BG63752B1 - Нови производни на 5-0-дезозаминил-6-0-метилеритронолид а, метод за тяхното получаване и използването им за получаване на биологично активни продукти - Google Patents
Нови производни на 5-0-дезозаминил-6-0-метилеритронолид а, метод за тяхното получаване и използването им за получаване на биологично активни продукти Download PDFInfo
- Publication number
- BG63752B1 BG63752B1 BG102350A BG10235098A BG63752B1 BG 63752 B1 BG63752 B1 BG 63752B1 BG 102350 A BG102350 A BG 102350A BG 10235098 A BG10235098 A BG 10235098A BG 63752 B1 BG63752 B1 BG 63752B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- formula
- compound
- preparation
- compounds
- hydroxyl group
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 6
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical group C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000012374 esterification agent Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 abstract description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSYNQJPENMOLHR-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.CCN(CC)CC CSYNQJPENMOLHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 isobutyryl Chemical group 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N(C)C KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 3-(cycloundecen-1-yl)-1,2-diazacycloundec-2-ene Chemical compound C1CCCCCCCCC=C1C1=NNCCCCCCCC1 WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZKYEQDPDZUERB-UHFFFAOYSA-N Pindone Chemical group C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)C(C)(C)C)C(=O)C2=C1 RZKYEQDPDZUERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTLYNHBYTKOXTE-HLJDHPTISA-N [H][C@@]1(O[C@@H]2[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C(=O)OC(CC)[C@@](C)(O)[C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@]2(C)OC)O[C@H](C)C[C@@H]([C@H]1O)N(C)C Chemical class [H][C@@]1(O[C@@H]2[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C(=O)OC(CC)[C@@](C)(O)[C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@]2(C)OC)O[C@H](C)C[C@@H]([C@H]1O)N(C)C QTLYNHBYTKOXTE-HLJDHPTISA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N diazene Chemical compound N=N RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000071 diazene Inorganic materials 0.000 description 1
- YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hydrate Chemical compound O.ClCCl YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- NOVHEGOWZNFVGT-UHFFFAOYSA-N hydrazine Chemical compound NN.NN NOVHEGOWZNFVGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005638 hydrazono group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000006140 methanolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BJCXMOBNIFBHBJ-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-yl 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC1=CC=CC=N1 BJCXMOBNIFBHBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])[O-] QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003458 sulfonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Съединенията намират приложение за получаване на антибиотици. Те имат обща формула, в която R означава остатък от карбоксилна киселина, която съдържадо 18 въглеродни атома.
Description
Област на техниката
Изобретението се отнася до нови производни на 5-О-дезозаминил-6-О-метилеритронолид А, до метод за получаването им и до използването им за получаване на биологично активни продукти.
Предмет на изобретението са съединения с формула
(III)
(1) в която R означава остатък от карбоксилна киселина, която съдържа до 18 въгле- 3θ родни атома.
От остатъците карбоксилни киселини могат да се посочат по-специално радикалите ацетилов, пропионилов, бутирилов, изобутирилов, н-валерилов, изовалерилов, трет.- 35 валерилов и пивалилов.
По-специално предмет на изобретението са съединения с формула I, в която R означава ацетилов радикал.
Предмет на изобретението е също метод за получаване на съединения с формула I, при който съединение с формула което от своя страна взаимодейства с карбонилдиимидазол, след това с хидразин NH2NH2, като се получава съответното съединение с формула I.
Съединенията с формула II най-общо са познати и могат да се получат съгласно метода, описан в ЕР 619319.
Съгласно предпочитан начин на изпълнение на изобретението средството, способно да активира избирателно хидроксилната група в положение 11, е производно на сулфонова киселина, като метансулфонов, паратолуе нсулфонов, трифлуорометансулфонов анхидрид или тионилхлорид SOC12, които образуват пръстенен сулфит с групата ОН в положение 12; основата, използвана да се създаде двойна връзка 10(11), е диазабициклоундецен, например DBU (или 1,8-диазабицикло [5-4-0] ундец-7-ен), или DBN (или 1,5-диазабицикло [4,3,0] нон-5-ен или 2,6-лутидин, или 2,4,6-колидин или тетраметилгуанидин; взаимодействието на съединението с формула III с карбонилдиимидазола се осъществява в присъствието на една от основи-
те, посочени по-горе, или още в присъствие на натриев хидрид, триетиламин, натриев или калиев карбонат или хидрогенкарбонат, NaN(SiMe3)2; хидразинът се използва под формата на хидрат на хидразина.
Получените съединения с формула III са нови продукти и същевременно са предмет на изобретението.
Следователно, предмет на изобретението в качеството на химически продукти са съединенията с формула III и особено съединението с формула III, в която R пред2 ставлява ацетилов радикал.
Съединенията с формула I са интересни междинни продукти, от които могат по-специално да се получат антибиотични продукти, описани и претендирани в ЕР 0 676 409.
Предмет на изобретението е по-специално и използването на съединение с формула I, от което под действието на средство за отцепване на защитните групи при хидроксилните функции може да се получи съединение с формула
което взаимодейства с алдехид с формула
в която R’, означава водороден атом, или въглеводороден радикал, съдържащ до 23 въглеродни атома, наситен или ненаситен, в даден случай прекъснат с един или повече хетероатоми и в даден случай носещ една или няколко функционални групи, като се получава съединението с формула
което взаимодейства със средство за окисляване на хидроксилната група в положение 3, след това взаимодейства със сред ство за отцепване на хидроксилната група в положение 2’, за да се получи съединението с формула
което под действието на редуциращо средство се превръща в съответното съединение с формула
в която R’, има даденото по-горе значение.
В предпочитан начин на изпълнение,
- R’, означава радикал
- отцепването на защитните групи при хидроксилната функция се осъществява чрез осапунване и след това подкисляване на естерната функция,
- естерифицирането на хидроксилната група в положение 2’ се осъществява съгласно класическите методи,
- окислението на хидроксилната група в положение 3 се извършва, като се използва диимид, в присъствие на диметилсулфоксид, например хидрохлорид на 1-етил 3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид,
- отцепването на хидроксилната група в положение 2’ настъпва чрез метанолиза,
- редуциращото средство е NaBH,CN или NaBH(OAc)3, или още NaBH4 в присъствието на оцетна киселина или водород, в присъствие на катализатор като паладий, платина, и в даден случай в присъствие на киселина като солна киселина или оцетна киселина.
Продуктите с формула VII показват интересни антибиотични свойства, описани и претендирани в ЕР 0676409.
Примери за изпълнение на изобретението
Пример 1. 2’,3-диацетат на 11,12-дидезокси-3-дез(2,6-дидезокси-3-С-метил-3-0метил-а-Ь-рибохексопиранозил)-11,12- (хидразоно(карбонилокси)-6-0-метил-еритромицин
Етап А. 2’,3-диацетат на 11-дезокси10,11-дидехидро-3-дез(2,6-дидезокси-3-С-метил-3-О-метил-а-Ь-рибохексопиранозил)-6О-метил-еритромицин
Разтвор, съдържащ 9,45 g 2’,3-диацетат на 3-дез(2,6-дидезокси-3-С-метил-3-Ометил- a-L-рибохексопиранозил) -6-О-метилеритромицин и 112 ml пиридин се разбърква в продължение на 15 min при 0°С. В продължение на 10 min се прибавя 1,52 ml тионилхлорид. Разбъркването продължава една нош при стайна температура. Сместа се обезводнява и суши. Прибавя се към смес от 150 m етилацетат и 200 ml натриев хидрогенкарбо нат. Разбърква се в продължение на 10 min. Декантира се, екстрахира се с етилацетат и се суши. Получават се 10,7 g от продукта.
Смес от 10,7 g от този продукт и 124 ml диметилформамид се разбърква при 50°С. В продължение на 5 min се прибавя 2,53 ml DBU. Разбърква се 48 h при 50°С, излива се във вода. Прибавят се 100 cm3 етилацетат. Декантира се, промива се с вода (1,25 1), екстрахира се с етилацетат (400 ml) и се суши с магнезиев сулфат, филтрира се и филтратът се изпарява до сухо. Прибавят се около 50 ml изопропилов етер, оставя се в продължение на 72 h да кристализира, филтрира се, промива се и се суши. Получават се 5,514 g от желания продукт с температура на топене 174°С.
Етап В. 2’,3-диацетат на 11,12-дидезокси-3-дез(2,6-дидезокси-3-С-метил-3-Ометил-а-Ь-рибохексопиранозил) -11,12- (хидразоно(карбонилокси)-6-О-метил-еритромицин.
Разбърква се смес, която съдържа 2,623 g от продукта, получен в предходния етап, 972 mg карбонилдиимидазол, 30 ml дихлорометан и 60μ1 DBU. Разбъркването продължава 4 h. Прибавят се 404 ml хидразинхидрат. Разбърква се 24 h, прибавят се 50 ml кисел натриев фосфат 0,5 М. Декантира се, екстрахира се с метиленхлорид и се суши. Разбърква се с изопропилов етер, оставя се да изкристализира в продължение на една нощ. Филтрира се, промива се с изопропилов етер и се суши. Получават се 2,415 g от желания продукт.
| NMR | CDCIa | I ppM | |
| 0,84 | (t) | CH3-CH2 | |
| 1.0 | (d) | 1,10 (d) | |
| 1.12 | (d) - | 1.15 (d) | CH-Me |
| 1,23 | (d) | ||
| 1,28 | (s) | 6 и 12 Me | |
| 1,40 | (s) | ||
| 2,09 | (s) | OAc | |
| 2,18 | (s) | ||
| 2,26 | (s) | ΝΜβ2 | |
| 2,61 | (s) | (2H) | H8 и Н'з |
| 2,88 | (m) | н2 | |
| =3,06 | (m) | Ню | |
| 3,02 | (s) | С-ОМе | |
| 3,33 | (m) | H's | |
| 3,67 | (s) | Н11 | |
| 3,69 | (d) | Ηβ | |
| 4,03 | (d) | НЧах | |
| 4,53 | (si) | (2H) | nh2 |
| 4,73 | (dd) | Н'гах | |
| 5,03 | (d) | Нз | |
| 5,13 | (dd) | Ню |
Използване. 11,12-дидезокси-З-дез(2,6дидезокси-З-С-метил-З-О-метил-а-Ь-рибохексопиранозил) -окси) -6-О-метил-З-оксо12,11- (оксикарбонил) - (2- (3- (4-хинолеин ил) 2-пропил)-хидразоноеритромицин
Етап А. 11,12-дидезокси-З-дез (2,6-дидезокси-3-С-метил-3-0-метил-о-1и-рибохек- jq сопиранозил) -11,12- (хидразоно- (карбонилокси) -6-О-метил-еритромицин
В продължение на 30 min се разбърква смес, която съдържа 714 mg от продукта от пример 1 етап В, 7,5 ml изопропанол и 2 ml IN натриев хидроксид. Реакционната смес се държи при стайна температура в продължение на 48 h. Прибавят се 2 ml нормален разтвор на солна киселина. Изпарява се до сухо. Полученият продукт се хроматографира върху силикагел, като се елуира със смес
I от етилацетат - триетиламин (9:1). Получават се 300 mg от желания продукт.
Етап В. 2’-ацетат на 11,12-дидезокси3-дез(2,6-дидезокси-3-С-метил-3-О-метил-а L-рибохексопиранозил-12,11- (оксикарбонил) - 5 (3- (4-хинолеинил) -пропилиден) -хидразоно) 6-О-метил-еритромицин
В продължение на 4 h, в атмосфера от азот, се разбъркват 281 ml 4-хинолеинилпропаналдехид, 10,2 ml толуен, 802 mg от про- 10 дукта, получен в предходния етап, и 306Ц оцетна киселина. Изпарява се до сухо. Полученият продукт се хроматографира върху силикагел, като се елуира със смес от етилацетат-триетиламин (95:5), след това със смес 15 етилацетат-триетиламин (90:10). Получават се 916 mg от продукта.
839 mg от този продукт се разбъркват в продължение на една нош в смес от 10 ml метиленхлорид и 121 μΐ оцетен анхидрид. При- 20 бавят се 8,55 ml амонячна вода. Разбърква се в продължение на 10 min, екстрахира се с метиленхлорид и се суши. Получават се 846 mg от желания продукт.
Етап С. 11,12-дидезокси-3-дез(2,6-ди- 25 дезокси-З-С-метил-З-О-метил-а-Ь-рибохексопиранозилокси) -3-оксо-12,11 - (оксикарбонил- (3- (4-хинолеинил) пропилиден) -хидразоно) ) -6-О-метил-еритромицин
В продължение на 15 min се разбърква 30 смес от 1,783 g хидрохлорид на 1-етил-3-(3диметиламино-пропилкарбодиимид), 1,67 ml DMSO и 11 ml метиленхлорид. Прибавят се 781 mg от продукта, получен в предходния етап, и 8 ml метиленхлорид. Разбърква се в 35 продължение на 1,30 h и се добавя 1,8 g пиридинилов трифлуороацетат. Разбърква се 3 h при стайна температура, прибавят се 30 ml амоняк. Разбърква се 15 min, екстрахира се с метиленхлорид и се суши над магнезиев сул- 40 фат. Хроматографира се върху силикагел, като се елуира със смес от етилацетат-триетиламин (9:1). Получават се 647 mg от продукта. В продължение на една нощ се разбърква смес от 566 mg от този продукт и 18 ml метанол и 45 се получават 540 mg от желания продукт.
Етап D. 11,12-дидезокси-3-дез(2,6-дидезокси З-С-метил-З-О-метил a-L-рибохексопиранозил) окси) -6-0-метил-3-оксо-12,11 (оксикарбонил-(2-(3-(4-хинолеинил)-2-про- 50 пил) хидразоно)) -еритромицин
Разтварят се 0,38 g от продукта, полу чен в предходния етап, и 38 mg платинов оксид в 10 ml етилацетат. Хидрогенира се при енергично разбъркване в продължение на 24 h. Филтрира се, промива се с етилацетат и се изпарява под намалено налягане. Получават се 0,375 g продукт, който се разбърква с 5 ml метанол, прибавят се 175 ml оцетна киселина и 90 mg натриев борохидрид. Разбърква се 3 h при стайна температура. Метанолът се отдестилира и остатъкът се разтваря в смес метиленхлорид-вода. Стойността на pH се довежда до 8-9 с 28%-ен разтвор на амоняк. Декантира се, промива се с вода, суши се, филтрира се и се изпарява до сухо. Получават се 0,37 g продукт, който се хроматографира върху силикагел, като се елуира със смес от етилацетат-триетиламин 96:4. Получават се 127 mg продукт (Rf ш 0,25), който се обезводнява, промива се и се суши. Получават се 90 mg от желания продукт. Т.т. = 189°С.
NMR CDC13 ppm 300 MHz
1,34 (s) -1,48 (s); 6 и 12 CH3; 2,30 (s): N(CHj)2; 2,65 (s): 6-OCH,; 3,06 (dg): H4; 3,19 (q): H10; 3,74 (s): Hn; 5,50 (t, подв.): NHCH2; 7,30 (d): Н3 хинолеин; 7,53-7,68 (dt): H6-H7 хинолеин; 8,10 (m): Н5-Н8 хинолеин; 8,79 (d): H2 хинолеин.
Claims (7)
- Патентни претенции1. Съединение с формула в която R означава остатък от карбоксилна киселина, която съдържа до 18 въглеродни атома.
- 2. Съединение с формула I съгласно претенция 1, в която R означава ацетилов радикал.
- 3. Метод за получаване на съедине ние с формула I съгласно претенции 1 или 2, характеризиращ се с това, че съединение с формула в която R има посочените по-горе значения, взаимодейства със средство, способно да активира избирателно хидроксилната група в положение 11, след това с основа, за да се получи съединението с формула което от своя страна взаимодейства с карбонилдиимидазол, след това с хидразин NH2NH2, като се получава съответното съединение с формула I.
- 4. Съединения с формула III съгласно претенция 3 като химически продукти.
- 5. Съединение с формула III, в която R означава ацетилов радикал, като химически продукт.
- 6. Използване на съединения с формула I, както са дефинирани в претенциите 1 или 2, при което съединение с формула I взаимодейства със средство за отцепване на защитните групи на хидроксилните функционални групи, като се получава съединение с формула което взаимодейства с алдехид с формула в която R’t означава водороден атом, или въглеводороден радикал, съдържащ до 23 въглеродни атома, наситен или ненаситен, в даден случай прекъснат с един или повече хетероатоми и в даден случай носещ една или няколко фунционални групи, като се получава съединение с формула което взаимодейства със средство за естерификация до получаване на съответстващото на формула VI съединение с формула VI’, където хидроксилната група в положение 2’ е заместена с OR, което от своя страна взаимодейства със средство за окисляване на хидроксилната група в положение 3, след което взаимодейства със средство за отцепване на хидроксилната група в положение 2’, за да се получи съединение с формула в която R\ има посоченото по-горе значение.
- 7. Използване на съединения с формула I за получаване на съединения с фор5 мула VIII, в която R’, представлява радикала (VII) което под действието на редуциращо средство се превръща в съответното съеди- 15 нение с формула
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9511861A FR2739620B1 (fr) | 1995-10-09 | 1995-10-09 | Nouveaux derives de la 5-0-desosaminyl 6-o-methyl erythronolide a, leur procede de preparation et leur application a la preparation de produits biologiquement actifs |
| PCT/FR1996/001567 WO1997013774A2 (fr) | 1995-10-09 | 1996-10-08 | Nouveaux derives de la 5-o-desosaminyl 6-o-methyl erythronolide a, leur procede de preparation et leur application a la preparation de produits biologiquement actifs |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG102350A BG102350A (bg) | 1999-03-31 |
| BG63752B1 true BG63752B1 (bg) | 2002-11-29 |
Family
ID=9483377
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG102350A BG63752B1 (bg) | 1995-10-09 | 1998-03-25 | Нови производни на 5-0-дезозаминил-6-0-метилеритронолид а, метод за тяхното получаване и използването им за получаване на биологично активни продукти |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6011142A (bg) |
| EP (1) | EP0854879B1 (bg) |
| JP (1) | JP4327248B2 (bg) |
| KR (1) | KR100451063B1 (bg) |
| CN (1) | CN1067401C (bg) |
| AP (1) | AP888A (bg) |
| AR (1) | AR004688A1 (bg) |
| AT (1) | ATE212034T1 (bg) |
| AU (1) | AU708351B2 (bg) |
| BG (1) | BG63752B1 (bg) |
| BR (1) | BR9610959A (bg) |
| CA (1) | CA2231562C (bg) |
| CZ (1) | CZ293430B6 (bg) |
| DE (1) | DE69618607T2 (bg) |
| DK (1) | DK0854879T3 (bg) |
| EA (1) | EA000765B1 (bg) |
| EE (1) | EE03878B1 (bg) |
| ES (1) | ES2171722T3 (bg) |
| FR (1) | FR2739620B1 (bg) |
| GE (1) | GEP20032899B (bg) |
| HU (1) | HUP9900136A3 (bg) |
| IL (1) | IL123613A0 (bg) |
| MX (1) | MX9802655A (bg) |
| NO (1) | NO312592B1 (bg) |
| PL (1) | PL183645B1 (bg) |
| PT (1) | PT854879E (bg) |
| RO (1) | RO118874B1 (bg) |
| SI (1) | SI0854879T1 (bg) |
| SK (1) | SK283619B6 (bg) |
| TR (1) | TR199800624T1 (bg) |
| UA (1) | UA52621C2 (bg) |
| WO (1) | WO1997013774A2 (bg) |
| ZA (1) | ZA966666B (bg) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2777282B1 (fr) * | 1998-04-08 | 2001-04-20 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de la 2-fluoro 3-de((2,6-dideoxy 3-c-methyl 3-0-methyl-alpha-l-ribohexopyranosyl) oxyl) 6-o-methyl 3-oxo erythromycine, leur procede de preparation et leur application a la synthese de principes actifs de medicaments |
| KR100710605B1 (ko) * | 1999-04-16 | 2007-04-24 | 코산 바이오사이언시즈, 인코포레이티드 | 매크롤라이드 항감염제 |
| US6590083B1 (en) | 1999-04-16 | 2003-07-08 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Ketolide antibacterials |
| IL145976A0 (en) | 1999-04-16 | 2002-07-25 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Ketolide antibacterials |
| GB0031312D0 (en) * | 2000-12-21 | 2001-02-07 | Glaxo Group Ltd | Macrolides |
| US7601695B2 (en) * | 2003-03-10 | 2009-10-13 | Optimer Pharmaceuticals, Inc. | Antibacterial agents |
| WO2009055557A1 (en) | 2007-10-25 | 2009-04-30 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Process for the preparation of macrolide antibacterial agents |
| US8796232B2 (en) | 2008-10-24 | 2014-08-05 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating resistant diseases using triazole containing macrolides |
| US9937194B1 (en) | 2009-06-12 | 2018-04-10 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for treating inflammatory diseases |
| JP5914335B2 (ja) | 2009-09-10 | 2016-05-11 | センプラ ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | マラリア、結核、及びｍａｃ病の治療方法 |
| WO2011119604A1 (en) | 2010-03-22 | 2011-09-29 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of a macrolide, and uses therefor |
| BR112012029586A2 (pt) | 2010-05-20 | 2016-08-02 | Cempra Pharmaceuticals Inc | processos para preparar macrolídeos e cetolídeos e intermediários dos mesmos |
| KR20180110181A (ko) | 2010-09-10 | 2018-10-08 | 셈프라 파마슈티컬스, 인크. | 질환을 치료하기 위한 수소결합 형성 플루오로 케토라이드 |
| CA2868262A1 (en) | 2012-03-27 | 2013-10-03 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Parenteral formulations for administering macrolide antibiotics |
| CN105163785A (zh) | 2013-03-14 | 2015-12-16 | 森普拉制药公司 | 用于治疗呼吸道疾病的方法及其制剂 |
| CA2907085A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Convergent processes for preparing macrolide antibacterial agents |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3923784A (en) * | 1973-09-10 | 1975-12-02 | Hoffmann La Roche | Erythromycin a derivatives |
| US4518590A (en) * | 1984-04-13 | 1985-05-21 | Pfizer Inc. | 9α-Aza-9α-homoerythromycin compounds, pharmaceutical compositions and therapeutic method |
| US4742049A (en) * | 1986-06-04 | 1988-05-03 | Abbott Laboratories | Semisynthetic erythromycin antibiotics |
| KR880009960A (ko) * | 1987-02-24 | 1988-10-06 | 데이빗 로버츠 | 화학적 화합물 |
| US5523399A (en) * | 1991-12-27 | 1996-06-04 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-O-desosaminylerythronolide derivatives |
| US5591837A (en) * | 1992-04-22 | 1997-01-07 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-O-desosaminylerythronolide a derivative |
| FR2692579B1 (fr) * | 1992-06-19 | 1995-06-02 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de la picromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
| CA2154550A1 (en) * | 1993-01-26 | 1994-08-04 | Yoko Misawa | 5-o-desosaminylerythronolide derivatives |
-
1995
- 1995-10-09 FR FR9511861A patent/FR2739620B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-08-06 ZA ZA9606666A patent/ZA966666B/xx unknown
- 1996-08-10 UA UA98041836A patent/UA52621C2/uk unknown
- 1996-10-07 AR ARP960104634A patent/AR004688A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-10-08 AU AU72208/96A patent/AU708351B2/en not_active Expired
- 1996-10-08 US US09/051,378 patent/US6011142A/en not_active Ceased
- 1996-10-08 EE EE9800109A patent/EE03878B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-10-08 AP APAP/P/1998/001216A patent/AP888A/en active
- 1996-10-08 PT PT96933501T patent/PT854879E/pt unknown
- 1996-10-08 EP EP96933501A patent/EP0854879B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-08 TR TR1998/00624T patent/TR199800624T1/xx unknown
- 1996-10-08 DK DK96933501T patent/DK0854879T3/da active
- 1996-10-08 HU HU9900136A patent/HUP9900136A3/hu unknown
- 1996-10-08 CA CA002231562A patent/CA2231562C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-08 EA EA199800280A patent/EA000765B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-10-08 CZ CZ19981055A patent/CZ293430B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-10-08 GE GEAP19964227A patent/GEP20032899B/en unknown
- 1996-10-08 ES ES96933501T patent/ES2171722T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-08 IL IL12361396A patent/IL123613A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-10-08 KR KR10-1998-0702581A patent/KR100451063B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-10-08 JP JP51476697A patent/JP4327248B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-08 PL PL96326001A patent/PL183645B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-10-08 RO RO98-00826A patent/RO118874B1/ro unknown
- 1996-10-08 SK SK431-98A patent/SK283619B6/sk unknown
- 1996-10-08 AT AT96933501T patent/ATE212034T1/de active
- 1996-10-08 SI SI9630452T patent/SI0854879T1/xx unknown
- 1996-10-08 CN CN96197514A patent/CN1067401C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-08 BR BR9610959A patent/BR9610959A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-10-08 DE DE69618607T patent/DE69618607T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-08 WO PCT/FR1996/001567 patent/WO1997013774A2/fr not_active Application Discontinuation
-
1998
- 1998-03-25 BG BG102350A patent/BG63752B1/bg unknown
- 1998-04-03 MX MX9802655A patent/MX9802655A/es unknown
- 1998-04-08 NO NO19981630A patent/NO312592B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG63752B1 (bg) | Нови производни на 5-0-дезозаминил-6-0-метилеритронолид а, метод за тяхното получаване и използването им за получаване на биологично активни продукти | |
| FI72980B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 4ç-epi-9-deoxo-9a-metyl-9a-aza-9a-homoerytromycin a och dess farmaceutiskt godtagbara salter samt mellanprodukterna anvaenda i foerfarandet. | |
| DK158229B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin a eller alkanoyl-derivater deraf eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf og n,n'-dioxidet deraf til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden | |
| RU2482190C2 (ru) | КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ КОРТЕКСОЛОН-17α-ПРОПИОНАТА И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | |
| NO155932B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive erytromycin-derivater. | |
| AU623764B2 (en) | Erythromycin derivatives | |
| US6022965A (en) | Method for isomerising the 10-methyl radical of erythromycin derivatives | |
| FI102378B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-amino- 4,6-steroidien va lmistamiseksi | |
| USRE38426E1 (en) | 5-O-deosaminyl 6-O-methyl erythronolide A derivatives, preparation method therefor and use thereof for preparing biologically active materials | |
| Tanaka et al. | Syntheses of recyclized macrolide antibiotics and related derivatives from mycaminosyltylonolide. | |
| PL188228B1 (pl) | Związki o szkielecie kamptotecyny, sposób ich wytwarzania i kompozycja farmaceutyczna je zawierająca | |
| WO1993002096A1 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 17β-SUBSTITUTED-4-AZA-5α-ANDROSTAN-3-ONE DERIVATIVES | |
| FI76098B (fi) | N-metyl-11-aza-10-deoxi-10 -dihydroerytromycin-n-oxidderivat, foerfarande foer framstaellning av dessa, vid foerfarandet anvaend mellanprodukt samt deras anvaendning vid framstaellning av n-metylderivat av 11-aza-10-deoxi-10 -dihydroerytromycin-a. | |
| NO322424B1 (no) | Derivater av 4'-demykarosyl-8a-aza-8a-homotylosin | |
| JPS5931794A (ja) | Ｎ―メチル１１―アザ―１０―デオキソ―１０―ジヒドロエリスロマイシンａ製造用中間体 | |
| Nishida et al. | Chemical modification of erythromycin A: Synthesis of the C1–C9 fragment from erythromycin A and reconstruction of the macrolactone ring | |
| Lartey et al. | Stereoselective deoxygenation of erythromycin A at C-12: Effect of structure and conformation on prokinetic activity |