JP2002521312A - ノイラミニダーゼの阻害剤 - Google Patents

ノイラミニダーゼの阻害剤

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JP2002521312A JP2000544631A JP2000544631A JP2002521312A JP 2002521312 A JP2002521312 A JP 2002521312A JP 2000544631 A JP2000544631 A JP 2000544631A JP 2000544631 A JP2000544631 A JP 2000544631A JP 2002521312 A JP2002521312 A JP 2002521312A
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Abstract

(57)【要約】 発疾患微生物からのノイラミニダーゼ、特にインフルエンザノイラミニダーゼを阻害するために有用である、式(I)、(II)又は(III)の化合物が開示される。また、ノイラミニダーゼを有する微生物によって起こされる疾患を予防及び治療するための組成物及び方法、この化合物の製造方法並びにこれらの方法で使用される合成中間体が開示される。 【化1】

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】 技術分野 本発明は、ノイラミニダーゼ、特にインフルエンザノイラミニダーゼを阻害す
るための新規な化合物、組成物及び方法に関する。本発明はまた、インフルエン
ザ感染を予防及び治療するための組成物及び方法並びにこのような化合物の製造
方法及びこれらの方法で使用される合成中間体に関する。
【0002】 発明の背景 多数の疾患原因微生物は、微生物の複製過程に含まれるノイラミニダーゼ(シ
アリダーゼとしても知られている)を有する。特に、オルトミクソウイルス科及
びパラミクソウイルス科のウイルスは、ノイラミニダーゼを有する。パラミクソ
ウイルスに関連する疾患には、RSV(RSウイルス関連疾患)、肺炎及び細気
管支炎(パラミクソウイルス3型に関連する)並びに喉頭気管気管支炎(パラミ
クソウイルス1型に関連する)が含まれる。ノイラミニダーゼを有するヒト及び
/又は動物に於ける一層重要な疾患原因微生物の幾つかには、コレラ菌、クロス
トリジウム・ペルフリンゲンス、ストレプトコッカス・ニューモニエ、アースロ
バクター・シアロフィルス(Arthrobacter sialophilu
s)、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、ムンプスウイル
ス、ニューカッスル病ウイルス、家禽ペスト・ウイルス、ウマインフルエンザウ
イルス及びセンダイ・ウイルスが含まれる。
【0003】 インフルエンザに起因する死亡率は、世界中で重大な問題である。この疾患は
、ヒト、下等動物及びある種の鳥に対して破壊的である。弱毒化インフルエンザ
ウイルスを含有するワクチンが利用されているが、これらのワクチンは、僅かな
インフルエンザ株に対して免疫的保護を与えるのみであり、老人、幼児のような
他の場合に免疫的に易感染性集団に於いて及び慢性呼吸器疾患に罹っている人達
に於いてまったく効果がない。インフルエンザウイルス感染からの病気のための
欠勤からの生産的損失は、年間10億ドルより多いと推定されている。
【0004】 インフルエンザウイルスの2種の主な株(A及びBと指定される)が存在して
いる。現在、インフルエンザを治療するために認可されている医薬品はわずかし
かない。これらには、インフルエンザウイルスのA株に対してのみ活性であるア
マンタジン及びリマンタジン並びに用量制限毒性の難点があるリバビリンが含ま
れる。これらの薬剤による治療の間に、アマンタジン及びリマンタジンに対して
耐性である突然変異ウイルスが、急速に出現する。
【0005】 ノイラミニダーゼは、インフルエンザウイルスのエンベロープから突き出てい
る2種の主なウイルス性タンパク質の一つである。感染した細胞からの後代ウイ
ルスの放出の間に、ノイラミニダーゼは、細胞表面の糖蛋白質、糖脂質及びオリ
ゴ糖から末端シアル酸残基を開裂する。ノイラミニダーゼ酵素活性の阻害は、表
面での後代ウイルスの凝集をもたらす。このようなウイルスは、新しい細胞に感
染することができず、それでウイルス複製は遅延又は阻止される。X線結晶学的
研究及び配列アラインメントによって、基質のシアル酸部分に直接接触している
残基は、全てのA及びBインフルエンザ株からノイラミニダーゼ内に厳密に保存
されることが示された。故に、ノイラミニダーゼ活性部位のシアル酸結合領域に
結合している化合物は、インフルエンザウイルスのA株及びB株の両方の複製を
阻止するであろう。インフルエンザノイラミニダーゼ阻害剤である化合物は、イ
ンフルエンザ感染の予防のために有用であり、インフルエンザ感染の治療のため
に有用であろう。
【0006】 1997年12月18日に公開されたY.Babuらの国際特許出願第WO9
7/47194号には、ノイラミニダーゼ阻害剤及びインフルエンザのための治
療薬として有用である置換シクロペンタンが開示されている。
【0007】 下記の文献には、各文献の後に記載された開示された有用性を有するノイラミ
ン酸誘導体が開示されている。
【0008】 1993年4月28日に公開されたL.Von Itzsteinらの欧州特
許出願第EP539204号(抗ウイルス薬); 1998年2月11日に公開されたT.Hondaらの欧州特許出願第EP82
3428号(シアリダーゼ阻害剤;インフルエンザ治療薬); 1998年2月19日に公開されたT.Hondaらの国際特許出願第WO98
/06712号(シアリダーゼ阻害剤;インフルエンザ治療薬); 1995年8月3日に公開されたL.Von Itzsteinらの国際特許出
願第WO95/20583号(ウイルスノイラミニダーゼ阻害剤;インフルエン
ザ治療薬); 1995年7月13日に公開されたP.Smithの国際特許出願第WO95/
18800号(ウイルスノイラミニダーゼ阻害剤); 1992年4月30日に公開されたP.Colmanらの国際特許出願第WO9
2/06691号(ウイルスノイラミニダーゼ阻害剤); 1997年7月15日に発行されたL.Von Itzsteinらの米国特許
第5,648,379号(インフルエンザ治療薬); 1997年9月4日に公開されたP.Reeceらの国際特許出願第WO97/
32214号(インフルエンザウイルスノイラミニダーゼ活性部位への結合);
及び 1998年5月23日に公開されたP.Reeceらの国際特許出願第WO98
/21243号(抗インフルエンザ薬)。
【0009】 下記の文献には、各文献の後に記載された開示された有用性を有するシアル酸
誘導体が開示されている。 1998年3月19日に公開されたY.Ohiraらの国際特許出願第WO98
/11083号(抗ウイルス薬); 1998年12月9日に公開されたY.Ohiraの欧州特許出願第EP882
721号(抗ウイルス薬);及び B.Glanzerら、Helvetica Chimica Acta、第7
4巻、第343−369頁(1991年)(コレラ菌ノイラミニダーゼ阻害剤)
【0010】 下記の文献には、各文献の後に記載された開示された有用性を有する、ベンゼ
ン誘導体、シクロヘキサン誘導体又はシクロヘキセン誘導体が開示されている。
1997年2月11日に発行されたY.Babuらの米国特許第5,602,2
77号(ノイラミニダーゼ阻害剤); 1995年9月26日に発行されたM.Luoらの米国特許第5,453,53
3号(インフルエンザノイラミニダーゼ阻害剤;インフルエンザ治療薬); 1996年10月3日に公開されたY.Babuらの国際特許出願第WO96/
30329号(ノイラミニダーゼ阻害剤;ウイルス感染治療薬); 1998年6月9日に発行されたN.Bischofbergerらの米国特許
第5,763,483号(ノイラミニダーゼ阻害剤);及び 1998年2月26日に公開されたK.Kentらの国際特許出願第WO98/
07685号(ノイラミニダーゼ阻害剤の製造のための中間体)。
【0011】 1998年4月30日に公開されたC.Kimらの国際特許出願第WO98/
17647号には、ノイラミニダーゼ阻害剤として有用であるピペリジン誘導体
が開示されている。
【0012】 1996年9月6日に公開されたN.Bischofbergerらの国際特
許出願第WO96/26933号には、ノイラミニダーゼ阻害剤として有用であ
る種々の置換6員環化合物が開示されている。
【0013】 下記の文献には、ウイルスノイラミニダーゼ阻害剤として有用であるジヒドロ
ピラン誘導体が開示されている。 1997年2月20日に公開されたD.Andrewsらの国際特許出願第WO
97/06157号;及び 1996年11月21日に公開されたP.Cherryらの国際特許出願第WO
96/36628号。
【0014】 1996年4月30日に発行されたC.Kim等の米国特許第5,512,5
96号には、ノイラミニダーゼ阻害剤として有用である6員芳香環誘導体が開示
されている。
【0015】 1998年1月29日に公開されたG.Dianaらの国際特許出願第WO9
8/03487号には、インフルエンザの治療のために有用である置換ピリダジ
ンが開示されている。
【0016】 1999年2月11日に公開されたB.Horensteinらの国際特許出
願第WO99/06369号には、ノイラミニダーゼ阻害剤として有用であるピ
ペラジン誘導体が開示されている。
【0017】 L.Czollnerら、Helvetica Chimica Acta、
第73巻、第1338−1358頁(1990年)には、コレラ菌シアリダーゼ
阻害剤として有用であるノイラミン酸のピロリジンアナログが開示されている。
【0018】 下記の文献には、ノイラミニダーゼ阻害剤として有用であるシアスタチン(s
iastatin)Bアナログが開示されている。
【0019】 Y.Nishimuraら、Natural Product Letter
s、第1巻、第39−44頁(1992年);及び Y.Nishimuraら、Natural Product Letters
、第1巻、第33−38頁(1992年)。 1996年2月14日に公開されたC.Pennの英国特許出願第GB2292
081号には、インフルエンザワクチンと組み合わせてノイラミニダーゼ阻害剤
を使用することが開示されている。
【0020】 本発明の目的は、疾患原因微生物のノイラミニダーゼ、特にウイルス性ノイラ
ミニダーゼ、最も特にインフルエンザノイラミニダーゼを阻害する化合物を提供
することである。
【0021】 また本発明の目的は、インフルエンザのA株及びB株の両方からノイラミニダ
ーゼを阻害する化合物を提供することである。
【0022】 本発明の他の目的は、ヒト及び他の哺乳動物に於けるインフルエンザ感染の予
防を提供することである。
【0023】 本発明の他の目的は、ヒト及び他の哺乳動物のインフルエンザ感染の治療を提
供することである。
【0024】 本発明の他の目的は、化合物を経口で投薬したとき、インフルエンザノイラミ
ニダーゼを阻害することにより、インフルエンザAウイルス及びインフルエンザ
Bウイルスに対して活性を示す化合物を提供することである。
【0025】 本発明の他の目的は、ヒト及び他の哺乳動物の血漿から肺気管支肺胞液の中に
効率的に送ることができる化合物を提供しその組織内でインフルエンザウイルス
の複製を阻止することである。
【0026】 発明の開示 本発明は、式I、II又はIIIを有する化合物又はその薬物的に許容される
塩、エステル若しくはプロドラッグを開示する:
【0027】
【化38】
【0028】
【化39】 [式中、Rは、(a)−COH、(b)−CHCOH、(c)−SO H、(d)−CHSOH、(e)−SOH、(f)−CHSOH、(
g)−PO、(h)−CHPO、(i)−POH、(j)−C
POH、(k)テトラゾリル、(l)−CH−テトラゾリル、(m)−
C(=O)−NH−S(O)−R11、(n)−CHC(=O)−NH−S
(O)−R11、(o)−SON(T−R11)R12及び(p)−CH SON(T−R11)R12(式中、Tは、(i)結合、(ii)−C(=O
)−、(iii)−C(=O)O−、(iv)−C(=O)S−、(v)−C(
=O)NR36、(vi)−C(=S)O−、(vii)−C(=S)S−及び
(viii)−C(=S)NR36からなる群から選択される)からなる群から
選択され、 R11は、(i)C〜C12アルキル、(ii)C〜C12アルケニル、
(iii)シクロアルキル、(iv)(シクロアルキル)アルキル、(v)(シ
クロアルキル)アルケニル、(vi)シクロアルケニル、(vii)(シクロア
ルケニル)アルキル、(viii)(シクロアルケニル)アルケニル、(ix)
アリール、(x)(アリール)アルキル、(xi)(アリール)アルケニル、(
xii)複素環式、(xiii)(複素環式)アルキル及び(xiii)(xi
v)(複素環式)アルケニルからなる群から選択され、そして R12及びR36は、独立に、(i)水素、(ii)C〜C12アルキル、
(iii)C〜C12アルケニル、(iv)シクロアルキル、(v)(シクロ
アルキル)アルキル、(vi)(シクロアルキル)アルケニル、(vii)シク
ロアルケニル、(viii)(シクロアルケニル)アルキル、(ix)(シクロ
アルケニル)アルケニル、(x)アリール、(xi)(アリール)アルキル、(
xii)(アリール)アルケニル、(xiii)複素環式、(xiv)(複素環
式)アルキル及び(xv)(複素環式)アルケニルからなる群から選択され、 Xは、(a)−C(=O)−N(R)−、(b)−N(R)−C(=O)
−、(c)−C(=S)−N(R)−、(d)−N(R)−C(=S)−、
(e)−N(R)−SO−及び(f)−SO−N(R)−(式中、R は、水素、C〜C低級アルキル又はシクロプロピルである)からなる群から
選択され、 Rは、(a)水素、(b)C〜Cアルキル、(c)C〜Cアルケニ
ル、(d)C〜Cシクロアルキル、(e)C〜Cシクロアルケニル、(
f)ハロC〜Cアルキル及び(g)ハロC〜Cアルケニルからなる群か
ら選択されるか又はR−X−は、
【0029】
【化40】 (式中、Yは、−CH−、−O−、−S−又は−NH−であり、そしてY は、−C(=O)−又は−C(Raa)(Rbb)−(式中、Raa及びRbb は、独立に、水素、C〜C低級アルキル、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキ
シエチル、2−ヒドロキシエチル、アミノメチル、1−アミノエチル、2−アミ
ノエチル、チオールメチル、1−チオールエチル、2−チオールエチル、メトキ
シメチル、N−メチルアミノメチル及びメチルチオメチルからなる群から選択さ
れる)である) であり、 Zは、−O−、−S−又はC(Rであり、 R及びRは、独立に、(a)水素、(b)シクロアルキル、(c)シクロ
アルケニル、(d)複素環式、(e)アリール及び(f)−Z−R14(式中、
Zは、(i)−C(R37a)(R37b)−、(ii)−C(R47)=C(
48)−、(iii)−C≡C−、(iv)−C(=O)−、(v)−C(=
S)−、(vi)−C(=NR15)−、(vii)−C(R37a)(OR 7c )−、(viii)−C(R37a)(SR37c)−、(ix)−C(R 37a )(N(R37b)(R37c))−、(x)−C(R37a)(R37 )−O−、(xi)−C(R37a)(R37b)−N(R37c)−、(x
ii)−C(R37a)(R37b)−N(O)(R37c)−、(xiii)
−C(R37a)(R37b)−N(OH)−、(xiv)−C(R37a)(
37b)−S−、(xv)−C(R37a)(R37b)−S(O)−、(x
vi)−C(R37a)(R37b)−S(O)−、(xvii)−C(R 7a )(R37b)−C(=O)−、(xviii)−C(R37a)(R37 )−C(=S)−、(xix)−C(R37a)(R37b)−C(=NR )−、(xx)−C(R37a)(OR37c)−C(=O)−、(xxi)
−C(R37a)(SR37c)−C(=O)−、(xxii)−C(R37a )(OR37c)−C(=S)−、(xxiii)−C(R37a)(SR37 )−C(=S)−、(xxiv)−C(=O)−C(R37a)(OR37c )−、(xxv)−C(=O)−C(R37a)(SR37c)−、(xxvi
)−C(=S)−C(R37a)(OR37c)−、(xxvii)−C(=S
)−C(R37a)(SR37c)−、(xxviii)−C(R37a)(O
37c)−C(R37a)(OR37c)−、(xxix)−C(R37a
(SR37c)−C(R37a)(OR37c)−、(xxx)−C(R37a )(OR37c)−C(R37a)(SR37c)−、(xxxi)−C(R 7a )(SR37c)−C(R37a)(SR37c)−、(xxxii)−C
(=O)−C(=O)−、(xxxiii)−C(=S)−C(=S)−、(x
xxiv)−C(=O)−O−、(xxxv)−C(=O)−S−、(xxxv
i)−C(=S)−O−、(xxxvii)−C(=S)−S−、(xxxvi
ii)−C(=O)−N(R37a)−、(xxxix)−C(=S)−N(R 37a )−、(xl)−C(R37a)(R37b)−C(=O)−N(R37 )−、(xli)−C(R37a)(R37b)−C(=S)−N(R37a )−、(xlii)−C(R37a)(R37b)−C(=O)−O−、(xl
iii)−C(R37a)(R37b)−C(=O)−S−、(xliv)−C
(R37a)(R37b)−C(=S)−O−、(xlv)−C(R37a)(
37b)−C(=S)−S−、(xlvi)−C(R37a)(R37b)−
N(R37b)−C(=O)−、(xlvii)−C(R37a)(R37b
−N(R37b)−C(=S)−、(xlviii)−C(R37a)(R37 )−O−C(=O)−、(xlix)−C(R37a)(R37b)−S−C
(=O)−、(l)−C(R37a)(R37b)−O−C(=S)−、(li
)−C(R37a)(R37b)−S−C(=S)−、(lii)−C(R37 )(R37b)−N(R37b)−C(=O)−N(R37a)−、(lii
i)−C(R37a)(R37b)−N(R37b)−C(=S)−N(R37 )−、(liv)−C(R37a)(R37b)−N(R37b)−C(=O
)−O−、(lv)−C(R37a)(R37b)−N(R37b)−C(=O
)−S−、(lvi)−C(R37a)(R37b)−N(R37b)−C(=
S)−O−、(lvii)−C(R37a)(R37b)−N(R37b)−C
(=S)−S−、(lviii)−C(R37a)(R37b)−O−C(=O
)−N(R37a)−、(lix)−C(R37a)(R37b)−S−C(=
O)−N(R37a)−、(lx)−C(R37a)(R37b)−O−C(=
S)−N(R37a)−、(lxi)−C(R37a)(R37b)−S−C(
=S)−N(R37a)−、(lxii)−C(R37a)(R37b)−O−
C(=O)−O−、(lxiii)−C(R37a)(R37b)−S−C(=
O)−O−、(lxiv)−C(R37a)(R37b)−O−C(=O)−S
−、(lxv)−C(R37a)(R37b)−S−C(=O)−S−、(lx
vi)−C(R37a)(R37b)−O−C(=S)−O−、(lxvii)
−C(R37a)(R37b)−S−C(=S)−O−、(lxviii)−C
(R37a)(R37b)−O−C(=S)−S−、(lxix)−C(R37 )(R37b)−S−C(=S)−S−又は(lxx)−C(R37a)(R 37b )−C(R37a)(OR37c)−であり、 R14は、(i)水素、(ii)C〜C12アルキル、(iii)ハロアル
キル、(iv)ヒドロキシアルキル、(v)チオール置換アルキル、(vi)R 37c O−置換アルキル、(vii)R37cS−置換アルキル、(viii)
アミノアルキル、(ix)(R37c)NH−置換アルキル、(x)(R37a )(R37c)N−置換アルキル、(xi)R37aO−(O=)C−置換アル
キル、(xii)R37aS−(O=)C−置換アルキル、(xiii)R37 O−(S=)C−置換アルキル、(xiv)R37aS−(S=)C−置換ア
ルキル、(xv)(R37aO)−P(=O)−置換アルキル、(xvi)シ
アノアルキル、(xvi)C〜C12アルケニル、(xviii)ハロアルケ
ニル、(xix)C〜C12アルキニル、(xx)シクロアルキル、(xxi
)(シクロアルキル)アルキル、(xxii)(シクロアルキル)アルケニル、
(xxiii)(シクロアルキル)アルキニル、(xxiv)シクロアルケニル
、(xxv)(シクロアルケニル)アルキル、(xxvi)(シクロアルケニル
)アルケニル、(xxvii)(シクロアルケニル)アルキニル、(xxvii
i)アリール、(xxix)(アリール)アルキル、(xxx)(アリール)ア
ルケニル、(xxxi)(アリール)アルキニル、(xxxii)複素環式、(
xxxiii)(複素環式)アルキル、(xxxiv)(複素環式)アルケニル
又は(xxxv)(複素環式)アルキニルであり、但し、Zが、−C(R37a )(R37b)−N(R37b)−C(=O)−O−、−C(R37a)(R 7b )−N(R37b)−C(=S)−O−、−C(R37a)(R37b)−
N(R37b)−C(=O)−S−、−C(R37a)(R37b)−N(R 7b )−C(=S)−S−、−C(R37a)(R37b)−O−C(=O)−
O−、−C(R37a)(R37b)−O−C(=S)−O−、−C(R37a )(R37b)−S−C(=O)−O−、−C(R37a)(R37b)−S−
C(=S)−O−、−C(R37a)(R37b)−O−C(=O)−S−、−
C(R37a)(R37b)−O−C(=S)−S−、−C(R37a)(R 7b )−S−C(=O)−S−又は−C(R37a)(R37b)−S−C(=
S)−S−であるとき、R14は水素以外であり、 R37a、R37b、R47及びR48は、それぞれ現れるとき独立に、(i
)水素、(ii)C〜C12アルキル、(iii)ハロアルキル、(iv)ヒ
ドロキシアルキル、(v)アルコキシアルキル、(vi)C〜C12アルケニ
ル、(vii)ハロアルケニル、(viii)C〜C12アルキニル、(ix
)シクロアルキル、(x)(シクロアルキル)アルキル、(xi)(シクロアル
キル)アルケニル、(xii)(シクロアルキル)アルキニル、(xiii)シ
クロアルケニル、(xiv)(シクロアルケニル)アルキル、(xv)(シクロ
アルケニル)アルケニル、(xvi)(シクロアルケニル)アルキニル、(xv
ii)アリール、(xviii)(アリール)アルキル、(xix)(アリール
)アルケニル、(xx)(アリール)アルキニル、(xxi)複素環式、(xx
ii)(複素環式)アルキル、(xxiii)(複素環式)アルケニル及び(x
xiv)(複素環式)アルキニルからなる群から選択され、 R37cは、それぞれ現れるとき独立に、(i)水素、(ii)C〜C12 アルキル、(iii)ハロアルキル、(iv)C〜C12アルケニル、(v)
ハロアルケニル、(vi)C〜C12アルキニル、(vii)シクロアルキル
、(viii)(シクロアルキル)アルキル、(ix)(シクロアルキル)アル
ケニル、(x)(シクロアルキル)アルキニル、(xi)シクロアルケニル、(
xii)(シクロアルケニル)アルキル、(xiii)(シクロアルケニル)ア
ルケニル、(xiv)(シクロアルケニル)アルキニル、(xv)アリール、(
xvi)(アリール)アルキル、(xvii)(アリール)アルケニル、(xv
iii)(アリール)アルキニル、(xix)複素環式、(xx)(複素環式)
アルキル、(xxi)(複素環式)アルケニル、(xxii)(複素環式)アル
キニル、(xxiii)−C(=O)−R14、(xxiv)−C(=S)−R 14 、(xxv)−S(O)−R14及び(xxvi)ヒドロキシアルキルか
らなる群から選択され、 又は、Zが−C(R37a)(R37b)−N(R37c)−であるとき、N
(R37c)とR14とは一緒になったときアジド基であり、 又は、Zが−C(R37a)(R37b)−N(O)(R37c)−であると
き、N(O)(R37c)とR14とは一緒になったとき、少なくとも1個のN
−酸化された環窒素原子を有するN−酸化された3〜7員の複素環式環であり、 又は、Zが−C(R37a)(OR37c)−、−C(R37a)(SR37 )−若しくは−C(R37a)(N(R37b)(R37c))−であるとき
、R37a、R14及びそれらが結合している炭素原子は一緒になったとき、シ
クロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル若しくはシクロヘキセニル環
を形成し、 R15は、(i)水素、(ii)ヒドロキシ、(iii)アミノ、(iv)C 〜C12アルキル、(v)ハロアルキル、(vi)C〜C12アルケニル、
(vii)ハロアルケニル、(viii)シクロアルキル、(ix)(シクロア
ルキル)アルキル、(x)(シクロアルキル)アルケニル、(xi)シクロアル
ケニル、(xii)(シクロアルケニル)アルキル、(xiii)(シクロアル
ケニル)アルケニル、(xiv)アリール、(xv)(アリール)アルキル、(
xvi)(アリール)アルケニル、(xvii)複素環式、(xviii)(複
素環式)アルキル及び(xix)(複素環式)アルケニルからなる群から選択さ
れる)、 からなる群から選択され、 又は、R及びRは、それらが結合している原子と一緒になって、3〜8個
の環原子を有する炭素環式環若しくは複素環式環を形成し、 Rは、それぞれ現れるとき独立に、(a)水素、(b)−CH(R38 、(c)−(CH−O−R40、(d)C〜Cアルキニル、(e)シ
クロプロピル、(f)シクロブチル、(g)−C(=Q)−R17及び(h)
−(CH−N(R19(式中、rは0、1又は2である)からなる群
から選択され、但し、1個のRが−O−R40又は−N(R19であると
き、他のRは−O−R40又は−N(R19以外であり、 Qは、O、S又はN(R18)であり、 R17及びR18は、独立に、それぞれ現れるとき、水素、メチル及びエチル
からなる群から選択され、 R19、R38及びR40は、独立に、それぞれ現れるとき、(i)水素、(
ii)C〜C12アルキル、(iii)ハロアルキル、(iv)C〜C12 アルケニル、(v)ハロアルケニル、(vi)シクロアルキル、(vii)(シ
クロアルキル)アルキル、(viii)(シクロアルキル)アルケニル、(ix
)シクロアルケニル、(x)(シクロアルケニル)アルキル、(xi)(シクロ
アルケニル)アルケニル、(xii)アリール、(xiii)(アリール)アル
キル、(xiv)(アリール)アルケニル、(xv)複素環式、(xvi)(複
素環式)アルキル及び(xvii)(複素環式)アルケニルからなる群から選択
され、 若しくは1個のR19はN−保護基であり、 又は、2個のR基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜
6個の環原子を有する炭素環式環若しくは複素環式環を形成し、 Yは、(a)C〜Cアルキル、(b)C〜Cハロアルキル、(c)C 〜Cアルケニル、(d)C〜Cハロアルケニル、(e)C〜Cアル
キニル、(f)C〜Cシクロアルキル、(g)C〜Cシクロアルキル−
〜Cアルキル、(h)Cシクロアルケニル、(i)Cシクロアルケニ
ル−C〜Cアルキル、(j)Cシクロアルケニル−C〜Cアルケニル
、(k)−(CHR39OR20、(l)−CH(OR20)−CH(O
20)、(m)−(CHR39SR21、(n)フェニル、(o)ハロ置
換フェニル、(p)−(CHR39C(=Q)R22、(q)−(CHR 39N(=Q)、(r)−N(O)=CHCH、(s)−(CHR39N(CH)R24及び(t)3〜6個の環原子を有する複素環式環(式中
、nは0、1又は2であり、Qは、O、S、NR25又はCHR26であり、
は、NR41又はCHR42であり、 R20はそれぞれ現れるとき、独立に、(i)メチル、(ii)エチル、(i
ii)n−プロピル、(iv)イソプロピル、(v)C〜Cハロアルキル、
(vi)ビニル、(vii)プロペニル、(viii)イソプロペニル、(ix
)アリル、(x)C〜Cハロアルケニル、(xi)アミノ、(xii)−N
HCH、(xiii)−N(CH、(xiv)−NHCHCH、(
xv)−N(CH)(CHCH)、(xvi)−N(CHCH
は(xvii)−N(=CH)であり、 R21は、(i)水素、(ii)メチル、(iii)エチル、(iv)n−プ
ロピル、(v)イソプロピル、(vi)C〜Cハロアルキル、(vii)ビ
ニル、(viii)プロペニル、(ix)イソプロペニル、(x)アリル又は(
xi)C〜Cハロアルケニルであり、 R22は、(i)水素、(ii)メチル、(iii)エチル、(iv)n−プ
ロピル、(v)イソプロピル、(vi)ヒドロキシ、(vii)チオール、(v
iii)メトキシ、(ix)エトキシ、(x)n−プロポキシ、(xi)イソプ
ロポキシ、(xii)シクロプロピルオキシ、(xiii)メチルチオ、(xi
v)エチルチオ、(xv)n−プロピルチオ、(xvi)イソプロピルチオ、(
xvii)シクロプロピルチオ、(xviii)ビニル、(xix)プロペニル
、(xx)イソプロペニル、(xxi)アリル、(xxii)−N(R28a
(R28b)、(xxiii)−CH29、(xxiv)アミノメチル、(
xxv)ヒドロキシメチル、(xxvi)チオールメチル、(xxvii)−N
HNH、(xxviii)−N(CH)NH又は(xxix)−NHNH
(CH)であり、 R23及びR39は、独立に水素又はメチルであり、 R41及びR42は、独立に、水素、メチル又はエチルであり、 R24は、(i)水素、(ii)C〜Cアルキル、(iii)C〜C アルケニル、(iv)C〜Cアルキニル、(v)シクロプロピル、(vi)
−C(=Q)−R30、(v)−OR31及び(vi)−N(R32(式
中、Qは、O、S又はN(R33)である)からなる群から選択され、 R25は、ヒドロキシ、メチル、エチル、アミノ、−CN又は−NOであり
、 R26基は、水素、メチル又はエチルであり、 R28aは、水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、アミノ、−NHCH、−
NH(CH、メトキシ、エトキシ又は−CNであり、 R28bは、水素、メチル又はエチルであり、 又はR28a、R28b及びそれらが結合している窒素は、一緒になってアゼ
チジニルを表わし、 R29基は、水素、ヒドロキシ、チオール、メチル、エチル、アミノ、メトキ
シ、エトキシ、メチルチオ、エチルチオ、メチルアミノ又はエチルアミノであり
、 R30基は、水素、メチル、エチル、−OR34、−SR34、−N(R35、−NHOH、−NHNH、−N(CH)NH又は−N(CHCH )NHであり、 R31及びR32置換基は、それぞれ現れるとき、独立に水素、メチル又はエ
チルであり、 R33基は、水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、アミノ、−CN又は−NO であり、 R34基は、メチル又はエチルであり、 R35基は、独立に水素、メチル又はエチルであり、但し、QがCHR26 であるとき、R22は、水素、−CH、−C、−C、−OCH 、−SCH、−O−C及び−S−Cからなる群から選択される)
からなる群から選択され、 R及びRは、独立に、(a)水素、(b)C〜C12アルキル、(c)
〜C12アルケニル、(d)シクロアルキル、(e)(シクロアルキル)ア
ルキル、(f)(シクロアルキル)アルケニル、(g)シクロアルケニル、(h
)(シクロアルケニル)アルキル、(i)(シクロアルケニル)アルケニル、(
j)アリール、(k)(アリール)アルキル、(l)(アリール)アルケニル、
(m)複素環式、(n)(複素環式)アルキル、(o)(複素環式)アルケニル
、(p)−OR37a及び(q)−N(R37aからなる群から選択され、
そして R、R及びR10は、独立に、(a)水素、(b)C〜Cアルキル、
(c)C〜Cアルケニル、(d)C〜Cシクロアルキル、(e)C
シクロアルケニル及び(f)フッ素からなる群から選択され、但し、R
及びR10のそれぞれに於いて、水素以外の原子の合計数は6個以下の原子
である]。
【0030】 本発明の好ましい化合物には、R及びRが同一のものではなく、式IV、
V、VI、VII、VIII又はIX:
【0031】
【化41】
【0032】
【化42】 (式中、R、R、R、R、R、R、R、R、R、R10、X
、Y及びZは、前記定義された通りである) によって示される相対立体化学を有する化合物又はその薬物的に許容される塩、
エステル若しくはプロドラッグが含まれる。
【0033】 本発明の他の好ましい化合物は、式中、 Rが前記定義された通りであり、 −X−Rが、R−C(=O)−NH−、R−NH−C(=O)−、R −NH−SO−又はR−SO−NH−(式中、Rは、C〜C低級ア
ルキル、ハロC〜C低級アルキル、C〜Cアルケニル又はハロC〜C アルケニルである)であるか又は −X−Rが、
【0034】
【化43】 (式中、Yは、−CH−、−O−、−S−又は−NH−であり、そしてY は、−C(=O)−又は−C(Raa)(Rbb)−(式中、Raa及びRbb は、独立に、水素、C〜C低級アルキル、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキ
シエチル、2−ヒドロキシエチル、アミノメチル、1−アミノエチル、2−アミ
ノエチル、チオールメチル、1−チオールエチル、2−チオールエチル、メトキ
シメチル、N−メチルアミノメチル及びメチルチオメチルからなる群から選択さ
れる)である) であり、 R及びRが、独立に、水素、複素環式及び−Z−R14(式中、Z及びR 14 は前記定義された通りである)から選択され、R及びRの一方は水素以
外であり、 Zが、−O−、−S−又は−CH(R)−(式中、Rは、水素、低級ア
ルキル若しくは−(CHN(R19(式中、r及びR19は前記定義
された通りである)であるか又はRは、水素、低級アルキル若しくは−(CH N(R19(式中、r及びR19は前記定義された通りである)であ
る)であり、 R及びRが、独立に、水素又は低級アルキルであり、 R及びRが、独立に、水素、フルオロ又は低級アルキルであり、 R10が、水素、フルオロ又は低級アルキルであり、そして Yが、C〜Cアルケニル、C〜Cハロアルケニル、−C(=Q)R 22 、−N(=Q)、−N(O)=CHCH、−NR2324又は3〜6
個の環原子を有する複素環式環(式中、R22、R23、R24、Q及びQ は、前記定義された通りである)である、式I、II、III、IV、V、VI
、VII、VIII又はIXを有する化合物又はその塩、エステル若しくはプロ
ドラッグである。
【0035】 本発明の更に好ましい化合物は、式中、 Rが前記定義された通りであり、 −X−Rが、R−C(=O)−NH−、R−NH−C(=O)−、R −NH−SO−又はR−SO−NH−(式中、Rは、C〜C低級ア
ルキル、ハロC〜C低級アルキル、C〜Cアルケニル又はハロC〜C アルケニルである)であるか又は −X−Rが、
【0036】
【化44】 (式中、Yは−CH−であり、そしてYは、−C(=O)−又は−C(R aa )(Rbb)−(式中、Raa及びRbbは、独立に、水素、C〜C
級アルキル、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル及び2−ヒドロキシエチ
ルからなる群から選択される)である) であり、 R及びRが、独立に、水素、複素環式及び−Z−R14(式中、Z及びR 14 は前記定義された通りである)から選択され、R及びRの一方は水素以
外であり、 Zが、−O−、−S−又は−CH(R)−(式中、Rは、水素、低級ア
ルキル若しくは−(CHN(R19(式中、r及びR19は前記定義
された通りである)であるか又はRは、水素、低級アルキル若しくは−(CH N(R19(式中、r及びR19は前記定義された通りである)であ
る)であり、 R及びRが、独立に、水素又は低級アルキルであり、 R及びRが、独立に、水素又は低級アルキルであり、 R10が、水素又は低級アルキルであり、そして Yが、C〜Cアルケニル、C〜Cハロアルケニル、−C(=Q)R 22 、−N(=Q)、−N(O)=CHCH又は5個の環原子を有し、また
1個又は2個の二重結合を含有する複素環式環(式中、R22、Q及びQ
、前記定義された通りである)である、式I、II、III、IV、V、VI、
VII、VIII又はIXを有する化合物又はその塩、エステル若しくはプロド
ラッグである。
【0037】 本発明のなお更に好ましい化合物は、式中、 Rが前記定義された通りであり、 −X−Rが、R−C(=O)−NH−、R−NH−C(=O)−、R −NH−SO−又はR−SO−NH−(式中、Rは、C〜C低級ア
ルキル、ハロC〜C低級アルキル、C〜Cアルケニル又はハロC〜C アルケニルである)であるか又は −X−Rが、
【0038】
【化45】 (式中、Yは−CH−であり、そしてYは、−C(=O)−又は−C(R aa )(Rbb)−(式中、Raa及びRbbは、独立に、水素、C〜C
級アルキル、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル及び2−ヒドロキシエチ
ルからなる群から選択される)である) であり、 R及びRが、独立に、水素、複素環式及び−Z−R14(式中、Z及びR 14 は前記定義された通りである)から選択され、R及びRの一方は水素以
外であり、 Zが、−O−、−S−又は−CH(R)−(式中、Rは、水素、低級ア
ルキル若しくは−(CHN(R19(式中、r及びR19は前記定義
された通りである)であるか又はRは、水素、低級アルキル若しくは−(CH N(R19(式中、r及びR19は前記定義された通りである)であ
る)であり、 R及びRが、独立に、水素又は低級アルキルであり、 R及びRが、独立に、水素又は低級アルキルであり、 R10が、水素又は低級アルキルであり、そして Yが、C〜Cアルケニル、C〜Cハロアルケニル又は5個の環原子を
有し、また1個又は2個の二重結合を含有する複素環式環である、式I、II、
III、IV、V、VI、VII、VIII又はIXを有する化合物又はその塩
、エステル若しくはプロドラッグである。
【0039】 本発明の更に非常に好ましい化合物は、式中、 Rが−COHであり、 −X−Rが、R−C(=O)−NH−、R−NH−C(=O)−、R −NH−SO−又はR−SO−NH−(式中、Rは、C〜C低級ア
ルキル又はハロC〜C低級アルキルである)であり、 R及びRが、独立に、水素、複素環式及び−Z−R14(式中、Z及びR 14 は前記定義された通りである)から選択され、R及びRの一方は水素以
外であり、 Zが、−O−、−S−又は−CH−であるか又はRが水素であり、 R及びRが、独立に、水素又は低級アルキルであり、 R及びRが、独立に、水素又は低級アルキルであり、 R10が、水素又は低級アルキルであり、そして Yが、C〜Cアルケニル、C〜Cハロアルケニル又は5個の環原子を
有し、また1個又は2個の二重結合を含有する複素環式環である、式I、II、
III、IV、V、VI、VII、VIII又はIXを有する化合物又はその塩
、エステル若しくはプロドラッグである。
【0040】 本発明のなお更に非常に好ましい化合物は、式中、 Rが−COHであり、 −X−Rが、R−C(=O)−NH−、R−NH−C(=O)−、R −NH−SO−又はR−SO−NH−(式中、Rは、C〜C低級ア
ルキル又はハロC〜C低級アルキルである)であり、 Rが水素又は低級アルキルであり、そしてRが複素環式又は−Z−R14 (式中、Z及びR14は前記定義された通りである)であり、 Zが、−O−、−S−又は−CH−であるか又はRが水素であり、 R及びRが水素であり、 R及びRが水素であり、 R10が水素であり、そして Yが、C〜Cアルケニル、C〜Cハロアルケニル又は5個の環原子を
有し、また1個又は2個の二重結合を含有する複素環式環である、式I、II、
III、IV、V、VI、VII、VIII又はIXを有する化合物又はその塩
、エステル若しくはプロドラッグである。
【0041】 本発明の他のなお更に非常に好ましい化合物は、式中、 Rが−COHであり、 −X−Rが、R−C(=O)−NH−、R−NH−C(=O)−、R −NH−SO−又はR−SO−NH−(式中、Rは、C〜C低級ア
ルキル又はハロC〜C低級アルキルである)であり、 Rが水素又は低級アルキルであり、そしてRが、(a)複素環式、(b)
アルキル、(c)シクロアルキル、(d)シクロアルキルアルキル、(e)アル
ケニル、(f)アルキニル、(g)−C(=O)−R14、(h)−C(R37 )(OR37c)−R14又は(i)−C(R37a)(R37b)−N(O
)(R37c)R14(式中、R14は、(i)アルキル、(ii)シクロアル
キル、(iii)シクロアルキルアルキル、(iv)アルケニル、(v)ハロア
ルキル、(vi)ハロアルケニル、(vii)アリール、(viii)アリール
アルキル、(ix)複素環式、(x)(複素環式)アルキル、(xi)ヒドロキ
シアルキル、(xii)アルコキシアルキル、(xiii)シアノアルキル、(
xiv)(R37aO)−(O=)C−置換アルキル又は(xv)(R37a
−P(=O)−置換アルキルであり、 R37a及びR37bは、独立に、(i)水素、(ii)低級アルキル及び(
iii)低級アルケニルからなる群から選択され、そして R37cは、水素、(ii)低級アルキル又は(iii)低級アルケニルであ
る)であり、 Zが、−O−、−S−又は−CH−であるか又はRが水素であり、 R及びRが水素であり、 R及びRが水素であり、 R10が水素であり、そして Yが、C〜Cアルケニル、C〜Cハロアルケニル又は5個の環原子を
有し、また1個又は2個の二重結合を含有する複素環式環である、式I、II、
III、IV、V、VI、VII、VIII又はIXを有する化合物又はその塩
、エステル若しくはプロドラッグである。
【0042】 本発明の最も非常に好ましい化合物は、式中、 Rが−COHであり、 −X−Rが、R−C(=O)−NH−、R−NH−C(=O)−、R −NH−SO−又はR−SO−NH−(式中、Rは、C〜C低級ア
ルキル又はハロC〜C低級アルキルである)であり、 Rが水素であり、そしてRが、(a)複素環式、(b)アルキル又は(c
)−C(R37a)(OR37c)−R14(式中、R14は、(i)アルキル
、(ii)シクロアルキル、(iii)シクロアルキルアルキル、(iv)アル
ケニル、(v)ハロアルキル、(vi)ハロアルケニル、(vii)アリール、
(viii)アリールアルキル、(ix)複素環式、(x)(複素環式)アルキ
ル、(xi)ヒドロキシアルキル、(xii)アルコキシアルキル、(xiii
)シアノアルキル、(xiv)(R37aO)−(O=)C−置換アルキル又は
(xv)(R37aO)−P(=O)−置換アルキルであり、 R37a及びR37bは、独立に、(i)水素、(ii)低級アルキル及び(
iii)低級アルケニルからなる群から選択され、そして R37cは、水素、(ii)C〜C低級アルキル又は(iii)アリルで
ある)であり、 Zが、−O−、−S−又は−CH−であるか又はRが水素であり、 R及びRが水素であり、 R及びRが水素であり、 R10が水素であり、そして Yが、C〜Cアルケニル、C〜Cハロアルケニル又は5個の環原子を
有し、また1個又は2個の二重結合を含有する複素環式環である、式I、II、
III、IV、V、VI、VII、VIII又はIXを有する化合物又はその塩
、エステル若しくはプロドラッグである。
【0043】 本発明の他の最も非常に好ましい化合物は、式中、 Rが−COHであり、 −X−Rが、R−C(=O)−NH−又はR−SO−NH−(式中、
は、C〜C低級アルキル又はハロC〜C低級アルキルである)であ
り、 Rが水素であり、そしてRが、(a)複素環式、(b)アルキル又は(c
)−C(R37a)(OR37c)−R14(式中、R14は、(i)低級アル
キル、(ii)低級アルケニル、(iii)ヒドロキシ置換低級アルキル又は(
iv)アルコキシ置換低級アルキルであり、 R37aは、(i)水素、(ii)低級アルキル又は(iii)低級アルケニ
ルであり、そして R37cは、(i)水素、(ii)C〜C低級アルキル又は(iii)ア
リルである)であり、 Zが、−O−、−S−又は−CH−であるか又はRが水素であり、 R及びRが水素であり、 R及びRが水素であり、 R10が水素であり、そして Yが、C〜Cアルケニル、C〜Cハロアルケニル又は5個の環原子を
有し、また1個又は2個の二重結合を含有する複素環式環である、式I、II、
III、IV、V、VI、VII、VIII又はIXを有する化合物又はその塩
、エステル若しくはプロドラッグである。
【0044】 本発明の他の最も非常に好ましい化合物は、式中、 Rが−COHであり、 −X−Rが、R−C(=O)−NH−又はR−SO−NH−(式中、
は、C〜C低級アルキル又はハロC〜C低級アルキルである)であ
り、 Rが水素であり、そしてRが−C(R37a)(OR37c)−R14
式中、R14は、低級アルキル又は低級アルケニルであり、 R37aは、低級アルキル又は低級アルケニルであり、そして R37cは、水素、C〜C低級アルキル又はアリルである)であり、 Zが、−O−、−S−又は−CH−であるか又はRが水素であり、 R及びRが水素であり、 R及びRが水素であり、 R10が水素であり、そして Yが、C〜Cアルケニル、C〜Cハロアルケニル又は5個の環原子を
有し、また1個又は2個の二重結合を含有する複素環式環である、式I、II、
III、IV、V、VI、VII、VIII又はIXを有する化合物又はその塩
、エステル若しくはプロドラッグである。
【0045】 好ましい置換基Rには、−COH又はそのエステル若しくはプロドラッグ
が含まれる。好ましいエステルには、C〜C低級アルキルエステル又は置換
された若しくは置換されていないベンジルエステルが含まれる。好ましい置換基
にはまた、−S(O)NHC(=O)R11(式中、R11は前記定義さ
れた通りである)が含まれる。
【0046】 最も非常に好ましい置換基Rには、−COH又はそのエステル若しくはプ
ロドラッグが含まれる。最も非常に好ましいエステルには、C〜C低級アル
キルエステル又は置換された若しくは置換されていないベンジルエステルが含ま
れる。
【0047】 好ましい置換基−X−Rには、R−C(=O)−NH−、R−NH−C
(=O)−、R−NH−SO−又はR−SO−NH−(式中、Rは、
〜C低級アルキル、ハロC〜C低級アルキル、C〜Cアルケニル
又はハロC〜Cアルケニルである)が含まれるか又は−X−Rは、
【0048】
【化46】 (式中、Yは、−CH−、−O−、−S−又は−NH−であり、そしてY は、−C(=O)−又は−C(Raa)(Rbb)−(式中、Raa及びRbb は、独立に、水素、C〜C低級アルキル、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキ
シエチル、2−ヒドロキシエチル、アミノメチル、1−アミノエチル、2−アミ
ノエチル、チオールメチル、1−チオールエチル、2−チオールエチル、メトキ
シメチル、N−メチルアミノメチル及びメチルチオメチルからなる群から選択さ
れる)である) である。
【0049】 更に好ましい置換基−X−Rには、R−C(=O)−NH−、R−NH
−C(=O)−、R−NH−SO−又はR−SO−NH−(式中、R は、C〜C低級アルキル、ハロC〜C低級アルキル、C〜Cアルケ
ニル又はハロC〜Cアルケニルである)が含まれるか又は−X−Rは、
【0050】
【化47】 (式中、Yは−CH−であり、そしてYは、−C(=O)−又は−C(R aa )(Rbb)−(式中、Raa及びRbbは、独立に、水素、C〜C
級アルキル、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル及び2−ヒドロキシエチ
ルからなる群から選択される)である) である。
【0051】 なお更に好ましい置換基−X−Rには、R−C(=O)−NH−、R
NH−C(=O)−、R−NH−SO−又はR−SO−NH−(式中、
は、C〜C低級アルキル、ハロC〜C低級アルキル、C〜C
ルケニル又はハロC〜Cアルケニルである)が含まれる。
【0052】 更に非常に好ましい置換基−X−Rには、R−C(=O)−NH−、R −NH−C(=O)−、R−NH−SO−又はR−SO−NH−(式中
、Rは、C〜C低級アルキル又はハロC〜C低級アルキルである)が
含まれる。
【0053】 なお更に非常に好ましい置換基−X−Rには、R−C(=O)−NH−、
−NH−C(=O)−、R−NH−SO−又はR−SO−NH−(
式中、Rは、C〜C低級アルキル又はハロC〜C低級アルキルである
)、特に、CH−C(=O)−NH−、CF−C(=O)−NH−、CH −SO−NH−又はCF−SO−NH−が含まれる。
【0054】 好ましい置換基Zには、−O−、−S−又は−CH(R)−(式中、R は、水素、低級アルキル若しくは−(CHN(R19(式中、r及び
19は前記定義された通りである)であるか又はRは、水素、低級アルキル
若しくは−(CHN(R19(式中、r及びR19は前記定義された
通りである)である)が含まれる。
【0055】 更に好ましい置換基Zは、−O−、−S−又は−CH(R)−(式中、R は、水素又は低級アルキルである)である。
【0056】 更に非常に好ましい置換基Zは、−O−、−S−又は−CH−である。
【0057】 なお更に非常に好ましい置換基Zは、−O−又は−CH−である。
【0058】 好ましい置換基R及びRは、独立に、水素、複素環式及び−Z−R14
式中、Z及びR14は本明細書に於いて前に最も広く定義された通り定義される
)からなる群から選択され、R及びRの一方は水素以外である。
【0059】 更に非常に好ましくは、置換基Rは水素又は低級アルキルであり、そしてR には複素環式又は−Z−R14(式中、Z及びR14は本明細書に於いて前に
最も広く定義された通り定義される)が含まれる。
【0060】 なお更に非常に好ましくは、置換基Rは水素又は低級アルキルであり、そし
てRには、(a)複素環式、(b)アルキル、(c)シクロアルキル、(d)
シクロアルキルアルキル、(e)アルケニル、(f)アルキニル、(g)−C(
=O)−R14、(h)−C(R37a)(OR37c)−R14又は(i)−
C(R37a)(R37b)−N(O)(R37c)R14(式中、R14は、
(i)アルキル、(ii)シクロアルキル、(iii)シクロアルキルアルキル
、(iv)アルケニル、(v)ハロアルキル、(vi)ハロアルケニル、(vi
i)アリール、(viii)アリールアルキル、(ix)複素環式、(x)(複
素環式)アルキル、(xi)ヒドロキシアルキル、(xii)アルコキシアルキ
ル、(xiii)シアノアルキル、(xiv)(R37aO)−(O=)C−置
換アルキル又は(xv)(R37aO)−P(=O)−置換アルキルであり、 R37a及びR37bは、独立に、(i)水素、(ii)低級アルキル及び(
iii)低級アルケニルからなる群から選択され、そして R37cは、(i)水素、(ii)低級アルキル又は(iii)低級アルケニ
ルである)が含まれる。
【0061】 最も非常に好ましくは、置換基Rは水素であり、そしてRには、(a)複
素環式、(b)アルキル又は(c)−C(R37a)(OR37c)−R14
式中、R14は、(i)アルキル、(ii)シクロアルキル、(iii)シクロ
アルキルアルキル、(iv)アルケニル、(v)ハロアルキル、(vi)ハロア
ルケニル、(vii)アリール、(viii)アリールアルキル、(ix)複素
環式、(x)(複素環式)アルキル、(xi)ヒドロキシアルキル、(xii)
アルコキシアルキル、(xiii)シアノアルキル、(xiv)(R37aO)
−(O=)C−置換アルキル又は(xv)(R37aO)−P(=O)−置換
アルキルであり、 R37a及びR37bは、独立に、(i)水素、(ii)低級アルキル及び(
iii)低級アルケニルからなる群から選択され、そして R37cは、水素、(ii)C〜C低級アルキル又は(iii)アリルで
ある)が含まれる。
【0062】 また最も非常に好ましくは、置換基Rは水素であり、そしてRには、(a
)複素環式、(b)アルキル又は(c)−C(R37a)(OR37c)−R (式中、R14は、(i)低級アルキル、(ii)低級アルケニル、(iii
)ヒドロキシ置換低級アルキル又は(iv)アルコキシ置換低級アルキルであり
、 R37aは、(i)水素、(ii)低級アルキル又は(iii)低級アルケニ
ルであり、そして R37cは、(i)水素、(ii)C〜C低級アルキル又は(iii)ア
リルである)が含まれる。
【0063】 また最も非常に好ましくは、置換基Rは水素であり、そしてRには、−C
(R37a)(OR37c)−R14(式中、R14は、低級アルキル又は低級
アルケニルであり、 R37aは、低級アルキル又は低級アルケニルであり、そして R37cは、水素、C〜C低級アルキル又はアリルであり、特にR37c は、水素又はメチルである)が含まれる。
【0064】 好ましい置換基Rには、独立に、水素、低級アルキル及び−(CH
(R19(式中、r及びR19は前記定義された通りである)からなる群か
ら選択されたものが含まれる。
【0065】 更に好ましい置換基Rは、独立に、水素、低級アルキル及び−(CH N(R19(式中、rは0又は1であり、1個のR19は水素又は低級アル
キルであり、他のR19は水素、低級アルキル又はN−保護基である)から選択
される。
【0066】 なお更に好ましい置換基Rは、独立に、水素及び低級アルキルから選択され
る。
【0067】 最も非常に好ましくは、Rは水素である。
【0068】 好ましい置換基R及びRには、独立に、水素及び低級アルキルが含まれる
。最も非常に好ましいR及びRは水素である。
【0069】 好ましい置換基R、R及びR10には、独立に、水素、フルオロ及び低級
アルキルが含まれる。最も非常に好ましくは、R、R及びR10は水素であ
る。
【0070】 好ましい置換基Yには、C〜Cアルケニル、C〜Cハロアルケニル、
−C(=Q)R22、−N(=Q)、−N(O)=CHCH、−NR2324又は3〜6個の環原子を有する複素環式環(式中、R22、R23、R 、Q及びQは、前記定義された通りである)が含まれる。
【0071】 更に好ましい置換基Yには、C〜Cアルケニル、C〜Cハロアルケニ
ル、−C(=Q)R22、−N(=Q)、−N(O)=CHCH又は5個
の環原子を有し、また1個又は2個の二重結合を含有する複素環式環(式中、R 22 、Q及びQは、前記定義された通りである)が含まれる。
【0072】 なお更に好ましい置換基Yには、C〜Cアルケニル、C〜Cハロアル
ケニル又は5個の環原子を有し、また1個又は2個の二重結合を含有する複素環
式環が含まれる。代表的なアルケニル及びハロアルケニル置換基Yには下記のも
のが含まれる。−CH=CH、−CH=CHF、−CH=CH−CH、−C
H=CH−CF、−CH=CHCl、−CH=CHBr、−CH=CF、−
CH=CF(CH)、−CH=CF(CF)、−CH=CFCl、−CH=
CFBr、−CH=C(CH、−CH=C(CH)(CF)、−CH
=CCl(CH)、−CH=CBr(CH)、−CH=C(CF、−
CH=CCl(CF)、−CH=CBr(CF)、−CH=CCl、−C
H=CClBr、−CF=CH、−CF=CHF、−CF=CH−CH、−
CF=CH−CF、−CF=CHCl、−CF=CHBr、−CF=CF
−CF=CF(CH)、−CF=CF(CF)、−CF=CFCl、−CF
=CFBr、−CF=C(CH、−CF=C(CH)(CF)、−C
F=CCl(CH)、−CF=CBr(CH)、−CF=C(CF
−CF=CCl(CF)、−CF=CBr(CF)、−CF=CCl、−
CF=CClBr、−C(CH)=CH、−C(CH)=CHF、−C(
CH)=CH−CH、−C(CH)=CH−CF、−C(CH)=C
HCl、−C(CH)=CHBr、−C(CH)=CF、−C(CH
=CF(CH)、−C(CH)=CF(CF)、−C(CH)=CFC
l、−C(CH)=CFBr、−C(CH)=C(CH、−C(CH )=C(CH)(CF)、−C(CH)=CCl(CH)、−C(C
)=CBr(CH)、−C(CH)=C(CF、−C(CH
=CCl(CF)、−C(CH)=CBr(CF)、−C(CH)=C
Cl、−C(CH)=CClBr、−C(CF)=CH、−C(CF )=CHF、−C(CF)=CH−CH、−C(CF)=CH−CF
−C(CF)=CHCl、−C(CF)=CHBr、−C(CF)=CF 、−C(CF)=CF(CH)、−C(CF)=CF(CF)、−C
(CF)=CFCl、−C(CF)=CFBr、−C(CF)=C(CH 、−C(CF)=C(CH)(CF)、−C(CF)=CCl(
CH)、−C(CF)=CBr(CH)、−C(CF)=C(CF 、−C(CF)=CCl(CF)、−C(CF)=CBr(CF)、
−C(CF)=CCl、−C(CF)=CClBr、−CCl=CH
−CCl=CHF、−CCl=CH−CH、−CCl=CH−CF、−CC
l=CHCl、−CCl=CHBr、−CCl=CF、−CCl=CF(CH )、−CCl=CF(CF)、−CCl=CFCl、−CCl=CFBr、
−CCl=C(CH、−CCl=C(CH)(CF)、−CCl=C
Cl(CH)、−CCl=CBr(CH)、−CCl=C(CF、−
CCl=CCl(CF)、−CCl=CBr(CF)、−CCl=CCl 、−CCl=CClBr、−CH=CH−CHCH、−CH=CF−CH CH、−CF=CH−CHCH、−CF=CF−CHCH、−CH=
C(CH)(CHCH)、−CF=C(CH)(CHCH)、−C
H=CCl(CHCH)、−CF=CCl(CHCH)、−C(CH )=CH−CHCH、−C(CH)=CF−CHCH、−CCl=C
H−CHCH、−CCl=CF−CHCH、−C(CHCH)=C
、−C(CHCH)=CHF、−C(CHCH)=CF、−C(
CHCH)=CH−CH、−C(CHCH)=CF−CH、−C(
CHCH)=CH−Cl、−C(CHCH)=CFCl。 5個の環原子を有し、また1個又は2個の二重結合を含有する複素環式環であ
る代表的なY置換基には、フラニル、ジヒドロフラニル、ジデヒドロジオキソラ
ニル、ジチオニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イソチアゾリル、イソチア
ゾリニル、イソキサゾリル、イソキサゾリニル、オキサジアゾリル、オキサジア
ゾリニル、オキサチオリル、オキサゾリル、オキサゾリニル、ピラゾリル、ピラ
ゾリニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、テトラゾリル、テトラゾリニル、チア
ジアゾリル、チアジアゾリニル、チアゾリル、チアゾリニル、チエニル、ジヒド
ロチエニル、トリアゾリル、トリアゾリニルが含まれる。
【0073】 更に非常に好ましい置換基Yには、シス−プロペニル、トランス−プロペニル
、イソブテニル、シス−2−クロロビニル、ビニル、2,2−ジフルオロビニル
、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イ
ソキサゾリルが含まれる。
【0074】 最も非常に好ましい置換基Yには、シス−プロペニル、シス−2−クロロビニ
ル、ビニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チア
ゾリル、イソキサゾリルが含まれる。
【0075】 本明細書で使用されるとき、用語「酸保護基」は、酸性基(例えば、−CO H、−SOH、−SOH、−PO、−POH基等)を、合成工程の
間に望ましくない反応に対して保護するために使用される基を指す。一般的に使
用される酸保護基は、T.H.Greene及びP.G.M.Wuts著、「有
機合成に於ける保護基(Protective Groups in Orga
nic Synthesis)」第2版、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社
(John Wiley & Sons)、ニューヨーク(1991年)に開示
されている。最もしばしば、このような酸保護基はエステルである。
【0076】 このようなエステルには、 これらに限定されないが、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル
、sec−ブチル、イソブチル、t−ブチル、n−ペンチルエステル等を含むア
ルキルエステル、特に低級アルキルエステル; これらに限定されないが、ベンジル、フェネチル、3−フェニルプロピル、ナ
フチルメチルエステル等を含むアリールアルキルエステル(但し、アリールアル
キルのアリール部分は、本明細書で前記定義されたように置換されていないか又
は置換されている); これらに限定されないが、トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピ
ルジメチルシリル、t−ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリル、
メチルジ−t−ブチルシリル、トリイソプロピルシリル、メチルジフェニルシリ
ル、イソプロピルジフェニルシリル、ブチルジフェニルシリル、フェニルジイソ
プロピルシリルエステル等を含むシリルエステル、特に、(トリ低級アルキル)
シリルエステル、(ジ低級アルキル)(アリール)シリルエステル及び(低級ア
ルキル)(ジアリール)シリルエステル; 等が含まれる。
【0077】 好ましい酸保護基は、低級アルキルエステルである。
【0078】 本明細書で使用されるとき、用語「活性化カルボン酸基」は、酸クロリドのよ
うな酸ハライドを指し、また、これらに限定されないが、ギ酸及び酢酸誘導無水
物、イソブチルオキシカルボニルクロリド等のようなアルコキシカルボニルハラ
イドから誘導された無水物、カルボン酸とN,N’−カルボニルジイミダゾール
等との反応から誘導された無水物、N−ヒドロキシスクシンイミド誘導エステル
、N−ヒドロキシフタルイミド誘導エステル、N−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル誘導エステル、N−ヒドロキシ−5−ノルボルネン−2,3−ジカルボキシイ
ミド誘導エステル、2,4,5−トリクロロフェノール誘導エステル、p−ニト
ロフェノール誘導エステル、フェノール誘導エステル、ペンタクロロフェノール
誘導エステル、8−ヒドロキシキノリン誘導エステル等を含む活性化エステル誘
導体を指す。
【0079】 本明細書で使用されるとき、用語「アシル」は、式−C(=O)−R95(式
中、R95は水素又はアルキル基である)を有する基を指す。R95として好ま
しいアルキル基は低級アルキル基である。アシル基の代表的な例には、例えば、
ホルミル、アセチル、プロピオニル等のような基が含まれる。
【0080】 本明細書で使用されるとき、用語「アシルアミノ」は、式−NHR89(式中
、R89はアシル基である)を有する基を指す。アシルアミノの代表的な例には
、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ等が含まれる。
【0081】 本明細書で使用されるとき、用語「アルケニル」は、2〜15個の炭素原子を
含有し、また少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を含有する直鎖又は分枝鎖炭
化水素基を指す。用語「低級アルケニル」は、2〜6個の炭素原子を含有する直
鎖又は分枝鎖アルケニル基を指す。アルケニル基の代表的な例には、例えば、ビ
ニル、2−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、3−ブテニル、4−ペン
テニル、5−ヘキセニル等のような基が含まれる。
【0082】 本明細書で使用されるとき、用語「アルケニレン」は、2〜15個の炭素原子
を含有し、また少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を含有する直鎖又は分枝鎖
炭化水素から誘導された二価の基を指す。用語「低級アルケニレン」は、2〜6
個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルケン基から誘導された二価の基を指す
。アルケニレン基の代表的な例には、例えば、−CH=CH−、−CHCH=
CH−、−C(CH)=CH−、−CHCH=CHCH−等のような基が
含まれる。
【0083】 本明細書で使用されるとき、用語「アルケニルオキシ」は、式−OR81(式
中、R81はアルケニル基である)を有する基を指す。
【0084】 本明細書で使用されるとき、用語「アルコキシ」は、式−OR99(式中、R 99 はアルキル基である)を有する基を指す。好ましいR99基は低級アルキル
基である。アルコキシ基の代表的な例には、例えば、メトキシ、エトキシ、te
rt−ブトキシ等のような基が含まれる。
【0085】 本明細書で使用されるとき、用語「アルコキシアルコキシ」は、式−O−R −O−R97(式中、R97は、本明細書で定義されたような低級アルキルで
あり、そしてR96は低級アルキレン基である)を有する基指す。アルコキシア
ルコキシ基の代表的な例には、例えば、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、
t−ブトキシメトキシ等のような基が含まれる。
【0086】 本明細書で使用されるとき、用語「アルコキシアルキル」は、アルコキシ基が
付随しているアルキル基、例えば、メトキシメチル、メトキシプロピル等を指す
【0087】 本明細書で使用されるとき、用語「アルコキシカルボニル」は、式−C(=O
)−R80(式中、R80はアルコキシ基である)を有する基を指す。
【0088】 本明細書で使用されるとき、用語「アルコキシカルボニルアルキル」は、アル
キレン結合を介して親分子部分に付随した式−C(=O)−R79(式中、R はアルコキシ基である)を有する基を指す。
【0089】 本明細書で使用されるとき、用語「アルキル」は、1〜12個の炭素原子を含
有する直鎖又は分枝鎖炭化水素基を指す。用語「低級アルキル」は、1〜6個の
炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。アルキル基の代表的な例
には、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イ
ソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、1−メチルブチル、2
,2−ジメチルブチル、2−メチルペンチル、2,2−ジメチルプロピル、n−
ヘキシル等のような基が含まれる。アルキル基又はアルキル含有置換基のアルキ
ル部分内の炭化水素鎖は、任意に、酸素、−N(R27)−及び硫黄(式中、R 27 は、それぞれ現れるとき、独立に、水素、低級アルキル、シクロアルキル、
シクロアルキルアルキル又はアリールアルキルである)からなる群から独立に選
択された1個又は2個のヘテロ原子又はヘテロ基によって遮断されていてよく、
この場合、2個のこのようなヘテロ原子又はヘテロ基は、少なくとも1個の炭素
原子によって分離されている。
【0090】 本明細書で使用されるとき、用語「アルキルアミノ」は、式−NHR91(式
中、R91はアルキル基である)を有する基を指す。好ましいR91基は低級ア
ルキル基である。アルキルアミノの代表的な例には、メチルアミノ、エチルアミ
ノ等が含まれる。
【0091】 本明細書で使用されるとき、用語「アルキレン」は、1〜15個の炭素を有す
る直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素基から誘導された二価の基を指す。用語「低級ア
ルキレン」は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素基から
誘導された二価の基を指す。アルキレン基の代表的な例には、例えば、メチレン
(−CH−)、1,2−エチレン(−CHCH−)、1,1−エチレン(
−CH(CH)−)、1,3−プロピレン(−CHCHCH−)、2,
2−ジメチルプロピレン(−CHC(CHCH−)等のような基が含
まれる。アルキレン基又はアルキレン含有置換基のアルキレン部分内の炭化水素
鎖は、任意に、酸素、−N(R27)−及び硫黄(式中、R27は、それぞれ現
れるとき、独立に、水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアル
キル又はアリールアルキルである)からなる群から独立に選択された1個又は2
個のヘテロ原子又はヘテロ基によって遮断されていてよく、この場合、2個のこ
のようなヘテロ原子又はヘテロ基は、少なくとも1個の炭素原子によって分離さ
れている。
【0092】 本明細書で使用されるとき、用語「アルキルスルホニル」は、式−SO−R 78 (式中、R78はアルキル基である)を有する基を指す。好ましい基R78 は低級アルキル基である。
【0093】 本明細書で使用されるとき、用語「アルキルスルホニルアミノ」は、アミノ結
合(−NH−)を介して親分子部分に付随した式−SO−R77(式中、R はアルキル基である)を有する基を指す。好ましい基R77は低級アルキル基
である。
【0094】 本明細書で使用されるとき、用語「アルキニル」は、2〜15個の炭素原子を
含有し、また少なくとも1個の炭素−炭素三重結合を含有する直鎖又は分枝鎖炭
化水素基を指す。用語「低級アルキニル」は、2〜6個の炭素原子を含有する直
鎖又は分枝鎖アルキニル基を指す。アルキニル基の代表的な例には、例えば、ア
セチレニル、1−プロピニル、2−プロピニル、3−ブチニル、2−ペンチニル
、1−ブチニル等のような基が含まれる。
【0095】 本明細書で使用されるとき、用語「アルキニレン」は、2〜15個の炭素原子
を含有し、また少なくとも1個の炭素−炭素三重結合を含有する直鎖又は分枝鎖
炭化水素から誘導された二価の基を指す。用語「低級アルキニレン」は、2〜6
個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキニレン基から誘導された二価の基を
指す。アルキニレン基の代表的な例には、例えば、−C≡C−、−CH−C≡
C−、−C≡C−CH−、−CH(CH)−C≡C−等のような基が含まれ
る。
【0096】 本明細書で使用されるとき、用語「アミノアルキル」は、アミノ(−NH
基が付随しているアルキル基を指す。
【0097】 本明細書で使用されるとき、用語「アリール」は、6〜10個の環原子及び1
個又は2個の芳香環を有する炭素環式環系を指す。アリール基の代表的な例には
、例えば、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニ
ル等のような基が含まれる。
【0098】 アリール基は、置換されていないか又はそれぞれ独立に、低級アルキル、ハロ
、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、オキソ(=O)、ヒドロキシア
ルキル、アルケニルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシカ
ルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、チオアルコキシ、アミノ、アルキル
アミノ、アルキルスルホニル、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、非置換アリー
ル、非置換アリールアルキル、非置換アリールアルコキシ、非置換アリールオキ
シ、メルカプト、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルボキサルデヒド、NH
(=O)−、シクロアルキル、カルボキシアルキル、アルキルスルホニルアミノ
、非置換複素環式、非置換(複素環式)アルキル、非置換(複素環式)アルコキ
シ、非置換(複素環式)オキシ及び−SOHから選択された、1個、2個又は
3個の置換基で置換されていてよい。好ましいアリール置換基は、それぞれ独立
に、低級アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ア
ルケニルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、チオアルコキシ、アミノ
、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アシルアミノ、シ
アノ及びニトロからなる群から選択される。置換アリールの例には、3−クロロ
フェニル、3−フルオロフェニル、4−クロロフェニル、4−フルオロフェニル
、3,4−ジクロロフェニル、3−クロロ−4−フルオロフェニル、4−メチル
スルホニルフェニル等が含まれる。
【0099】 用語「(アリール)アルケニル」」は、それに付随したアリール基を有する低
級アルケニル基を指す。(アリール)アルケニル基の代表的な例には、例えば、
フェニルエチレニル、フェニルプロペニル等のような基が含まれる。
【0100】 用語「(アリール)アルキル」」は、それに付随したアリール基を有する低級
アルキル基を指す。(アリール)アルキル基の代表的な例には、例えば、ベンジ
ル及びフェニルエチル等のような基が含まれる。
【0101】 本明細書で使用されるとき、用語「アリールアルコキシ」は、式−O−R76 (式中、R76はアリルアルキル基である)を有する基を指す。
【0102】 用語「(アリール)アルキニル」」は、それに付随したアリール基を有するア
ルキニレン基を指す。(アリール)アルキニル基の代表的な例には、例えば、フ
ェニルアセチレニル、フェニルプロピニル等のような基が含まれる。
【0103】 本明細書で使用されるとき、用語「アリールオキシ」は、式−O−R72(式
中、R72はアリール基である)を有する基を指す。
【0104】 本明細書で使用されるとき、用語「カルバモイル」は、式−C(=O)−NH を有する基を指す。
【0105】 本明細書で使用されるとき、用語「カルボキシアルキル」は、式−R64−C
OOH(式中、R64は低級アルキル基である)を有する基を指す。
【0106】 本明細書で使用されるとき、用語「シアノアルキル」は、シアノ基(−CN)
が付随しているアルキル基を指す。
【0107】 本明細書で使用されるとき、用語「シクロアルケニル」は、5〜10個の炭素
原子及び環構造内に少なくとも1個の二重結合を含有する1個又は2個の環を有
する脂肪族環系を指す。シクロアルケニル基の代表的な例には、例えば、シクロ
ヘキセン、シクロペンテン、ノルボルネン等のような基が含まれる。
【0108】 シクロアルケニル基は、置換されていないか又は独立に、ヒドロキシ、ハロ、
アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アルコキシアルコキ
シ、チオアルコキシ、ハロアルキル、メルカプト、低級アルケニル及び低級アル
キルから選択された、1個、2個又は3個の置換基で置換されていてよい。好ま
しい置換基は、独立に、低級アルキル、低級アルケニル、ハロアルコキシ、ハロ
、ヒドロキシ及びアルコキシから選択される。
【0109】 本明細書で使用されるとき、用語「(シクロアルケニル)アルケニル」は、低
級アルケニル基に付随したシクロアルケニル基を指す。(シクロアルケニル)ア
ルケニル基の代表的な例には、例えば、シクロヘキセニルエチレン、シクロペン
テニルエチレン等のような基が含まれる。
【0110】 本明細書で使用されるとき、用語「(シクロアルケニル)アルキル」は、低級
アルキル基に付随したシクロアルケニル基を指す。(シクロアルケニル)アルキ
ル基の代表的な例には、例えば、シクロヘキセニルメチル、シクロペンテニルメ
チル、シクロヘキセニルエチル、シクロペンテニルエチル等のような基が含まれ
る。
【0111】 本明細書で使用されるとき、用語「(シクロアルケニル)アルキニル」は、低
級アルキニル基に付随したシクロアルケニル基を指す。(シクロアルケニル)ア
ルキニル基の代表的な例には、例えば、シクロヘキセニルアセチレニル、シクロ
ペンテニルプロピニル等のような基が含まれる。
【0112】 本明細書で使用されるとき、用語「シクロアルキル」は、3〜10個の炭素原
子及び1個又は2個の環を有する脂肪族環系を指す。代表的なシクロアルキル基
には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチル、ノルボルナン、ビシクロ[2.2.2]オクタン等が含ま
れる。
【0113】 シクロアルキル基は、置換されていないか又は独立に、ヒドロキシ、ハロ、ア
ミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ
、チオアルコキシ、ハロアルキル、メルカプト、低級アルケニル及び低級アルキ
ルから選択された、1個、2個又は3個の置換基で置換されていてよい。好まし
い置換基は、独立に、低級アルキル、低級アルケニル、ハロアルコキシ、ハロ、
ヒドロキシ及びアルコキシから選択される。
【0114】 本明細書で使用されるとき、用語「(シクロアルキル)アルキル」は、低級ア
ルキル基に付随したシクロアルキル基を指す。(シクロアルキル)アルキル基の
代表的な例には、例えば、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、シク
ロヘキシルエチル、シクロペンチルエチル等のような基が含まれる。
【0115】 本明細書で使用されるとき、用語「(シクロアルキル)アルケニル」は、低級
アルケニル基に付随したシクロアルキル基を指す。(シクロアルキル)アルケニ
ル基の代表的な例には、例えば、シクロヘキシルエチレン、シクロペンチルエチ
レン等のような基が含まれる。
【0116】 本明細書で使用されるとき、用語「(シクロアルキル)アルキニル」は、低級
アルキニル基に付随したシクロアルキル基を指す。(シクロアルキル)アルキニ
ル基の代表的な例には、例えば、シクロヘキシルアセチレニル、シクロペンチル
プロピニル等のような基が含まれる。
【0117】 本明細書で使用されるとき、用語「ジアルキルアミノ」は、式−N(R90 (式中、R90は独立に低級アルキル基である)を有する基を指す。ジアルキ
ルアミノの代表的な例には、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−メチル−N
−イソプロピルアミノ等が含まれる。
【0118】 本明細書で使用されるとき、用語「ハロ」は、F、Cl、Br又はIを指す。
【0119】 本明細書で使用されるとき、用語「ハロアルケニル」は、その中の1個又は2
個以上の水素原子がハロゲンで置き換わっている低級アルケニル基を指す。ハロ
アルケニル基の例には、2−フルオロエチレン、1−クロロエチレン、1,2−
ジフルオロエチレン、トリフルオロエチレン、1,1,1−トリフルオロ−2−
プロピレン等が含まれる。
【0120】 本明細書で使用されるとき、用語「ハロアルコキシ」は、式−OR69(式中
、R69は、本明細書で定義した通りのハロアルキル基である)を有する基を指
す。ハロアルコキシの例には、クロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジクロロメ
トキシ、トリフルオロメトキシ等が含まれる。
【0121】 本明細書で使用されるとき、用語「ハロアルキル」は、その中の1個又は2個
以上の水素原子がハロゲンで置き換わっている低級アルキル基を指し、これには
、これらに限定されないが、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオ
ロメチル、ジクロロメチル、フルオロメチル、クロロメチル、クロロエチル、2
,2−ジクロロエチル、ペンタフルオロエチル等が含まれる。
【0122】 本明細書で使用されるとき、、用語「複素環式環」又は「複素環式」又は「複
素環」は、酸素、窒素及び硫黄から選択されてヘテロ原子を含有する全ての3−
若しくは4−員環又は1個、2個、3個若しくは4個の窒素原子;1個の酸素原
子;1個の硫黄原子;1個の窒素原子及び1個の硫黄原子;2個の窒素原子及び
1個の硫黄原子;1個の窒素原子及び1個の酸素原子;2個の窒素原子及び1個
の酸素原子;非隣接位置に2個の酸素原子;非隣接位置に1個の酸素原子及び1
個の硫黄原子;若しくは非隣接位置に2個の硫黄原子を含有する5−、6−若し
くは7−員環を指す。5−員環は0〜2個の二重結合を有し、6−及び7−員環
は0〜3個の二重結合を有する。窒素ヘテロ原子は任意に四級化されていてよい
。用語「複素環式」には、また、例えば、インドリル、ジヒドロインドリル、キ
ノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、デ
カヒドロキノリル、デカヒドロイソキノリル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフ
リル又はベンゾチエニル等のような、上記の複素環式環の全てがベンゼン環又は
シクロヘキサン環又は他の複素環式環に縮合している二環式基が含まれる。
【0123】 複素環式基には、これらに限定されないが、例えば、アジリジニル、アゼチジ
ニル、エポキシド、オキセタニル、チエタニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリ
ジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾ
リニル、イミダゾリジニル、ピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペリジニル、
ホモピペリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、
オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリル、イソキサ
ゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリル、チアゾリニル、チ
アゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル
、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル
、オキセタニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピラニル
、テトラヒドロピラニル、チエニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル
、トリアゾリル、トリアゾリニル、テトラゾリル、テトラゾリニル、イソキサゾ
リル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3
,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、オキサジアゾリニル
、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チ
アジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、チアジアゾリニル、1,3−ジチ
オリニル、1,2−ジチオリル、1,3−ジチオリル、1,3−ジオキソリニル
、ジデヒドロジオキソラニル、1,3−オキサチオリニル、オキサチオリル、ピ
リミジル、ベンゾチエニル等のような基が含まれる。複素環式基には、また、1
,3−ベンゾジオキソリル、1,4−ベンゾジオキサニル等のような、式
【0124】
【化48】 (式中、Xは、−CH又は−O−であり、そしてYは、−C(O)−又は
[−C(R92−](式中、R92は、水素又はC〜Cアルキルであ
り、vは1、2又は3である)である) の化合物が含まれる。複素環式基には、また、キヌクリジニル等のような二環式
環が含まれる。
【0125】 複素環式基は、置換されていないか又はそれぞれ独立に、低級アルキル、ヒド
ロキシ、アルコキシ、チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルア
ミノ及びハロゲンから選択された、1個〜3個の置換基で置換されていてよい。
更に、窒素含有複素環式環はN保護されていてよい。
【0126】 本明細書で使用されるとき、用語「(複素環式)アルケニル」は、低級アルケ
ニル基に付随した複素環式基を指し、これには、これらに限定されないが、ピロ
リジニルエテニル、モルホリニルエテニル等が含まれる。
【0127】 本明細書で使用されるとき、用語「(複素環式)アルコキシ」は、式−OR (式中、R68は(複素環式)アルキル基である)を有する基を指す。
【0128】 本明細書で使用されるとき、用語「(複素環式)アルキル」は、低級アルキル
基に付随した複素環式基を指し、これには、これらに限定されないが、ピロリジ
ニルメチル、モルホリニルメチル等が含まれる。
【0129】 本明細書で使用されるとき、用語「(複素環式)アルキニル」は、低級アルキ
ニル基に付随した複素環式基を指し、これには、これらに限定されないが、ピロ
リジニルアセチレニル、モルホリニルプロピニル等が含まれる。
【0130】 本明細書で使用されるとき、用語「(複素環式)オキシ」は、酸素原子(−O
−)を介して親分子に付属した複素環式基を指す。
【0131】 本明細書で使用されるとき、用語「ヒドロキシ保護基」、「ヒドロキシル保護
基」又は「−OH保護基」は、合成工程の間に望ましくない反応に対してヒドロ
キシ基のために使用される基を指す。一般的に使用されるヒドロキシ保護基は、
T.H.Greene及びP.G.M.Wuts著、「有機合成に於ける保護基
」第2版、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社、ニューヨーク(1991年)
に開示されている。このようなヒドロキシ保護基には、 メチルエーテル; これらに限定されないが、メトキシメチル、メチルチオメチル、t−ブチルチ
オメチル、(フェニルジメチルシリル)メトキシメチル、ベンジルオキシメチル
、p−メトキシベンジルオキシメチル、(4−メトキシフェノキシ)メチル、t
−ブトキシメチル、2−メトキシエトキシメチル、2,2,2−トリクロロエト
キシメチル、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル、テトラヒドロピラニル
、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニ
ルエーテル等を含む、置換メチルエーテル; これらに限定されないが、1−エトキシエチル、1−メチル−1−メトキシエ
チル、1−メチル−1−ベンジルオキシエチル、2,2,2−トリクロロエチル
、トリメチルシリルエチル、t−ブチルエーテル等を含む置換エチルエーテル; ベンジルエーテル; これらに限定されないが、p−メトキシベンジル、3,4−ジメトキシベンジ
ル、o−ニトロベンジル、p−ハロベンジル、p−シアノベンジル、ジフェニル
メチル、トリフェニルメチルエーテル等を含む、置換ベンジルエーテル; これらに限定されないが、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプ
ロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジ
メチルテキシルシリル(dimethylthexylsilyl)、t−ブチ
ルジメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリフ
ェニルシリル、ジフェニルメチルシリルエーテル等を含む、シリルエーテル; これらに限定されないが、ギ酸エステル、酢酸エステル、クロロ酢酸エステル
、ジクロロ酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル
、メトキシ酢酸エステル、フェノキシ酢酸エステル、ピバル酸エステル、安息香
酸エステル等を含むエステル; 等が含まれる。
【0132】 好ましいヒドロキシ保護基には、置換メチルエーテル、ベンジルエーテル、置
換ベンジルエーテル、シリルエーテル及びエステルが含まれる。
【0133】 本明細書で使用されるとき、用語「ヒドロキシアルキル」は、式−R65−O
H(式中、R65はアルキレン基である)を有する基を指す。
【0134】 本明細書で使用されるとき、用語「離脱基」は、求核剤によって化合物から容
易に離れる基を指す。離脱基の例には、ハロゲン化物(例えば、Cl、Br又は
I)又はスルホン酸エステル(例えば、メシラート、トシラート、トリフラート
等)等が含まれる。
【0135】 本明細書で使用されるとき、用語「N−保護基」又は「N−保護された」は、
合成工程の間に望ましくない反応に対して、アミノ酸若しくはペプチドのN−末
端を保護すること又はアミノ基を保護することを意図する基を指す。一般的に使
用されるN−保護基は、T.H.Greene及びP.G.M.Wuts著、「
有機合成に於ける保護基」第2版、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社、ニュ
ーヨーク(1991年)に開示されている。N−保護基には、ホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ビバロイル、t−ブチルアセチル、2−クロロアセチル、2
−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、o
−ニトロフェノキシアセチル、α−クロロブチリル、ベンゾイル、4−クロロベ
ンゾイル、4−ブロモベンゾイル、4−ニトロベンゾイル等のようなアシル基;
ベンゼンスルホニル、p−トルエンスルホニル等のようなスルホニル基;ベンジ
ルオキシカルボニル、p−クロロベンジルオキシカルボニル、p−メトキシベン
ジルオキシカルボニル、p−ニトロベンジルオキシカルボニル、2−ニトロベン
ジルオキシカルボニル、p−ブロモベンジルオキシカルボニル、3,4−ジメト
キシベンジルオキシカルボニル、3,5−ジメトキシベンジルオキシカルボニル
、2,4−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、4−メトキシベンジルオキシ
カルボニル、2−ニトロ−4,5−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、3,
4,5−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、1−(p−ビフェニリル)−
1−メチルエトキシカルボニル、α,α−ジメチル−3,5−ジメトキシベンジ
ルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、t−ブチルオキシカル
ボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、
エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、2,2,
2−トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、4−ニトロ−フェ
ノキシカルボニル、フルオレニル−9−メトキシカルボニル、シクロペンチルオ
キシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボ
ニル、フェニルチオカルボニル等のようなカルバメート形成基;ベンジル、トリ
フェニルメチル、ベンジルオキシメチル等のようなアルキル基及びトリメチルシ
リル等のようなシリル基が含まれる。好ましいN−保護基は、ホルミル、アセチ
ル、ベンゾイル、ピバロイル、t−ブチルアセチル、フェニルスルホニル、ベン
ジル、t−ブチルオキシカルボニル(Boc)及びベンジルオキシカルボニル(
Cbz)である。
【0136】 本明細書で使用されるとき、用語「チオアルコキシ」は、式−SR98(式中
、R98はアルキル基である)を有する基を指す。好ましい基R98は低級アル
キル基である。
【0137】 本明細書で使用されるとき、用語「チオ置換アルキル」は、チオール基(−S
H)が付随されているアルキル基を指す。
【0138】 本明細書で使用されるとき、用語「S」及び「R」立体配置は、IUPAC1
974年セクションE、基本立体化学についての勧告(Recommendat
ions for Section E, Fundamental Ster
eochemistry)、Pure Appl.Chem.、(1976年)
、第45巻、第13−30頁により定義された通りである。
【0139】 本発明の化合物には、非対称的に置換された炭素原子を含有していてよい。そ
の結果、本発明の化合物の全ての立体異性体は、ラセミ混合物、ジアステレオマ
ーの混合物並びにそれらのエナンチオマー又は他のジアステレオマーを実質的に
含有しない、本発明の化合物のエナンチオマー及び単一のジアステレオマーを含
む個々の光学異性体を含めて、本発明に含まれると意味される。「実質的に含有
しない」によって、約80%より多くが化合物の他のエナンチオマー又はジアス
テレオマーを含有しない、更に好ましくは、約90%より多くが化合物の他のエ
ナンチオマー又はジアステレオマーを含有しない、なお更に好ましくは、約95
%より多くが化合物の他のエナンチオマー又はジアステレオマーを含有しない、
なお更に非常に好ましくは、約98%より多くが化合物の他のエナンチオマー又
はジアステレオマーを含有しない、最も好ましくは、約99%より多くが化合物
の他のエナンチオマー又はジアステレオマーを含有しないことが意味される。
【0140】 更に、炭素−炭素二重結合及び炭素−窒素二重結合の可能性のある幾何異性体
を含有する化合物も、本発明に含まれることが意味される。
【0141】 本発明の化合物の個々の立体異性体は、当業者の知識の範囲内である多数の方
法の何れか一つによって製造することができる。これらの方法には、立体特異的
合成、ジアステレオマーのクロマトグラフィー分離、エナンチオマーのクロマト
グラフィー分割、エナンチオマー混合物中のエナンチオマーのジアステレオマー
への転換及び続くジアステレオマーのクロマトグラフィー分離及び個々のエナン
チオマーの再生、酵素分割等が含まれる。
【0142】 立体特異的合成には、適切なキラル出発物質及びラセミ化又はキラル中心での
立体化学の反転を起こさない合成反応を使用することが含まれる。
【0143】 合成反応から得られる化合物のジアステレオマー混合物は、しばしば、当業者
に公知であるクロマトグラフィー技術によって分離することができる。
【0144】 エナンチオマーのクロマトグラフィー分割は、キラルクロマトグラフィー樹脂
上で達成することができる。キラル樹脂を含有するクロマトグラフィーカラムは
市販されている。実際、ラセミ化合物を溶液中に入れ、キラル固定相を含有する
カラムの上に装入する。次いでエナンチオマーをHPLCにより分離する。
【0145】 また、エナンチオマーの分割は、混合物中のエナンチオマーを、キラル補助物
質との反応によってジアステレオマーの混合物に転換することによって達成でき
る。次いで、得られたジアステレオマーを、カラムクロマトグラフィーによって
分離することができる。この技術は、分離すべき化合物に、キラル補助物質との
塩又は共有結合を形成するカルボキシル、アミノ又はヒドロキシル基が含有され
るているとき特に有用である。キラル補助物質として、キラル的に純粋のアミノ
酸、有機カルボン酸又は有機スルホン酸が特に有用である。ジアステレオマーが
クロマトグラフィーによって分離されると、個々のエナンチオマーを再生するこ
とができる。しばしば、キラル補助物質を回収し、再使用することができる。
【0146】 エステラーゼ、ホスファターゼ及びリパーゼのような酵素が、エナンチオマー
混合物中のエナンチオマーの誘導体の分割のために有用であろう。例えば、分離
すべき化合物中のカルボキシル基のエステル誘導体を製造することができる。あ
る種の酵素は、混合物中のエナンチオマーの1種のみを選択的に加水分解するで
あろう。次いで、得られるエナンチオマー的に純粋の酸を、加水分解されていな
いエステルから分離することができる。
【0147】 更に、式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII又はIXの化
合物の溶媒和物及び水和物が、本発明内に含まれることが意味される。
【0148】 全ての変数(例えば、R、R、R、m、n等)が、全ての置換基に於い
て又は式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII若しくはIX若
しくは本明細書中の全ての他の式の化合物に於いて、2回以上現れるとき、各出
現でのその定義は、全ての他の出現でのその定義に独立である。更に、置換基の
組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物になる場合にのみ許される
。安定な化合物は、反応混合物から有用な程度の純度で単離できる化合物である
【0149】 本発明は、合成工程により又は代謝工程により製造されたとき、式I、II、
III、IV、V、VI、VII、VIII又はIXを有する化合物を包含する
ことを意図している。代謝工程による本発明の化合物の製造には、ヒト又は動物
体内(インビボ)で生じるもの又はインビトロで生じる工程が含まれる。
【0150】 本発明の化合物は、下記に示すような反応図式1〜8に記載した方法に従って
製造することができる。
【0151】 反応図式を通して、Rがカルボン酸又はカルボン酸エステル置換基である方
法を例示する。他のR置換基を、(a)カルボン酸又はカルボン酸エステル基
から得ることができる、(b)カルボン酸又はカルボン酸エステル基を導入する
ために使用したものと類似の方法によって導入することができる又は(c)当該
技術分野で一般的に知られている他の方法によって導入することができることが
、当業者によって理解されるであろう。
【0152】 更に、反応図式を通して、R、R、R、R、R及びR10が水素で
ある方法を例示する。これらの置換基の1個又は2個以上が水素以外である化合
物を、反応図式に開示されたものと類似の方法によって又は当該技術分野で一般
的に知られている他の方法によって製造することができることが、当業者によっ
て理解されるであろう。
【0153】 更に、反応図式を通して、好ましい相対立体化学を有する本発明の化合物を得
るための方法を例示する。他の相対立体化学を有する本発明の化合物を、反応図
式に開示されたものと類似の方法によって又は当該技術分野で一般的に知られて
いる他の方法によって製造することができることが、当業者によって理解される
であろう。
【0154】 更に、反応図式を通して、Xが−C(=O)−NH−である方法を例示する。
他のX基を、反応図式に開示されたものと類似の方法によって又は当該技術分野
で一般的に知られている他の方法によって製造することができることが、当業者
によって理解されるであろう。
【0155】 本発明の化合物は、反応図式1に記載された工程に従って製造することができ
る。N−保護されたアミノ酸(Pは、N−保護基、例えば、t−ブトキシカ
ルボニル等である)を、アミノ酸((±)−(2R,3S)−2−アミノ−ビシ
クロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−3−カルボン酸;Stajer,Gら、
Tetrahedron、第40巻、第2385頁(1984年))のN−保護
によって製造することができる。この酸の無水物誘導体の生成(例えば、クロロ
ギ酸エチルとの反応等による)、続く還元(例えば、ホウ水素化ナトリウム等に
よる)によって、アルコールを得る。このアルコール基を酸化して(例えば、
スヴェルン(Swern)酸化等による)、アルデヒドを得る。このアルデヒ
ドの還元的アミノ化(例えば、ベンジルアミン及びNa(AcO)BH等によ
る)によって、N−保護されたアミン(Pは、ベンジル等のようなN−保護
基である)を得る。第二のN−保護基を導入して、(Pは、N−保護基、例
えば、ベンジルオキシカルボニル等である)を得ることができる。任意に、モノ
保護されたアミノ基を、アルキル化することができる(例えば、非求核性塩基及
びハロゲン化アルキルとの反応による)。この二環式環を酸化的に開裂させて(
例えば、RuO及びNaIO等による)、二酸を得、これをエステル化して
ジエステル(Pは、カルボン酸保護基、例えば、メチル、エチル等のような
低級アルキルである)を得る。N−保護基P及びPを選択的に除去して(例
えば、水素化等による)、アミンを得る。アミンを更に、R−X−置換基
の導入を完結させるために官能化して(例えば、アミンと無水酢酸等のようなア
シル化剤との反応による)、を得ることができる。酸保護基Pの除去(例え
ば、塩基加水分解による)によって、二酸を得る。二酸をモノ保護し(例え
ば、無水酢酸、続いてメタノール及びトリエチルアミンでの処理による)、クロ
マトグラフィー的に分離して、10(Pは、カルボン酸保護基、例えば、低級
アルキル等である)を得ることができる。また、10の酸基を、当業者に公知で
ある方法を使用して、種々の本発明の化合物の置換基Yに転換させて、11を得
、続いてN−脱保護によって、本発明の化合物12を得ることができる。
【0156】 反応図式2に示されるように、アルデヒドとグリニャール試薬(例えば、R MgBr等)との反応によって、置換基Rを導入して、アルコール13を得
ることができる。アルコール13の酸化(例えば、スヴェルン酸化等)によって
ケトン14が得られる。ケトン14の還元的アミノ化(例えば、メタノール中で
の酢酸アンモニウム及びシアノホウ水素化ナトリウムとの反応等による)によっ
て、アミン15を得る。アミン15を更に、R−X−置換基の導入を完結させ
るために官能化し(例えば、アミンと無水酢酸等のようなアシル化剤との反応に
よる又は他のアシル化方法による)、続いてジアステレオマーのクロマトグラフ
ィー分離によって、16aを得ることができる。また、他のジアステレオマー( 16b )を単離し、反応図式に従って更に転換させることができる。
【0157】 16aの酸化及びエステル化によって、17が得られる(反応図式1に開示さ
れたものと類似の方法で)。また、反応図式1と同様に、ジエステル17の加水
分解から得られる二酸を選択的に保護して、18を得ることができ、次いでこれ
を本発明の化合物19に転換させることができる。
【0158】 反応図式3に示されるように、ジオール20を、1当量のヒドロキシ保護剤と
の反応により選択的に二保護し(Culbertsonら、Journal o
f the American Chemical Society、第82巻
、第2541〜2547頁(1960年))、続いて第二のヒドロキシ保護剤と
の反応によって21(Pは、ヒドロキシ保護基、例えば、アセチル等であり、
は、ヒドロキシ保護基、例えば、ベンジル等である)を得る。酸化及びエス
テル化によって、22を得る。保護基Pを除去し、続いてヒドロキシ基をアミ
ンに転換し、次いでこのアミンをN−保護して、24を得る。反応図式1に於け
11又は12の転換と類似の方法で24を転換して、本発明の化合物27
又は28を得る。
【0159】 反応図式4に示されるように、反応図式2に於ける1319の転換と類似の
方法で、アルコール31を本発明の化合物38に転換させることができる。
【0160】 反応図式5に示されるように、アルデヒド39を、グリニャール試薬と反応さ
せて、置換基Rを導入して、40を得ることができる。酸化によって(例えば
、スヴェルン酸化等による)、41aを得、これをエピマー化し(例えば、ナト
リウムメトキシド等による)、41bをクロマトグラフィーによって得ることが
できる。反応図式2に於ける1419の転換と類似の方法で、ケトン41b
本発明の化合物47に転換させることができる。
【0161】 反応図式6に示されるように、オレフィン48(Pはヒドロキシ保護基であ
る)は、アルコール48aに転化される(例えば、ボランジメチルスルフィド錯
体及び過酸化水素との反応等による)。このアルコールのカルボン酸への酸化、
続くカルボン酸保護基Pによるエステル化及びジオールの脱保護により、49
を得る。ヒドロキシ保護基P10による第一級アルコールの選択的保護によって
50を得る。50の酸化(例えば、スヴェルン酸化等)によって、ケトン51
を得る。ケトン51の還元的アミノ化(例えば、メタノール中での酢酸アンモニ
ウム及びシアノホウ水素化ナトリウムとの反応等による)によって、アミン52
を得る。アミン52を更に、R−X−置換基の導入を完結させるために官能化
し(例えば、無水酢酸等のようなアシル化剤との反応による又は他のアシル化方
法による)、続いてジアステレオマーのクロマトグラフィー分離によって、53
を得ることができる。また、他のジアステレオマーアミド(53b)を単離し
、反応図式に従って更に官能化させることができる。
【0162】 53a中のPヒドロキシ保護基の選択的除去によって54を得る。このアル
コールのアルデヒドへの酸化(例えば、スヴェルン酸化等)によって、55を得
る。このアルデヒドは、本発明の化合物中の種々の置換基Yのための前駆体とし
て機能することができる。例えば、55のオレフィン化(例えば、PhPCH 又はトリフェニルホスフィン/塩化メチレン/n−BuLi又はIPh CHCH/KOtBu等による)によって、56(但し、Yはオレフィン
性置換基である)を得る。P10ヒドロキシ保護基の除去によって、アルコール 57 を得る。
【0163】 このアルコールは、本発明の化合物中の種々のR置換基のための前駆体とし
て機能することができる。例えば、57のアルコールをアルデヒドに酸化して(
例えば、デス−マーチン(Dess−Martin)酸化等による)、58を得
ることができる。アルデヒド58を、グリニャール試薬(R14MgBr等)又
は他の有機金属試薬(例えば、R14Li等のような有機リチウム試薬)と反応
させて、アルコールジアステレオマーの混合物として59を得ることができ、こ
れをクロマトグラフィー的に分離して、主異性体59a及び他の異性体59b
得ることができる。異性体59a又は異性体59の混合物を酸化して(例えば、
デス−マーチン酸化等による)、ケトン62を得ることができる。ケトン62
還元(例えば、エタノール中のホウ水素化ナトリウム等による)により、主異性
体としてアルコール59bを得、これをクロマトグラフィーによって単離するこ
とができる。エステル加水分解によって、それぞれ本発明の化合物63a又は
3b(式中、Yはオレフィン性置換基である)を得る。
【0164】 アルコール59a又は59bのアルキル化によって、それぞれエーテル60a
又は60bを得る。エステル加水分解によって、それぞれ本発明の化合物61a
又は61b(式中、Yはオレフィン性置換基である)を得る。
【0165】 反応図式7に示されるように、ケトン62とグリニャール試薬(R37aMg
Br等)又は他の有機金属試薬(例えば、R37aLi等のような有機リチウム
試薬)との反応によって、アルコールジアステレオマーの混合物としてアルコー
64a及び64bを得、これをクロマトグラフィー的に分離することができる
。エステル加水分解によって、それぞれ本発明の化合物65a又は65b(式中
、Yはオレフィン性置換基である)を得る。
【0166】 アルコール64a又は64bのアルキル化によって、それぞれエーテル66a
又は66bを得る。エステル加水分解によって、それぞれ本発明の化合物67a
又は67b(式中、Yはオレフィン性置換基である)を得る。
【0167】 反応図式8は、置換されたテトラヒドロフランである本発明の化合物のための
前駆体74の製造を示す。アルコール68をケトンに酸化し(例えば、スヴェル
ン酸化等による)、続いてオレフィンをジオールに酸化して(例えば、OsO 及びN−メチルモルホリンN−オキシド等での処理による)、69を得る。ジオ
ール69をアセトニド70として保護する。70の酸化(例えば、MCPBA等
による)によってラクトン71を得る。71のエノラートのヨウ素化によって
を得る。72と炭酸カリウム及びメタノールとの反応によって、エステル73
を得る。このエステルの還元によって、アルデヒド74を得る。このアルデヒド
によって、それを介してR及びR−Xを導入することができる官能基を得る
。このジオールの脱保護及びこのジオールの酸化によって、それを介してY及び
を導入することができる官能基が得られる。
【0168】 本発明の化合物のエステル又はプロドラッグを、当該技術分野で公知の方法に
よって製造することができる。
【0169】 反応図式1
【0170】
【化49】 反応図式1(続き)
【0171】
【化50】 反応図式2
【0172】
【化51】 反応図式2(続き)
【0173】
【化52】 反応図式3
【0174】
【化53】 反応図式3(続き)
【0175】
【化54】 反応図式4
【0176】
【化55】 反応図式5
【0177】
【化56】 反応図式5(続き)
【0178】
【化57】 反応図式6
【0179】
【化58】 反応図式6(続き)
【0180】
【化59】 反応図式6(続き)
【0181】
【化60】 反応図式6(続き)
【0182】
【化61】 反応図式7
【0183】
【化62】 反応図式7(続き)
【0184】
【化63】 反応図式8
【0185】
【化64】 本発明の他の化合物は、商業源から入手しうる化合物から、化学文献において
または化学文献においてよく知られている方法を使用して本明細書に記載されて
いる方法よって、容易に製造することができる。必要な手順はよく知られており
、当分野における一般的技術を有する者によって簡単に実施することができる。
【0186】 本明細書に引用される全ての特許、特許出願、および文献は、全体において引
用によりここに援用する。不一致がある場合には、定義を含む本発明の開示が優
先されるものとする。
【0187】 本発明の化合物の合成に必要とされる試薬は、Aldrich Chemic
al Co.(Milwaukee,WI,USA);Sigma Chemi
cal Co.(St.Louis,MO,USA);およびFluka Ch
emical Corp.(Ronkonkoma,NY,USA);Alfa
Aesar(Ward Hill,MA 01835−9953);East
man Chemical Company(Rochester, New
York 14652−3512);Lancaster Synthesis
Inc.(Windham,NH03087−9977);Spectrum
Chemical Manufacturing Corp.(Jansse
n Chemical)(New Brunswick,NJ 08901);
Pfaltz and Bauer(Waterbury,CT.06708)
のような多くの商業源から容易に入手し得る。商業的に入手できない化合物は、
化学文献から既知の方法を使用して製造することができる。
【0188】 下記実施例は、本発明の化合物の製造をさらに説明するものであり、本発明を
制限するものではない。
【0189】 実施例1 (±)−(1S,2S,3R,4R)−2−(N−メチル−N−t−ブチルオ
キシカルボニルアミノ)−3−アセトアミドメチル−4−メトキシカルボニル−
シクロペンタン−1−カルボン酸
【0190】
【化65】 1A. (±)−(2R,3S)−2−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ
−5−エン−3−カルボン酸 Stajer, G.ら、Tetrahedron,40,2385(198
4)に記載されているように、クロロスルホニルイソシアネートを使用する環付
加反応(cycloaddition reaction)、次に、還元および
酸性加水分解によって、表記化合物をノルボルナジエンから合成した。
【0191】
【化66】 1B. (±)−(2R,3S)−2−(t−ブチルオキシカルボニルアミノ
)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−3−カルボン酸 水(200mL)中の(±)−(2R,3S)−2−アミノビシクロ[2.2
.1]ヘプタ−5−エン−3−カルボン酸(6.3g、0.04モル)、NaO
H(3.3g、0.082モル)、およびジ−tert−ブチルジカーボネート
(0.082モリモル)の溶液を、室温で48時間攪拌した。1M HCl水溶
液を使用して、氷/水浴でその溶液を冷却しながら、その反応混合物を酸性化し
た。その反応混合物をジクロロメタン(3x250mL)で抽出した。有機層を
MgSOで乾燥し、濾過し、濃縮して、表記化合物を白色固形物として得た(
収率:5.6g、55%)。
【0192】 H NMR(CDCl)δ1.44(s,9H)、1.64(d,1H)
、2.08(d,1H)、2.58(m,1H)、2.72(s,1H)、2.
97(s,1H)、6.18(m,2H)、6.96(d,1H)。
【0193】
【化67】 1C. (±)−(2R,3S)−2−(t−ブチルオキシカルボニルアミノ
)−3−ヒドロキシメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン エチルクロロホルメート(2.3mL、23.7ミリモル)を、−20℃にお
けるTHF(110mL)中の、(±)−(2R,3S)−2−(t−ブチルオ
キシカルボニルアミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−3−カルボ
ン酸(6g、23.7ミリモル)およびN−メチルモルホリン(2.6mL、2
3.7ミリモル)の溶液にゆっくり加えた。その反応混合物を0℃に温め、スラ
リー状の反応がほぼ均質になった。その反応混合物を−20℃に冷却し、水素化
硼素ナトリウム(3.7g、66ミリモル)で処理した。メタノール(10mL
)を20分間で滴下した。その反応混合物を、1N HClで中和し、その反応
混合物を、真空における揮発性物質の除去によって濃縮した。残渣を酢酸エチル
と水の間に分配した。有機層を1N HCl、水、およびブラインで洗浄し、M
gSOで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。15%酢酸エチル/ヘキサンを使用
してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物を得た
(収率:4.27g、75%)。
【0194】 H NMR(CDCl)δ1.45(s,9H)、1.52(m,2H)
、1.85(q,1H)、2.09(bs,1H)、2.68(m,2H)、3
.66(m,3H)、4.38(bs,1H)、6.11(m,1H)、6.2
7(m,1H)。
【0195】
【化68】 1D. (±)−(2R,3S)−2−(t−ブチルオキシカルボニルアミノ
)−3−ホルミルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン ジクロロメタン(5mL)中のDMSO(3.4mL)を、−78℃における
ジクロロメタン(50mL)中の塩化オキサリル(2mL、22ミリモル)にゆ
っくり加えた。5分後、15mLのジクロロメタンおよび10mLのDMSO中
の(±)−(2R,3S)−2−(t−ブチルオキシカルボニルアミノ)−3−
ヒドロキシメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン(4.27g、17
.8ミリモル)を加えた。−78℃において20分間攪拌した。その溶液をトリ
エチルアミン(14mL)で処理した。5分後、冷却浴を除去し、その反応を、
さらに30分間攪拌した。その反応混合物を水(100mL)で分配した。水性
相をジクロロメタン(3x50mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで
洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、0〜10%酢酸
エチル/ジクロロメタンを使用してシリカゲルクロマトグラフィーに付してて、
表記化合物を得た(収率:3.8g、90%)。
【0196】 H NMR(CDCl)δ1.43(s,9H)、1.63(m,2H)
、2.74(m,2H)、3.11(s,1H)、3.99(t,1H)、4.
85(d,1H)、6.22(m,2H)、9.81(s,1H)。
【0197】
【化69】 1E. (±)−(2R,3R)−2−(t−ブチルオキシカルボニルアミノ
)−3−N−ベンジルアミノメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン ジクロロメタン(80mL)中の、(±)−(2R,3S)−2−(t−ブチ
ルオキシカルボニルアミノ)−3−ホルミルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5
−エン(3.8g、16.0ミリモル)、ベンジルアミン(1.9mL、17.
6ミリモル)、および酢酸(1mL)の溶液を、0℃において10分間攪拌し、
次に、Na(AcO)BH(5.09g、24ミリモル)を加えた。その反応
混合物を0℃において2時間攪拌し、次に、2時間で室温にゆっくり温めた。次
に、その反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSOで乾燥し
、濾過し、濃縮した。粗生成物を、0〜2.5%メタノール/クロロホルムを使
用してシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物を得た(収
率:4.0g、77%)。
【0198】 H NMR(CDCl)δ1.47(s,9H)、1.51(m,2H)
、1.78(t,1H)、2.72(m,4H)、3.57(t,1H)、3.
78(s,1H)、6.10(m,1H)、6.21(m,1H)、7.30(
m,5H)。
【0199】 MS:(M+H)=329。
【0200】
【化70】 1F. (±)−(2R,3R)−2−(t−ブチルオキシカルボニルアミノ
)−3−(N−ベンジル−N−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)メチル)ビ
シクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン 50mLのジクロロメタン中の、(±)−(2R,3R)−2−(t−ブチル
オキシカルボニルアミノ)−3−N−ベンジルアミノメチルビシクロ[2.2.
1]ヘプタ−5−エン(2.8g、8.5ミリモル)およびN−(ベンジルオキ
シカルボニルオキシ)スクシンイミド(2.3g)の溶液を、室温で6時間にわ
たって反応させた。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、NaHCO飽和水
溶液およびブラインで洗浄し、MgSOで乾燥し、真空濃縮した。生成物を、
ヘキサン/酢酸エチル(3:1)を使用してシリカゲルクロマトグラフィーによ
って精製して、表記化合物を得た(収率:3.37g、85%)。
【0201】 H NMR(CDCl)δ1.32(m,2H)、1.36(s,9H)
、1.56(m,1H)、1.88(m,1H)、2.63(m,2H)、3.
06(m,1H)、4.34(m,1H)、4.63(m,1H)、5.18(
m,2H)、6.05(bs,2H)、7.28(m,11H)。
【0202】
【化71】 1G. (±)−(2R,3R)−2−(N−メチル−N−t−ブチルオキシ
カルボニルアミノ)−3−(N−ベンジル−N−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ)メチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン 水素化ナトリウム(300mg、油中60%)を、0℃における無水DMF(
60mL)中の(±)−(2R,3R)−2−(t−ブチルオキシカルボニルア
ミノ)−3−(N−ベンジル−N−ベンジルオキシカルボニルアミノ)メチルビ
シクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン(3.37g、7.27ミリモル)およ
びヨードメタン(0.9mL)の溶液に加えた。4時間後、その反応混合物を真
空濃縮し、ヘキサン/酢酸エチル(4:1)を使用してシリカゲルクロマトグラ
フィーによって精製して、表記化合物を得た(収率:3.3g、95%)。
【0203】 H NMR(CDCl)δ1.40(s,9H)、1.82(m,2H)
、2.26(m,1H)、2.78(m,1H)、2.85(m,1H)、2.
90(s,3H)、2.94(m,2H)、3.63(m,1H)、4.22(
m,2H)、5.34(s,2H)、5.60(m,2H)、7.15(m,1
0H)。
【0204】 MS:(M+H)=477。
【0205】
【化72】 1H. (±)−(1S,2S,3R,4R)−2−(N−メチル−N−t−
ブチルオキシカルボニルアミノ)−3−(N−ベンジル−N−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ)メチルシクロペンタン−1,4−ジカルボン酸ジメチルエステ
ル 四塩化炭素25mL、アセトニトリル50mL、および水75mL中のNaI
(10g、47ミリモル)およびRuO(45mg、0.3ミリモル)の
混合物を、30分間にわたって迅速に攪拌した。四塩化炭素25mL中の(±)
−(2R,3R)−2−(N−メチル−N−t−ブチルオキシカルボニルアミノ
)−3−(N−ベンジル−N−ベンジルオキシカルボニルアミノ)メチルビシク
ロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン(3.3g、6.9ミリモル)の溶液を、そ
の明黄色混合物に加えた。得られる黒色混合物を、室温で1.5時間攪拌し、水
250mLで希釈した。水性相を、酢酸エチル(5x200mL)で抽出した。
合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過し、真空濃縮し
た。残渣を酢酸エチルに溶解し、エチルエーテル中のジアゾメタンの溶液で処理
した。その反応混合物を真空濃縮し、粗生成物を、酢酸エチル/ヘキサン(1:
1)を使用してシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物を
白色固形物として得た(収率:1.91g、50%)。
【0206】 H NMR(CDCl)δ1.41(s,9H)、2.21(m,2H)
、2.33(m,1H)、2.90(s,3H)、2.92(m,2H)、2.
96(m,1H)、3.38(t,1H)、3.67(s,6H)、4.23(
m,3H)、5.38(s,2H)、7.12(m,10H)。
【0207】 MS:(M+H)=569。
【0208】
【化73】 1I. (±)−(1S,2S,3R,4R)−2−(N−メチル−N−t−
ブチルオキシカルボニルアミノ)−3−アミノメチルシクロペンタン−1,4−
ジカルボン酸ジメチルエステル イソプロパノール50mL中の(±)−(1S,2S,3S,4R)−2−(
N−メチル−N−t−ブチルオキシカルボニルアミノ)−3−(N−ベンジル−
N−ベンジルオキシカルボニルアミノ)メチルシクロペンタン−1,5−ジカル
ボン酸ジメチルエステル(1.91g、3.36ミリモル)およびPd(OH) (380mg、炭素上20%)の混合物を、室温において、水素雰囲気中で、
16時間にわたって攪拌した。Celite(登録商標)の床で真空濾過するこ
とによって触媒を除去し、濾液を真空濃縮して、表記化合物を得た。(収率:1
.2g、100%)。
【0209】 H NMR(CDCl)δ1.48(s,9H)、2.00(m,2H)
、2.42(m,1H)、2.64(m,2H)、2.90(bs,3H)、3
.00(m,2H)、3.71(s,3H)、3.73(s,3H)、4.4(
bs,1H)、5.4(bs,2H)。
【0210】 MS:(M+H)=345。
【0211】
【化74】 1J. (±)−(1S,2S,3R,4R)−2−(N−メチル−N−t−
ブチルオキシカルボニルアミノ)−3−アセトアミドメチルシクロペンタン−1
,4−ジカルボン酸ジメチルエステル ジクロロメタン25mL中の、(±)−(1S,2S,3R,4R)−2−(
N−メチル−t−ブチルオキシカルボニルアミノ)−3−アミノメチルシクロペ
ンタン−1,5−ジカルボン酸ジメチルエステル(1.2g、3.5ミリモル)
、無水酢酸(0.5mL)、およびトリエチルアミン(1mL)の溶液を、室温
で2時間攪拌した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1N HCl、水、
およびブラインで連続して洗浄し、MgSOで乾燥し、真空濃縮した。残渣を
、酢酸エチル/ヘキサン(1:1)を使用してシリカゲルクロマトグラフィーに
よって精製して、表記化合物を得た(収率:790mg、58%)。
【0212】 H NMR(CDCl)δ1.45(s,9H)、1.92(s,3H)
、2.05(m,1H)、2.40(m,1H)、2.62(m,1H)、2.
85(s,3H)、3.1(m,1H)、3.3(m,1H)、3.42(m,
1H)、3.71(s,6H)、4.62(bs,1H)、6.38(bs,1
H)。
【0213】 MS:(M+H)=387。
【0214】
【化75】 1K. (±)−(1S,2S,3R,4R)−2−(N−メチル−N−t−
ブチルオキシカルボニルアミノ)−3−アセトアミドメチルシクロペンタン−1
,4−ジカルボン酸 メタノール(40mL)およびHO(10mL)中の、(±)−(1S,2
S,3S,4R)−2−(N−メチル−N−t−ブチルオキシカルボニルアミノ
)−3−アセトアミドメチルシクロペンタン−1,5−ジカルボン酸ジメチルエ
ステル(720mg、1.86ミリモル)、および5当量の水酸化リチウムの溶
液を、室温で2時間攪拌した。その溶液を真空濃縮した。残渣を、1N HCl
と酢酸エチルの間に分配した。水性層を酢酸エチル(3x50mL)で逆抽出し
た。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、真空
濃縮して、表記化合物を得た(収率:500mg、75%)。
【0215】 H NMR(CDCl)δ1.45(s,9H)、1.92(s,3H)
、2.05(m,1H)、2.40(m,1H)、2.62(m,1H)、2.
85(s,3H)、3.1(m,1H)、3.3(m,1H)、3.42(m,
1H)、3.71(s,6H)、4.62(bs,1H)、6.38(bs,1
H)。
【0216】
【化76】 1L. (±)−(1S,2S,3R,4R)−2−(N−メチル−N−t−
ブチルオキシカルボニルアミノ)−3−アセトアミドメチル−4−メトキシカル
ボニルシクロペンタン−1−カルボン酸 ジクロロメタン5mLおよび無水酢酸5mL中の、(±)−(1S,2S,3
R,4R)−2−(N−メチル−N−t−ブチルオキシカルボニルアミノ)−3
−アセトアミドメチルシクロペンタン−1,5−ジカルボン酸(500mg、1
1.4ミリモル)の溶液を、室温で2時間攪拌した。その溶液を20℃において
真空濃縮した。残渣を、メタノール10mLおよびトリエチルアミン0.2mL
に溶解し、室温において、窒素雰囲気中で16時間反応させた。その反応混合物
を、クロロホルム100mLで希釈し、0.1N HClおよびブラインで連続
して洗浄した。その溶液をMgSOで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣を
、クロロホルム/メタノール/酢酸(97:2:1)を使用してシリカゲルクロ
マトグラフィーによって精製して、表記化合物を得た(収率:155mg、30
%)。
【0217】 H NMR(CDCl)δ1.47(s,9H)、1.95(s,3H)
、2.10(m,2H)、2.43(m,1H)、2.64(m,1H)、2.
88(m,4H)、3.20(m,1H)、3.30(m,1H)、3.44(
m,1H)、3.72(s,3H)、4.66(t,1H)、6.48(bs,
1H)。
【0218】 MS:(M+H)=373。
【0219】 実施例2
【0220】
【化77】 (±)−(1S,2S,3R,4R)−2−N−メチル−3−アセトアミドメ
チル−4−メトキシカルボニルシクロペンタンカルボン酸ヒドロクロリド ジクロロメタン4.5mL中の(±)−(1S,2S,3R,4R)−2−(
N−メチル−N−t−ブチルオキシカルボニルアミノ)−3−アセトアミドメチ
ル−4−メトキシカルボニルシクロペンタンカルボン酸(130mg、0.35
ミリモル)の溶液を、室温において1時間にわたってトリフルオロ酢酸(1.5
mL)と反応させた。その溶液を、25℃において真空濃縮した。残渣を1N
HClで処理し、真空濃縮して、表記化合物を白色固形物として得た(収率:1
00mg、92%)。
【0221】 H NMR(DO)δ2.02(s,3H)、2.08(m,1H)、2
.54(m,2H)、2.76(s,3H)、2.85(m,2H)、3.36
(m,2H)、3.76(s,3H)、3.81(t,1H)。
【0222】 実施例3
【0223】
【化78】 (±)−(1S,2S,3R,4R)−2−(N−メチル−N−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ)−3−アセトアミドメチル−4−メトキシカルボニルシク
ロペンタンカルボン酸 ジクロロメタン(10mL)中の、(±)−(1S,2S,3R,4R)−2
−N−メチル−3−アセトアミドメチル−4−メトキシカルボニルシクロペンタ
ンカルボン酸ヒドロクロリド(100mg)、N−(ベンジルオキシカルボニル
オキシ)スクシンイミド(183mg)、およびトリエチルアミン(0.160
mL)の溶液を、室温で16時間攪拌した。その混合物を酢酸エチルで希釈し、
1N HClおよびブラインで連続して洗浄し、MgSOで乾燥し、真空濃縮
した。残渣を、クロロホルム/メタノール/酢酸(97:2:1)を使用してシ
リカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物を白色固形物として
得た。
【0224】 H NMR(CDCl)δ1.88(s,3H)、2.08(m,2H)
、2.46(m,1H)、2.66(m,1H)、2.92(m,1H)、2.
96(s,3H)、3.18(m,1H)、3.35(m,1H)、3.70(
s,3H)、4.64(bs,1H)、5.14(s,2H)、6.29(bs
,1H)、7.34(m,5H)。
【0225】 MS:(M+H)=407。
【0226】 実施例4 (±)−(1S,2S,3R,4R)−2−(t−ブチルオキシカルボニルア
ミノ)−3−(アセトアミドメチル)−4−(メトキシカルボニル)−シクロペ
ンタン−1−カルボン酸
【0227】
【化79】 4A. (±)−(2R,3S)−2−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−
3−アセトキシメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン ジクロロメタン50mL中の、(±)−(2R,3S)−2−(t−ブチルオ
キシカルボニルアミノ)−3−ヒドロキシメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ
−5−エン(1.0g、4.18ミリモル)、無水酢酸(0.55mL)、トリ
エチルアミン(2mL)、およびN,N−ジメチルアミノピリジン(触媒量)の
溶液を、室温において2時間にわたって反応させた。その反応混合物を、酢酸エ
チル200mLで希釈し、0.5N HCl、水、飽和炭酸水素ナトリウム、お
よびブラインで洗浄した。有機層をMgSOで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗
生成物を、10%酢酸エチル/ヘキサンを使用してシリカゲルクロマトグラフィ
ーによって精製して、表記化合物を得た(収率:0.92g、78%)。
【0228】 MS:(M+H)=282。
【0229】
【化80】 4B. (±)−(1S,2S,3S,4R)−2−(t−ブチルオキシカル
ボニルアミノ)−3−(アセトキシメチル)−シクロペンタン−1,4−ジカル
ボン酸 二酸化ルテニウム水和物(43mg、0.32ミリモル)を、アセトニトリル
33mL、四塩化炭素33mL、および水58mL中の、NaIO(7.12
g、33ミリモル)の勢いよく攪拌した混合物に加えた。その混合物を、室温に
おいて、5分間または均質な黄色が得られるまで、攪拌した。10mLの(1:
1)アセトニトリル:四塩化炭素中の(±)−(2R,3S)−2−(t−ブチ
ルオキシカルボニルアミノ)−3−アセトキシメチルビシクロ[2.2.1]ヘ
プタ−5−エン(2.28g、8.11ミリモル)の溶液を、その反応混合物に
迅速に加えた。その混合物を、室温において1時間にわたって勢いよく攪拌した
。その反応混合物を、酢酸エチルと0.5N HClの間に分配した。有機層を
ブラインで洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、濃縮して、二酸化合物を得
、さらに精製せず、次の反応に使用した。
【0230】
【化81】 4C. (±)−(1S,2S,3S,4R)−2−(t−ブチルオキシカル
ボニルアミノ)−3−(ヒドロキシメチル)−シクロペンタン−1,4−ジカル
ボン酸 水45mL中の、実施例4Bで製造した粗二酸(±)−(1S,2S,3S,
4R)−2−(t−ブチルオキシカルボニルアミノ)−3−(アセトキシメチル
)−シクロペンタン−1,4−ジカルボン酸、および水酸化ナトリウム(1.2
g)を、室温において6時間にわたって反応させた。その反応混合物をpH1に
酸性化し、酢酸エチル(3x40mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し
、NaSOで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗二酸−アルコールを、さらに精
製せず、次の反応に使用した。
【0231】
【化82】 4D. (±)−(1S,2S,3S,4R)−2−(t−ブチルオキシカル
ボニルアミノ)−3−(ヒドロキシメチル)−シクロペンタン−1,4−ジカル
ボン酸ジメチルエステル 実施例4Cで製造した二酸−アルコール(±)−(1S,2S,3S,4R)
−2−(t−ブチルオキシカルボニルアミノ)−3−(ヒドロキシメチル)−シ
クロペンタン−1,5−ジカルボン酸を、テトラヒドロフラン(THF)40m
Lに溶解し、ジメチルエステルに充分に変換されるまで、エチルエーテル中でジ
アゾメタンと反応させた。その反応混合物を、1%酢酸を含有するクロロホルム
中10%メタノールを使用してTLCによってモニターした。その反応を真空濃
縮して、表記化合物を無色油状物として得た(収率:1.3g、85%)。
【0232】 MS:(M+H)=331。
【0233】
【化83】 4E. (±)−(1S,2S,3R,4R)−2−(t−ブチルオキシカル
ボニルアミノ)−3−(アジドメチル)−シクロペンタン−1,4−ジカルボン
酸ジメチルエステル 塩化メタンスルホニル(1.3mL、17.0ミリモル)を、−30℃に維持
した80mLの1:1 ジクロロメタン:テトラヒドロフラン中の、(±)−(
1S,2S,3S,4R)−2−(t−ブチルオキシカルボニルアミノ)−3−
(ヒドロキシメチル)−シクロペンタン−1,4−ジカルボン酸ジメチルエステ
ル(2.76g、8.34ミリモル)およびトリエチルアミン(2.4mL、1
7.0ミリモル)の溶液に、ゆっくり加えた。その反応混合物を、−30℃にお
いて2.5時間攪拌し、次に、酢酸エチルで希釈し、0.1N HClおよびブ
ラインで洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、粗メシレートを
得た。そのメシレートおよびアジ化リチウム(4g)を、35mLのN,N−ジ
メチルホルムアミド中で、90℃において、1時間にわたって反応させた。その
反応混合物を、酢酸エチルと水の間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、M
gSOで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中20%酢酸エチ
ルを使用してシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物を得
た(収率:1.8g、48%)。
【0234】 MS:(M+H)=373。
【0235】
【化84】 4F. (±)−(1S,2S,3R,4R)−2−(t−ブチルオキシカル
ボニルアミノ)−3−(アセトアミドメチル)−シクロペンタン−1,5−ジカ
ルボン酸ジメチルエステル (±)−(1S,2S,3R,4R)−2−(t−ブチルオキシカルボニルア
ミノ)−3−(アジドメチル)−シクロペンタン−1,4−ジカルボン酸ジメチ
ルエステル(506mg、1.42ミリモル)およびチオ酢酸(0.4mL)を
、室温において6時間にわたって反応させた。その反応混合物を、真空濃縮し、
粗生成物を、クロロホルム中3%メタノールを使用してシリカゲルクロマトグラ
フィーによって精製して、表記化合物を得た(収率:255mg、48%)。
【0236】 MS:(M+H)=373。
【0237】
【化85】 4G. (±)−(1S,2S,3R,4R)−2−(t−ブチルオキシカル
ボニルアミノ)−3−(アセトアミドメチル)−シクロペンタン−1,4−ジカ
ルボン酸 15mLの4:1 メタノール:水中の、(±)−(1S,2S,3R,4R
)−2−(t−ブチルオキシカルボニルアミノ)−3−(アセトアミドメチル)
−シクロペンタン−1,4−ジカルボン酸ジメチルエステル(255mg、0.
68ミリモル)および水酸化リチウム(2.2当量)を、室温において2時間に
わたって反応させた。その反応を、稀HClで酸性化し、酢酸エチル(3x60
mL)で抽出した。有機層を合わせ、NaSOで乾燥し、濾過し、濃縮して
、表記化合物を得た。
【0238】
【化86】 4H. (±)−(1S,2S,3R,4R)−2−(t−ブチルオキシカル
ボニルアミノ)−3−(アセトアミドメチル)−4−(メトキシカルボニル)−
シクロペンタン−1−カルボン酸 実施例4Gで製造した粗二酸、(±)−(1S,2S,3R,4R)−2−(
t−ブチルオキシカルボニルアミノ)−3−(アセトアミドメチル)−シクロペ
ンタン−1,4−ジカルボン酸を、60℃において、約1時間にわたって、無水
酢酸(20mL)と反応させて、二環式無水物を得た。その反応混合物を真空濃
縮し、その粗無水物を、室温において3時間にわたってメタノール(50mL)
およびトリエチルアミン(2〜3当量)で処理した。その反応混合物を、酢酸エ
チルで希釈し、0.5N HClおよびブラインで洗浄した。有機溶液を、Na SOで乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘキサンおよび0.5%酢酸中の25%
酢酸エチルを使用してシリカゲルクロマトグラフィーによって、ジアステレオ異
性体のクロマトグラフィー分離を行って、表記化合物を得た(収率:146mg
、60%)。
【0239】 H NMR(メタノール−d)δ1.44(s,9H)、1.90(s,
3H)、2.04(m,1H)、2.32(m,1H)、2.54(m,1H)
、2.72(m,2H)、3.11(m,1H)、3.36(m,1H)、4.
38(m,1H)、6.92(広いd,1H)、7.8(広いs、1H)。
【0240】 MS:(M+H)=359。
【0241】 実施例5
【0242】
【化87】 (±)−(1S,2S,3R,4R)−2−アミノ−3−(アセトアミドメチ
ル)−4−(メトキシカルボニル)−シクロペンタン−1−カルボン酸ヒドロク
ロリド ジクロロメタン3mL中の(±)−(1S,2S,3R,4R)−2−(t−
ブチルオキシカルボニルアミノ)−3−(アセトアミドメチル)−4−(メトキ
シカルボニル)−シクロペンタン−1−カルボン酸(66mg、0.18ミリモ
ル)の溶液を、室温において、1時間にわたって、トルフルオロ酢酸(1.0m
L)と反応させた。その溶液を25℃において真空濃縮した。粗生成物を1N
HClで処理し、真空濃縮して、表記化合物を白色固形物として得た。
【0243】 H NMR(DO)δ2.01(s,3H)、2.19(m,1H)、2
.58(m,1H)、2.81(t,1H)、2.95(m,1H)、3.15
(m,1H)、3.38(m,3H)、3.75(s,3H)、4.08(t,
1H)。
【0244】 MS:(M+H)=259。
【0245】 実施例6 (±)−(1S,2S,3R,4R)−3−アセトアミドメチル−2−(N−
t−ブトキシカルボニルアミノ)メチル−4−メトキシカルボニル−シクロペン
タン−1−カルボン酸
【0246】
【化88】 6A. (±)−エキソ−エキソ−3−アセトキシメチル−2−ベンジルオキ
シメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン Culberson,Cら、Journal of the America
n Chemical Society 82,2541−2547,(196
0)に記載されている方法によって製造される(±)−エキソ−エキソ−2,3
−ジヒドロキシメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン(620mg、
4.0ミリモル)を、10mLのN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)中で
、0℃において、15分間にわたって、水素化ナトリウム(300mg、60%
油分散物)と反応させる。次に、そのジアニオンを臭化ベンジル(0.5mL)
で2時間にわたって処理した。その反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、水およ
びブラインで洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。
【0247】 粗ベンジル化生成物を、室温において、1時間にわたって、ジクロロメタン(
20mL)中で、無水酢酸(0.7mL)、トリエチルアミン(3mL)、およ
びN,N−ジメチルアミノピリジン(触媒量)と反応させた。その反応混合物を
、真空濃縮し、ヘキサン中10%酢酸エチルを使用してシリカゲルクロマトグラ
フィーによって精製して、表記化合物を得た(収率:0.845g、74%)。
【0248】 H NMR(CDCl)δ1.41(m,2H)、1.85(m,2H)
、2.05(s,3H)、2.73(brs,1H)、2.78(brs,1H
)、3.38(m,1H)、3.57(m,1H)、3.95(m,1H)、4
.31(m,1H)、4.51(m,2H)、6.18(m,2H)、7.33
(m,5H)。
【0249】 MS:(M+H)=287。
【0250】
【化89】 6B. (±)−(1S,2S,3R,4R)−3−アセトキシメチル−2−
ベンジルオキシメチル−シクロペンタン−1,4−ジカルボン酸ジメチルエステ
ル 四塩化炭素25mL、アセトニトリル50mL、および水75mL中の、Na
IO(10g)およびRuO(45mg)の迅速に攪拌した混合物を、30
分間にわたって反応させた。四塩化炭素25mL中の(±)−(2R,3S)−
2−アセトキシメチル−3−ベンジルオキシメチルビシクロ[2.2.1]ヘプ
タ−5−エン(3.3g、11.5ミリモル)の溶液を、その明黄色混合物に加
えた。得られる黒色混合物を室温で1.5時間攪拌した。水(250mL)をそ
の反応混合物に加え、水性相を酢酸エチル(5x200mL)で抽出した。合わ
せた有機層をブラインで洗浄し、MgSOで乾燥し、真空濃縮した。
【0251】 残渣を酢酸エチルに溶解し、エチルテーテル中のジアゾメタンの溶液で処理し
た。その反応混合物を真空濃縮し、粗生成物を、酢酸エチル:ヘキサン(1:1
)を使用してシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物を白
色固形物として得た(収率:1.91g、44%)。
【0252】 H NMR(CDCl)δ2.00(s,3H)、2.14(m,1H)
、2.34(m,1H)、2.77(m,3H)、2.89(m,1H)、3.
51(m,2H)、3.67(s,3H)、3.70(s,3H)、4.18(
m,2H)、4.47(s,2H)、7.32(m,5H)。
【0253】 MS:(M+H)=379。
【0254】
【化90】 6C. (±)−(1S,2S,3R,4R)−3−アセトキシメチル−2−
ヒドロキシメチル−シクロペンタン−1,4−ジカルボン酸ジメチルエステル エタノール(100mL)中の、(±)−(1S,2S,3R,4R)−3−
アセトキシメチル−2−ベンジルオキシメチルシクロペンタン−1,4−ジカル
ボン酸ジメチルエステル(3.3g、8.72ミリモル)およびパラジウム(6
00mg、炭素上10%)の混合物を、室温において、水素雰囲気中で、勢いよ
く攪拌した。TLCによって確認される終了後に、その反応混合物を濾過し、真
空濃縮して、表記化合物を得た(収率:2.56g、100%)。
【0255】 H NMR(CDCl)δ1.84(t,1H)、2.05(s,3H)
、2.16(m,1H)、2.36(m,1H)、2.75(m,4H)、3.
70(s,3H)、3.71(s,3H)、3.73(m,1H)、4.19(
m,2H)。
【0256】 MS=(M+H)=289。
【0257】
【化91】 6D. (±)−(1S,2S,3R,4R)−3−アセトキシメチル−2−
アジドメチルシクロペンタン−1,4−ジカルボン酸ジメチルエステル −30℃におけるジクロロメタン100mL中の、(±)−(1S,2S,3
R,4R)−3−アセトキシメチル−2−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1
,4−ジカルボン酸ジメチルエステル(2.56g、8.72ミリモル)および
トリエチルアミン(3.7mL、26.6ミリモル)の溶液に、塩化メタンスル
ホニル(2.1mL、26.6ミリモル)をゆっくり加えた。その反応混合物を
−30℃において0.5時間攪拌し、1時間で0℃に温めた。その反応混合物を
酢酸エチルで希釈し、0.1N HClおよびブラインで洗浄し、MgSO
乾燥し、濾過し、真空濃縮して、粗メシレート4.32gを得た。
【0258】 前記のように製造される粗メシレート、およびアジ化リチウム(4.2g、8
7.2ミリモル)を、N,N−ジメチルホルムアミド50mL中で、90℃にお
いて1時間にわたって反応させた。その反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水の
間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過し、濃縮
した。粗生成物を、ヘキサン中25%酢酸エチルを使用してシリカゲルクロマト
グラフィーによって精製して、表記化合物を得た(収率:2.0g、72%)。
【0259】 H NMR(CDCl)δ2.07(s,3H)、2.17(m,1H)
、2.37(m,1H)、2.76(m,4H)、3.47(m,2H)、3.
71(s,3H)、3.73(s,3H)、4.16(m,2H)。
【0260】
【化92】 6E. (±)−(1S,2S,3R,4R)−3−アセトキシメチル−2−
(N−t−ブトキシカルボニルアミノ)メチルシクロペンタン−1,4−ジカル
ボン酸ジメチルエステル 酢酸エチル100mL中の、(±)−(1S,2S,3R,4R)−3−アセ
トキシメチル−2−アジドメチルシクロペンタン−1,4−ジカルボン酸ジメチ
ルエステル(2.0g、6.6ミリモル)、ジ−t−ブチル−ジカーボネート(
3.79g)、およびパラジウム(900mg、炭素上10%)の混合物を、室
温において、水素雰囲気中で、勢いよく攪拌した。TLCによって確認される終
了後、その反応混合物を濾過し、真空濃縮した。残渣を、ヘキサン中50%酢酸
エチルを使用してシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物
を得た(収率:2.3g、94%)。
【0261】 H NMR(CDCl)δ1.43(s,9H)、2.06(s,3H)
、2.17(m,1H)、2.35(m,1H)、2.72(m,4H)、3.
21(m,2H)、3.70(s,3H)、3.72(s,3H)、4.12(
m,2H)、4.74(t,1H)。
【0262】 MS=(M+H)=388。
【0263】
【化93】 6F. (±)−(1S,2S,3R,4R)−2−(N−t−ブトキシカル
ボニルアミノ)メチル−3−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,4−ジカル
ボン酸ジメチルエステル (±)−(1S,2S,3R,4R)−3−アセトキシメチル−2−(N−t
−ブトキシカルボニルアミノ)メチルシクロペンタン−1,4−ジカルボン酸ジ
メチルエステル(600mg、11.55ミリモル)を、室温において、6時間
にわたって、メタノール10mL中で炭酸カリウム(触媒量)で処理した。その
反応混合物を真空濃縮した。残渣を酢酸エチルとブラインの間に分配した。有機
層をMgSOで乾燥し、濾過し、濃縮して、表記化合物を得た(収率:510
mg、95%)。
【0264】 H NMR(CDCl)δ1.44(s,9H)、2.24(m,2H)
、2.59(m,2H)、2.77(m,2H)、3.28(m,2H)、3.
73(m,8H)、5.04(t,1H)。
【0265】
【化94】 6G. (±)−(1S,2S,3R,4R)−3−アジドメチル−2−(N
−t−ブトキシカルボニルアミノ)メチルシクロペンタン−1,4−ジカルボン
酸ジメチルエステル −30℃におけるジクロロメタン(10mL)中の、(±)−(1S,2S,
3R,4R)−2−(N−t−ブトキシカルボニルアミノ)メチル−3−ヒドロ
キシメチルシクロペンタン−1,4−ジカルボン酸ジメチルエステル(560m
g、1.48ミリモル)およびトリエチルアミン(0.6mL)の溶液に、塩化
メタンスルホニル(0.35mL、4.5ミリモル)をゆっくり加えた。その反
応混合物を、−30℃において2時間攪拌し、次に、1時間で0℃に温めた。次
に、その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、0.1N HClおよびブラインで
洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、粗メシレートを得た。
【0266】 前記のように製造される粗メシレート、およびアジ化リチウム(0.7g、1
4.3ミリモル)を、85℃において、10mLのN,N−ジメチルホルムアミ
ド中で、1時間にわたって反応させた。その反応混合物を室温に冷却し、酢酸エ
チルと水の間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、MgSOで乾燥し、濾
過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中25%酢酸エチルを使用してシリカゲ
ルクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物を得た(収率:386mg
、70%)。
【0267】 H NMR(CDCl)δ1.43(s,1H)、2.26(m,2H)
、2.69(m,4H)、3.23(m,2H)、3.46(m,2H)、3.
70(s,3H)、3.71(s,3H)、4.74(bs,1H)。
【0268】
【化95】 6H. (±)−(1S,2S,3R,4R)−3−アセトアミドメチル−2
−(N−t−ブトキシカルボニルアミノ)メチルシクロペンタン−1,4−ジカ
ルボン酸ジメチルエステル 酢酸エチル10mL中の、(±)−(1S,2S,3R,4R)−3−アジド
メチル−2−(N−t−ブトキシカルボニルアミノ)メチルシクロペンタン−1
,4−ジカルボン酸ジメチルエステル(386mg、1.04ミリモル)、無水
酢酸(0.25mL)、およびパラジウム(25mg、炭素上10%)の混合物
を、室温において、水素窒素雰囲気中で、勢いよく攪拌した。TLCによって確
認される終了後、反応混合物を濾過し、真空濃縮した。残渣を、ヘキサン中75
%酢酸エチルを使用してシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表記
化合物を得た(収率:232mg、58%)。
【0269】 H NMR(CDCl)δ1.44(s,9H)、1.97(s,3H)
、2.27(m,2H)、2.64(m,2H)、3.18(m,2H)、3.
32(t,1H)、3.71(s,3H)、3.73(s,3H)、7.78(
bs,1H)、6.19(bs,1H)。
【0270】 MS=(M+H)=387。
【0271】
【化96】 6I. (±)−(1S,2S,3R,4R)−3−アセトアミドメチル−2
−(N−t−ブトキシカルボニルアミノ)メチル−4−メトキシカルボニルシク
ロペンタン−1−カルボン酸 (±)−(1S,2S,3R,4R)−3−アセトアミドメチル−2−(N−
t−ブトキシカルボニルアミノ)メチルシクロペンタン−1,4−ジカルボン酸
ジメチルエステル(232mg、0.60ミリモル)を、5mLの(4:1)メ
タノール:水中で、室温において、2時間にわたって、5当量の水酸化リチウム
と反応させた。その反応混合物を0.1N HClで中和し、酢酸エチルとブラ
インの間に分配した。有機層を濃縮して、粗二酸194mgを得た。
【0272】 前記のように製造された二酸(190mg)を、室温において、3時間にわた
って、無水酢酸(10mL)と反応させた。その反応混合物を真空濃縮した。粗
生成物を、メタノール(10mL)およびトリエチルアミン(0.250mL)
で16時間にわたって処理した。その反応混合物を濃縮し、酢酸エチルと0.1
N HClの間に分配した。有機層をNaSOで乾燥し、濾過し、濃縮した
。メチルエステル(174mg)のジアステレオ異性体混合物を、クロロホルム
および酢酸(0.5%)中の5〜10%メタノールを使用してシリカゲルクロマ
トグラフィーに付してて、表記化合物を得た(収率:72mg、32%)。
【0273】 H NMR(CDOD)δ1.44(s,9H)、1.93(s,3H)
、2.24(m,2H)、2.64(m,4H)、3.12(m,3H)、3.
67(s,3H)。
【0274】 MS=(M+H)=373。
【0275】 実施例7
【0276】
【化97】 (±)−(1S,2S,3R,4R)−2−アミノメチル−3−アセトアミド
メチル−4−メトキシカルボニルシクロペンタン−1−カルボン酸ヒドロクロリ
ド ジクロロメタン(4mL)中の、(±)−(1S,2S,3R,4R)−3−
アセトアミドメチル−2−(N−t−ブトキシカルボニルアミノ)メチル−4−
メトキシカルボニルシクロペンタン−1−カルボン酸(62mg、0.16ミリ
モル)の溶液を、室温において、1時間にわたって、トリフルオロ酢酸(1.0
mL)と反応させた。その溶液を、25℃において真空濃縮した。残渣を、1N
HClで処理し、真空濃縮して、表記化合物を白色固形物として得た(収率:
39mg、75%)。
【0277】 H NMR(DO)δ1.95(s,3H)、2.22(m,1H)、2
.46(m,1H)、2.71(m,2H)、2.83(m,1H)、2.96
(q,1H)、3.10(m,2H)、2.31(m,2H)、3.72(s,
3H)。
【0278】 MS:(M+H)=273。
【0279】 実施例8 (±)−(1S,2S,3R,4R)−2−N−t−ブトキシカルボニルアミ
ノ−3−(アセトアミドメチル)−4−カルバモイルシクロペンタン−1−カル
ボン酸
【0280】
【化98】 8A. (±)−(1S,2S,3R,4R)−2−N−t−ブトキシカルボ
ニルアミノ−3−(アセトアミドメチル)−4−カルバモイル−シクロペンタン
−1−カルボン酸メチルエステル 実施例4Hに記載の方法によって、(±)−(1S,2S,3R,4R)−2
−(t−ブチルオキシカルボニルアミノ)−3−(アセトアミドメチル)−シク
ロペンタン−1,4−ジカルボン酸の代わりに(±)−(1S,2S,3R,4
R)−2−(N−t−ブトキシカルボニルアミノ)−3−(アセトアミドメチル
)シクロペンタン−1,4−ジカルボン酸)を反応させ、メタノールおよびトリ
エチルアミンに代わりに無水液体アンモニアを使用して、表記化合物を2段階で
製造した。
【0281】 第二段階において、THF4mL中の前記のように製造された粗生成物(54
mg、0.16ミリモル)を、0℃に冷却し、黄色反応色が持続するまで、CH のエーテル溶液で処理した。その反応混合物を室温にゆっくり温め、真空
濃縮して、無色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して、5%メ
タノール/クロロホルムで溶離して、表記化合物を白色固形物として得た(収率
:16mg、28%)。
【0282】 H NMR(CDl)δ1.43(s,9H)、1.90(s,3H)、
2.03(m,1H)、2.24(m,1H)、2.65(m,4H)、3.6
8(s,3H)、4.30(m,2H)。
【0283】 MS:(M+H)=358。
【0284】
【化99】 8B. (±)−(1S,2S,3R,4R)−2−N−t−ブトキシカルボ
ニルアミノ−3−(アセトアミドメチル)−4−カルバモイル−シクロペンタン
−1−カルボン酸 0.2mLのメタノール/HO(3:1)中の、(±)−(1S,2S,3
R,4R)−2−N−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−(アセトアミドメチ
ル)−4−カルバモイル−シクロペンタン−1−カルボン酸メチルエステルの溶
液を、LiOH(1mg、0.045ミリモル)で処理した。室温で一晩攪拌し
た後、その反応混合物を、5%HClで鎮め、酢酸エチルで3回で抽出した。合
わせた抽出物を、NaSOで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、表記化合物を
白色固形物として得た(収率:11mg、73%)。
【0285】 H NMR(メタノール−d4)δ1.44(s,9H)、1.91(s,
3H)、2.02(m,1H)、2.24(m,1H)、2.60(m,5H)
、4.32(m,1H)、6.90(br d,1H)。
【0286】 MS:(M−H)=342。
【0287】 実施例9 (±)−(1S,2S,3R,4R)−2,3−アセトアミドメチル−4−メ
トキシカルボニルシクロペンタン−1−カルボン酸
【0288】
【化100】 9A. (±)−エキソ−エキソ−2,3−ジアセトキシメチル−ビシクロ[
2.2.1]ヘプタ−5−エン (±)−エキソ−エキソ−2,3−ジヒドロキシメチル−ビシクロ[2.2.
1]ヘプタ−5−エンを、ジクロロメタン中で、無水酢酸およびトリエチルアミ
ンで処理した。一般的ワークアップによって、表記化合物を得た。
【0289】 MS:(M+H)=329。
【0290】
【化101】 9B. (±)−(1S,2S,3R,4R)−2,3−ジアセトキシメチル
シクロペンタン−1,4−ジカルボン酸ジメチルエステル (±)−(2R,3S)−2−アセトキシメチル−3−ベンジルオキシメチル
ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エンの代わりに(±)−エキソ−エキソ−
2,3−ジアセトキシメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン(1g、
4.2ミリモル)を使用して、実施例6Bに記載の方法によって、表記化合物を
製造した。フラッシュクロマトグラフィーに付して、50%酢酸エチル/ヘキサ
ンで溶離して精製し、表記化合物を無色油状物として得た(収率:0.8g、5
8%)。
【0291】 H NMR(CDCl)δ2.05(s,6H)、2.29(m,2H)
、2.79(m,4H)、3.72(s,6H)、4.14(m,4H)。
【0292】 MS:(M+H)=331。
【0293】
【化102】 9C. (±)−(1S,2S,3R,4R)−2,3−ジヒドロキシメチル
シクロペンタン−1,4−ジカルボン酸ジメチルエステル メタノール60mL中の(±)−(1S,2S,3R,4R)−2,3−ジア
セトキシメチルシクロペンタン−1,4−ジカルボン酸ジメチルエステル(5.
0g、0.015モル)の溶液を、触媒量のKCOで処理した。その反応混
合物を、窒素雰囲気中で、室温において、16時間攪拌した。その反応混合物を
、酢酸エチルで希釈し、5%HClで鎮めた。有機層を分離し、NaSO
乾燥し、濾過し、30℃において真空濃縮して、表記化合物を無色油状物として
得た(収率:3.3g、89%)。
【0294】 H NMR(CDCl)δ2.06(m,1H)、2.29(m,2H)
、2.54(m,3H)、2.80(m,2H)、3.67(m,8H)。
【0295】 MS:(M+H)=247。
【0296】
【化103】 9D. (±)−(1S,2S,3R,4R)−2,3−ジメタンスルホニル
オキシメチルシクロペンタン−1,4−ジカルボン酸ジメチルエステル THF4mLおよびジクロロメタン4mL中の(±)−(1S,2S,3R,
4R)−2,3−ジヒドロキシメチルシクロペンタン−1,4−ジカルボン酸ジ
メチルエステル(200mg、0.81ミリモル)の溶液を、−30℃に冷却し
、塩化メタンスルホニル(0.19mL、2.4ミリモル)で処理し、次に、ト
リエチルアミン(0.34mL、2.4ミリモル)を滴下した。窒素雰囲気中で
、−30℃において、30分間攪拌した後、その混合物を酢酸エチルで希釈し、
水およびブラインで洗浄した。有機層をNaSOで乾燥し、濾過し、真空濃
縮して、表記化合物を無色油状物として得た(収率:302mg、93%)。
【0297】 H NMR(CDCl)δ δ2.16(m,1H)、2.45(m,1
H)、2.87(m,4H)、3.06(s,6H)、3.72(s,6H)、
4.38(m,4H)。
【0298】 MS:(M+H)=403。
【0299】
【化104】 9E. (±)−(1S,2S,3R,4R)−2,3−ジアジドメチル−シ
クロペンタン−1,4−ジカルボン酸ジメチルエステル DMF3mL中の(±)−(1S,2S,3R,4R)−2,3−ジメタンス
ルホニルオキシメチル−シクロペンタン−1,4−ジカルボン酸ジメチルエステ
ル(300mg、0.75ミリモル)の溶液を、LiN(400mg、8.2
ミリモル)で処理し、窒素雰囲気中で100℃に加熱した。1時間にわたって加
熱した後、その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で2回およびブラインで洗
浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、表記化合物を銅色油状物
として得た(収率:204mg、92%)。
【0300】 H NMR(CDCl)δ δ2.12(m,1H)、2.37(m,1
H)、2.71(m,4H)、3.50(m,4H)、3.72(m,6H)。
【0301】 MS:(M+H)=297。
【0302】
【化105】 9F. (±)−(1S,2S,3R,4R)−2,3−アセトアミドメチル
−シクロペンタン−1,4−ジカルボン酸ジメチルエステル イソプロピルアルコール2mL中の(±)−(1S,2S,3R,4R)−2
,3−ジアジドメチル−シクロペンタン−1,4−ジカルボン酸ジメチルエステ
ル(145mg、0.49ミリモル)の溶液を、Pd/Cで処理した。その反応
混合物を、水素雰囲気中で、室温において、一晩にわたって勢いよく攪拌した。
その反応混合物を、Celite(登録商標)で濾過し、真空濃縮して、淡黄色
油状物を得た。次に、その粗生成物を、ジクロロメタンに採取し、過剰の無水酢
酸およびN,N−ジメチルアミノピリジンで処理した。その反応混合物を、室温
で1時間攪拌し、真空濃縮して、淡黄色油状物を得た。フラッシュクロマトグラ
フィーに付して、10%メタノール/クロロホルムで溶離して精製し、表記化合
物を無色油状物として得た(収率:40mg、25%)。
【0303】 H NMR(CDCl)δ1.98(s,6H)、2.30(m,1H)
、2.36(m,1H)、2.56(m,2H)、2.68(m,2H)、3.
30(m,4H)、3.71(s,6H)、6.16(br s,2H)。
【0304】 MS:(M+H)=329。
【0305】
【化106】 9F. (±)−(1S,2S,3R,4R)−2,3−アセトアミドメチル
−4−メトキシカルボニルシクロペンタン−1−カルボン酸 メタノール/HO(3:1)の混合物1mL中の(±)−(1S,2S,3
R,4R)−2,3−アセトアミドメチル−シクロペンタン−1,4−ジカルボ
ン酸ジメチルエステル(100mg、0.33ミリモル)の溶液を、LiOH(
16mg、0.66ミリモル)で処理した。室温で1時間攪拌した後、その反応
混合物を5%HClで酸性化し、酢酸エチルで3回で抽出した。有機抽出物をN
SOで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、二酸中間体を白色固形物として得
た(69mg、70%)。その二酸を無水酢酸(2mL)に採取し、60℃にお
いて1時間加熱した。次に、その反応混合物を真空濃縮し、メタノール1mLに
採取し、トリエチルアミンで処理した。その混合物を、室温において、窒素雰囲
気中で3時間攪拌した。その反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、5%HClで
3回で洗浄した。有機層をNaSOで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。フラ
ッシュクロマトグラフィーに付して、20%酢酸エチル/1%酢酸を含有するヘ
キサンで溶離して精製し、表記化合物を白色固形物として得た(収率:6mg、
6%)。
【0306】 H NMR(メタノール−d)δ1.92(d,J=3Hz,6H)、2
.15(m,2H)、2.35(m,2H)、2.67(m,4H)、3.15
(m,2H)、3.67(s,3H)。
【0307】 MS:(M+H)=315。
【0308】 実施例10 (±)−(1S,2S,3R,4R)−2−N−t−ブトキシカルボニルアミ
ノ−3−(アセトアミドメチル)−4−N−メチルカルボキシアミド−シクロペ
ンタン−1−カルボン酸および(±)−(1R,2R,3S,4S)−3−N−
t−ブトキシカルボニルアミノ−2−(アセトアミドメチル)−4−N−メチル
カルボキシアミド−シクロペンタン−1−カルボン酸
【0309】
【化107】 10A. (±)−(1S,2S,3R,4R)−2−N−t−ブトキシカル
ボニルアミノ−3−(アセトアミドメチル)−4−N−メチルカルボキシアミド
−シクロペンタン−1−カルボン酸メチルエステルおよび(±)−(1R,2R
,3S,4S)−3−N−t−ブトキシカルボニルアミノ−2−(アセトアミド
メチル)−4−N−メチルカルボキシアミド−シクロペンタン−1−カルボン酸
メチルエステル ジクロロメタン3mL中の、(±)−(1S,2S,3R,4R)−2−N−
t−ブトキシカルボニルアミノ−3−(アセトアミドメチル)−4−N−メチル
カルボキシアミド−シクロペンタン−1−カルボン酸メチルエステルおよび(±
)−(1R,2R,3S,4S)−3−N−t−ブトキシカルボニルアミノ−2
−(アセトアミドメチル)−4−N−メチルカルボキシアミド−シクロペンタン
−1−カルボン酸メチルエステル(1:1)(260mg、0.72ミリモル)
の溶液を、ヒドロキシベンゾトリアゾール(1当量)、1−(3−ジメチルアミ
ノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(1.5当量)、およびメチルアミン
(5当量)で処理した。室温で2時間攪拌した後、その反応混合物を酢酸エチル
で希釈し、5%HClで3回で洗浄した。有機層をNaSOで乾燥し、濾過
し、真空濃縮して、標記エステル−アミド化合物を白色固形物として得た(収率
:111mg、42%)。
【0310】 MS:(M+H)=372。
【0311】
【化108】 10B. (±)−(1S,2S,3R,4R)−2−N−t−ブトキシカル
ボニルアミノ−3−(アセトアミドメチル)−4−N−メチルカルボキシアミド
−シクロペンタン−1−カルボン酸および(±)−(1R,2SR,3S,4S
)−3−N−t−ブトキシカルボニルアミノ−2−(アセトアミドメチル)−4
−N−メチルカルボキシアミド−シクロペンタン−1−カルボン酸 メタノール/HO(3:1)1mL中の、実施例10Aで製造したエステル
−アミド混合物(125mg、0.34ミリモル)の溶液を、LiOH(8mg
、0.34ミリモル)で処理した。室温で1時間攪拌した後、その反応混合物を
、5%HClで鎮め、酢酸エチルで3回で抽出した。合わせた有機抽出物を、N
SOで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、表記化合物を白色固形物として得
た(収率:85mg、70%)。
【0312】 H NMR(メタノール−d)δ1.44(br d,18H)、1.9
1(d,J=5Hz,6H)、2.00(m,2H)、2.20(m,2H)、
2.60(m,6H)、2.72(br s,6H)、3.08(m,4H)、
4.35(m,2H)。
【0313】 MS:(M+H)=358。
【0314】 実施例11 (±)−(1S,2S,3R,4R)−3−アセトアミドメチル−2,4−ジ
アミノ−シクロペンタン−1−カルボン酸ヒドロクロリド
【0315】
【化109】 11A. (±)−(1S,2S,3R,4R)−2−(t−ブチルオキシカ
ルボニルアミノ)−3−(アジドメチル)−4−メトキシカルボニル−シクロペ
ンタン−1−カルボン酸および(±)−(1S,2S,3R,4R)−2−(t
−ブチルオキシカルボニルアミノ)−3−(アジドメチル)−1−メトキシカル
ボニル−シクロペンタン−4−カルボン酸 先ず実施例4Gおよび4Hに記載の方法によって、(±)−(1S,2S,3
R,4R)−2−(t−ブチルオキシカルボニルアミノ)−3−(アセトアミド
メチル)−シクロペンタン−1,4−ジカルボン酸ジメチルエステルの代わりに
、(±)−(1S,2S,3R,4R)−2−(t−ブチルオキシカルボニルア
ミノ)−3−(アジドメチル)−シクロペンタン−1,4−ジカルボン酸ジメチ
ルエステル(98mg、0.28ミリモル)を使用して、表記化合物を2段階で
製造した(収率:76mg、79%)。
【0316】 MS:(M+H)=343。
【0317】
【化110】 11B. (±)−(1S,2S,3S,4R)−2−(t−ブチルオキシカ
ルボニルアミノ)−3−(アジドメチル)−4−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−シクロペンタン−1−カルボン酸メチルエステルおよび(±)−(1R,2
R,3S,4S)−3−(t−ブチルオキシカルボニルアミノ)−2−(アジド
メチル)−4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−シクロペンタン−1−カルボ
ン酸メチルエステル 実施例11Aで製造したメチルエステルアジドシクロペンタンの前記レジオア
イソマー(regioisomers)混合物の溶液(250mg、0.73ミ
リモル)を、トルエン8mL、EtN 0.2mL、およびベンジルアルコー
ル0.75mL中で、窒素雰囲気中で、ジフェニルホスホリルアジドで処理し、
80℃で3時間加熱した。その反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、5%HCl
で3回で洗浄した。有機層をNaSOで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、淡
黄色油状物を得た。シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーに付して、20
%酢酸エチル/ヘキサンで溶離して精製し、表記化合物(レジオアイソマー混合
物)を白色固形物として得た(収率:278mg、85%)。
【0318】 MS:(M+H)=448。
【0319】
【化111】 11C. (±)−(1S,2S,3S,4R)−2−(t−ブチルオキシカ
ルボニルアミノ)−3−(アセトアミド)メチル−4−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−シクロペンタン−1−カルボン酸メチルエステル チオール酢酸0.2mL中の、実施例11Bで製造したメチルエステルジアス
テレオ異性体(278mg、0.62ミリモル)の溶液を、窒素雰囲気中で、室
温において、6時間攪拌した。その反応混合物を真空濃縮して、黄色油状物を得
た。粗油状物を、フラッシュクロマトグラフィーに付して、50%酢酸エチル/
ヘキサンで溶離して精製し、表記化合物を白色固形物として得た(収率:70m
g、24%)。
【0320】 MS:(M+H)=464。
【0321】
【化112】 11D. (±)−(1S,2S,3S,4R)−2−(t−ブチルオキシカ
ルボニルアミノ)−3−(アセトアミド)メチル−4−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−シクロペンタン−1−カルボン酸 1mLのメタノール/HO(3:1)中の(±)−(1S,2S,3S,4
R)−2−(t−ブチルオキシカルボニルアミノ)−3−(アセトアミド)メチ
ル−4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−シクロペンタン−1−カルボン酸メ
チルエステル(70mg、0.15ミリモル)の溶液を、LiOH(4mg、0
.15ミリモル)で処理した。室温で2時間攪拌した後、その反応混合物を5%
HClで鎮め、酢酸エチルで3回で抽出した。前記の一般的ワークアップによっ
て、表記化合物を白色固形物として得た(収率:51mg、76%)。
【0322】 MS:(M+H)=450。
【0323】
【化113】 11E. (±)−(1S,2S,3S,4R)−3−アセトアミドメチル−
2,4−ジアミノ−シクロペンタン−1−カルボン酸ジヒドロクロリド イソプロピルアルコール0.2mLおよびPd/C中の(±)−(1S,2S
,3S,4R)−2−(t−ブチルオキシカルボニルアミノ)−3−(アセトア
ミド)メチル−4−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロペンタン−1−カル
ボン酸(51mg、0.11ミリモル)の溶液を、水素1気圧において、18時
間にわたって反応させた。その反応混合物を、Celite(登録商標)で濾過
し、真空濃縮して、表記化合物を黄褐色泡状物として得た(収率:30mg、8
6%)。
【0324】 MS:(M+H)=216。
【0325】 実施例12 (±)−(1R,2R,4R,1’S)−4−(1’−アセトアミド−3’−
エチル)ペンチル−3−メトキシカルボニル−シクロペンタン−1−カルボン酸
【0326】
【化114】 12A. (±)−(エキソ,1’RS)および(エンド、1’RS)−2−
(3−エチル−1−ヒドロキシ)ペンチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−
エン 1−ブロモ−2−エチルブタン(12.5m)および触媒量の1,2−ジブロ
モメタンを、テトラヒドロフラン200mLのMg屑(turnings)2.
1gの懸濁液に加えた。この混合物を2時間で50℃に加熱し、−78℃に冷却
した。テトラヒドロフラン75mL中の5.4mLの(±)−エンド−2−ホル
ミルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エンの溶液を、グリニャール溶液に滴
下した。その混合物を0℃に温め、1時間攪拌した。20mLの飽和塩化アンモ
ニウムおよび酢酸エチルを加えて、反応を鎮めた。有機層を分離し、ブラインで
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、
10%酢酸エチル:ヘキサン(1:9)を使用してフラッシュクロマトグラフィ
ーによって精製して、表記化合物を得た(収率:4.9g、53%)。
【0327】 H NMR(CDCl)δ0.78−0.91(m,6H)、1.15−
1.50(m,11H)、1.70−2.10(m,1H)、2.60−2.9
5(m,2H)、2.95−3.55(m,1H)、6.0−6.2(m,2H
)。
【0328】 MS:(M+H)=208。
【0329】
【化115】 12B. (±)−エキソおよびエンド−2−(1’−オキソ−3’−エチル
)ペンチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン −78℃に維持したジクロロメタン100mL中の塩化オキサリルの溶液(2
.3mL)に、ジメチルスルホキシド(4.0mL)を滴下した。その混合物を
、窒素雰囲気中で20分間攪拌し、ジクロロメタン50mL中の(±)−(2S
,1’R)および(2S,1’S)−2−(1’−ヒドロキシ−3’−エチル)
ペンチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン(4.9g)の溶液を加え
た。その混合物を−78℃で0.5時間攪拌し、15分間で0℃に温め、トリエ
チルアミン16.4mLで0℃において処理し、10分間攪拌した。水(100
mL)を25℃において10分間で加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し
、MgSOで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗ケトン混合物を、クロロ
ホルム:ヘキサン(1:3)を使用してフラッシュクロマトグラフィーによって
精製して、生成物を得た(収率:3.72g、77%)。
【0330】 前記のように製造したケトン混合物(3.1g、14.9ミリモル)を、メタ
ノール50mLに溶解し、22mLの1M ナトリウムメトキシドと合わせた。
この混合物を、18時間で70℃に加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチ
ル300mLに溶解した。有機層を100mLの0.5M HCl、ブラインで
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。そのケトンを
クロロホルム:ヘキサン(1:3)を使用してフラッシュクロマトグラフィーに
よって分離して、表記化合物(±)(2R)−2−(3−エチル−1−オキソ)
ペンチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン(収率:0.99g、エキ
ソケトン)(高Rf)および(±)(2S)−2−(3−エチル−1−オキソ)
ペンチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン(収率:1.7g、エンド
ケトン、87%)を得た。
【0331】 H NMR(CDCl)δ0.85(2t,6H)、1.19−1.42
(m,7H)、1.70−1.92(m,2H)、2.32−2.39(m,1
H)、2.39−2.47(2d,2H)、2.88−2.98(d,2H)、
6.10−6.17(m,2H)。
【0332】
【化116】 12C. (±)−(2R)−2−(1−ヒドロキシイミノ−3−エチル)ペ
ンチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン メタノール45mL中の(±)(2R)−2−(1’−オキソ−3’−エチル
)ペンチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン(1.1g、5.4ミリ
モル)の溶液を、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド(1.5g、21.6ミリ
モル)および1N NaOH(16.3mL)と反応させた。この混合物を40
℃において2日間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を、酢酸エチルとブラインの
間に分配した。有機層をMgSOで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて、表記
化合物を得た(収率:1.16g、97%)。
【0333】 H NMR(CDCl)δ0.87(2t,6H)、1.24−1.40
(m,8H)、1.50(d,1H)、1.65(m,1H)、1.78(m,
1H)、2.15(m,1H)、2.35(m,2H)、2.90(m,2H)
、6.13(m,2H)、2.87(m,1H)、3.68(s,3H)、3.
85(m,1H)。
【0334】 MS:(M+H)=222。
【0335】
【化117】 12D. (±)−(2R,1’S)−2−(1−アミノ−3−エチル)ペン
チル−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン トルエン10mL中の、実施例12Cで製造した粗(±)−(2R)−2−(
1−ヒドロキシイミノ−3−エチル)ペンチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−
5−エン(0.49g、2.13ミリモル)を、1M リチウムアルミニウムハ
イドライドビス(テトラヒドロフラン(4.3mL)で処理した。その混合物を
、窒素雰囲気中で、2時間で100℃に加熱した。その混合物を0℃に冷却し、
水(0.16mL)、15% NaOH(0.16mL)、および水(0.49
mL)と連続して合わせた。固形物を濾過し、溶液を酢酸エチル150mLで希
釈した。有機層を、水およびブラインで洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過し、
溶媒を蒸発させた。粗アミンを、エーテル:メタノール:水酸化アンモニウム(
98:2:0.2)を使用してフラッシュクロマトグラフィーによって分離して
、表記化合物(±)−(2R,1’S)−2−(1−アミノ−3−エチル)ペン
チルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン(収率:79mg)、および(±
)−(2R,1’R)−異性体(77mg)、およびアミン混合物77mgを、
全収率52%で得た。
【0336】
【化118】 12E. (±)−(2R,1’S)−2−(1−アセトアミド−3−エチル
)ペンチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン (±)−(2R,1’S)−2−(1’−アミノ−3’−エチル)ペンチル−
ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン(78mg、0.38ミリモル)を、
ジクロロメタン3mLに溶解した。トリエチルアミン(0.16mL)および無
水酢酸(0.07mL)を、その混合物に加えた。25℃において1時間後、溶
媒を蒸発させ、残渣を、酢酸エチル:ヘキサン(1:4)を使用してフラッシュ
クロマトグラフィーによって精製して、表記化合物を得た(収率:78mg、8
3%)。
【0337】 H NMR(CDCl,300MHz)δ0.77−0.88(m,6H
)、1.10−1.57(m,11H)、2.02(s,3H)、2.65(s
,1H)、2.84(s,1H)、3.80−3.95(m,1H)、5.0−
5.15(m,1H)、6.05(s,2H)。
【0338】 MS:(M+H)=250。
【0339】
【化119】 12F. (±)−(1R,3R,4R,1’S)−4−(1−アセトアミド
−3−エチル)ペンチルシクロペンタン−1,3−ジカルボン酸 四酸化ルーテニウムの溶液を、四塩化炭素:アセトニトリル(2:1)に懸濁
した二酸化ルーテニウム5.5mg、および水3mL中の過沃素酸ナトリウム2
19mgから製造した。その混合物を、0℃で15分間攪拌した。四塩化炭素1
mL中の(±)−(2R,1’S)−2−(1’−アセトアミド−3’−エチル
)ペンチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン(64mg、0.256ミ
リモル)の溶液を、そのルーテニウム混合物に加えた。その反応混合物を25℃
に温め、3時間攪拌した。1M炭酸水素ナトリウム(2mL)を加え、水性相を
分離し、5mLの1M HClで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をC
elite(登録商標)で濾過し、溶媒を真空蒸発させた。粗混合物を、メタノ
ール:ジクロロメタン:酢酸(3:20:0.5)を使用してフラッシュクロマ
トグラフィーによって精製して、表記化合物を得た(収率:50mg、62%)
【0340】 H NMR(CDOD)δ0.78−0.92(2t,6H)、1.14
−1.47(m,7H)、1.62−1.75(m,1H)、1.92(s,3
H)、1.95−2.03(m,1H)、2.08−2.20(m,1H)、2
.22−2.33(m,1H)、2.35−2.49(m,1H)、2.58−
2.68(m,1H)、2.82−2.94(m,1H)、3.83−3.95
(m,1H)。
【0341】 MS:(M+H)=314。
【0342】
【化120】 12G. (±)−(1R,3R,4R,1’S)−4−(1’−アセトアミ
ド−3’−エチル)ペンチル−3−メトキシカルボニルシクロペンタン−1,3
−カルボン酸 (±)−(1R,3R,4R,1’S)−2−(1−アセトアミド−3−エチ
ル)ペンチルシクロペンタン−1,3−ジカルボン酸を、無水酢酸(0.1mL
)と反応させ、密閉管において、クロロホルム3mLに懸濁し、3時間で70℃
に加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を、メタノール1mLおよびトリエチルアミ
ン0.1mLに加え、70℃において1時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗酸/
エステルを、酢酸エチル:メタノール:酢酸(97:2:1)を使用してフラッ
シュクロマトグラフィーによって精製して、酸/エステルの混合物を得た(収率
:30mg、57%)。2種類の異性体を、酢酸エチル:メタノール:酢酸(9
7:2:1)を使用して分取薄層クロマトグラフィーによって分離して、表記化
合物を得た(収率:6.9mg、13%)。
【0343】 H NMR(CDOD,300MHZ)δ0.83(2t,6H)、1.
14−1.48(m,8H)、1.67(m,1H)、1.91(s,3H)、
1.98(m,1H)、2.11(m,1H)、2.25(m,1H)、2.4
2(m,1H)、2.62(m,1H)、2.92(m,1H)、3.68(s
,3H)、3.89(m,1H)。
【0344】 MS:(M+H)=328。
【0345】 実施例13 (1R,3R,4R,1’S)−3−ヒドロキシメチル−4−(1’−アセト
アミド−3’−エチル)ペンチル−シクロペンタン−1−カルボン酸
【0346】
【化121】 13A. (±)−(1R,2R,4’S)および(±)−(1S,2S,4
’S)−2−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)−4−メ
チレンシクロペンタン−1−カルボン酸メチルエステル トルエン27mL中の、2−[(トリメチルシリル)メチル]−2−プロペン
−1−イル−アセテート(5g、26.9ミリモル)、メチル(S)−(+)−
3−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)−トランス−2−
プロペノエート(5g、26.9ミリモル)、Pd(OAc)(0.42g、
1.8ミリモル)、および(i−PrO)P(2mL、8.1ミリモル)の溶
液を、アルゴン雰囲気中で、24時間加熱した。その反応を冷却し、真空濃縮し
た。粗生成物を、ヘキサン中5〜15%酢酸エチルを使用してシリカゲルクロマ
トグラフィーに付してて、表記化合物を得た(収率:4.68g、73%)。
【0347】 H NMR(CDCl)δ4.88(m,2H)、4.18−3.95(
m,2H)、3.70(s)、3.69(s)[3H,全般的]、3.68−3
.55(m,1H)、2.78−2.29(m,6H)、1.40(s)、1.
38(s)[3H,全般的]、1.34(s)、1.32(s)[3H,全般的
]。
【0348】 MS:(M+H)=241。
【0349】
【化122】 13B. (1R,2R,4’S)−2−ヒドロキシメチル−1−(2,2−
ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)−4−メチレンシクロペンタン −78℃に維持したTHF40mL中の、(1R,2R,4’S)および(1
R,2S,4’S)−メチル 2−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン
−4−イル)−4−メチレンシクロペンタン−1−カルボキシレート(2.0g
、8.33ミリモル)の溶液に、水素化アルミニウムリチウム(0.63g、1
6.6ミリモル)を加えた。反応を0℃に温め、1時間攪拌した。HO(1.
9mL)、10%NaOH(2.8mL)、およびHO(2.8mL)を順に
加えることによって、反応を鎮めた(0℃において)。反応を室温に温め、次に
、MgSOで乾燥した。反応を濾過し、固形物を酢酸エチル(200mL)で
洗浄した。濾液を真空濃縮して、粗生成物混合物1.83gを得た。ヘキサン中
0〜75%の酢酸エチルを使用してシリカゲルで分取HPLCにかけて、表記化
合物を得た(収率:1.15g、65%)。
【0350】 H NMR(CDCl)δ4.84(m,2H)、4.21(m,1H)
、4.03(dd,J=6,8Hz,1H)、3.64(t,J=8Hz,1H
)、3.56(m,2H)、2.60−2.05(m,6H)、1.44(s,
3H)、1.36(s,3H)。
【0351】 MS:(M+H)=213。
【0352】
【化123】 13C. (1R,2R,4’S)−2−(t−ブチルジフェニルシリルオキ
シメチル)−1−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)−4
−メチレンシクロペンタン ジクロロメタン30mL中の、(1R,2R,4’S)−2−ヒドロキシメチ
ル−1−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)−4−メチレ
ンシクロペンタン(1.15g、5.4ミリモル)、t−ブチルジフェニルシリ
ルクロリド(1.6mL、6.8ミリモル)、およびイミダゾール(1.11g
、16.3ミリモル)の溶液を、室温で1.5時間攪拌した。その反応混合物を
、メタノール(0.2mL)で鎮め、1時間攪拌した。その混合物を、酢酸エチ
ルと10%クエン酸の間に分配した。有機層を、水および飽和NaHCOで洗
浄し、MgSOで乾燥し、濾過し、濃縮して、表記化合物を得た。
【0353】 H NMR(CDCl)δ7.65(m,4H)、7.39(m,6H)
、4.82(m,2H)、4.00(m,1H)、3.89(dd,J=6,8
Hz,1H)、3.62−3.48(m,3H)、2.51−1.98(m,6
H)、1.37(s,3H)、1.31(s,3H)、1.05(s,9H)。
【0354】 MS:(M+H)=451。
【0355】
【化124】 13D. (1R,2R,1’S)−2−(t−ブチルジフェニルシリルオキ
シメチル)−1−(1,2−ジヒドロキシ)エチル−4−メチレン−シクロペン
タン メタノール110mL中の、(1R,2R,4’S)−2−(t−ブチルジフ
ェニルシリルオキシメチル)−1−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン
−4−イル)−4−メチレン−シクロペンタン、およびピリジニウムp−トルエ
ンスルホネート(0。68g、2.7ミリモル)を、16時間で45℃に加熱し
た。反応を冷却し、真空濃縮し、ジクロロメタンと水の間に分配した。有機層を
ブラインで洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキ
サン中15%酢酸エチルを使用してシリカゲルクロマトグラフィーに付してて、
表記化合物を得、出発物質を回収した(収率:1.2g、54%)。
【0356】 H NMR(CDCl)δ7.65(m,4H)、7.39(m,6H)
、4.81(m,2H)、3.75−3.46(m,5H)、2.54−1.8
9(m,6H)、1.06(s,9H)。
【0357】 MS:(M+H)=411。
【0358】
【化125】 13E. (1R,2R)−2−(t−ブチルジフェニルシリルオキシメチル
)−1−ホルミル−4−メチレン−シクロペンタン エタノール(4mL)および水(4mL)中の、(1R,2R,1’S)−2
−(t−ブチルジフェニルシリルオキシメチル)−1−(1,2−ジヒドロキシ
)エチル−4−メチレン−シクロペンタン(1.2g、2.92ミリモル)、N
aIO(2.5g、11.6ミリモル)の溶液を、0℃で4時間攪拌した。そ
の反応をエチルエーテル(90mL)で希釈し、セライトパッドで濾過した。濾
液を真空濃縮した。粗生成物を、トルエンに溶解し、真空濃縮して、水を共沸混
合物として除去した。その反応をエチルエーテルに再溶解し、再濾過し、次に、
濃縮して、表記化合物を粗油状物として得た。
【0359】 H NMR(CDCl)δ9.68(d,J=3Hz,1H)、7.65
(m,4H)、7.39(m,6H)、4.87(m,2H)、3.68(dd
,J=5,10Hz,1H)、3.56(dd,J=7,10Hz,1H)、2
.83−2.09(m,6H)、1.04(s,9H)。
【0360】 MS:(M+H)=379。
【0361】
【化126】 13F. (1R,2R,1’R)−2−(t−ブチルジフェニルシリルオキ
シメチル)−1−(3−エチル−1−ヒドロキシ)ペンチル−4−メチレン−シ
クロペンタン エチルエーテル(30mL)中で1−ブロモ−2−エチルブタン(3.8mL
、27.1ミリモル)、マグネシウム(1g、41.6ミリモル)、および沃素
(170mg)から製造され、室温で一晩にわたって攪拌した0.9M2−エチ
ルブチル臭化マグネシウム(15.3mL)溶液を、エチルエーテル(15mL
)中の(1R,2R)−2−(t−ブチルジフェニルシリルオキシメチル)−1
−ホルミル−4−メチレン−シクロペンタン(2.92ミリモル)の溶液に、0
℃で20分間で加えた。その反応を、飽和塩化アンモニウムで鎮め、30分間攪
拌した。その反応を、酢酸エチルと水の間に分配した。有機層をブラインで洗浄
し、MgSOで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中5〜50
%酢酸エチルを使用してシリカゲル分取HPLCによって精製して、表記化合物
を得た(収率:0.7g、51%)。
【0362】 H NMR(CDCl)δ7.65(m,4H)、7.39(m,6H)
、4.80(m,2H)、3.79(m,1H)、3.64(dd,J=5,1
0Hz,1H)、3.56(dd,J=7,10Hz,1H)、2.46−1.
9(m,6H)、1.5−1.21(m,7H)、1.05(s,9H)、0.
84(t、J=8Hz,3H)、0.83(t,J=8Hz,3H)。
【0363】 MS:(M+H)=465。
【0364】
【化127】 13G. (1R,2R,1’S)−1−(t−ブチルジフェニルシリルオキ
シメチル)−2−(3−エチル−1−アジド)ペンチル−4−メチレン−シクロ
ペンタン ジクロロメタン(15mL)中の、(1R,2R,1’R)−2−(t−ブチ
ルジフェニルシリルオキシメチル)−1−(3−エチル−1−ヒドロキシ)ペン
チル−4−メチレン−シクロペンタン(0.7g、1.51ミリモル)、塩化メ
タンスルホニル(0.25mL、3.23ミリモル)、およびトリエチルアミン
(1mL)の溶液を、0℃において0.5時間攪拌した。その反応を、NaHC
飽和溶液(3mL)で鎮め、次に、酢酸エチルと10%クエン酸の間に分配
した。有機層を、飽和NaHCOおよびブラインで洗浄し、MgSOで乾燥
し、濾過し、真空濃縮して、中間体メシレートを得た。ジメチルホルムアミド(
15mL)中の粗メシレートおよびアジ化ナトリウム(1g、15.3ミリモル
)の溶液を、65℃において16時間にわたって反応させた。その反応を冷却し
、酢酸エチルで希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄し、MgSOで乾
燥し、濾過し、濃縮して、表記化合物を得た。
【0365】 H NMR(CDCl)δ7.66(m,4H)、7.39(m,6H)
、4.81(m,2H)、3.64(dd,J=6,10Hz,1H)、3.5
2(dd,J=7,10Hz,1H)、3.22(m,1H)、2.58−2.
0(m,6H)、1.48−1.11(m,7H)、1.05(s,9H)、0
.86(t、J=7Hz,3H)、0.80(t,J=7Hz,3H)。
【0366】
【化128】 13H. (1R,2R,1’S)−1−(t−ブチルジフェニルシリルオキ
シメチル)−2−(1’−アセトアミド−3’−エチル)ペンチル−4−メチレ
ン−シクロペンタン THF(25mL)中の20%HO中の、実施例13Gで製造した粗(1R
,2R,1’S)−1−(t−ブチルジフェニルシリルオキシメチル)−2−(
3−エチル−1−アジド)ペンチル−4−メチレン−シクロペンタン(約1.5
ミリモル)、およびトリフェニルホスフィン(1.39g、5.3ミリモル)の
溶液を、75℃で16時間攪拌した。その反応を冷却し、真空濃縮して、粗アミ
ンを得た。ジクロロメタン(13mL)中の、そのアミン、無水酢酸(0.25
mL)、およびピリジン(0.55mL)の溶液を、室温で2時間攪拌した。そ
の反応を、エタノール(2mL)で鎮め、さらに1時間攪拌した。その反応を、
酢酸エチルで希釈し、10%クエン酸、飽和NaHCO、およびブラインで順
に洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過し、濃縮した。ジクロロメタン中2.5〜
10%酢酸エチルを使用してシリカゲルクロマトグラフィーに付してて、表記化
合物を得た(収率:0.404g、60%)。
【0367】 H NMR(CDCl)δ7.65(m,4H)、7.39(m,6H)
、4.93(d,J=10Hz,1H)、4.77(m、2H)、3.92(m
,1H)、3.60(dd,J=6,10Hz,1H)、3.52(dd,J=
6,10Hz,1H)、2.54−1.83(m,6H)、1.71(s,3H
)、1.40−1.10(m,7H)、1.07(s,9H)、0.83(t、
J=7Hz,3H)、0.77(t,J=7Hz,3H)。
【0368】 MS:(M+H)=506。
【0369】
【化129】 13I. (1R,2R,4R,1’S)−1−(t−ブチルジフェニルシリ
ルオキシメチル)−2−(1’−アセトアミド−3’−エチル)ペンチル−4−
ヒドロキシメチル−シクロペンタン THF(1mL)中の、(1R,2R,1’S)−1−(t−ブチルジフェニ
ルシリルオキシメチル)−2−(1’−アセトアミド−3’−エチル)ペンチル
−4−メチレン−シクロペンタン(50mg、0.1ミリモル)、およびTHF
中の2M ボランジメチルスルフィド錯体(75μL、0.15ミリモル)の溶
液を、0℃で7時間攪拌した。水(0.1mL)および1N NaOH(0.2
mL)を加え、その反応を室温に温めた。15分後、30%過酸化水素(2mL
)を加え、その反応を、さらに0.5時間攪拌した。その反応を、酢酸エチルで
希釈し、水(2x)およびブラインで洗浄した。有機層を、MgSOで乾燥し
、濾過し、真空濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン中0〜15%酢酸エチル
を使用してシリカゲルで分取HPLCにかけて精製して、表記化合物を得た(収
率:22mg、42%)。
【0370】 H NMR(CDCl)δ7.65(m,4H)、7.43(m,6H)
、(m、H)、5.00(d,J=10Hz,1H)、3.84(m,1H)、
3.66−3.54(m,2H)、3.52(d,J=7Hz,2H)、2.2
0−1.04(m,14H)、1.66(s,3H)、1.08(s、9H)、
0.83(t、J=7Hz,3H)、0.78(t,J=7Hz,3H)。
【0371】 MS:(M+H)=524。
【0372】
【化130】 13J. (1R,3R,4R,1’S)3−(t−ブチルジフェニルシリル
オキシメチル)−4−(1’−アセトアミド−3’−エチル)ペンチル−シクロ
ペンタン−1−カルボン酸 N,N−ジメチルホルムアミド(0.75mL)中の、(1R,2R,4R,
1’S)1−(t−ブチルジフェニルシリルオキシメチル)−2−(1’−アセ
トアミド−3’−エチル)ペンチル−4−ヒドロキシメチル−シクロペンタン(
22mg、0.042ミリモル)および二クロム酸ピリジニウム(100mg、
0.26ミリモル)の溶液を、室温で48時間攪拌した。その反応を、酢酸エチ
ルと10%クエン酸の間に分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Mg
SOで乾燥し、濾過し、濃縮して、表記化合物を得、さらに精製せず使用した
【0373】
【化131】 13K. (1R,3R,4R,1’S)3−ヒドロキシメチル−4−(1’
−アセトアミド−3’−エチル)ペンチル−シクロペンタン−1−カルボン酸 1Lからの(1R,3R,4R,1’S)3−(t−ブチル−ジフェニルシリ
ルオキシメチル)−4−(1’−アセトアミド−3’−エチル)ペンチル−シク
ロペンタン−1−カルボン酸、およびTHF(0.8mL)中の1M テトラブ
チルアンモニウムフルオリドの、THF(2mL)中の溶液を、室温で16時間
攪拌した。その反応を、酢酸エチルと10%クエン酸の間に分配した。有機層を
分離し、ブラインで洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生
成物を、水中10〜25%アセトニトリルを使用してC−18逆相カラムでクロ
マトグラフィーに付してて、表記化合物を得た(収率:6.6mg、52%)。
【0374】 H NMR(CDOD)δ7.81(d,J=10Hz,1H)、3.8
8(m,1)、3.61(dd,J=5,11Hz,1H)、3.38(dd,
J=8,11Hz,1H)、2.75(m,1H)、2.19−1.00(m,
13H)、1.95(s,3H)、0.87(t,J=7Hz、3H)、0.8
3(t,J=7Hz,3H)。
【0375】 MS:(M+H)=300。
【0376】 実施例14
【0377】
【化132】 (1R,3R,4R,1’S)3−ホルミル−4−(1’−アセトアミド−3
’−エチル)ペンチル−シクロペンタン−1−カルボン酸 ジクロロメタン(1.5mL)中の、(1R,3R,4R,1’S)−3−ヒ
ドロキシメチル−2−(1’−アセトアミド−3’−エチル)ペンチル−シクロ
ペンタン−1−カルボン酸(34mg、0.11ミリモル)および二クロム酸ピ
リジニウム(40mg、0.1ミリモル)の溶液を、室温で0.5時間攪拌した
。その反応を、酢酸エチルと10%クエン酸の間に分配した。有機層を分離し、
ブラインで洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、水中
10〜50%アセトニトリルを使用してC18カラムでクロマトグラフィーに付
してて、表記化合物を得た。
【0378】 実施例15 (1R,3R,4R,1’S)−3−(イミダゾル−2−イル)−4−(1−
アセトアミド−3−エチル)ペンチル−シクロペンタン−1−カルボン酸
【0379】
【化133】 15A. (1R,2R,4R,1’S)−1−(t−ブチルジフェニルシリ
ルオキシメチル)−2−(1’−アセトアミド−3’−エチル)ペンチル−4−
トリフェニルメチルオキシメチル−シクロペンタン ピリジン(0.165mL、2.05ミリモル)およびジクロロメタン(2m
L)中の、(1R,2R,4R,1’S)1−(t−ブチルジフェニルシリルオ
キシメチル)−2−(1−アセトアミド−3−エチル)ペンチル−4−ヒドロキ
シメチルシクロペンタン(0.357g、0.682ミリモル)の溶液を、室温
において、16時間にわたって、塩化トリチル(0.248g、0.89ミリモ
ル)およびDMAP(16.3mg、0.13ミリモル)と反応させた。その反
応を、酢酸エチルと10%クエン酸の間に分配した。有機層を分離し、ブライン
で洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣を、2%メタノー
ル/ジクロロメタンを使用してシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して
、表記化合物を得た(収率:0.5g、95%)。
【0380】 H NMR(CDCl)δ7.62(m,4H)、7.4(m,12H)
、7.23(m,9H)、3.57(s,2H)、2.96(s,2H)、2.
26(m,1H)、1.97(m,2H)、1.62(m,3H)、1.52(
s,3H)、1.25−1.5(m,7H)、1.06(s,9H)、0.83
(br s,6H)。
【0381】 MS:(M+Na)=788。
【0382】
【化134】 15B. (1R,2R,4R,1’S)−1−ヒドロキシメチル−2−(1
’−アセトアミド−3’−エチル)ペンチル−4−(トリフェニルメチルオキシ
)メチルシクロペンタン (1R,3R,4R,1’S)3−(t−ブチルジフェニルシリルオキシメチ
ル)−4−(1’−アセトアミド−3’−エチル)ペンチル−シクロペンタン−
1−カルボン酸の代わりに、(1R,2R,4R,1’S)−1−(t−ブチル
ジフェニルシリルオキシメチル)−2−(1’−アセトアミド−3’−エチル)
ペンチル−4−(トリフェニルメチルオキシ)メチル−シクロペンタンを使用し
て、実施例13Kに記載の方法によって、表記化合物を製造した(収率:0.3
3g、98%)。
【0383】 H NMR(CDCl)δ7.42(m,6H)、7.26(m,9H)
、5.59(d,1H)、3.86(m,1H)、3.6(2d,1H)、3.
42(2d,1H)、3.95(2d,2H)、2.25(m,1H)、1.9
5(s,3H)、1.7−2.02(m,2H)、1.5−1.7(m,4H)
、1.1−1.5(m,9H)、0.83(2t,6H)。
【0384】 MS:(M−H)=526、(M+35)=562;(M+Na)=5
50。
【0385】
【化135】 15C. (1R,2R,4R,1’S)−1−ホルミル−5−(1’−アセ
トアミド−3’−エチル)ペンチル−3−(トリフェニルメチルオキシ)メチル
−シクロペンタン (1R,3R,4R,1’S)−3−ヒドロキシメチル−4−(1’−アセト
アミド−3’−エチル)ペンチル−シクロペンタン−1−カルボン酸の代わりに
、(1R,2R,4R,1’S)−1−ヒドロキシメチル−2−(1’−アセト
アミド−3’−エチル)ペンチル−4−(トリフェニルメチルオキシ)メチル−
シクロペンタンを使用して、実施例13Lに記載の方法によって、表記化合物を
製造した(収率:0.3g、91%)。
【0386】 H NMR(CDCl)δ9.56(d,1H)、7.42(m,6H)
、7.27(m,9H)、5.13(d,1H)、3.86(m,1H)、2.
94(m,2H)、2.72(m,1H)、2.42(m,1H)、2.16(
m,2H)、1.90(s,3H)、1.1−1.7(m,10H)、0.83
(2t,6H)。
【0387】 MS:(M−H)=524。
【0388】
【化136】 15D. (1R,3R,4R,1’S)−3−(イミダゾル−2−イル)−
4−(1−アセトアミド−3−エチル)ペンチル−1−(トリフェニルメチルオ
キシ)メチル−シクロペンタン Rothenberg,A.および共同研究者によってAngew.Chem
.Int.Ed.1983,22,P.560に記載されている方法によって、
(1R,3R,4R,1’S)−1−ホルミル−2−(1’−アセトアミド−3
’−エチル)ペンチル−4−(トリフェニルメチルオキシ)メチル−シクロペン
タン(80mg、0.15ミリモル)を、メタノール(7mL)中で、アンモニ
アおよび40%グリオキサル(0.264mL、7.5ミリモル)と反応させて
、表記化合物を得た(収率:60mg、70%)。
【0389】 H NMR(CDCl)δ7.7(d,1H)、7.42(m,7H)、
7.27(m,9H)、5.72(d,1H)、3.86(m,1H)、3.2
(m,2H)、3.08(m,2H)、2.54(m,1H)、2.42(m,
2H)、1.77(s,3H)、1.1−1.7(m,10H)、0.78(2
t,6H)。
【0390】 MS:(M−H)=562、(M+35)=598;(M+H)=56
4、(M+Na)=586。
【0391】
【化137】 15E. (1R,3R,4R,1’S)−3−(イミダゾル−2−イル)−
4−(1’−アセトアミド−3’−エチル)ペンチル−1−ヒドロキシメチル−
シクロペンタン (1R,3R,4R,1’S)−3−(イミダゾル−2−イル)−4−(1’
−アセトアミド−3’−エチル)ペンチル−1−(トリフェニルメチルオキシ)
メチル−シクロペンタン(60mg、0.106ミリモル)を、MeOH(17
mL)中で、1時間にわたって、p−トルエンスルホン一水化物(61mg、0
.32ミリモル)と反応させた。その反応を、水(10mL)で鎮め、酢酸エチ
ル(25mL)で希釈した。有機層を、水およびブラインで洗浄し、MgSO で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣を、10%メタノール/ジクロロメタン
を使用してシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物を得た
(収率:30mg、88%)。
【0392】 H NMR(CDCl)δ7.83(d,1H)、7.2(d,1H)、
6.47(d,1H)、3.86(m,1H)、3.6(m,2H)、3.2(
m,1H)、2.61(m,1H)、2.32(m,2H)、1.82(m,1
H)、1.72(s,3H)、1.62(m,2H)、1.1−1.4(m,7
H)、0.78(2t,6H)。
【0393】 MS:(M−H)=320、(M+35)=356;(M+H)=32
2、(M+Na)=344。
【0394】
【化138】 15F. (1R,3R,4R,1’S)−3−(イミダゾル−2−イル)−
4−(1−アセトアミド−3−エチル)ペンチル−シクロペンタン−1−カルボ
ン酸 (1R,2R,4R,1’S)1−(t−ブチルジフェニルシリルオキシメチ
ル)−2−(1’−アセトアミド−3’−エチル)ペンチル−4−ヒドロキシメ
チル−シクロペンタンの代わりに、(1R,3R,4R,1’S)−3−(イミ
ダゾル−2−イル)−4−(1−アセトアミド−3−エチル)ペンチル−1−ヒ
ドロキシメチルシクロペンタンを使用して、実施例13Jに記載の方法によって
、表記化合物を製造した(収率:5.2mg、17%)。
【0395】 H NMR(d−MeOH)δ7.12(br s,2H)、3.92(
m,1H)、2.95(m,1H)、2.42(m,1H)、2.22(m,1
H)、1.96(m,1H)、1.82(m,1H)、1.72(s,3H)、
1.15−1.45(m,7H)、0.82(2t,6H)。
【0396】 MS:(M−H)=334、(M+35)=370;(M+H)=33
6、(M+Na)=358。
【0397】 実施例16 (1R,3R,4R,1’S)−3−(オキサゾル−5−イル)−4−(1’
−アセトアミド−3’−エチル)ペンチル−シクロペンタン−1−カルボン酸
【0398】
【化139】 16A. (1R,3R,4R,1’S)−ジフェニルメチル3−(オキサゾ
ル−5−イル)−4−(1’−アセトアミド−3’−エチル)ペンチルシクロペ
ンタン−1−カルボキシレート van Leusenおよび共同研究者によってTetrahedron L
etters,2369(1977)に記載されている方法によって、(1R,
3R,4R,1’S)−ジフェニルメチル3−ホルミル−4−(1’−アセトア
ミド−3’−エチル)ペンチルシクロペンタン−1−カルボキシレートを、p−
トルエンスルホニルメチルイソシアニドと反応させて、表記化合物を得る。
【0399】
【化140】 16B. (1R,3R,4R,1’S)−3−(オキサゾル−5−イル)−
4−(1’−アセトアミド−3’−エチル)ペンチル−シクロペンタン−1−カ
ルボン酸 (1R,3R,4R,1’S)−ジフェニルメチル3−(オキサゾル−5−イ
ル)−4−(1’−アセトアミド−3’−エチル)ペンチル−シクロペンタン−
1−カルボキシレートを、ジクロロメタン中で、無水トリフルオロ酢酸と反応さ
せ、真空濃縮して、表記化合物を得る。
【0400】 実施例17 (1R,3R,4R,1’S)−3−(N,N−ジメチルカルバモイル)−4
−(1’−アセトアミド−3’−エチル)ペンチル−シクロペンタン−1−カル
ボン酸
【0401】
【化141】 17A. (1R,3R,4R,1’S)−ジフェニルメチル3−カルボキシ
−4−(1’−アセトアミド−3’−エチル)ペンチル−シクロペンタン−1−
カルボキシレート (1R,2R,4R,1’S)1−(t−ブチルジフェニルシリルオキシメチ
ル)−2−(1’−アセトアミド−3’−エチル)ペンチル−4−ヒドロキシメ
チル−シクロペンタンの代わりに、(1R,3R,4R,1’S)−ジフェニル
メチル−3−ヒドロキシメチル−4−(1’−アセトアミド−3’−エチル)ペ
ンチル−シクロペンタン−1−カルボキシレートを使用して、実施例14Jに記
載の方法によって、表記化合物を製造する。
【0402】
【化142】 17B. (1R,3R,4R,1’S)−ジフェニルメチル3−(N,N−
ジメチルカルバモイル)−4−(1’−アセトアミド−3’−エチル)ペンチル
−シクロペンタン−1−カルボキシレート (1R,3R,4R,1’S)−ジフェニルメチル3−カルボキシ−4−(1
’−アセトアミド−3’−エチル)ペンチル−シクロペンタン−1−カルボキシ
レートを、N−メチルモルホリンの存在において、0℃において、イソブチルク
ロロホルメートと反応させる。中間体活性エステルを、N,N−ジメチルアミン
と反応させて、表記化合物を得る。
【0403】
【化143】 17B. (1R,3R,4R,1’S)−3−(N,N−ジメチルカルバモ
イル)−4−(1’−アセトアミド−3’−エチル)ペンチル−シクロペンタン
−1−カルボン酸 (1R,3R,4R,1’S)−ジフェニルメチル−3−(イミダゾル−2−
イル)−4−(1’−アセトアミド−3’−エチル)ペンチル−シクロペンタン
−1−カルボキシレートの代わりに、(1R,3R,4R,1’S)−ジフェニ
ルメチル−3−(N,N−ジメチルカルバモイル)−4−(1’−アセトアミド
−3’−エチル)ペンチル−シクロペンタン−1−カルボキシレートを使用して
、実施例16Bに記載の方法によって、表記化合物を製造する。
【0404】 実施例18 (1R,3R,4R,1’S)−3−プロピオニル−4−(1’−アセトアミ
ド−3’−エチル)ペンチル−シクロペンタン−1−カルボン酸
【0405】
【化144】 18A. (1R,3R,4R,1’S,1”S)−および(1R,3R,4
R,1’S,1”R)−ジフェニルメチル3−(1−ヒドロキシプロピル)−4
−(1’−アセトアミド−3’−エチル)ペンチル−シクロペンタン−1−カル
ボキシレート (1R,3R,4R,1’S)−ジフェニルメチル3−ホルミル−4−(1’
−アセトアミド−3’−エチル)ペンチル−シクロペンタン−1−カルボキシレ
ートを、THF中で、0℃において、エチルマグネシウムブロミドと反応させる
。その反応を、塩化アンモニウム水溶液で鎮め、酢酸エチルと水の間に分配した
。有機層を、MgSOで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、表記化合物を得た。
【0406】
【化145】 18B. (1R,3R,4R,1’S)−ジフェニルメチル3−プロピオニ
ル−4−(1’−アセトアミド−3’−エチル)ペンチル−シクロペンタン−1
−カルボキシレート (±)−(2S,1’R)および(2S,1’S)−2−(3’−エチル−1
’−ヒドロキシ)ペンシル−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エンの代わり
に、(1R,3R,4R,1’S,1”S)−および(1R,3R,4R,1’
S,1”R)−ジフェニルメチル3−(1−ヒドロキシプロピル)−4−(1’
−アセトアミド−3’−エチル)ペンチル−シクロペンタン−1−カルボキシレ
ートを使用して、実施例12Bに記載の方法によって、表記化合物を製造する。
【0407】
【化146】 18C. (1R,3R,4R,1’S)−3−プロピオニル−4−(1’−
アセトアミド−3’−エチル)ペンチル−シクロペンタン−1−カルボン酸 (1R,3R,4R,1’S)−ジフェニルメチル3−(イミダゾル−2−イ
ル)−4−(1’−アセトアミド−3’−エチル)ペンチル−シクロペンタン−
1−カルボキシレートの代わりに、(1R,3R,4R,1’S)−ジフェニル
メチル3−プロピオニル−4−(1’−アセトアミド−3’−エチル)ペンチル
−シクロペンタン−1−カルボキシレートを使用して、実施例16Bに記載の方
法によって、表記化合物を製造する。
【0408】 実施例19 (±)−(2R,3R,5R,1’S)−2−(1’−アセトアミド−3’−
メチル)ブチル−3−メトキシカルボニルテトラヒドロフラン−5−カルボン酸
【0409】
【化147】 19A. (±)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−オン 機械攪拌器、N入口、および添加漏斗を取り付けた3口のフラスコにおいて
、ジクロロメタン(250mL)中の塩化オキサリル(ジクロロメタン中2.0
M、136mL、0.272モル)の溶液を、−78℃に冷却し、ジクロロメタ
ン40mL中のDMSO(40mL)の溶液を30分間で滴下した。5分間攪拌
した後、ジクロロメタン40mL中の5−ノルボルネン−2−オール(24g、
0.218モル)の溶液を滴下した。その溶液を10分間攪拌し、トリエチルア
ミン(150mL)を40分間で加えた。次に、その混合物を、−78℃で10
分間攪拌し、1時間で0℃に温めた。水(250mL)を加えた。2つの相を分
離し、有機層を、0.2N HCl(4x200mL)およびブライン(2x2
00mL)で洗浄した。乾燥(MgSO)後、その溶液を約80mLに濃縮し
た。残渣を、減圧下に12”Vigreuxカラムで蒸留して、表記化合物を得
た(収率:20.1g、86%)。沸点100〜105℃/15mmHg。
【0410】 H NMR(CDCl):1.85(dd,1H)、1.90−2.00
(m,2H)、3.00(brs,1H)、3.20(b.s,1H)、6.0
1(t,1H)、6.58(t,1H)。
【0411】
【化148】 19B. (±)−エキソ,エキソ−5,6−ジヒドロキシビシクロ[2.2
.1]ヘプタン−2−オン 300mLの90%THF−水中の(±)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−
5−エン−2−オン(10.8g、0.1モル)およびN−メチルモルホリンオ
キシド(12.7g、0.12モル)の溶液を、周囲温度において、5時間にわ
たって、四酸化オスミウムの溶液(t−BuOH中2.5重量%、8.0mL)
の溶液と反応させた。溶媒を蒸発させ、得られる残渣を真空乾燥した。次に、残
渣を酢酸エチル100mLに採取し、乾燥し(MgSO)、濾過した。濾液を
、短いシリカゲル栓(short silica gel plug)で濾過し
、酢酸エチルで溶離した。濃縮して、表記化合物を濃厚油状物(14.5g)と
して得、直接に次の段階に使用した。
【0412】
【化149】 19C. (±)−エキソ,エキソ−5,6−ジヒドロキシアセトニド−ビシ
クロ[2.2.1]ヘプタン−2−オン 250mLの2,2−ジメトキシプロパン中の(±)−エキソ,エキソ−5,
6−ジヒドロキシビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−オン(14.5g、粗
生成物)の溶液を、0℃に冷却し、p−トルエンスルホン酸(125mg)を加
えた。その溶液を30分間攪拌し、その際に、TCLが反応の終了を示した。そ
の溶液を酸化アルミニウム(中性)カラムに装填し、ヘキサン中15〜30%酢
酸エチルで溶離して、表記化合物を白色固形物として得た(収率:2段階で、1
1.9g、65%)。
【0413】 MS(DCI−NH):m/z (M+NH)に関して200、ベースピ
ーク。
【0414】 H NMR(CDCl):δ1.34(s,3H)、1.50(s,3H
)、1.63−1.74(m,2H)、2.12−2.20(m,2H)、2.
70−2.76(m,2H)、4.28(d,1H)、4.34(d,1H)。
【0415】 13C NMR(CDCl):δ21.1、25.3、31.2、39.4
、39.5、55.3、76.8、81.2、111.2、214.0。
【0416】 C1014に関する分析:計算値:65.92%C、7.75%H,実
測値:66.01%C、7.79%H。
【0417】
【化150】 19D. (±)−エキソ,エキソ−6,7−ジヒドロキシアセトニド−2−
オキサビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オン ジクロロメタン500mL中の(±)−エキソ,エキソ−5,6−ジヒドロキ
シアセトニド−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−オン(14.76g、0
.081モル)の溶液に、NaHCO(13.6g、0.16モル)を加えた
。その混合物を、水浴で冷却し、MCPBA(30.3g、約60%)を30分
間で滴下した。次に、その溶液を、周囲温度で2時間攪拌し、10%Na水溶液(500mL)、NaHCO飽和溶液(3x200mL)、および
ブライン(3x200mL)で洗浄した。次に、その有機溶液を乾燥し(MgS
)、濾過し、濃縮した。残渣を、酸化アルミニウム(中性)カラムに30分
間で装填し、次に、ヘキサン中10〜25%酢酸エチルで溶離して、表記化合物
を白色固形物として得た(収率:7.7g、50%)。
【0418】 MS(DCI−NH):m/z (M+NHに関して216、ベース
ピーク。
【0419】 H NMR(CDCl):δ1.30(s,3H)、1.45(s,3H
)、1.84(d,1H)、2.10−2.20(m,1H)、2.48−2.
56(m,2H)、2.80(dd,1H)、4.56(d,1H)、4.60
(s,1H)、4.70(d,1H)。13C NMR(CDCl):23.
79、25.58、29.17、35.97、36.51、80.70、82.
49、82.55、83.24、110.83、167.95。
【0420】 C1014に関する分析:計算値:60.59%C、7.12%H,実
測値:60.52%C、6.97%H。
【0421】
【化151】 19E. (±)−エキソ,エキソ−6,7−ジヒドロキシアセトニド−4−
エキソ−ヨード−2−オキサビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オン リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1.0M、32.6mL
)および蒸留THF(60mL)の−78℃に冷却した混合物を、THF60m
L中の(±)−エキソ,エキソ−6,7−ジヒドロキシアセトニド−2−オキサ
ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オン(5.87g、29.6ミリモル)
の溶液を、30分間で加えた。さらに30分間攪拌した後、その溶液を、−78
℃に冷却したTHF60mL中の沃素(8.3g、32.6ミリモル)の溶液を
含有するフラスコにカニューレで30分間にわたって注入した。得られる溶液を
、さらに10分間攪拌し、5%クエン酸水溶液300mLで鎮めた。次に、その
混合物を酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル溶液を
、10%Na水溶液(2x100mL)およびブライン(2x200
mL)で洗浄し、乾燥した(MgSO)。濾過した後、その溶液を蒸発させ、
残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、ヘキサン中15〜25
%酢酸エチルで溶離して、白色結晶質固形物を得た(収率:7.55g、79%
)。
【0422】 MS(DCI−NH):(M+NHに関して、m/z=342、ベー
スピーク。
【0423】 H NMR(CDCl):δ1.30(s,3H)、1.45(s,3H
)、1.55(s,1H)、2.12−2.20(m,1H)、2.42(d,
1H)、2.80(m,1H)、4.56(d,1H)、4.54(d,1H)
、4.70(m,2H)。
【0424】 C1013IOに関する分析:計算値:37.06%C、4.04%H、
39.15%I、実測値:37.08%C、3.98%H、39.55%I。
【0425】
【化152】 19F. (±)−メチル−エキソ,エキソ−5,6−ジヒドロキシアセトニ
ド−2−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−エキソ−カルボキシレー
ト 300mLのメタノール(4Å篩により予備乾燥)中の(±)−エキソ,エキ
ソ−6,7−ジヒドロキシアセトニド−4−エキソ−ヨード−2−オキサビシク
ロ[3.2.1]オクタン−3−オン(7.55g、23.3ミリモル)の溶液
に、KCO(3.54g、25.6ミリモリ)を加えた。その混合物を、3
0分間にわたって勢いよく攪拌した。未溶解炭酸カリウムを濾過によって除去し
、濾液を濃縮乾固した。生成物が充分に抽出されるまで(TLC)、残渣を酢酸
エチルで数回トリチュレーションした。次に、その酢酸エチル溶液を濃縮し、直
接にシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、ヘキサン中10〜25%酢
酸エチルで溶離して、表記化合物4.86gを白色固形物として得た。収率92
.0%。
【0426】 MS(DCI−NH):m/z (M+NH)に関して246、ベースピ
ーク。
【0427】 H NMR(CDCl):δ1.30(s,3H)、1.45(s,3H
)、1.62(d,1H)、1.85(d,1H)、2.82(s,1H)、3
.78(s,3H)、3.80(s,1H)、4.20(d,1H)、4.30
(d,1H)、4.40(s,1H)。
【0428】 C1116に関する分析:計算値:57.88%C、7.07%H、実
測値:57.98%C、7.10%H。
【0429】
【化153】 19G. (±)−エキソ−3−ホルミル−エキソ,エキソ−5,6−ジヒド
ロキシアセトニド−2−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン −78℃における無水ジクロロメタン30mL中の(±)−メチル−エキソ,
エキソ−5,6−ジヒドロキシアセトニド−2−オキサビシクロ[2.2.1]
ヘプタン−エキソ−3−カルボキシレート(0.82g、3.62ミリモル)の
充分に攪拌した溶液に、トルエン中の水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液(
1.0M、5.77mL)の溶液を滴下した。次に、その混合物を、−78℃に
おいて1時間攪拌し、メタノール2mLおよび酒石酸カリウムナトリウム飽和水
溶液15mLで鎮めた。次に、その混合物を勢いよく攪拌して、1時間で周囲温
度に温めた。相を分離し、水性相をEtO(5x50mL)で抽出した。乾燥
後、溶媒を除去して、表記化合物を油状物(0.8g)として得、直接に次の段
階に使用した。
【0430】
【化154】 19H. (±)−(1’RS)−エキソ−3−(1’−ヒドロキシ−3’−
メチル)ブチル−エキソ,エキソ−5,6−ジヒドロキシアセトニド−2−オキ
サビシクロ[2.2.1]ヘプタン −78℃における無水THF50mL中の(±)−エキソ−3−ホルミル−エ
キソ,エキソ−5,6−ジヒドロキシアセトニド−2−オキサビシクロ[2.2
.1]ヘプタン(0.99g、5.0ミリモル)の溶液に、塩化イソブチルマグ
ネシウムの溶液(エーテル中2.0M、30mL)を30分間で滴下した。次に
、その混合物を2時間で周囲温度に温め、NHCl飽和水溶液で100mLで
鎮めた。次に、その溶液をEtO(3x100mL)で抽出した。合わせた有
機層を、ブライン(3x100mL)で洗浄し、乾燥した。濾過した後、溶媒を
蒸発させて、表記化合物を油状物(1.28g)として得、直接に次の段階に使
用した。
【0431】
【化155】 19I. (±)−エキソ−3−(1’−オキソ−3’−メチル)ブチル−エ
キソ,エキソ−5,6−ジヒドロキシアセトニド−2−オキサビシクロ[2.2
.1]ヘプタン 塩化オキサリルの溶液(ジクロロメタン中2.0M、3.76mL、7.3ミ
リモル)を、無水ジクロロメタン10mLと混合し、その溶液を−78℃に冷却
した。次に、無水ジクロロメタン10mL中のDMSO(1.06mL)の溶液
を滴下した。10分間攪拌した後、無水ジクロロメタン(10mL)中の(±)
−(1’RS)−エキソ−3−(1’−ヒドロキシ−3’−メチル)ブチル−エ
キソ,エキソ−5,6−ジヒドロキシアセトニド−2−オキサビシクロ[2.2
.1]ヘプタン(約1.28g、5.0ミリモル)の溶液を滴下し、その溶液を
、さらに10分間攪拌した。次に、ジクロロメタン10mL中のトリエチルアミ
ン4.3mLを加えた。次に、その混合物を−78℃において2時間攪拌し、周
囲温度に温めた。その溶液を、水(100mL)、5%クエン酸水溶液(100
mL)、飽和NaHCO(100mL)およびブラインで洗浄した。乾燥し、
濃縮した後、粗生成物を、シリカゲルカラムでフラッシュクロマトグラフィーに
付して、5%〜20%酢酸エチル−ヘキサンで溶離して、表記化合物を白色固形
物として得た(3段階で、0.65g、51%)。
【0432】 MS(DCI−NH):m/z (M+NHに関して272、ベース
ピーク。
【0433】 H NMR(CDCl):δ0.84(dd,6H)、1.30(s,3
H)、1.34、1.38(bd,1H)、1.43(s,3H)、1.77、
1.82(dd,1H)、2.10−2.10(m,1H)、2.30−2.5
0(dq,2H)、2.86(s,1H)、3.62(s,1H)、4.16−
4.20(m,1H)、4.28−4.32(bd,1H)、4.37(s,1
H)。
【0434】 C1422に関する分析:計算値:66.12%C、8.72%H、実
測値:65.99%C、8.58%H。
【0435】
【化156】 19J. (±)−エキソ−3−(1’−オキソ−3’−メチル)ブチル−エ
キソ,エキソ−5,6−ジヒドロキシ−2−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプ
タン (±)−エキソ−3−(1’−オキソ−3’−メチル)ブチル−エキソ,エキ
ソ−5,6−ジヒドロキシアセトニド−2−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプ
タン(0.64g、0.25ミリモル)を、12.5mLのメタノールおよび1
2.5mLの2M HClに溶解した。その溶液を60℃において2.5時間攪
拌した。周囲温度に冷却した後、その溶液を部分的に濃縮し、次に、酢酸エチル
(4x50mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル溶液を、NaHCO飽和水
溶液(2x50mL)およびブライン(2x50mL)で洗浄し、乾燥した。濾
過し、溶媒を除去して、表記化合物を灰色がかった白色の結晶質固形物として得
た(収率:0.53g、98.0%)。
【0436】 MS(DCI−NH):m/z (M+NHに関して232、ベース
ピーク。
【0437】 H NMR(CDCl):δ0.92(dd,6H)、1.34、1.4
4(bd,1H)、1.77、1.82(dd,1H)、2.10−2.20(
m,1H)、2.30−2.45(dq,2H)、2.65(d,1H)、2.
74−2.80(m,2H)、3.72(s,1H)、3.94−4.00(m
,1H)、4.00−4.05(bd,1H)、4.24(s、1H)。
【0438】
【化157】 19K. (±)−(2R,3R,5R)−ジメチル−2−(1’−オキソ−
3’−メチル)ブチルテトラヒドロフラン−3,5−ジカルボキシレート (±)−エキソ−3−(1’−オキソ−3’−メチル)ブチル−エキソ,エキ
ソ−5,6−ジヒドロキシ−2−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン(0.
50g、2.3ミリモル)を、アセトニトリル(6.5mL)、四塩化炭素(6
.5mL)、および水(10mL)の混合物に溶解した。この溶液に、過沃素酸
ナトリウム(2.1g、10ミリモル)およびRuCl・HO(10mg)
を加えた。その溶液を、周囲温度で3時間攪拌し、濾過して、固形物を除去した
。濾液を、短いシリカゲルカラムに装填し、5%酢酸を含有する酢酸エチル中の
5%メタノールで溶離した。得られる粗二酸(黄色油状物、0.53g)を、酢
酸エチル(25mL)に溶解した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.
73mL、12ミリモル)および沃化メチル(2.98mL、46ミリモル)を
加え、その混合物を50℃において2時間攪拌した。その混合物を濾過して固形
物を除去し、濾液を濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムでフラッシュクロマト
グラフィーに付して、ヘキサン中10〜40%酢酸エチルで溶離して、表記化合
物を無色液体として得た(2段階で、0.40g、68.0%)。
【0439】 MS(DCI−NH):m/z (M+NHに関して290、ベース
ピーク。
【0440】 H NMR(CDCl):δ0.92(d,3H,CH)、0.93(
d,3H,CH)、2.19(m,1H,H)、2.40−2.60(m,
4H,H6a,H6b,H3a,H3b)、3.30(m,1H,H)、3.
75(s,3H,OCH)、3.78(s,3H,OCH)、4.65(d
d,1H,H)、4.85(d,1H,H)。
【0441】
【化158】 19L. (±)−(2R,3R,5R)−ジメチル−2−(1’−N−ヒド
ロキシイミノ−3’−メチル)ブチルテトラヒドロフラン−3,5−ジカルボキ
シレート メタノール10mL中の、(±)−(2R,3R,5R)−ジメチル−2−(
1’−オキソ−3’−メチル)ブチルテトラヒドロフラン−3,5−ジカルボキ
シレート(0.3g、1.09モル)、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド(0
.23g、3.3ミリモル)、ジイソプロピルエチルアミン(0.57mL、3
.3ミリモル)、および沃化テトラブチルアンモニウムの溶液を、40℃におい
て2時間攪拌した。その溶液を濃縮し、10gシリカゲルカートリッジに装填し
、ヘキサン中30%酢酸エチルで溶離して精製し、表記化合物をシスおよびトラ
ンスオキシムの混合物として得た。
【0442】 MS(DCI−NH):m/z 287(M+H)、305(M+NH
【0443】 H NMR(CDCl):δ0.95−1.0(m,6H)、2.19(
m,1H)、2.40−2.60(m,4H)、3.45(m,1H)、3.6
5−3.80(4 s,6H)、4.50−4.60(bs,1H)、4.70
(m,1H)、5.0(bs,1H)。
【0444】
【化159】 19M. (±)−(2R,3R,5R,1’S)および(±)−(2R、3
R,5R,1’R)ジメチル−2−(1’−t−ブトキシカルボニルアミノ−3
’−メチル)ブチルテトラヒドロフラン−3,5−ジカルボキシレート イソプロパノール70mL中の、(±)−(2R,3R,5R)−ジメチル−
2−(1’−N−ヒドロキシイミノ−3’−メチル)ブチルテトラヒドロフラン
−3,5−ジカルボキシレート(0.27g、0.94ミリモル)およびBoc O(2.11mL、10x)の溶液を、ラニーニッケルを使用して、水素4気
圧において、15時間にわたって水素添加した。その溶液を濃縮し、ヘキサン中
10%酢酸エチルを使用してシリカゲルカラムで分離して、(±)−(2R,3
R,5R,1’S)異性体(137mg)および(±)−(2R,3R,5R,
1’R)異性体(176mg)を得た。
【0445】 (±)−(2R,3R,5R,1’S)MS(DCI−NH):m/z 3
74、391、317、335。
【0446】 H NMR(CDCl):0.9−0.95(2d,6H)、1.22−
1.31(m,1H)、1.49(s,9H)、1.50−1.55(m,1H
)、1.62−1.75(m,1H)、2.40−2.60(m,2H)、2.
95−3.10(m,1H)、3.70(s,3H)、3.75(s,3H)、
4.20(t,1H)、4.37(bd,1H)、4.60(dd,1H)。
【0447】
【化160】 19N. (±)−(2R,3R,5R,1S)−ジメチル−2−(1’−ア
セトアミド−3’−メチル)ブチルテトラヒドロフラン−3,5−ジカルボキシ
レート 2mLの50%トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン中の、(±)−(2R,3
R,5R,1’S)−ジメチル−2−(1’−t−ブトキシカルボニルアミノ−
3’−メチル)ブチルテトラヒドロフラン−3,5−ジカルボキシレート(40
mg、0.11ミリモル)の溶液を、周囲温度で1時間攪拌した。次に、その溶
液を蒸発乾固した。残渣を、ジクロロメタン0.5mLに溶解した。無水酢酸(
104mL、10.0当量)およびジイソプロピルエチルアミン(192mL、
10.0当量)を加えた。2時間攪拌した後、その混合物を、5gシリカゲルカ
ートリッジに直接に装填し、ヘキサン中60%酢酸エチルで溶離して、表記化合
物を固形物として得た(34mg、100%)。
【0448】 MS(DCI−NH):m/z 316(M+H)、333(M+NH
【0449】 H NMR(CDCl):δ0.9−0.95(2d,6H)、1.25
−1.35(m,1H)、1.50−1.70(m,2H)、1.99(s,3
H)、2.40−2.60(m,2H)、2.95−3.10(m,1H)、3
.70(s,3H)、3.75(s,3H)、4.20−4.40(m,2H)
、4.60(dd,1H)、5.30(bd,1H)。
【0450】
【化161】 19O. (±)−(2R,3R,5R,1’S)−2−(1’−アセトアミ
ド−3’−メチル)ブチル−3−メトキシカルボニルテトラヒドロフラン−5−
カルボン酸 0℃に冷却したTHF1.0mL中の、(±)−(2R,3R,5R,1’S
)−ジメチル−2−(1’−アセトアミド−3’−メチル)ブチルテトラヒドロ
フラン−3,5−ジカルボキシレート(32mg、0.1ミリモル)の溶液に、
LiOH(0.1M、1.0mL)の溶液をゆっくり滴下した。次に、その溶液
を15分間攪拌し、酢酸1.0mLで鎮めた。酢酸エチル(3x1mL)で抽出
した後、その有機溶液を、乾燥し(MgSO)、5gシリカゲルカートリッジ
で精製し、0〜20%メタノール/5%酢酸を含有する酢酸エチルで溶離した。
得られる生成物を、酢酸エチルおよびイソプロパノールからの再結晶によってさ
らに精製した(収率:22mg、71%)。
【0451】 HRMS:C1424N、計算値:302.1604、実測値:302
.1592。
【0452】 H NMR(CDCl):δ0.9−0.95(2d,6H)、1.25
−1.35(m,1H)、1.50−1.70(m,2H)、1.99(s,3
H)、2.40−2.50(m,1H)、2.60−2.70(m,1H)、2
.95−3.10(m,1H)、3.70(s,3H)、4.10−4.40(
m,2H)、4.60(dd,1H)、5.30(bd,1H)。
【0453】 相対的立体化学を、単結晶のX線構造によって確認した。
【0454】 実施例20
【0455】
【化162】 20A (±)−(2R,3R,5R,1’S)−2−(1’−アセトアミド
−3’−メチル)ブチル−3−メトキシカルボニル−テトラヒドロフラン−5−
カルボン酸t−ブチルエステル (±)−(2R,3R,5R,1’S)−2−(1’−アセトアミド−3’−
メチル)ブチル−3−メトキシカルボニルテトラヒドロフラン−5−カルボン酸
(25mg、0.08mmol)を1.0mlのジクロロメタンに溶解した溶液
に、2,2,2−トリクロロアセトイミド酸t−ブチル(54mg、0.24m
mol)を0.3mlのシクロヘキサンに溶解した溶液を加えた。0℃まで冷却
した後、3滴の三フッ化ホウ素エーテラートを加えた。この混合物をさらに40
分間撹拌した後、2mlの5%NaHCO溶液を加えて反応を停止させた。1
0mlのジクロロメタンを加えて希釈した後、混合物をろ過して不溶性副生成物
を除去し、その有機相をさらに5%NaHCO溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮し
た。5−gシリカゲルカートリッジで残渣を精製すると、油状の表題化合物(2
6mg)が得られ、これを直接次の段階で使用した。
【0456】
【化163】 20B (±)−(2R,3R,5R,1’S)−2−(1’−アセトアミド
−3’−メチル)ブチル−3−カルボキシル−テトラヒドロフラン−5−カルボ
ン酸t−ブチルエステル (±)−(2R,3R,5R,1’S)−2−(1’−アセトアミド−3’−
メチル)ブチル−3−メトキシカルボニル−テトラヒドロフラン−5−カルボン
酸t−ブチルエステル(26mg、0.073mmol)を1.5mlのTHF
に溶解した溶液を0℃に冷却し、0.1NのLiOH溶液(0.73ml)を加
えた。この混合物を周囲温度まで90分間温めた後、1NのHClを加えてpH
2〜3まで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を合わせたものを
乾燥し、濃縮した。残渣を5−gシリカゲルカートリッジで精製して、固体の表
題化合物(10mg)を得た。
【0457】 MS(DCl−NH):m/z344(M+H)、361(M+NH H−NMR(メタノール−d):δ0.87、0.89(d,3H)、0.
92、0.94(d,3H)、1.35〜1.45(m,1H)、1.47(s
,9H)、1.50〜1.70(m,2H)、1.92(s,3H)、2.30
〜2.37(m,1H)、2.45〜2.55(m,1H)、2.90〜2.9
7(m,1H)、4.00〜4.07(m,1H)、4.20(t,1H)、4
.45(dd,1H)。
【0458】
【化164】 20C (±)−(2R,3R,5R,1’S)−2−(1’−アセトアミド
−3’−メチル)ブチル−3−(1”−オキソ−2”−ブロモ)エチル−テトラ
ヒドロフラン−5−カルボン酸t−ブチルエステル (±)−メチル(2R,3R,5R,1’S)−2−(1’−アセトアミド−
3’−メチル)ブチル−3−カルボキシル−テトラヒドロフラン−5−カルボン
酸t−ブチルエステル(10mg、0.029mmol)を1.0mlのTHF
に溶解して0℃に冷却した溶液に、N−メチルモルホリン(0.13ml)とク
ロロギ酸イソブチル(0.15ml、0.12mmol)とを加えた。この混合
物を0℃で1時間撹拌した。次に、ジアザルド(Diazald)から生成した
ジアゾメタン(0.21g、1.0mmol)とKOH(0.8g)を2mlの
EtOに溶解した溶液を、シリンジを使用して黄色が持続するまで加えた。次
にこの溶液を3時間撹拌し、ブライン(2×2.0ml)で洗浄し、乾燥(Mg
SO)した。溶媒を蒸発させると黄色固体が得られ、これを再び1.5mlの
ジオキサンに溶解した。この溶液に、48%HBr水溶液(0.125ml)を
加え、その混合物を10分間撹拌した。次に飽和NaHCO溶液(0.5ml
)をゆっくりと加え、その混合物を酢酸エチル(5×1.0ml)で抽出した。
酢酸エチル溶液を合わせたものを乾燥(MgSO)し、ろ過し、濃縮した。5
−gシリカゲルカートリッジを使用し60%酢酸エチル−ヘキサンで溶離させる
クロマトグラフィーによって、固体の表題化合物(7.3mg)が得られ、これ
を直接次の段階で使用した。
【0459】
【化165】 20D (±)−(2R,3S,5R,1’S)−2−(1’−アセトアミド
−3’−メチル)ブチル−3−(イミダゾール−4−イル)−テトラヒドロフラ
ン−5−カルボン酸t−ブチルエステル (±)−(2R,3R,5R,1’S)−2−(1’−アセトアミド−3’−
メチル)ブチル−3−(1”−オキソ−2”−ブロモ)エチル−テトラヒドロフ
ラン−5−カルボン酸t−ブチルエステル(7mg、0.014mmol)と酢
酸ホルムアミジン(30mg、過剰量)とを含むガラスびんに液体アンモニア(
約2.0ml)を加えた。このガラスビンを封止し、45℃で終夜撹拌した。ア
ンモニアをゆっくりと蒸発させた。残渣を5%NaCO(水溶液1.0ml
)に加え、酢酸エチル(4×1.0ml)で抽出した。酢酸エチル溶液を合わせ
たものを乾燥し、濃縮した。残渣を、2−gシリカゲルカートリッジを使用し酢
酸エチルで溶離させるクロマトグラフィーにかけて、固体の表題化合物(1.0
mg)を得た。
【0460】 MS(APCl+):m/z366(M+H)、310(M−C 、基準ピーク。
【0461】 H−NMR(メタノール−d):δ0.87、0.89(d,3H)、0
.95、0.97(d,3H)、1.27〜1.37(m,1H)、1.47(
s,9H)、1.42〜1.67(m,2H)、1.84(s,3H)、2.1
0〜2.17(dt,1H)、2.77〜2.87(dt,1H)、3.50(
q,1H)、4.02〜4.06(m,1H)、4.16(t,1H)、4.5
5(t,1H)、7.34(s,1H)、8.64(s,1H)。
【0462】
【化166】 20E (±)−(2R,3S,5R,1’S)−2−(1’−アセトアミド
−3’−メチルブチル−3−(イミダゾール−4−イル)−テトラヒドロフラン
−5−カルボン酸 (±)−(2R,3S,5R,1’S)−2−(1’−アセトアミド−3’−
メチル)ブチル−3−(イミダゾール−4−イル)−テトラヒドロフラン−5−
カルボン酸t−ブチルエステル(1.0mg)を6NのHCl水溶液1.0ml
に溶解した溶液を1時間撹拌した。次にこの溶液を濃縮して、白色固体の表題化
合物(0.8mg)を得た。 H−NMR(DO):δ0.81、0.83(d,3H)、0.87、0.
89(d,3H)、1.30〜1.58(m,4H)、1.84(s,3H)、
2.10〜2.22(m,1H)、2.85〜2.95(m,1H)、3.58
(q,1H)、3.90〜3.94(m,1H)、4.00〜4.04(m,1
H)、4.20(t,1H)、7.32(s,1H)、8.64(s,1H)。
【0463】 実施例21 (1S,3R,4S,1’S)−3−(1’−アセトアミド−3’−エチル)
ペンチル−4−ビニル−シクロペンタン−1−カルボン酸
【0464】
【化167】 21A.(1S,3R,4S,1’S)−3−(1’−アセトアミド−3’−
エチル)ペンチル−1−(トリフェニルメチルオキシ)メチル−4−ビニル−シ
クロペンタン 実施例15Cに記載の方法に従って調製した(1R,2R,4R,1’S)−
1−ホルミル−2−(1’−アセトアミド−3’−エチル)ペンチル−4−(ト
リフェニルメチルオキシ)メチル−シクロペンタン(60mg、0.11mmo
l)のTHF(1ml)溶液を、ヨウ化メチルトリフェニルホスホニウム(69
mg、0.17mmol)と2.5Mのn−BuLi/ヘキサン(64mg、0
.16mmol)のTHF(1ml)溶液を室温で2時間反応させて調製した混
合物に加えた。1.5時間後、反応物を酢酸エチルと10%クエン酸の間で分配
させた。その有機層を分離させ、ブラインで洗浄し、MgSOで乾燥し、ろ過
し、減圧下で濃縮した。残渣を、3%メタノール/ジクロロメタンを使用したシ
リカゲルのクロマトグラフィーで精製して表題化合物(収量:29mg、49%
)を得た。
【0465】 H−NMR(CDCl)δ7.52(m,6H)、7.24(m,9H)
、5.64(m,1H)、4.84〜5.04(m,3H)、3.98(m,1
H)、2.95(m,2H)、2.7(m,2H)、2.0(m,1H)、1.
88(m,2H)、1.66(m,1H)、1.56(s,3H)、1.1〜1
.5(m,9H)、0.83(m,6H)。
【0466】 MS:(M−H)=522、(M+35)=558、(M+Na)=5
46。
【0467】
【化168】 21B.(1S,3R,4S,1’S)−3−ビニル−4−(1−アセトアミ
ド−3−エチル)ペンチル−1−ヒドロキシメチル−シクロペンタン (1S,3R,4S,1’S)−3−(1−アセトアミド−3−エチル)ペン
チル−1−(トリフェニルメチルオキシ)メチル−4−ビニル−シクロペンタン
を、(1R,3R,4R,1’S)−3−(イミダゾール−2−イル)−4−(
1’−アセトアミド−3’−エチル)ペンチル−1−(トリフェニルメチルオキ
シ)メチル−シクロペンタンの代わりに使用して、実施例15Eに記載の方法に
従い表題化合物を調製した(収量:7mg、87%)。
【0468】 H−NMR(CDCl)δ5.68(m,1H)、4.84〜5.05(
m,3H)、3.98(m,1H)、3.54(2d,2H)、2.4(m,1
H)、2.18(m,1H)、1.92(s,3H)、1.1〜1.5(m,1
0H)、0.83(2t,6H)。
【0469】 MS:(M+H)=282、(M+18)=299。
【0470】
【化169】 21C.(1S,3R,4S,1’S)−3−(1−アセトアミド−3−エチ
ル)ペンチル−4−ビニル−シクロペンタン−1−カルボン酸 (1S,3R,4S,1’S)−3−(1−アセトアミド−3−エチル)ペン
チル−1−ヒドロキシメチル−4−ビニル−シクロペンタンを、(1R,2R,
4R,1’S)−1−(t−ブチルジフェニルシリルオキシメチル)−2−(1
’−アセトアミド−3’−エチル)ペンチル−4−ヒドロキシメチル−シクロペ
ンタンの代わりに使用し、実施例13Jに記載の手順に従って表題化合物を調製
した(収量:4.2mg、33%)。
【0471】 H−NMR(CDCl)δ5.65〜5.78(m,1H)、5.05(
d,1H)、5.02(2d,1H)、4.92(2d,1H)、3.99(q
,1H)、2.88(m,1H)、2.43(m,1H)、2.15(m,2H
)、1.91(s,3H)、1.87(m,1H)、1.71(m,1H)、1
.1〜1.5(m,8H)、0.83(2t,6H)。
【0472】 MS:(M−H)=294;(M+H)=296、(M+Na)=31
8。
【0473】 実施例22 (±)−(1R,3R,4R,1’S)−3−N−メチルカルバモイル−4−
(1’−アセトアミド−3’−エチル)フェニル−シクロペンタン−1−カルボ
ン酸
【0474】
【化170】 メチルアミンをメタノールの代わりに使用し、実施例12Gに記載の手順に従
って表題化合物を調製した(収率:.029g、30%)。
【0475】 H−NMR(CDOD)δ7.52(d,1H)、3.78〜3.90(
m,1H)、2.80〜2.95(m,1H)、2.71(s,3H)、2.4
6〜2.50(m,2H)、2.09〜2.24(m,2H)、1.87(s,
3H)、1.59〜1.72(m,1H)、1.10〜1.49(m,7H)、
0.82、0.87(2t,6H)。
【0476】 MS:(M+H)=327、(M+NH4)=344。
【0477】 実施例23 (1R,3R,4R,1’S)−3−(イミダゾール−4−イル)−4−(1
’−アセトアミド−3’−メチル)ブチル−シクロペンタン−1−カルボン酸
【0478】
【化171】 23A.(1R,3R,4R,1’S)3−(t−ブチルジフェニルシリルオ
キシメチル)−4−(1’−アセトアミド−3’−メチル)ブチル−シクロペン
タン−1−カルボン酸 臭化イソブチルマグネシウムを実施例13Fの臭化3−ペンチルマグネシウム
の代わりに使用し、得られた生成物を後の工程で代わりに使用して、実施例13
F〜13Jに記載の方法によって表題化合物を調製した。
【0479】 H−NMR(d−メタノール)δ7.68(m,4H)、7.42(m,
6H)、3.88(m,1H)、3.74(2d,1H)、3.48(2d,1
H)、2.77(m,1H)、2.15〜2.27(m,2H)、1.68〜2
.05(m,3H)、1.80(s,3H)、1.5(m,1H)、1.1〜1
.32(m,2H)、1.03(s,9H)、0.84(2d,J=6.44H
z,6H)。
【0480】 MS:(M−H)=508;(M+H)=510、(M+Na)=53
2。
【0481】
【化172】 23B.(1R,3R,4R,1’S)−3−(t−ブチルジフェニルシリル
オキシメチル)−4−(1’−アセトアミド−3’−メチル)ブチル−シクロペ
ンタン−1−カルボン酸t−ブチルエステル (1R,3R,4R,1’S)−3−(t−ブチルジフェニルシリルオキシメ
チル)−4−(1’−アセトアミド−3’−メチル)ブチル−シクロペンタン−
1−カルボン酸(0.65g、1.27mmol)をトリクロロアセトイミド酸
t−ブチル(1.36ml、7.56mmol)とトルエン中100℃で16時
間反応させた。水(20ml)を加えて反応を停止させ、酢酸エチル(50ml
)で希釈した。その有機層を水およびブラインで洗浄し、MgSOを使用して
乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。その残渣を7%メタノール/ジクロロメ
タンを使用したシリカゲルのクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(収量
:0.65g、90%)を得た。
【0482】 H−NMR(d−メタノール)δ7.65(m,4H)、7.4(m,6
H)、3.88(m,1H)、3.72(2d,1H)、3.46(2d,1H
)、2.68(m,1H)、2.12(m,1H)、1.76〜2.0(m,2
H)、1.79(s,3H)、1.68(m,1H)、1.48(m,1H)、
1.42(s,9H)、1.1〜1.32(m,2H)、0.84(2d,J=
6.44Hz,6H)。
【0483】 MS:(M−H)=564、(M+35)=600;(M+H)=56
6、(M+Na)=588。
【0484】
【化173】 23C.(1R,3R,4R,1’S)−3−ヒドロキシメチル−4−(1’
−アセトアミド−3’−メチル)ブチル−シクロペンタン−1−カルボン酸t−
ブチルエステル (1R,3R,4R,1’S)−3−(t−ブチルジフェニルシリルオキシメ
チル)−4−(1’−アセトアミド−3’−メチル)ブチル−シクロペンタン−
1−カルボン酸t−ブチルエステルを、(1R,3R,4R,1’S)−3−(
t−ブチルジフェニルシリルオキシメチル)−4−(1’−アセトアミド−3’
−エチル)ペンチル−シクロペンタン−1−カルボン酸の代わりに使用し、実施
例13Kに記載の方法に従って表題化合物を調製した(収量:0.35g、93
%)。
【0485】 H−NMR(d−メタノール)δ3.88(m,1H)、3.58(2d
,1H)、3.35(2d,1H)、2.7(m,1H)、2.08(m,1H
)、1.95(s,3H)、1.94(m,1H)、1.78(m,1H)、1
.5〜1.7(m,3H)、1.43(s,9H)、1.2〜1.4(m,2H
)、0.9(2d,J=6.44Hz,6H)。
【0486】 MS:(M−H)=326、(M+35)=362;(M+H)=32
8、(M+Na)=350。
【0487】
【化174】 23D.(1R,3R,4R,1’S)−3−ホルミル−4−(1’−アセト
アミド−3’−メチル)ブチル−シクロペンタン−1−カルボン酸t−ブチルエ
ステル (1R,3R,4R,1’S)−3−ヒドロキシメチル−4−(1’−アセト
アミド−3’−メチル)ブチル−シクロペンタン−1−カルボン酸t−ブチルエ
ステルを、(±)−(2R,3S)−2−(t−ブチルオキシカルボニルアミノ
)−3−ヒドロキシメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エンの代わりに
使用し、実施例1Dに記載の方法に従って表題化合物を調製した(収量:0.3
2g、92%)。
【0488】 H−NMR(d−メタノール)δ9.5(d,1H)、7.85(d,1
H)、3.88(m,1H)、2.85(m,1H)、2.62(m,1H)、
2.47(m,1H)、2.05(m,2H)、1.91(m,1H)、1.8
7(s,3H)、1.5〜1.72(m,2H)、1.44(s,9H)、1.
23〜1.4(m,2H)、0.9(2d,J=6.44Hz,6H)。
【0489】 MS:(M−H)=324;(M+H)=326、(M+Na)=34
8。
【0490】
【化175】 23E.(1R,3R,4R,1’S)−3−カルボキシル−4−(1’−ア
セトアミド−3’−メチル)ブチル−シクロペンタン−1−カルボン酸t−ブチ
ルエステル (1R,3R,4R,1’S)−3−ホルミル−4−(1’−アセトアミド−
3’−メチル)ブチル−シクロペンタン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(
0.3g、0.93mmol)と2−メチル−2−ブテン(1.5ml、14.
15mmol)をt−BuOH(7.5ml)とアセトニトリル(7.5ml)
に溶解した溶液を、NaClO(0.3g、3.31mmol)とNaH
.HO(0.3g、2.17mmol)を水(6ml)に溶解した溶液と
0℃で1時間反応させた。10%Na水溶液を加えて反応を停止させ
、ジクロロメタンで抽出した。その有機層を水とブラインで洗浄し、乾燥(Mg
SO)し、減圧下で濃縮した。残渣を9%メタノール/ジクロロメタンを使用
したシリカゲルのクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(収量:0.28
6g、90.8%)を得た。
【0491】 H−NMR(d−メタノール)δ3.86(m,1H)、2.8(m,1
H)、2.7(m,1H)、2.4(m,1H)、2.22(m,1H)、2.
08(m,1H)、1.97(m,1H)、1.90(s,3H)、1.5〜1
.68(m,2H)、1.44(s,9H)、1.23〜1.4(m,2H)、
0.9(2d,J=6.44Hz,6H)。
【0492】 MS:(M−H)=340、(M+35)=376;(M+H)=34
2、(M+Na)=364。
【0493】
【化176】 23F.(1R,3R,4R,1’S)−3−(2−ブロモ−1−オキソ)エ
チル−4−(1−アセトアミド−3−メチル)ブチル−シクロペンタン−1−カ
ルボン酸t−ブチルエステル (1R,3R,4R,1’S)−3−カルボキシル−4−(1’−アセトアミ
ド−3’−メチル)ブチル−シクロペンタン−1−カルボン酸t−ブチルエステ
ル(286mg、0.84mmol)とN−メチルモルホリン(111μl、1
.01mmol)をエーテル(15ml)に加えたものを、クロロギ酸イソブチ
ル(120μl、0.93mmol)と0℃において45分間反応させた。この
反応フラスコに、ジアザルド(2.4g)をエーテル(60ml)に加えたもの
を水酸化カリウム(2.4g)をエタノール(15ml)と水(15ml)に溶
解した溶液との反応で調製した蒸留ジアゾメタンエーテル溶液をカニューレで加
えた。この反応混合物を室温で8時間撹拌した後、エーテルで希釈した。その有
機層をブラインで洗浄し、乾燥(NagSO)し、濃縮して中間ジアゾケトン
を得た。このジアゾケトンを、48%HBr(90μl)のジオキサン(10m
l)溶液と23℃で45分間反応させた。水(50ml)を加えて反応を停止さ
せ、酢酸エチル(200ml)で希釈した。その有機層を水およびブラインで洗
浄し、MgSOで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。その残渣を、20%酢
酸エチル/ヘキサンを使用したシリカゲルのクロマトグラフィーで精製して表題
化合物(収量:105mg、33%)を得た。
【0494】 H−NMR(d−メタノール)δ4.18(2d,J=14.07Hz,
2H)、3.8(m,1H)、3.08(m,1H)、2.83(m,1H)、
2.48(m,1H)、2.3(m,1H)、2.07(m,1H)、1.89
(s,3H)、1.45(m,1H)、1.5〜1.7(m,2H)、1.15
〜1.46(m,2H)、1.43(s,9H)、1.2〜1.4(m,3H)
、0.88(2d,J=6.44Hz,6H)。
【0495】 MS:(M−H)=372;(M+H)=374。
【0496】
【化177】 23G.(1R,3R,4R,1’S)−3−(イミダゾール−4−イル)−
4−(1’−アセトアミド−3’−メチル)ブチル−シクロペンタン−1−カル
ボン酸t−ブチルエステル (1R,3R,4R,1’S)−3−(2−ブロモ−1−オキソ)エチル−4
−(1’−アセトアミド−3’−メチル)ブチル−シクロペンタン−1−カルボ
ン酸t−ブチルエステル(105mg、0.28mmol)を、酢酸ホルムアミ
ジン(0.52g、4.99mmol)を液体アンモニア(5ml)に加えたも
のと密封管中45℃に加熱して18時間反応させた。反応混合物を減圧下で濃縮
した。その残渣をNaHCO水溶液で処理し、ジクロロメタン(5×20ml
)で抽出した。その有機層を合わせたものをブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム
を使用して乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、10%メタ
ノールのジクロロメタン溶液を使用したシリカゲルのクロマトグラフィーで精製
して、油状の表題化合物(40mg、39%)を得た。
【0497】 H−NMR(d−メタノール)δ7.57(brs,1H)、6.81(
brs,1H)、3.93(m,1H)、2.96(m,1H)、2.7(m,
1H)、2.1〜2.4(m,3H)、1.85(m,1H)、1.72(s,
3H)、1.48(m,1H)、1.43(s,9H)、1.15〜1.46(
m,2H)、0.85(2d,J=6.44Hz,6H)。
【0498】 MS:(M−H)=362、(M+35)=398;(M+H)=36
4、(M+Na)=386。
【0499】
【化178】 23G.(1R,3R,4R,1’S)−3−(イミダゾール−4−イル)−
4−(1’−アセトアミド−3’−メチル)ブチル−シクロペンタン−1−カル
ボン酸塩酸塩 (1R,3R,4R,1’S)−3−(イミダゾール−4−イル)−4−(1
’−アセトアミド−3’−メチル)ブチル−シクロペンタン−1−カルボン酸t
−ブチルエステル(40mg、0.11mmol)を6NのHCl(4ml)と
1時間反応させた。その反応物を減圧下で濃縮して表題化合物(収量:37mg
、98%)を得た。
【0500】 H−NMR(d−メタノール)δ8.83(d,J=1.01Hz,1H
)、7.36(d,J=1.01Hz,1H)、3.92(m,1H)、3.1
8(m,1H)、2.98(m,1H)、2.49(m,2H)、2.22(m
,1H).1.90(m,2H)、1.77(s,3H)、1.53(m,1H
)、1.41(m,1H)、1.25(m,1H)、0.86(2d,J=6.
45Hz,6H)。
【0501】 MS:(M−H)=306、(M+35)=342;(M+H)=30
8、(M+Na)=330。
【0502】 実施例24 (3R,4R,1’S)−4−(イミダゾール−2−イル)−3−(1’−ア
セトアミド−3’−エチル)ペンチル−シクロペント−1−エン−1−カルボン
【0503】
【化179】 24A.(3R,4R,1’S)−3−(t−ブチルジフェニルシリルオキシ
メチル)−4−(1’−アジド−3’−エチル)ペンチル−シクロペンタン−1
−オン (3R,4R,1’S)−3−(t−ブチルジフェニルシリルオキシメチル)
−4−(1’−アジド−3’−エチル)ペンチル−1−メチレン−シクロペンタ
ン(0.455g、0.93mmol)を、4%四酸化オスミウム水溶液(0.
59ml、0.093mmol)および過ヨウ素酸ナトリウム(0.8g、3.
73mmol)をTHF(15ml)および水(3ml)に加えたものと、室温
で3時間反応させた。この混合物をろ過し、そのろ液を酢酸エチルで希釈し、1
0%のNa溶液および水で洗浄し、MgSOで乾燥し、ろ過し、減
圧下で濃縮した。10%酢酸エチル/ヘキサンを使用したシリカゲルのクロマト
グラフィーを実施して表題化合物(収量:240mg、52%)を得た。
【0504】 H−NMR(CDCl)δ7.64(m,4H)、7.4(m,6H)、
3.68(m,2H)、3.36(m,1H)、2.3〜2.6(m,4H)、
2.23(2d,1H)、2.08(m,1H)、1.16〜1.52(m,6
H)、1.05(s,9H)、0.78〜0.88(2t,J=7.12Hz,
6H)。
【0505】 MS:(M+18)=509、(M+Na)=514。
【0506】
【化180】 24B.(3R,4R,1’S)−4−(t−ブチルジフェニルシリルオキシ
メチル)−3−(1’−アジド−3’−エチル)ペンチル−1−トリフルオロメ
タンスルホニルオキシ−シクロペント−1−エンおよび(3R,4R,1’S)
−3−(t−ブチルジフェニルシリルオキシメチル)−4−(1’−アジド−3
’−エチル)ペンチル−1−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−シクロペン
ト−2−エン (3R,4R,1’S)−3−(t−ブチルジフェニルシリルオキシメチル)
−4−(1−アジド−3−エチル)ペンチル−シクロペンタン−1−オン(23
0mg、0.468mmol)を、1Mのリチウムヘキサメチルジシラジド(1
.17ml)とTHF(1ml)中−78℃で45分間反応させた。その反応混
合物をN−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(0.2g、0.56m
mol)で処理し、0℃で0.5時間反応させた。水(10ml)を加えて反応
を停止させ、酢酸エチル(50ml)で希釈した。その有機層を水、ブラインで
洗浄し、MgSOで乾燥して、ろ過し、減圧下で乾燥した。その残渣を、5%
酢酸エチル/ヘキサンを使用したシリカゲルのクロマトグラフィーで精製し、表
題化合物の3:2の比の混合物を得た(収量:280mg、96%)。
【0507】 H−NMR(CDCl)δ7.64(m,4H)、7.4(m,6H)、
5.58〜5.5(m,1H)、3.55〜3.72(m,2H)、3.36(
m,1H)、2.7〜2.83(m,2H)、2.3〜2.47(m,2H)、
1.16〜1.5(m,6H)、1.05(s,9H)、0.78〜0.9(m
,6H)。
【0508】
【化181】 24C.(3R,4R,1’S)−4−(t−ブチルジフェニルシリルオキシ
メチル)−3−(1’−アジド−3’−エチル)ペンチル−シクロペント−1−
エン−1−カルボン酸メチルエステルおよび(3R,4R,1’S)−3−(t
−ブチルジフェニルシリルオキシメチル)−4−(1’−アジド−3’−エチル
)ペンチル−1−シクロペント−1−エン−1−カルボン酸メチルエステル (3R,4R,1’S)−4−(t−ブチルジフェニルシリルオキシメチル)
−3−(1’−アジド−3’−エチル)ペンチル−1−トリフルオロメタンスル
ホニルオキシ−シクロペント−1−エンおよび(3R,4R,1’S)−3−(
t−ブチルジフェニルシリルオキシメチル)−4−(1’−アジド−3’−エチ
ル)ペンチル−1−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−シクロペント−1−
エン(280mg、0.45mmol)、トリエチルアミン(0.125ml、
0.9mmol)、ビス(アセタト)ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウ
ム(II)(34mg、0.045mmol)、DMF(4ml)、およびメタ
ノール(2ml)で構成される混合物に40℃で2時間一酸化炭素を吹込んだ。
水(10ml)を加えて反応を停止させ、酢酸エチル(50ml)で希釈した。
その有機層を水、ブラインで洗浄し、MgSOを使用して乾燥し、ろ過し、減
圧下で濃縮した。その残渣を、5%酢酸エチル/ヘキサンを使用したシリカゲル
のクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を3:2の比の混合物として得た
(収量:181mg、75%)。
【0509】 H−NMR(CDCl)δ7.64(m,4H)、7.4(m,6H)、
6.58〜6.7(2brs,1H)、3.74(brs,3H)、3.25〜
3.62(m,3H)、2.7〜2.95(m,2H)、2.22−2.49(
m,2H)、1.16〜1.5(m,6H)、1.05(s,9H)、0.78
〜0.9(m,6H)。
【0510】 MS:(M+18)=551、(M+Na)=556。
【0511】
【化182】 24D.(3R,4R,1’S)−4−(t−ブチルジフェニルシリルオキシ
メチル)−3−(1’−アセトアミド−3’−エチル)ペンチル−シクロペント
−1−エン−1−カルボン酸メチルエステルおよび(3R,4R,1’S)−3
−(t−ブチルジフェニルシリルオキシメチル)−4−(1’−アセトアミド−
3’−エチル)ペンチル−シクロペント−1−エン−1−カルボン酸メチルエス
テル (3R,4R,1’S)−4−(t−ブチルジフェニルシリルオキシメチル)
−3−(1’−アジド−3’−エチル)ペンチル−1−トリフルオロメタンスル
ホニルオキシ−シクロペント−1−エン−1−カルボン酸メチルエステルおよび
(3R,4R,1’S)−3−(t−ブチルジフェニルシリルオキシメチル)−
4−(1’−アジド−3’−エチル)ペンチル−1−トリフルオロメタンスルホ
ニルオキシ−シクロペント−1−エン−1−カルボン酸メチルエステル(0.1
8g、0.33mmol)混合物と、THF(12ml)と、水(3ml)とで
構成される溶液を、トリフェニルホスフィン(0.265mg、1.01mmo
l)と65℃で4時間反応させた。この反応混合物を減圧下で濃縮し、クロロホ
ルムに再溶解し、MgSOで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。未精製アミ
ンを無水酢酸と(64μl、0.67mmol)とピリジン(0.135ml、
1.67mmol)およびジクロロメタン(1ml)中において室温で2時間反
応させた。10%クエン酸溶液(10ml)を加えて反応を停止させ、酢酸エチ
ル(50ml)で希釈した。その有機層を水、ブラインで洗浄し、MgSO
乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。その残渣を、40%酢酸エチル/ヘキサン
を使用したシリカゲルのクロマトグラフィーで精製して、表題化合物の(3R,
4R,1’S)−4−(t−ブチルジフェニルシリルオキシメチル)−3−(1
’−アセトアミド−3’−エチル)ペンチル−シクロペント−1−エン−1−カ
ルボン酸メチルエステル(収量:109mg、60%)と、(3R,4R,1’
S)−3−(t−ブチルジフェニルシリルオキシメチル)−4−(1’−アセト
アミド−3’−エチル)ペンチル−シクロペント−1−エン−1−カルボン酸メ
チルエステル(収量:37mg、20%)を得た。
【0512】 (3R,4R,1’S)−4−(t−ブチルジフェニルシリルオキシメチル) H−NMR(CDCl)δ7.63(m,4H)、7.4(m,6H)、
6.58(s,1H)、4.95(brs,1H)、4.0(brs,1H)、
3.73(s,3H)、3.57(d,2H)、2.72(m,2H)、1.7
8(s,3H)、1.47(m,3H)、1.18(m,3H)、1.06(s
,9H)、0.74〜0.88(2t,J=7.12Hz,6H)。
【0513】 MS:(M−H)=548、(M+35)=584;(M+H)=55
0、(M+Na)=572。
【0514】 (3R,4R,1’S)−3−(t−ブチルジフェニルシリルオキシメチル) H−NMR(CDCl)δ7.63(m,4H)、7.4(m,6H)、
6.64(d,1H)、4.72(d,1H)、3.95(m,1H)、3.7
4(s,3H)、3.73(2d,1H)、3.57(2d,1H)、2.9(
m,1H)、2.75(m,1H)、2.3(m,1H)、2.14(m,1H
)、1.71(s,3H)、1.45(m,3H)、1.18(m,3H)、1
.05(s,9H)、0.72〜0.86(2t,J=7.12Hz,6H)。
【0515】 MS:(M−H)=548、(M+35)=584;(M+H)=55
0、(M+Na)=574。
【0516】
【化183】 24E.(3R,4R,1’S)−4−ヒドロキシメチル−3−(1’−アセ
トアミド−3’−エチル)ペンチル−シクロペント−1−エン−1−カルボン酸
メチルエステル (3R,4R,1’S)−4−(t−ブチルジフェニルシリルオキシメチル)
−3−(1−アセトアミド−3−エチル)ペンチル−1−トリフルオロメタンス
ルホニルオキシ−シクロペント−1−エン−1−カルボン酸メチルエステルを、
(1R,3R,4R,1’S)−3−(t−ブチルジフェニルシリルオキシメチ
ル)−4−(3−エチル−1−アセトアミド)ペンチル−シクロペンタン−1−
カルボン酸の代わりに使用し、実施例13Kに記載の方法に従って表題化合物を
調製した(収量:53mg、85%)。
【0517】 H−NMR(CDCl)δ6.63(m,1H)、5.49(d,1H)
、3.98(m,1H)、3.74(s,3H)、3.5〜3.7(m,2H)
、2.87(m,1H)、2.75(m,1H)、2.2〜2.4(m,2H)
、1.99(s,3H)、1.17〜1.48(m,8H)、0.78〜0.8
7(2t,J=7.12Hz,6H)。
【0518】 MS:(M−H)=310、(M+35)=346;(M+H)=31
2、(M+Na)=334。
【0519】
【化184】 24F.(3R,4R,1’S)−4−ホルミル−3−(1−アセトアミド−
3−エチル)ペンチル−シクロペント−1−エン−1−カルボン酸メチルエステ
ル (3R,4R,1’S)−4−ヒドロキシメチル−3−(1’−アセトアミド
−3’−エチル)ペンチル−シクロペント−1−エン−1−カルボン酸メチルエ
ステルを、(±)−(2R,3S)−2−(t−ブチルオキシカルボニルアミノ
)−3−ヒドロキシメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エンの代わり
に使用し、実施例1Dに記載の方法に従って表題化合物を調製した(収量:38
mg、72%)。
【0520】 H−NMR(CDCl)δ9.71(s,1H)、6.62(m,1H)
、5.2(d,1H)、4.06(m,1H)、3.75(s,3H)、3.2
5(m,1H)、3.1(m,1H)、2.96(m,1H)、2.83(m,
1H)、1.96(s,3H)、1.2〜1.5(m.8H)、0.77〜0.
9(2t,J=7.12Hz,6H)。
【0521】 MS:(M−H)=308;(M+H)=310。
【0522】
【化185】 24G.(3R,4R,1’S)−4−(イミダゾール−2−イル)−3−(
1’−アセトアミド−3’−エチル)ペンチル−シクロペント−1−エン−1−
カルボン酸メチルエステル (3R,4R,1’S)−4−ホルミル−3−(1’−アセトアミド−3’−
エチル)ペンチル−シクロペント−1−エン−1−カルボン酸メチルエステルを
、(1R,3R,4R,1’S)−1−ホルミル−2−(1’−アセトアミド−
3’−エチル)ペンチル−4−(トリフェニルメチルオキシ)メチル−シクロペ
ンタンの代わりに使用し、実施例15Dに記載の方法に従って表題化合物を調製
した(収量:6mg、14%)。
【0523】 H−NMR(CDCl)δ7.06(s,2H)、6.69(s,1H)
、3.95(m,1H)、3.74(s,3H)、3.5〜3.7(m,2H)
、3.23(m,1H)、2.8(m,1H)、1.90(s,3H)、1.1
〜1.5(m,8H)、0.73〜0.87(2t,J=7.12Hz,6H)
【0524】 MS:(M−H)=346、(M+35)=382;(M+H)=34
8、(M+Na)=370。
【0525】
【化186】 24H.(3R,4R,1’S)−4−(イミダゾール−2−イル)−3−(
1’−アセトアミド−3’−エチル)ペンチル−シクロペント−1−エン−1−
カルボン酸 (3R,4R,1’S)−4−(イミダゾール−2−イル)−3−(1’−ア
セトアミド−3’−エチル)ペンチル−シクロペント−1−エン−1−カルボン
酸メチルエステル(6mg、0.017mmol)を、水酸化リチウム(1mg
、0.026mmol)と、THF(0.5ml)および水(0.2ml)中に
おいて0℃で4時間反応させた。10%クエン酸(1ml)を加えて反応を停止
させ、25%イソプロパノール/ジクロロメタン(10ml)で希釈した。その
有機層を水、およびブラインで洗浄し、MgSOを使用して乾燥し、ろ過し、
減圧下で濃縮した。その残渣を、水/酢酸エチル/n−ブタノール/酢酸(1:
3:1:1)を使用したシリカゲルのクロマトグラフィーで精製した後、25%
イソプロパノール/ジクロロメタンで抽出して表題化合物(収量:4.3mg、
74%)を得た。
【0526】 H−NMR(d−メタノール)δ7.06(brs,2H)、6.48(
brs,1H)、4.08(m,1H)、3.45〜3.7(m,2H)、3.
1(m,1H)、2.62(m,1H)、1.98(brs,2H)、1.82
(brs,3H)、1.1〜1.42(m,8H)、0.73〜0.87(m,
6H)。
【0527】 MS:(M−H)=332、(M+35)=368;(M+H)=33
4、(M+Na)=356。
【0528】 上述の方法と当業者の一般的な知識を使用することによって、表1(式中Ac
はアセチル)から中心部分を選択し、1つのY置換基を表2から選択し、1つの
R置換基を表3から選択し、1つのR置換基を表4a、4b、4c、4d、4
e、4f、または4gから選択し、1つのR置換基を表5から選択することに
よって表される本発明の化合物を調製することができる。
【0529】
【表1】
【0530】
【表2】
【0531】
【表3】
【0532】
【表4】
【0533】
【表5】
【0534】
【表6】
【0535】
【表7】
【0536】
【表8】
【0537】
【表9】
【0538】
【表10】
【0539】
【表11】
【0540】
【表12】
【0541】
【表13】
【0542】
【表14】
【0543】
【表15】
【0544】
【表16】
【0545】
【表17】
【0546】
【表18】
【0547】
【表19】
【0548】
【表20】
【0549】
【表21】
【0550】
【表22】
【0551】
【表23】
【0552】
【表24】
【0553】
【表25】
【0554】
【表26】
【0555】
【表27】
【0556】
【表28】
【0557】
【表29】
【0558】
【表30】
【0559】
【表31】
【0560】
【表32】
【0561】
【表33】
【0562】
【表34】
【0563】
【表35】
【0564】
【表36】
【0565】
【表37】
【0566】
【表38】
【0567】
【表39】
【0568】
【表40】
【0569】
【表41】
【0570】
【表42】
【0571】
【表43】
【0572】
【表44】
【0573】
【表45】
【0574】
【表46】
【0575】
【表47】 生体外における本発明の化合物のノイラミニダーゼ阻害能力は、以下に記載す
る方法により調べることができる。
【0576】 ノイラミニダーゼ阻害アッセイ: インフルエンザウイルスA/N1/PR/8/34を受精卵の尿膜腔中で増殖
させ、ショ糖密度勾配遠心法(レーバー(Laver),W.G.(1969)
による「Fundamental Techniques in Virolo
gy(ウイルス学における基本的技術)」(K.ハーベル(Habel)、N.
P.ザルツマン(Salzman)編集)92〜86ページ、アカデミック・プ
レス、ニューヨーク)によって精製した。インフルエンザウイルスA/N2/T
okyo/3/67をMDCK細胞で増殖したウイルスの組織培養上清から得た
。B/Memphis/3/89ウイルスのノイラミニダーゼの調製を、ウイル
スをTPCK−トリプシンで消化した後に遠心分離し、ノイラミニダーゼ触媒フ
ラグメントをショ糖密度勾配遠心法と前述の透析によって精製することによって
行った(エア(Air),G.M.、レーバー(Laver),W.G.、ルオ
(Luo),M.、ストレイ(Stray),S.J.、レグロン(Legro
ne),G.、ウェブスター(Webster),R.G.(1990)Vir
ology 177,578−587)。
【0577】 ノイラミニダーゼ阻害アッセイには、A/N1/PR/8/34またはA/N
2/Tokyo/3/67のウイルス全体、またはB/Memphis/3/8
9触媒ヘッドフラグメントに関連するノイラミニダーゼ酵素活性を用いた。実験
実施日に、該当するウイルス全体または触媒フラグメントを、20mMのN−エ
チルモルホリン、10mMの塩化カルシウム、pH7.5緩衝液を使用して適宜
希釈した。ノイラミニダーゼ阻害アッセイは、20mMのN−エチルモルホリン
、10mMの塩化カルシウム、pH7.5緩衝液に5%DMSOを加えたもので
実施した。反応混合物は、全体積200μl中にノイラミニダーゼ、阻害剤(試
験化合物)、および20〜30μMの4−メチルウンベリフェリルシアル酸基質
を含有し、96ウェルU字型プレートに入れられた。通常、5〜8の阻害剤濃度
を各Ki値測定に使用した。酵素を加えることで反応を開始し、室温で30〜6
0分間進行させた。プレート各ウェルの蛍光を、それぞれ355±35nmと4
60±25nmの励起光フィルターと発光フィルターを取り付けたFluoro
skan IIプレート読取装置(ICNバイオメディカル(ICN Biom
edical))で反応期間に1分間ごとに測定した。このプレート読取装置は
、デルタソフト(DeltaSoft)IIソフトウェア(バイオメタリクス(
Biometallics))およびマッキントッシュコンピューターで管理し
た。化合物が反応期間中に線形の反応速度を示した場合は、非線形回帰プログラ
ム(Kaleidagraph)を使用して投与反応試験における反応速度を式
1にあてはめて全体のKi値を求めた(シーゲル(Segel),I.H.(1
975)、Enzyme Kinetics、105〜106ページ、Wile
y−lnterscience、ニューヨーク)。
【0578】 (1−Vi/Vo)=[I]/{[I]+Ki(1+[S]/Km)} 式1 式1において、ViとVoは阻害および非阻害の反応速度をそれぞれ表し、Km
=16〜40μMであり、この値は試験したノイラミニダーゼ系統に依存する。
これらの化合物は結合阻害が遅かったので(モリソン(Morrison),J
.F.(1982)Trends Biochem.Sci.7,102−10
5)、ノイラミニダーゼと阻害剤を基質のない状態で室温で2時間予備インキュ
ベートした後に基質との反応を開始したことを除けば第1の実験と同様にして第
2の実験を行った。得られた線形速度のデータ分析は前述のようにして行った。
【0579】 nM未満の範囲におけるKi値の測定に式2を使用した(モリソン(Morr
ison),J.F.およびストーン(Stone),S.R.(1985)
omments Mol.Cell Biophys,347−368)。
【0580】 V=A{sqrt{(Ki’+It−Et)^2+4Ki’Et}−(Ki’
+It−Et)] 式2 式2において、V=速度;A=a・kcat[S]/2(Km+[S]);aは
蛍光単位をモル濃度に変換する因子;Ki’=Ki(1+[S]/Km);It
=全阻害剤濃度、Et=ノイラミニダーゼ全活性濃度である。
【0581】 本発明の化合物は、Ki値が約24マイクロモル〜約0.9マイクロモルのと
きに、インフルエンザAノイラミニダーゼおよびインフルエンザBノイラミニダ
ーゼを阻害する。
【0582】 細胞培養のプラーク形成の阻害に対する本発明の化合物の能力は、以下に記載
の方法で求めることができる。
【0583】 細胞培養プラーク形成阻害アッセイ 細胞培養:アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(American
Type Culture Collection)より入手したMDCK細
胞を、10%ウシ胎児血清(JRH Biosciences)、40mMのH
EPES緩衝液(GibcoBRL)および抗生物質(GibcoBRL)とを
補足したダルベッコ(Dulbecco)の改変イーグル(Eagle)培地(
DMEM)高グルコース(GibcoBRL)で培養した。細胞はフラスコまた
はローラーボトルで37℃および5%COにおいて定期的に培養した。集密状
態になると、単層のトリプシン/EDTA(GibcoBRL)処理の後、細胞
の遠心分離、再懸濁、増殖培地への希釈によって細胞を1ml当り500,00
0細胞の密度まで減少させた。増殖面1cmに体積1mlの表面積−体積比で
細胞を播種した。
【0584】 プラークアッセイプロトコル:MDCK細胞集密状態の6ウェルプレートから
増殖培地を取り除き、あらかじめ混合したウイルス(インフルエンザA/Tok
yo/3/67[H2N2])(40〜100プラーク形成単位)と2倍濃度の
試験化合物とを含む1.5mlの分析培地(DMEMに1%のウシ胎児血清、4
0mMのHEPES緩衝液、および抗生物質)を細胞の上に置いた。プレートを
ロッカーに置き、室温で2時間インキュベートした。ウイルス吸着の間に、寒天
被覆培地を調製した。マイクロ波オーブン中で、2Xアガロース(最終濃度でア
ガロースが0.6%)を被覆培地(DMEMと40mMのHEPES緩衝液)中
で溶解させ、次に温度平衡のために48℃水浴に入れた。ウイルス吸着時間が終
了した後、1.5mlの寒天被覆培地を加え、1ウェル当り1.5mlのウイル
スおよび試験化合物含有培地と混合した。
【0585】 培養物を、プラークが増殖する期間(通常は数日間)35℃で培養した。3.
7%ホルマリンを含むPBSで20分間かけてプラークを固定した後、寒天被覆
培地を取り出し、0.1%クリスタルバイオレットを含む蒸留水で15分間染色
した。プラーク数を数え、回帰分析を使用して試験化合物の複数の濃度からEC
50濃度を求めた。
【0586】 ウイルスストック:MDCK集密ローラーボトルを、1%FCS、40mMの
HEPES緩衝液、および抗生物質を補足したDMEM中37℃でインキュベー
トすることでストックを作った。1細胞当り約0.1プラーク形成単位の感染多
重度でボトルをインキュベートした。ウイルスの細胞変性効果の終了が観察され
た後にローラーボトルを収集した。培地および細胞可溶化物の低速遠心分離によ
り得た上清からストックを調製した。ストックを滴定し、−80℃で貯蔵した。
【0587】 本発明の化合物は、以下に記載する方法でインビトロ抗ウイルス活性を試験す
ることができる。
【0588】 インビトロ抗ウイルス有効性法 雌BALB/cマウスに麻酔(セボフラン)をかけ、鼻腔(IN)から0.1
mlのインフルエンザA VR−95(Puerto Rico PR8−34
)を10−2において(凍結ストックから希釈)接種した。このウイルス濃度は
接種5日以内に一貫してマウスを発病させる。マウスに4時間の予備感染および
4時間の後感染を行った後、以下の治療のうちの1つを定期的に行った:治療せ
ず;試験化合物(100、25、6.25、1.39mg/kg/日BID、P
O);または賦形剤(滅菌水BID、PO)。10匹のマウスの群(対照群を意
味する)には0.9%食塩水を接種した。生存率を求めた。第5日に、肺を摘出
し、秤量して硬化率を基準にして(それぞれ0%、10〜20%、25〜50%
、50〜75%、75〜100%)0、1、2、3または4の点数をつけた。さ
らに、客観的な肺硬化率を求めるために肺1組ごとに画像解析を行った。
【0589】 本発明の化合物は、無機酸または有機酸から誘導される塩の形態で使用するこ
とができる。これらの塩としては、限定するものではないが、酢酸塩、アジピン
酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ塩、ショウノウスルホン酸塩、ジグ
ルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン
酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘ
キサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロ
キシ−エタンスルホン酸塩(イセチオン酸塩)、乳酸塩、マレイン酸塩、メタン
スルホン酸塩、ニコチン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ
酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、
ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p−ト
ルエンスルホン酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられる。また、塩基性窒素含
有基は、メチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物、およびヨ
ウ化物などの低級アルキルハロゲン化物、ジエチル、ジブチル、ジアミルの硫酸
エステルなどのジアルキル硫酸、デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステア
リルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物などの長鎖ハロゲン化物、臭化ベンジル
および臭化フェネチルなどのハロゲン化アラルキルなどの試薬で4級化すること
ができる。これによって、水溶性または油溶性、あるいは分散性の生成物が得ら
れる。
【0590】 薬物的に許容される酸付加塩を生成するために使用可能な酸の例としては、塩
酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸などの無機酸、ならびにシュウ酸、マレイ
ン酸、コハク酸、およびクエン酸などの有機酸が挙げられる。その他の塩として
は、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、またはマグネシウムなどの
アルカリ金属またはアルカリ土類金属との塩、あるいはアンモニウムとの塩、ま
たはN(R** 塩(ここでR**は低級アルキル)が挙げられる。
【0591】 さらに、本発明の化合物と天然アミノ酸の中の1種類との塩も考慮される。
【0592】 本発明の化合物の好ましい塩としては、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、スルホ
ン酸塩、リン酸塩、およびイセチオン酸が挙げられる。
【0593】 本発明の式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、またはI
Xの化合物は、酸性基(例えば、−COH、−SOH、−SOH、−PO 、−POH)である置換基を有することができる。このような酸性基の
エステルである置換基を有する本発明の式I、II、III、IV、V、VI、
VII、VIII、またはIXの化合物も本発明に包含される。このようなエス
テルはプロドラッグとして機能する場合もある。本発明のプロドラッグは、生体
内で代謝されて、式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、ま
たはIXの親化合物における上述の酸性置換基が生成する。プロドラッグは、こ
れらの物質の溶解性および/または胃腸管からの吸収を増大させる働きをするこ
ともある。これらのプロドラッグは、化合物の静脈内投与における溶解性を増大
させる機能を果たすこともある。プロドラッグは、化合物の疎水性を増大させる
働きをすることもある。プロドラッグは、吸収の増加および/または初回通過代
謝の減少によって化合物の経口バイオアベイラビリティーを増大させることもあ
る。プロドラッグは化合物の組織浸透性を増大させ、それによって感染した組織
の活性の増大および/またはクリアランス率の減少の結果が得られることがある
【0594】 本発明で考慮されるこのようなエステルとしては: アルキルエステル、特に低級アルキルエステル、例えば、限定するものではな
いが、エチルエステル、n−プロピルエステル、イソプロピルエステル、n−ブ
チルエステル、s−ブチルエステル、イソブチルエステル、t−ブチルエステル
、n−ペンチルエステルなど; アルコキシアルキルエステル、特に低級アルコキシ低級アルキルエステル、例
えば、限定するものではないが、メトキシメチルエステル、1−エトキシエチル
エステル、2−メトキシエチルエステル、イソプロポキシメチルエステル、t−
ブトキシメチルエステルなど; アルコキシアルコキシアルキルエステル、特にアルコキシアルコキシ置換低級
アルキルエステル、例えば、限定するものではないが、2−メトキシエトキシメ
チルエステルなど; アリールオキシアルキルエステル、特にアリールオキシ置換低級アルキルエス
テル、例えば、限定するものではないが、フェノキシメチルエステルなど、ここ
で該アリール基は非置換であるか、あるいは本明細書において前述したように置
換される; ハロアルコキシアルキルエステル、特にハロアルコキシ置換低級アルキルエス
テル、例えば、限定するものではないが、2,2,2−トリクロロエトキシメチ
ルエステルなど; アルコキシカルボニルアルキルエステル、特に低級アルコキシカルボニル置換
低級アルキルエステル、例えば、限定するものではないが、メトキシカルボニル
メチルエステルなど; シアノアルキルエステル、特にシアノ置換低級アルキルエステル、例えば、限
定するものではないが、シアノメチルエステル、2−シアノエチルエステルなど
; チオアルコキシメチルエステル、特に低級チオアルコキシ置換メチルエステル
、例えば、限定するものではないが、メチルチオメチルエステル、エチルチオメ
チルエステルなど; アルキルスルホニルアルキルエステル、特に低級アルキルスルホニル置換低級
アルキルエステル、例えば、限定するものではないが、2−メタンスルホニルエ
チルエステルなど; アリールスルホニルアルキルエステル、特にアリールスルホニル置換低級アル
キルエステル、例えば、限定するものではないが、2−ベンゼンスルホニルエチ
ルエステル、および2−トルエンスルホニルエチルエステルなど; アシルオキシエステル、特に低級アルキルアシルオキシ置換低級アルキルエス
テル、例えば、限定するものではないが、ホルミルオキシメチルエステル、アセ
トキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、アセトキシエチルエ
ステル、ピバロイルオキシエチルエステルなど; シクロアルキルカルボニルオキシアルキルエステル、例えば、限定するもので
はないが、シクロペンタンカルボニルオキシメチルエステル、シクロヘキサンカ
ルボニルオキシメチルエステル、シクロペンタンカルボニルオキシエチルエステ
ル、シクロヘキサンカルボニルオキシエチルエステルなど; アリールカルボニルオキシアルキルエステル、例えば、限定するものではない
が、ベンゾイルオキシメチルエステルなど; (アルコキシカルボニルオキシ)アルキルエステル、特に(低級アルコキシカ
ルボニルオキシ)置換低級アルキルエステル、例えば、限定するものではないが
、メトキシカルボニルオキシメチルエステル、エトキシカルボニルオキシメチル
エステル、1−(メトキシカルボニルオキシ)エチルエステル、2−(エトキシ
カルボニルオキシ)エチルエステルなど; (シクロアルキルオキシカルボニルオキシ)アルキルエステル、特に(シクロ
アルキルオキシカルボニルオキシ)置換低級アルキルエステル、例えば、限定す
るものではないが、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチルエステル、シ
クロペンチルオキシカルボニルオキシエチルエステル、シクロヘキシルオキシカ
ルボニルオキシプロピルエステルなど; オキソジオキソレニルメチルエステル、例えば、限定するものではないが、(
5−フェニル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチルエステル
、[5−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イ
ル]メチルエステル、[5−(4−メトキシフェニル)−2−オキソ−1,3−
ジオキソレン−4−イル]メチルエステル、[5−(4−フルオロフェニル)−
2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル]メチルエステル、[5−(4−
クロロフェニル)−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル]メチルエス
テル、(2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチルエステル、(5
−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチルエステル、(
5−エチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチルエステル、
(5−プロピル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチルエステ
ル、(5−イソプロピル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチ
ルエステル、(5−ブチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メ
チルエステルなど; フタリジル基のフェニル環が非置換であるか本明細書における前述の定義のよ
うに置換されたフタリジルエステル、例えば、限定するものではないが、フタリ
ジルエステル、ジメチルフタリジルエステル、ジメトキシフタリジルエステルな
ど; アリールエステル、例えば、限定するものではないが、フェニルエステル、ナ
フチルエステル、インダニルエステルなど; アリールアルキルエステル、特にアリール置換低級アルキルエステル、例えば
、限定するものではないが、ベンジルエステル、フェネチルエステル、3−フェ
ニルプロピルエステル、ナフチルメチルエステルなど、ここでアリールアルキル
基のアリール部分は非置換であるか本明細書における前述の定義のように置換さ
れる; ジアルキルアミノアルキルエステル、特にジアルキルアミノ置換低級アルキル
エステル、例えば、限定するものではないが、2−(N,N−ジメチルアミノ)
エチルエステル、2−(N,N−ジエチルアミノ)エチルエステルなど; (複素環)アルキルエステル、特に複素環が窒素含有複素環である複素環置換
低級アルキルエステル、例えば、限定するものではないが、(複素環)メチルエ
ステルなど、ここで(複素環)アルキル基の複素環部分は非置換であるか本明細
書における前述の定義のように置換される; カルボキシアルキルエステル、特にカルボキシ置換低級アルキルエステル、例
えば、限定するものではないが、カルボキシメチルエステルなど、が挙げられる
【0595】 式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、またはIXの酸含
有化合物の好ましいプロドラッグエステルは、限定するものではないが、エチル
エステル、n−プロピルエステル、イソプロピルエステル、n−ブチルエステル
、s−ブチルエステル、イソブチルエステル、t−ブチルエステル、n−ペンチ
ルエステルなどの低級アルキルエステル、ならびにフェニル環が非置換であるか
本明細書における前述の定義のように置換されるベンジルエステルである。
【0596】 式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、またはIXの化合
物のプロドラッグエステルの調製方法は当技術分野において公知であり、 酸を対応するハロゲン化物(例えば、塩化物、または塩化アシル)および塩基
(例えば、トリエチルアミン、DBU、N,N−ジメチルアミノピリジンなど)
と不活性溶媒(例えば、DMF、アセトニトリル、N−メチルピロリドンなど)
中で反応させる方法; 酸の活性化誘導体(例えば、酸塩化物、塩化スルホニル、モノクロロホスホン
酸塩など)を対応するアルコールまたはアルコキシド塩と反応させる方法などが
挙げられる。
【0597】 本発明のプロドラッグの他の例としては、式I、II、III、IV、V、V
I、VII、VIII、またはIXの水酸基置換化合物のエステルが挙げられ、
これはブロックまたは未ブロックアミノ酸残基、リン酸基、ヘミコハク酸残基、
式R100C(O)−またはR100(S)−のアシル残基(式中、R100
水素、低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルコキシ
アルキル、チオアルコキシアルキル、またはハロアルコキシである)、または式
−C(R)(R)−C(O)−またはR−C(R)(R)−C(
S)−のアシル残基(式中、RおよびRは独立に水素または低級アルキルか
ら選択され、Rは−N(R)(R)、−ORまたは−SRであり、こ
こでRおよびRは独立に水素、低級アルキルおよびハロアルキルから選択さ
れる)、または式R101NH(CHNHCHC(O)−またはR10 NH(CHOCHC(O)−を有するアミノアシル残基(式中、R 01 は水素、低級アルキル、(アリール)アルキル、(シクロアルキル)アルキ
ル、アシル、ベンゾイル、またはα−アミノアシル基である)、でアシル化され
たものである。特に重要なアミノ酸エステルはグリシンおよびリシンのエステル
であるが、他のアミノ酸残基も使用することができ、天然アミノ酸の任意のもの
を使用できるし、アミノアシル基が−C(O)CHNR102103(式中
、R102およびR103は独立に水素および低級アルキルから選択される)ま
たは基−NR102103(式中R102とR103を合わせたものが窒素含
有複素環を形成する)であるものも使用できる。
【0598】 その他のプロドラッグとしては、式I、II、III、IV、V、VI、VI
I、VIII、またはIXの水酸基置換化合物が挙げられ、ここで該水酸基は式
−CH(R104)OC(O)R105または−CH(R104)OC(S)R 105 の置換基で置換され、式中R105は低級アルキル、ハロアルキル、アル
コキシ、チオアルコキシ、またはハロアルコキシであり、R104は水素、低級
アルキル、ハロアルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキル
アミノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルである。このようなプロ
ドラッグは、メタノール中で対応するメタリルエーテルをオゾン分解し、続いて
無水酢酸で処理することによるシュライバー(Schreiber)の手順(T
etrahedron Lett.1983,24,2363)に従って調製す
ることができる。
【0599】 式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、またはIXの水酸
基置換化合物のエステルの調製は、式I、II、III、IV、V、VI、VI
I、VIII、またはIXの水酸基置換化合物を、活性化アミノアシル、ホスホ
リル、ヘミスクシニル、またはアシル誘導体と反応させることで行われる。
【0600】 本発明の水酸基置換化合物のプロドラッグは、式I、II、III、IV、V
、VI、VII、VIII、またはIXの水酸基置換化合物の、(ハロ)アルキ
ルエステルによるアルキル化、ビス(アルカノイル)アセタールによるアセター
ル基転移、または活性化アルデヒドによる水酸基の縮合後の中間体ヘミアセター
ルのアシル化によっても調製することができる。
【0601】 プロドラッグの調製の際には、望ましくない副反応を防止するために他の反応
性官能基を保護する必要があることが多い。これらの反応性基の保護の後、所望
の基を官能基と反応させることができる。得られた官能基付加生成物を次に脱保
護して、望ましくない副反応を防止するために付加した保護基を除去する。これ
によって所望のプロドラッグが得られる。保護基の反応のために好適な反応条件
は当技術分野において公知である。反応条件の典拠の1つとしては、T.H.グ
リーン(Greene)、P.G.M.ウッツ(Wuts)、Protecti
ve Groups in Organic Synthesis(有機合成に
おける保護基)、第2版、ジョンワイリー・アンド・サンズ(John Wil
ey & Sons)、ニューヨーク(1991)、が挙げられる。
【0602】 本発明は、エステルやプロドラッグ、さらに塩でもある式I、II、III、
IV、V、VI、VII、VIII、またはIXの化合物も包含している。例え
ば、本発明の化合物は、カルボン酸エステルであってもよいし、同じ化合物のア
ミンまたは窒素含有置換基の酸付加塩であってもよい。
【0603】 本発明の化合物は、ノイラミニダーゼを有する病原微生物のノイラミニダーゼ
阻害に有用である。本発明の化合物は、ノイラミニダーゼを有する微生物によっ
て引き起こされる疾患の治療または防止に(ヒト、他の哺乳動物、および家禽に
おいて)有用である。
【0604】 本発明の化合物は、インフルエンザAウイルスノイラミニダーゼとインフルエ
ンザBウイルスノイラミニダーゼの生体外または生体内における(特に哺乳動物
、そして特にヒトにおける)阻害に有用である。本発明の化合物は、インフルエ
ンザウイルス、オルトミクソウイルス、およびパラミクソウイルスの生体内での
阻害、特にインフルエンザAウイルスおよびインフルエンザBウイルスのヒトお
よび他の哺乳動物における阻害にも有用である。本発明の化合物は、インフルエ
ンザウイルス、オルトミクソウイルス、およびパラミクソウイルスによって生体
内で発生する感染の治療、特にインフルエンザAウイルスおよびインフルエンザ
Bウイルスによって引き起こされるヒトの疾患の治療にも有用である。本発明の
化合物は、インフルエンザウイルス、オルトミクソウイルス、およびパラミクソ
ウイルスのヒトおよび他の哺乳動物の生体内における感染の予防、特にインフル
エンザAウイルスおよびインフルエンザBウイルスの感染の予防、特にインフル
エンザウイルス感染と同時またはそれが原因となって他の呼吸器疾患になる危険
性の高いヒト、または喘息、肺気腫、または嚢胞性線維症などの慢性呼吸器疾患
に苦しむヒトのインフルエンザAウイルスおよびインフルエンザBウイルス感染
の予防にも有用である。
【0605】 ヒトまたは他の哺乳動物に1回または複数回で投与する全体の日用量は、例え
ば1日当り0.001〜300mg/体重kgとすることができ、より一般的に
は1日当り0.1〜10mg/体重kgの量にすることができる。投薬単位組成
物は、日用量となる量の約数となる量を含むことができる。
【0606】 担体材料と組み合わせて単回投与形態となる有効成分の量は、治療する宿主お
よび具体的な投与方法によって変動する。
【0607】 しかしながら、任意の特定の患者に対する特定の投与量は、使用する特定の化
合物の有効性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食餌、投与時間、投与経路
、排出率、薬物の組み合わせ、治療を行っている特定の疾患の重篤度を含む種々
の因子に依存することを理解されたい。
【0608】 本発明の化合物の投与は、感染前、感染時、または確立された症状の出現およ
び/または感染確定の後に始められる。
【0609】 本発明の化合物は、経口的、非経口的、舌下的、鼻腔内、肺内投与、液体、懸
濁液、または乾燥粉末の吸入または通気(例えば、噴霧による)、または直腸経
由で、従来の非毒性の薬物的に許容される担体、佐剤、賦形剤の所望するものを
含む投薬単位剤形で投与することができる。本明細書で使用する非経口という用
語は、皮下注射、静脈注射、筋肉注射、胸骨間注射、または注入法を含む。
【0610】 注射用製剤、例えば、滅菌注射用水性または油脂性懸濁剤は、好適な分散剤ま
たは湿潤剤または懸濁剤を使用して従来技術により処方することができる。滅菌
注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤または溶媒による滅菌注射
用溶液または懸濁液、例えば1,3−プロパンジオール溶液であってもよい。使
用可能な許容できる賦形剤および溶媒として、特に水、リンガー(Ringer
)液、等張塩化ナトリウム溶液が挙げられる。さらに、滅菌不揮発性油も慣習的
に溶媒または懸濁媒体として使用される。この目的では、合成モノグリセリドま
たはジグリセリドを含む任意の無刺激性不揮発性油を使用することができる。さ
らに、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の調製に有用であることが分かっている
【0611】 薬剤の直腸投与のための坐剤は、薬剤を常温で固体であるが直腸温度では液体
であるココアバターやポリエチレングリコールなどの好適な非刺激性賦形剤と混
合することによって調製することができ、このため直腸内で溶融して薬物を放出
する。
【0612】 経口投与のための固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および
顆粒剤をあげることができる。このような固体剤形では、有効化合物を少なくと
も1種類のショ糖またはスターチなどの不活性希釈剤と混合することができる。
このような剤形は、通常の実施されることであるが、ステアリン酸マグネシウム
などの潤滑剤などの不活性希釈剤以外の物質も含むことができる。カプセル剤、
錠剤、および丸剤の場合、剤形は緩衝剤も含むことができる。錠剤および丸剤は
、さらに腸溶性コーティングとともに調製することもできる。
【0613】 経口投与のための液体剤形としては、当技術分野で一般に使用される水などの
不活性希釈剤を含有する薬物的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、
およびエリキシル剤を挙げることができる。このような組成物は、湿潤剤、乳化
剤および懸濁剤、ならびに甘味剤、着香剤、および香料などの佐剤も含むことが
できる。
【0614】 本発明の化合物は、リポソームの形態で投与することもできる。当技術分野で
公知の通り、一般にリポソームはリン脂質またはまたは他の脂質から誘導される
。リポソームは、水性媒体中に分散させた単層または多層の含水液晶によって形
成される。任意の非毒性で生理学的に許容され代謝可能であるリポソームを形成
可能な脂質を使用することができる。リポソーム形態の本発明の組成物は、本発
明の化合物以外に、安定剤、保存剤、賦形剤などを含むことができる。好ましい
脂質は、天然および合成の両方のリン脂質およびホスファチジルコリン(レシチ
ン)である。
【0615】 リポソームの形成方法は当技術分野において公知である。例えば、プレスコッ
ト(Prescott)編著、Methods in Cell Biolog
(細胞生物学における手法)、第XIV巻、アカデミックプレス(Acade
mic Press)、ニューヨーク、N.Y.(1976)、33ページ以降
を参照されたい。
【0616】 本発明の化合物は単独で有効な医薬として投与することができるが、1種類以
上の抗感染剤および/または他の急性または慢性呼吸器疾患の治療に使用される
他の薬物と組み合わせて使用することもできる。本発明の化合物と組み合わせて
投与することができる他の薬物としては、インフルエンザワクチン;アマンタジ
ン、リマンタジン、リバビリンなどの他のインフルエンザ阻害剤;ザナミビルま
たはGS4104などの他のインフルエンザノイラミニダーゼ阻害剤;エリスロ
マイシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシンなどの呼吸性細菌感染症およ
び気管支炎の治療に使用される薬物;およびジロイトン、アルブテロール(サル
ブタモール)、サルメテロール、フォルモテロール、臭化イプラトロピウム、吸
入ステロイなどの喘息の治療に使用される薬物、またはジプロピオン酸ベクロメ
タゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ブデソニド、トリアムシノロンアセトニド
、フルニソリド、クロモリン、ザフィルルカスト、モンテルカストなどの喘息治
療のための抗炎症薬が挙げられ、これらが本発明の化合物と組み合わせて使用さ
れる。
【0617】 組み合わせて投与する場合、治療薬は、同時または別々に投与する別々の組成
物として処方することができるし、1つの組成物として治療薬を処方することも
できる。
【0618】 これまでの説明は本発明を単に説明するためのものであって、本発明の開示し
た化合物に限定することを意図するものではない。当業者には明らかである変形
および変更は、添付の特許請求の範囲によって定めれられる本発明の範囲および
本質の範囲内であることが意図されている。
【手続補正書】
【提出日】平成14年1月24日(2002.1.24)
【手続補正1】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化1】 [式中、Rは、(b)−COH、(b)−CHCOH、(c)−SO H、(d)−CHSOH、(e)−SOH、(g)−CHSOH、(
g)−PO、(h)−CHPO、(i)−POH、(j)−C
POH、(l)テトラゾリル、(l)−CH−テトラゾリル、(m)−
C(=O)−NH−S(O)−R11、(o)−CHC(=O)−NH−S
(O)−R11、(o)−SON(T−R11)R12及び(p)−CH SON(T−R11)R12(式中、Tは、(i)結合、(ii)−C(=O
)−、(iii)−C(=O)O−、(iv)−C(=O)S−、(v)−C(
=O)NR36、(vi)−C(=S)O−、(vii)−C(=S)S−及び
(viii)−C(=S)NR36−からなる群から選択される)からなる群か
ら選択され、 R11は、(i)C〜C12アルキル、(ii)C〜C12アルケニル、
(iii)シクロアルキル、(iv)(シクロアルキル)アルキル、(w)(シ
クロアルキル)アルケニル、(vi)シクロアルケニル、(vii)(シクロア
ルケニル)アルキル、(ix)(シクロアルケニル)アルケニル、(ix)アリ
ール、(x)(アリール)アルキル、(xi)(アリール)アルケニル、(xv
iii)複素環式、(xiii)(複素環式)アルキル及び(xix)(xiv
)(複素環式)アルケニルからなる群から選択され、そして R12及びR36は、独立に、(i)水素、(ii)C〜C12アルキル、
(iii)C〜C12アルケニル、(iv)シクロアルキル、(v)(シクロ
アルキル)アルキル、(vi)(シクロアルキル)アルケニル、(vii)シク
ロアルケニル、(viii)(シクロアルケニル)アルキル、(ix)(シクロ
アルケニル)アルケニル、(x)アリール、(xi)(アリール)アルキル、(
xii)(アリール)アルケニル、(xiii)複素環式、(xiv)(複素環
式)アルキル及び(xv)(複素環式)アルケニルからなる群から選択され、 Xは、(a)−C(=O)−N(R)−、(b)−N(R)−C(=O)
−、(c)−C(=S)−N(R)−、(d)−N(R)−C(=S)−、
(e)−N(R)−SO−及び(f)−SO−N(R)−(式中、R は、水素、C〜C低級アルキル又はシクロプロピルである)からなる群から
選択され、 Rは、(a)水素、(b)C〜Cアルキル、(c)C〜Cアルケニ
ル、(d)C〜Cシクロアルキル、(e)C〜Cシクロアルケニル、(
f)ハロC〜Cアルキル及び(g)ハロC〜Cアルケニルからなる群か
ら選択されるか又はR−X−は、
【化2】 (式中、Yは、−CH−、−O−、−S−又は−NH−であり、そしてY は、−C(=O)−又は−C(Raa)(Rbb)−(式中、Raa及びRbb は、独立に、水素、C〜C低級アルキル、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキ
シエチル、2−ヒドロキシエチル、アミノメチル、1−アミノエチル、2−アミ
ノエチル、チオールメチル、1−チオールエチル、2−チオールエチル、メトキ
シメチル、N−メチルアミノメチル及びメチルチオメチルからなる群から選択さ
れる)である) であり、 Zは、−O−、−S−又はC(Rであり、 R及びRは、独立に、(a)水素、(b)シクロアルキル、(c)シクロ
アルケニル、(d)複素環式、(e)アリール及び(f)−Z−R14(式中、
Zは、(ii)−C(R37a)(R37b)−、(ii)−C(R47)=C
(R48)−、(iii)−C≡C−、(iv)−C(=O)−、(v)−C(
=S)−、(vi)−C(=NR15)−、(vii)−C(R37a)(OR 37c )−、(viii)−C(R37a)(SR37c)−、(ix)−C(
37a)(N(R37b)(R37c))−、(x)−C(R37a)(R 7b )−O−、(xi)−C(R37a)(R37b)−N(R37c)−、(
xii)−C(R37a)(R37b)−N(O)(R37c)−、(xiii
)−C(R37a)(R37b)−N(OH)−、(xiv)−C(R37a
(R37b)−S−、(xv)−C(R37a)(R37b)−S(O)−、(
xvi)−C(R37a)(R37b)−S(O)−、(xviii)−C(
37a)(R37b)−C(=O)−、(xviii)−C(R37a)(R 37b )−C(=S)−、(xxi)−C(R37a)(R37b)−C(=N
15)−、(xx)−C(R37a)(OR37c)−C(=O)−、(xx
i)−C(R37a)(SR37c)−C(=O)−、(xxii)−C(R 7a )(OR37c)−C(=S)−、(xxiii)−C(R37a)(SR 37c )−C(=S)−、(xxiv)−C(=O)−C(R37a)(OR 7c )−、(xxv)−C(=O)−C(R37a)(SR37c)−、(xx
vi)−C(=S)−C(R37a)(OR37c)−、(xxvii)−C(
=S)−C(R37a)(SR37c)−、(xxviii)−C(R37a
(OR37c)−C(R37a)(OR37c)−、(xxix)−C(R37 )(SR37c)−C(R37a)(OR37c)−、(xxx)−C(R 7a )(OR37c)−C(R37a)(SR37c)−、(xxxi)−C(
37a)(SR37c)−C(R37a)(SR37c)−、(xxxii)
−C(=O)−C(=O)−、(xxxiii)−C(=S)−C(=S)−、
(xxxiv)−C(=O)−O−、(xxxv)−C(=O)−S−、(xx
xvi)−C(=S)−O−、(xxxvii)−C(=S)−S−、(xxx
viii)−C(=O)−N(R37a)−、(xxxix)−C(=S)−N
(R37a)−、(xl)−C(R37a)(R37b)−C(=O)−N(R 37a )−、(xli)−C(R37a)(R37b)−C(=S)−N(R 7a )−、(xlii)−C(R37a)(R37b)−C(=O)−O−、(
xliii)−C(R37a)(R37b)−C(=O)−S−、(xliv)
−C(R37a)(R37b)−C(=S)−O−、(xlv)−C(R37a )(R37b)−C(=S)−S−、(xlvi)−C(R37a)(R37b )−N(R37b)−C(=O)−、(xlvii)−C(R37a)(R37 )−N(R37b)−C(=S)−、(xlviii)−C(R37a)(R 37b )−O−C(=O)−、(xlix)−C(R37a)(R37b)−S
−C(=O)−、(l)−C(R37a)(R37b)−O−C(=S)−、(
li)−C(R37a)(R37b)−S−C(=S)−、(lii)−C(R 37a )(R37b)−N(R37b)−C(=O)−N(R37a)−、(l
iii)−C(R37a)(R37b)−N(R37b)−C(=S)−N(R 37a )−、(liv)−C(R37a)(R37b)−N(R37b)−C(
=O)−O−、(lv)−C(R37a)(R37b)−N(R37b)−C(
=O)−S−、(lvi)−C(R37a)(R37b)−N(R37b)−C
(=S)−O−、(lvii)−C(R37a)(R37b)−N(R37b
−C(=S)−S−、(lviii)−C(R37a)(R37b)−O−C(
=O)−N(R37a)−、(lix)−C(R37a)(R37b)−S−C
(=O)−N(R37a)−、(lx)−C(R37a)(R37b)−O−C
(=S)−N(R37a)−、(lxi)−C(R37a)(R37b)−S−
C(=S)−N(R37a)−、(lxii)−C(R37a)(R37b)−
O−C(=O)−O−、(lxiii)−C(R37a)(R37b)−S−C
(=O)−O−、(lxiv)−C(R37a)(R37b)−O−C(=O)
−S−、(lxv)−C(R37a)(R37b)−S−C(=O)−S−、(
lxvi)−C(R37a)(R37b)−O−C(=S)−O−、(lxvi
i)−C(R37a)(R37b)−S−C(=S)−O−、(lxviii)
−C(R37a)(R37b)−O−C(=S)−S−、(lxix)−C(R 37a )(R37b)−S−C(=S)−S−又は(lxx)−C(R37a
(R37b)−C(R37a)(OR37c)−であり、 R14は、(i)水素、(ii)C〜C12アルキル、(iii)ハロアル
キル、(iv)ヒドロキシアルキル、(v)チオール置換アルキル、(vi)R 37c O−置換アルキル、(vii)R37cS−置換アルキル、(viii)
アミノアルキル、(ix)(R37c)NH−置換アルキル、(x)(R37a )(R37c)N−置換アルキル、(xi)R37aO−(O=)C−置換アル
キル、(xii)R37aS−(O=)C−置換アルキル、(xiii)R37 O−(S=)C−置換アルキル、(xx)R37aS−(S=)C−置換アル
キル、(xxi)(R37aO)−P(=O)−置換アルキル、(xvi)シ
アノアルキル、(xxii)C〜C12アルケニル、(xviii)ハロアル
ケニル、(xix)C〜C12アルキニル、(xxii)シクロアルキル、(
xxi)(シクロアルキル)アルキル、(xxii)(シクロアルキル)アルケ
ニル、(xxiv)(シクロアルキル)アルキニル、(xxiv)シクロアルケ
ニル、(xxv)(シクロアルケニル)アルキル、(xxvii)(シクロアル
ケニル)アルケニル、(xxvii)(シクロアルケニル)アルキニル、(xx
viii)アリール、(xxx)(アリール)アルキル、(xxx)(アリール
)アルケニル、(xxxi)(アリール)アルキニル、(xxxii)複素環式
、(xxxiii)(複素環式)アルキル、(xxxiv)(複素環式)アルケ
ニル又は(xxxv)(複素環式)アルキニルであり、但し、Zが、−C(R 7a )(R37b)−N(R37b)−C(=O)−O−、−C(R37a)(
37b)−N(R37b)−C(=S)−O−、−C(R37a)(R37b )−N(R37b)−C(=O)−S−、−C(R37a)(R37b)−N(
37b)−C(=S)−S−、−C(R37a)(R37b)−O−C(=O
)−O−、−C(R37a)(R37b)−O−C(=S)−O−、−C(R 7a )(R37b)−S−C(=O)−O−、−C(R37a)(R37b)−
S−C(=S)−O−、−C(R37a)(R37b)−O−C(=O)−S−
、−C(R37a)(R37b)−O−C(=S)−S−、−C(R37a)(
37b)−S−C(=O)−S−又は−C(R37a)(R37b)−S−C
(=S)−S−であるとき、R14は水素以外であり、 R37a、R37b、R47及びR48は、それぞれ現れるとき独立に、(i
)水素、(ii)C〜C12アルキル、(iii)ハロアルキル、(iv)ヒ
ドロキシアルキル、(v)アルコキシアルキル、(vi)C〜C12アルケニ
ル、(vii)ハロアルケニル、(viii)C〜C12アルキニル、(ix
)シクロアルキル、(x)(シクロアルキル)アルキル、(xi)(シクロアル
キル)アルケニル、(xii)(シクロアルキル)アルキニル、(xiii)シ
クロアルケニル、(xiv)(シクロアルケニル)アルキル、(xv)(シクロ
アルケニル)アルケニル、(xvi)(シクロアルケニル)アルキニル、(xv
ii)アリール、(xviii)(アリール)アルキル、(xix)(アリール
)アルケニル、(xx)(アリール)アルキニル、(xxi)複素環式、(xx
ii)(複素環式)アルキル、(xxiii)(複素環式)アルケニル及び(x
xiv)(複素環式)アルキニルからなる群から選択され、 R37cは、それぞれ現れるとき独立に、(i)水素、(ii)C〜C12 アルキル、(iii)ハロアルキル、(iv)C〜C12アルケニル、(v)
ハロアルケニル、(vi)C〜C12アルキニル、(vii)シクロアルキル
、(viii)(シクロアルキル)アルキル、(ix)(シクロアルキル)アル
ケニル、(x)(シクロアルキル)アルキニル、(xi)シクロアルケニル、(
xii)(シクロアルケニル)アルキル、(xiii)(シクロアルケニル)ア
ルケニル、(xiv)(シクロアルケニル)アルキニル、(xv)アリール、(
xvi)(アリール)アルキル、(xvii)(アリール)アルケニル、(xv
iii)(アリール)アルキニル、(xix)複素環式、(xx)(複素環式)
アルキル、(xxi)(複素環式)アルケニル、(xxiii)(複素環式)ア
ルキニル、(xxiii)−C(=O)−R14、(xxiv)−C(=S)−
14、(xxv)−S(O)−R14及び(xxvi)ヒドロキシアルキル
からなる群から選択され、 又は、Zが−C(R37a)(R37b)−N(R37c)−であるとき、N
(R37c)とR14とは一緒になったときアジド基であり、 又は、Zが−C(R37a)(R37b)−N(O)(R37c)−であると
き、N(O)(R37c)とR14とは一緒になったとき、少なくとも1個のN
−酸化された環窒素原子を有するN−酸化された3〜7員の複素環式環であり、 又は、Zが−C(R37a)(OR37c)−、−C(R37a)(SR37 )−若しくは−C(R37a)(N(R37b)(R37c))−であるとき
、R37a、R14及びそれらが結合している炭素原子は一緒になったとき、シ
クロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル若しくはシクロヘキセニル環
を形成し、 R15は、(i)水素、(ii)ヒドロキシ、(iii)アミノ、(iv)C 〜C12アルキル、(v)ハロアルキル、(vi)C〜C12アルケニル、
(vii)ハロアルケニル、(viii)シクロアルキル、(ix)(シクロア
ルキル)アルキル、(x)(シクロアルキル)アルケニル、(xi)シクロアル
ケニル、(xii)(シクロアルケニル)アルキル、(xiii)(シクロアル
ケニル)アルケニル、(xiv)アリール、(xv)(アリール)アルキル、(
xvi)(アリール)アルケニル、(xvii)複素環式、(xviii)(複
素環式)アルキル及び(xix)(複素環式)アルケニルからなる群から選択さ
れる)、 からなる群から選択され、 又は、R及びRは、それらが結合している原子と一緒になって、3〜8個
の環原子を有する炭素環式環若しくは複素環式環を形成し、 Rは、それぞれ現れるとき独立に、(a)水素、(b)−CH(R38 、(c)−(CH−O−R40、(d)C〜Cアルキニル、(e)シ
クロプロピル、(f)シクロブチル、(g)−C(=Q)−R17及び(h)
−(CH−N(R19(式中、rは0、1又は2である)からなる群
から選択され、但し、1個のRが−O−R40又は−N(R19であると
き、他のRは−O−R40又は−N(R19以外であり、 Qは、O、S又はN(R18)であり、 R17及びR18は、独立に、それぞれ現れるとき、水素、メチル及びエチル
からなる群から選択され、 R19、R38及びR40は、独立に、それぞれ現れるとき、(i)水素、(
ii)C〜C12アルキル、(iii)ハロアルキル、(iv)C〜C12 アルケニル、(v)ハロアルケニル、(vi)シクロアルキル、(vii)(シ
クロアルキル)アルキル、(viii)(シクロアルキル)アルケニル、(ix
)シクロアルケニル、(x)(シクロアルケニル)アルキル、(xi)(シクロ
アルケニル)アルケニル、(xii)アリール、(xiii)(アリール)アル
キル、(xiv)(アリール)アルケニル、(xv)複素環式、(xvi)(複
素環式)アルキル及び(xvii)(複素環式)アルケニルからなる群から選択
され、 若しくは1個のR19はN−保護基であり、 又は、2個のR基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜
6個の環原子を有する炭素環式環若しくは複素環式環を形成し、 Yは、(a)C〜Cアルキル、(b)C〜Cハロアルキル、(c)C 〜Cアルケニル、(d)C〜Cハロアルケニル、(e)C〜Cアル
キニル、(f)C〜Cシクロアルキル、(g)C〜Cシクロアルキル−
〜Cアルキル、(h)Cシクロアルケニル、(i)Cシクロアルケニ
ル−C〜Cアルキル、(j)Cシクロアルケニル−C〜Cアルケニル
、(k)−(CHR39OR20、(l)−CH(OR20)−CH(O
20)、(m)−(CHR39SR21、(n)フェニル、(o)ハロ置
換フェニル、(p)−(CHR39C(=Q)R22、(q)−(CHR 39N(=Q)、(r)−N(O)=CHCH、(s)−(CHR39N(CH)R24及び(t)3〜6個の環原子を有する複素環式環(式中
、nは0、1又は2であり、Qは、O、S、NR25又はCHR26であり、
は、NR41又はCHR42であり、 R20はそれぞれ現れるとき、独立に、(i)メチル、(ii)エチル、(i
ii)n−プロピル、(iv)イソプロピル、(v)C〜Cハロアルキル、
(vi)ビニル、(vii)プロペニル、(viii)イソプロペニル、(ix
)アリル、(x)C〜Cハロアルケニル、(xi)アミノ、(xii)−N
HCH、(xiii)−N(CH、(xiv)−NHCHCH、(
xv)−N(CH)(CHCH)、(xvi)−N(CHCH
は(xvii)−N(=CH)であり、 R21は、(i)水素、(ii)メチル、(iii)エチル、(iv)n−プ
ロピル、(v)イソプロピル、(vi)C〜Cハロアルキル、(vii)ビ
ニル、(viii)プロペニル、(ix)イソプロペニル、(x)アリル又は(
xi)C〜Cハロアルケニルであり、 R22は、(i)水素、(ii)メチル、(iii)エチル、(iv)n−プ
ロピル、(v)イソプロピル、(vi)ヒドロキシ、(vii)チオール、(v
iii)メトキシ、(ix)エトキシ、(x)n−プロポキシ、(xi)イソプ
ロポキシ、(xii)シクロプロピルオキシ、(xiii)メチルチオ、(xi
v)エチルチオ、(xv)n−プロピルチオ、(xvi)イソプロピルチオ、(
xvii)シクロプロピルチオ、(xviii)ビニル、(xix)プロペニル
、(xx)イソプロペニル、(xxi)アリル、(xxii)−N(R28a
(R28b)、(xxiii)−CH29、(xxiv)アミノメチル、(
xxv)ヒドロキシメチル、(xxvi)チオールメチル、(xxvii)−N
HNH、(xxviii)−N(CH)NH又は(xxix)−NHNH
(CH)であり、 R23及びR39は、独立に水素又はメチルであり、 R41及びR42は、独立に、水素、メチル又はエチルであり、 R24は、(i)水素、(ii)C〜Cアルキル、(iii)C〜C アルケニル、(iv)C〜Cアルキニル、(v)シクロプロピル、(vi)
−C(=Q)−R30、(v)−OR31及び(vi)−N(R32(式
中、Qは、O、S又はN(R33)である)からなる群から選択され、 R25は、ヒドロキシ、メチル、エチル、アミノ、−CN又は−NOであり
、 R26基は、水素、メチル又はエチルであり、 R28aは、水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、アミノ、−NHCH、−
NH(CH、メトキシ、エトキシ又は−CNであり、 R28bは、水素、メチル又はエチルであり、 又はR28a、R28b及びそれらが結合している窒素は、一緒になってアゼ
チジニルを表わし、 R29基は、水素、ヒドロキシ、チオール、メチル、エチル、アミノ、メトキ
シ、エトキシ、メチルチオ、エチルチオ、メチルアミノ又はエチルアミノであり
、 R30基は、水素、メチル、エチル、−OR34、−SR34、−N(R35、−NHOH、−NHNH、−N(CH)NH又は−N(CHCH )NHであり、 R31及びR32置換基は、それぞれ現れるとき、独立に水素、メチル又はエ
チルであり、 R33基は、水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、アミノ、−CN又は−NO であり、 R34基は、メチル又はエチルであり、 R35基は、独立に水素、メチル又はエチルであり、 但し、QがCHR26であるとき、R22は、水素、−CH、−C 、−C、−OCH、−SCH、−O−C及び−S−C
らなる群から選択される)からなる群から選択され、 R及びRは、独立に、(b)水素、(b)C〜C12アルキル、(c)
〜C12アルケニル、(d)シクロアルキル、(e)(シクロアルキル)ア
ルキル、(f)(シクロアルキル)アルケニル、(g)シクロアルケニル、(h
)(シクロアルケニル)アルキル、(i)(シクロアルケニル)アルケニル、(
j)アリール、(k)(アリール)アルキル、(l)(アリール)アルケニル、
(m)複素環式、(n)(複素環式)アルキル、(o)(複素環式)アルケニル
、(p)−OR37a及び(q)−N(R37aからなる群から選択され、
そして R、R及びR10は、独立に、(a)水素、(b)C〜Cアルキル、
(c)C〜Cアルケニル、(d)C〜Cシクロアルキル、(e)C
シクロアルケニル及び(f)フッ素からなる群から選択され、但し、R
及びR10のそれぞれに於いて、水素以外の原子の合計数は6個以下の原子
である] の化合物又はその薬物的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグ。
【化3】 または
【化4】 (式中、R、R、R、R、R、R、R、R、R、R10、X
、Y及びZは、前記定義された通りである) を有する、請求項1に記載の化合物。
【化5】
【化6】 (式中、R、R、R、R、R、R、R、R、R、R10、X
、Y及びZは、前記定義された通りであり、R及びRは共に同一のもので
はない) によって示される相対立体化学を有する、請求項2に記載の化合物。
【化7】 (式中、Yは、−CH−、−O−、−S−又は−NH−であり、そしてY は、−C(=O)−又は−C(Raa)(Rbb)−(式中、Raa及びRbb は、独立に、水素、C〜C低級アルキル、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキ
シエチル、2−ヒドロキシエチル、アミノメチル、1−アミノエチル、2−アミ
ノエチル、チオールメチル、1−チオールエチル、2−チオールエチル、メトキ
シメチル、N−メチルアミノメチル及びメチルチオメチルからなる群から選択さ
れる)である) であり、 R及びRが、独立に、水素、複素環式及び−Z−R14(式中、Z及びR 14 は前記定義された通りである)から選択され、R及びRの一方は水素以
外であり、 Zが、−O−、−S−又は−CH(R)−(式中、Rは、水素、低級ア
ルキル若しくは−(CHN(R19(式中、r及びR19は前記定義
された通りである)であるか又はRは、水素、低級アルキル若しくは−(CH N(R19(式中、r及びR19は前記定義された通りである)であ
る)であり、 R及びRが、独立に、水素又は低級アルキルであり、 R及びRが、独立に、水素、フルオロ又は低級アルキルであり、 R10が、水素、フルオロ又は低級アルキルであり、そして Yが、C〜Cアルケニル、C〜Cハロアルケニル、−C(=Q)R 22 、−N(=Q)、−N(O)=CHCH、−NR2324又は3〜6
個の環原子を有する複素環式環(式中、R22、R23、R24、Q及びQ は、前記定義された通りである)である、請求項1に記載の化合物。
【化8】 または
【化9】 (式中、R、R、R、R、R、R、R、R、R、R10、X
、Y及びZは、前記定義された通りである) を有する、請求項4記載の化合物。
【化10】
【化11】 (式中、R、R、R、R、R、R、R、R、R、R10、X
、Y及びZは、前記定義された通りであり、R及びRは共に同一のもので
はない) によって示される相対立体化学を有する、請求項4記載の化合物。
【化12】 (式中、Yは−CH−であり、そしてYは、−C(=O)−又は−C(R aa )(Rbb)−(式中、Raa及びRbbは、独立に、水素、C〜C
級アルキル、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル及び2−ヒドロキシエチ
ルからなる群から選択される)である) であり、 R及びRが、独立に、水素、複素環式及び−Z−R14(式中、Z及びR 14 は前記定義された通りである)から選択され、R及びRの一方は水素以
外であり、 Zが、−O−、−S−又は−CH(R)−(式中、Rは、水素、低級ア
ルキル若しくは−(CHN(R19(式中、r及びR19は前記定義
された通りである)であるか又はRは、水素、低級アルキル若しくは−(CH N(R19(式中、r及びR19は前記定義された通りである)であ
る)であり、 R及びRが、独立に、水素又は低級アルキルであり、 R及びRが、独立に、水素又は低級アルキルであり、 R10が、水素又は低級アルキルであり、そして Yが、C〜Cアルケニル、C〜Cハロアルケニル、−C(=Q)R 22 、−N(=Q)、−N(O)=CHCH又は5個の環原子を有し、また
1個又は2個の二重結合を含有する複素環式環(式中、R22、Q及びQ
、前記定義された通りである)である、請求項1に記載の化合物。
【化13】 または
【化14】 (式中、R、R、R、R、R、R、R、R、R、R10、X
、Y及びZは、前記定義された通りである) を有する、請求項7に記載の化合物。
【化15】
【化16】 (式中、R、R、R、R、R、R、R、R、R、R10、X
、Y及びZは、前記定義された通りであり、R及びRは共に同一のもので
はない) によって示される相対立体化学を有する、請求項7に記載の化合物。
【請求項10】 式中、 Rが前記定義された通りであり、 −X−Rが、R−C(=O)−NH−、R−NH−C(=O)−、R −NH−SO−又はR−SO−NH−(式中、Rは、C〜C低級ア
ルキル、ハロC〜C低級アルキル、C〜Cアルケニル又はハロC〜C アルケニルである)であるか又は −X−Rが、
【化17】 (式中、Yは−CH−であり、そしてYは、−C(=O)−又は−C(R aa )(Rbb)−(式中、Raa及びRbbは、独立に、水素、C〜C
級アルキル、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル及び2−ヒドロキシエチ
ルからなる群から選択される)である) であり、 R及びRが、独立に、水素、複素環式及び−Z−R14(式中、Z及びR 14 は前記定義された通りである)から選択され、R及びRの一方は水素以
外であり、 Zが、−O−、−S−又は−CH(R)−(式中、Rは、水素、低級ア
ルキル若しくは−(CHN(R19(式中、r及びR19は前記定義
された通りである)であるか又はRは、水素、低級アルキル若しくは−(CH N(R19(式中、r及びR19は前記定義された通りである)であ
る)であり、 R及びRが、独立に、水素又は低級アルキルであり、 R及びRが、独立に、水素又は低級アルキルであり、 R10が、水素又は低級アルキルであり、そして Yが、C〜Cアルケニル、C〜Cハロアルケニル又は5個の環原子を
有し、また1個又は2個の二重結合を含有する複素環式環である、請求項1に記
載の化合物。
【請求項11】 式:
【化18】 または
【化19】 (式中、R、R、R、R、R、R、R、R、R、R10、X
、Y及びZは、前記定義された通りである) を有する、請求項10に記載の化合物。
【請求項12】 式:
【化20】 または
【化21】 (式中、R、R、R、R、R、R、R、R、R、R10、X
、Y及びZは、前記定義された通りであり、R及びRは共に同一のもので
はない) によって示される相対立体化学を有する、請求項10に記載の化合物。
【請求項13】 式中、 Rが−COHであり、 −X−Rが、R−C(=O)−NH−、R−NH−C(=O)−、R −NH−SO−又はR−SO−NH−(式中、Rは、C〜C低級ア
ルキル又はハロC〜C低級アルキルである)であり、 R及びRが、独立に、水素、複素環式及び−Z−R14(式中、Z及びR 14 は前記定義された通りである)から選択され、R及びRの一方は水素以
外であり、 Zが、−O−、−S−又は−CH−であるか又はRが水素であり、 R及びRが、独立に、水素又は低級アルキルであり、 R及びRが、独立に、水素又は低級アルキルであり、 R10が、水素又は低級アルキルであり、そして Yが、C〜Cアルケニル、C〜Cハロアルケニル又は5個の環原子を
有し、また1個又は2個の二重結合を含有する複素環式環である、請求項1に記
載の化合物。
【化22】 (式中、R、R、R、R、R、R、R、R、R、R10、X
、Y及びZは、前記定義された通りである) を有する、請求項13に記載の化合物。
【化23】 (式中、R、R、R、R、R、R、R、R、R、R10、X
、Y及びZは、前記定義された通りであり、R及びRは共に同一のもので
はない) によって示される相対立体化学を有する、請求項14に記載の化合物。
【化24】 (式中、R、R、R、R、R、R、R、R、R、R10、X
、Y及びZは、前記定義された通りである) を有する、請求項16に記載の化合物。
【化25】 (式中、R、R、R、R、R、R、R、R、R、R10、X
、Y及びZは、前記定義された通りであり、R及びRは共に同一のもので
はない) によって示される相対立体化学を有する、請求項16に記載の化合物。
【請求項20】 式:
【化26】
【化27】 (式中、R、R、R、R、R、R、R、R、R、R10、X
、Y及びZは、前記定義された通りである) を有する、請求項19記載の化合物。
【化28】
【化29】 (式中、R、R、R、R、R、R、R、R、R、R10、X
、Y及びZは、前記定義された通りであり、R及びRは共に同一のもので
はない) によって示される相対立体化学を有する、請求項19記載の化合物。
【化30】 (式中、R、R、R、R、R、R、R、R、R、R10、X
、Y及びZは、前記定義された通りである) を有する、請求項22記載の化合物。
【化31】 (式中、R、R、R、R、R、R、R、R、R、R10、X
、Y及びZは、前記定義された通りであり、R及びRは共に同一のもので
はない) によって示される相対立体化学を有する、請求項22記載の化合物。
【化32】 または
【化33】 (式中、R、R、R、R、R、R、R、R、R、R10、X
、Y及びZは、前記定義された通りである) を有する、請求項25に記載の化合物。
【化34】 または
【化35】 (式中、R、R、R、R、R、R、R、R、R、R10、X
、Y及びZは、前記定義された通りであり、R及びRは共に同一のもので
はない) によって示される相対立体化学を有する、請求項25に記載の化合物。
【化36】 (式中、R、R、R、R、R、R、R、R、R、R10、X
、Y及びZは、前記定義された通りである) を有する、請求項28に記載の化合物。
【化37】 (式中、R、R、R、R、R、R、R、R、R、R10、X
、Y及びZは、前記定義された通りであり、R及びRは共に同一のもので
はない) によって示される相対立体化学を有する、請求項28に記載の化合物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考) A61K 31/421 A61K 31/421 4H006 A61P 31/16 A61P 31/16 43/00 111 43/00 111 C07C 233/52 C07C 233/52 237/24 237/24 271/22 271/22 271/24 271/24 C07D 233/54 C07D 233/54 263/32 263/32 307/24 307/24 405/04 405/04 (72)発明者 クー,ユイ−コイ アメリカ合衆国、イリノイ・60030、グレ イズレイク、ケンブリツジ・ドライブ・ 312 (72)発明者 チエン,ユアンウエイ アメリカ合衆国、イリノイ・60031、ガー ニー、ダーネル・レイン・788 (72)発明者 デゴイ,デイビツド・エイ アメリカ合衆国、ウイスコンシン・53142、 ケノーシヤ、フオーテイサード・アベニユ ー・6501 (72)発明者 ジランダ,ビンセント・エル アメリカ合衆国、イリノイ・60031、ガー ニー、サウス・フオーク・ドライブ・272 (72)発明者 グランポブニク,デイビツド・ジエイ アメリカ合衆国、イリノイ・60087、ウオ ーキーガン、ウオールナツト・ストリー ト・2500 (72)発明者 ケイテイ,ウオーレン・エム アメリカ合衆国、イリノイ・60031、ガー ニー、ノツブ・ヒル・レイン・152 (72)発明者 ケンプフ,デイル・ジエイ アメリカ合衆国、イリノイ・60048、リバ テイビル、タイラー・コート・256 (72)発明者 ケネデイ,エイプリル アメリカ合衆国、イリノイ・60030、グレ イズレイク、サウス・スラツサー・408 (72)発明者 リン,チエン アメリカ合衆国、イリノイ・60031、ガー ニー、タイム・コート・1138 (72)発明者 マデイガン,ダロルド・エル アメリカ合衆国、イリノイ・60007、エル ク・グローブ・ビレツジ、ウイスコンシ ン・908 (72)発明者 マツチモア,ステイーブン・ダブリユ アメリカ合衆国、イリノイ・60048、リバ テイビル、タマラツク・レイン・1168 (72)発明者 シヤム,ヒング・エル アメリカ合衆国、イリノイ・60060、マン ダライン、ナイツブリツジ・ドライブ・ 212 (72)発明者 スチユワート,ケント・デイ アメリカ合衆国、イリノイ・60031、ガー ニー、キングズ・ウエイ・ノース・4715 (72)発明者 ストール,ビンセント・エス アメリカ合衆国、イリノイ・60048、リバ テイビル、ノース・フアースト・ストリー ト・112 (72)発明者 ソン,ミンホワ アメリカ合衆国、イリノイ・60048、リバ テイビル、シーダー・グレン・ドライブ・ 1733 (72)発明者 ワン,ゲアリー・テイー アメリカ合衆国、イリノイ・60714、ナイ ルズ、オシオウラ・アベニユー・8602 (72)発明者 ワン,シエルダン アメリカ合衆国、イリノイ・60030、グレ イズレイク、トールボツト・レイン・1020 (72)発明者 イエユン,ミン・シー アメリカ合衆国、イリノイ・60030、グレ イズレイク、ノース・タンゲリイ・ドライ ブ・34422 (72)発明者 チヤオ,チエン アメリカ合衆国、イリノイ・60048、リバ テイビル、キヤツスルトン・ロード・1417 Fターム(参考) 4C037 DA11 4C056 AA01 AB01 AC02 AD01 AE03 BA13 4C063 AA01 BB01 CC73 DD25 EE01 4C086 AA01 AA03 BA03 BC38 BC69 GA02 GA07 MA01 MA04 NA14 ZB33 ZC20 4C206 AA01 AA03 DB11 DB43 FA44 GA02 GA25 HA22 MA01 MA04 NA14 ZB33 ZC20 4H006 AA01 AB29 BJ20 BN10 BS20 BT22 BU42 BV22 BV62 RA28

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 【請求項1】 式I、II又はIII: 【化1】 [式中、Rは、(b)−COH、(b)−CHCOH、(c)−SO H、(d)−CHSOH、(e)−SOH、(g)−CHSOH、(
    g)−PO、(h)−CHPO、(i)−POH、(j)−C
    POH、(l)テトラゾリル、(l)−CH−テトラゾリル、(m)−
    C(=O)−NH−S(O)−R11、(o)−CHC(=O)−NH−S
    (O)−R11、(o)−SON(T−R11)R12及び(p)−CH SON(T−R11)R12(式中、Tは、(i)結合、(ii)−C(=O
    )−、(iii)−C(=O)O−、(iv)−C(=O)S−、(v)−C(
    =O)NR36、(vi)−C(=S)O−、(vii)−C(=S)S−及び
    (viii)−C(=S)NR36−からなる群から選択される)からなる群か
    ら選択され、 R11は、(i)C〜C12アルキル、(ii)C〜C12アルケニル、
    (iii)シクロアルキル、(iv)(シクロアルキル)アルキル、(w)(シ
    クロアルキル)アルケニル、(vi)シクロアルケニル、(vii)(シクロア
    ルケニル)アルキル、(ix)(シクロアルケニル)アルケニル、(ix)アリ
    ール、(x)(アリール)アルキル、(xi)(アリール)アルケニル、(xv
    iii)複素環式、(xiii)(複素環式)アルキル及び(xix)(xiv
    )(複素環式)アルケニルからなる群から選択され、そして R12及びR36は、独立に、(i)水素、(ii)C〜C12アルキル、
    (iii)C〜C12アルケニル、(iv)シクロアルキル、(v)(シクロ
    アルキル)アルキル、(vi)(シクロアルキル)アルケニル、(vii)シク
    ロアルケニル、(viii)(シクロアルケニル)アルキル、(ix)(シクロ
    アルケニル)アルケニル、(x)アリール、(xi)(アリール)アルキル、(
    xii)(アリール)アルケニル、(xiii)複素環式、(xiv)(複素環
    式)アルキル及び(xv)(複素環式)アルケニルからなる群から選択され、 Xは、(a)−C(=O)−N(R)−、(b)−N(R)−C(=O)
    −、(c)−C(=S)−N(R)−、(d)−N(R)−C(=S)−、
    (e)−N(R)−SO−及び(f)−SO−N(R)−(式中、R は、水素、C〜C低級アルキル又はシクロプロピルである)からなる群から
    選択され、 Rは、(a)水素、(b)C〜Cアルキル、(c)C〜Cアルケニ
    ル、(d)C〜Cシクロアルキル、(e)C〜Cシクロアルケニル、(
    f)ハロC〜Cアルキル及び(g)ハロC〜Cアルケニルからなる群か
    ら選択されるか又はR−X−は、 【化2】 (式中、Yは、−CH−、−O−、−S−又は−NH−であり、そしてY は、−C(=O)−又は−C(Raa)(Rbb)−(式中、Raa及びRbb は、独立に、水素、C〜C低級アルキル、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキ
    シエチル、2−ヒドロキシエチル、アミノメチル、1−アミノエチル、2−アミ
    ノエチル、チオールメチル、1−チオールエチル、2−チオールエチル、メトキ
    シメチル、N−メチルアミノメチル及びメチルチオメチルからなる群から選択さ
    れる)である) であり、 Zは、−O−、−S−又はC(Rであり、 R及びRは、独立に、(a)水素、(b)シクロアルキル、(c)シクロ
    アルケニル、(d)複素環式、(e)アリール及び(f)−Z−R14(式中、
    Zは、(ii)−C(R37a)(R37b)−、(ii)−C(R47)=C
    (R48)−、(iii)−C≡C−、(iv)−C(=O)−、(v)−C(
    =S)−、(vi)−C(=NR15)−、(vii)−C(R37a)(OR 37c )−、(viii)−C(R37a)(SR37c)−、(ix)−C(
    37a)(N(R37b)(R37c))−、(x)−C(R37a)(R 7b )−O−、(xi)−C(R37a)(R37b)−N(R37c)−、(
    xii)−C(R37a)(R37b)−N(O)(R37c)−、(xiii
    )−C(R37a)(R37b)−N(OH)−、(xiv)−C(R37a
    (R37b)−S−、(xv)−C(R37a)(R37b)−S(O)−、(
    xvi)−C(R37a)(R37b)−S(O)−、(xviii)−C(
    37a)(R37b)−C(=O)−、(xviii)−C(R37a)(R 37b )−C(=S)−、(xxi)−C(R37a)(R37b)−C(=N
    15)−、(xx)−C(R37a)(OR37c)−C(=O)−、(xx
    i)−C(R37a)(SR37c)−C(=O)−、(xxii)−C(R 7a )(OR37c)−C(=S)−、(xxiii)−C(R37a)(SR 37c )−C(=S)−、(xxiv)−C(=O)−C(R37a)(OR 7c )−、(xxv)−C(=O)−C(R37a)(SR37c)−、(xx
    vi)−C(=S)−C(R37a)(OR37c)−、(xxvii)−C(
    =S)−C(R37a)(SR37c)−、(xxviii)−C(R37a
    (OR37c)−C(R37a)(OR37c)−、(xxix)−C(R37 )(SR37c)−C(R37a)(OR37c)−、(xxx)−C(R 7a )(OR37c)−C(R37a)(SR37c)−、(xxxi)−C(
    37a)(SR37c)−C(R37a)(SR37c)−、(xxxii)
    −C(=O)−C(=O)−、(xxxiii)−C(=S)−C(=S)−、
    (xxxiv)−C(=O)−O−、(xxxv)−C(=O)−S−、(xx
    xvi)−C(=S)−O−、(xxxvii)−C(=S)−S−、(xxx
    viii)−C(=O)−N(R37a)−、(xxxix)−C(=S)−N
    (R37a)−、(xl)−C(R37a)(R37b)−C(=O)−N(R 37a )−、(xli)−C(R37a)(R37b)−C(=S)−N(R 7a )−、(xlii)−C(R37a)(R37b)−C(=O)−O−、(
    xliii)−C(R37a)(R37b)−C(=O)−S−、(xliv)
    −C(R37a)(R37b)−C(=S)−O−、(xlv)−C(R37a )(R37b)−C(=S)−S−、(xlvi)−C(R37a)(R37b )−N(R37b)−C(=O)−、(xlvii)−C(R37a)(R37 )−N(R37b)−C(=S)−、(xlviii)−C(R37a)(R 37b )−O−C(=O)−、(xlix)−C(R37a)(R37b)−S
    −C(=O)−、(l)−C(R37a)(R37b)−O−C(=S)−、(
    li)−C(R37a)(R37b)−S−C(=S)−、(lii)−C(R 37a )(R37b)−N(R37b)−C(=O)−N(R37a)−、(l
    iii)−C(R37a)(R37b)−N(R37b)−C(=S)−N(R 37a )−、(liv)−C(R37a)(R37b)−N(R37b)−C(
    =O)−O−、(lv)−C(R37a)(R37b)−N(R37b)−C(
    =O)−S−、(lvi)−C(R37a)(R37b)−N(R37b)−C
    (=S)−O−、(lvii)−C(R37a)(R37b)−N(R37b
    −C(=S)−S−、(lviii)−C(R37a)(R37b)−O−C(
    =O)−N(R37a)−、(lix)−C(R37a)(R37b)−S−C
    (=O)−N(R37a)−、(lx)−C(R37a)(R37b)−O−C
    (=S)−N(R37a)−、(lxi)−C(R37a)(R37b)−S−
    C(=S)−N(R37a)−、(lxii)−C(R37a)(R37b)−
    O−C(=O)−O−、(lxiii)−C(R37a)(R37b)−S−C
    (=O)−O−、(lxiv)−C(R37a)(R37b)−O−C(=O)
    −S−、(lxv)−C(R37a)(R37b)−S−C(=O)−S−、(
    lxvi)−C(R37a)(R37b)−O−C(=S)−O−、(lxvi
    i)−C(R37a)(R37b)−S−C(=S)−O−、(lxviii)
    −C(R37a)(R37b)−O−C(=S)−S−、(lxix)−C(R 37a )(R37b)−S−C(=S)−S−又は(lxx)−C(R37a
    (R37b)−C(R37a)(OR37c)−であり、 R14は、(i)水素、(ii)C〜C12アルキル、(iii)ハロアル
    キル、(iv)ヒドロキシアルキル、(v)チオール置換アルキル、(vi)R 37c O−置換アルキル、(vii)R37cS−置換アルキル、(viii)
    アミノアルキル、(ix)(R37c)NH−置換アルキル、(x)(R37a )(R37c)N−置換アルキル、(xi)R37aO−(O=)C−置換アル
    キル、(xii)R37aS−(O=)C−置換アルキル、(xiii)R37 O−(S=)C−置換アルキル、(xx)R37aS−(S=)C−置換アル
    キル、(xxi)(R37aO)−P(=O)−置換アルキル、(xvi)シ
    アノアルキル、(xxii)C〜C12アルケニル、(xviii)ハロアル
    ケニル、(xix)C〜C12アルキニル、(xxii)シクロアルキル、(
    xxi)(シクロアルキル)アルキル、(xxii)(シクロアルキル)アルケ
    ニル、(xxiv)(シクロアルキル)アルキニル、(xxiv)シクロアルケ
    ニル、(xxv)(シクロアルケニル)アルキル、(xxvii)(シクロアル
    ケニル)アルケニル、(xxvii)(シクロアルケニル)アルキニル、(xx
    viii)アリール、(xxx)(アリール)アルキル、(xxx)(アリール
    )アルケニル、(xxxi)(アリール)アルキニル、(xxxii)複素環式
    、(xxxiii)(複素環式)アルキル、(xxxiv)(複素環式)アルケ
    ニル又は(xxxv)(複素環式)アルキニルであり、但し、Zが、−C(R 7a )(R37b)−N(R37b)−C(=O)−O−、−C(R37a)(
    37b)−N(R37b)−C(=S)−O−、−C(R37a)(R37b )−N(R37b)−C(=O)−S−、−C(R37a)(R37b)−N(
    37b)−C(=S)−S−、−C(R37a)(R37b)−O−C(=O
    )−O−、−C(R37a)(R37b)−O−C(=S)−O−、−C(R 7a )(R37b)−S−C(=O)−O−、−C(R37a)(R37b)−
    S−C(=S)−O−、−C(R37a)(R37b)−O−C(=O)−S−
    、−C(R37a)(R37b)−O−C(=S)−S−、−C(R37a)(
    37b)−S−C(=O)−S−又は−C(R37a)(R37b)−S−C
    (=S)−S−であるとき、R14は水素以外であり、 R37a、R37b、R47及びR48は、それぞれ現れるとき独立に、(i
    )水素、(ii)C〜C12アルキル、(iii)ハロアルキル、(iv)ヒ
    ドロキシアルキル、(v)アルコキシアルキル、(vi)C〜C12アルケニ
    ル、(vii)ハロアルケニル、(viii)C〜C12アルキニル、(ix
    )シクロアルキル、(x)(シクロアルキル)アルキル、(xi)(シクロアル
    キル)アルケニル、(xii)(シクロアルキル)アルキニル、(xiii)シ
    クロアルケニル、(xiv)(シクロアルケニル)アルキル、(xv)(シクロ
    アルケニル)アルケニル、(xvi)(シクロアルケニル)アルキニル、(xv
    ii)アリール、(xviii)(アリール)アルキル、(xix)(アリール
    )アルケニル、(xx)(アリール)アルキニル、(xxi)複素環式、(xx
    ii)(複素環式)アルキル、(xxiii)(複素環式)アルケニル及び(x
    xiv)(複素環式)アルキニルからなる群から選択され、 R37cは、それぞれ現れるとき独立に、(i)水素、(ii)C〜C12 アルキル、(iii)ハロアルキル、(iv)C〜C12アルケニル、(v)
    ハロアルケニル、(vi)C〜C12アルキニル、(vii)シクロアルキル
    、(viii)(シクロアルキル)アルキル、(ix)(シクロアルキル)アル
    ケニル、(x)(シクロアルキル)アルキニル、(xi)シクロアルケニル、(
    xii)(シクロアルケニル)アルキル、(xiii)(シクロアルケニル)ア
    ルケニル、(xiv)(シクロアルケニル)アルキニル、(xv)アリール、(
    xvi)(アリール)アルキル、(xvii)(アリール)アルケニル、(xv
    iii)(アリール)アルキニル、(xix)複素環式、(xx)(複素環式)
    アルキル、(xxi)(複素環式)アルケニル、(xxiii)(複素環式)ア
    ルキニル、(xxiii)−C(=O)−R14、(xxiv)−C(=S)−
    14、(xxv)−S(O)−R14及び(xxvi)ヒドロキシアルキル
    からなる群から選択され、 又は、Zが−C(R37a)(R37b)−N(R37c)−であるとき、N
    (R37c)とR14とは一緒になったときアジド基であり、 又は、Zが−C(R37a)(R37b)−N(O)(R37c)−であると
    き、N(O)(R37c)とR14とは一緒になったとき、少なくとも1個のN
    −酸化された環窒素原子を有するN−酸化された3〜7員の複素環式環であり、 又は、Zが−C(R37a)(OR37c)−、−C(R37a)(SR37 )−若しくは−C(R37a)(N(R37b)(R37c))−であるとき
    、R37a、R14及びそれらが結合している炭素原子は一緒になったとき、シ
    クロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル若しくはシクロヘキセニル環
    を形成し、 R15は、(i)水素、(ii)ヒドロキシ、(iii)アミノ、(iv)C 〜C12アルキル、(v)ハロアルキル、(vi)C〜C12アルケニル、
    (vii)ハロアルケニル、(viii)シクロアルキル、(ix)(シクロア
    ルキル)アルキル、(x)(シクロアルキル)アルケニル、(xi)シクロアル
    ケニル、(xii)(シクロアルケニル)アルキル、(xiii)(シクロアル
    ケニル)アルケニル、(xiv)アリール、(xv)(アリール)アルキル、(
    xvi)(アリール)アルケニル、(xvii)複素環式、(xviii)(複
    素環式)アルキル及び(xix)(複素環式)アルケニルからなる群から選択さ
    れる)、 からなる群から選択され、 又は、R及びRは、それらが結合している原子と一緒になって、3〜8個
    の環原子を有する炭素環式環若しくは複素環式環を形成し、 Rは、それぞれ現れるとき独立に、(a)水素、(b)−CH(R38 、(c)−(CH−O−R40、(d)C〜Cアルキニル、(e)シ
    クロプロピル、(f)シクロブチル、(g)−C(=Q)−R17及び(h)
    −(CH−N(R19(式中、rは0、1又は2である)からなる群
    から選択され、但し、1個のRが−O−R40又は−N(R19であると
    き、他のRは−O−R40又は−N(R19以外であり、 Qは、O、S又はN(R18)であり、 R17及びR18は、独立に、それぞれ現れるとき、水素、メチル及びエチル
    からなる群から選択され、 R19、R38及びR40は、独立に、それぞれ現れるとき、(i)水素、(
    ii)C〜C12アルキル、(iii)ハロアルキル、(iv)C〜C12 アルケニル、(v)ハロアルケニル、(vi)シクロアルキル、(vii)(シ
    クロアルキル)アルキル、(viii)(シクロアルキル)アルケニル、(ix
    )シクロアルケニル、(x)(シクロアルケニル)アルキル、(xi)(シクロ
    アルケニル)アルケニル、(xii)アリール、(xiii)(アリール)アル
    キル、(xiv)(アリール)アルケニル、(xv)複素環式、(xvi)(複
    素環式)アルキル及び(xvii)(複素環式)アルケニルからなる群から選択
    され、 若しくは1個のR19はN−保護基であり、 又は、2個のR基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜
    6個の環原子を有する炭素環式環若しくは複素環式環を形成し、 Yは、(a)C〜Cアルキル、(b)C〜Cハロアルキル、(c)C 〜Cアルケニル、(d)C〜Cハロアルケニル、(e)C〜Cアル
    キニル、(f)C〜Cシクロアルキル、(g)C〜Cシクロアルキル−
    〜Cアルキル、(h)Cシクロアルケニル、(i)Cシクロアルケニ
    ル−C〜Cアルキル、(j)Cシクロアルケニル−C〜Cアルケニル
    、(k)−(CHR39OR20、(l)−CH(OR20)−CH(O
    20)、(m)−(CHR39SR21、(n)フェニル、(o)ハロ置
    換フェニル、(p)−(CHR39C(=Q)R22、(q)−(CHR 39N(=Q)、(r)−N(O)=CHCH、(s)−(CHR39N(CH)R24及び(t)3〜6個の環原子を有する複素環式環(式中
    、nは0、1又は2であり、Qは、O、S、NR25又はCHR26であり、
    は、NR41又はCHR42であり、 R20はそれぞれ現れるとき、独立に、(i)メチル、(ii)エチル、(i
    ii)n−プロピル、(iv)イソプロピル、(v)C〜Cハロアルキル、
    (vi)ビニル、(vii)プロペニル、(viii)イソプロペニル、(ix
    )アリル、(x)C〜Cハロアルケニル、(xi)アミノ、(xii)−N
    HCH、(xiii)−N(CH、(xiv)−NHCHCH、(
    xv)−N(CH)(CHCH)、(xvi)−N(CHCH
    は(xvii)−N(=CH)であり、 R21は、(i)水素、(ii)メチル、(iii)エチル、(iv)n−プ
    ロピル、(v)イソプロピル、(vi)C〜Cハロアルキル、(vii)ビ
    ニル、(viii)プロペニル、(ix)イソプロペニル、(x)アリル又は(
    xi)C〜Cハロアルケニルであり、 R22は、(i)水素、(ii)メチル、(iii)エチル、(iv)n−プ
    ロピル、(v)イソプロピル、(vi)ヒドロキシ、(vii)チオール、(v
    iii)メトキシ、(ix)エトキシ、(x)n−プロポキシ、(xi)イソプ
    ロポキシ、(xii)シクロプロピルオキシ、(xiii)メチルチオ、(xi
    v)エチルチオ、(xv)n−プロピルチオ、(xvi)イソプロピルチオ、(
    xvii)シクロプロピルチオ、(xviii)ビニル、(xix)プロペニル
    、(xx)イソプロペニル、(xxi)アリル、(xxii)−N(R28a
    (R28b)、(xxiii)−CH29、(xxiv)アミノメチル、(
    xxv)ヒドロキシメチル、(xxvi)チオールメチル、(xxvii)−N
    HNH、(xxviii)−N(CH)NH又は(xxix)−NHNH
    (CH)であり、 R23及びR39は、独立に水素又はメチルであり、 R41及びR42は、独立に、水素、メチル又はエチルであり、 R24は、(i)水素、(ii)C〜Cアルキル、(iii)C〜C アルケニル、(iv)C〜Cアルキニル、(v)シクロプロピル、(vi)
    −C(=Q)−R30、(v)−OR31及び(vi)−N(R32(式
    中、Qは、O、S又はN(R33)である)からなる群から選択され、 R25は、ヒドロキシ、メチル、エチル、アミノ、−CN又は−NOであり
    、 R26基は、水素、メチル又はエチルであり、 R28aは、水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、アミノ、−NHCH、−
    NH(CH、メトキシ、エトキシ又は−CNであり、 R28bは、水素、メチル又はエチルであり、 又はR28a、R28b及びそれらが結合している窒素は、一緒になってアゼ
    チジニルを表わし、 R29基は、水素、ヒドロキシ、チオール、メチル、エチル、アミノ、メトキ
    シ、エトキシ、メチルチオ、エチルチオ、メチルアミノ又はエチルアミノであり
    、 R30基は、水素、メチル、エチル、−OR34、−SR34、−N(R35、−NHOH、−NHNH、−N(CH)NH又は−N(CHCH )NHであり、 R31及びR32置換基は、それぞれ現れるとき、独立に水素、メチル又はエ
    チルであり、 R33基は、水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、アミノ、−CN又は−NO であり、 R34基は、メチル又はエチルであり、 R35基は、独立に水素、メチル又はエチルであり、 但し、QがCHR26であるとき、R22は、水素、−CH、−C 、−C、−OCH、−SCH、−O−C及び−S−C
    らなる群から選択される)からなる群から選択され、 R及びRは、独立に、(b)水素、(b)C〜C12アルキル、(c)
    〜C12アルケニル、(d)シクロアルキル、(e)(シクロアルキル)ア
    ルキル、(f)(シクロアルキル)アルケニル、(g)シクロアルケニル、(h
    )(シクロアルケニル)アルキル、(i)(シクロアルケニル)アルケニル、(
    j)アリール、(k)(アリール)アルキル、(l)(アリール)アルケニル、
    (m)複素環式、(n)(複素環式)アルキル、(o)(複素環式)アルケニル
    、(p)−OR37a及び(q)−N(R37aからなる群から選択され、
    そして R、R及びR10は、独立に、(a)水素、(b)C〜Cアルキル、
    (c)C〜Cアルケニル、(d)C〜Cシクロアルキル、(e)C
    シクロアルケニル及び(f)フッ素からなる群から選択され、但し、R
    及びR10のそれぞれに於いて、水素以外の原子の合計数は6個以下の原子
    である] の化合物又はその薬物的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグ。 【請求項2】 式: 【化3】 または 【化4】 (式中、R、R、R、R、R、R、R、R、R、R10、X
    、Y及びZは、前記定義された通りである) を有する、請求項1に記載の化合物。 【請求項3】 式: 【化5】 【化6】 (式中、R、R、R、R、R、R、R、R、R、R10、X
    、Y及びZは、前記定義された通りであり、R及びRは共に同一のもので
    はない) によって示される相対立体化学を有する、請求項2に記載の化合物。 【請求項4】 式中、 Rが前記定義された通りであり、 −X−Rが、R−C(=O)−NH−、R−NH−C(=O)−、R −NH−SO−又はR−SO−NH−(式中、Rは、C〜C低級ア
    ルキル、ハロC〜C低級アルキル、C〜Cアルケニル又はハロC〜C アルケニルである)であるか又は −X−Rが、 【化7】(式中、Yは、−CH−、−O−、−S−又は−NH−であり、そしてY は、−C(=O)−又は−C(Raa)(Rbb)−(式中、Raa及びRbb は、独立に、水素、C〜C低級アルキル、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキ
    シエチル、2−ヒドロキシエチル、アミノメチル、1−アミノエチル、2−アミ
    ノエチル、チオールメチル、1−チオールエチル、2−チオールエチル、メトキ
    シメチル、N−メチルアミノメチル及びメチルチオメチルからなる群から選択さ
    れる)である) であり、 R及びRが、独立に、水素、複素環式及び−Z−R14(式中、Z及びR 14 は前記定義された通りである)から選択され、R及びRの一方は水素以
    外であり、 Zが、−O−、−S−又は−CH(R)−(式中、Rは、水素、低級ア
    ルキル若しくは−(CHN(R19(式中、r及びR19は前記定義
    された通りである)であるか又はRは、水素、低級アルキル若しくは−(CH N(R19(式中、r及びR19は前記定義された通りである)であ
    る)であり、 R及びRが、独立に、水素又は低級アルキルであり、 R及びRが、独立に、水素、フルオロ又は低級アルキルであり、 R10が、水素、フルオロ又は低級アルキルであり、そして Yが、C〜Cアルケニル、C〜Cハロアルケニル、−C(=Q)R 22 、−N(=Q)、−N(O)=CHCH、−NR2324又は3〜6
    個の環原子を有する複素環式環(式中、R22、R23、R24、Q及びQ は、前記定義された通りである)である、請求項1に記載の化合物。 【請求項5】 式: 【化8】 または 【化9】 (式中、R、R、R、R、R、R、R、R、R、R10、X
    、Y及びZは、前記定義された通りである) を有する、請求項4記載の化合物。 【請求項6】 式: 【化10】 【化11】(式中、R、R、R、R、R、R、R、R、R、R10、X
    、Y及びZは、前記定義された通りであり、R及びRは共に同一のもので
    はない) によって示される相対立体化学を有する、請求項4記載の化合物。 【請求項7】 式中、 Rが前記定義された通りであり、 −X−Rが、R−C(=O)−NH−、R−NH−C(=O)−、R −NH−SO−又はR−SO−NH−(式中、Rは、C〜C低級ア
    ルキル、ハロC〜C低級アルキル、C〜Cアルケニル又はハロC〜C アルケニルである)であるか又は −X−Rが、 【化12】 (式中、Yは−CH−であり、そしてYは、−C(=O)−又は−C(R aa )(Rbb)−(式中、Raa及びRbbは、独立に、水素、C〜C
    級アルキル、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル及び2−ヒドロキシエチ
    ルからなる群から選択される)である) であり、 R及びRが、独立に、水素、複素環式及び−Z−R14(式中、Z及びR 14 は前記定義された通りである)から選択され、R及びRの一方は水素以
    外であり、 Zが、−O−、−S−又は−CH(R)−(式中、Rは、水素、低級ア
    ルキル若しくは−(CHN(R19(式中、r及びR19は前記定義
    された通りである)であるか又はRは、水素、低級アルキル若しくは−(CH N(R19(式中、r及びR19は前記定義された通りである)であ
    る)であり、 R及びRが、独立に、水素又は低級アルキルであり、 R及びRが、独立に、水素又は低級アルキルであり、 R10が、水素又は低級アルキルであり、そして Yが、C〜Cアルケニル、C〜Cハロアルケニル、−C(=Q)R 22 、−N(=Q)、−N(O)=CHCH又は5個の環原子を有し、また
    1個又は2個の二重結合を含有する複素環式環(式中、R22、Q及びQ
    、前記定義された通りである)である、請求項1に記載の化合物。 【請求項8】 式: 【化13】 または 【化14】 (式中、R、R、R、R、R、R、R、R、R、R10、X
    、Y及びZは、前記定義された通りである) を有する、請求項7に記載の化合物。 【請求項9】 式: 【化15】 【化16】 (式中、R、R、R、R、R、R、R、R、R、R10、X
    、Y及びZは、前記定義された通りであり、R及びRは共に同一のもので
    はない) によって示される相対立体化学を有する、請求項7に記載の化合物。 【請求項11】 式中、 Rが前記定義された通りであり、 −X−Rが、R−C(=O)−NH−、R−NH−C(=O)−、R −NH−SO−又はR−SO−NH−(式中、Rは、C〜C低級ア
    ルキル、ハロC〜C低級アルキル、C〜Cアルケニル又はハロC〜C アルケニルである)であるか又は −X−Rが、 【化17】(式中、Yは−CH−であり、そしてYは、−C(=O)−又は−C(R aa )(Rbb)−(式中、Raa及びRbbは、独立に、水素、C〜C
    級アルキル、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル及び2−ヒドロキシエチ
    ルからなる群から選択される)である) であり、 R及びRが、独立に、水素、複素環式及び−Z−R14(式中、Z及びR 14 は前記定義された通りである)から選択され、R及びRの一方は水素以
    外であり、 Zが、−O−、−S−又は−CH(R)−(式中、Rは、水素、低級ア
    ルキル若しくは−(CHN(R19(式中、r及びR19は前記定義
    された通りである)であるか又はRは、水素、低級アルキル若しくは−(CH N(R19(式中、r及びR19は前記定義された通りである)であ
    る)であり、 R及びRが、独立に、水素又は低級アルキルであり、 R及びRが、独立に、水素又は低級アルキルであり、 R10が、水素又は低級アルキルであり、そして Yが、C〜Cアルケニル、C〜Cハロアルケニル又は5個の環原子を
    有し、また1個又は2個の二重結合を含有する複素環式環である、請求項1に記
    載の化合物。 【請求項12】 式: 【化18】または 【化19】 (式中、R、R、R、R、R、R、R、R、R、R10、X
    、Y及びZは、前記定義された通りである) を有する、請求項11に記載の化合物。 【請求項13】 式: 【化20】 または 【化21】(式中、R、R、R、R、R、R、R、R、R、R10、X
    、Y及びZは、前記定義された通りであり、R及びRは共に同一のもので
    はない) によって示される相対立体化学を有する、請求項11に記載の化合物。 【請求項14】 式中、 Rが−COHであり、 −X−Rが、R−C(=O)−NH−、R−NH−C(=O)−、R −NH−SO−又はR−SO−NH−(式中、Rは、C〜C低級ア
    ルキル又はハロC〜C低級アルキルである)であり、 R及びRが、独立に、水素、複素環式及び−Z−R14(式中、Z及びR 14 は前記定義された通りである)から選択され、R及びRの一方は水素以
    外であり、 Zが、−O−、−S−又は−CH−であるか又はRが水素であり、 R及びRが、独立に、水素又は低級アルキルであり、 R及びRが、独立に、水素又は低級アルキルであり、 R10が、水素又は低級アルキルであり、そして Yが、C〜Cアルケニル、C〜Cハロアルケニル又は5個の環原子を
    有し、また1個又は2個の二重結合を含有する複素環式環である、請求項1に記
    載の化合物。 【請求項14】 式: 【化22】(式中、R、R、R、R、R、R、R、R、R、R10、X
    、Y及びZは、前記定義された通りである) を有する、請求項14に記載の化合物。 【請求項15】 式: 【化23】 (式中、R、R、R、R、R、R、R、R、R、R10、X
    、Y及びZは、前記定義された通りであり、R及びRは共に同一のもので
    はない) によって示される相対立体化学を有する、請求項14に記載の化合物。 【請求項16】 式中、 Rが−COHであり、 −X−Rが、R−C(=O)−NH−、R−NH−C(=O)−、R −NH−SO−又はR−SO−NH−(式中、Rは、C〜C低級ア
    ルキル又はハロC〜C低級アルキルである)であり、 Rが水素又は低級アルキルであり、そしてRが複素環式又は−Z−R14 (式中、Z及びR14は前記定義された通りである)であり、 Zが、−O−、−S−又は−CH−であるか又はRが水素であり、 R及びRが水素であり、 R及びRが水素であり、 R10が水素であり、そして Yが、C〜Cアルケニル、C〜Cハロアルケニル又は5個の環原子を
    有し、また1個又は2個の二重結合を含有する複素環式環である、請求項1に記
    載の化合物。 【請求項17】 式: 【化24】(式中、R、R、R、R、R、R、R、R、R、R10、X
    、Y及びZは、前記定義された通りである) を有する、請求項16に記載の化合物。 【請求項18】 式: 【化25】 (式中、R、R、R、R、R、R、R、R、R、R10、X
    、Y及びZは、前記定義された通りであり、R及びRは共に同一のもので
    はない) によって示される相対立体化学を有する、請求項16に記載の化合物。 【請求項19】 式中、 Rが−COHであり、 −X−Rが、R−C(=O)−NH−、R−NH−C(=O)−、R −NH−SO−又はR−SO−NH−(式中、Rは、C〜C低級ア
    ルキル又はハロC〜C低級アルキルである)であり、 Rが水素又は低級アルキルであり、そしてRが、(a)複素環式、(b)
    アルキル、(c)シクロアルキル、(d)シクロアルキルアルキル、(e)アル
    ケニル、(f)アルキニル、(g)−C(=O)−R14、(h)−C(R37 )(OR37c)−R14又は(i)−C(R37a)(R37b)−N(O
    )(R37c)R14(式中、R14は、(i)アルキル、(ii)シクロアル
    キル、(iii)シクロアルキルアルキル、(iv)アルケニル、(v)ハロア
    ルキル、(vi)ハロアルケニル、(vii)アリール、(viii)アリール
    アルキル、(ix)複素環式、(x)(複素環式)アルキル、(xi)ヒドロキ
    シアルキル、(xii)アルコキシアルキル、(xiii)シアノアルキル、(
    xiv)(R37aO)−(O=)C−置換アルキル又は(xv)(R37a
    −P(=O)−置換アルキルであり、 R37a及びR37bは、独立に、(i)水素、(ii)低級アルキル及び(
    iii)低級アルケニルからなる群から選択され、そして R37cは、水素、(ii)低級アルキル又は(iii)低級アルケニルであ
    る)であり、 Zが、−O−、−S−又は−CH−であるか又はRが水素であり、 R及びRが水素であり、 R及びRが水素であり、 R10が水素であり、そして Yが、C〜Cアルケニル、C〜Cハロアルケニル又は5個の環原子を
    有し、また1個又は2個の二重結合を含有する複素環式環である、請求項1に記
    載の化合物。 【請求項19】 式: 【化26】 【化27】 (式中、R、R、R、R、R、R、R、R、R、R10、X
    、Y及びZは、前記定義された通りである) を有する、請求項19記載の化合物。 【請求項21】 式: 【化28】 【化29】(式中、R、R、R、R、R、R、R、R、R、R10、X
    、Y及びZは、前記定義された通りであり、R及びRは共に同一のもので
    はない) によって示される相対立体化学を有する、請求項19記載の化合物。 【請求項22】 式中、 Rが−COHであり、 −X−Rが、R−C(=O)−NH−、R−NH−C(=O)−、R −NH−SO−又はR−SO−NH−(式中、Rは、C〜C低級ア
    ルキル又はハロC〜C低級アルキルである)であり、 Rが水素であり、そしてRが、(a)複素環式、(b)アルキル又は(c
    )−C(R37a)(OR37c)−R14(式中、R14は、(ii)アルキ
    ル、(ii)シクロアルキル、(iii)シクロアルキルアルキル、(iv)ア
    ルケニル、(v)ハロアルキル、(vi)ハロアルケニル、(vii)アリール
    、(viii)アリールアルキル、(ix)複素環式、(x)(複素環式)アル
    キル、(xi)ヒドロキシアルキル、(xii)アルコキシアルキル、(xii
    i)シアノアルキル、(xiv)(R37aO)−(O=)C−置換アルキル又
    は(xv)(R37aO)−P(=O)−置換アルキルであり、 R37a及びR37bは、独立に、(i)水素、(ii)低級アルキル及び(
    iii)低級アルケニルからなる群から選択され、そして R37cは、水素、(ii)C〜C低級アルキル又は(iii)アリルで
    ある)であり、 Zが、−O−、−S−又は−CH−であるか又はRが水素であり、 R及びRが水素であり、 R及びRが水素であり、 R10が水素であり、そして Yが、C〜Cアルケニル、C〜Cハロアルケニル又は5個の環原子を
    有し、また1個又は2個の二重結合を含有する複素環式環である、請求項1に記
    載の化合物。 【請求項23】 式: 【化30】 (式中、R、R、R、R、R、R、R、R、R、R10、X
    、Y及びZは、前記定義された通りである) を有する、請求項22記載の化合物。 【請求項24】 式: 【化31】(式中、R、R、R、R、R、R、R、R、R、R10、X
    、Y及びZは、前記定義された通りであり、R及びRは共に同一のもので
    はない) によって示される相対立体化学を有する、請求項22記載の化合物。 【請求項25】 式中、 Rが−COHであり、 −X−Rが、R−C(=O)−NH−又はR−SO−NH−(式中、
    は、C〜C低級アルキル又はハロC〜C低級アルキルである)であ
    り、 Rが水素であり、そしてRが、(a)複素環式、(b)アルキル又は(c
    )−C(R37a)(OR37c)−R14(式中、R14は、(i)低級アル
    キル、(ii)低級アルケニル、(iii)ヒドロキシ置換低級アルキル又は(
    iv)アルコキシ置換低級アルキルであり、 R37aは、(i)水素、(ii)低級アルキル又は(iii)低級アルケニ
    ルであり、そして R37cは、(i)水素、(ii)C〜C低級アルキル又は(iii)ア
    リルである)であり、 Zが、−O−、−S−又は−CH−であるか又はRが水素であり、 R及びRが水素であり、 R及びRが水素であり、 R10が水素であり、そして Yが、C〜Cアルケニル、C〜Cハロアルケニル又は5個の環原子を
    有し、また1個又は2個の二重結合を含有する複素環式環である、請求項1に記
    載の化合物。 【請求項26】 式: 【化32】 または 【化33】 (式中、R、R、R、R、R、R、R、R、R、R10、X
    、Y及びZは、前記定義された通りである) を有する、請求項25に記載の化合物。 【請求項27】 式: 【化34】または 【化35】 (式中、R、R、R、R、R、R、R、R、R、R10、X
    、Y及びZは、前記定義された通りであり、R及びRは共に同一のもので
    はない) によって示される相対立体化学を有する、請求項25に記載の化合物。 【請求項28】 式中、 Rが−COHであり、 −X−Rが、R−C(=O)−NH−又はR−SO−NH−(式中、
    は、C〜C低級アルキル又はハロC〜C低級アルキルである)であ
    り、 Rが水素であり、そしてRが−C(R37a)(OR37c)−R14
    式中、R14は、低級アルキル又は低級アルケニルであり、 R37aは、低級アルキル又は低級アルケニルであり、そして R37cは、水素、C〜C低級アルキル又はアリルである)であり、 Zが、−O−、−S−又は−CH−であるか又はRが水素であり、 R及びRが水素であり、 R及びRが水素であり、 R10が水素であり、そして Yが、C〜Cアルケニル、C〜Cハロアルケニル又は5個の環原子を
    有し、また1個又は2個の二重結合を含有する複素環式環である、請求項1に記
    載の化合物。 【請求項29】 式: 【化36】 (式中、R、R、R、R、R、R、R、R、R、R10、X
    、Y及びZは、前記定義された通りである) を有する、請求項28に記載の化合物。 【請求項30】 式: 【化37】(式中、R、R、R、R、R、R、R、R、R、R10、X
    、Y及びZは、前記定義された通りであり、R及びRは共に同一のもので
    はない) によって示される相対立体化学を有する、請求項28に記載の化合物。 【請求項31】 薬物担体及び治療的に有効量の請求項1に記載の化合物を
    含有する、インフルエンザノイラミニダーゼを阻害するための薬物組成物。 【請求項32】 薬物担体及び治療的に有効量の請求項1に記載の化合物を
    含有する、インフルエンザ感染を治療するための薬物組成物。 【請求項33】 薬物担体及び治療的に有効量の請求項1に記載の化合物を
    含有する、インフルエンザ感染を予防するための薬物組成物。 【請求項34】 それが必要なヒト又は他の哺乳動物に、治療的に有効量の
    請求項1に記載の化合物を投薬することを含む、疾患原因微生物からのノイラミ
    ニダーゼの阻害方法。 【請求項35】 疾患原因微生物がウイルスである、請求項34に記載の方
    法。 【請求項36】 ウイルスがインフルエンザウイルスである、請求項35に
    記載の方法。 【請求項37】 それが必要なヒト又は他の哺乳動物に、治療的に有効量の
    請求項1に記載の化合物を投薬することを含む、ノイラミニダーゼを有する微生
    物から生じる疾患の治療方法。 【請求項38】 疾患原因微生物がウイルスである、請求項37に記載の方
    法。 【請求項39】 ウイルスがインフルエンザウイルスである、請求項38に
    記載の方法。 【請求項40】 それが必要なヒト又は他の哺乳動物に、治療的に有効量の
    請求項1に記載の化合物を投薬することを含む、ノイラミニダーゼを有する微生
    物から生じる疾患の予防方法。 【請求項41】 疾患原因微生物がウイルスである、請求項40に記載の方
    法。 【請求項42】 ウイルスがインフルエンザウイルスである、請求項41に
    記載の方法。
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