje (buď za mokra, alebo za sucha), aby sa prekonali problémy spojené s nevhodnými parametrami toku, ktoré tieto soli vo svojej najpoužívanejšej forme, t. j. vo forme jemného prášku, majú, a čo neumožňuje ich použitie v obvyklých vysokovýkonných zariadeniach. Bohužiaľ tieto granuly (ktoré zahrnujú granuly pripravené so špecifickými prostriedkami podporujúcimi rozpadavosť) sa pomaly rozpadajú, pričom vhodná rozpadavosť je pri farmaceutických prípravkoch vo vrecúškach vysoko žiaduca, a to tak na zaistenie dobrej biologickej dostupnosti, ako na prípravu suspenzie, pri ktorej, pokiaľ sa suspenzia pripravuje, sa soľ jemne delí, aby sa znížila rýchlosť sedimentácie suspenzie a tiež aby sa eliminoval „pieskový“ efekt, ktorý sa v suspenziách pri použití granulátu tohto typu vyskytuje.

Z uvedených dôvodov vyplýva zrejmá potreba nových farmaceutických prípravkov obsahujúcich kombináciu vitamín D-vápnik, ktoré by umožňovali podávať vysokú dávku vápnika homogénnym spôsobom zmiešaného s veľmi nízkymi dávkami vitamínu D (napríklad 1 - 2 g vápnika na 500 - 1000 m.j vitamínu D), ktoré by mali dobrú stabilitu, vysokú biologickú dostupnosť, ktorých príprava by bola možná s použitím rýchlobežných výrobných zariadení, a ktorých podávanie by pre pacienta nebolo nepríjemné.

Podstata vynálezu

Farmaceutická kompozícia podľa vynálezu umožňuje prekonať uvedené problémy vďaka „granulách“ vápenatej soli v dávke 1 - 2 g vápnika na 500 - 1000 m. j. vitamínu D v prítomnosti propylénglykolu alebo polyetylénglykolu s molekulovou hmotnosťou v rozmedzí 300 až 1500 (pri prípravkoch, ktoré sú určené k následnému rozpadu vo vode) alebo (v prípade farmaceutických prípravkov, pri ktorých sa nepredpokladá následný rozpad) v prítomnosti tekutého parafínu alebo silikónového oleja.

Autori vynálezu prekvapivo zistili, že prídavok vápenatej soli k uvedeným glykolom poskytuje tri výhodné účinky:

a) rovnomerná a difúzna distribúcia glykolu do vápnikového granulátu a tiež ďalších zložiek prípravku má „väzbový“ účinok na malé poťahované granuly obsahujúce vitamín D₃. Týmto spôsobom dôjde k pripojeniu častíc obsahujúcich vitamín na daný systém a k ich rovnomernej distribúcii;

b) pri uvedenej atypickej granulách vápenatej soli prebiehajúcej s uvedeným prostriedkom dochádza k modifikácii charakteristík toku, ktoré sú dostatočné na získanie zmesi s takými parametrami hladkosti, že zmes je možné spracovať zariadeniami s vysokým výkonom;

c) uvedená modifikácia vlastností toku vápenatej soli však nie je prekážkou pre úplnú redispergáciu v prípade, keď je to žiaduce pri rekonštitúcii prípravku a tvorbe vodnej suspenzie.

Navyše je tiež nutné vziať do úvahy zvlhčovači účinok vyvolaný pôsobením propylénglykolu na fosforečnan vápenatý. Tento účinok umožňuje rekonštitúciu a tvorbu disperzie rýchlejším spôsobom než rekonštitúciu bez použitia propylénglykolu.

Zvlášť výhodným prostriedkom na použitie podľa vynálezu je propylénglykol. V tejto súvislosti je dôležité uviesť, že dobre známu nakyslú chuť propylénglykolu alebo trochu viac horkú nízkomolámych polyetylénglykolov možno ľahko prekryť obvyklými prísadami a sladidlami, bez ovplyvnenia vhodných vlastností výslednej farmaceutickej kompozície.

Vo farmaceutických formách, ktoré nemusia byť dispergované vo vode sa ako spojivá používajú prostriedky, ktoré sa ukázali ako zvlášť vhodné a tvoria tiež predmet vynálezu, a ktorými sú tekutý parafín a silikónový olej. Tieto zložky v skutočnosti umožňujú rovnaký agregačný účinok ako prísady uvedené v predchádzajúcom prípade a ekvivalentnú distribúciu aktívnych zložiek.

Z rôznych foriem vitamínu D, ktoré možno použiť pre prípravky podľa vynálezu, je výhodné použitie vitamínu D₃, vitamínu D₂ a ich zmesí.

Vápenatá soľ, ktorá sa použije v spôsobe podľa vynálezu, sa zvolí napríklad zo skupiny zahrnujúcej fosforečnan, glycerofosfát, uhličitan, hydrogenuhličitan, laktát, citrát, tartrát, glukonát a chlorid.

Zvlášť vhodný je fosforečnan vápenatý, a zvlášť terciámy fosforečnan vápenatý.

Obvyklé množstvo fosforečnanu vápenatého je v rozmedzí 30 - 80 % hmotnostných vztiahnutých na hmotnosť celej zmesi.

Farmaceutické kompozície, ktoré tvoria predmet vynálezu, navyše obsahujú obvyklé zvlhčovacie prostriedky (napríklad palmitát sacharózy); prostriedky na zlepšenie fluidity (ako koloidný oxid kremičitý); suspendačné prostriedky (ako celulózu, karboxymetylcelulózu, sodnú soľ karboxymetylcelulózy), prostriedky korigujúce organoleptické vlastnosti (ako sú aromatizujúce prísady, kyselina cit rónová), sladidlá (ako manitol, sorbitol, soli sacharínu, aspartám atď.); a farbivá (ako El 10). Je nutné uviesť, že farmaceutické kompozície podľa vynálezu nie sú vhodné na dermatologické aplikácie (napríklad vo forme krémov).

Vo výhodnom uskutočnení prípravku (vrecúška) uvedená farmaceutická kompozícia obsahuje propylénglykol alebo polyetylénglykol v množstve medzi 5 - 15 % hmotnostnými vztiahnutými na celkovú hmotnosť prípravku.

Farmaceutická kompozícia podľa vynálezu obsahujúca ako spojivový prostriedok propylénglykol alebo polyetylénglykol sa môže pripraviť spôsobom, ktorý zahrnuje nasledujúce stupne:

a) v granulátore pracujúcom pri vysokých otáčkach sa uskutoční distribúcia spojivového prostriedku, ktorým je propylénglykol alebo polyetylénglykoly s molekulovou hmotnosťou v rozsahu 300 až 1500, na vápenatú soľ;

b) pridá sa koloidný oxid kremičitý, až do 25 % z celkovej hmotnosti použitého manitu, kyselina citrónová a sacharinát sodný, a zmes sa intenzívne premieša;

c) pridá sa zmes, ktorá sa pripraví oddelene, a ktorá obsahuje palmitát sacharózy, suspendačný prostriedok, aromatizujúci prostriedok, farbivo, zvyšný podiel manitu a vitamín D₃, a premieša sa so zvyškom prípravku,

d) takto získaný granulát sa rozdelí do vrecúšok.

Farmaceutická kompozícia podľa vynálezu obsahujúca ako spojivový prostriedok tekutý parafín alebo silikónový olej sa môže pripraviť spôsobom, ktorý zahrnuje nasledujúce stupne:

a) v granulátore pracujúcom pri vysokých otáčkach sa uskutoční distribúcia spojivového prostriedku, ktorým je tekutý parafín alebo silikónový olej, na vápenatú soľ;

b) ku zmesi zložiek zahrnujúcich koloidný oxid kremičitý, karboxymetylcelulózu a sacharinát sodný, ktoré boli vopred preosiate sa v uvedenom poradí pridá vitamín D₃ a sorbitol, a vždy pred prídavkom novej zložky sa zmes dôkladne premieša, potom sa táto zmes vnesie do rotačného granulátora a intenzívne sa premieša,

c) granulát sa zlisuje na tablety požadovanej hmotnosti.

Nasledujúce príklady uskutočnenia vynálezu predkladaný vynález nijako neobmedzujú.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Šarža pre 6000 vrecúšok

Palmitát sacharózy, kyselina citrónová a sacharinát sodný sa preosejú cez sito 0,5 mm mesh.

Vo vysokorýchlostnom granulátore sa na fosforečnan vápenatý nanesie propylénglykol pri dodržaní nasledujúcich parametrov:

minúty obežného miešania pri 80 ot/min. a vypnutom reznom systéme a potom 2 minúty obežného miešania pri 160 ot/min. a zapnutom reznom systéme na 1500 ot/min.

Ku zmesi sa potom pridá koloidný oxid kremičitý, 25 % potrebného manitu, kyselina citrónová a sacharinát sodný.

Uvedená zmes sa mieša obežným spôsobom 6 minút pri 80 ot/min. s rezným systémom 1500 ot/min. dokiaľ sa nezíska homogénna zmes. V miešačke objemu 1 m³ sa oddelene vopred premiešava pri 25 ot/min. počas 15 minút zmes obsahujúca palmitát sacharózy, mikrokryštalickú celulózu a karboxymetylcelulózu, aromatizujúcu citrónovú prísadu, El 10, zvyšný podiel manitu a vitamín D₃.

Takto získaná zmes sa potom prevedie do granulátora a zmieša sa so zvyškom prípravku pri dodržaní nasledujúcich parametrov:

I minútu sa mieša obežným spôsobom pri 140 ot/min. s rezným systémom 1500 ot/min., a potom 30 sekúnd obežným spôsobom pri 140 ot/min. a vypnutom reznom systéme.

Takto získaný granulát sa potom rozplňuje do vrecúšok, ktoré takto obsahujú prípravok s nasledujúcim zložením:

terciámy fosforečnan vápenatý	3,100 g
(zodpovedá 1200 mg Ca⁺⁺)
cholekalciferol (vit. D₃) 100 000 m.j./g	0,008 g
(zodpovedá 800 m.j.)
propylénglykol	0,800 g
El 10	0,002 g
koloidný oxid kremičitý	0,120 g
citrónový aromatizujúci prostriedok	0,100 g
mikrokryštalická celulóza-MCC	0,200 g
sacharinát sodný	0,015 g
kyselina citrónová, bezvodá	0,165 g
monopalmitát sacharózy	0,120 g
manitol q.s. do	7,000 g

Podobným spôsobom, ale s použitím polyetylénglykolu namiesto propylénglykolu možno pripraviť vrecúška obsahujúce prípravok s nasledujúcim zložením:

terciámy fosforečnan vápenatý	3,100 g
(zodpovedá 1200 mg Ca⁺⁺)
cholekalciferol (vit. D₃) 100 000 m.j./g	0,008 g
(zodpovedá 800 m j.)
polyetylénglykol 400	0,800 g
El 10	0,002 g
koloidný oxid kremičitý	0,120 g
citrónový aromatizujúci prostriedok	0,100 g
mikrokryštalická celulóza-MCC	0,200 g
sacharinát sodný	0,015 g
kyselina citrónová, bezvodá	0,165 g
monopalmitát sacharózy	0,120 g
manitol q.s. do	7,000 g

Príklad 2 (tablety)

Príprava 20 000 tabliet

Vo vysokorýchlostnom granulátore sa na fosforečnan vápenatý nanesie tekutý parafín pri dodržaní nasledujúcich parametrov:

minúty obežného miešania pri 80 ot/min. a vypnutom reznom systéme a potom 2 minúty obežného miešania pri 160 ot/min. a reznom systéme 1500 ot/min.

Koloidný oxid kremičitý, karboxymetylcelulóza, sacharinát sodný a pomarančový aromatizujúci prostriedok sa preosejú sitom 0,5-mm mesh.

Potom sa k uvedeným zložkám pridá vitamín D₃ a zmes sa mieša 5 minút v miešačke objemu 1 m³ pri 25 ot/min.

Potom sa pridá sorbitol a zmes sa mieša 10 minút v miešačke objemu 1 m³ pri 25 ot/min.

Uvedený premix sa prevedie do granulátora a premieša sa so zvyškom prípravku pri dodržaní nasledujúcich parametrov.

minútu sa mieša obežným spôsobom pri 140 ot/min. a s rezným systémom 1500 oťmin., a potom 30 sekúnd obežným spôsobom pri 140 ot/min. a vypnutom reznom systéme.

Granulát sa potom lisuje na tablety požadovanej hmotnosti, ktoré potom majú nasledujúce zloženie:

terciámy fosforečnan vápenatý	3,100 g
(zodpovedá 1200 mg Ca⁺⁺)
cholekalciferol (vit. D₃) 100 000 m.j./g	0,008 g
(zodpovedá 800 m.j.)
tekutý parafín	0,500 g
sodná soľ karboxymetylcelulózy	0,050 g
sacharinát sodný	0,015 g
pomarančový aromatizujúci prostriedok	0,100 g
sorbitol q.s. do	4,400 g

Rovnakým spôsobom ale s použitím silikónového oleja namiesto tekutého parafínu možno pripraviť tablety s nasledujúcim

zložením:
terciámy fosforečnan vápenatý	3,100 g
(zodpovedá 1200 mg Ca⁺⁺)
cholekalciferol (vit.D₃) 100 000 m.j./g	0,008 g
(zodpovedá 800 m.j.)
silikónový olej	0,500 g
sodná soľ karboxymetylcelulózy	0,050 g
sacharinát sodný	0,015 g
pomarančový aromatizujúci prostriedok	0,100 g
sorbitol q.s. do	4,400 g

Farmaceutické kompozície, ktoré sú predmetom vynálezu, boli pripravené na použitie pri liečbe nutričného deficitu vápnika a vitamínu D u starších osôb, na zníženie úbytku kostnej hmoty súvisiaceho s vekom a na prevenciu fraktúr proximálneho femuru a ďalších nevertebrálnych fraktúr. Tieto farmaceutické kompozície možno tiež použiť na prevenciu osteoporózy indukovanej chronickou liečbou kortikosteroidmi.

Použité m.j. v predloženej prihláške znamenajú medzinárodné jednotky, kde jednotka zodpovedá aktivite 0,0025 γ vitamínu D₃.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Pevná farmaceutická kompozícia obsahujúca ako aktívne zložky vitamín D v spojení s vápenatou soľou, vyznačujúca sa tým, že obsahuje spojivový prostriedok vybraný zo skupiny pozostávajúcej z propylénglykolu, polyetylénglykolu s molekulovou hmotnosťou v rozmedzí 300 až 1500, tekutého parafínu alebo silikónového oleja, a tým, že vitamín D je obsiahnutý v pomere 500 až 1000 medzinárodných jednotiek vitamínu D na 1 až 2 g vápnika.
2. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, v y značujúca sa tým, že vápnik je vo forme soli vybranej zo skupiny pozostávajúcej z fosforečnanu, glycerofosfátu, uhličitanu, hydrogenuhličitanu, laktátu, citrátu, tartrátu, glukonátu a chloridu.
3. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1 a 2, vyznačujúca sa tým, že vápenatá soľ je fosforečnan vápenatý.
4. Farmaceutická kompozícia podľa nároku J, vyzná t u j ú c a sa tým, že fosforečnan vápenatý tvorí 30 až 80 % hmotnostných vztiahnutých na celkovú hmotnosť kompozície.
5. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že vitamínom D je vitamín D₂, čiže ergokalciferol, vitamín D₃, čiže cholekalciferol alebo ich zmes.
6. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 5, v y značujúca sa tým, že vitamínom D je vitamín D₃.
7. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1 na plnenie do vrecúšok, vyznačujúca sa tým, že obsahuje propylénglykol alebo polyetylénglykol v množstve, ktoré je v rozmedzí 5 až 15 % hmotnostných vztiahnutých na celkovú hmotnosť kompozície.
8. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1 vo forme tablety, vyznačujúca sa tým, že obsahuje tekutý parafín alebo silikónový olej.

9. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 7, vyznačujúca sa tým, že má nasledujúce zloženie:

terciámy fosforečnan vápenatý cholekalciferol 100 000 3,100 g medzinárodných jednotiek/g 0,008 g propylénglykol 0,800 g El 1Ó 0,002 g koloidný oxid kremičitý 0,120 g citrónový aromatizujúci prostriedok 0,100 g mikrokryštalická celulóza-MCC 0,200 g sacharinát sodný 0,015 g kyselina citrónová, bezvodá 0,165 g monopalmitát sacharózy 0,120 g manitol q.s. do 7,000 g

10. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 7, v y značujúca sa tým, že má nasledujúce zloženie:

terciámy fosforečnan vápenatý 3,100 g cholekalciferol 100 000 medzinárodných jednotiek/g 0,008g polyetylénglykol 400 0,800g

E110 0,002g koloidný oxid kremičitý 0,120 g citrónový aromatizujúci prostriedok 0,100 g mikrokryštalická celulóza-MCC 0,200g sacharinát sodný 0,015g kyselina citrónová, bezvodá 0,165g monopalmitát sacharózy 0,120g manitol q.s. do 7,000g

a) v granulátore pracujúcom pri vysokých otáčkach sa uskutoční distribúcia spojivového prostriedku, ktorým je tekutý parafín alebo silikónový olej na vápenatú soľ;

b) ku zmesi zložiek zahrnujúcich koloidný oxid kremičitý, karboxymetylcelulózu a sacharinát sodný, ktoré boli vopred preosiate sa v uvedenom poradí pridá vitamín D₃ a sorbitol, a vždy pred prídavkom novej zložky sa zmes dôkladne premieša, potom sa táto zmes vnesie do rotačného granulátora a intenzívne sa premieša,

c) granulát sa zlisuje na tablety požadovanej hmotnosti.

15. Kompozícia podľa nároku 1 na použitie pri liečbe nutričného deficitu vápnika a vitamínu D u starších osôb na znižovanie úbytku kostnej hmoty súvisiaceho s vekom a na prevenciu femorálnych fraktúr a ďalších nevertebrálnych fraktúr.

16. Kompozícia podľa nároku 1 na použitie pri prevencii osteoporózy indukovanej liečbou kortikosteroidmi.

Koniec dokumentu
11. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 8, vyznačujúca sa tým, že má nasledujúce zloženie:

terciámy fosforečnan vápenatý 3,100g cholekalciferol 100 000 medzinárodných jednotiek/g 0,008g tekutý parafín 0,500g sodná soľ karboxymetylcelulózy 0,050g sacharinát sodný 0,015g pomarančový aromatizujúci prostriedok 0,100 g sorbitol q.s. do 4,400g
12. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 8, vyznačujúca sa tým, že má nasledujúce zloženie:

terciámy fosforečnan vápenatý 3,100g cholekalciferol 100 000 medzinárodných jednotiek/g 0,008g silikónový olej 0,500g sodná soľ karboxymetylcelulózy 0,050g sacharinát sodný 0,015g pomarančový aromatizujúci prostriedok 0,100g sorbitol q.s. do 4,400g
13. Spôsob prípravy farmaceutickej kompozície podľa nároku la 7, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje nasledujúce stupne:

a) v granulátore pracujúcom pri vysokých otáčkach sa uskutoční distribúcia spojivového prostriedku, ktorým je propylénglykol alebo polyetylénglykoly s molekulovou hmotnosťou v rozsahu 300 až 1500, na vápenatú soľ;

b) pridá sa koloidný oxid kremičitý, až do 25 % z celkovej hmotnosti použitého manitu, kyselina citrónová a sacharinát sodný, a zmes sa intenzívne premieša;

c) pridá sa zmes, ktorá sa pripraví oddelene, a ktorá obsahuje palmitát sacharózy, suspendačný prostriedok, aromatizujúci prostriedok, farbivo, zvyšný podiel manitu a vitamín D₃, a premieša sa so zvyškom prípravku,

d) takto získaný granulát sa rozdelí do vrecúšok.
14. Spôsob prípravy farmaceutickej kompozície podľa nároku la 8, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje nasledujúce stupne: