SK283591B6 - Spôsob prípravy tolterodínu a medziprodukt - Google Patents
Spôsob prípravy tolterodínu a medziprodukt Download PDFInfo
- Publication number
- SK283591B6 SK283591B6 SK815-99A SK81599A SK283591B6 SK 283591 B6 SK283591 B6 SK 283591B6 SK 81599 A SK81599 A SK 81599A SK 283591 B6 SK283591 B6 SK 283591B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- tolterodine
- formula
- added
- methanol
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
- C07D311/20—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 hydrogenated in the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
- C07C215/54—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
- Optical Integrated Circuits (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Je opísaný spôsob prípravy tolterodínu vzorca (V), ktorý zahŕňa redukciu laktónu vzorca (III) redukčným činidlom vybraným zo skupiny pozostávajúcej z diizobutylalumínium hydridu, sodnej soli bis(2-metoxyetoxy)alumínia a lítnej soli tri-terc-butyloxyaluminohydridu, pri teplote nižšej než -15 °C, pričom vznikne hydroxy zlúčenina vzorca (IV), ktorá sa podrobí redukčnej aminácii diizopropylamínom. Ďalej je opísaný 3,4-di-hydro-6-metyl-4-fenyl-2H-benzpyran-2-ol vzorca (IV) ako medziprodukt tohto spôsobu. ŕ
Description
Vynález sa týka spôsobu prípravy tolterodínu (V) a zahŕňa nové medziprodukty. (R)-Tolterodín L-vínan (VI) sa môže využiť v oblasti liečby inkontinencie moču.
Doterajší stav techniky
US 5382600 opisuje tolterodín ((V) a jeho soľ s kyselinou vínnou) spolu s metódou na jeho prípravu. (R)-Tolterodín (VI) sa môže využiť na liečbu inkontinencie moču.
Australian Joumal of Chemistry, 26899-906 (1973) opisuje laktón (III).
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je spôsob prípravy tolterodínu (V), ktorý zahŕňa:
redukciu laktónu (III) pomocou redukčného činidla za vzniku hydroxyzlúčeniny (IV) a redukčnú amináciu hydroxy zlúčeniny (IV) diizopropylamínom.
Tiež je opísaný 3,4-dihydro-6-metyl-4-fenyl-2H-benzpyran-2-ol (IV).
USA 5382600 opisuje tolterodín ((V), ajeho soľ s kyselinou vínnou) spolu s metódou na jeho prípravu.
Zlepšený spôsob prípravy tolterodínu je uvedený v príkladoch 2 a 3.
Výhodné redukčné činidlá zahŕňajú diizobutylalumíniumhydrid, sodnú soľ bis(2-metoxyetoxy)alumínia a lítnu soľ tri-terc.butoxyaluminohydridu, výhodnejší je diizobutylalumíniumhydrid (DIBAL).
Je výhodné uskutočniť spôsob premeny laktónu (III) na zodpovedajúci hydroxy zlúčeniny (IV) pri teplote nižšej než -15 °C, je výhodnejšie uskutočňovať túto reakciu pri teplote -20 °C a nižšej.
Reakcia 4-hydroxytoluénu (I) s nenasýtenou kyselinou (II) umožňuje vznik laktónu (III), ktorý existuje vo forme enantiomérov. Pokiaľ sa laktón (III) redukuje na zodpovedajúcu hydroxy zlúčeninu (IV), redukciou karbonylu vzniká sekundárny alkohol so stereogénnym centrom. Preto sa tu vyskytujú dva páry diastereoizomérov. Preto, pokiaľ sa použije termín 3,4-dihydro-6-metyl-4-fenyl-2H-benzpyran-2-ol (IV), týka sa to a zahŕňa formy (2R, 4R), (2S, 4R), (2S, 4S) a (2R, 4S)-3,4-dihydro-6-metyl-4-fenyl-2H-benzpyran-2-olu (IV). Pri transformácii hydroxy zlúčeniny (IV) na tolterodín (V), centrum na druhom uhlíku sa stratí a vzniká tolterodín s jedným stereogénnym centrom. Táto racemická zlúčenina sa neskôr rozpustí v konverzii tolterodínu (V) na (R)-tolterodín L-vínan (IV).
Tolterodín (V) je amín a sám osebe tvorí adičné soli kyselín, pokiaľ reaguje s dostatočne silnou kyselinou. Farmaceutický prijateľné soli sú výhodné oproti zodpovedajúcim voľným amínom, pretože soli amínov sú rozpustnejšie vo vode a ľahšie kryštalizujú. Výhodné farmaceutický prijateľné soli zahŕňajú soli nasledujúcich kyselín: kyselina metánsulfónová, chlorovodíková, bromovodíková, sírová, fosforečná, dusičná, vínna, fitmarová, maleínová, CH3-(CH2)n-COOH, kde n=0 až 4, HOOC-(CH2)„-COOH, kde n je definované. Výhodnejšie farmaceutický prijateľné soli tolterodínu (V) je vínan (VI).
(R)-Tolterodín L-vínan (IV) je známy na využitie v liečbe inkontinencie moču.
Uvedené definície a vysvetlenia sa týkajú názvov využitých v celom dokumente, vrátane opisu a nárokov.
Konvencia pre vzorce a definícia premenných
Zastúpenie uhlíkových atómov rôznych substituentov sa označuje dvoma postupmi. Prvý postup využíva prefíx celého názvu premenné ako „CrC4“, kde tak „1“ ako „4“ sú celé čísla predstavujúce minimum a maximum počtu atómov uhlíka v premennej. Prefíx je oddelený od premennej medzerou. Napríklad „CrC4 alkyl“ predstavuje alkyly v dĺžke od jedného do štyroch atómov uhlíka (vrátane ich izomčmych foriem, pokiaľ nie je označené inak). Kedykoľvek sa tento jednoduchý prefíx použije, udáva celkový počet atómov uhlíka v danej premennej, ktorá je definovaná. Tak C2-C4 alkoxykarbonyl opisuje skupinu CH3-(CH2)n-O-OC-, kde n je nula, jeden alebo dva. Pri druhom postupe sa počet atómov uhlíka len každej časti definície určuje zvlášť uzavretím označenia „CrCj“ do zátvoriek a umiestnením bezprostredne (bez vloženej medzery) pred časť práve opisovanej definície. Pomocou tejto možnej konverzie má (CrC3)alkoxykarbonyl rovnaký význam ako C2-C4 alkoxykarbonyl, pretože „Cj-Q“ označuje len atómy uhlíka v alkoxy skupine. Podobne C2-C6 alkoxyalkyl a (Cr -C3)alkoxy(C|-C3)alkyl definujú alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu od 2 do 6 atómov uhlíka. Tieto dve definície sa líšia v tom, že prvá definícia dovoľuje nielen samotnej alkoxyskupine, ale tiež samotnej alkylovej skupine obsahovať 4 až 5 atómov uhlíka, druhá definícia limituje počet atómov uhlíka v každej skupine na tri.
Všetky teploty sú udané v stupňoch Celzia.
TLC znamená tenkovrstvá chromatografía.
HPLC znamená vysokotlaková kvapalinová chromatografia.
Chromatografovať (kolónová a blesková) znamená purifikáciu či separáciu zlúčeniny definovanou (sorbent, eluent). Je jasné, že vhodné frakcie sú spojené a zakoncentrované s cieľom získať žiadanú látku.
[a]D 23 znamená uhol stáčania roviny polarizovaného svetla (špecifická optická rotácia) pri 25 °C a pri použití D línie sodíka (589A).
Farmaceutický prijateľné znamená také vlastnosti a/alebo látky, ktoré sú prijateľné pre pacienta z hľadiska farmakologického a toxikologického a pre výrobných farmaceutických chemikov z hľadiska fyzikálne chemických vlastností to sú kompozícia, formulácia, stabilita, prijateľnosť pre pacienta a biodostupnosť.
Pokiaľ sa použijú zmesi dvoch rozpúšťadiel, pomer rozpúšťadiel sa definuje v objem/objem (v/v).
DIBAL znamená diizobutylalumínium hydrid.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Bez ďalšieho upresnenia sa predpokladá, že odborník vo svojom odbore môže s využitím predloženého opisu uskutočniť predložený vynález v plnom rozsahu.
Nasledujúce podrobné príklady opisujú, ako pripraviť rôzne zlúčeniny a/alebo uskutočniť rôzne spôsoby podľa vynálezu a sú zostavené len ako ilustratívne, nie vyčerpávajúce pre tento vynález v akomkoľvek smere.
Odborník v tejto oblasti rýchlo rozpozná vhodné obmeny postupov tak v reaktantoch, ako v reakčných podmienkach a technikách.
Príklad 1
3,4-Dihydro-6-metyl-4-fenyl-2H-benzpyran-2-ón (III)
Do 1 litrovej banky s guľatým dnom a štyrmi vývodmi s miešadlom, termočlánkom a prívodom dusíka sa pridala trans-škoricová kyselina (II, 100 g, 675 mmol). Parakresol (I, 76,6 g, 708 mmol) sa predhrial vo vodnom kúpeli na 60 °C a pridal sa ku kyselina škoricovej (II), následne sa pridala koncentrovaná kyselina sírová (13,0 ml, 243 mmol). Reakčná zmes sa bezprostredne zahriala na 122,5 °C a miešala pri 120 - 125 °C, dokiaľ sa nerozhodlo, že je ukončená pomocou HPLC analýzy (kolóna = nukleozil C - 18; mobilná fáza acetonitril/voda (45/55); prietok 1,5 ml/min.; vlnová dĺžka 254 nm; príprava vzorky: (1) rozpustiť 6 kvapiek reakčnej zmesi v metyl-t-butyléteru (6 ml) pufra pH 7, (2) rozpustiť 0,4 ml organickej vrstvy v acetonitrile (5 ml) a naniesť na kolónu; elučné časy sú: t-škoricová kyselina = = 3,3 min., p-kresol = 4,2 min. a požadovaná zlúčenina = = 20,3 min.) alebo pomocou TLC (acetón/cyklohexán (20/80), octová kyselina (0,5 %); vlnová dĺžka 254 nm), zvyčajne 6 hod. Keď sa reakcia skončí, zmes sa ochladí na 100 °C; a pridá sa do predhriateho separačného lievika (500 ml). Spodná vrstva obsahujúca kyselinu sírovú sa odstráni a k hrubému produktu sa pridá toluén (280 ml), voda (50 ml) a uhličitan horečnatý (47 %, 10 ml). Ak je to nutné, pH vodnej fázy sa pridaním 47 % uhličitanu horečnatého nastaví na 5 - 8. Vrstvy sa oddelia a organická vrstva sa dvakrát premyje vodou (50 ml). Organická vrstva sa zakoncentruje na konečný objem približne 150 ml vo vákuu. Potom sa pridá izopropanol (350 ml) a destilácia pokračuje do objemu 350 ml. Potom sa znovu pridá izopropanol (150 ml) a znovu destiluje do objemu 350 ml. Zmes sa potom chladí na 30 - 40 °C za intenzívneho miešania na uľahčenie kryštalizácie. S miešaním sa pokračuje aj po kryštalizácii. Produkt sa ochladí na 0 - 5 °C a pri tejto teplote sa udržuje približne jednu hodinu, sfiltruje sa a premyje izopropanolom (200 ml) ochladeným na 0 - 5 °C. Pokiaľ je posledná časť premývacieho rozpúšťadla sfarbená, s premývaním pokračujeme, dokiaľ nebude bezfarebná. Pevná látka sa potom vysuší pri 60 °C za zníženého tlaku a získame tak požadovanú zlúčeninu, teplota topenia (neopravené) = 83 -85 °C.
Príklad 2
3,4-Dihydro-6-metyl-4-fenyl-2H-benzpyran-2-ol (IV)
3,4-Dihydro-6-metyl-4-fenyl-2H-benzpyran-2-ón (III, príklad 1, 100,0 g, 420,2 mmol) sa pridalo k toluénu (500 ml). Zmes sa zbaví plynu premytím vo vákuu a dusíkom a potom sa ochladí na -21 °C. Diizobutylalumínumhydrid v roztoku toluénu (DIBAL, 1,5 M, 290 ml, 435 mmol) sa potom pomaly cez pridávací lievik asi 2 hodiny prikvapkáva, udržuje sa teplota -20 °C až -25 °C. Redukcia je obvykle hotová, keď prípravok DIBALu je kompletný. Ak redukcia nie je skončená, DIBAL sa môže pridať do nadbytku. Keď je reakcia úplná (<1 % laktónu), pridá sa etylacetát (45 ml) pri -20 °C do -25 °C cez pridávací lievik. Pozoruje sa veľmi malá exotermia. Potom sa pridá kyselina citrónová (23 %, 500 ml). Zmes sa počas jednej hodiny mieša pri 45 - 50 °C (alebo sa mieša cez noc pri 20 - 25 °C), fázy sa oddelia, organická fáza sa premyje vodou (2 x 300 ml). Organická fáza sa zakoncentruje za zníženého tlaku na 250 ml. Pridá sa metanol (500 ml) a zmes sa zakoncentruje na 250 ml. Pridanie metanolu a nasledujúca destilácia sa opakuje a získame tak požadovanú zlúčeninu v roztoku metanolu. Tento roztok sa zakoncentruje na hustý olej, ktorý státím kryštalizuje na požadovanú zlúčeninu (ako zmes diasteroizomérov). IČ (čistý), 3410, 3020, 2925, 1605, 1498, 1447, 1205 a 1010 cm-1; MS (m/z, EI) = 240 (východisková). Radšej než izolácia a charakterizácia požadovanej zlúčeniny je bežné prejsť priamo k ďalšiemu kroku.
HPLC (kolóna = zorbax C-8; mobilná fáza acetonitril/voda (50/50); prietok = lml/min.; vlnová dĺžka = 240 nm; poznámka - absorbancia laktónu (III) pri 240 nm je približne 3,5-krát väčšia než laktónu (IV); príprava vzorky: (1) pridať 3 kvapky reakčnej zmesi do metyl-t-butyléteru (1 ml) a kyseliny citrónovej (23 %, 1 ml) a miešať približne 1 minútu, (2) premyť organickú fázu raz kyselinou citrónovou (23 %, 1 ml) a raz vodou (1 ml), (3) rozpustiť organickú fázu (0,2 ml) v acetonitrile (1 ml) a nadávkovať; poznámka - vrstva metyl-t-butyléteru musí byť dostatočne premytá, lebo sa objaví pík neznámeho pôvodu s retenciou približne 1,5 minúty; retenčné časy sú: Rt (diolový vedľajší produkt) = 8,0 min., Rt (laktol II) = 15,9, 16,8 min. (dva diastereoméry), Rt (laktón III) = 25,0 min.
Príklad 3
Hydrochlorid tolterodínu (V)
3,4-Dihydro-6-metyl-4-fenyl-2H-benzpyrán-2-ol (IV, príklad 2, 100 g) v metanole (500 ml) sa pomaly pridá k paládiu na uhlíku (5 %, 22 g, 10,5 mmol) za udržiavania mierneho premývania dusíkom. Ak sa 3,4-dihydro-6-metyl-4-fenyl-2H-benzpyrán-2-ol (IV) pridá iýchle bez premývania dusíkom katalyzátor zapáli metanol. Pridá sa diizopropylamín (147,0 ml, 1,05 mol) a zmes sa hydrogenuje pri 310 - 345 kPa a 48 °C dokiaľ sa pomocou HPLC analýzy neukáže, že reakcia skončila (< 2 % laktolu). Reakcia obvykle trvá 10 hodín, ale môže sa ponechať cez noc. Reakčná zmes sa ochladí a odstráni z hydrogenátora pomocou premývania metanolom (150 ml). Zmiešaná reakčná zmes s metanolovým výplachom sa filtruje cez vrstvu „solka floc“ (10 g). „Solka floc“ sa potom premyje metanolom (100 ml) a filtrát sa zakoncentruje odstránením metanolu, zatiaľ čo etylacetát sa pridá. Objem tohto roztoku voľnej bázy (požadovanej zlúčeniny) sa potom pomocou etylacetátu doplní na 700 ml a zmes sa zahriala na 55 °C.
Aby vznikol hydrochlorid požadovanej zlúčeniny, pridá sa koncentrovaná kyselina chlorovodíková (25,5 ml, 630 mmol) sa pridá počas 15 min. Vznikajúca suspenzia sa postupne chladí na -15 °C až -20 °C a udržuje sa na tejto teplote počas jednej hodiny. Hydrochlorid tolterodínu sa sfiltruje, trikrát sa premyje etylacetátom a suší sa cez noc za zníženého tlaku pri 60 °C za vzniku požadovanej zlúčeniny, teplota topenia = (neupravené) 199 - 201 °C.
HPLC analýza: kolóna nukleozil C-18; mobilná fáza acetonitril/mravčan amónny pufer (50/50) pH3; prietok 1,5 ml/min.; vlnová dĺžka = 240 nm; rotačné sú: Rt(tolterodín) = 8,7 min., Rt (diolového vedľajšieho produktu) = = 7,3 min., R, (laktol III) = 13,4 a 14,2 min. (dva diastereoméry). Príprava vzorky: (1) rozpúšťanie troch kvapiek reakčnej zmesi v metanole (1 ml), (2) filtrácia cez striekačkový filter, (3) rozpúšťanie filtrátu s acetonitrilom (1 ml) a nadávkovanie.
Príklad 4 (R)-Tolterodín L-vínan (VI)
Hydrochlorid tolterodínu (V, príklad 3, 130,0 g, 359 mmol), dichlórmetán (1,3 1) a voda (650 ml) sa miešajú. Pri pridávaní hydroxidu sodného (50 %, 13,0 ml) a uhličitanu sodného (13,0 g, 123 mmol) sa zmes intenzívne mieša. pH zistené pomocou pH papierika bolo 10 - 11. Po ďalšom miešaní asi 15 min. sa vytvoria dve čisté homogénne fázy. V miešaní sa pokračuje ďalších 45 min., vrstvy sa separujú a organická fáza sa dvakrát premyje vodou (2 x x 650 ml). Zmes dichlórmetánu sa zakoncentruje za zníženého tlaku. Koncentrát sa rozpustí v etanole (325 ml) a za3 hrieva na 60 - 70 °C. Suspenzia kyseliny L-vínnej (80, 84 g, 539 mmol) v horúcom etanole (810 ml) sa pridá cez pridávací lievik pri 60 - 70 °C v priebehu približne 30 minút. Keď sa pridávanie ukončí, zmes sa refluxuje 1 hodinu, postupne sa ochladí na 0 °C a na tejto teplote sa udržiava počas 1 hodiny. Suspenzia sa fdtruje, premyje etanolom (2 x 260 ml) predchladeným na 0 °C. Ďalej sa suší cez noc za zníženého tlaku pri 60 °C, tak získame požadovanú zlúčeninu.
Hrubý produkt (136,0 g) a etanol (5,44 1) sa zmiešajú a zahrievajú na 80 °C počas 30 min. Zmes sa zakoncentruje na polovičku pôvodného objemu oddestilovaním 2,72 1 etanolu. Zmes sa postupne ochladí na 20 - 25 °C počas 1 hodiny, umiestnia sa do ľadového kúpeľa a udržuje sa pri 0 °C počas ďalšej hodiny. Tolterodín L-vínan sa odstráni fdtráciou, premyje sa etanolom (2 x 272 ml) dopredu ochladeného na 0 °C a vysuší sa cez noc pri 60 °C za zníženého tlaku. Tento sa opakuje druhýkrát s 81,0 g raz rekryštalizovaného tolterodínu L-vínanu a získame opticky aktívnu požadovanú látku, teplota topenia (neupravené) = = 210 - 211 °C; [α]25 (1 %, metanol) = 27,4 °.
Príklad 5
Príprava (R)-tolterodínu L-vínanu v metanol/acetóne
Tolterodín hydrochlorid (V, príklad 3, 130,0 g, 359 mmol), dichlórmetán (1,3 1) a voda (650 ml) sa zmiešajú. Hustá suspenzia sa intenzívne mieša pri pridávaní hydroxidu sodného (50 %, 13,0 ml) a uhličitanu sodného (13,0 g, 123 mmol). pH sa stanovilo pomocou pH papierika 10 - 11. Pri miešaní sa počas 15 minút vytvoria dve čisté homogénne fázy. Miešanie potom pokračuje ďalších 45 minút, vrstvy sa odseparujú a organická fáza sa premyje vodou (2 x 650 ml). Zmes dichlórmetánu sa zakoncentruje za zníženého tlaku. Koncentrát sa rozpustí v acetóne (1,3 1), zahrial sa na 48 - 50 “C a suspenzia kyseliny L-vínnej v horúcom metanole (162 ml) sa pridá cez dávkovací lievik v priebehu 30 min. Pridávací lievik sa premyje zmesou acetón/metanol (90/10, 130 ml) a suspenzia sa refluxuje 1 hod., potom sa postupne ochladí na 0 °C počas 1 hodiny. Zmes sa sfiltruje, premyje acetónom (2 x 260 ml) dopredu ochladeným na 0 °C, a suší sa cez noc za zníženého tlaku pri 60 °C, tak získame hrubý (R)-tolterodín L-vínan.
Hrubý (R)-tolterodín L-vínan (115,0 g) a metanol (1,15 1) vytvorí suspenziu, ktorú zahrievame k refluxu počas 30 minút. Zmes sa zakoncentruje na polovicu svojho objemu oddestilovaním 575 ml metanolu pred pridaním acetónu (3,26 1) počas 30 minút. Vzniknutá suspenzia sa refluxuje počas 1 hodiny, potom sa umiestni do ľadového kúpeľa a chladí na 0 °C počas ďalšej 1 hodiny. Tolterodín L-vínan sa odstráni filtráciou, premyje sa acetónom (2 x x 230 ml) predchladeným na 0 °C, potom sa suší cez noc za zníženého tlaku pri 60 °C a získame tak tolterodín L-vínan. Tento postup sa opakuje druhýkrát s 82,0 g raz rekryštalizovaného tolterodínu L-vínanu, získame tak opticky aktívnu požadovanú zlúčeninu, teplota topenia (neupravené) = = 210 - 211 °C; [α]25 (1 %, metanol) = 27,4°.
HO
Tolterodín HC1 (Π) (ECD (IV) (V) (VI)
Tolterodín L-vinan
Claims (6)
1. Spôsob výroby tolterodínu vzorca (V)
a) redukciu laktónu vzorca (III)
O redukčným činidlom, ktorý umožňuje vzniknúť hydroxy zlúčenine vzorca (IV)
OH
b) redukčnú amináciu hydroxyzlúčeniny vzorca (IV) diizopropylamínom.
2. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m , že redukčné činidlo je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z: diizobutylalumínium hydridu, sodnej soli bis(2-metoxyetoxy)aluminia a lítnej soli tri-terc-butyloxyaluminohydridu.
3. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že redukčné činidlo je diizobutylalumínium hydrid.
4. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že krok (1) sa uskutočňuje pri teplote nižšej než -15 “C.
5. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa t ý m , že krok (1) sa uskutočňuje pri teplote nižšej alebo rovnajúcej sa -20 °C.
6. 3,4-Dihydro-6-metyl-4-fenyl-2H-benzpyran-2-ol vzorca (IV).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US3396196P | 1996-12-31 | 1996-12-31 | |
| PCT/US1997/022521 WO1998029402A1 (en) | 1996-12-31 | 1997-12-18 | Process to prepare tolterodine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK81599A3 SK81599A3 (en) | 1999-12-10 |
| SK283591B6 true SK283591B6 (sk) | 2003-10-07 |
Family
ID=21873473
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK815-99A SK283591B6 (sk) | 1996-12-31 | 1997-12-18 | Spôsob prípravy tolterodínu a medziprodukt |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5922914A (sk) |
| EP (1) | EP0960109B1 (sk) |
| JP (1) | JP4199310B2 (sk) |
| KR (2) | KR20000057548A (sk) |
| CN (1) | CN1151141C (sk) |
| AT (1) | ATE226949T1 (sk) |
| AU (1) | AU717985B2 (sk) |
| CA (1) | CA2273789C (sk) |
| CZ (1) | CZ295477B6 (sk) |
| DE (1) | DE69716767T2 (sk) |
| DK (1) | DK0960109T3 (sk) |
| ES (1) | ES2186018T3 (sk) |
| FI (1) | FI991477A (sk) |
| HK (1) | HK1023566A1 (sk) |
| HU (1) | HUP0000527A3 (sk) |
| NO (1) | NO317158B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ336533A (sk) |
| PL (1) | PL191603B1 (sk) |
| PT (1) | PT960109E (sk) |
| RU (1) | RU2176246C2 (sk) |
| SI (1) | SI0960109T1 (sk) |
| SK (1) | SK283591B6 (sk) |
| WO (1) | WO1998029402A1 (sk) |
Families Citing this family (59)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2000515525A (ja) * | 1996-07-19 | 2000-11-21 | アベーグ，グンナー | 尿と胃腸の疾患の治療におけるｓ（―）―トルテロジン |
| EP0957073A1 (en) * | 1998-05-12 | 1999-11-17 | Schwarz Pharma Ag | Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines |
| ES2246485T3 (es) | 1999-07-01 | 2006-02-16 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY LLC | (s,s)-reboxetina para tratar la incontinencia. |
| SE9904850D0 (sv) * | 1999-12-30 | 1999-12-30 | Pharmacia & Upjohn Ab | Novel process and intermediates |
| US6566537B2 (en) | 1999-12-30 | 2003-05-20 | Pharmacia Ab | Process and intermediates |
| DE10028443C1 (de) * | 2000-06-14 | 2002-05-29 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 3,3-Diarylpropylaminen, (R,S)- und (R)-4-Phenyl-2-chromanon-6-carbonsäure sowie (R)-4-Phenyl-2-chromanon-carbonsäure-cinchonidinsalz und deren Verwendung zur Herstellung eines rechtsdrehenden Hydroxybenzylalkohols und von pharmazeutischen Zusammensetzungen |
| DE10033016A1 (de) * | 2000-07-07 | 2002-01-24 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 3,3-Diarylpropylaminen |
| PE20020547A1 (es) | 2000-10-24 | 2002-06-12 | Upjohn Co | Uso de la tolterodina en tratamientos del asma |
| US20030027856A1 (en) * | 2001-06-29 | 2003-02-06 | Aberg A.K. Gunnar | Tolterodine metabolites |
| IN191835B (sk) * | 2001-08-03 | 2004-01-10 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| ES2315425T3 (es) * | 2001-10-26 | 2009-04-01 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY LLC | Compuestos de amonio cuaternario y su uso como agentes antimuscarinicos. |
| US7005449B2 (en) * | 2002-04-23 | 2006-02-28 | Pharmacia & Upjohn Company | Tolterodine salts |
| MXPA05000434A (es) | 2002-07-08 | 2005-04-19 | Ranbaxy Lab Ltd | Derivados de hexano [3.1.0] azabiciclo 3,6-disustituido utiles como antagonistas de receptor muscarinico. |
| ATE396969T1 (de) | 2002-07-31 | 2008-06-15 | Ranbaxy Lab Ltd | 3,6-disubstituierte azabicyclo (3.1.0)hexanderivate, die sich als muscarinrezeptorantagonisten eignen |
| EP1545508A4 (en) | 2002-08-09 | 2009-11-25 | Ranbaxy Lab Ltd | 3,6-DISUBSTITUTED AZABICYCLO ¬3.1.0 HEXANE DERIVATIVES AS USEFUL AS MUSCARINIC RECEPTOR AGONISTS |
| EP1534675B1 (en) | 2002-08-23 | 2009-02-25 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | Fluoro and sulphonylamino containing 3,6-disubstituted azabicyclo¬3.1.0 hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists |
| MXPA05002302A (es) * | 2002-08-28 | 2005-06-08 | Pharmacia Corp | Composicion liquida oral de tolterodina. |
| EP2177511A2 (en) | 2002-12-10 | 2010-04-21 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for preparing 3,6-disubstituted azabicyclo derivatives |
| AU2002347553A1 (en) | 2002-12-23 | 2004-07-14 | Ranbaxy Laboratories Limited | Flavaxate derivatives as muscarinic receptor antagonists |
| WO2004056767A1 (en) | 2002-12-23 | 2004-07-08 | Ranbaxy Laboratories Limited | 1-substituted-3-pyrrolidine derivatives as muscarinic receptor antagonists |
| US7488748B2 (en) | 2003-01-28 | 2009-02-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | 3,6-Disubstituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists |
| WO2004078700A1 (en) * | 2003-03-06 | 2004-09-16 | Ranbaxy Laboratories Limited | 3,3-diarylpropylamine derivatives and processes for isolation thereof |
| DE10315917A1 (de) * | 2003-04-08 | 2004-11-18 | Schwarz Pharma Ag | Hochreine Basen von 3,3-Diphenylpropylaminmonoestern |
| US7393874B2 (en) * | 2003-04-08 | 2008-07-01 | Hetero Drugs Limited | Polymorphs of tolterodine tartrate |
| EP1618091A1 (en) | 2003-04-09 | 2006-01-25 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists |
| WO2004089899A1 (en) | 2003-04-10 | 2004-10-21 | Ranbaxy Laboratories Limited | Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists |
| US7592359B2 (en) | 2003-04-10 | 2009-09-22 | Ranbaxy Laboratories Limited | Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists |
| BRPI0409302A (pt) | 2003-04-11 | 2006-04-11 | Ranbaxy Lab Ltd | derivados azabiciclo como antagonistas de recetores muscarìnicos, método para sua preparação e composição farmacêutica contendo os mesmos |
| ITMI20031354A1 (it) * | 2003-07-02 | 2005-01-03 | Istituto Di Chimica Biomolecolare D El Cnr Sezione | Sintesis enantioselettiva di composti enantiomericamente arricchiti. |
| ES2235648B1 (es) * | 2003-12-22 | 2006-11-01 | Ragactives, S.L. | Procedimiento para la obtencion de tolterodina. |
| CA2551501C (en) * | 2003-12-24 | 2012-05-29 | Cipla Limited | Tolterodine, compositions and uses thereof, and preparation of the same |
| EP1629834A1 (en) | 2004-08-27 | 2006-03-01 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Sustained release pharmaceutical composition of tolterodine |
| ITMI20041920A1 (it) * | 2004-10-11 | 2005-01-11 | Chemi Spa | Processo per la preparazione di n, n-diisopropil-3-2-idrossi-5-metilfenil-3-fenil-propabammina |
| US7355077B2 (en) * | 2004-10-28 | 2008-04-08 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for preparing tolterodine |
| JP4513535B2 (ja) * | 2004-12-03 | 2010-07-28 | 住友化学株式会社 | トルテロジンの製造方法 |
| CA2590556A1 (en) * | 2005-01-10 | 2006-07-13 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for preparing tolterodine tartrate |
| US7528267B2 (en) | 2005-08-01 | 2009-05-05 | Girindus America, Inc. | Method for enantioselective hydrogenation of chromenes |
| ES2268987B1 (es) * | 2005-08-05 | 2008-02-01 | Ragactives, S.L. | Procedimiento para la obtencion de 3,3-difenilpropilaminas. |
| WO2007039918A1 (en) * | 2005-10-06 | 2007-04-12 | Natco Pharma Limited | Novel process for the preparation of tolterodine |
| US20090221664A1 (en) | 2005-10-19 | 2009-09-03 | Abhijit Ray | Pharmaceutical compositions of muscarinic receptor antagonists |
| KR100686351B1 (ko) * | 2006-01-12 | 2007-02-22 | 주식회사 카이로제닉스 | 톨테로딘 라세미체의 제조방법 |
| ITMI20060110A1 (it) * | 2006-01-24 | 2007-07-25 | Dipharma Spa | Procedimento per la purificazione di tolterodina |
| CA2651978C (en) * | 2006-05-24 | 2011-06-07 | Pfizer Limited | Process for the production of benzopyran-2-ol derivatives |
| US7268257B1 (en) | 2006-05-31 | 2007-09-11 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Process for producing tolterodine |
| CZ302585B6 (cs) * | 2007-02-26 | 2011-07-20 | Zentiva, A. S. | Krystalická sul 2-[(1R)-3-[bis(1-methylethyl)amino]-1-fenylpropyl]-4-methylfenolu s kyselinou (2R,3R)-2,3-dihydroxybutandiovou |
| US8486452B2 (en) | 2007-07-20 | 2013-07-16 | Mylan Pharmaceuticals Inc. | Stabilized tolterodine tartrate formulations |
| EP2175843B1 (en) | 2007-08-08 | 2014-10-08 | Inventia Healthcare Private Limited | Extended release compositions comprising tolterodine |
| KR101188333B1 (ko) * | 2008-02-20 | 2012-10-09 | 에스케이케미칼주식회사 | 안정성이 우수하고 경피제로 유용한 톨테로딘 결정성산부가염 |
| US20090214665A1 (en) * | 2008-02-26 | 2009-08-27 | Lai Felix S | Controlled Release Muscarinic Receptor Antagonist Formulation |
| ITMI20082055A1 (it) * | 2008-11-19 | 2009-02-18 | Dipharma Francis Srl | Procedimento per la preparazione di (r)-tolterodina base libera |
| WO2010092500A2 (en) | 2009-02-12 | 2010-08-19 | Alembic Limited | A process for the preparation of tolterodine tartrate |
| WO2010094292A1 (en) * | 2009-02-17 | 2010-08-26 | Pharmathen S.A. | Improved process for the preparation of (r)-2-(3-diisopropylamino)-1-phenylpropyl)-4methylphenol and salts thereof |
| ES2604705T3 (es) | 2010-03-31 | 2017-03-08 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Agente preventivo y/o remedio para el síndrome mano-pie |
| WO2012098044A1 (en) | 2011-01-17 | 2012-07-26 | Cambrex Profarmaco Milano S.R.L. | Process for the preparation of n,n-diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-methylphenyl)- 3-phenyl propylamine and its salts starting from a novel intermediate |
| EP2476665A1 (en) | 2011-01-17 | 2012-07-18 | Cambrex Profarmaco Milano S.r.l. | Process for the preparation of N,N-diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-methylphenyl)- 3-phenyl propylamine and its salts starting from a novel intermediate |
| CN102516098B (zh) * | 2011-12-09 | 2014-06-18 | 北京联本医药化学技术有限公司 | 酒石酸托特罗定制备方法 |
| CN103044274B (zh) * | 2012-11-29 | 2014-10-22 | 珠海保税区丽珠合成制药有限公司 | 一种无溶剂合成酒石酸托特罗定的方法 |
| GB201402556D0 (en) | 2014-02-13 | 2014-04-02 | Crystec Ltd | Improvements relating to inhalable particles |
| CN110229072B (zh) * | 2019-06-25 | 2022-04-08 | 中国药科大学 | 一种托特罗定及其对映体的合成方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE8800207D0 (sv) * | 1988-01-22 | 1988-01-22 | Kabivitrum Ab | Nya aminer, deras anvendning och framstellning |
| US5382600A (en) * | 1988-01-22 | 1995-01-17 | Pharmacia Aktiebolag | 3,3-diphenylpropylamines and pharmaceutical compositions thereof |
| ATE161530T1 (de) * | 1992-09-04 | 1998-01-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Kondensierte heterozyklische verbindungen, deren herstellung und verwendung |
-
1997
- 1997-11-21 KR KR1019990705269A patent/KR20000057548A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-12-18 JP JP53003098A patent/JP4199310B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-18 DE DE69716767T patent/DE69716767T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-18 EP EP97954678A patent/EP0960109B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-18 AU AU59569/98A patent/AU717985B2/en not_active Ceased
- 1997-12-18 CZ CZ19992272A patent/CZ295477B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-12-18 WO PCT/US1997/022521 patent/WO1998029402A1/en active IP Right Grant
- 1997-12-18 SI SI9730426T patent/SI0960109T1/xx unknown
- 1997-12-18 US US08/993,257 patent/US5922914A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-18 CA CA002273789A patent/CA2273789C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-18 PT PT97954678T patent/PT960109E/pt unknown
- 1997-12-18 CN CNB971801479A patent/CN1151141C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-18 AT AT97954678T patent/ATE226949T1/de active
- 1997-12-18 HU HU0000527A patent/HUP0000527A3/hu unknown
- 1997-12-18 SK SK815-99A patent/SK283591B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-12-18 NZ NZ336533A patent/NZ336533A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-12-18 ES ES97954678T patent/ES2186018T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-18 RU RU99116356/04A patent/RU2176246C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-12-18 PL PL334375A patent/PL191603B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-12-18 KR KR10-1999-7005910A patent/KR100463614B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-12-18 DK DK97954678T patent/DK0960109T3/da active
-
1999
- 1999-06-29 NO NO19993247A patent/NO317158B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-06-29 FI FI991477A patent/FI991477A/fi unknown
-
2000
- 2000-04-28 HK HK00102580A patent/HK1023566A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK283591B6 (sk) | Spôsob prípravy tolterodínu a medziprodukt | |
| US5434304A (en) | Process for preparing formoterol and related compounds | |
| EP0550612B1 (en) | New process for preparing formoterol and related compounds | |
| SK128494A3 (en) | Method of production of indanylamine compounds | |
| EP1289929A1 (de) | Verkürzte synthese von 3,3-diarylpropylamin-derivaten | |
| CN101466695B (zh) | 新手性中间体、其制备方法及其在托特罗定、非索罗定或其活性代谢物制备中的用途 | |
| EP0538080A1 (fr) | Dérivés de l'aminométhyl-4 pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| US8247559B2 (en) | Process for preparing an intermediate to mu opioid receptor antagonists | |
| JP2005507900A (ja) | シタロプラムの製造方法 | |
| JP2016523832A (ja) | アルホルモテロールまたはその塩の調製のためのプロセス | |
| SU1240362A3 (ru) | Способ получени производных гидантоина | |
| EP1968970A2 (en) | Processes for the preparation of alfuzosin | |
| CN113754643A (zh) | 苯并吡喃衍生物的精制方法、其晶型及所述晶型的制备方法 | |
| HU195204B (en) | Process for the diastereoselective reduction of 3-amino-1-benzoxepin-5/2/+/-ones | |
| FR2555580A1 (fr) | Nouveaux composes azabicycliques, procede pour les preparer et medicaments les contenant | |
| MXPA99006147A (en) | Process to prepare tolterodine | |
| WO2024015861A1 (en) | Methods of preparation of heterocyclic compounds | |
| BE1004471A3 (fr) | Nouveaux derives diester d'octahydro-indolo-[2,3-a]-tetrahydropyranyl [2,3-c] quinolizine racemiques et optiquement actifs et procede pour les preparer. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20111218 |