SK281240B6 - Deriváty kyseliny hydroxámovej, spôsob ich výroby, ich použitie na výrobu farmaceutických prostriedkov a farmaceutické prostriedky s ich obsahom - Google Patents

Deriváty kyseliny hydroxámovej, spôsob ich výroby, ich použitie na výrobu farmaceutických prostriedkov a farmaceutické prostriedky s ich obsahom Download PDF

Info

Publication number
SK281240B6
SK281240B6 SK78-95A SK7895A SK281240B6 SK 281240 B6 SK281240 B6 SK 281240B6 SK 7895 A SK7895 A SK 7895A SK 281240 B6 SK281240 B6 SK 281240B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
compounds
formula
hydroxamic acid
tnf
Prior art date
Application number
SK78-95A
Other languages
English (en)
Other versions
SK7895A3 (en
Inventor
Jonathon Philip Dickens
Michael John Crimmin
Raymond Paul Beckett
Original Assignee
British Biotech Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by British Biotech Pharmaceuticals Ltd filed Critical British Biotech Pharmaceuticals Ltd
Publication of SK7895A3 publication Critical patent/SK7895A3/sk
Publication of SK281240B6 publication Critical patent/SK281240B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D225/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D225/02—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D317/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)

Abstract

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom jednotlivé symboly majú význam uvedený v hlavnom nároku. Tieto látky sú účinnými inhibítormi metaloproteináz MMP a inhibujú aj uvoľnenie faktora nekrózy nádorov TNF z buniek, takže je možné ich použiť na profylaxiu a liečenie stavov sprostredkovaných týmito látkami. Opísaný je aj spôsob výroby týchto látok, ich použitie na výrobu farmaceutických prostriedkov, farmaceutické prostriedky, ktoré tieto látky obsahujú a sú určené na liečenie uvedených stavov alebo ochorení.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka účinných derivátov kyseliny hydroxámovej, spôsobu výroby týchto látok, použitia týchto derivátov na výrobu farmaceutických prostriedkov na inhibíciu metaloproteináz a tiež týchto farmaceutických prostriedkov. Okrem toho sú uvedené deriváty účinné aj ako inhibítory uvoľnenia faktora nekrózy nádorov z buniek.
Doterajší stav techniky
Zlúčeniny, ktoré sú schopné spôsobiť inhibíciu metaloproteináz, ktoré sa v spojivových tkanivách prejavujú rozkladom týchto tkanív, ide napríklad o kolagenázu, stromelyzín a gelatinázu (tieto enzýmy sú známe ako metaloproteinázy matrice a budú ďalej uvádzané ako MMP), sú podľa všeobecného názoru použiteľné na liečenie alebo profylaxiu stavov, pri ktorých dochádza k odbúravaniu tkaniva, ako sú napríklad reumatoidná artritída, osteoartritída, rôzne osteopenie, ako osteoporosis, periodontitis, gingivitis, vredy na rohovke, pokožke alebo v žalúdku, môže tiež ísť o rast, metastázy a o prenikanie nádorov do tkaniva.
Faktor nekrózy nádorov (TNF) je cytokín, ktorý je produkovaný na svojom počiatku ako prekurzor spojený s bunkou s molekulovou hmotnosťou 28 000. Je tiež uvoľnený ako účinná forma s molekulovou hmotnosťou 17 000, táto forma môže in vivo sprostredkovať celý rad nepriaznivých účinkov. Pri podaní niektorým živočíchom alebo človeku spôsobuje zápaly, zvýšenú teplotu, poruchy srdcovej a cievnej sústavy, krvácanie, koaguláciu a akútne odpovede organizmu, ktoré sú podobné reakciám na akútne infekcie a šokové stavy. Pri chronickom podávaní môže dôjsť ku kachexii a anorexii. Nahromadenie príliš veľkého množstva INF môže viesť k úmrtiu.
Z pokusov na živočíšnych modeloch je celkom zrejmé, že potlačenie účinkov TNF pomocou špecifických protilátok môže mať priaznivý vplyv pri akútnych infekciách, šokových stavoch, v prípade odmietnutia štepu hostiteľom a pri autoimunologických ochoreniach. TNF je taktiež autokrinný rastový faktor pre niektoré myelómy a lymfómy a môže spôsobiť inhibíciu normálnej krvitvorby u chorých s týmito nádormi.
le preto pravdepodobné, že by inhibícia produkcie alebo pôsobenie TNF mohlo byť užitočné pri liečení alebo profylaxii celého radu zápalových, infekčných, imunologických alebo zhubných ochorení. Ide napríklad o septický šok, hemodynamický šok, septický syndróm, poškodenie pri reperfuzii po ischémii alebo o maláriu, ďalej o Crohnovu chorobu, mycobacteriálnu infekciu, zápal mozgových blán, lupienku, hromadenie krvi pri zlyhaní srdca, o fibrotické ochorenia, kachexiu, odmietnutie štepu, zhubné nádory, autoimunologické ochorenia, reumatoidnú artritídu, roztrúsenú sklerózu, poškodenie z ožiarenia, toxicitu po podaní immunosupresívnych monoklonálnych protilátok, napríklad OKT3 alebo CAMPATH-1, môže ísť aj o hyperoxické poškodenie alveolov.
Vzhľadom na to, že vysokú produkciu TNF bolo možné pozorovať pri niektorých ochoreniach a stavoch, taktiež charakterizovaných rozpadom tkaniva pôsobením MMP, je pravdepodobné, že zlúčeniny, spôsobujúce inhibíciu produkcie MMP a TNF by mohli mať veľké výhody pri liečení alebo profylaxii ochorení alebo stavov, pri ktorých sa zúčastňujú oba typy mechanizmov.
Bolo už navrhované použitie niekoľkých skupín inhibítorov MMP vrátane derivátov kyseliny hydroxámovej. Inhibítory MMP na báze kyseliny hydroxámovej boli opí sané v nasledujúcich patentových spisoch alebo zverejnených prihláškach:
US 4 599 361 (Searle) EP 0236 872 (Roche) EP 0274 453 (Bellon) WO 90/05716 (British Bio-technology) WO 90/05719 (British Bio-technology) WO 91/02716 (British Bio-technology) EP 0489 577 (Celltech) EP 0489 579 (Celltech) EP 0497 192 (Roche)
WO 92/13831 (British Bio-technology)
WO 92/22523 (Research Corporation Technologies)
WO 93/09090 (Yamanouchi)
Účinnosť zlúčeniny v skupine hydroxámových derivátov s najrôznejšou štruktúrou, tak ako boli opísané v uvedených spisoch a zverejnených prihláškach, môže byť proti rôznym typom MMP pomerne vysoká. Napríklad rad z týchto látok má IC5c in vitro pri použití testu podľa Cawston a Barrett, Anál. Biochem., 99, 340 až 345, 1979 nižšie než 50 nM. Ale nanešťastie boli fyzikálno-chemické a/alebo farmako-kinetické vlastnosti špecifických zlúčenín, opísaných v uvedených publikáciách veľmi nevhodné a nepriaznivé. Zatiaľ je teda veľmi neľahké identifikovať inhibítory MMP na báze kyseliny hydroxámovej s vysokou účinnosťou proti cieľovému enzýmu a súčasne s vhodnými fyzikálne-chemickými a/alebo farmako-kinetickými vlastnosťami tak, aby zlúčeniny bolo možné spracovať na podanie pri dobrej biologickej dostupnosti po prijateľný čas po podaní a pri vysokej účinnosti in vivo. Vynález si kladie za úlohu takéto látky navrhnúť.
Uvedené publikácie neuvádzajú žiadne údaje, ktoré by sa týkali inhibície uvoľnenia TNF. Je pravdepodobné, že zatiaľ nie je celkom všeobecne uznávaná spojitosť vlastností derivátov kyseliny hydroxámovej pri inhibícii uvoľnenia TNF a pri inhibícii účinku MMP.
Deriváty kyseliny hydroxámovej, ktoré boli zverejnené v uvedených spisoch, je možné súhrne vyjadriť ako látky so základnou štruktúrou (IA)
kde sa význam substituentov R' až R5 môže rôznym spôsobom meniť. Vyváženosť účinnosti, špecifičnosti inhibície pre rôzne typy MMP a fyzikálno-chemických a farmakokinetických vlastností jednotlivých látok sa môže meniť nepredvídateľným spôsobom pri zmenách významu symbolov R1 až R5.
Z uvedených publikácií uvádza len európsky patentový spis č. EP 236 872 možnosť, že v zvláštnej skupine inhibítorov kolagenázy so základnou štruktúrou IA by symbol R1 mohol znamenať hydroxylovú skupinu. Táto možnosť sa uvádza medzi celým radom ďalších možných významov pre uvedený symbol v prípade zlúčenín, v ktorých substituent R3 znamená charakteristický bočný reťazec prírodné sa vyskytujúcej aminokyseliny, v ktorom môžu byť funkčné substituenty chránené, aminoskupina môže byť acylovaná a akákoľvek karboxylová skupina môže byť esterifikovaná. Uvedený európsky patentový spis neopisuje tieto látky ako výhodné inhibítory kolagenázy a v skutočnosti neuvádza žiadnu špecifickú zlúčeninu, v ktorej R1 znamená hydroxylovú skupinu. Taktiež sa v tomto spise nerieši problém
SK 281240 Β6 inhibítorov MMP na báze kyseliny hydroxámovej tak, aby tieto inhibítory mali rovnováhu účinnosti a dobrých fyzikálno-chemických a farmakokinetických vlastností.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvorí nová špecifická skupina zlúčenín vzorca (IA), ktorá je zásadne charakterizovaná tým, že substituent R1 je hydroxyskupina a substituentom R3 je skupina, odlišná od bočného reťazca prírodnej aminokyseliny. Bolo dokázané, že takéto látky majú hľadanú, ale nepredvídateľnú kombináciu vlastností vrátane dobrej rozpustnosti vo vode a žiaduceho profilu účinnosti ako inhibítory MMP vrátane účinnosti proti kolagenáze a stromelyzínu. Uvedená skupina látok zahŕňa zlúčeniny, pri ktorých je možné dosiahnuť vysoké koncentrácie v krvnom sére, takže tieto zlúčeniny sú in vivo po perorálnom podaní účinné na príslušných živočíšnych modeloch pre ochorenia a stavy sprostredkované pôsobením MMP. Okrem toho, ako už bolo uvedené, majú zlúčeniny podľa vynálezu tu neočakávanú a žiaducu vlastnosť, že môžu spôsobiť inhibíciu produkcie TNF.
Podstatu vynálezu teda tvoria deriváty kyseliny hydroxámovej všeobecného vzorca (I)
O R3 R*
ΗΟ^ΧΟΝΗΟΗ ° (*) .
kde
R2 znamená CrC6 alkylovú skupinu,
R3 znamená cyklohexylmetyl alebo terc.-butyl skupinu,
R4 znamená atóm vodíka alebo metyl,
R5 znamená atóm vodíka alebo alkyl, ako aj soli, solváty alebo hydráty týchto zlúčenín.
Pod pojmom „CM alkyl“ alebo „nasýtený uhľovodíkový reťazec s až 6 atómami uhlíka“ sa rozumie alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom s 1 až 6 atómami uhlíka, ako metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, terc.-butyl, pentyl a hexyl.
Soli zlúčenín podľa vynálezu zahŕňajú adičné soli s kyselinami, prijateľné z fyziologického hľadiska, ako sú hydrochloridy, hydrobromidy, sírany, metánsulfonáty, p-toluénsulfonáty, fosfáty, acetáty, citráty, sukcináty, laktáty, tartráty, fumaráty a maleáfy. Soli je možné tvoriť tiež s bázami, v tomto prípade ide napríklad o soli sodné, draselné, horečnaté a vápenaté.
Vzhľadom na prítomnosť asymetrických atómov uhlíka sú v zlúčeninách podľa vynálezu prítomné stredy chirality. Prítomnosť niekoľkých asymetrických atómov uhlíka umožňuje vznik celého radu diastereomérov so stereochémiou R alebo S v každom strede chirality. To znamená, že všeobecný vzorec (I), a ak nie je uvedené inak, tiež každý iný vzorec v priebehu prihlášky zahŕňa všetky steroizoméry a ich zmesi, napríklad racemické zmesi.
V zlúčeninách podľa vynálezu je všeobecne možné uviesť nasledujúce vhodné prípady stereochémie:
- atóm uhlíka nesúci hydroxyskupinu a skupinu hydroxámovej kyseliny má konfiguráciu S,
- atóm uhlíka nesúci skupinu R2 má konfiguráciu R,
- atóm uhlíka nesúci skupinu R3 má konfiguráciu S, výhodné sú tiež zmesi, v ktorých sú uvedené konfigurácie prevažujúce.
V zlúčeninách podľa vynálezu môžu mať jednotlivé symboly nasledujúce významy:
R2 môže napríklad znamenať C3-C6 alkylovú skupinu. Príkladom skupín R2 môže byť izobutyl a n-pentyl. Výhodné sú zvlášť tie látky, v ktorých R2 znamená izobutyl, R4 je atóm vodíka alebo metyl. Výhodné sú zlúčeniny, v ktorých R4 znamená atóm vodíka,
R3 znamená napríklad atóm vodíka alebo CrC4 alkyl. Výhodné sú zlúčeniny, v ktorých R5 znamená metyl alebo etyl.
Zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré sú zvlášť výhodné pre vyvážené vlastnosti a dobrú možnosť spracovania, napríklad rozpustnosť vo vode, vysokú účinnosť pri inhibícii kolagenázy a stromelyzínu, účinnosť pri inhibícii uvoľnenia TNF a dobré farmakokinetické vlastnosti, dokázané napríklad vysokou účinnosťou in vivo pri perorálnom podaní pri štandardnom modeli artritídy na potkanoch s použitím pomocných prostriedkov sú nasledujúce látky: N2-[3S-hydroxy-4-(N-hydroxyamino)-2R-izobutylsukcinylj-L-cyklohexylalanín-N'-mefylamid, N2-[3S-hydroxy-4-(N-hydroxyamino)-2R-izobutylsukciny 1] -L-terc. -leucín-N1 -metylamid, ako aj soli, solváty a hydráty týchto zlúčenín.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné pripraviť podľa postupov, ktoré sú samy osebe známe a nasledujúcim postupom, ktorý tvorí taktiež súčasť podstaty vynálezu. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné podľa tohto postupu pripraviť tak, že sa
a) uvedie do reakcie kyselina všeobecného vzorca (II) .
kde R2, R3, R4 a R5 majú význam uvedený vo vzorci (ľ) s tým rozdielom, že ktorékoľvek z týchto substituentov, kttfré sú potenciálne reaktívne s hydroxylamínom, O-chráneným hydroxylamínom alebo soľami týchto látok, sú chránené, s hydroxylamínom, O-chráneným hydroxylamínom alebo jeho soľou, potom sa z výslednej skupiny kyseliny hydroxámovej odstránia akékoľvek ochranné skupiny a ochranné skupiny sa odstránia tiež z akýchkoľvek chránených skupín vo význame R2, R3, R4 a R5, potom sa
b) získaná zlúčenina všeobecného vzorca (I) pripadne prevedie na inú zlúčeninu všeobecného vzorca (1).
Premena zlúčeniny všeobecného vzorca (II) na aktivovaný medziprodukt, napríklad pentafluórfenylester, hydroxysukcinylester alebo hydroxybenzotriazolylester môže byť uskutočnená reakciou s príslušným alkoholom za prítomnosti dehydratačného činidla, napríklad dicyklohexylkarbodiimidu DCC, N,N-dimetylaminopropyl-N'-etylkarbodiimidu WSCDI alebo 2-etoxy-l-etoxykarbonyl-l,2-dihydrochinolínu EEDQ.
Uvedené ochranné skupiny sú dobré známe napríklad z chémie peptidov. Aminoskupiny je často možno chrániť benzylovou, karbonylovou, terc.butoxykarbonylovou alebo acetylovou skupinou alebo vo forme ftalimidoskupiny. Hydroxyskupiny je možné ľahko chrániť vo forme štiepiteľných éterov, ako sú terc.bufyléter alebo benzyléter alebo tiež vo forme ľahko štiepiteľných esterov, ako je acetát. Karboxyskupiny je možné chrániť napríklad vo forme štiepiteľných esterov, ako je terc.butylester alebo benzylester.
Zlúčeninu všeobecného vzorca (II) je možné pripraviť tak, že sa uvedie do reakcie kyselina všeobecného vzorca
SK 281240 Β6 (III) alebo aktivovaný derivát tejto kyseliny s amínom všeobecného vzorca (IV)
R3 R4
H—R5
o kde
R2, R3, R4a R5 majú význam uvedený vo všeobecnom vzorci (I), a
R10 a R znamenajú ochranné skupiny na hydroxyskupinách alebo spoločne tvoria dvojväzbovú skupinu, ktorá súčasne chráni obe hydroxyskupiny, potom sa odstráni ochranná skupina alebo ochranné skupiny. Aktivovanými derivátmi kyseliny všeobecného vzorca (III) sú napríklad aktivované estery, ako pentafluórfenylester, anhydridy kyselín a halogenidy kyselín, napríklad chloridy. Ochranné skupiny vo význame R10 a R11 môžu byť bežné ochranné skupiny pre hydroxylovanú skupinu, ale pri zvlášť výhodnom uskutočnení je možné chrániť obe hydroxyskupiny súčasne za vzniku dioxalonu všeobecného vzorca (V)
kde R12 a R13 sú skupiny odvodené od reakčného činidla na tvorbu dioxalonu, ide napríklad o vodík, alkyl, fenyl alebo substituovaný fenyl.
Ako už bolo uvedené, je možné zlúčeniny všeobecného vzorca (I) využiť v ľudskom alebo veterinárnom lekárstve vzhľadom na to, že môžu spôsobiť inhibíciu uvoľnenia faktora nekrózy nádorov TNF z buniek.
Uvedené zlúčeniny podľa vynálezu je teda možné použiť:
i) na profylaxiu alebo na liečenie ochorení alebo stavov, sprostredkovaných u cicavcov prostredníctvom MMP a/alebo TNF, zvlášť je možné tieto zlúčeniny použiť u človeka, na uvedené účely sa cicavcom podáva účinné množstvo zlúčenín všeobecného vzorca (I) v uvedenom význame alebo farmaceutický prijateľných solí týchto zlúčenín, ii) zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú teda vhodné na použitie v ľudskom alebo veterinárnom lekárstve, najmä pri profylaxii alebo pri liečení stavov, sprostredkovaných MMP a/alebo TNF a iii) zlúčeniny všeobecného vzorca (I) budú teda využívané pri výrobe farmaceutických prostriedkov, určených na profylaxiu alebo na liečenie ochorení alebo stavov, sprostredkovaných MMP a/alebo TNF.
Ochorenia alebo stavy sprostredkované MMP zahŕňajú tie stavy, pri ktorých dochádza k rozpadu tkaniva, ide napríklad o resorpciu kostí, zápalové ochorenia, dermatologické ochorenia alebo prerastanie nádorov vrátane sekundárnych metastáz, zvlášť ide o reumatoidnú artritídu, osteoartritídu, periodontitis, gingivitis, vredové ochorenia rohovky a nádorové bujnenie vo forme sekundárnych metastáz. Medzi ochorenia a stavy, sprostredkované TNF je možné počítať najmä zápalové stavy, horúčkovité stavy, poruchy srdcového a cievneho systému, krvácanie, koaguláciu, akútne odpovede na záťaž, kachexiu, anorexiu, akút ne infekcie, šokové stavy, odmietnutie štepov hostiteľom a autoimunologické ochorenia.
Podstatu vynálezu tvoria aj farmaceutické prípravky na použitie v ľudskom alebo veterinárnom lekárstve, ktoré obsahujú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) spolu s pomocnými látkami alebo nosičmi prijateľnými z farmaceutického alebo veterinárneho hľadiska. Z hľadiska výhod tvorených rozpustnosťou vo vode a biologickou dostupnosťou pri perorálnom podaní sú podľa vynálezu výhodné najmä také farmaceutické prostriedky, určené na použitie v ľudskom alebo veterinárnom lekárstve, ktoré obsahujú zlúčeninu všeobecného vzorca (I) spolu s pomocnými látkami alebo nosičmi, vhodnými z farmaceutického hľadiska a sú určené na perorálne podanie.
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu môžu obsahovať jednu alebo väčší počet zlúčenín podľa vynálezu a okrem toho jednu alebo väčší počet pomocných látok alebo nosičov.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné spracovať na podanie akoukoľvek cestou v súlade s ich farmakokinetickými vlastnosťami. Farmaceutické prostriedky, ktoré sú určené na perorálne podanie, môžu mať formu tabliet, kapsúl, práškov, granulátov, kosoštvorcových tabliet, môže tiež ísť o kvapalné prostriedky alebo prostriedky vo forme gélu alebo o roztoky alebo suspenzie určené na perorálne alebo miestne podanie alebo o sterilné roztoky alebo suspenzie, určené na parenterálne podanie. Tablety a kapsuly na perorálne podanie môžu byť upravené tak, že obsahujú jednotlivú dávku účinnej látky a môžu obsahovať bežné pomocné látky, napríklad spojivá, ako sú rôzne sirupy, akácie, želatína, sorbitol, tragakant alebo polyvinylpyrolidón, ďalej spojivá, ako sú laktóza, cukor, kukuričný škrob, fosforečnan vápenatý, sorbitol alebo glycín, ďalej klzné látky ako pomocné prostriedky na tabletovanie, napríklad stearan horečnatý, mastenec, polyetylénglykol alebo oxid kremičitý, činidlá napomáhajúce rozpadu tabliet, napríklad zemiakový škrob a prípadne prijateľné zmáčadlá, napríklad laurylsíran sodný. Tieto tablety je možné poťahovať známym spôsobom podľa bežnej farmaceutickej praxe. Kvapalné prostriedky určené na perorálne podanie môžu mať napríklad formu suspenzie, roztoku, emulzie, sirupu alebo elixíru vo vodnom alebo olejovom prostredí alebo môžu byť dodávané vo forme suchého prášku určeného na rekonštitúciu vo vode alebo v inom vhodnom nosnom prostredí tesne pred použitím. Tieto kvapalné farmaceutické prostriedky môžu taktiež obsahovať bežné prísady, napríklad činidlá na vznik suspenzie, ako sorbitol, rôzne sirupy, metylcelulózu, želatínu alebo hydrogenované jedlé tuky, emulgačné činidlá, napríklad lecitín, sorbitanmonooleát alebo akáciovú gumu, nosné prostredia nevodnej povahy vrátane jedlých olejov, napríklad mandľový olej, frakcionovaný kokosový olej, estery typu olejov, ako glycerol, propylénglykol alebo etylalkohol, konzervačné činidlá, ako metyl- alebo propyl-p-hydroxybenzoát alebo kyselinu sorbovú a prípadne ešte bežné činidlá na úpravu chuti alebo farbivá.
Jednotlivé dávky určené na perorálne podanie môžu obsahovať 1 až 250 mg, výhodne 25 až 250 mg zlúčeniny podľa vynálezu. Vhodná denná dávka pre cicavcov sa môže meniť v širokom rozmedzí, najmä v závislosti od stavu chorého. Ale všeobecne sa predpokladá dávka zlúčeniny všeobecného vzorca (I) v rozmedzí 0,1 až 300 mg/kg telesnej hmotnosti, výhodne 1 až 100 mg/kg hmotnosti.
Na miestne podanie na pokožku je možné zlúčeniny podľa vynálezu spracovávať na krémy, lotiony alebo masti.
Krémy alebo masti, ktoré sú základom na spracovanie zlúčenín podľa vynálezu, môžu byť bežné základy pre tieto typy farmaceutických prostriedkov tak, ako sú uvedené v
SK 281240 Β6 štandardných učebniciach alebo farmaceutických príručkách, ako je napríklad britský liekopis.
Na miestne podanie do oka je možné zlúčeniny podľa vynálezu spracovať na roztoky alebo suspenzie vo vhodnom sterilnom vodnom alebo nevodnom prostredí. Do týchto prostriedkov je možné pridávať rôzne prísady, napríklad pufre, ako metahydrogénsiričitan sodný alebo edeát sodný, konzervačné činidlo vrátane baktericídnych alebo fungicídnych látok, ako octan fenylortuťnatý alebo dusičnan fenylortuťnatý, benzalkóniumchlorid alebo chlórhexidín a tiež zahusťovadlá, ako je hypromelóza.
Dávkovanie na miestne podanie bude prevažne závisieť od ošetrovanej plochy. V prípade podania do oka je typická dávka na toto podanie v rozmedzí 10 až 100 mg.
Účinné zlúčeniny podľa vynálezu je možné podávať aj parenterálne v sterilnom prostredí. V závislosti od zvoleného nosného prostredia a od použitej koncentrácie je potom možné účinnú látku uviesť do suspenzie alebo ju v nosnom prostredí rozpustiť. Výhodne sa súčasne rozpúšťajú aj pomocné látky, napríklad látky na miestne znecitlivenie, konzervačné látky alebo pufre.
Na použitie na liečenie reumatoidnej artritídy jc možné zlúčeniny podľa vynálezu podávať perorálne alebo tiež intraartikuláme priamo do chorého kĺbu. Denná dávka pre chorého s hmotnosťou 70 kg sa môže pohybovať v rozmedzí 10 mg až 1 g.
Praktické uskutočnenie vynálezu bude vysvetlené nasledujúcimi príkladmi.
Aminokyseliny používané v ďalej uvedených príkladoch boli komerčne dostupné alebo boli pripravené podľa postupov opísaných v odbornej literatúre. Vo všetkých prípadoch boli aminokyseliny konvertované na požadované N-metyldiimidy štandardnými postupmi.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava N2-[3S-hydroxy-4-(N-hydroxyamino)-2R-izobutylsukcinylJ-L-cyklohexylalanín-N'-metylamidu
Príklad la
Príprava izopropyl-3R-karboxyizopropyl-2S-hydroxy-5-metylhex-5-enoátu
K roztoku lítium Ν,Ν-diizopropylamidu, pripraveného z 80,0 ml (570 mmólov) Ν,Ν-diizopropylamínu a 10 M m-butyl-lítia (48,1 ml, 481 mmólov) vo vysušenom tetraíuráne (500 ml) bol pridaný za stáleho chladenia na mínus 70 °C diizopropyl-2S-hydroxybutándioát (50,0 g, 230 mmólov) a teplota vzniknutej zmesi bola zvýšená na mínus 15 °C a miešaná počas 8,0 hodín. Po opätovnom ochladení reakčnej zmesi na mínus 70 °C bol pomaly pridaný metyljodid (46 g, 242 mmólov) tak, aby sa teplota zmesi nezvýšila nad mínus 65 °C. Potom bola zmes zohriata na teplotu mínus 40 °C a miešaná počas 18,0 hodín skôr, než k nej bola pri mínus 15 °C pridaná kyselina citrónová.
Potom bola organická fáza oddelená, premytá s 10 % roztokom hydrogenuhličitanu sodného (500 ml) a soľankou (300 ml) a potom vysušená síranom horečnatým.
Po prefiltrovani roztoku a jeho zahustení vo vákuu bola získaná hnedá olejovitá kvapalina (64 g), ktorá bola prečistená stĺpcovou chromatografiou (1 kg silikagélu a gradientová elúcia so zmesou 20 až 35 % dietyléteru v hexáne).
Žiadaný produkt bol izolovaný vo forme bezfarebnej olejovitej kvapaliny (30,9 g, 49 %), ktorá po analýze s NMR bola identifikovaná ako zmes diastereomérov (17 :1). 'H-NMR - (chloroform-d):
δ (Chloroform-d, hlavný diastereomér), 5,06 (IH, septet, J = 6,3 Hz), 4,97 (IH, septet, J = 6,3 Hz), 4,78 (2H, d, J = 7,1 Hz), 4,16 (IH, m), 3,20 (IH, d, J = 6,2 Hz), 3,00 (IH, m), 2,50 - 2,35 (2H, ABX, J = 7,0, 8,7, 14,4 Hz), 1,72 (3H, s) a 1,24-1,16 (12H, 2m).
Príklad lb
Príprava izopropyl-3R-karboxyizopropyl-2S-hydroxy-5-metylhexanoátu
V 80 ml etanolu bol rozpustený izopropyl-3R-karboxyizopropyl-2S-hydroxy-5-metylhex-5-enoát (7,14 g, 26,2 mmóly) a miešaný cez noc v atmosfére vodíka s 1,0 g katalyzátora, t. j. 10 % paládium na aktívnom uhlí.
Po odfiltrovaní katalyzátora a odparení filtrátu do sucha bol získaný žiadaný produkt vo forme čírej olejovitej kvapaliny (7,03 g, 98 %).
‘H-NMR - δ (chloroform-d):
5,06 (IH, septet, J = 6,3 Hz), 4,97 (IH, septet, J = 6,3 Ha), 4,17 (IH, š.s.), 3,24 (IH, š.s.), 2,83 (IH, m), 1,68 (2H,.m), 1,44 (IH, m), 1,24 (6H, d, J = 6,2 Hz), 1,18 (6H, d, J = 6,2 Hz) a 0,89 (6H, m). .
Príklad lc
Príprava 3R-karboxy-2S-hydroxy-5-metylhexánovej kyseliny
V 15 ml dioxánu a v 15 ml vody bol rozpustený izopropyl-3R-karboxyizopropyl-2S-hydroxy-5-metyl-hexanoát (7,0 g, 25,6 mmólu) a k tomuto roztoku bol pridaný roztok hydroxidu sodného (4,29 g) vo vode (22,0 ml). Vzniknutá reakčná zmes bola zohrievaná cez noc na teplotu 90 °C. Potom bol roztok samovoľne ochladený a premytý s ionomeničovou živicou (Dowex 50 x 4 - 400, 200 ml) a bola získaná v nadpise uvedená zlúčenina (4,82 g, 99 %). ’H-NMR - δ (chloroform-d):
8,70 (2H, š.s.), 4,32 (IH, š.s.), 3,10 (IH, m), 1,85 - 1,55 (3H, m) a 0,96 (6H, m).
Príklad ld
Príprava kyseliny 2R-(2,2-dimetyl-4-oxo-l,3-dioxalan-5S-yl)-4-metylpentánovej
V 150 ml 2,2-dimetoxypropánu a 40,0 ml N,N-dimetylformamidu bola rozpustená kyselina 3R-karboxy-2S-5-metylhexánová (5,19 g, 27,3 mmólu) a táto zmes bola miešaná cez noc pri teplote 30 °C za prítomnosti katalytického množstva kyseliny p-toluénsulfónovej.
Po odstránení rozpúšťadla bola získaná v nadpise uvedená, rozpúšťadlom znečistená zlúčenina (6,87 g, 100 %).
SK 281240 Β6 *H-NMR - δ (chloroform-d):
4,41 (1H, d, J = 4,8 Hz), 2,91 (1H, m), 1,69 (3H, m), 1,54 (3H, s), 1,48 (3H, s) a 0,88 (6H, m).
Príklad le
Príprava pentafluórfenyl-R-(2,2-dimetyl-4-oxo-1,3-dioxalan-5 S-yl)-4-metylpentano-átu
Kyselina 2R-(2,2-dimetyl-4-oxo-l,3-dioxalan-5S-yl)-4-metylpentánová (558 mg, 2,4 mmólu) bola prevedená do 10,0 ml dichlórmetánu. Po ochladení na 0 °C bol k tejto zmesi pridaný pentafluórfenol (670 mg, 3,6 mmólu) a N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)karbodiirnid (560 mg, 2,9 mmólu). Potom bola reakčná zmes miešaná pri teplote 0 °C počas 2,0 hodiny a potom premytá s 1 M roztokom uhličitanu sodného (50 ml) a 20 ml soľanky.
Potom bola organická fáza vysušená síranom horečnatým, prefiltrovaná, odparená do sucha a prečistená stĺpcovou chromatografiou (silikagél, dichlórmetán) a získaný bol aktívny ester (552 mg, 58 %).
'H-NMR - δ (chloroform-d):
4,57 (1H, d, J = 6,5 Hz), 3,32 (1H, m), 1,86 (3H, m), 1,67 (3H, s), 1,58 (3H, s) a 1,03 (6H, m).
Príklad lf
Príprava N2-[2R-(2,2-dimetyl-4-oxo-l,3-dioxalan-5S-yl)-4-metylpentanoylj-L-cyklo-hexylalanín-N'-metylamidu
V 150,0 ml N,N-dimetylformamide bol rozpustený pentafluórfenyl-2R-(2,2-dimetyl-4-oxo-1,3-dioxalan-5S-yl)-4-metylpentanoát (1,06 g, 2,7 mmólu) a L-cyklohexylalanín-N-metylamid (0,33 g, 1,8 mmólu) a vzniknutá zmes bola miešaná cez noc pri teplote miestnosti. Po odstránení rozpúšťadla bola zvyšná olejovitá látka prečistená stĺpcovou chromatografiou (silikagél, gradientová elúcia s 0 až 5 % metanolu s dichlóretáne), pri ktorej bol najskôr získaný nezreagovaný ester, nasledovaný v nadpise uvedenou zlúčeninou (0,43 g, 60 %).
'H-NMR - δ (chloroform-d):
6,47 (2H, š.m. a d, J = 8,3 Hz), 4,53 (1H, d, J = 6 Hz), 4,49 (1H, m), 2,76 (4H, m), 1,80 - 1,50 (12 H, š.m.), 1,62 (3H, s), 1,54 (3H, s), 1,35 - 1,10 (4H, š.m.) a 0,91 (6H, m).
Príklad lg
Príprava N2- [3 S-hydroxy-4-hydroxy-2R-izobutylsukcinyl]-L-cyklohexylalanín-N'-metylamidu
V 2 M kyseline chlorovodíkovej (15,0 ml) atetrahydrofuráne (20,0 ml) bol rozpustený N2-[2R-(2,2-dimetyl-4-oxo-l,3-dioxalan-5S-yl)-4-metylpentanoyl]-L-cyklohexylalanín-Nl-metylamid (0,43 g, 1,1 mmólu) a vzniknutá reakčná zmes bola miešaná cez noc pri teplote miestnosti.
Po odstránení rozpúšťadla bola získaná v nadpise uvedená zlúčenina vo forme bielej peny (0,35 g, 91 %). ‘H-NMR - δ (metanol-d6):
4,37 (1H, m), 4,16 (1H, d, J = 5,6 Hz), 2,75 (1H, m), 2,68 (2H, s), 1,80 - 1,50 (12 H, m), 1,38 - 1,10 (4H, š.m.) a 0,90 (6H, m).
Príklad lh
Príprava N2-[4-(N-benzyloxyamino)-3S-hydroxy-2R-izobutylsukcinylj-L-cyklohexyl-alanín-N'-metylamidu
N2-[3S-hydroxy-4-hydroxy-2R-izobutylsukcinyl]-L-cyklohexylalanín-N'-metylamid (0,35 g, 1,0 mmólu) bol prevedený do 5,0 ml tetrahydrofuránu a potom bolo pridaných 5,0 ml vody a O-benzylhydroxylamín.hydrochlorid (0,24 g, 1,5 mmólu). Po vychladení vzniknutého roztoku na 0 °C bol pridaný N-etyl-N'-(3-dimetylamino-propyl)karbodiimid.hydrochlorid (0,38 g, 2,0 mmólu) a vzniknutá reakčná zmes bola potom miešaná cez noc pri teplote miestnosti. Potom bol tetrahydrofiirán za zníženého tlaku odstránený a bezprostredne na to produkt vykryštalizoval. Zmes bola potom zriedená rovnakým objemom vody a produkt bol izolovaný filtráciou, potom premytý vodou a za vysokého vákua vysušený.
Bolo získaných 0,30 g (65 %) v nadpise uvedenej zlúčeniny.
‘H-NMR - δ (metanol-d2):
7,50 - 7,30 (5H, m), 4,81 (2H, s, nižšie H2O maximum), 4,36 (1H, t, J = 7,6 Hz), 3,98 (1H, d, J = 6,1 Hz), 2,72 (1H, m), 2,67 (3H, s), 1,85 - 1,43 (12H, š.m.), 1,38 - 1,10 (4H, š.m.) a 0,88 (6H, m).
Príklad 1 i
Príprava N2-[3S-hydroxy-4-(N-hydroxyamino)-2R-izobutylsukcinylj-L-cyklohexyl-alanín-N'-metylamidu
Po rozpustení 1,0 g (2,16 mmólu) N2-[4-(N-benzyloxyamino)-3S-hydroxy-2R-izobutyl-sukcinyl]-L-cyklohexylalanín-N'-metylamidu v 100,0 ml etanolu bolo k vzniknutému roztoku pridaných 100 mg paládia na aktívnom uhlí (10 %) a reakčná zmes bola ponechaná v atmosfére vodíka. Po 4,0 hodinách bol katalyzátor odfiltrovaný, potom bolo odstránené rozpúšťadlo a získaná v nadpise uvedená zlúčenina (650 mg, 1,75 mmólu, 81 %). 'H-NMR - δ (metanol-d4):
4,35 (1H, t, J = 7,6 Hz), 3,99 (1H, d, J = 6,4 Hz), 2,69 (4H, m a s), 1,80 - 1,50 (12H, š.m.), 1,40 -1,10 (4H, š.m.) a 0,89 (6H, m).
13C-NMR - δ (metanol-d4):
175,6, 175,3, 171,5, 72,9, 52,4, 40,2, 39,2, 35,2, 34,9, 33,2, 30,9, 27,6, 27,4, 27,1, 26,9, 26,3, 23,7 a 22,1.
Teória pre vzorec:
C18H33N3O5 = C 58,20, H 8,95, N 11,31 % Analýza: C 58,27, H 8,93, N 11,20 %
Príklad 2
Príprava N2-[3S-hydroxy-4-(N-hydroxyamino)-2R-izobutylsukcinylj-I.-terc.-leucín-N'-metylamidu
Postupom, opísaným v príklade 1 bol analogicky z terc.-leucín-N-metylamidu pripravený žiadaný v nadpise uvedený produkt.
'H-NMR - δ (metanol-d4):
4,17 (1H, s), 4,00 (1H, d, J = 5,6 Hz), 2,81 (1H, m), 2,69 (3H, s), 1,65 - 1,44 (2H, š.m.), 1,29 - 1,21 (1H, š.m.), 0,95 (9H, s), 0,88 (3H, d, J = 6,5 Hz) a 0,86 (3H, d, J = 6,5 Hz).
I3C-NMR - δ (metanol-d4):
SK 281240 Β6
175,4, 173,2, 171,5, 73,0, 62,1, 39,8, 35,4, 27,2, 26,9, 26,0, 23,5 a 22,4.
Teória pre vzorec:
CI5H29N2O5 = C 54,36, H 8,82, N 12,68 % Analýza: C 54,36, H 8,74, N 12,73 %.
Príklady testovania biologickej účinnosti
Príklad A testovanie biologickej účinnosti
Účinnosť zlúčenín uvedených v predloženom vynáleze ako inhibítorov kolagenázy, bola stanovená metódou podľa Cawstona a Barretta (Anál. Biochem., 99, 340 až 345, 1979), opísanou v citovanom odbornom časopise, kde bol 1 mM roztok testovanej zlúčeniny alebo z neho pripravený zriedený roztok, bol inkubovaný pri 37 °C počas 16,0 hodín s kolagénom a kolagenázou (vypufrovaný s 0,25 mM Hepes, t. j. kyselina N-(2-hydroxyetyl)-piperazín-N1-(2-etánsulfónová), pH 7,5, obsahujúcom 5 mM CaCl2,0,05 % Brij 35 a 0,02 % roztok NaN3). Kolagén bol acetylovaný l4C kolagénom pripraveným postupom podľa Cawstona a Murphyho (Methods in Enzymology, 80, 711,1981), uvedeným v tomto citovanom odbornom časopise.
Vzorky boli odstredené až na sediment nezhydrolyzovaného kolagénu a bol odobratý alikvótny podiel rádioaktívneho supematantu na stanovenie stupňa hydrolýzy na scintilačnom čítači.
Aktivita kolagenázy bola za prítomnosti 1 mM testovanej zlúčeniny alebo jej zriedeného roztoku porovnaná s aktivitou kontrol za absencie inhibítora.
Získané výsledky sú uvedené ďalej a sú vyjadrené vo forme koncentrácií inhibítora inhibujúceho na 50 % aktivitu kolagenázy (IC5o).
Účinnosť zlúčenín uvedených v predloženom vynáleze ako inhibítorov stromelyzinu bola stanovená metódou podľa Cawstona so spoluautormi, (Biochem. J., 195, 159 až 161, 1981), opísanou v citovanom odbornom časopise, kde bol 1 mM roztok testovanej zlúčeniny alebo z neho pripravený zriedený roztok, bol inkubovaný pri 37 °C počas 16,0 hodín so stromelyzínom a 14C acetylovaným kazeínom (vypufrovaný s 25 mM Hepes, pH 7,5, obsahujúcom 5 mM roztok CaCl2, 0,05 % Brij 35 a 0,02 % roztok NaN3). Kazeín bol acetylovaný 14C kazeínom pripraveným postupom podľa Cawstona so spoluautormi (pozri citácia). Aktivita stromelyzinu bola za prítomnosti 1 mM testovanej zlúčeniny alebo jej zriedeného roztoku porovnaná s aktivitou kontrol za absencie inhibítora.
Získané výsledky sú uvedené ďalej a sú vyjadrené vo forme koncentrácií inhibítora inhibujúceho 50 % aktivity stromelyzinu (IC50).
Ďalej uvedené výsledky účinnosti spomínaných vzoriek 1 a 2 v uvedených testoch sú porovnávané s rovnakými testami s produktmi zo vzoriek 13 a 27 uvedených v Európskom patentovom spise A-236872 (Roche) a to najmä: etylester [4-(N-hydroxyamino)-2-(R)-izobutylsukcinyl)]-L-leucyl-L-alanínu a etylester [4-(N-hydroxyamino)-3-(S)-ftaloylaminobutyl-2-(R)-izobutylsukcinyl)]-L-leucyl-glycylu:
Prvá zlúčenina (označovaná ďalej ako Cl) bola vybraná na porovnanie vzhľadom na to, že z inhibítorov kolagenázovej aktivity, uvedených v Európskom patentovom spise A-236872, je najúčinnejšia.
Ďalšia zlúčenina (označovaná ďalej ako C2) bola vybraná na porovnanie preto, že z inhibítorov kolagenázy, uvedených v Európskom patentovom spise A-236872, je len jediná s jedným substituentom v rovnakej polohe ako hyd roxylovaný substituent zlúčenín uvedených v predloženom vynáleze.
Výsledky
Zlúčenina ICW kolagenázy ICM stromelyzinu
príklad 1 5 60
príklad 2 8 200
C1 15 300
C2 7 70
Príklad B testovanie biologickej účinnosti
Koncentrácie zlúčenín uvedených v predloženom vynáleze boli stanovené v krvi laboratórnych zvierat po aplikácii testovaných zlúčenín v závislosti od času.
Testované zlúčeniny boli aplikované žalúdočnou sondou skupine 6 potkanov-samcov (300 g). Vzorky krvi boli odoberané punkciou z chvostovej žily 0,5, 1,0, 2,0, 6,0 a 24 hodín po aplikácii. Vzorka 0,4 ml krvi bola umiestnená v skúmavke s obsahom 4,5 ml s predloženým 0,1 ml kyseliny citrónovej dextrózy (ACD) ako antikoagulantom. Po extrakcii boli pridané 3,0 ml metanolu a vyzrážané guľôčky krvi boli odstredené (30 minút pri 3000 otáčkach za minútu). Potom boli zo supematantu odobrané 2,0 ml a zahustené lyofilizáciou. Získaný zvyšok bol znova rozpustený v 200 pi dimetylsulfoxidu a bolo pridaných 10 μΐ testovanej vzorky na inhibičnú aktivitu kolagenázy. Inhibičná aktivita v extrakte bola stanovená pomocou opísanej metódy v: stati o testovaní biologickej aktivity v príklade A a koncenfräcie inhibítora (t. j. liečivo a aktívne metabolity) boli zistené:porovnaním so štandardnými krivkami.
Výsledky sú vyjadrené ako maximálne koncentrácié’v ng/ml, keď plocha pod krivkou (AUC) je ng/ml x hodiny, časové rozmedzie 0 až 6,0 hodín a ako AUC v hodnotách IC5o x hodiny.
Výsledky
ZtóCenina maximálna koncentrácia ng/ml AUC (0 až 6 h) ng/mlxh AUC (0 až 6.0 h) nglC^xh
príklad 1x) 59 alfa Q, Ď h 143,25 46,20
príklad 2 138 alfa 0.5 h 343,00 190,00
C1 25atta0,5h 91,70 7,40
C2 1 alfa 1,0 h 530 2.12
x) = priemery dvoch výsledkov
Príklad C testovanie biologickej účinnosti
Aktivity uvedenej zlúčeniny v príklade 1 a porovnávacie zlúčeniny Cl (pozri testovanie biologickej aktivity uvedené v príklade A) boli zisťované pomocou modelu s adjuvans indukovanej artritídy.
Adjuvantná artritída bola vyvolaná u Lewisových potkanov-samcov (Charles river) jednorazovou intradermálnou injekciou 0,75 mg Mycobacterium butyricum v ľahkom parafínovom oleji (Freundov kompletný adjuvans = FKA) do koreňa chvosta. „Sekundárna“ lézia sa objavila až po 10 dňoch a bola charakterizovaná zápalom zadnej nohy. Edém zadnej nohy bol meraný pletyzmograficky nahradením vodou. Testovaná zlúčenina bola aplikovaná od 13 do 17 dňa
SK 281240 Β6 x denne. Objem zadnej nohy bol zmeraný dvadsiaty deň a porovnávaný s rovnakými parametrami z trinásteho dňa. Pokus bol ukončený 23 deň.
Dvadsiaty deň mala zlúčenina z príkladu 1 (pri dávke 10 mg/kg) štatisticky signifikantnú (p <0,01) redukciu opuchu v relácii ku kontrole, kde zlúčenina Cl nemala žiadny účinok.
Príklad D testovanie biologickej účinnosti
Aktivita zlúčeniny z uvedeného príkladu 1 bola testovaná in vivo na modeli karcinómu mliečnych žliaz potkanov. Metóda testovania kolonizácie pľúc bola vykonaná preto, aby bolo možné zistiť účinnosť zlúčeniny z príkladu 1 pri inhibícii kolonizácie pľúc cirkulujúcich HOSP.l.P. rakovinových buniek mliečnej žľazy po perorálnej aplikácii.
Bunky HOSP.P. (1 x 105 buniek/zviera) boli aplikované dvoma skupinami 12 potkanov do jugulámej žily. Zlúčenina uvedená v príklade 1 bola aplikovaná jednej skupine p.o. v dávke 30 mg/kg 4,0 hodiny pred a 1,0 hodinu, 6 hodín, 24 hodín a 72 hodín po inokulácii tumorových buniek nultú hodinu.
Druhej kontrolnej skupine bolo podľa rovnakej schémy aplikované p.o.len vehikulum. Zvieratá boli po 34 dňoch zabité. Po vybratí pľúc boli jednotlivé tumory spočítané po 24 hodinovej fixácii v Methacame. Neboli zistené žiadne mimopľúcne tumory. Ošetrenia s produktom uvedeným v príklade 1 dokázali v relácii s kontrolnou skupinou (p < 0,01 Mann-Whitney, rozštiepený chvost), signifikantnú inhibíciu kolonizácie pľúc.
Výsledky
Počet kolónií v pľúcach:
bol použitý na stanovenie hladín TNF-alfa v supematante kultúry.
Bola stanovená priemerná koncentrácia testovanej zlúčeniny, ktorá inhibuje z 50 % uvoľňovanie TNF-alfa v porovnaní s kontrolným testom kultúry. Pri testovaní zlúčenín uvedených v príkladoch 1 a 2, boli zistené hodnoty IC50 nižšie ako 50 μΜ.
Príklad rozpustnosti vo vode
Rozpustnosť zlúčenín uvedených v predloženom vynáleze bola stanovená a porovnávaná s porovnávacími zlúčeninami C1 a C2 (spomínané v príklade A testovania biologickej aktivity).
Výsledky
Zlúčenina Rozpustnosť mg/ml
príklad 1 0,10
príklad 2 1,40
C1 0,30
C2 «0,10
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (6)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    L Deriváty kyseliny hydroxámovej všeobecného vzorca (I)
    Skupina Priemer štandardná odchýlia Stredné hodnoty P Kontrolná skupina 70,50 27,74 71,50 - Pokusná skupina 38,91 12,49 38,50 <0,01
    Príklad E testovanie biologickej aktivity
    Bola skúmaná schopnosť zlúčenín uvedených v predloženom vynáleze inhibovať uvoľňovanie TNF (tkanivový nekrózový faktor). Metóda je založená na schopnosti forbolmyristátacetátu (FMA) stimulovať uvoľňovanie TNF-alfa z ľudských monocytických buniek línie U 937.
    Bunky U 937 kultivované v médiu RPM1 1640 spolu so sérom z teľacieho zárodku sú odstreďované počas 5 minút (1000 x g) a potom resuspendované v médiu v koncentrácii 2 x 106/ml. Do jednotlivých reagenčných vyhĺbenín testovacej doštičky s 24 vyhlbeninami bol umiestnený 1,0 ml bunkovej suspenzie. Zásobný roztok testovaných zlúčenín rozpustených v dimetylsulfoxide v koncentrácii 100 mM bol zriedený na 50 x nižšiu konečnú požadovanú koncentráciu s RPMI 1640 médiom. Do jednej z dvoch vyhĺbenín bolo pridaných vždy k U 937 bunkám 20 μΐ zriedených zlúčenín. Uvoľňovanie TNF-alfa je stimulované pridaním forbolmyristátacetótu (FMA) k bunkám vo finálnej koncentrácii 50 nM. Príslušné kontrolné kultúry boli umiestnené v druhej vyhĺbenine. Doštičky boli inkubované počas 18,0 hodín pri 37 °C v atmosfére CO2 a potom boli centrifugované (1000 x g) počas 5 minút. Špecifický test ELISA pre TNF-alfa bol získaný od firmy Abingdon, Anglicko a kde
    R2 znamená CrC6 alkylovú skupinu,
    R3 znamená cyklohexylmetyl alebo tere.-butyl skupinu,
    R4 znamená atóm vodíka alebo metyl,
    R5 znamená atóm vodíka alebo CrC6 alkylovú skupinu, ako aj soli, solváty alebo hydráty týchto zlúčenín.
  2. 2. Deriváty kyseliny hydroxámovej všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 s nasledujúcou stereochémiou
    - atóm uhlíka nesúci hydroxyskupinu a skupinu hydroxamovej kyseliny má konfiguráciu S,
    - atóm uhlíka nesúci skupinu R2 má konfiguráciu R,
    - atóm uhlíka nesúci skupinu R3 má konfiguráciu S.
  3. 3. Deriváty kyseliny hydroxámovej všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo 2, v ktorých R2 znamená izobutyl.
  4. 4. Deriváty kyseliny hydroxámovej všeobecného vzorca (I) podľa nároku 3, v ktorých R4 znamená atóm vodíka.
  5. 5. Deriváty kyseliny hydroxámovej všeobecného vzorca (I) podľa nároku 4, v ktorých Rs znamená atóm vodíka alebo Ci-C4 alkylovú skupinu.
  6. 6. N2-[3S-hydroxy-4-(N-hydroxyammo)-2R-izobutylsukcinylJ-L-cyklohexyl-alanín-N'-metylamid, ako aj soľ, solvát alebo hydrát tejto zlúčeniny.
    Ί. N2-[3S-hydroxy-4-(N-hydroxyamino)-2R-izobutylsukcinyl]-L-terc.-leucín -N'-metylamid, ako aj soľ, solvát alebo hydrát tejto zlúčeniny.
SK78-95A 1992-07-23 1993-07-23 Deriváty kyseliny hydroxámovej, spôsob ich výroby, ich použitie na výrobu farmaceutických prostriedkov a farmaceutické prostriedky s ich obsahom SK281240B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929215665A GB9215665D0 (en) 1992-07-23 1992-07-23 Compounds
PCT/GB1993/001557 WO1994002447A1 (en) 1992-07-23 1993-07-23 Hydroxamic acid derivatives as metalloproteinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK7895A3 SK7895A3 (en) 1995-07-11
SK281240B6 true SK281240B6 (sk) 2001-01-18

Family

ID=10719178

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK78-95A SK281240B6 (sk) 1992-07-23 1993-07-23 Deriváty kyseliny hydroxámovej, spôsob ich výroby, ich použitie na výrobu farmaceutických prostriedkov a farmaceutické prostriedky s ich obsahom

Country Status (26)

Country Link
US (3) US5643964A (sk)
EP (3) EP0754688B1 (sk)
JP (3) JPH07509459A (sk)
KR (1) KR100205710B1 (sk)
AT (3) ATE198331T1 (sk)
AU (2) AU661410B2 (sk)
CA (1) CA2140626C (sk)
CY (1) CY1944A (sk)
CZ (1) CZ285896B6 (sk)
DE (5) DE69329804T2 (sk)
DK (2) DK0754688T3 (sk)
ES (1) ES2153927T3 (sk)
FI (1) FI114549B (sk)
GB (4) GB9215665D0 (sk)
GR (2) GR3023522T3 (sk)
HK (1) HK149396A (sk)
HU (2) HU220625B1 (sk)
NO (1) NO303221B1 (sk)
NZ (1) NZ254862A (sk)
PL (1) PL174279B1 (sk)
PT (1) PT754688E (sk)
RU (1) RU2126791C1 (sk)
SK (1) SK281240B6 (sk)
UA (1) UA29450C2 (sk)
WO (2) WO1994002446A1 (sk)
ZA (2) ZA935352B (sk)

Families Citing this family (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9307956D0 (en) * 1993-04-17 1993-06-02 Walls Alan J Hydroxamic acid derivatives
ES2075798B1 (es) * 1993-08-18 1996-03-01 British Bio Technology Derivados de aminoacidos naturales como inhibidores de metaloproteinasas, procedimiento para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y el uso de dichos compuestos en medicina.
ES2075797B1 (es) * 1993-08-18 1996-05-16 British Bio Technology Derivados de acidos hidroxamicos terapeuticamente activos, procedimiento para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y el uso de dichos compuestos en medicina.
US5594106A (en) * 1993-08-23 1997-01-14 Immunex Corporation Inhibitors of TNF-α secretion
EP0715619A4 (en) * 1993-08-23 1997-03-19 Immunex Corp INHIBITORS OF TNF-ALPHA SECRETION
GB2299335B (en) * 1994-01-21 1997-12-17 British Biotech Pharm Hydroxamic acid derivatives as metalloproteinase inhibitors
GB9401129D0 (en) * 1994-01-21 1994-03-16 British Bio Technology Hydroxamic acid derivatives as metalloproteinase inhibitors
ES2139183T3 (es) * 1994-01-22 2000-02-01 British Biotech Pharm Inhibidores de las metaloproteinasas.
GB9404046D0 (en) * 1994-03-03 1994-04-20 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB9411088D0 (en) * 1994-06-03 1994-07-27 Hoffmann La Roche Hydroxylamine derivatives
GB9416897D0 (en) * 1994-08-20 1994-10-12 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
GB9423914D0 (en) * 1994-11-26 1995-01-11 British Biotech Pharm Polyether derivatives as metalloproteinase inhibitors
US5639746A (en) * 1994-12-29 1997-06-17 The Procter & Gamble Company Hydroxamic acid-containing inhibitors of matrix metalloproteases
US5672598A (en) * 1995-03-21 1997-09-30 The Procter & Gamble Company Lactam-containing hydroxamic acids
WO1996030381A1 (en) * 1995-03-28 1996-10-03 Novo Nordisk A/S Immunosuppressive agents
US5691381A (en) * 1995-04-18 1997-11-25 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Hydroxamic and carbocyclic acids as metalloprotease inhibitors
GB9507799D0 (en) * 1995-04-18 1995-05-31 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
DE69632821T2 (de) * 1995-04-25 2005-08-25 Daiichi Fine Chemical Co., Ltd., Takaoka In wasser hochlöslicher metalloproteinase-inhibitor
WO1996035687A1 (en) * 1995-05-10 1996-11-14 Chiroscience Limited Peptidyl compounds and their therapeutic use
GB9513331D0 (en) * 1995-06-30 1995-09-06 British Biotech Pharm Matrix metalloproteinase inhibitors
US5917090A (en) * 1995-06-30 1999-06-29 British Biotech Pharmaceuticals Ltd. Matrix metalloproteinase inhibitors
AU2986295A (en) * 1995-07-19 1997-02-18 British Biotech Pharmaceuticals Limited N-(amino acid) substituted succinic acid amide derivatives as metalloproteinase inhibitors
GB2318353B (en) * 1995-07-20 1999-10-06 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
GB9514867D0 (en) * 1995-07-20 1995-09-20 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
US6281352B1 (en) 1995-11-14 2001-08-28 Dupont Pharmaceuticals Company Macrocyclic compounds as metalloprotease inhibitors
GB9523637D0 (en) * 1995-11-18 1996-01-17 British Biotech Pharm Synthesis of carboxylic acid derivatives
NZ322565A (en) * 1995-11-22 1999-11-29 Darwin Discovery Ltd Mercaptoalkykpeptidyl compounds having an imidazole substitutent and their use as inhibitors of matrix metalloproteinases and tumor necrosis factor
HUP9903863A3 (en) 1995-11-23 2000-11-28 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
GB9609702D0 (en) 1996-05-09 1996-07-10 Royal Free Hosp School Med Anticoagulant peptides
GB9609794D0 (en) 1996-05-10 1996-07-17 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
RU2170232C2 (ru) * 1996-08-28 2001-07-10 Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани Амиды фосфиновых кислот и способ предупреждения или лечения заболевания, связанного с нежелательной активностью металлопротеазы
DE69716934T2 (de) * 1996-08-28 2003-07-31 The Procter & Gamble Company, Cincinnati 1,3-diheterozyklische metalloprotease inhibitoren
KR100326611B1 (ko) * 1996-08-28 2002-03-02 데이비드 엠 모이어 스피로시클릭 메탈로프로테아제 저해제
DE69716615T2 (de) 1996-08-28 2003-06-18 The Procter & Gamble Company, Cincinnati Heterozyklische metalloproteaseinhibitoren
JP2000516252A (ja) * 1996-08-28 2000-12-05 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー １，４―複素環式メタロプロテアーゼ阻害剤
WO1999046241A1 (en) * 1998-03-12 1999-09-16 British Biotech Pharmaceuticals Limited Cytostatic agents
US6462023B1 (en) 1996-09-10 2002-10-08 British Biotech Pharmaceuticals, Ltd. Cytostatic agents
ES2181021T3 (es) 1996-09-10 2003-02-16 British Biotech Pharm Derivados citostaticos del acido hidroxamico.
GB9708265D0 (en) * 1997-04-24 1997-06-18 Nycomed Imaging As Contrast agents
US5985911A (en) * 1997-01-07 1999-11-16 Abbott Laboratories C-terminal ketone inhibitors of matrix metalloproteinases and TNFα secretion
US5952320A (en) * 1997-01-07 1999-09-14 Abbott Laboratories Macrocyclic inhibitors of matrix metalloproteinases and TNFα secretion
WO1998043959A1 (en) * 1997-03-28 1998-10-08 Zeneca Limited Hydroxamic acids substituted by heterocycles useful for inhibition of tumor necrosis factor
US6242615B1 (en) 1997-03-28 2001-06-05 Zeneca Limited Process for the preparation of N-(3-hydroxy-succinyl)-amino acid derivatives
US5883131A (en) * 1997-07-09 1999-03-16 Pfizer Inc. Cyclic sulfone derivatives
JP2001513484A (ja) 1997-07-31 2001-09-04 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー 非環式メタロプロテアーゼ阻害剤
HRP980443A2 (en) * 1997-08-18 1999-10-31 Carl P. Decicco Novel inhibitors of aggrecanase and matrix metalloproteinases for the treatment of arthritis
EP0897908A1 (de) * 1997-08-19 1999-02-24 Roche Diagnostics GmbH 3-Aryl-Succinamido-Hydroxamsäuren, Prozesse zu ihrer Herstellung und diese Substanzen enthaltende Medikamente
US6403632B1 (en) 2000-03-01 2002-06-11 Bristol Myers Squibb Pharma Co Lactam metalloprotease inhibitors
ZA988967B (en) * 1997-10-03 2000-04-03 Du Pont Pharm Co Lactam metalloprotease inhibitors.
KR100404255B1 (ko) † 1997-11-14 2003-11-01 더 프록터 앤드 갬블 캄파니 천공된 상면시이트상에 피부 보호 조성물을 갖는 일회용 흡수제품
CZ20002459A3 (cs) 1998-01-09 2001-12-12 Pfizer, Inc. Inhibitory matričních metaloproteinas, způsoby jejich výroby, farmaceutické kompozice a způsoby léčení na jejich bázi
CA2319173A1 (en) 1998-02-11 1999-08-19 Jingwu Duan Novel cyclic sulfonamide derivatives as metalloproteinase inhibitors
US6329418B1 (en) 1998-04-14 2001-12-11 The Procter & Gamble Company Substituted pyrrolidine hydroxamate metalloprotease inhibitors
US6447693B1 (en) 1998-10-21 2002-09-10 W. R. Grace & Co.-Conn. Slurries of abrasive inorganic oxide particles and method for polishing copper containing surfaces
AU1219600A (en) 1998-10-21 2000-05-08 W.R. Grace & Co.-Conn. Slurries of abrasive inorganic oxide particles and method for adjusting the abrasiveness of the particles
US6288261B1 (en) 1998-12-18 2001-09-11 Abbott Laboratories Inhibitors of matrix metalloproteinases
HUP0202199A2 (en) 1999-03-03 2002-10-28 Procter & Gamble Alkenyl- and alkynyl-containing metalloprotease inhibitors
AU4180900A (en) 1999-04-02 2000-10-23 Du Pont Pharmaceuticals Company Novel amide derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases, tnf-alpha, and aggrecanase
EP1165546A2 (en) 1999-04-02 2002-01-02 Du Pont Pharmaceuticals Company Novel lactam inhibitors of matrix metalloproteinases, tnf-alpha, and aggrecanase
US20040220103A1 (en) * 1999-04-19 2004-11-04 Immunex Corporation Soluble tumor necrosis factor receptor treatment of medical disorders
US6297337B1 (en) 1999-05-19 2001-10-02 Pmd Holdings Corp. Bioadhesive polymer compositions
JP2001055327A (ja) * 1999-06-11 2001-02-27 Fuji Chemical Industries Ltd 新規なヒドロキサム酸誘導体を含む医薬
US6696456B1 (en) 1999-10-14 2004-02-24 The Procter & Gamble Company Beta disubstituted metalloprotease inhibitors
GB9929527D0 (en) * 1999-12-14 2000-02-09 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US6797820B2 (en) * 1999-12-17 2004-09-28 Vicuron Pharmaceuticals Inc. Succinate compounds, compositions and methods of use and preparation
US7141607B1 (en) 2000-03-10 2006-11-28 Insite Vision Incorporated Methods and compositions for treating and inhibiting retinal neovascularization
MXPA02009311A (es) 2000-03-21 2003-03-12 Procter & Gamble Inhibidores de las metaloproteasas n-sustituidas que contienen cadenas laterales heterociclicas.
JP2003528082A (ja) 2000-03-21 2003-09-24 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー ニフッ化酪酸メタロプロテアーゼ阻害物質
US6620823B2 (en) 2000-07-11 2003-09-16 Bristol-Myers Squibb Pharme Company Lactam metalloprotease inhibitors
AR036053A1 (es) 2001-06-15 2004-08-04 Versicor Inc Compuestos de n-formil-hidroxilamina, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas
US6987104B2 (en) 2001-06-15 2006-01-17 Vicuron Pharmaceuticals Inc. Pyrrolidine bicyclic compounds and its derivatives, compositions and methods of use
PE20030701A1 (es) 2001-12-20 2003-08-21 Schering Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios
AU2003217676B2 (en) 2002-02-22 2009-06-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
CA2511521C (en) 2002-12-30 2012-02-07 Angiotech International Ag Drug delivery from rapid gelling polymer composition
BRPI0407587A (pt) * 2003-02-18 2006-02-14 Pfizer inibidores do vìrus da hepatite c, composições e tratamentos que os utilizam
US7846963B2 (en) 2003-05-17 2010-12-07 Korea Research Institute Of Bioscience And Biotechnology 2-oxo-heterocyclic compounds and the pharmaceutical compositions comprising the same
KR20060021870A (ko) 2003-05-30 2006-03-08 랜박시 래보러터리스 리미티드 치환된 피롤 유도체와 ｈｍｇ―ｃｏ 억제제로서의 이의용도
WO2005014825A2 (en) 2003-08-08 2005-02-17 Arriva Pharmaceuticals, Inc. Methods of protein production in yeast
WO2005086915A2 (en) 2004-03-09 2005-09-22 Arriva Pharmaceuticals, Inc. Treatment of chronic obstructive pulmonary disease by low dose inhalation of protease inhibitor
WO2006010751A1 (en) 2004-07-26 2006-02-02 Applied Research Systems Ars Holding N.V. N-hydroxyamide derivatives and use thereof
DE102005021806A1 (de) * 2005-05-04 2006-11-16 Lancaster Group Gmbh Verwendung von radikalfangenden Substanzen zur Behandlung von Zuständen mit erhöhter Hauttemperatur, insbesondere zur antipyretischen Behandlung
EP1948638B1 (en) 2005-08-12 2011-08-03 Schering Corporation Compounds for the treatment of inflammatory disorders
WO2007054896A1 (en) 2005-11-08 2007-05-18 Ranbaxy Laboratories Limited Process for (3r, 5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
DE102007027772A1 (de) * 2007-06-16 2008-12-24 Ab Skf Anodnung zur Lagerung eines Maschinenteils
DE102007062199A1 (de) * 2007-12-21 2009-06-25 Evonik Degussa Gmbh 2-Methylthioethyl-substituierte Heterocyclen als Futtermitteladditive
IT1401253B1 (it) 2010-04-23 2013-07-18 Uni Degli Studi Carlo Bo Urbino Uso del sulodexide per la riduzione delle metalloproteinasi di matrice.
FR3010076B1 (fr) * 2013-09-02 2016-12-23 Centre Nat De La Rech Scient - Cnrs - Inhibiteurs de metalloproteases, leurs procedes de preparation et leurs utilisations therapeutiques
WO2015107139A1 (en) * 2014-01-17 2015-07-23 Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. Compounds for use as antifibrinolytic agents
AU2019352741A1 (en) 2018-10-04 2021-05-06 Assistance Publique-Hôpitaux De Paris (Aphp) EGFR inhibitors for treating keratodermas
IT202100023357A1 (it) 2021-09-09 2023-03-09 Cheirontech S R L Peptidi con attività anti-angiogenica

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL122359C (sk) * 1964-03-06
IT1201443B (it) * 1985-07-31 1989-02-02 Zambon Spa Intermedi per la sintesi di acidi carbossilici
DK77487A (da) * 1986-03-11 1987-09-12 Hoffmann La Roche Hydroxylaminderivater
IT1198237B (it) * 1986-12-23 1988-12-21 Zambon Spa Intermedi per la sintesi di composti organici
GB8827308D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
GB8919251D0 (en) * 1989-08-24 1989-10-04 British Bio Technology Compounds
US5183900A (en) * 1990-11-21 1993-02-02 Galardy Richard E Matrix metalloprotease inhibitors
CA2058797A1 (en) * 1991-02-01 1992-08-02 Michael John Broadhurst Amino acid derivatives
GB9102635D0 (en) * 1991-02-07 1991-03-27 British Bio Technology Compounds
GB9307956D0 (en) * 1993-04-17 1993-06-02 Walls Alan J Hydroxamic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DE69316367D1 (de) 1998-02-19
GB2287023B (en) 1996-02-14
CZ15795A3 (en) 1995-10-18
EP0754688B1 (en) 2000-12-27
US5912360A (en) 1999-06-15
JP2768554B2 (ja) 1998-06-25
GB9315206D0 (en) 1993-09-08
EP0651738A1 (en) 1995-05-10
PL307171A1 (en) 1995-05-15
AU4715293A (en) 1994-02-14
FI114549B (fi) 2004-11-15
FI950262A (fi) 1995-01-20
AU4715393A (en) 1994-02-14
CA2140626A1 (en) 1994-02-03
WO1994002447A1 (en) 1994-02-03
NO303221B1 (no) 1998-06-15
DE69329804T2 (de) 2001-05-31
HUT70552A (en) 1995-10-30
EP0754688A3 (en) 1997-07-30
JPH07509459A (ja) 1995-10-19
JPH10204081A (ja) 1998-08-04
FI950262A0 (fi) 1995-01-20
DE69329804D1 (de) 2001-02-01
UA29450C2 (uk) 2000-11-15
GB9500722D0 (en) 1995-03-08
ATE198331T1 (de) 2001-01-15
PL174279B1 (pl) 1998-07-31
NO950226L (no) 1995-01-20
CZ285896B6 (cs) 1999-11-17
US5643964A (en) 1997-07-01
CA2140626C (en) 2002-09-03
EP0651738B1 (en) 1998-01-14
GR3035510T3 (en) 2001-06-29
EP0651739A1 (en) 1995-05-10
ZA935352B (en) 1994-05-16
RU2126791C1 (ru) 1999-02-27
NZ254862A (en) 1996-02-27
DE4393452T1 (de) 1995-06-01
DE69316367T2 (de) 1998-06-10
DE9321495U1 (de) 1998-09-10
DE69309686T2 (de) 1997-07-24
AU661410B2 (en) 1995-07-20
JP2971053B2 (ja) 1999-11-02
JPH07509460A (ja) 1995-10-19
WO1994002446A1 (en) 1994-02-03
RU95109920A (ru) 1996-10-27
CY1944A (en) 1997-05-16
PT754688E (pt) 2001-04-30
ATE162183T1 (de) 1998-01-15
NO950226D0 (no) 1995-01-20
SK7895A3 (en) 1995-07-11
GB2268934B (en) 1996-01-24
DK0754688T3 (da) 2001-03-05
EP0754688A2 (en) 1997-01-22
GB9215665D0 (en) 1992-09-09
EP0651739B1 (en) 1997-04-09
KR950702525A (ko) 1995-07-29
GB2287023A (en) 1995-09-06
GB2268934A (en) 1994-01-26
HU220625B1 (hu) 2002-03-28
ATE151414T1 (de) 1997-04-15
ES2153927T3 (es) 2001-03-16
GB2268933A (en) 1994-01-26
GB2268933B (en) 1996-04-10
GB9315222D0 (en) 1993-09-08
US5700838A (en) 1997-12-23
ZA935351B (en) 1994-02-14
DE69309686D1 (de) 1997-05-15
KR100205710B1 (ko) 1999-07-01
HU211287A9 (en) 1995-11-28
HK149396A (en) 1996-08-16
HU9500202D0 (en) 1995-03-28
DK0651739T3 (da) 1997-08-18
GR3023522T3 (en) 1997-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK281240B6 (sk) Deriváty kyseliny hydroxámovej, spôsob ich výroby, ich použitie na výrobu farmaceutických prostriedkov a farmaceutické prostriedky s ich obsahom
US5696082A (en) Hydroxamic acid derivatives
US5652262A (en) Hydroxamic acid derivatives as metalloproteinase inhibitors
US5902791A (en) Metalloproteinase inhibitors
US5728830A (en) Farnesyltransferase inhibitor
US5861436A (en) Hydroxamic acid derivatives as metalloproteinase inhibitors
AU711047B2 (en) Metalloproteinase inhibitors
US4910216A (en) 2-(3,5-dimethyl-4-hydroxyphenyl)indole derivatives