SK279618B6 - N-5-chránené 2,5-diamino-4,6-dichlórpyrimidíny a s - Google Patents
N-5-chránené 2,5-diamino-4,6-dichlórpyrimidíny a s Download PDFInfo
- Publication number
- SK279618B6 SK279618B6 SK3931-92A SK393192A SK279618B6 SK 279618 B6 SK279618 B6 SK 279618B6 SK 393192 A SK393192 A SK 393192A SK 279618 B6 SK279618 B6 SK 279618B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- protected
- formula
- diamino
- preparation
- dichloropyrimidines
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
- C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka Ν-5-chránených 2,5-diamino-4,6-dichlórpyrimidínov všeobecného vzorca (I) o
kde R znamená alkoxyskupinu alebo trifluórmetylovú skupinu, a tiež spôsobu ich výroby. Tieto zlúčeniny predstavujú hodnotné medziprodukty na prípravu antivírusových nukleotidových derivátov podľa PCT prihlášky WO 91/01 310.
Doterajší stav techniky
Známe sú rôzne syntézy na prípravu 2,5-diamino-4,6-dichlórpyrimidínov. Tak napríklad Legraverend a spol. uvádzajú v Synthesis 1990, str. 587, že je možné uzavrieť kruh etylesteru kyseliny aminomalónovej s guanidínom v prítomnosti alkoholátu sodného za vzniku 4,6-dihydroxy-2,5-diaminopyrimidínu vo výťažku 64 %. Dihydroxypyrimidín sa potom nechá reagovať s oxidochloridom fosforečným/chloridom fosforečným v prítomnosti kvartémej amónnej soli pri drastických reakčných podmienkach za vzniku požadovaného dichlórpyrimidínu vo výťažku 32 %. Legraverend uvádza, že chlorácia s oxidochloridom fosforečným neprebieha úspešne. Potreba dodatočných látok ako chloridu fosforečného, kvartérnych amónnych zlúčenín alebo drastických reakčných podmienok a takto dosiahnuté skromné výťažky je však zrejmý nedostatok tejto syntézy. Výrazné zlepšenie syntézy sa uvádza v PCT prihláške WO 91/01 310. Chlorácia 4,6-dihydroxy-2,5-diaminopyrimidínu na požadovaný 4,6-dichlórderivát sa uskutočňuje samotným oxidochloridom fosforečným ako chloračným činidlom v prítomnosti kvartémeho chloridu amónneho alebo hydrochloridu terciámeho amínu. Výťažky sa zvýšili na 50 - 60 %. Použitie značného množstva amónnych solí alebo aminových solí, ktoré tvoria soľný balast, ktorý je potrebné odstrániť, predstavuje však stále značný nedostatok.
Podstata vynálezu
Úlohou je teda vyvinúť syntézu, ktorá nemá uvedené nedostatky.
Úloha sa rieši s Ν-5-chránenými 2,5-diamino-4,6-dichlórpyrimidínovými derivátmi podľa patentového nároku 1 a spôsobom podľa vynálezu podľa patentového nároku 2.
Ν-5-chránené 2,5-diamino-4,6-dichlórpyrimidíny podľa vynálezu sú dosiaľ neopísané zlúčeniny. Výhodnými zástupcami týchto zlúčenín všeobecného vzorca (I) sú N-5-(C]-C4)alkoxykarbonyl-2,5-diamino-4,6-dichlórpyrimidíny (R = C,-C4-alkyl).
Podľa vynálezu sa v prvom stupni postupu uzavrie kruh N-chráneného esteru kyseliny aminomalónovej všeobecného vzorca (II)
O kde R! znamená nízku CrC4-alkylovú skupinu a R má uvedený význam, s guanidínom v prítomnosti alkalického alkoholátu na N-5-chránený-4,6-dihydroxy-2,5-diaminopyrimidín všeobecného vzorca (III)
Λ
NyN HH, kde R má uvedený význam. Tieto zlúčeniny neboli dosiaľ opísané a sú preto tiež súčasťou vynálezu.
Ako východiskové látky pre N-chránené estery kyseliny aminomalónovej všeobecného vzorca (II) je možné pripraviť jednoduchým spôsobom. Je ich možné pripraviť z esteru kyseliny aminomalónovej reakciou so zodpovedajúcim alkylesterom kyseliny halogénmravenčej v prípade, keď R znamená alkoxyskupinu alebo reakciou s trifluóracetylhalogenidom v prípade, keď R znamená trifluórmetylovú skupinu.
Alkalický alkoholát sa účelne pripravuje in situ zo zodpovedajúceho alkalického kovu a zo zodpovedajúceho alkoholu. Zvyčajne sa použije alkohol v prebytku, keď prebytok alkoholu slúži súčasne ako rozpúšťadlo.
Výhodne sa reakcia uskutočňuje v prítomnosti in situ vytvoreného metylátu sodného v metanole alebo metylátu sodného v etanole.
Účelne sa uskutoční reakcia uzavretia kruhu pri teplote medzi teplotou miestnosti a 80 °C, výhodne za podmienok spätného toku.
Izolácia Ν-5-chráneného 4,6-dihydroxy-2,5-diaminopyrimidínu všeobecného vzorca (III) sa uskutočňuje spôsobom používaným v odbore.
Následne sa Ν-5-chránený 4,6-dihydroxy-2,5-diaminopyrimidín podľa vynálezu chlórujc s oxidochloridom fosforečným na požadovaný konečný produkt všeobecného vzorca (I).
Chlorácia s oxidochloridom fosforečným sa prekvapivo uskutoční bez prídavných látok pri teplote účelne od 80 °C do spätného toku oxidochloridu fosforečného, výhodne od 80 do 90 °C. Oxidochlorid fosforečný, ktorý sa použil v prebytku, slúži dodatočne ako rozpúšťadlo. Dodatočné inertné rozpúšťadlo je možné síce pridať, to však neposkytuje žiadnu výhodu. Chlorácia sa ukončí spravidla po maximálne 6 hod.
Po spracovaní spôsobom bežným v odbore je možné N-5-chránený 4,6-dichlór-2,5-diaminopyrimidín izolovať v dobrom výťažku a čistote.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
a) dietylester kyseliny N-butyloxykarbonylaminomalónovej (R = OBu)
K ľadovo studenej suspenzii 15 g (70,87 mmol) hydrochloridu etylesteru kyseliny aminomalónovej v 180 ml metylénchloridu sa pridalo v priebehu niekoľkých minút
10,8 g (75 mmol) butylesteru kyseliny chlórmravenčej a potom 14,7 g (145 mmol) trietylamínu. Teplota sa pritom udržovala stále pod 20 °C. Po ukončení pridávania sa reakčná zmes miešala ďalších 75 min. pri teplote miestnosti.
SK 279618 Β6
Reakčný roztok sa zriedil 80 ml CIIiClj. premyl 2 dielmi vody a sušil nad Na2SO4. Po zahustení na rotačnom odpaľovacom zariadení sa získalo 18,8 g (96 %) čistého produktu uvedeného v názve.
'H-NMR (CDClj, 300 MHz) δ v ppm: 0,92 (t, 3 H);
1,31 (t,6H);
1,3-1,45 (m, 2 H);
1,55 - 1,65 (m, 2 H);
4.1 (t, 2 H);
4.2 - 4,4 (m, 4 H);
5,0 (d, 1 H):
5.1 (d, 1 H);
5,7 (d, 1 H);
5,95 (d, 1 H).
b) 5-(N-butyloxykarbnoly)-2-amino-4,6-dihydroxypyrimidín (R = OBu)
K roztoku 4,2 g (180 mmol) sodíka v 130 ml etanolu sa pridalo 11 g (115 mmol) guanidínhydrochloridu. Po 10 min. sa suspenzia zmiešala s 18 g (65 mmol) produktu zo stupňa a) a zahriala sa na teplotu spätného toku. Po 1 hod. sa reakčný roztok ochladil na 40 °C, koncentrovanou HC1 sa upravilo pH na 2 a etanol sa z väčšej časti oddestiloval na rotačnom odpaľovacom zariadení. Odparok sa suspendoval v 100 ml H2O, ochladil v ľadovom kúpeli a produkt sa potom sfíltroval. Po premytí tromi dielmi studenej vody a sušení vo vákuovom sušiacom zariadení pri 100 °C sa získalo 13,45 g (85 %) produktu uvedeného v názve. Ή-NMR (DMSO, 300 MHz) δ v ppm:
0,9 (t, 3 H);
1.1 - 1,6 (m, 4 H);
3,85 - 3,95 (m, 2 H);
6,22 (2 s, 2 H);
7,0 (2 s, 2 H);
7,08 (2 s, 1 H);
7.3 (2 s, 1 H);
10,0-11,0 (br, 2 H).
c) 5-(N-butyloxykarbonyl)-2-amino-4,6-dichlórpyrimidín (R=OBu)
Suspenzia 3 g (12,39 mmol) produktu zo stupňa b) v 25 ml oxidochloridu fosforečného sa zahrievala 2 hod. na 90 °C. Pevná látka sa pritom pomaly rozpúšťala. Prebytočný POC13 sa odparil na rotačnom odpaľovacom zariadení a zostatok sa vlial na ľad. Pritom stúpla teplota na 50 °C. Pri tejto teplote sa upravilo pH suspenzie na hodnotu 3 a suspenzia sa miešala ešte ďalšiu hodinu. Suspenzia sa ochladila na 5 °C a produkt sa filtroval. Po sušení vo vákuovom sušiacom zariadení pri 40 °C sa získali 2 g (57 %) produktu uvedeného v názve s obsahom 96 % (podľa GC/F1 %). Teplota topenia: 161 - 164 °C 'H-NMR (CDClj, 300 MIIz) δ v ppm:
0,8 -1,1 (m, 3 H);
1,2- 1,9 (m, 4 H); 4,1-4,3 (m, 2 H);
5.4 (s, 2 H);
5,9 - 6,2 (m, 1 H).
Anál, pre C9H12C12N2O2(279) vypočítané (%):
C = 37,99 H = 4,3 N = 20,0 nájdené (%): C = 37,70,
H = 4,4, N = 19,6
Príklad 2
a) 5-(N-metoxykarbonyl)-2-amino-4,6-dihydroxypyrimidín (R = OMe)
K suspenzii 30 g (0,128 mol) dietylsesteru kyseliny N-metoxykarbonylaminomalónovej a 22 g (0,23 mol) guanidínhydrochloridu v 300 ml metanolu sa prikvapkalo v rozmedzí 5 min. 60 g 30 %-ného roztoku metanolátu sodného v metanole. Potom sa suspenzia v priebehu 160 min. zahrievala na teplotu spätného toku. Metanol sa odparil na rotačnom odparovacom zariadení, zvyšok sa zriedil v 150 ml H2O, pH sa upravilo na 3 - 4 a po chladení na 5 °C sa produkt sfiltroval. Produkt sa trikrát premyl, zakaždým s 30 ml H2O a sušil vo vysokom vákuu pri 100 °C. Získalo sa 17,3 g (67 %) produktu uvedeného v názve. 'H-NMR (DMSO, 300 MHz) δ v ppm: 3,55 (s, 3 H);
6.7 (s, 2 H);
7,2 (s, 1 H);
7,45 (s, 1 H);
10,0-11,0 (br, 2 H).
b) 5-(N-metoxykarbonyl)-2-amino-4,6-dichlórpyrimidin (R = OMe)
Suspenzia 3 g (15 mmol) produktu zo stupňa a) v 35 ml POC13 sa zahriala na 88 °C. Pritom sa pevná látka pomaly rozpustila. Po 5,5 hod. sa prebytočný oxidochlorid fosforečný oddestiloval na rotačnom odparovacom zariadení a veľmi hustý kvapalný zvyšok sa vlial na ľad. Teplota pritom stúpla na 50 °C. Miešalo sa ďalšiu 1,5 hod. Po ochladení na 5 °C sa pevná látka sfiltrovala. Získalo sa 1,66 g (47 %) produktu uvedeného v názve s obsahom 97 % (GC). Filtrát sa trikrát extrahoval s esterom kyseliny octovej, spoločná organická fáza sa sušila nad Na2SO4 a zahustila na rotačnom odparovacom zariadení. Získalo sa ďalších 0,65 g (18 %) produktu uvedeného v názve s obsahom 87 % (podľa GC).
'H-NMR (DMSO, 300 MHz) δ v ppm:
3.7 (s, 3 H);
7,62 (s, 2 H);
8.8 (s, 1 H);
9,1 (s, 1 H).
Príklad 3
a) 5-(N-trifluóracetyl)-2-amino-4,6-dihydroxypyrimidín (R = CF3)
K roztoku 5,3 g (0,23 mol) sodíka v 600 ml etanolu zohriateho na 50 °C sa pridalo 11,4 g (0,12 mol) guanidínhydrochloridu a miešalo sa 10 min. K bielej suspenzii sa v priebehu 30 min. pridalo 29,75 g (0,11 mol) dietylesteru kyseliny N-trifluoracetylaminomalónovej. Hustá suspenzia sa zahriala na 80 °C a nechala sa 4 hod. reagovať. Potom sa pridali ďalšie 4 g (40 mmol) guanidínhydrochloridu a zahrievalo sa ďalšiu hodinu pri teplote spätného toku. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu miestnosti, sfílrovala a filtračný koláč sa premyl malým množstvom etanolu. Pevná látka sa suspendovala v 350 ml vody a pH sa upravilo približne na hodnotu 5 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Suspenzia sa ochladila v ľadovom kúpeli, filtrovala a produkt sa sušil vo vákuu pri 40 °C. Získalo sa 16,4 g (62 %) fialovej pevnej látky.
'H-NMR (DMSO) δ v ppm:
6.9 (br, s, 2 H);
9,7 (s, 1 H);
10,2-11,2 (br, 2 H).
b) 5-(N-trifluóracetyl)-2-amino-4,6-dichlórpyrimidín (R = = CF3)
Suspenzia 15 g (63 mmol) produktu zo stupňa a) v
5. Ν-5-chránené 2,5-diamino-4,6-dihydroxypyrimidíny všeobecného vzorca (III)
100 ml POC13 sa v priebehu 2 hod. zahrievala na teplotu spätného toku. Pevná látka sa pritom pozvoľna rozpúšťala.
Potom sa reakčná zmes ochladila na teplotu miestnosti, oddestiloval sa prebytok oxidochloridu fosforečného a hustý zvyšok sa vlial na ľad. Teplota sa pritom zvýšila až na °C. Hodnota pH sa upravila na približne 4 a po 1 hod.
no. -k -OH (iii), (iii), pri tejto teplote sa produkt izoloval extrakciou 4 dielmi esteru kyseliny octovej. Spoločné organické fázy sa sušili nad kde R znamená alkoxyskupinu alebo trifluórmetylovú skupinu ako medziprodukt v spôsobe podľa nároku 2 až 4.
Na2SO4 a odparili na rotačnom odpaľovacom zariadení. Získalo sa 5,97 g (35 %) produktu uvedeného v názve. 'H-NMR(DMSO):
7,85 (s, 2 H);
Claims (4)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Ν-5-chráncné 2,5-diamino-4,6-dichlórpyrimidíny všeobecného vzorca (I) ci.nh2 kde R znamená alkoxyskupinu alebo trifluórmetylovú skupinu.
- 2. Spôsob prípravy Ν-5-chránených 2,5-diamino-4,6-dichlórpyrimidínov všeobecného vzorca (I) podľa nároku l, vyznačujúci sa tým, že sa N-chránený ester kyseliny aminomalónovej všeobecného vzorca (II)COOR.CO, kde R[ znamená C|-C4-alkylovú skupinu a R má uvedený význam, cyklizuje s guanidínom v prítomnosti alkalického alkoholátu na Ν-5-chránený 4,6-dihydroxy-2,5-diaminopyrimidín všeobecného vzorca (III)HM RHO .OHNH, kde R má uvedený význam a tento pyrimidín vzorca (III) sa potom nechá reagovať s oxidochloridom fosforečným na konečný produkt.
- 3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa t ý m , že sa cyklizácia N-chráneného esteru kyseliny aminomalónovej uskutočňuje v prítomnosti metanolátu sodného v metanole alebo metanolátu sodného v etanole pri teplote medzi teplotou miestnosti a teplotou varu použitého alkoholu.
- 4. Spôsob podľa nároku 2 alebo 3, vyznačujúci sa tým, že sa chlorácia uskutočňuje pri teplote medzi 80 °C a teplotou varu oxidochloridu fosforečného.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH17992 | 1992-01-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK393192A3 SK393192A3 (en) | 1995-09-13 |
| SK279618B6 true SK279618B6 (sk) | 1999-01-11 |
Family
ID=4181070
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK3931-92A SK279618B6 (sk) | 1992-01-22 | 1992-12-28 | N-5-chránené 2,5-diamino-4,6-dichlórpyrimidíny a s |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5294710A (sk) |
| EP (1) | EP0552758B1 (sk) |
| JP (1) | JP3252502B2 (sk) |
| KR (1) | KR100262283B1 (sk) |
| CN (1) | CN1077193A (sk) |
| AT (1) | ATE154346T1 (sk) |
| AU (1) | AU658965B2 (sk) |
| CA (1) | CA2087880C (sk) |
| CZ (1) | CZ287049B6 (sk) |
| DE (1) | DE59306703D1 (sk) |
| DK (1) | DK0552758T3 (sk) |
| ES (1) | ES2104966T3 (sk) |
| FI (1) | FI930238A (sk) |
| HU (1) | HU219231B (sk) |
| IL (2) | IL104478A (sk) |
| MX (1) | MX9300267A (sk) |
| PL (2) | PL171743B1 (sk) |
| SK (1) | SK279618B6 (sk) |
| ZA (1) | ZA93431B (sk) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9402161D0 (en) * | 1994-02-04 | 1994-03-30 | Wellcome Found | Chloropyrimidine intermediates |
| CA2145928C (en) * | 1994-04-27 | 2007-10-09 | Gerhard Stucky | N-(2-amino-4,6-dichloropyrimidin-5-yl)formamide, and a process for its preparation |
| DK1013647T3 (da) * | 1998-12-21 | 2003-03-10 | Lonza Ag | Fremgangsmåde til fremstilling af N-(amino-4,6-dihalogenpyrimidin)-formamider |
| US6608199B2 (en) * | 2000-07-07 | 2003-08-19 | Syngenta Limited | Synthesis of chlorinated pyrimidines |
| CN102702110A (zh) * | 2012-05-24 | 2012-10-03 | 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 | 一种4-氨基-5,6-二氯嘧啶的制备方法 |
| CN103936681B (zh) * | 2014-04-04 | 2015-07-29 | 苏州开元民生科技股份有限公司 | 2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的制备方法 |
| CN117050024B (zh) * | 2023-10-13 | 2024-01-05 | 苏州开元民生科技股份有限公司 | 一种2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的合成方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH649291A5 (de) * | 1982-03-16 | 1985-05-15 | Hoffmann La Roche | Dicarbamate. |
| GB8916698D0 (en) * | 1989-07-21 | 1989-09-06 | Beecham Group Plc | Novel process |
-
1992
- 1992-12-28 SK SK3931-92A patent/SK279618B6/sk unknown
- 1992-12-28 CZ CS19923931A patent/CZ287049B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-01-18 JP JP00608893A patent/JP3252502B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-01-20 MX MX9300267A patent/MX9300267A/es unknown
- 1993-01-21 DE DE59306703T patent/DE59306703D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-01-21 CN CN93101265A patent/CN1077193A/zh active Pending
- 1993-01-21 KR KR1019930000799A patent/KR100262283B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-01-21 EP EP93100883A patent/EP0552758B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-01-21 FI FI930238A patent/FI930238A/fi not_active Application Discontinuation
- 1993-01-21 US US08/006,525 patent/US5294710A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-01-21 ES ES93100883T patent/ES2104966T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-01-21 DK DK93100883.3T patent/DK0552758T3/da not_active Application Discontinuation
- 1993-01-21 AT AT93100883T patent/ATE154346T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-01-21 ZA ZA93431A patent/ZA93431B/xx unknown
- 1993-01-21 IL IL104478A patent/IL104478A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-01-22 PL PL93315692A patent/PL171743B1/pl unknown
- 1993-01-22 HU HU9300182A patent/HU219231B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-01-22 PL PL93297517A patent/PL171137B1/pl unknown
- 1993-01-22 AU AU32001/93A patent/AU658965B2/en not_active Ceased
- 1993-01-22 CA CA002087880A patent/CA2087880C/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-11-26 IL IL11970096A patent/IL119700A0/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU658965B2 (en) | 1995-05-04 |
| HUT63618A (en) | 1993-09-28 |
| EP0552758B1 (de) | 1997-06-11 |
| PL171743B1 (pl) | 1997-06-30 |
| PL297517A1 (en) | 1993-08-23 |
| IL119700A0 (en) | 1997-02-18 |
| CZ393192A3 (en) | 1993-08-11 |
| FI930238A (fi) | 1993-07-23 |
| CN1077193A (zh) | 1993-10-13 |
| ES2104966T3 (es) | 1997-10-16 |
| JPH05279344A (ja) | 1993-10-26 |
| AU3200193A (en) | 1993-07-29 |
| HU9300182D0 (en) | 1993-04-28 |
| SK393192A3 (en) | 1995-09-13 |
| ATE154346T1 (de) | 1997-06-15 |
| DE59306703D1 (de) | 1997-07-17 |
| CA2087880C (en) | 2004-06-15 |
| KR100262283B1 (ko) | 2000-08-01 |
| FI930238A0 (fi) | 1993-01-21 |
| DK0552758T3 (da) | 1997-07-07 |
| MX9300267A (es) | 1993-11-01 |
| ZA93431B (en) | 1993-08-25 |
| JP3252502B2 (ja) | 2002-02-04 |
| KR930016404A (ko) | 1993-08-26 |
| IL104478A0 (en) | 1993-05-13 |
| US5294710A (en) | 1994-03-15 |
| PL171137B1 (pl) | 1997-03-28 |
| CA2087880A1 (en) | 1993-07-23 |
| CZ287049B6 (cs) | 2000-08-16 |
| EP0552758A1 (de) | 1993-07-28 |
| HU219231B (en) | 2001-03-28 |
| IL104478A (en) | 1997-06-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4323570A (en) | Substituted aminopyrimidines | |
| JP4525625B2 (ja) | ２，５−ジアミノ−４，６ジクロロピリミジンの製造方法 | |
| US5990311A (en) | Process for preparation of pyrimidine derivatives | |
| JPS6354714B2 (sk) | ||
| SK279618B6 (sk) | N-5-chránené 2,5-diamino-4,6-dichlórpyrimidíny a s | |
| SK285993B6 (sk) | Spôsob výroby derivátov pyrimidínu substituovaných aminoskupinou a ich medziprodukty | |
| JP2524491B2 (ja) | 新規なアミノカルボン酸エステル及びその製法 | |
| CA1071627A (en) | Pyrimidine derivatives | |
| CA2512305C (en) | A process for the production of 2,5-diamino-4,6-dichloropyrmidine | |
| WO1998030549A1 (de) | Verfahren zur herstellung von substituierten pyrimidinderivaten | |
| US5286861A (en) | Process for preparing uracil derivatives | |
| MORITA et al. | Synthesis and some reactions of 6-(2-hydroxyphenyl)-2-thiouracils | |
| KR800001685B1 (ko) | 피리도[2,3-d]피리미딘 유도체의 제조방법 | |
| Arava et al. | New reagents from “N, N-Dimethylaminomethoxy methylenium methyl sulphate”-Synthesis of 3-Amino-4-cyano pyrazole | |
| JPS5989670A (ja) | 化学物質、その製法およびその用途 | |
| El-Din | New Pyridazinedione Derivatives: Synthesis and Antimicrobial Activity |