CZ232890A3 - 2-Piperidino- a 2-pyrrolidiho-1-alkanolové deriváty a způsob jejich výroby - Google Patents

Description

Vynález se týká neuroprotektivně účinných (antiischemicky účinných a blokujících excitační receptory aminokyselin) derivátů 2-piperidino-l-alkanolů, definovaných níže uvedenými obecnými vzorci I, II a III, jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, způsobu používání těchto sloučenin při léčbě mrtvice nebo degenerativních onemocnění centrálního nervového systému, jako jsou Alzheimerova choroba, Huntingtonova choroba a Parkinsonova choroba, a určitých meziproduktů potřebných pro výrobu těchto látek.

Ifenprodil je racemická, tzv. dl-erythro-sloučenina s relativní stereochemickou konfigurací odpovídající vzorci A

CH.

) (A)

HO která se nachází na trhu jako hypotensivní činidlo, což je upotřebitelnost společná pro řadu příbuzných analogů [Carron a spol., americký patentový spis č. 3 509 164; Carron a spol., Druh Res., 21. str. 1992-1999 (1971)J. V poslední době bylo zjištěno, že ifenprodil působí antiischemicky a blokuje excitační receptory aminokyselin [Gotti a spol., J. Pharm.

Exp. Therap., 247. str. 1211-1221 (1988); Carter a spol., ibid., str. 1222-1232 (1988) a rovněž francouzský patentový spis Č. 2 546 166]. Vynález si v podstatě klade za cíl nalézt sloučeniny, které by vykazovaly dostatečně dobrý neuroprotektivní účinek a současně by měly buá nižší nebo nijak významný hypotensivní účinek.

Určité strukturně příbuzné l-fenyl-3-(4-aryl-4-acyloxypiperidino)-l-propanoly již byly popsány jako užitečná analgetika (americký patentový spis č. 3 294 804). Dále byly popsány l-[4-(amino- a hydroxyalkyDfenyl]-2-(4-hydroxy-4-tolylpiperazino)-l-alkanoly a -alkanony vykazující analgetickou, antihypertensivní, psychotropní a protizénětlivou účinnost [zveřejněné japonská patentová přihláška č.

53-02 474 (CA 89:43498y; Derwent Abs. 14858A) a zveřejněná japonská patentová přihláška č. 53-59 675 (CA 89:146938»;

Derwent Abs. 48671A)].

2- ρ,,'ρί’^ι oh'n í) j* (2- í

Vynález popisuje a-loučeniny/obecného vzorce I

X ve kterém

R

X

R¹

Q

Y a Ϊ¹ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 ato my uhlíku, atom halogenu, skupinu 0r\ OCOr\

COgR¹, SR¹, NHR¹, NHCOR¹, C0NH₂ nebo CN, představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, znamená síru nebo skupinu CH=CH, společně tvoří zbytek nebo Y a

Y

nejsou spojeny a buá znamená atom vodíku nebo nebo hydroxylovou skupinu a představuje zbytek vzorce 1

nebo Y znamená atom vodíku a ¥ představuje zbytek vzorce ''Ώύ

- zn má hodnotu 0, 1, 2 nebo 3, m má hodnotu 0, 1, 2, 3 nebo 4, q! může mít libovolný z významů uvedených výše pro Q,

X^ může mít libovolný z významů uvedených výše pro X a

Z představuje kyslík, síru, skupinu SO nebo SO^;

dále sloučeniny obecného vzorce IX

(II) ve kterém

D znamená zbytek vzorce

v² a Y³ společně tvoří zbytek vzorce

nebo

nebo ϊ² a Ϊ³ nejsou spojeny a Ϊ² znamená hydroxylovou skupinu a Y³ představuje zbytek vzorce

znamená zbytek vzorce

a R, r\ X, X^, Q, q\ n a m mají shora uvedený význam;

a sloučeniny obecného vzorce III

ve kterém představuje atom vodíku a lil

R, R , Q, Q , X, X a Z mají shora uvedený význam, a farmaceuticky upotřebitelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.

Výrazem farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami se míní (bez jakéhokoli omezení) takové soli, jako hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, nitráty, hydrogensulfáty, dihydrogenfosfáty, mesyláty, maleáty a sukcináty. Tyto soli se běžně připravují reakcí bézické formy sloučeniny obecného vzorce I, II nebo III s příslušnou kyselinou (obvykle s 1 molekvivalentem této kyseliny) v rozpouS tědle. Ty soli, které se přímo nevysráŽejí, se obvykle izolují zahuštěním rozpouštědla nebo/a přidáním nerozpouštědla.

Výhodné sloučeniny podle vynálezu obecně obsahují ve významu symbolu R methylovou skupinu a v polohách 1 a 2 propanolovéno řetězce mají relativní stereochemícké uspořádánílS*,2S* nebo threo, tj. uspořádání odpovídající vzorci

OH

Dále pak, bez ohledu na význam symbolu R, jsou výhodnými látkami podle vynálezu sloučeniny obecného vzorce 1 2 1

I nebo II, v nichž symboly Y a Y nebo Y a Y nejsou spolu o

spojeny, dále pak ty, v nichž Y nebo Y znamená hydroxylovou skupinu nebo Y^ představuje zbytek -Z(C^H^Q^)X^, nebo jsou jimi sloučeniny obecného vzorce III. Ve všech těchto případech představuje Z s výhodou atom síry.

Vynález popisuje rovněž farmaceutické prostředky a způsoby léčby savců, zejména Člověka, trpících poruchami centrálního nervového systému, které spočívají v tom, že se

«. 9 — zmíněnému savci podá neuroprotektivně účinné množství slou čeniny obecného vzorce I, II nebo III. Shora uvedené prostředky a způsoby jsou zvláší užitečné při léčbě mrtvice, Alzheimerovy choroby, Parkinsonovy choroby, Huntingtonovy choroby a příbuzných poruch centrálního nervového systému.

Vynález dále popisuje meziprodukty odpovídající obecnému vzorci IV

(IV) ve kterém

A a B bu3 společně představují atom kyslíku, který spolu s uhlíkovým atomem, na který jsou tyto symboly navá zány,tvoří karbonylovou skupinu, nebo A a B nejsou spolu spojeny a A znamená atom vodíku a B představu je hydroxylovou skupinu,

X znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3

2 atomy uhlíku, atom halogenu, skupinu OR , OR , COOR¹, OCOR¹, SR¹, SR², NHR¹, NfiV, NHCOR¹, COKH₂ nebo CN,

R^ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, o

R znamená běžnou chránící skupinu hydroxylové funkce nebo merkaptanové funkce, r3 představuje obvyklou chránící skupinu aminové' funkce,

6 x

Y a Y bud společně tvoří zbytek vzorce

nebo

CH(CH₂)_n

6 5 nebo Y' a Y nejsou spolu spojeny a Y představuje atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu a Y^ zbytek vzorce

C 6 nebo představuje atom vodíku a Y zbytek vzorce

2

X mé libovolný z významů uvedených výše pro X s tim omezením, že nejsou-li A a B spojeny, alespoň

3 2 jeden ze symbolů X a X představuje skupinu OR , SR² nebo ή³,

Z znamená kyslík, síru, skupinu SO nebo S0₂ a

R, Qi Q¹» S a a nají shora uvedený význam;

meziprodukty obecného vzorce V

nebo 1 společně tvoří zbytek vzorce =CH(CH₉) z n

nebo

8 7 nebo Ϊ' a Γ nejsou spojeny a Y' znamená hydroxylovou skupinu a Υθ představuje zbytek vzorce

znamená zbytek vzorce

a A, B, R, R¹, R², R³, Q, Q¹, X², X³» n a m mají shora uvedený význam, přičemž platí shora uvedené omezení pokud jde o symboly A a B;

- 13 a meziprodukty obecného vzorce VI

kde všechny obecné symboly mají shora uvedený význam, přičemž platí i stejné omezení pokud jde o symboly A a B.

Ty sloučeniny obecného vzorce I nebo IV, charakterizované jako endo-sloučeniny, mají hydroxylovou skupinu nebo kyslík oxiranového zbytku na stejné straně piperidinového kruhu, na jaké se nachází ethylenový můstek.

Je třeba zdůraznit, že 1-alkanoly odpovídající obecným vzorcům I až VI obsahují asymetrický uhlík v poloze 1, a ty sloučeniny, v nichž R je různé od vodíku, obsahují druhé centrum asymetrie na uhlíkovém atomu v poloze 2 alkanolového zbytku. Obdobně 1-alkanony odpovídající obecným vzorcům IV až VI, v nichž R je různé od vodíku, obsahují asymetrický uhlík v poloze 2. Odborníkům je zřejmé, že takovéto sloučeniny je možno rozštěpit na optické isomery, které stáčejí rovinu polarizovaného světla o stejný úhel, ale v opačném směru.

Všechny tyto sloučeniny je například v zásadě možno rozštěpit frakční krystalizací jejich diastereomemích adičních solí s opticky aktivními kyselinami, jak je uvedeno v následujících příkladech, zatímco alkoholy lze rovněž rozštěpit chromátografií nebo frakční krystalizací esterů odvozených od nich reakcí s aktivovanými formami opticky aktivních kyselin nebo s opticky aktivními isokyanáty. Alternativně lze opticky aktivní formy některých popisovaných sloučenin získat reakcí příslušného aminu s opticky aktivním epoxidem, jak je rovněž uvedeno v následujících příkladech. Vynález tedy není nikterak omezen pouze na racemické formy popisovaných sloučenin.

Sloučeniny podle vynálezu, odpovídající shora uvedeným obecným vzorcům I, II a III, se obecně připravují snadno uskutečnitelnou nukleofilní substitucí následovanou redukcí vzniklého protonu na alkohol, jak je detailně popsáno níže.

Výchozí ketony se obecně připravují tak, aby obsahovaly skupiny -OH, -SH a -NHlP· již v chráněné formě, tj. ve formě skupin -0R², -SR^ nebo -NrV, jak se vyskytují ve sloučeninách obecných vzorců IV, V a VI, v nichž A a B společně představují atom kyslíku vytvářející karbonylovou skupinu.

Tyto chráněné ketony se obvykle získávají nukleofilní substitucí příslušně substituovaného 2-halogen-, 2-alkansulfonyloxynebo 2-arylsulfonyloxy-l-alkanonu příslušně substituovaným piperidinovým derivátem například podle následujícího reakčního schématu:

V tomto reakčním schématu představuje typicky atom chloru, atom bromu, mesyloxyskupinu nebo tosyloxyskupinu íulo FeáKčě se piovuux obecných podmínek typických pro nukleofilní substituční reakci. Pokud jsou obě reakční složky zhruba stejně snadno dostupné, je možno použít zhruba ekvimoláraí množství těchto látek, pokuivšak některá z výchozích sloučenin je snadněji dostupná, je obvykle výhodné použít tuto látku v nadbytku a přivést tak tuto bimolekulární reakci k ukončení v kratSÍ době. Reakce se obecně provádí v přítomnosti nejméně 1 aolekvivalentu báze, jíž může být samotný piperidinový derivát, je-li snadno dostupný, obvykleji vSak jí je terciární amin, jehož bazicita je přinejmenším shodná s výchozím piperidinem, a v inertním rozpouštědle, jako v ethanolu. Je-li to žádoucí, lze reakci katalyzovat přidáním do 1 molekvivalentu nebo více soli jodu, například jodidu sodného nebo jodidu draselného. Teplota nehraje rozhodující úlohu, obecně se však pracuje při poněkud zvýšené teplotě, aby reakce proběhla v kratším časovém intervalu, ne však při tak vysoké teplotě, aby docházelo k nežádoucímu rozkladu.

- 16 Obecně vyhovuje teplota v rozmezí od 50 do 120 °C. Účelně se pracuje za varu reakční směsi pod zpětným chladičem.

Výrazem inertní rozpouštědlo, používaným v předcházejícím odstavci a kdekoli v tomto textu, se míní libovolné rozpouštědlo nereagující s výchozími látkami, reakčními činidly, meziprodukty nebo produkty takovým způsobem, který by nepříznivě ovlivňoval výtěžek žádaného produktu.

Je-li to žádoucí, lze interní ediární ketony obsahující skupiny OH, SH nebo NHR^ v chráněné formě (OR², SR² nebo NR^R³) zbavit chránících skupin běžným způsobem v tomto

O reakčním stupni. Tak například znamená-li R triisopropylsilylovou skupinu nebo terc.butyldimethylsilylovou skupinu, lze takovouto chránící skupinu účelně odstranit reakcí s tetrabutylamoniumfluorideo (obecně v podstatě se 2 molekvivalenty tohoto činidla) v inertním rozpouštědle, jako v

3 tetrahydrofuranu. Znamená-li R benzylovou skupinu nebo R benzyloxykarbonylovou skupinu, odštěpuje se takováto chránící skupina obvykle konvenčni hydrogenolýzou za použití katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu v inertním rozpouštědle, například za použití 10% paladia na uhlí jako katalyzátoru, s výhodou za nízkých tlaků (například 0,1 až 1,0 MPa) a teplot (například v rozmezí 20 až 75 °C) a obecně v inertním rozpouštědle, jako v methanolu.

Obecně s výjimkou ketonlckých meziproduktů obsahujících esterové skupiny nebo takové chránící skupiny, jako benzyloxykarbonylovou skupinu (které se obecné odštěpují před redukcí ketonu), se bud po předchozím odštěpení chránících skupin nebo bez tohoto odštěpení ketonické meziprodukty účelně převádějí na odpovídající alkoholy obvyklou redukcí lithiumaluminiumhydridem, obvykle v nadbytku (například v molárním poměru 1:1) v inertním rozpouštědle, jako v tetrahydrofuranu, při snížené teplotě (například při teplotě v rozmezí od -15 °C do 15 °C). Alternativně se ketonické meziprodukty, zejména ty, které obsahují esterové skupiny, redukuji působením mírnějšího redukčního činidla hydridového typu, jako natriumborohydridu, které se rovněž obvykl používá v nadbytku, V tomto případě se obecně pracuje v protickém rozpouštědle, jako v methanolu Či ethanolu a obvykle při poněkud vyšší teplotě, například při teplotě 15 až 45 °C.

Všechny chránící skupiny, které jsou v molekule ještě přítomny po redukci ketonu, se pak odštěpí shora popsanými metodami. Během syntetického postupu, například po přípravě ketonu, po odštěpení chránících skupin (pokud nechráněné skupiny nejsou na závadu níže uvedeným třansformacím) nebo/a po redukci ketonu na alkohol, lze uskutečnit i některé další transformace, jako hydrogenad olefinické vazby, epoxidaci a redukci epoxidů sodíkem v kapalném amoniaku, jak je naznačeno v následujícím reakčním schématu:

íe -

Shora zmíněná epoxidace se snadno uskutečňuje například reakcí methylenderivátu s prakticky 1 molekvivalentem m-chlorperbenzoové kyseliny v inertním rozpouštědle, jako v dichlormethanu. Redukce epoxidu na alkohol se snadno provede obvyklým působením sodíku v kapalném amoniaku, přičemž se obecně pracuje při teplotě pod teplotou varu kapalného amoniaku (například při teplotě -78 °C, což je teplota chladicí lázně tvořené pevným oxidem uhličit ým v acetonu), v přítomnosti inertního rozpouštědla, jako tetrahydrofuranu.

Výchozí látky a činidla potřebné pro syntézu sloučenin podle vynálezu jsou snadno dostupné, a to buá komerčně, postupem podle metod popsaných v literatuře nebo za použití metod popsaných v níže uvedených přípravách.

Popisované sloučeniny obecných vzorců I, II a III vykazují selektivní neuroprotektivní aktivitu spočívající v jejich antiischemické účinnosti a schopnosti blokovat excitační receptory aminokyselin, přičemž současně mají obecně sníženou nebo vůbec žádnou významnou účinnost hypotensivní. Antiischemická účinnost sloučenin podle vynálezu se stanovuje za použití jedné nebo několika metod, které detailně popsali Gotti a spol. a Carter a spol. ve shora citovaných pracích, něco metod analogických. Schopnost sloučenin podle vynálezu blokovat excitační receptory aminokyselin dokládá jejich schopnost blokovat zvýšení cGMP v malém mozku neonatálních krys, vyvolané K-msthyl-D-aspar&govou kyselinou (HLÍDÁ), která so zjišťuje následujícím způsobem.

Krysím mláSatům (Víistar, stáří 8 až 14 dnů) se rychle vyjmou malé mozky, které se vloží do Krebsova roztoku a hydrogenuhličitanovým pufrem o pH 7,4, ochlazeného na 4 °C, načež ae za pomoci Mcllvainovy řezačky (The Nickle Laboratory Engineering Co», Gomshall, Surrsy, GE) rozřežou na částice o rozměrech 0,5 mm x 0,5 mm, Získané kousky malého mozku se přenesou do 100 ml Krebaova roztoku s hydrcgenuhličitanovým pufrem, o teplotě 37 °C, do kterého se kontinuálně uvádí směs kyslíku a oxidu uhličitého v poměru 95 í 5. Kousky malého mozku se tímto způsobem inkubují 90 minut, během kterých se pufr třikrát vymění. Pufr se pak oddekantuje, tkán se odstřeďuje 1 minutu při 3200 tr , načež se znovu suspenduje ve 20 ml Krehs/bikarbonátového pufru<> Z této suspenze se odebírají vzorky o objemu 250/Ul (cca 2 mg), které se přenesou do mikrozkumavek o obsahu 1,5 ml. Do zkumavek sa pak ze zásobního roztoku odměří vždy lOyul testované sloučeniny a po 10 minutách inkubace ae reakce nastartuje přidáním lO^ul 2,5mM roztoku HLIDA. Finální koncentrace NMDA Činí 100/umol. V případě kontrolních po20 kusů 39 NMDA nepřidává. Zkumavky se 1 minutu inkubují za třepání ve vodní lázni o teplotě 37 °C, načež sa reakce přeruší přidáním 750/ul roztoku 50mM tris-Cl a 5mií PDTA (ethylendiamintetraoctová kyselina). Zkumavky se okamžitě vloží do vroucí vodní lázně, kde se ponechají 5 minut, načež ae 15 minut míchají v ultrazvukové míchačce* Z každé zkumavky se odebere vzorek o objemu lO^ul, v němž as za pomoci metody, kterou popsal Lowry v Anal. Biochem. 100,

201 - 220 (1979) stanoví obsah bílkovin. Zkumavky se pak 5 minut odstřeďují při 10 000 g, lOO^ul kapaliny nad usazeninou se odebere a za použití metody New England Nuclear (Boston, Massachusetts) cGMP RIA se postupem, který udává dodavatel, zjistí hladina cyklické GMP (cGMP). Výsledky se uvádějí jako pmol cGMP vznikající z mg proteinu. Nežádoucí hypotcnsivní účinnost se rovněž zjištuje známými metodami, například postupem, který popsali Carron a spol. ve shora uvedené citaci.

Tato selektivní neuroprotektivní antiischemická účinnost a účinnost na blokování excitačních receptorů aminokyselin naznačuje použitelnost sloučenin podle vynálezu k léčbě degenerativních chorob centrálního nervového systému, jako jsou mrtvice, Alzhaimerova choroba, Parkinsonova choroba a Huntingtonova choroba, aniž by současně docházelo k nežádoucímu poklesu krevního tlaku. Při systemické léčbě těchto onemocnění za použití nauroprotektivního množství sloučenin obecného vzorce I, II nebo III se dávkování pohybuje obvykla zhruba od 0,02 do 10 mg /kg/den (1 až 50 mg/den v případě člověka o hmotnosti 50 kg), a to bez ohledu na způsob podání. Tuto celkovou denní dávku je možno podat jednorázově nebo v několika dílčích dávkách. Ošetřující lékař může pochopitelně, v závislosti na konkrétní použité sloučenině a na individuální chorobo, předepsat dávky nespadající do tohoto rozmezí. Obecně výhodné je orální podání. Pokud ovšem pacient namůže polykat nebo je jinak poškozena orální absorpce, dává se přednost podání parenterálnímu (intramuskulárnímu nebo intravenosnímu) nebo podání místnímu.

Sloučeniny podle vynálezu se obecně aplikují ve formě farmaceutických prostředků obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, II nebo III spolu s farmaceuticky upotřebitelným nosičem nebo ředidlem. Tyto prostředky se obvykle vyrábějí běžným způsobem za použití pevných nebo kapalných ředidel či nosných látek tak, jak to vyhóvuje zamýšlenému způsobu podání. Pro orální podání se vyrábějí tablety, tvrdé nebo měkké želatinové kapsle, suspenze, granuláty, prášky apod., pro parenterální podání injekční roztoky nebo suspenze a pod., a pro místní podání roztoky, lotiony, masti, krémy apod.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádncm směru neomezuje.

Všechny reakce uskutečňované v nevocném prostředí se z hlediska účelnosti a k obecné maximalizaci výtěžků provádějí pod dusíkem. Všechny rozpouštědla resp. ředidla se vysoušejí standardními postupy nebo se nakupují v předsušeném stavu_o Míchání reakcních směsí se provádí magnetickými nebo mechanickými míchadly. NMR spektra se měří při 3θ0 MHz a jednotlivé chemioké posuny se udávají v ppm. Pokud není uvedeno jinak, používá se při měření NMR spekter jako rozpouštědlo deuterochloroform, Spektra v infračervené * -1 oblasti (10) ee udávají v cm , přičemž se obvykle uvádějí pouze silné signály.

Příklad 1

2-(3-fenylmethylen-8-azabicyklo[3»2,l]okt-8-yl)-l-(4-(triisopropylsilyloxy)fenyl)-l-propanon

Směs 1,09 g (4,87 mmol) 3-fenylmethylen-8-azabicyklo[3,2,1]oktanu, 1,88 g (4,88 mmol) 4-ítriisopropylsiloxy)-<x-brompropiofenonu a 1,5 ml (10,76 mmol) triathylaminu v 75 ml ethanolu se 22 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se přidá 50 ml etheru a směs se zfiltruje přes vrstvu křemaliny. Filtrát se zahustí a zbytek

- 23 se podrobí chromatografii na sloupci silikagelu (cca 5x15 cm; eluce nejprve hexanem a pak gradientová eluce ethylacetátem v hexanu). Získá se 0,56 g (23 %) žádaného produktu ve formě oranžově zbarveného oleje.

NMR: 8,18 (d, 2H), 6,29 (s, 2,75 (m, (m, 4H),

7,25 (t, 2H), 7,12 (d, 3H), 6,86 (d, 2H), 1H), 4,08 (m, 1H), 3,47 - 3,26 (m, 2H), 1H), 2,57 - 2,37 (m, 2H), 2,03 - 1,72 1,6 (m, 1H; zčásti pod pikem vody z rozpouštědla), 1,40 (d, 3H)

1,25 (m, 3H), 1,09 (d, 18H)

Příklad 2

Směs (1R*,2S*)- a (lS*,2S*)-2-(3-fenylmethylen-8-azabicyklo* [ 3, 2,1]okt-8-yl)-1-(4-(triisopropylsilyloxy)fenyl]-1-propanol

K suspenzi 0,61 g (16,07 mmol) lithiumaluminiumhydridu v 50 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C během 15 minut přidá 8,04 g (15,96 mmol) produktu uvedeného v názvu předcházejícího příkladu ve 150 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se 15,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se reakce přeruší opatrným přidáním 1,2 ml vody, směs se zfiltruje přes vrstvu křemeliny a filtrát se zahustí.

Získá se 7,15 g (89 %) produktu ve formě žlutého oleje. Tato směs racemických produktu uvedených v názvu se bez čištění přímo používá k následující reakci.

Příklad 3 (1S*,2S*)- a (lR*,2S*J-l-(4-hydroxyfenyl)-2-t3~fenylmethylen -8-azabicykloE 3,2,1]okt-8-yl)-1-propanol

7,15 g (14,14 mmol) produktu uvedené v názvu předcházejícího příkladu se rozpustí ve 250 ml tetrahydrofuranu a k roztoku se v jediné dávce přidá 28,5 ml 1M tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu (28,5 mmol). Reakční roztok se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se zahustí a zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (cca 10x15 cm) za použití gradientově eluce ethylacetátem v hexanu a pak gradientově eluce methanolem v ethylacetátu. Nejprv se získá 1,58 g racemické (1S*,2S*)-sloučeniny uvedené v názvu a pak 2,88 g polárnější racemické (IR*,2S*)-sloučeniny uvedené v názvu (vzhledem k výskytu asymetrie ve 3-fenylmethylen-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-ylovóm postranním řetězci je každý z těchto produktu ve skutečnosti tvořen směsí dvou racemátů).

Získaný (1S*,2S*)-produkt poskytne po překrystalování ze směsi ethylacetátu a hexanu 0,923 g bílé pevné látky o teplotě tání 175 až 177 °C. NMR spektrum produktu obsahuje pík při 4,10 (t, J » 7,7 Hz, 1H).

Analýza:

vypočteno 79,05 % C, 7,90 % H, 3,92 % N;

nalezeno 78,77 % C, 7,90 % H, 3,92 % N.

- 25 (IR*,2S*)-produkt se dále čistí radiální chromatografií za použití 60% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla. Získá se 0,24 g bezbarvého olejovítého materiálu, který po krystalizaci ze směsi etheru a hexanu poskytne 0,17 g chmýřité pevné látky o teplotě tání 78,5 až 85 °C. Tento produkt se převede na hydrochlorid tak, že se rozpustí v etheru a do roztoku se 3 minuty uvádí plynný chlorovodík. Vyloučená bílá sraženina se shromáždí a překrystaluje se z ethanolu. Získá se hemihydrát hydrochloridu (IR ,2S )-produktu o teplotě tání 215 až 218 C. ííMR spektrus měřené v perdeuterodimethylsulfoxidu, obsahuje píky při 5,17 (s. 1H) a 4,60 - 3,93 (m, 2H).

Analýza: pro hemihydrát vypočteno 69,85 % C, 7,40 % H, 3,54 % N;

nalezeno 70,00 % C, 7,45 % H, 3,35 % N.

Příklad 4

2-(4-(fenylthio)piperidino)-l-(4-(terc.butyldimethylsilyloxy)” f enyl)-1-propanon

Tento produkt se připraví postupem popsaným v příkladu 1, za použití 1,13 g (5,85 mmol) 4-fenylthioplperidinu, 0,82 ml (5,88 mmol) triethylaminu a 2,0 g (5,θ3 mmol) 4-(terc. butyldimethylsilyloxy)-íx-brofflpropiofenonu, přičemž se reakční směs 21,5 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Produkt se izoluje velmi rychlou chromatografií na silikagelu za použití gradientově eluce ethylacetátem v hexanu. Získá se 1,29 g produktu uvedeného v názvu, ve formě žlutého oleje.

NMR: 8,00 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 7,8 Hz, 2H),

7,25 (m, 3H), 6,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,00 (q,

J = 6,8 Hz, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,91 - 2,87 (m, 1H),

2,80 - 2,76 (a, 1H), 2,44 (dt, J = 9,5, 2,6 Hz,

1H), 2,29 - 2,19 (m, 1H), 1,93 - 1,85 (m, 2H),

1,66 - 1,52 (m, 2H; zčásti pod pikem vody pocházející z rozpouštědla), 1,22 (d, J = 7,1 Hz, 3H),

0,97 (s, 9H), 0,22 (s, 6H).

Z později vymytých chromatografických frakci se získá dalších 0,51 g produktu u něhož došlo v průběhu reakce k desilylaci. Tento materiál lze rovněž převést níže popsanými postupy na žádané finální sloučeniny.

Stejným způsobem se 9,97 g (25,9 mmol) 4-(triisopropylsilyloxy)-a-brompropiofenonu převede na 2-(4-(fenylthio)piperidino)-l-(4Xtriisopropylsilyloxy)fenyl)-l-propan rezultující po chromatografii ve formě světle oranžového oleje. Výtěžek produktu činí 8,32 g.

NMR: 8,00 (d, J » 8,8 Hz, 2H), 7,37 (dd, J « 1,5, 8,4 Hz, 2H)

7,29 - 7,18 (m, 3H), 6,86 (d, J - 8,8 Hz, 2H),

4,02 (q, J - 6,8 Hz, 1H), 3,08 - 3,00 (m, líí, 2,85 (d, J - 26,2 Hz, 1H), 2,75 (d, J * 16,6 Hz, 1H),

2,45 (dt, J = 11, 2,6 Hz, 1H), 2,23 (dt, J = 9,8, 2,5 Hz, 1H), 1,96 - 1,88 (m, 2H), 1,71 - 1,50 (m, 5H), 1,09 (d, J = 7 Hz, 18H).

Příklad 5 (1S*,2S*)- a (lR*,2S*)-2-(4-(fenylthio)piperidino)-l-(4-(triisopropylsilyloxy)fenyl)-l-propanol

Postupem podle příkladu 2, za použití chromatografi na silikagelu s gradientovou elucí ethylacetétem v hexanu, se 8,32 g (16,7 mmol) triisopropylsilyloxysloučeniny vyrobené v předcházejícím příkladu převede na 6,06 g méně polárního (IS*,2S*)-produktu uvedeného v názvu, rezultujícího ve formě oleje,

NMR: 7,41 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 7,32 - 7,24 (m, 3H), 7,15 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H),

4,14 (d, J « 9,7 Hz, 1H), 3,11 (, 1H), 2,88 (o,

1H), 2,69 (m, 1H), 2,69 - 2,55 (m, 2H), 2,21 (t,

1H), 2,03 (m, 2H), 1,85 - 1,58 (m, 3H), 1,35 - 1,20 (m, 2H), 1,23 (d, J « 15 Hz, 18H), 1,07 (d, J = 7

Hz, 3H).

Déle se získá 0,2 g polárnějšího (IR*,2S*)-produktu uvedeného v názvu.

NMR: 7,35 (d,	J - 7	Hz,	2H),	7,28 - 7,16 (m, 3H)
(d,	j c 9	Hz,	2H) ,	6,78 (d, J >= 9 Hz,
(d,	J = 5	Hz,	1H),	3,10 - 2,98 (m, 1H)

2,98 - 2,87 (m, 1H), 2,75 - 2,60 (m, 2H), 2,33 (t, J = 9 Hz, 1H), 2,16 (t, J « 11 Hz, 1H), 1,91 (t, J - 15 Hz, 2H), 1,70 - 1,48 (m, 2H),

1,32 - 1,12 (m, 4H), 1,06 (d, 4 - 9 Hz, 18H),

0,88 - 0,78 (m, 3H).

Příklad 6 (1S*,2S*)-1-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-(fenylthio)piperidino)-1-propanol

Metoda A

K suspenzi 0,11 g (2,9 mmol) lithiumaluminiumhydridu ve 25 ml tetrahydrofuranu, ochlazené na 0 °C, se přidá 1,29 g (2,83 mmol) produktu uvedeného v názvu příkladu 4, v 50 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se 2 hodiny zahřívá na teplotu místnosti, pak se 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem, načež se míchá ještě 72 hodiny. Reakce se přeruší přidáním vody a směs se zfiltruje přes vrstvu křemeliny. Filtrát se zahustí na vlhký pevný zbytek, který se vyjme ethylacetátem. Organický roztok se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem vápenatým a zahustí se. Získá se 0,41 g bílého pevného ma29 teriálu, který po překryatalování ze směsi etheru a hexanu poskytne 0,16 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 155 až 157 °C. HMR spektrum produktu obsahuje pík při 4,12 (d, ÍH).

Analýza:

vypočteno 69,94 % C, 7,34 % H, 4,08 % Nj nalezeno 69,57 % C, 7,28 % H, 3,95 % N.

Hlinité soli se z reakční směsi odstraňují extrakcí ethylacetátem v Soxhletově extraktoru, trvající 24 hodiny.

Po zahuštění se získá dalších 0,3 g produktu.

Metoda B

Postupem podle příkladu 3 se z (1S*,2S*)-produktu uvedeného v názvu předcházejícího příkladu získá stejný produkt jako výše.

Příklad 7 (IR*,2S*)-1-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-(fenylthio)piperidino)-1-propanol

Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem popsaným v příkladu 3 z 0,2 g (0,4 mmol) (IR*,2S*)-produktu uvedeného v názvu příkladu 5 a 0,8 ml 1M tetrahydrofuranového roztoku tetrabutylamoniumfluoridu (0,8 mmol). Reakce se pro- 30 vádí v 5 ml tetrahydrofuranu při teplotě místnosti po dobu 72 hodiny. Produkt se získá velmi rychlou chromátografií na silikagelu (cca 15x2,5 co) za použití gradientově eluce ethylacetátem v hexanu. Získá se 0,14 g polotuhého materiálu který po překrystalování ze směsi methylenchloridu a hexanu poskytne 0,056 g bílé pevné látky o teplotě tání 124,5 až 126 °C. NMR spektrum produktu obsahuje pík při 4,72 (d,

J * 4,1 Hz, ÍH).

Analýza:

vypočteno 69,94 % C, 7,34 % H, 4,08 % N;

nalezeno 69,68 % C, 7,24 % H, 4,14 % N.

Příklad 8 (1S*,2S*)-1-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-(fenylsulfonyl) piperidino) -1-propanol

0,13 g (0,376 mmol) produktu uvedeného v názvu pří kladu 6 se rozpustí ve 20 ml dichlormethanu a k roztoku se v jediné dávce přidá 0,23 g (1,133 mmol) m-chlorperoxybenzoové kyseliny. Reakční roztok se 23 hodiny míchá a pak se vysráže ný materiál odfiltruje. Získá se 0,154 g bílé pevné látky tvořené surovým intermediárním N-oxidem. Tento materiál se podrobí hydrogenaci v Parrově aparatuře ve 20 ml methanolu za použití 0,03 g 10% paladia na uhlí jako katalyzátoru, za

- 31 tlaku vodíku 350 kPa. Hydrogenace je ukončena za 6 hodin. Reakční směs se zfiltruje přes vrstvu křemeliny a zahustí se, Čímž se získá 0,166 g žlutého olejovitého zbytku, který se vyjme dichlormethanem. Roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se. Získá se 0,106 g žlutého olejovitého materiálu, který po krystalizaci ze směsi ethylacetátu a hexanu poskytne 0,076 g bílé pevné látky o teplotě tání 169 až 175 °C. Část tohoto produktu (0,045 až 0,050 g) se dále čistí patnáctiminutovým intenzivním mícháním s nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetáteo. Fáze se oddělí a vodná fáze se ještě dvakrát extrahuje ethylacetátem,, Spojené organické fáze se vysuší síranem vápenatým a zahustí se na bezbarvý olejovitý zbytek, který po krystalizaci poskyt ně 0,02 g bílého práškovitého produktu o teplotě tání 195 až 196 °C. NMR spektrum produktu obsahuje pík při 4,15 (d, J « 9,7 Hz, ÍH).

Analýza:

vypočteno 63,98 % C, 6,71 % H, 3,73 % N;

nalezeno 63,77 % C, 6,61 % H, 3,61 % N.

Příklad 9 (1S*, 2S*) -1- (4-hydroxyf enyl) -2-{ 4- (f enylsulf inyl )piper idíno) -1-propanol

- 32 0,5 g (1,46 mmol) produktu uvedeného v názvu příkladu 6 se rozpustí ve 40 ml dichlormethanu a k roztoku se v jediné dávce přidá 0,3 g (1,48 mmol) m-chlorperoxybenzoové kyseliny. Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, pak se přímo zahustí se silikagelem a podrobí se velmi rychlé chromatográfii na silikagelu (cca 15 x 2,5 cm) za použití gradientově eluce ethylácetátem v hexanu. Získá se 0,34 g surového produktu ve formě bílé pevné látky, která se dále čistí roztřepáním mezi nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát, přičemž se směs intensivně míchá 20 minut. Fáze se oddělí a organická fáze se zahustí na mazlavý zbytek, který po krystalizaci ze směsi ethylacetátu a hexanu poskytne 0,122 g bílého pevného produktu o teplotě tání 110 °C. NMR spektrum produktu obsahuje pík při 4,16 (široký d, J = 9,7 Hz, 1H).

Hmotové spektrum s vysokým stupněm rozlišení: vypočteno 360,1626; nalezeno 360,1635.

Příklad 10

1-(4-( hanzy loxy)feny l)-2-(4-benzyl-4-hydroxy piperidino)-l-propanon

Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem

- 33 popsaným v příkladu 1 z 2,0 g (10,46 mmol) 4-hydroxy-4-benzylpiperidinu, 1,46 ml (10,47 mmol) triethylaminu a

3,33 g (10,43 mmol) 4-benzyloxy-et-brompropiofenonu v 50 ml ethanolu, přičemž reakční směs ae 24 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Žádaný racemický produkt se získá velmi rychlou chromatografií na silikagelu za použití gradientově eluce ethylacetátem v hexanu. Výtěžek produktu, rezultujícího ve formě žluté pevné látky, činí 2,83 g (64 %).

FÚH; 8,06 (d, 2H), 7,52 - 7,08 (m, 10H), 6,57 (d_ř 2H),

5,11 (a, 2H), 4,00 (q, 1H), 2,72 (a, 2H), 2,72 - 2,53 (m, 2H), 2,43 (t, 1H), 1,85 - 1,39 (m, 6H), 1,23 (d, 3H).

Hmotové spektrum a vysokým stupněm rozlišení: vypočteno 412,2273 (-0H); nalezeno 412,2348.

Příklad 11 (lS^í,2S^I)-l-(4-(benzyloxy)fenyl)-2-(4-benzyl-4-hydroxypiperidino)-1-propanol

K roztoku 2,88 g (6,70 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 10 v 50 ml ethanolu se v jediné dávce přidá

- 34 0,25 6 (6,61 mmol) natriumborohydridu. Směs se 20 hodin míchá při teplotě místnosti, přičemž se z ní vyloučí sraženina, která se odfiltruje a vysuší. Získá se 0,60 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 147 až 148 °C. NMR. spektrum produktu obsahuje pík při 4,17 (d, J - 10 Hz, 1H).

IČ (K3r-t-echnika) í 3387, 3024, 2936, 2909, 1611, 1513,

1453, 1239, 1026, 1011, 695.

Shora získaný filtrát se zahustí a zbytek se roztřepe mezi ethylácetát a vodu. Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyjí vodou, vysuší se síranem vápenatým a zahustí se. Získá se dalších 2,82 g sloučeniny uvedené v názvu.

Příklad 12 (1S¹,2S¹)-1-(4-hyároxyfeny1)-2-(4-benzy1-4-hydroxypiperidino)-1-propanol

Do smŠ3Í 0,49 g (1,14 mmol) produktu uvedeného v názvu předcházejícího příkladu a 30 ml tetrahydrofuranu, ochlazené na -78 °C, se nakondenzuje 30 ml plynného amoniaku. Ve čtyřech podílech se přidá 0,082 g (3,57 mmol) sodíku a reakční směs, která postupně zmodrá, se 15 minut míchá. Reakce se přeruší přidáním 0,29 g chloridu amonného, směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, přičemž se amoniak

- 35 vyvaří, pak se zahustí a zbytek se rozpustí v athylacetátu. Roztok sa promyje vodou a roztokem chloridu sodného, organická fáze se vysuší síranem vápenatým a zahustí se. Získá se 0,39 6 bílé pevné látky, která po překrystalování z hexanu poskytne 0,19 g sloučeniny uvedené v názvu.

NMR (perdauterodimethylsulfoxid)í 7,25 - 7,11 (m, 5H),

7,08 (d, J = 8,2 Hs, 2H), 6,68 (d, J = 8,6 Hz, 2H),

4,14 (s, 1K), 4,09 (d, J = 9,2 Hz, ÍH), 3,33 (s, 2H), 3,30 (s, ÍH), 2,74 (m, ÍH# Částečně pod pikem vody pocházející z rozpouštědla), 2,60 - 2,35 (m, 4H$ částečně pod pikem rozpouštědla),

1,70 - 1,44 (m, 4H), 0,63 (d, J = 6,7 Hs, 3H). Beuteriurnoxidem se vymyjí singlety při 4,14 a 3,30 ppm.

Tento materiál poskytne po překrystalování z ethylacetátu vyčištěný produkt uvedený v názvu, o teplotě tání 213 až 214 °C.

ΐδ (KBr-technika)i 3263, 3023, 2940, 2917, 1615, 1517,

1453, 1273, 1221, 1186, 1020, 1011, 831, 687.

Analýza i vypočteno 73,87 % G, 7,97 % H, 4,10 % N;

nalezeno 73,73 % C, 8,03 % H, 4,01 % H.

- 36 Příklad 13

1-(4-( terč.butyldimethylsilyloxy)feny1)-2-(3-fenylthio -8-azabicykloL3,2,l]okt-8-yl)-l-propanon

Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem podle příkladu 1 s 1,25 g (3,65 mmol) 4-terc.butyldimethylsilyloxy-a-brompropiofenonu, 0,8 g (3,65 mmol) 3-fenylthio-8-azabicyklo[3,2,l]oktanu a 0,51 ml (3,65 mmol) triethylaminu ve 30 ml ethanolu. Reakční směs se přes noc zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Produkt se podrobí velmi rych lé chromatografii na silikagelu za použití 10% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla. Získá sa 0,889 g (51 %) žádaného produktu.

NMRj 8,13 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,30 - 7,15 (m, 3H), 6,83 (d, J = 9 Hz, 2H), 3,93 (q, J =

Hz, 1H), 3,42 - 3,28 (m, 3H), 2,05 - 1,56 (m, 9H), 1,32 (d, J = 7 Hz, 3H), 0,99 (s, 9H),

0,25 (s, 6H),

IČ: 2940, 2840, 1600, 1390 - 1290 (široký pás), 910,

Příklad 14

Směs (1^,23*)- _a (lS*,2S*)-l-(4-(terc.butyldimathylsilyloxy)fenyl)-2-(3-fenylthio-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl)-lpropanolu

Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem podle příkladu 2 z 0,85 g (1,77 mmol) produktu z předcházejícího příkladu a 0,153 g (4,0 mmol) lithiumaluminiumhydridu ve 24 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti. Izoluje se 0,78 g (91 %) Žlutého olejovitého produktu tvořeného směsi racemických látek uvedených v názvu.

Příklad 15 (1S*,2S*)- a (IR*, 2S*)-l-(4-hydroxyfenyl)-2-(3-fenylthio-8-azabicyklo[ 3,2,1]okt-8-yl)-1-propanol

0,78 g (1,6 mmol) sloučeniny uvedené v názvu předcházejícího příkladu se desilyluje postupem podle příkladu 3 pětiminutovou reakcí s 1,6 ml 1M tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu (1,6 mmol). Vzniklá směs racemátů se rozdělí velmi rychlou chromatografii na silikagelu za použití 50% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla. Nejprve se vymyje 0,133 g (1S*,2S*)-produktu uvedeného v názvu.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 7,40 - 7,21 (m, 5H),

7,06 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,63 (d, J = 8,0 Hz, 2H),

4.35 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 3,54 - 3,40 (m, 2H),

3.35 - 3,29 (a, 2H), 2,70 - 2,62 (St, 1H), 2,50 (a, 1H), 1,80 - 1,54 (a, 6H), 0,63 (d, J - 6,5 Hz,

3H).

- 36 DalSí elucí se získá 0,102 g (IR*,2S^X)-produktu uvedeného v názvu.

NMR: 7,45 - 7,40 (m, 2H), 7,32 - 7,22 (m, 3H), 7,15 (d, 2H),

6,76 (d, 2H), 4,80 (d, 1H), 3,60 - 3,52 Cm, 2H),

3,51 - 3,38 (m, 1H), 2,80 - 2,72 (m, 1H), 2,00 - 1,55 (m, 8H), 0,68 (d, 3H).

mg tohoto produktu se převede na hydrochlorid tak, že se rozpustí v 15 ml etheru, do roztoku se 2 minuty uvádí suchý chlorovodík a výsledný mazlavý materiál se trituruje s etherem. Získá se 30 mg žádané soli ve formě bílé pevné látky.

Příklad 16

2-(4-benzyl-4-hydroxypiperidino)-l-(4-(triisopropylsilyloxy) fenyl)-1-propanon

Sloučenina^vedená v názvu se připraví postupem podle příkladu 1 z 2,72 g (14,22 mmol) 4-hydroxy-4-benzylpiperidinu, 5,48 g (14,22 mmol) 4-triisopropylsilyloxy-a-brompropiofenonu a 2,0 ml (14,35 mmol) triethylaminu v 50 ml ethanolu. Reakční směs se 17 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Získá se 4,92 g (70 %) sloučeniny uvedené v názvu, která po chromatografii rezultuje ve formě oranžově zbarveného oleje.

NMR: 8,01 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,31 - 7,22 (m, 3H),

7,18 - 7,15 (m, 2H), 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H),

4,03 (q, J - 6,7 Hz, ÍH), 2,72 (s, 2H),

2,68 - 2,57 ím, 3H), 2,45 (dt, ÍH), 1,78 - 1,42 (φ, 4H), 1,40 - 1,25 (m, 7H), 1,10 (d, J - 7 Hz,

18H).

Příklad 17 (1S*.2S*)- a (lR*.2S*)-2-(4-benzyl-4-h.ydroxypiperidino)-l~ -(4-(triisopropylsilyloxy)fenyl)-1-propanol

4,9'2 g (9,33 mmol) sloučeniny uvedené v názvu předcházejícího příkladu se rozpustí ve 100 ml ethanolu, k roztoku se v jediné dávce přidá 0,38 g (10 mmol) natriuss borohydridu a reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti. Filtrací se izoluje 2,11 g í1S*,2S*)-produktu uvedeného v názvu.

NMR: 7,46 - 7,17 (m, 7H), 6,84 (d, J * 7 Hz, 2H), 4,18 (d, J * 11 Hz, ÍH), 2,86 (át, ÍH), 2,77 (s, 2H),

2,70 - 2,42 (m, 4H), 1,89 - 1,55 (m, 6H),

1,30 - 1,13 (m, 3H), 1,10 (d, J = 8,6 Hz, 18H),

0,75 (d, J - 6 Hz, 3H).

- 40 Filtrát se zahustí, odparek se rozpustí v ethylacetátu, roztok se extrahuje dvakrát vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem vápenatým a zahustí se.

Získá se 2,33 g světle žlutého pevného materiálu, který při velmi rychlé chromatografii na silikagelu (cca 5x15 cm) za použití gradientově eluce ethylacetátem v hexanu poskytne nejprve 1,4 g (1S*,2S*)-produktu a pak 0,46 g (IR*,2S*)-produktu.

NMR: 7,33 - 7,11 (m, 7H), 6,82 (d, J - 8,6 Hz, 2H), 4,77 (d, J - 4 Hz, ÍH), 2,80 - 2,39 (m, 5H), 1,88 - 1,43 (η, 6H), 1,31 - 1,13 (m, 8H), 1,08 (d,

J = 6,7 Hz, 18H), 0,84 (d, J = 6,9 Hz, 3H).

Příklad 18 (IR*,2S*)-2-(4-benzyl-4-hydroxypiperid ino)-1-(4-hydroxyfenyl)-l-propanol

Postupem podle příkladu 3, za použití gradientově eluce ethylacetátem v hexanu při chromatografii, se 0,46 g (0,92 mmol) (IR*,2S*)-produktu uvedeného v názvu předcházejí čího příkladu převede na 0,24 g (74 %) sloučeniny uvedené v názvu, která rezultuje ve formě monohydrátu o teplotě tání 173 až 174 °C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid + deuter^iumoxid):

7,21 - 7,12 (m, 5H), 7,04 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,64 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,64 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 2,.59 (s, 2H), 2,59 - 2,49 (m, 5H; zčásti pod pikem rozpouštědla), 1,50 - 1,31 (m, 4H),

	0,82 (d, J	= 7 Hz,	, 3H).
Analýza:	pro monohydrát
vypočteno	70,17 % 0,	8,13 %	H, 3,90	% N;
nalezeno	70,26 % C,	7,96 %	H, 3,85	% N.
	P r	í k 1 a d 19

2-(4-benzyl-4-hydroxypiperidino)-l-(4-fluorf enyl )-l-propanon

Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem popsaným v příkladu 10, ve výtěžku 80 %. Po překrystalování z etheru taje produkt při 119,5 až 120 °C.

Analýza:

vypočteno 73,87 % C, 7,09 % H, 4,10 % N;

nalezeno 73,41 % C, 7,08 % H, 4,03 % N.

Příklad 20 (1S*,2S*)- a (lR*,2S*)-2-(4-benzyl-4-hydroxypiperidino)-l-(4-fluorfenyl)-1-propanol

- 42 Sloučeniny uvedené v názvu, připravené postupem podle příkladu 17, se rozdělí velmi rychlou chromatográfii na silikagelu za použití gradientově eluce nejprve ethylacetát em v hexanu a pak methanolem v ethylacetátu. Nejprve 3e ve výtěžku 04 % vymyje (1S*,2S*)-produkt, který po překrystalování ze směsi ethanolu a etheru taje při 153,5 až 154,5 °C. Analýza:

vypočteno 73,44 % C, 7,63 % H, 4,08 % N;

nalezeno 73,53 % C, 7,67 % H, 4,08 % N.

Jako druhý ee ve výtěžku 15 % vymyje (1R*,2S*)-produkt, který po překrystalování ze směsi ethanolu a etheru taje při 145 až 146 °C.

Analýza:

vypočteno 73,44 % C, 7,63 % H, 4,08 % N;

nalezeno 73,16 % 0, 7,59 % H, 4,06 % N.

Příklad 21

2-(3-f enylmethyl en-8-azabicyklo[3,2,1] okt-8-yl)-l-(4-benzyloxyfenyl)-1-propanon

Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem podle příkladu 1 z 4-benzyloxy-a-brompropiofenonu. Produkt rezultuje po velmi rychlé chromatográfii na silikagelu ve výtěžku 40 až 60 %.

NMR: 8,34 (d, 2H), 7,56 - 7,45 (m, 7H), 7,20 Cd, 3H), 7,03 Cd, 2H), 6,36 (a, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,13 (q, 1H 3,56 - 3,30 (m, 2H), 2,81 (t, 1H), 2,70 - 2,40 (o, 2H), 2,10 - 1,76 (m, 3H), 1,66 (m, 1H), 1,45 Cd, 3H).

Příklad 22 (IS*, 2S* )-2- (3-fenylmethylen-8-azabicyklo[ 3,2,1] okt-8-yl) -1-(4-benzyloxyf enyl)-1-propanol

Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupe!? popsaným v příkladu 3, přičemž reakce se nechá probíhat

1,25 hodiny. Po velmi rychlé chromatografii na silikagelu se získá žádaný produkt v čisté formě, o teplotě tání 145 až 148 °C.

Analýza:

vypočteno 81,97 % C, 7,57 % H, 3,19 % N;

nalezeno 81,69 % C, 7,46 % H, 3,02 % N.

Příklad 23 (lS*,2S*)-2-(3-benzyl-8-azabicyklo[3 2,l]okt-8-yl)-l-(4-hydroxyfenyl)-1-propanol

0,23 g (0,523 mmol) produktu uvedeného v názw předcházejícího příkladu se rozpustí ve 20 ml tetrahydrofuranu, roztok se ochladí na -78 °C a nekondenzuje se do něj 30 ml amoniaku. K vzniklému roztoku se ve 3 podílech přidá 0,06 g (2,6 mmol) sodíku, přičemž roztek postupně zmodrá.

Po 10 minutách se reakce přeruší přidáním nadbytku chloridu amonného a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, přičemž se amoniak odpaří. Zbylá směs se zahustí, odparek se extrahuje ethylacetátem, roztok se zfiltruje a zahustí. Získá se 0,24 g mazlavého zbytku, který se podrobí velmi rychlé chromatografii na silikagelu (cca 15x2,5 cm). Sloupec se nejprve gradientově vymývá ethylacetátem v hexanu a pak methanolem. Nejprve se vymyje nezreagovaný výchozí materiál a pak 0,071 g produktu. Tento produkt se dále čistí překrystalováním ze směsi ethylacetátu a hexanu. Během tohoto zpracování došlo sice ke ztrátě Části produktu, bylo však nicméně získáno 0,005 g bílé pevné látky tvořené směsí eplmerú na benzylové skupině (1:3).

NMR: 7,30 - 7,10 (m, 7H), 6,72 (J = 8,5 Hz) a 6,71 (J = 8,6 Hz) (pár překrývajících se dubletů, celkem 2H), 4,11 (d, J = 8,6 Hz, IH), 3,45 (s, IH), 3,31 a 3,24 (pár singletů, IH), 2,73 (J - 7,3 Hz) a 2,48 (J = 7,2 Hz) (pár dubletů, 2H), 2,61 (kvintet,

J = 7,6 Hz, IH), 2,11 (m, IH), 1,86 - 1,17 (m, 10H), 0,81 (d, J = 6,7 Hz, 3H).

Hmotové spektrum s vysokým stupněm rozlišení: vypočteno 352,2278 (pro MH⁺); nalezeno 352,2276.

- 45 Příklad 24

2-(4-benzyl-4-hydroxypiperidino)-l-(4-chlorfenyl)-l-propanon

Sloučenina uvedená v názvu, připravená z 4-chlor-α-brompropionfenonu postupem podle příkladu 10 ve výtěžku 72 % se vyčistí velmi rychlou chromatografií na silikagelu a překrystalovéním z etheru. Produkt taje při 135,5 až 136 G,

Analýza:

vypočteno 70,48 % C, 6,76 % H, 3,91 % N;

nalezeno 70,11 % C, 6,70 % H, 3,85 % N.

Příklad 25 (1S*,2S*)- a (IR*,2S*)-2-(4-benzyl-4-hydroxypiperidino)-l-(4-chlorfenyl)-1-propanol

Sloučeniny uvedené v názvu, připravené postupem podle příkladu 17, se oddělí stejným chromatografickým postupem. (IS*,2S*)-produkt se získá ve výtěžku 70 % a po překrysta lovéní ze směsi ethanolu a etheru taje při 159,5 až 160,5 °C. Analýza:

vypočteno 70,08 % C, 7,28 % H, 3,89 % N;

nalezeno 70,13 % C, 7,50 % H, 3,91 % N.

- 46 (lR*,2S*)-produkt se získá ve výtěžku 7 % a po překrystalování ze směsi ethanolu a etheru taje při 150,5 až 151,5 °C.

Analýza:

vypočteno 70,08 % C, 7,28 % H, 3,89 % N;

nalezeno 69,92 % C, 7,38 % H, 3,92 % N.

Příklad 26

2_(4-benzyl-4-hydroxypiperid ino)-1-(4-chlorfenyl)-1-ethanon

Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem podle příkladu 10 ve výtěžku 76 % z 4-chlor-a-bromacetofenonu.

NMR: 7,93 (d, J = 8,5	Hz,	2H),	7,39	(d, J =	8,6 Hz, 2H),
7,31 - 7,16	(m,	5H),	3,74	(a, 2H)	, 2,74 (s, 2H),
2,73 - 2,71	(m,	2H>,	2,43	(dt, J	= 11,5, 2,4 Hz,

2H), 1,80 (dt, J - 12,7, 4,3 Hz, 2H), 1,50 (šd, J = 13,8 Hz, 2H).

Příklad 27

2-(4-benzyl-4-hydroxypiperidino)-l-(4-chlorf enyDethanol

Sloučenina uvedené v názvu se připraví z 4-chlor-α-bromacetofenonu postupem podle příkladu 17 ve výtěžku 83 %.

Po překrystalování ze směsi ethanolu a etheru taje produkt při 151 až 152 °C.

NMR: 7,34 - 7,18 (m, 9H), 4,67 (dd, J = 10,5, 3,5 Hz, 1H), 4,18 (šs, 1H), 2,89 - 2,86 (m, 1H), 2,76 (s, 1H), 2,68 - 2,47 (m, 3H), 2,41 - 2,31 (m, 2H), 1,73 (dq, J = 13,3, 4,4 Hz, 2H), 1,58 - 1,50 (m, 2H), 1,24 (s, 1H).

Příklad 28

2-(4-benzyl-4-hydroxypiperidino) -1-(4-fluorfenyl)-l-ethanon

Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem podle příkladu 10 z 4-fluor-a-brocnacetofenonu. Výtěžek produktu Činí 59 %·

NMRt 8,05 - 7,99 (m, 2H), 7,33 - 7,04 (m, 7H), 3,76 (s, 2H),

2,83 - 2,71 (m, 4H), 2,43 (dt, J = 11,5, 2,1 Hz,

2H), 1,82 (dt, J = 12,7, 4,3 Hz, 3H), 1,51 (šd,

J * 11,5 Hz, 2H).

Příklad 29

2-(4-benzyl-4-hydroxypiperidino )-1-(4-fluorfenyl)-l-ethanol

Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem podle příkladu 17 ve výtěžku 85 %. Po překrystalování ze směsi ethanolu a etheru taje produkt při 144,5 až 146 °C.

NMR: 7,35 - 7,25 (a, 5H), 7,19 (d, J <= 6,4 Hz, 2H), 7,01 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 4,67 (dd, J = 10,5, 3,5 Hz, ÍH), 4,18 (Se, 1H), 2,88 (Sd, J = 11,2 Hz, ÍH),

2,76 (s, 2H), 2,68 - 2,31 (m, 5H), 1,81 - 1,66 (m, 2H), 1,58 - 1,50 (m, 2H), 1,28 (», 1H).

Příklad 30

Endo-l-(4-(triisopropylsilyloxy) fenyl )-2-( 3 -fenylspiro[8-azabicyklo( 3,2,1]oktan-3,2'-oxiran]-8-yl)-1-propanon

V 80 ml tetrahydrofuranu se smísí 0,72 g (3,34 mmol) produktu uvedeného v názvu níže uvedené přípravy 13,

1,29 g (3,35 mmol) produktu uvedeného v názvu níže uvedené přípravy 10 a 0,93 g (6,7 mmol) uhličitanu draselného, směs se 30 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a zfiltruje se přes vrstvu Icřemeliny. Filtrát se zahustí a zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu. za použití gradientově eluce ethylacetátem v hexanu. Získá se 0,77 g (44 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě směsi diastereomerů. V NMR spektru produktu byly zjištěny píky pro epoxidové protony při hodnotách £ 3,65 a 3,60 ppm.

Odpovídající exo-isomer se připraví obdobným způsobem z druhého isomeru získaného v přípravě 13, ve výtěžku 37 %. V NMR spektru směsi diastereomerních produktů byly zjištěny píky pro epoxidové protony při hodnotách ď 3,60 a 3,86 ppm.

Příklad 31

Endo- a exo-(lS*,2S*)- a (IR*,2S*)-l-(4-triisopropylsilyloxy) fenyl)-2-(3-fenylspiro[8-azabicyklo[3,2,l]oktan-3,2 -oxiran] -8-yl)-1-propanol endo-produktu uvedeného v názvu předcházejícího přikladu se postupem podle příkladu 17 získá ve výtěžku 82 % směs endo-produktů uvedených v názvu tohoto příkladu.

Po velmi rychlé chromatografii se získá čistý, rychleji postupující (1S*,2S*)-isomer.

NMR: 7,34 - 7,23 (m, 5H), 7,17 (d, J « 8,5 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,02 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,65 (s, 1H), 3,45 (Ss, 1H), 3,28 (šs, 1H), 2,65 (kvintet, J «= 7,2 Hz, 1H), 2,54 (dd, J = 13,8, 3,2

Hz, 1H), 2,15 (q, J « 8,6 Hz, 2H), 1,93 - 1,72 (m, 4H), 1,40 (d, J = 13,8 Hz, 2H).

Pomaleji postupující (lR*,2S*)-isomer, který v NMR spektru vykazuje charakteristický pík při 4,81 ppm (široký singlet, ÍH) se získá ve formě směsi s (1S^X,2S*)-isomerem.

Odpovídající exo-isomery se připraví obdobným způsobem z exo-isomeru z předcházejícího příkladu. Produkt rezultující ve výtěžku 82 % se získá jako směs (1S^X,2S^X)a (IR*,2S^x)-isomerů v poměru 3:1. V NMR spektru tohoto produktu jsou obsaženy píky epoxidových protonů při 3,86 a 3,82 ppm.

Příklad 32

Endo-(1S*,2S*)-1-(4-hydroxyfenyl)-2-(3 -fenylspiroE8-azabicyklo[3,2,1]oktan-3,2'-oxiran]-8-yl)-1-propanol

Postupem podle příkladu 3 se endo-(1S*,2S*)-produkt uvedený v názvu předcházejícího příkladu převede ve výtěžku 62 % na sloučeninu uvedenou v názvu, která po překrystalování ze směsi chloroformu a hexanu taje při 204,5 až 205 °C.

NMR: 7,32 - 7,25 (η, 5H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,73 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 5,25 (šs, ÍH), 4,01 (d,

J = 8,2 Hz, ÍH), 3,66 (s, ÍH), 3,47 (šs, ÍH), 3,31 (šs, ÍH), 2,65 - 2,54 (m, 2H), 2,16 (d, J » 8 Hz,

2H), 1,89 - 1,73 (o, 3H), 1,44 (Sd, J = 13,9 Hz,

ÍH), 1,24 (ád, J = 14 Hz, ÍH), 0,83 (d, J = 6,7 Hz,

3H).

Příklad 33

Endo-(1S*,2S*)-2-(3-benzyl-3-hydroxy-8-azabicykloL 3,2,1]okt-8-yl)-1-(4-(triisopropylsilyloxy)f enyl)-l-propanol

0,19 g (0,36 mmol) endo-(lS*,2S*)/(lR*,2S*)-směsi z příkladu 31 se rozpustí ve 20 ml tetrahydrofuranu, roztok se ochladí na -78 °C, nekondenzuje se do něj 30 ml amoniaku a pak se k němu během 1 hodiny po malých částech přidá 0,08 g kovového sodíku, přičemž směs nabude tmavě modré barvy. Reakčni směs se míchá ještě 10 minut, pak se reakce přeruší přidáním pevného chloridu amonného, amoniak se nechá odpařit a zbytek se roztřepe mezi ethylacetát a vodu. Vodné vrstva se extrahuje čerstvým ethylacetátem, spojené organické fáze se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem vápenatým a zahustí se. Získá se 0,18 g (95 %) slabě žlutého olejovitého materiálu, který se vyčistí velmi rychlou chromatografií na silikagelu. Gradientovou elucí ethylacetátem v hexanu se získá 0,1 g bezbarvé olejovité látky tvořené (lS*,2S*)-produktem uvedeným v názvu.

NMR: 7,33 - 7,25 (m, 3H), 7,18 (d, J = 6,3 Hz, 4H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,09 (d, J » 7,5 Hz, IH),

3,42 (šs, IH), 3,13 (šs, IH), 2,70 - 2,58 («, 3H),

2,11 - 1,91 (a, 4H), 1,73 - 1,51 (m, 4H),

1,30 - 1,16 (a, 5H), 1,09 Cd, J - 6,9 Hz, 18H),

0,86 (d, J « 6,7 Hz, 3H).

Příklad 34

Endo-(lS*,2S*)-2-(3-benzyl-3-hydroxy-8-aaabicykloL 3,2,1]okt-8-yl)-1-(4-hydroxyfenyl)-1-propanol

Postupem podle příkladu 3 se sloučenina uvedená v názvu předcházejícího příkladu převede na produkt uvedený v nézvu tohoto příkladu, který po velmi rychlé chromatografii a překrystalovéní ze směsi ethylacetátu a hexanu taje při 162 až 163 °C. Výtěžek činí 38 %.

Mc-NMR: 156,97, 138,80, 135,86, 131,73, 129,11, 128,70,

127,07, 115,58, 76,09, 71,74, 64,64, 62,36, 54,62, 52,97, 45,82, 45,68, 29,28, 28,85, 14,50.

Postupem podle předcházejícího příkladu se sloučenina uvedená v názvu příkladu 32 převede na stejný produkt.

Příklad 35

Exo-(1S*,2S*)- a (IR*,2S*)-l-(4-hydroxyfenyl)-2-(3 -fenyl• τΉ τάΓ Γ Ο Ί 1 w γ X i w l_ 'v V* | £_ y -Λ- j * „ „ 4 _Λ „ Ί O _. 1 \ H . - - - - — - ** “UAilttHj -O-jx ý-X-pi'Up«XlO±

Postupem podle příkladu 3 se exo-(lS*,2S*)/(lR*,2S*) -směs z příkladu 31 převede ve výtěžku 93 % na směs produktů uvedenou v názvu. (lS*,2S*)-isomer se oddělí velmi rychlou chromátografii a po překrystalování ze směsi etheru a hexanu taje při 115 až 117 °C. (lR*,2S*)-iaomer, získaný jako minoritní komponenta (cca 25 %) v později vymytých frakcích při chromatografii, se rovněž překrystaluje ze směsi etheru a hexanu a taje pak pří 107 až 110 °C.

Příklad 36 l-(4-(triisopropylsilyloxy)fenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino) -1-propanon

Postupem podle příkladu 1 se 4-hydroxy-4-fenylpiperidin převede ve výtěžku 37 % na sloučeninu uvedenou v názvu, rezultující ve formě čirého oleje.

NMR: 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,33 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,26 - 7,24 (m, ÍH), 6,89 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,08 (q, J = 7,5 Hz, ÍH),

2,90 - 2,60 (m, 2H), 2,25 - 2,10 (m, 2H), 1,85 - 1,75 (m, 2H), 1,65 - 1,55 (m, 2H), 1,32 - 1,22 (m, 6H),

1,10 (d, J = 7 Hz, 18H).

Příklad 37 (1S*,2S*)-1-(4-( triisopropylsilyloxy)fenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)-l-propanol

Postupem podle příkladu 17 se produkt uvedený v názvu předcházejícího příkladu převede ve výtěžku 87 % na sloučeninu uvedenou v názvu, tající při 148 až 151 °C.

NMR: 7,52 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,38 (t, J = 7 Hz, 2H),

7.30 - 7,25 (m, 1H), 7,19 (d, J = 8,5 Hz, 2H),

6,84 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,23 (d, J = 9,5 Hz,

1H), 3,13 - 3,02 (m, 1H), 2,80 - 2,58 (m, 3H),

2.30 - 2,08 (m, 2H), 1,90 - 1,76 (m, 2H), 1,29 - 1,17 (o, 3H), 1,09 (d, J = 7 Hz, 18H·), 0,79 (d, J = 6,5 Hz, 3H).

Příklad 38 (IS*,2S*)-1-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-f enylpiperidino) -1-propanol

Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem podle příkladu 3 ve výtěžku 65 % z produktu uvedeného v názvu předcházejícího příkladu. Po krystalizaci z ethanolu taje získaná sloučenina při 202 až 204 °C.

Analýza: pro solvét s 0,5 mol ethanolu vypočteno 71,97 % C, 8,05 % H, 4,00 % N;

nalezeno 71,95 % C, 8,09 % H, 4,26 % N.

Příklady 39 až 76

2a použití metod popsaných v předcházejících příkladech se připraví následující další sloučeniny. Uváděné výtěžky se vztahují na vyčištěné produkty ve finálním reakčním stupni.

* 2-(4-benzyl“4-hydroxypíperidíno)-l-(4-hydroxyfenyl)ethanol tající po krystalizaci z ethanolu při 98 až 99 °C. Výtěžek činí 42 %.

40. (lS*,2S*)-2-(4-benzyl-4-hydroxypiperidino)-l-(4-methoxyfenyl)-1-propanol tající po krystalizaci ze směsi ethanolu a etheru při 145,5 až 146 °C. Výtěžek Činí 36 %.

41. (1S*,2S*)-2-(4-benzyl-4-hydroxypiperldino)-l-(4-hydroxyfenyl)-l-pentanol tající po krystalizaci ze směsi ethanolu a etheru při 158 až 159 °C. Výtěžek činí 55 %.

42. (lR*,2S*)-2-(4-benzyl-4-hydroxypiperidino)-l-(4-hydroxyfenyl)-l-pentanol tající po krystalizaci z etheru při 156 až 157 °C. Výtěžek 37 %.

- 56 43. (1S*,2S*) -2-(4-benzy1-4-hydroxypiperidino )-1-(4-hydroxyfenyl)-l-butanol tající po krystalizaci z ethanolu při 190 až 191 °C. Výtěžek činí 53 %.

44. (1S*₍2S*)-2-{4-benzyl-4-hydΓoxypipeΓidino)-l-(4-methoxyf enyl)-l-butanol, který se vyčistí velmi rychlou chromátografií na silikagelu za použití gradientově eluce ethylacetátem v hexanu. Produkt rezuitující ve výtěžku 61 % taje při 143 až 144 °C.

45· 2-(4-benzyl-4-hydroxypiperídino)-l-(4-kyanfenyl)ethanol tající po krystalizaci ze směsi ethanolu, etheru a hexanu při 142 až 143 °C. Výtěžek činí 52 %.

46. 2-(4-benzyl-4-hydroxypiperidino)-1-(2-hydroxyfenyl)ethanol tající po krystalizaci z ethanolu při 172 až 173,5 °C. Výtěžek činí 43 %.

47. 2-(4-benzyl-3-hydroxypiperidino)-1-(3-hydroxyfenyl)ethanol tající po krystalizaci z ethanolu při 198 až 199 °C. Výtěžek činí 76 %.

48. 1-(4-chlorfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)ethanol tající po krystalizaci ze směsi ethanolu a etheru při 155,5 až 157 °C. Výtěžek činí 63 %.

49. (IS*,2S*)-2-(4-(4-chlorfenyl)-4-hydroxypiperidino) -l-(4-hydroxyfenyl)-l-propanol tající po krystalizaci z ethylacetátu při 204 až 206 °C. Výtěžek činí 58 %.

50. 2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)-l-(2-thienyl)ethanol tající po krystalizaci z ethanolu při 167 až 168 °C, Výtěžek činí 54 %.

51. (lS*,2S*)-exo-l-(4-hydroxyfenyl)-2-(3-(2-thienylthio)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl)-1-propanol tající po krystalizaci ze sněsi ethylacetátu a hexanu pří 127,5 až 129 °C. Výtěžek činí 38 %.

52. (IR*,2S*) -exo-1-(4-hydroxyfenyl)-2-(3-(2-thienylthio)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl)-l-propanol tající po krystalizaci z ethylacetátu při 141 až 142,5 °C. Výtěžek činí 19 %.

53. (lS*,2S*)-exo-2-{3-(4-chlorfenylthio)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl)-l-(4-hydroxyfenyl)-1-propanol tající po krystalizaci z ethylacetátu při 181 až 182,5 °C. Výtěžek činí 84 %.

54. (IR*,2S*)-exo-2-(3-(4-chlorfenylthio)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl)-l-(4-hydroxyfenyl)-l-propanol tající po krystalizaci ze směsi ethylacetátu a hexanu při 154 až 156 °C Výtěžek činí 94 %.

55. (1S*,2S*J-exo-1-(4-hydroxyfenyl)-2-(3-(4-methoxyf enylthio )-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl)-1-propanol tající po krystalizací ze směsi ethylacetátu a hexanu při 118 až 119 °C. Výtěžek Činí 55 %.

56. (IR*,2S*)-exo-1-(4-hydroxyf enyl)-2-(3- (4-methoxyfenylthio)-8-azabícykloL3,2,lj okt-ó-yl)-1-propanol tající po velmi rychlé chromatografii na silikagelu za použití gradientově eluce ethylacetátem v hexanu a po trituraci s hexanem při 72 až 75 °C. Výtěžek činí 37

57. l-(4-trifluormethylfenyl)-2-(4-hydroxy-4-(fenylpiperidino)ethanol tající po krystalizací ze směsi ethanolu a etheru při 152 až 153 °C. Výtěžek činí 34 %.

58. l-(4-acetamidofenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperídino)ethanol tající po krystalizací z ethanolu při 217,5 až 218 °C Výtěžek činí 34 %.

59. (1S*,2S*)-l-(4-hydroxyfenyl)-2-[4-hydroxy-4-(2-fenylethyOpiperidinoj-1-propanol tající po krystalizací z ethylacetátu při 200 až 201 °C. Výtěžek činí 51 %.

60. (1S*,2S*)-1-(4-hydroxyfenyl)-2-[4-hydroxy-4-(3-fenylpropyl)piperidino]-1-propanol tající po krystalizací z e;hyl acetétu při 200,5 až 201 °C. Výtěžek činí 46 %.

61. (1S*,2S*)-2-(4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxypiperidino] -l-(4-hydroxyfenyl)-1-propanol tající po krystalizaci z ethylacetátu při 197 až 198 °C. Výtěžek činí 37 %.

62. l-(4-kyanfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)ethanol tající po kry9talizaci ze směsi ethanolu a etheru při 140 až 140,5 °C. Výtěžek činí 51 %.

63. (1S*,2S*)-1-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-(4-methylfenyDpiperidino]-1-propanol tající při 188 až 189 'V Výtěžek činí 41 %.

64. 1-(4-karbamoylfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidi no)ethanol tající po krystalizaci z ethanolu při 213,5 až 215 °C. Výtěžek činí 23 %.

65. (lS*,2S*)-l-(4-hydroxyfenyl)-2-(3-endíhydroxy-3-fenyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktan-8-yl)-1-propanol tající po krystalizaci ze směsi ethanolu a etheru při 216 až 217 °C. Výtěžek činí 60 %.

66. (1S*,2S*)-1-C4-fluorfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)-1-propanol tající po krystalizaci z ethanolu při 177 až 179 °C. Výtěžek Činí 44 %.

67· (IR*,2S*)-1-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-f enyl piperidíno)-l-propanol tající po krystalizaci z ethanolu při 152 až 155 °C. Výtěžek činí 25 %.

68.

(1S*,2S*)-2-(4~hydroxy-4-fenylpiperidino)-1-fenyl

-1-propanol tající po krystalizaci ze směsi ethylacetátu u hexanu při 149 až 152 Výtěžek činí 50 %=

69. (1S*,2S*)-1-(4-chlorfenyl)-2-(4-hydroxy-4-f enylpiperidino)-l-propanol tající po krystalizaci z ethanolu při 192 až 194 °C. Výtěžek činí 38 %.

70. l-(4-aminofenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)ethanol tající po krystalizaci ze směsi ethylacetátu a etheru při 156,5 až 158 °C. Výtěžek činí 47 %.

71. (lS*,2S*)-2-(3-benzyl-3-hydroxypyrrolidino)-l-(4-hydroxyfenyl)-1-propanol tající při 134 až 136 °C. Výtěžek činí 71 %.

72. (1S*,2S*)-1-(4-hydroxyfenyl)-2-(3-hydroxy-3-fenyl pyrrolidino)-1-propanol tající při 74 až 78 °C. Výtěžek činí 56 %. - 61

73. (1S*,2S*)-1-(4-chlorfenyl)-2-[ 4-hydroxy-4-(2-fenylethyl)piperidino]-1-propanol tající po krystalizaci z ethanolu při 152 až 154 °C. Výtěžek činí 33 %.

74. (1S*,2S*)-1-(4-hydroxyfenyl)-2-[4-hydroxy-4-(4-fenylbutyl)piperidino]-1-propanol tající po krystalizaci z ethanolu při 191 až 192 °C. Výtěžek činí 44 %.

75. l-(4-karboxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)ethanol tající po krystalizaci z vody při 254,5 až 255 C. Výtěžek Činí 98 %.

76. 2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)-l-[ 4-(methoxykarbonyDfenyl]ethanol tající po krystalizaci ze směsi ethanolu a etheru při 138,5 až 139,5 °C. Výtěžek Činí 57 %.

Příklad 77 ($-1-(4-chlorf enyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino) ethanol

177 mg (1 mmol) 4-hydroxy-4-fenylpiperidinu se rozpustí ve 13 ml suchého tetrahydrofuranu, roztok se ochladí o

na -15 C a za míchání v dusíkové atmosféře se k němu během 3 minut přikape 0,8 ml 2,5N butyllithia (2 mmol). 155 mg (1 mmol) (-)-R-l-(4-chlorfenyl)ethylenoxidu [viz J. Am. Chem.

Soc. 102, 7925 (1987); J. Org. Chem. 21. ²⁸⁶¹ ¢1988)] se rozpustí v 1 ml tetrahydrofuranu a roztok se přidá k studené reakční směsi a spláchne se 1 ml tetrahydrofuranu. Výsledná směs se zahřeje na teplotu místnosti, přes noc se zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí na teplotu místnosti a reakce se přeruší přidáním pevného hydrogenuhličitanu Hn/íněhn. SnrnviS ronlfřní smř.q sp nřímn chromátnerafuie na SÍ— - —------- — - ’ — —-------— - ' 4------- W w likagelu za použití gradientově eluce ethylacetátem v hexanu. Frakce obsahující produkt se pečlivě rechromatografují na silikagelu za použití 50% ethylacetátu v hexanu jako eluČního činidla. Získá se 112 mg (33 %) produktu ve formě pěnovitého materiálu. Tento materiál poskytne po trituraci se směsí etheru a hexanu 12,5 mg krémově zbarveného produktu o teplotě tání 110 až 113 °C a optické rotaci [a]^ ^c “18 °.

Stejným způsobem se z (+)-S-l-(4-chlorfenyl)ethylenoxidu připraví (S)-l-(4-(chlorfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)ethanol, který má stejné fyzikální vlastnosti s výjimkou opačného znaménka optické rotace.

Příklad 78

Enantiomerní (1S,2S)- a (IR,2R)-l-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)-l-propanoly

300 mg ¢2 mmol) (+)-vinné kyseliny se rozpustí ve

- 63 30 ml teplého methanolu a k roztoku se v jediné dávce přidá 655 mg (2 mmol) racemického (1S^X,2$*)-l-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidinyDpropanolu. Za míchání a mírného záhřevu přejde směs na bezbarvý homogenní roztok, z něhož se stáním při teplotě místnosti po dobu 24 hodin vysráží 319 mg (66 %) chmýřité bílé sraženiny. Tento materiál poskytne po lpřekrystalování z methanolu 263 mg soli pravotočivého produktu uvedeného v názvu s (+)-vinnou kyselinou^ ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 206,5 až 207,5 °C a optické rotaci [a]p ^c -36,2 ^u. 115 mg této soli se vnese do 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, přidá se 5 ml ethylacetátu a směs se 30 minut intenzivně míchá. Vodná fáze se opakovaně extrahuje ethylacetátem, organické fáze se spojí, promyjí se roztokem chloridu sodného a po vysušení síranem vápenatým se zahustí, žlutohnědě zbarvený zbytek poskytne po překrystalování ze směsi ethylacetátu a hexanu 32 mg (39 %) pravotočivého produktu uvedeného v názvu, ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 203 aŽ 204 °C a optické rotaci [α]β = +56,9 °.

Analýza; pro ^C2O^H25^NO3 vypočteno 73,37 % C, 7,70 % H, 4,28 % N;

nalezeno 72,61 % C, 7,45 % H, 4,21 % N.

K filtrátu z výše popsané přípravy soli s (+)-vinnou kyselinou se přidá 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se důkladně extrahuje ethylacetétem. Spojené organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem vápenatým a zahustí se, čímž se regeneruje 380 mg částečně rozštěpeného výchozího materiálu. Na tento materiál se ve 30 ml methanolu stejným způsobem jako výše působí 174 mg (-)-vinné kyseliny.

Směs se nechá 24 hodin stát, načež se z ní filtrací získá 320 mg <66 %) produktu, který po dalším překrystalování z methanolu poskytne 239 mg soli levotočivé sloučeniny uvedené v názvu s (-)-vinnou kyselinou, o teplotě tání 206,5 až 207,5 °C a optické rotaci [a]_D = +33,9 °. Tato sůl se shora popsaným způsobem převede ve výtěžku 49 % na levotočivý produkt uvedený v názvu, o teplotě tání 204 až 205 °C a optické rotaci [a]^ = -58,4 ⁰.

Analýza:

nalezeno 72,94 % C, 7,64 % H, 4,24 % N.

P ř í k 1 a d 79 (IS*,2S*)-1-(4-hydroxyfenyl)-2-(1,2,3,6-tetrahydro-4-fenylpyrido)-1-propanol

Postupy podle příkladů 1, 2 a 3 se 4-(triisopropylsilyloxy)-<x-brompropiofenon a 1,2,3,6-tetrahydro-4-fenylpyridin převedou ve výtěžku 14 % (v posledním stupni) na sloučeninu uvedenou v názvu, tající za rozkladu při 208 až 211 °C.

-'65 Příprava 1

8-( 2,2,2-trichlore thoxy karbony l)-3-fe ny línat hýle n-8-a zablesklo^, 2,1] oktan

Roztok 13,26 g (34,1 mmol) benzyltrifenylfosfoniumchloridu va 400 ml tetrahydrofuranu sa ochladí na -78 °C a přidá sa k němu 13,6 ml 2,5M butyllithia v hexanu (34 mmol). Vznikne heterogenní oranžově zbarvená směs, která sa nejprve 5 minut míchá při teplotě -78 °C a pak se ohřeje na o

C. Vznikne téměř homogenní Červeně zbarvený roztok, k němuž se přidá 7,1 g (23,3 mmol) 1J-2,2,2-trichlore thoxykarbonyltropinonu (Montzka a spol., Tetrahedrcn Letters,

14, etr. 1325, 1974) ve 20 ml tetrahydrofuranu a spláchne se dalšími 20 ml tetrahydrofuranu. Reakčni směs se 4 dny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí, zfiltruje se a filtrát se zahustí. Viskosní hnědý olej ovitý zbytek se podrobí velmi rychlé chromatografii na silikagelu (cca 2,5 x 15 cm) za použití nejprve hexanu jako elučního činidla a pak gradientově eluce ethylacetátem v hexanu.

Získá se 7,87 g (74 %) bílého pevného produktu o teplotě tání 88 až 89 °C.

IČ (KBr-technika) : 3437, 2958, 1700, 1445, 1425, 1321,

1125, 711 cn“¹.

—

Analýza:

vypočteno 54,49 % C, 4,84 H, 3,74 % lij nalezeno 54,89 % C, 4,82 % H, 3,77 % M.

Příprava 2

3-fenylmethy len-8-azabicyklo[3,2,1] oktan

Směs 1,0 g (2,67 mmol) produktu uvedeného v názvu předcházející přípravy, 0,88 g (13,46 mmol) zinkového prachu a 50 ml kyseliny octové se přes noc míchá. Reakční směs se 22 hodiny zahřívá na 70 °C, pak se ochladí a zahustí se. Zbytek se roztřepe mezi směs etheru a ethylacetátu a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného, výsledná směs se 30 minut míchá a pak se zfiltruje vpřes vrstvu křemeliny. Vodná fáze se oddělí a ještě dvakrát se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem vápenatým a zahustí se. Získá se 0,5 g světle žlutého olej ovitého materiálu, který se dále čistí tak, že se vyjme 10% kyselinou chlorovoaikuvuu a Kyatjxy xOz úok ač ύνξΜίϊάι» extrahuj5 ethylacc totem. Kyselá vrstva se v přítomnosti ledu neutralizuje hydroxidem sodným a znovu se extrahuje ethylácetátem. Tato organická fáze se vysuší síranem vápenatým a zahustí se, čímž se získá 0,24 g (48 %) světle žluté olejovité látky.

- 67 NKRx 7,24 (m, 2H), 7,13 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 6,28 (α, ÍH),

3,52 (šd, J = 28,2 Hz, 2H), 2,56 (t, J = 15,4 Hz_s 3H), 2,26 (d, J = 14,7 Hz, ÍH), 2,12 (d, J = = 13,9 Hz, ÍH), 1,64 (m, 3H), 1,40 (m, 1H).

Alternativně lze produkt převést na hydrochlorid rozpuštěním v acetonu a uváděním plynného chlorovodíku do tohoto roztoku.

Příprava 3

4-(tercobutyldimethylsilyloxy)propiofenon g (100 mmol) 4-hydroxypropiofenonu a 17 g (250 mmol) imidazolu se rozpustí v 50 ml dime thy lformamidu a k roztoku se při teplotě místnosti přikape 19,6 g (130 mmol) terc.butyldimethylsilylchloridu ve 40 ml dimethyl formamidu. Směs se 18 hodin míchá, pak se zředí 300 ml vody a extrahuje se Čtyřikrát vždy 200 ml etheru. Spojené etherické vrstvy se promyjí 1M roztokem chloridu lithného a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem vápenatým a zahustí se. Mazlavý zbytek se podrobí velmi rychlé chromat?

tografii na silikagelu za použití směsi ethylaceetu a hexanu (1 : 10) jako elučního činidla. Zígká se 26 g sloučeniny uvedené v názvu, která po vyčistění molekulovou destilací poskytne 23,2 g (88 %) čisté sloučeniny uvedené v názvu, ve formě hygroskopického bílého pevného produktu o teplotě tání 30 až 31 °C.

NMR: 7,76 (d, J = Hz, 2H), 6,74 (d, J « Hz, 2H), 2,82 (q,

J = Hz, 2H), 1,09 (t, J ='Hz, 3H), 0,87 <β, 9H),

0,11 (s, 6H).

τί x j* _ _ — _Λ λ

ΓΧ Χρί'ΒΥΦ

4-(terc.butyldimethylsilyloxy)-a-brompropiofenon g (75,8 mmol) 4-(terc.butyldimethylsilyloxy)propiofenonu se rozpustí ve 300 ml kyseliny octové a k roztoku se přikape 3,9 ml (75,8 mmol) bromu ve 30 ml kyseliny octové. Oranžové zbarvení způsobené bromem přetrvává zhruba 1 minutu, načež se reakční směs rychle odbarví v důsledku zreagování bromu. Výsledná směs se ještě 1 hodinu míchá, pak se zahustí a zbytek se podrobí velmi rychlé chromatografii na silikagelu. Elucí sloupce hexanem se získá 7,12 g olejoví tého produktu.

NMR: 7,92 (d. J = 9 Hz. 2H), 6.86 (d, J = 9 Hz. 2H). 5,22 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 1,85 Cd, J = 6,5 Hz, 3H),

0,96 (s, 9H), 0,22 (s, 6H).

¹³C-NMR: 76,73, 59,55, 40,47, 38,59, 37,68, 25,42.

- 69 Příprava 5

O-methansulfonyltropin

14,2 g (100 mmol) tropinu se rozpustí ve 210 ml dichlormethanu a k roztoku se přidá 23 ml (160 mmol) triethylaminu. K roztoku se rychle přidá 9,3 ml (120 mmol) methansulfonylchloridu, čímž se methylenchloridový roztok uvede do mírného varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se míchá ještě 1 hodinu, pak se extrahuje studeným 0,5M hydroxidem sodným, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se filtrací přes filtrační papír umožňující separaci fází a pak se zahustí. Získá se 13,8 g (65 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě Žluté pevné látky.

NMR: 4,88 (t, J = 5 Hz, 1H), 3,10 - 3,05 (m, 2H), 2,94 (s,

3H), 2,22 (s, 3H), 2,20 - 2,10 (a, 2H), 2,02 - 1,88 (m, 6H).

Příprava 6

3-fenylthio-8-methyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktan

2,77 g (69 mmol) 60% disperze natriumhydridu v oleji se třikrát promyje hexanem a natriumhydrid se suspenduje ve 300 ml tetrahydrofuranu. K suspenzi ae během 5 minut při- 70 kape 6,5 ml (63 mmol) thiofenolu ve 25 tni tetrahydrofuranu, což je spojeno s vývojem vodíku a vznikem mléčně bílé suspen ze. Tato suspenze se 10 minut míchá, načež se k ní v jediné dávce přidá 13,8 g (63 mmol) O-methansulfonyltropinu ve 25 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se přes noc zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a zfiltruje se

CO

WH.,

a.± ciucxxíjj | t voj. a p¹ i.Z.Ϊ*éΐ· 2G zředí ethylacetátem. promyje se studeným 1M louhem sodným, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem vápenatým a zahustí se. Získá se 11,48 g (78 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě žluté pevné látky.

NMR: 7,50 - 7,18 (m, 5H), 3,32 - 3,21 (m, 1H), 3,15 - 3,09 Cm, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,02 - 1,94 (m, 2H),

1,79 - 1,72 (m, 4H), 1,60 - 1,51 (m, 2H).

¹³C-NMR: 134,8, 132,3, 128,8, 126,9, 61,16, 39,21, 38,38,

37,72, 26,42.

Příprava 7

4*♦ U 4 * O f O O O l aUI a wa4 V»οσηΜ n vir Ί n —

J X tllj XWUXV W \ i. J 1. J t. VXJ.W4XJ.VXiw A. / wr _v A. ~ [3,2,ljoktan

11,48 g (49,3 mmol) produktu uvedeného v názvu před cházející přípravy a 0,75 & (5,4 mmol) uhličitanu draselného se smísí s 200 ml benzenu a k směsi se rychle přidá 7,5 ml (54,4 mmol) 2,2,2-trichlorethyl-chlorformiátu. Reakční směs se 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí, zfiltruje a zahustí. Oranžově zbarvený olejovitý odparek se rozpustí v dichlormethanu, roztok se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem vápenatým a zahustí se. Zbytek se vyčistí velmi rychlou chromatográfii na silikagelu. Blucí sloupce nejprve hexanem a pak 5% ethylacetátem v hexanu se získá nejprve nezreagovaný thiofenol z předešlé reakce a pak 13 g (67 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě žlutého oleje.

NMR: 7,42 - 7,23 (m, 5H), 4,72 (ABq, J = 12 Hz, 2H),

4,35 - 4,30 (m, 4H), 2,73 (heptet, J = 6 Hz, 1H),

2,05 - 1,68 (m, 6H).

Po trituraci s hexanem tento olejovitý materiál ztuhne a taje při 83 až 84,5 °C.

Analýza:

vypočteno 48,68 % C, 4,60 % H, 3,55 % N;

nalezeno 48,47 % C, 4,58 % H, 3,49 % N.

Příprava 8

3-fenylthio-8-azabicykloC3,2,1]oktan

13,0 g (33 mmol) sloučeniny uvedené v názvu před cházející přípravy se rozpustí ve 400 ml kyseliny octové a k roztoku se přidá 11 g (168 mmol) zinkového prachu. Reakční směs se přes noc zahřívá na 100 °C, pak se zahustí a zbytek se roztřepe mezi dichlormethan a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vzniklá emulze se vyčeří filtrací přes vrstvu křemeliny, fáze se oddělí, organická fáze se vysuší fittrnrY nřps filtrační DaDír umožňující separaci fází a ^— Λ „ . . ’ « · — zahustí se. Získá se 6,1 g (84 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě žlutého oleje, který stáním ztuhne.

NMR: 7,38 - 7,36 (m, 2H), 7,29 - 7,20 (m, 3H), 3,52 (s, 2H),

3,36 (heptet, J - 6 Hz, ÍH), 1,94 - 1,54 (m, 8H).

¹³C-NMR: 134,0, 132,43, 128,83, 127,06, 54,93, 40,81, 39,01, 28,98.

Příprava 9

4-(triisopropylsilyloxy)propiofenon

Postupem podle přípravy 3 se 4-hydroxypropiofenon α +τΉ ennrnnvísilvichlorid převedou ve 100% výtěžku na sloučeninu uvedenou v názvu, rezultující ve formě čirého oleje.

NMR: 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 8,5 Hz, 2H),

2,94 (q, J = 7 Hz, 2H), 1,32 - 1,15 (m, 3H), 1,20 (t, J « 7 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 7 Hz, 18H).

Příprava 10

4-( triisopropylsilyloxy)-a-brompropiofenon

60,63 g (198 mmol) sloučeniny uvedené v názvu předcházející přípravy se rozpustí v 1100 ml tetrachlormetha nu a k roztoku se přikape 11 ml (210 mmol) bromu rozpouŠtěhé ho v 60 ml tetrachlormethanu. Po přidání části roztoku bromu nedochází k Žádnému pozorovatéhému odbarvování. Po 15 minutách se tedy přidá ve dvou podílech 1,0 ml kyseliny octové. Roztok se během 20 minut odbarví a zbývající část roztoku bromu pak lze již přidat poměrně rychle. Směs se míchá ještě 15 minut, pak se těkavý bromovodík částečně odstraní profoukáním směsi proudem dusíku, reakční směs se vylije do 600 ml vody a fáze se oddělí. Organická vrstva se promyje vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, znovu vodou, roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem vápenatým a zahustí se. Získá se 76,2 g (100 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě čirého žlutého oleje.

NMR: 7,94 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,91 (d, J * 9 Hz, 2H), 5,24 (q, J = 6,5 Hz, ÍH), 1,87 (d, J = 6,5 Hz, 2H),

1,33 - 1,17 (m, 3H), 1,10 (d, J « 7 Hz, 18H).

Příprava 11

4-fluor-a-brompropiofenon

Sloučenina uvedená v názvu, získaná postupem popsaným v přípravě 4 ve výtěžku 86 % (po destilaci), se překrystaluje z ethanolu, čímž se získá bílá krystalická látka o teplotě tání 33 až 34 °C.

Analýza:

vypočteno 46,78 % C, 3,49 % H;

nalezeno 46,67 % 0, 3,38 % H.

Příprava 12

4-chlor-a-brompropiofenon

Sloučenina uvedená v názvu, připravená postupem popsaným v přípravě 10 ve výtěžku 98 %, se překrystaluje z ethanolu. Získaný produkt taje při 78 až 79 °C.

Analýza:

vypočteno 43,67 % C, 3,26 % H;

nalezeno 43,74 % 0, 3,17 % H.

Příprava 13

Endo- a exo-8-(2,2,2-trichlorethoxykarbonyl)-3 -fenylspiro[8-azabicyklo[3,2,1]oktan-3,2 '-oxiran]

5,0 g (13,34 mmol) produktu uvedeného v názvu pří

- 75 pravý 2 se rozpustí v 80 ml dichlormethanu a k roztoku se přidá 2,71 g (13,35 mmol) m-chlorperbenzoové kyseliny o Čistotě 85 %. Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, pak se postupně extrahuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se filtrací přes papír umožňující separaci fází a zahustí se. Získá se 5,3 g žlutého olejovitého materiálu, který se podrobí chromatografii na silikagelu za použití gradientově eluce ethylacetátem v hexanu. Nejprve se izoluje nezreagovaný výchozí materiál a pak se vymyje rychleji postupující endo-epoxid. Tento produkt taje při 78 až 79 °C a rezultuje ve výtěžku 2,23 g (42,8 %).

Analýza:

vypočteno 52,26 % C, 4,64 % H, 3,59 % N;

nalezeno 52,75 % C, 4,44 % H, 3,20 % N.

Nakonec se vymyje 2,32 g (44,5 %) pomaleji postupu jícího exo-epoxidu o teplotě tání 107 až 108 °C.

Analýza: (výpočet stejný jako pro endo-isomer) nalezeno 52,34 % C, 4,40 % H, 3,54 % N.

Příprava 14

Endo-a exo-3 -fenylspÍro[8-azabicyklo[3,2,l]oktan-3,2 -oxiran]

- 76 1,55 g (3,97 mmol) rychleji postupujícího endo-produktu z předcházející přípravy se rozpustí ve 30 ml tetra hydrofuranu a k roztoku se přidá 9,3 g (142 mmol) zinkového prachu a 10 ml 1M dihydrogenfosforečnanu draselného. Směs se přes noc míchá, pak se zředí 10 ml vody, pH se uhličitanem sodným upraví na hodnotu 10 až 11 a výsledná směs se zfiltruje přes vrstvu křemeliny, která se promyje ethylacetátem a vodou. Vodná fáze z filtrátu a promývací kapaliny se oddělí a promyje se čerstvým ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem vápenatým a rozpouštědlo se odpaří. Ve formě žlutého oleje se 2Íská 0,85 g (100 %) endo-sloučeniny uvedené v názvu, která po molekulární destilaci (teplota lázně 110 až 115 °C; 67 Pa) poskytne endo-produkt uvedený v názvu ve formě čirého bezbarvého oleje.

NMR: 7,34 - 7,23 ím, 5H), 3,63 - 3,60 ím, 2H), 3,55 (m, 1H),

2,36 (dd, J = 14,1, 3,5 Hz, 1H), 2,17 - 2,12 (m,

2H), 1,83 - 1,81 (m, 2H), 1,70 - 1,61 (m, 2H),

1,42 (dt, J = 11,9, 2,2 Hz, 1H), 1,18 (dt, J = = 14,5, 2,3 Hz, 1H).

Hmotové spektrum s vysokým stupněn rozlišení: vypočteno 215.1308; nalezeno 215.1301.

Stejným způsobem se pomaleji postupující isomer z předcházející přípravy převede ve výtěžku 96 % na odpovídající exo-isomer uvedený v názvu. Produkt se vyčistí molekulovou destilací (teplota lázně 110 až 125 °C; 107 Pa). Vyčištěný produkt taje při 114 až 116 °C.

Analýza:

vypočteno 78,10 % C, 7,96 % H, 6,51 % Nj nalezeno 77,97 % C, 8,05 % H, 6_S44 % N.

rUOr. Pavel ZELENY advokát

Hálkovfl 2. Praha 2

Farmakologické testy a jejich výsledky

Jak již bylo uvedeno sloučeniny podle předmětného vynálezu vykazují selektivní neuroprotektivní účinnost založenou na jejich antiischemícké úřinnosti a schopnosti blokovat excitační receptury aminokyselin. Současně tyto sloučeniny mají sníženou nebo neprojevují vůbec žádnou hypotenzní účinnost. Tato účinnost byla stanovena metodou podle Gotciho a kol., a Cartera a kol. J. Pharm. Exp,. Therap., V. 247, str. 1211-1121 (1988), resp. str.

~f -» -λ -ϊ -» ·> /-renet ι'Δ'-ιδζδ < xyooy ,

Schopnost sloučenin podle vynálezu blokovat excitační receptory aminokyselin dokládá jejich schopnost blokovat zvýšení cGMP v malém mozku neonatálních krys, vyvolané N-methyl-D-asparagovou kyselinou (NMDA). Podrobně je tento postup popsán výše v popisné části. Získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce.

* · · · • » · « * » « · · ♦ * β » » » fr * » « « * « * · · a

Biologická účinnost sloučenin podle vynálezu

Produkt podle příkladu

Hodnota IC^q (μΜ) nebo (% inhibice při 1 μΜ) cGMP^a cc^b

3	(S*,S‘) (R*,S’)	10 20	0,06
6		8,0	0,01
7		8,0	0,01
8		32	7,0
9		32	3,0
12		5,2	0,035
15	(S*,S’)	3.9	0,015
	(R\S*)	5,0	0,01
18		10	0,012
20	(S’,S’)	4,0	1,4
	(R*,S’)	10	1,3
23		6,0	0,04
25	(S‘ ,S*)	8,0	3,4
	(R*,S’)	8,0
27		(0%)	(3 6%)
29		4,1	(72%)
32		5,0	4,7
34		5,0	0,21
35		20	(20%)
38		0,12	0,009
39			(100%)
40			(40%)

» ·

Produkt podle příkladu	Hodnota IC^q (μΜ) nebo (% inhibice při 1 μΜ)
cGMPa	ccb
41	3,0	(29%)
42	3,5
43	0,54	0,09
44	4,0	(32%)
J	Ί -5	A £ ζ
	X , J	\J , yj s
46	3,3	2,l
47	5,9	(28%)
48	(1%)	(36%)
49	(100%)	0,002
50		(17%)
51	1,4	0,036
52	1,7	(100%)
53	1,0	0,008
54	1,4
55	2,8	(100%)
56	1,2
57		(6%)
58		(28%)
59	0,28	0,004
60	0,36	0,013
61	0, 12	0,002
62		(5%)
	A 1 A	η η n
U J	u Ť i U	1/ , \j \j x-
64		(5%)
65	(2%)	(3%)
66		(14%)

»♦> í

* * « · · * « 1 » ♦

9 » t · » · t * · « « · < I *

Produkt podle	Hodnota IC^q	(μΜ) nebo (% inhibice
přikladu	při 1	μΜ)
	cGMPa	cc’3

67		0,021
68		(26%)
69		(14%)
70		(0%)
71	0,25	0,021
72		(8%)
73		(28%)
74		1,0
75	(1%)	(2%)
76	(5%)	0,40
77 (-)		(34%)
(-)		(22%)
78 (4-)	0,18	0,011
(-)	0,11	o.oii
79	0,33	0.109

^a Metoda podle : Gotti a kol., a Carter a kol. J. Pharm. Exp,. Therap., V. 247, str. 1211-1121 (1988), resp. str. 1222-1232 (1988);

⁸ Obdobná metoda popsaná v publikaci : Choí a kol. , Neuroscience, 8, 185 (1988, cc-hippocampal cell sulture neurodegeneration model.

Claims (9)

1. 2-Piperidino- a 2-pyrrolidino-l-alkanolové deriváty obecného vzorce II :

ve kterém znamená D skupiny

R znamená atom vodíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylové skupiny obsahující 2 až ó atomů nebo alkinylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku,

Q je atom síry nebo skupina -CH=CH-,

X je atom vodíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, skupina -0R¹, -OCOR\ -CC^R¹, -SR¹, -NHR¹, -NHCOR¹, -CONH₂ nebo -CN,

R¹ je atom vodíku nebo alkylové skupiny obsahující 1 -i- 7 - z uhl í ku

Y² a Υ³ jsou společné a představují skupinu nebo jsou Y a Y oddělené, a znamenají : Y² skupiny OH, a Y² skupinu tCIb

X¹

Q² představuje nezávisle libovolný význam uvedený pro 0 viz výše,

X² představuje nezávisle libovolný význam uvedený pro X viz výše, n je 0, 1, 2 nebo 3, a m je 0, 1, 2, 3 nebo 4, /-v nebo isomery tahjc/to sLoučenin, a farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami odvozené od těchto sloučenin,

Ďe (tať

2. loučen ina| obecného vzorce II podle nároku 1, ve kterém znamená :

Q skupinu -CH=CH-,

X je substituován ve 4.poloze fenvlového kruhu, přičemž představuje hydroxyskupínu, atom fluoru nebo chloru,

D znamená skupiny (V) ve kterém znamená E zby Lky

V7

Y³

Y⁷ yS

X znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 2

1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, skupinu -0R , -0R ,

-COOR¹, -OCOR¹, -SR¹, -SR², -NHR¹, -NR¹R³, -NHCOR¹, -C0NH₂ nebo -CN,

0, R a R¹ mají stejný význam jako bylo uvedeno shora R je běžná chránící skupina hvdroxyskupiny nebo merkaptanové skupiny,

R³ je běžná chránící skupina aminoskupiny,

Y a Y jsou společné a znamenají skupinu »

= CH(CH₂ nebo

-o

X³

7 8 nebo jsou Y a Y oddělená, 7

Y hydroxyskupinu, a Y³ skut inu přičemž znamenají « ·

9 9 a Y a Y jsou oddělené.

i )

3. jsiottoenin^ obecného vzorce II podle nároku 2, ve kterém znamená

R atom vodíku,

X představuje 4-hydroxyskupinu, a

Y je benzylová skupina, 2-fenylethylová skupina nebo

3-fenylpropylová skupina,

- < / 1

í) £ i y :,6 ‘

4. ^S-Lnněpm'ruaj obecného vzorce II podle nároku ve kterém R představuje methylovou skupinu, která má 1S⁺, 2S⁺ relativní stereochemické uspořádání

OH íkiJťmó 0. 2 “ )oí^í>M inu - 7- al i; ích í¹·nároku 1 a farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami odvozených od těchto sloučenin, vyznačující se tím, že se do reakce uvádí lithiumaluminiumhydrid nebo borohvdridová sůl se sloučeninou obecného vzorce V ;

-i , 2

X má nezávisle libovolný význam uvedeny pro X viz výše, a q! , n a m mají stejný význam jako bylo uvedené shora, a potom nás leduj e jhěžnéj odstranění uvedené chránící skupiny -2 1

R“ nebo R v případě, že X nebo X představují hydroxylovou 12 3 skupinu, skupinu -SH nebo skupinu -NHR , a X nebo X představují skupiny -OR^, -SR^ nebo -NR^R^, přičemž tato reakce se provádí při teplotě v rozmezí od 0 °C do teploty místnosti,

6, Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se do reakce uvád í 1 ithíumal umníumhydrid nebo borohydridová sůl se sloučeninou obecného vzorce V :

ve kterém znamená :

E zbytky obecného vzorce

Q znamená skupinu -CH=CH-,

X je substituován ve 4.poloze fenylového kruhu, přičemž představuje hydroxyskupinu, atom fluoru nebo chloru, a symboly Y' a Y° jsou oddělené.

7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se lithiumaluminiumhydrid nebo borohydridová sůl uvádí do reakce se sloučeninou obecného vzorce :

ve kterých znamená :

R atom vodíku nebo methylovou skupinu,

X je 4-hydroxyskupina, a

O

Y je benzylová skupina, 2-fenylethylová skupina nebo

3-fenylpropylová skupina.

8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že se borohydrid sodný uvádí do reakce se sloučeninou obecného vzorce ve kterém znamená :

Y⁸ benzylovou skupinu, 2-fenylethylovou skupinu nebo

3-fenylpropylovou skupinu, a

R znamená methylovou skupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce :

n ph n γ7

N.

9. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (+)-(lS,2S)-l-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin)-1-propanol.

10. S1 oučenina podle nároku 1, kterou je (-)-(lR,2R)-l-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin)-1-propanol.