SK283619B6 - Deriváty 5-O-desoaminyl 6-O-metylerytronolidu A, spôsob ich prípravy a ich použitie pri príprave biologicky aktívnych produktov - Google Patents
Deriváty 5-O-desoaminyl 6-O-metylerytronolidu A, spôsob ich prípravy a ich použitie pri príprave biologicky aktívnych produktov Download PDFInfo
- Publication number
- SK283619B6 SK283619B6 SK431-98A SK43198A SK283619B6 SK 283619 B6 SK283619 B6 SK 283619B6 SK 43198 A SK43198 A SK 43198A SK 283619 B6 SK283619 B6 SK 283619B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- derivative
- preparation
- methyl
- product
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- 239000011149 active material Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Chemical group 0.000 claims description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Chemical group 0.000 claims description 2
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Chemical group 0.000 claims description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 abstract description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 35
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- -1 isobutyryl Chemical group 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 3
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 3
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 3
- 125000005638 hydrazono group Chemical group 0.000 description 3
- MWBJRTBANFUBOX-SQYJNGITSA-N (3r,4s,5s,6r,7r,9r,10e,11s,12r,13s,14r)-6-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-14-ethyl-12,13-dihydroxy-10-hydroxyimino-4-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-7-methoxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-oxacyclot Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=N/O)/[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MWBJRTBANFUBOX-SQYJNGITSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 150000003458 sulfonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N(C)C KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJFQNPFBIKFPM-UHFFFAOYSA-N 2-quinolin-4-ylpropanal Chemical compound C1=CC=C2C(C(C=O)C)=CC=NC2=C1 OKJFQNPFBIKFPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 3-(cycloundecen-1-yl)-1,2-diazacycloundec-2-ene Chemical compound C1CCCCCCCCC=C1C1=NNCCCCCCCC1 WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZKYEQDPDZUERB-UHFFFAOYSA-N Pindone Chemical group C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)C(C)(C)C)C(=O)C2=C1 RZKYEQDPDZUERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000006295 amino methylene group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])* 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N pyridine;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1=CC=NC=C1.OC(=O)C(F)(F)F NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-N sodium;hydron;carbonate Chemical compound [Na+].OC(O)=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Opísané sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R predstavuje zvyšok karboxylovej kyseliny do 18 atómov uhlíka, a spôsob ich prípravy. Zlúčeniny vzorca (I) môžu byť použité na prípravu antibiotických produktov. ŕ
Description
Oblasť techniky
Zlúčeniny vzorca (I) sú užitočné medziprodukty, ktoré môžu osobitne slúžiť na prípravu antibiotických produktov.
Doterajší stav techniky
Zlúčeniny vzorca (II) sú všeobecne známe a je možné ich pripraviť podľa spôsobu opísaného v európskej patentovej prihláške č. 619 319.
Zlúčeniny vzorca (I) sú medziprodukty na prípravu antibiotických produktov podľa európskeho patentu č. 0854879. Produkty vzorca (VII) majú užitočné antibiotické vlastnosti a sú rovnako opísané v citovanom patentu.
Zlúčeniny príbuzné zlúčeninám vzorca (I) s cyklickou funkciou, kde je dusík substituovaný skupinou amino a ktoré sú pripravené analogickým spôsobom uvedeným v tejto prihláške, boli opísané vo francúzskej prihláške vynálezu FR-A-2 692 579. Tieto zlúčeniny majú mať antibiotické vlastnosti. Akékoľvek možné použitie týchto zlúčenín ako medziproduktov syntézy nie je uvedené, ani predpokladané.
Navyše skúšky preukázali, že príprava ďalej opísaných konečných zlúčenín VII/VIII pôsobením zlúčeniny R-NH2 na zlúčeninu vzniknutú pôsobením karbonyldiimidazolu na zlúčeninu vzorca (III) nie je možná.
Ďalej je treba uviesť, že európska prihláška EP-A06199 320 opisuje prípravu zlúčenín rovnakej povahy, kde však je atóm dusíka substituovaný reťazcom etylamino nebo 2-alkyl- alebo 2,2-dialkyl-etylamino. Tieto zlúčeniny sú označené ako medziprodukty na prípravu cyklu s funkciou 9-oxo pôsobením kyseliny. Akákoľvek substitúcia funkcie amino nie je ani uvedená, ani predpokladaná.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka derivátov 5-O-desoaminyl 6-0-erytronolidu A, spôsobu
kde R predstavuje zvyšok karboxylovej kyseliny až do 18 atómov uhlíka. Medzi zvyškami karboxylovej kyseliny je možné uviesť skupiny acetyl, propionyl, butyryl, izobutyryl, n-valeryl, izovaleryl, terc-valeryl a pivalyl.
Vynález sa vzťahuje najmä na deriváty vzorca (I), kde R predstavuje skupinu acetyl.
Predmetom vynálezu je rovnako spôsob prípravy, kde sa na derivát vzorca (II)
kde R má predchádzajúci význam, pôsobí činidlom schopným selektívne aktivovať hydroxy 1 v pozícii 11 zvolený zo skupiny predstavovanej derivátom kyseliny sulfonovej alebo tionylchloridom a potom zásadou na prípravu derivátu vzorca (III)
na ktorý sa pôsobí karbonyldiimidazolom a potom hydrazínom NH2NH2, na prípravu derivátu vzorca (I).
Derivát vzorca (III) je chemický produkt, ako aj derivát vzorca (111), kde R je skupina acetyl.
Na derivát vzorca (I) sa pôsobí činidlom štiepiacim chránené hydroxylové funkcie na prípravu derivátu vzorca
na ktorý sa pôsobí aldehydom vzorca (V) o
R'1— C — H (V)y kde R predstavuje atóm vodíka alebo nasýtený alebo nenasýtený uhľovodík do 23 atómov uhlíka, voliteľne prerušovaný jedným alebo viacerými heteroatómami a s voliteľné jednou alebo viacerými funkčnými skupinami na prípravu
na ktorý sa pôsobí esterifikačným činidlom na prípravu derivátu vzorca (Vľ)
na ktorý sa pôsobí činidlom oxidujúcim hydroxyl na pozícii a potom činidlom štiepiacim hydroxyl na pozícii 2' na prípravu derivátu vzorca (VII)
na ktorý' sa pôsobí redukčným činidlom na prípravu derivátu vzorca (VIII)
kde R' má predchádzajúci význam.
Deriváty vzorca (I) sa použijú na prípravu derivátu vzorca (VIII), kde R' predstavuje skupinu.
Pri výhodnej realizácii vynálezu
- činidlom schopným selektívne aktivovať hydroxyl v pozícii 11 je derivát kyseliny sulfónovej, ako je anhydrid kyseliny metánsulfónovej, paratoluénsulfónovej, trifluórmetánsulfónovej alebo tionylchlorid SOC12, ktorý vytvára cyklický siričitan s OH funkciou na pozícii 12,
- zásadou použitou na vytvorenie 10 (11) dvojitej väzby je diazabicykloundecén, napr. DBU (alebo 1,8-diazabicyklo[5-4-0]undec-7-en) alebo DBN (alebo 1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-en alebo 2,6-lutidín alebo 2,4,6-colidín alebo tetrametylguanidín,
- redukčné činidlo je NaBHjCN alebo NaBH(OAc)3 alebo tiež NaBH4, v prítomnosti kyseliny octovej alebo vodíka v prítomnosti katalyzátora, ako je paládium, platina a voliteľne v prítomnosti kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková alebo kyselina octová.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1:
2',3-diacetát 1 l,12-dideoxy-3-de(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)-! 1,12-(hydrazono(karbonyloxy)-6-O-metyl-erytromycín
Stupeň A:
2',3-diacetát 11 -deoxy-10,11 -didehydro-3-de(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)-6-0-metyl-erytromycín
Roztok obsahujúci 9,45 g 2',3-diacetát 3-de(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)-6-0-metyl-erytromycínu a 112 ml pyridínu sa mieša pri 0 °C počas 15 minút. 1,52 ml tionylchloridu sa pridáva počas 10 minút. Pokračuje sa v miešaní cez noc pri teplote miestnosti. Vykoná sa separácia a vysušenie. Výsledný produkt sa naleje do roztoku 150 ml etylacetátu a 200 ml hydrogenuhličitanu sodného. Zmes sa mieša 10 minút. Uskutoční sa dekantácia, potom extrakcia etylacetátom a zmes sa vysuší. Výsledkom je 10,7 g produktu.
Zmes 10,7 g tohto produktu a 124 ml dimetylformamidu sa mieša pri 50 °C. 2,53 ml DBU sa pridáva počas 5 minút. Mieša sa 48 hodín pri teplote 50 °C a zmes sa potom naleje do vody. Pridá sa 100 cm3 etylacetátu. Uskutoční sa dekantácia a výsledný produkt sa premyje vodou (1,25 1), extrahuje sa etylacetátom (400 ml) a vysuší nad síranom horečnatým a potom prefiltruje a filtrát sa odparí do sucha.
Pridá sa cca 50 ml izopropyléteru, zmes sa nechá kryštalizovať: počas 72 hodín, potom sa prefiltruje, premyje a vysuší. Výsledný produkt má hmotnosť 5,514 g, teplotu topenia 174 °C.
Stupeň B:
2',3-diacetát 1 l,12-dideoxy-3-de(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)-11,12-(hydrazono(karbonyloxy)-6-O-metyl-crytromycín
Zmes obsahujúca 2,623 g produktu pripraveného v predchádzajúcom stupni, 972 mg karbonyldiimidazolu, 30 ml dichlórmetánu a 60 μΐ DBU sa mieša počas 4 hodín. Pridá sa 404 μΐ hydrazínhydrátu. Miešanie sa vykonáva počas 24 hodín a potom sa pridá 50 ml 0,5 M kyslého fosforečnanu sodného. Zmes sa dekantuje, výsledný produkt sa extrahuje metylénchloridom a vysuší. Produkt sa rozpustí v izopropylétere. Zmes sa nechá cez noc kryštalizovať. Potom sa produkt sfiltruje, premyje izopropyléterom a vysuší. Výsledný produkt má hmotnosť 2,415 g.
NMR CDC1 ppm
0,84 (t)
1,00 (d) 1,10 (d)
1.12 (d)-1,15 (d)
1,23 (d)
1,28 (s)
1,40 (s)
2,09 (s)
2,18 (s)
2,26 (s)
2,61 (m) (2H)
2,88(10) = 3,06 (m)
3,02 (s)
3,02 (s)
3,33 (m)
3,67 (8)
3,69 (d)
4,03 (d)
4,53 (bs) (2H)
4,73 (dd)
5,03 (d)
5.13 (dd)
CH3-CH2
CH-Me a 12 Me
OAc
NMe2
Hg a Hj h2
Hio
C-Ome
C-OMe
H’j
Hn
H5
H'2ax
NH2
H'2ax
H3
Použitie: ll,12-dideoxy-3-de(2 ,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy 6-O-metyl-3-oxo 12,1 l-(oxykarbonyl) (2-(3-(4-chinolinyl)2-propyl)hydrazono))-crytromycín
SK 283619 Β6
Stupeň A:
11,12-dideoxy-3-de(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl) 11,12-hydrazono(karbonyloxy)6-O-metyl-erytromycín
Zmes obsahujúca 714 mg produktu z príkladu 1, stupeň B, 7,5 ml izopropanolu a 2 ml N sódy sa mieša pofias 30 minút. Reakčná zmes sa udržuje pri teplote miestnosti 48 hodín. Pridajú sa 2 ml normálneho roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa odparí do sucha. Produkt sa chromatografúje na silikagéli, eluuje zmesou etylacetátu a trietyl-amínu (9-1). Získa sa 300 mg žiadaného produktu.
Stupeň B:
2-acctát 1 l,12-dideoxy-3-de(2,6-dideoxy-3-C-metyI-alfa-L-ribohexopyranozyl) 12,1 l-(oxykarbonyl)-(3-(4-chinolinyl)propylidén)hydrozono)6-0-metyl-erytromycín
281 ml 4-chinolinylpropánaldehydu, 10,2 ml toluénu, 802 mg produktu pripraveného v predchádzajúcom stupni a 306 pl kyseliny octovej sa mieša v dusíkovej atmosfére počas 4 hodín. Zmes sa odparí do sucha. Získaný produkt sa chromatografúje na silikagéli, eluuje zmesou etylacetátu a trietylamínu (95-5) a potom zmesou etylacetátu a trietylamínu (90-10). Získa sa916 mg produktu.
839 mg tohto produktu, 10 ml metylénchloridu a 121 pl acetanhydridu sa mieša cez noc. Pridá sa 8,55 ml vodného roztoku amoniaku. Mieša sa 10 minút, produkt sa extrahuje metylénchloridom a vysuší. Získa sa 846 mg žiadaného produktu.
Stupeň C:
11.12- dideoxy-3-de(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyloxy)3-oxo 12,1 l-(oxykarbonyl(3-(4-chinolinyl)propylidén)hydrazono)6-O-metyl-erytromycín
Zmes obsahujúca 1,783 g 1-etyl 3-(3-dimetylaminopropylkarbodiimid)hydrochloridu, 1,67 g DMSO a 11 ml metylénchloridu sa mieša 15 minút. Pridá sa 781 mg produktu pripraveného v predchádzajúcom stupni a 8 ml metylénchloridu. Zmes sa mieša 1,5 hodiny a pridá sa 1,8 g pyridíniumtrifluóracetátu. Zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti a pridá sa 30 ml hydroxidu amónia. Ďalej sa mieša 15 minút, vykoná sa extrakcia metylénchloridom a vysuší nad síranom horečnatým. Produkt sa chromatografuje na silikagéli, eluuje zmesou etylacetátu a trietylamínu (9-1), Získa sa 647 mg produktu. Zmes 566 mg tohto produktu a 18 ml metanolu sa mieša cez noc. Žiadaný produkt má hmotnosť 540 mg.
Stupeň D:
11.12- dideoxy 3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)6-O-metyl-3-oxo 12,11 -(oxykarbonyl(2-(3-(4-chinolinyl)2-propyl)hydrazono))erytromycín
0,38 g produktu pripraveného v predchádzajúcom stupni a 38 mg oxidu platinatého sa rozpustí v 10 ml etylacetátu. Za silného miešania sa počas 24 hodín vykonáva hydrogenácia. Zmes sa sfíltruje, premyje sa etylacetátom a vysuší sa za redukovaného tlaku. Získa sa 0,37 5 g produktu, ktorý sa rozpustí v 5 metanolu, 175 pl kyseliny octovej a 90 mg bórhydridu sodného. Zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti. Odstráni sa metanol a produkt sa rozpustí v zmesi metylénchloridu a vody. 28 % roztokom hydroxidu amónneho sa upraví pH na 8-9. Vykoná sa dekantácia, produkt sa premyje vodou, vysuší, sfíltruje a odparí do sucha. Získa sa 0,37 g produktu, ktorý' sa chromatografúje na silikagéli, eluuje zmesou etylacetátu a trietylamínu (96-4). 127 mg pripraveného produktu (rf = 0,25) sa separuje, premyje a vysuší. Získa sa 90 mg žiadaného produktu s teplotou topenia 189 °C.
NMR CDC1 ppm, 300 MHz
1,34 (8)-1,48 (s): 6 a 12 CH3; 2,30 (s): N(CH3)2; 2,65 (s): 6-OCH3; 3,06 (dg): H„; 3,19 (q): H,o; 3,74 (s): H„; 5,50 (mobilný t.): NH-CH2; 7,30 (d): H3 chinolín; 7,53 až 7,68 (dt): Hč-H7 chinolín; 8,10 (m): H5-H8 chinolín; 8,79 (d): H2 chinolín.
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY atómov uhlíka.
- 2. Derivát vzorca (I) podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že R je skupina acetyl.
- 3. Spôsob prípravy derivátov vzorca (I) podľa nároku 1 alebo 2, v y z n a č u j ú c i sa tým, že sa na derivát vzorca (II) kde R má predchádzajúci význam pôsobí činidlom schopným selektívne aktivovať hydroxyl v pozícii 11 zvoleným zo skupiny predstavovanej derivátom kyseliny sulfónovej alebo thionylchloridom a potom zásadou za vzniku derivátu vzorca (111) nom NH2NH2 za vzniku derivátu vzorca (I).
- 4. Deriváty vzorca (III) podľa nároku 3 ako medziprodukty na prípravu zlúčenín vzorca (I).
- 5. Derivát vzorca (III) podľa nároku 3, kde R je skupina acetyl ako medziprodukt na prípravu zlúčenín vzorca (I).
- 6. Použitie derivátov vzorca (I) podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúce sa tým, že sa na derivát vzorca (I) pôsobí činidlom štiepiacim chránené hydroxylové funkcie za vzniku derivátu vzorca (IV) na ktorý sa pôsobí aldehydom vzorca (V) kde R1' má predchádzajúci význam.
- 7. Použitie derivátu vzorca (I) na prípravu derivátu vzorca (VIII), kde R'1 predstavuje skupinu.R'-1— c — H (v) kde R' predstavuje atóm vodíka alebo nasýtený alebo nenasýtený uhľovodík do 23 atómov uhlíka, voliteľne prerušovaný jedným alebo viacerými heteroatómami a s voliteľne jednou alebo viacerými funkčnými skupinami za vzniku derivátu vzorca (VI)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9511861A FR2739620B1 (fr) | 1995-10-09 | 1995-10-09 | Nouveaux derives de la 5-0-desosaminyl 6-o-methyl erythronolide a, leur procede de preparation et leur application a la preparation de produits biologiquement actifs |
| PCT/FR1996/001567 WO1997013774A2 (fr) | 1995-10-09 | 1996-10-08 | Nouveaux derives de la 5-o-desosaminyl 6-o-methyl erythronolide a, leur procede de preparation et leur application a la preparation de produits biologiquement actifs |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK43198A3 SK43198A3 (en) | 1998-11-04 |
| SK283619B6 true SK283619B6 (sk) | 2003-10-07 |
Family
ID=9483377
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK431-98A SK283619B6 (sk) | 1995-10-09 | 1996-10-08 | Deriváty 5-O-desoaminyl 6-O-metylerytronolidu A, spôsob ich prípravy a ich použitie pri príprave biologicky aktívnych produktov |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6011142A (sk) |
| EP (1) | EP0854879B1 (sk) |
| JP (1) | JP4327248B2 (sk) |
| KR (1) | KR100451063B1 (sk) |
| CN (1) | CN1067401C (sk) |
| AP (1) | AP888A (sk) |
| AR (1) | AR004688A1 (sk) |
| AT (1) | ATE212034T1 (sk) |
| AU (1) | AU708351B2 (sk) |
| BG (1) | BG63752B1 (sk) |
| BR (1) | BR9610959A (sk) |
| CA (1) | CA2231562C (sk) |
| CZ (1) | CZ293430B6 (sk) |
| DE (1) | DE69618607T2 (sk) |
| DK (1) | DK0854879T3 (sk) |
| EA (1) | EA000765B1 (sk) |
| EE (1) | EE03878B1 (sk) |
| ES (1) | ES2171722T3 (sk) |
| FR (1) | FR2739620B1 (sk) |
| GE (1) | GEP20032899B (sk) |
| HU (1) | HUP9900136A3 (sk) |
| IL (1) | IL123613A0 (sk) |
| MX (1) | MX9802655A (sk) |
| NO (1) | NO312592B1 (sk) |
| PL (1) | PL183645B1 (sk) |
| PT (1) | PT854879E (sk) |
| RO (1) | RO118874B1 (sk) |
| SI (1) | SI0854879T1 (sk) |
| SK (1) | SK283619B6 (sk) |
| TR (1) | TR199800624T1 (sk) |
| UA (1) | UA52621C2 (sk) |
| WO (1) | WO1997013774A2 (sk) |
| ZA (1) | ZA966666B (sk) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2777282B1 (fr) * | 1998-04-08 | 2001-04-20 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de la 2-fluoro 3-de((2,6-dideoxy 3-c-methyl 3-0-methyl-alpha-l-ribohexopyranosyl) oxyl) 6-o-methyl 3-oxo erythromycine, leur procede de preparation et leur application a la synthese de principes actifs de medicaments |
| KR100710605B1 (ko) * | 1999-04-16 | 2007-04-24 | 코산 바이오사이언시즈, 인코포레이티드 | 매크롤라이드 항감염제 |
| US6590083B1 (en) | 1999-04-16 | 2003-07-08 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Ketolide antibacterials |
| IL145976A0 (en) | 1999-04-16 | 2002-07-25 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Ketolide antibacterials |
| GB0031312D0 (en) * | 2000-12-21 | 2001-02-07 | Glaxo Group Ltd | Macrolides |
| US7601695B2 (en) * | 2003-03-10 | 2009-10-13 | Optimer Pharmaceuticals, Inc. | Antibacterial agents |
| WO2009055557A1 (en) | 2007-10-25 | 2009-04-30 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Process for the preparation of macrolide antibacterial agents |
| US8796232B2 (en) | 2008-10-24 | 2014-08-05 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating resistant diseases using triazole containing macrolides |
| US9937194B1 (en) | 2009-06-12 | 2018-04-10 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for treating inflammatory diseases |
| JP5914335B2 (ja) | 2009-09-10 | 2016-05-11 | センプラ ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | マラリア、結核、及びｍａｃ病の治療方法 |
| WO2011119604A1 (en) | 2010-03-22 | 2011-09-29 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of a macrolide, and uses therefor |
| BR112012029586A2 (pt) | 2010-05-20 | 2016-08-02 | Cempra Pharmaceuticals Inc | processos para preparar macrolídeos e cetolídeos e intermediários dos mesmos |
| KR20180110181A (ko) | 2010-09-10 | 2018-10-08 | 셈프라 파마슈티컬스, 인크. | 질환을 치료하기 위한 수소결합 형성 플루오로 케토라이드 |
| CA2868262A1 (en) | 2012-03-27 | 2013-10-03 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Parenteral formulations for administering macrolide antibiotics |
| CN105163785A (zh) | 2013-03-14 | 2015-12-16 | 森普拉制药公司 | 用于治疗呼吸道疾病的方法及其制剂 |
| CA2907085A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Convergent processes for preparing macrolide antibacterial agents |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3923784A (en) * | 1973-09-10 | 1975-12-02 | Hoffmann La Roche | Erythromycin a derivatives |
| US4518590A (en) * | 1984-04-13 | 1985-05-21 | Pfizer Inc. | 9α-Aza-9α-homoerythromycin compounds, pharmaceutical compositions and therapeutic method |
| US4742049A (en) * | 1986-06-04 | 1988-05-03 | Abbott Laboratories | Semisynthetic erythromycin antibiotics |
| KR880009960A (ko) * | 1987-02-24 | 1988-10-06 | 데이빗 로버츠 | 화학적 화합물 |
| US5523399A (en) * | 1991-12-27 | 1996-06-04 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-O-desosaminylerythronolide derivatives |
| US5591837A (en) * | 1992-04-22 | 1997-01-07 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-O-desosaminylerythronolide a derivative |
| FR2692579B1 (fr) * | 1992-06-19 | 1995-06-02 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de la picromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
| CA2154550A1 (en) * | 1993-01-26 | 1994-08-04 | Yoko Misawa | 5-o-desosaminylerythronolide derivatives |
-
1995
- 1995-10-09 FR FR9511861A patent/FR2739620B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-08-06 ZA ZA9606666A patent/ZA966666B/xx unknown
- 1996-08-10 UA UA98041836A patent/UA52621C2/uk unknown
- 1996-10-07 AR ARP960104634A patent/AR004688A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-10-08 AU AU72208/96A patent/AU708351B2/en not_active Expired
- 1996-10-08 US US09/051,378 patent/US6011142A/en not_active Ceased
- 1996-10-08 EE EE9800109A patent/EE03878B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-10-08 AP APAP/P/1998/001216A patent/AP888A/en active
- 1996-10-08 PT PT96933501T patent/PT854879E/pt unknown
- 1996-10-08 EP EP96933501A patent/EP0854879B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-08 TR TR1998/00624T patent/TR199800624T1/xx unknown
- 1996-10-08 DK DK96933501T patent/DK0854879T3/da active
- 1996-10-08 HU HU9900136A patent/HUP9900136A3/hu unknown
- 1996-10-08 CA CA002231562A patent/CA2231562C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-08 EA EA199800280A patent/EA000765B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-10-08 CZ CZ19981055A patent/CZ293430B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-10-08 GE GEAP19964227A patent/GEP20032899B/en unknown
- 1996-10-08 ES ES96933501T patent/ES2171722T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-08 IL IL12361396A patent/IL123613A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-10-08 KR KR10-1998-0702581A patent/KR100451063B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-10-08 JP JP51476697A patent/JP4327248B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-08 PL PL96326001A patent/PL183645B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-10-08 RO RO98-00826A patent/RO118874B1/ro unknown
- 1996-10-08 SK SK431-98A patent/SK283619B6/sk unknown
- 1996-10-08 AT AT96933501T patent/ATE212034T1/de active
- 1996-10-08 SI SI9630452T patent/SI0854879T1/xx unknown
- 1996-10-08 CN CN96197514A patent/CN1067401C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-08 BR BR9610959A patent/BR9610959A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-10-08 DE DE69618607T patent/DE69618607T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-08 WO PCT/FR1996/001567 patent/WO1997013774A2/fr not_active Application Discontinuation
-
1998
- 1998-03-25 BG BG102350A patent/BG63752B1/bg unknown
- 1998-04-03 MX MX9802655A patent/MX9802655A/es unknown
- 1998-04-08 NO NO19981630A patent/NO312592B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK283619B6 (sk) | Deriváty 5-O-desoaminyl 6-O-metylerytronolidu A, spôsob ich prípravy a ich použitie pri príprave biologicky aktívnych produktov | |
| EP0109253B1 (en) | Epimeric azahomoerythromycin a derivative and intermediates therefor | |
| KR100633835B1 (ko) | 2-플루오로 3-데[(2,6-디데옥시 3-Ｃ-메틸 3-Ｏ-메틸-α-Ｌ-리보헥소피라노실) 옥시] 6-Ｏ-메틸 3-옥소 에리트로마이신의 신규유도체, 그의 제조 방법 및 약제의 활성 성분 합성을 위한 그의용도 | |
| RU2100367C1 (ru) | Производные эритромицина, способ их получения и промежуточные соединения, фармацевтическая композиция, обладающая антибиотической активностью | |
| PL166379B1 (en) | Method of obtaining novel o-methyl derivatives of azithromycine a | |
| BG64099B1 (bg) | 3'-n-оксидни, 3'-n-диметиламинови, 9-оксимни производни на еритромицин а | |
| US5350839A (en) | 2'-position modified compound of erythromycin or its derivative | |
| US4526889A (en) | Epimeric azahomoerythromycin A derivative, intermediates and method of use | |
| EP0080818B1 (en) | Erythromycin b derivatives | |
| JP2001520234A (ja) | ９ａ−アザリド類から誘導される新規３，６−ヘミケタール類 | |
| HU193157B (en) | Process for preparing 4"-epi-erythromycin a and derivatives thereof | |
| EP0245013B1 (en) | Erythromycin derivatives | |
| SK37199A3 (en) | Compound 6-o-methyl erythromycin a 9-hydrazon, method for the preparation of 6-o-methyl erythromycin a 9-hydrazon and method for the preparation of 6-o-methyl erythromycin a 9-oxime | |
| USRE38426E1 (en) | 5-O-deosaminyl 6-O-methyl erythronolide A derivatives, preparation method therefor and use thereof for preparing biologically active materials | |
| HRP980646A2 (en) | Novel oleandomycin derivatives | |
| CA1250284A (en) | Antibacterial epimeric azahomoerythromycin a derivative and production thereof | |
| CA2458932C (en) | Methylene-4-azasteroids | |
| CS241099B2 (cs) | Způsob přípravy 4“-epi-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza- -9a-bomoerythromycinu A | |
| HRP970551A2 (en) | Novel o-methyl azythromycin derivatives | |
| CZ96999A3 (cs) | Nové deriváty erytromycinu A, způsob selektivní methylace 6-OH skupiny erytromycinu A, a způsob přípravy 6-0- methylerytromycinu A |