SK278870B6

SK278870B6 - Imidazochinoxalíny

Info

Publication number: SK278870B6
Application number: SK780-92A
Authority: SK
Inventors: Kenneth Shaw
Original assignee: Neurogen Corporation
Priority date: 1992-03-16
Filing date: 1992-03-16
Publication date: 1998-04-08
Also published as: SK78092A3; CZ78092A3; CZ280796B6

Description

Vynález sa týka určitých imidazochinoxalínových zlúčenín, ktoré sa selektívne viažu na GABA receptory. Vynález sa tiež týka farmaceutických prípravkov, ktoré obsahujú tieto zlúčeniny. Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu používať pri liečení úzkostných stavov, porúch spánku a záchvatov. Ďalej sa môžu používať tiež pri liečení stavov spojených s predávkovaním liečivami benzodiazepínového typu alebo ako stimulanty. Ďalej je opísaná interakcia imidazochinoxalínu podľa vynálezu s väzbovými miestami pre GABA a s benzodiazepínovými (BDZ) receptormi. Z tejto interakcie vyplývajú rôzne druhy farmakologickej účinnosti týchto zlúčenín.

Doterajší stav techniky

Kyselina gama-aminomaslová (GABA) je považovaná za jeden z hlavných inhibičných transmiterov aminokyselinového typu v mozgu cicavcov. Uplynulo 30 rokov odvtedy, kedy bola zistená jej prítomnosť v mozgu (Roberts a Frankel, J. Biol. Chem. 187, strana 55 až 63, 1950; Udenfriend, J. Biol. Chem. 187, strana 65 až 69, 1950). Odvtedy bolo venované nesmieme úsilie pri hľadaní úlohy GABA v etiológii záchvatov, porúch spánku, úzkostných stavov a kognitívnych porúch (Tallman a Gallager, Ann. Rev. Neuroscience 8, strana 21 až 44, 1985). GABA, ktorá je v značnom množstve, aj keď nerovnomerne, rozdelená v mozgu cicavcov, je údajne transmiterom približne pri 30 % synapsií v mozgu. Vo väčšine oblasti mozgu je GABA asociovaná s lokálnymi inhibičnými neurónmi a len v dvoch oblastiach je GABA asociovaná s dlhšími projekciami. GABA sprostredkúva veľkú časť pôsobenia prostredníctvom komplexu proteínov, ktoré sú umiestnené tak na povrchu buniek, ako aj na nervových zakončeniach; tieto miesta nesú názov receptory GABA. Postsynaptické odpovede na GABA sú sprostredkované zmenami vo vodivosti chloridových iónov, čo zvyčajne, aj keď nie nutne, vedie k hyperpolarizácii buniek. Nedávne výskumy ukázali, že komplex proteínov asociovaný s postsynaptickými odpoveďami na GABA je hlavne miesto pôsobenia mnohých štruktúrne odlišných zlúčenín, ktoré sú schopné modifikovať postsynaptickú odpoveď na GABA. V závislosti od spôsobu interakcie sú tieto zlúčeniny schopné poskytovať široké spektrum rôznych druhov účinnosti (buď účinnosť sedatívnu, anxiolytickú a antikonvulzívnu, alebo účinnosť stimulačnú, anxiotickú a konvulzívnu).

1,4-Benzodiazepíny patria medzi liečivá, ktoré sa vo svete stále vo veľkej miere používajú. Z benzodiazepínov, ktoré dosiahli úspech na trhu, je najdôležitejší chlórdiazepoxid, diazepam, flurazepam a triazolan. Tieto zlúčeniny sa v širokom rozsahu používajú ako anxiolytiká, sedatíva a hypnotiká, svalové relaxanty a antikonvulzíva. Mnohé z týchto zlúčenín sú veľmi silné liečivá; táto sila indikuje miesto pôsobenia s vysokou afinitou a špecificitou pre jednotlivé receptory. Ranné elektrofyziologické štúdie ukázali, že hlavné pôsobenie benzodiazepínov spočíva v povzbudení GABAergickej inhibície. Benzodiazepiny sú schopné povrbudzovať presynaptickú inhibíciu monosynaptického reflexu Radix ventralis, čo je GABA-mediovaný efekt (Schmidt a ďalší, 1967, Árch. Exp. Path. Pharmacol. 285, strana 69 až 82). Všetky ďalšie elektrofyzilogické štúdie (ktorých prehľad je uvedený v Tallman a ďalší, 1980, Science 207, strana 274 až 281; Haefley a ďalší, 1981, Hand. Exptl. Pharmacol. 33, strana 95 až 102) všeobecne potvrdzujú toto zistenie a v polovici 70 rokov sa viac menej dospelo ku konsenzu medzi elektrofyziológmi v tom, že benzodiazepiny môžu povzbudzovať účinky GABA.

Keď bol objavený receptor pre benzodiazepiny a keď bola definovaná povaha interakcie medzi GABA a benzodiazepínmi, ukázalo sa, že interakcia benzodizepínov s rôznymi systémami neurotransmiterov, kde interakcie sú dôležité z behaviorálneho hľadiska, sú z veľkej časti dôsledkom zvýšenej schopnosti samotnej GABA modifikovať tieto systémy. Každý modifikovaný systém je ďalej možné spojiť s vyjadrením chovania.

Štúdie mechanistickej povahy týchto interakcií boli závislé od demonštrácie väzbového miesta (receptora) s vysokou afinitou pre benzodiazepiny. Taký receptor je prítomný v CNS všetkých stavovcov, ktoré sú fylogenetický mladšie ako kostnaté ryby (Squires a Braestrup 1977, Náture 166: 732 až 34, Mohler a Okada, 1977, Science 198: 854 až 51, Mohler a Okada, 1977, Br. J. Psychiatry 133: 261 až 68). Použitím tritiovaného diazepamu a rôznych iných zlúčenín bolo demonštrované, že tieto väzbové miesta pre benzodiazepiny spĺňajú mnohé z kritérií farmakologických receptorov. Väzba k týmto miestam in vitro je rýchla, revcrzibilná, stereošpecifická a saturovateľná. Ešte dôležitejšie je, že bola zistená vysoko signifikantná korelácia medzi schopnosťou benzodiazepínov vytesniť diazepam z jeho väzbového miesta a účinnosťou pri mnohých testoch chovania na zvieratách, ktoré sa dajú použiť na predpovedanie sily benzodiazepínov (Braestrup a Squires 1978, Br. J. Psychiatry 133: 249 až 60, Mohler a Okada, 1977, Science 198: 854 až 51, Mohler a Okada, 1977, Br. J. Psychiatry 133: 261 až 68). Priemerné terapeutické dávky týchto liečiv v humánnom lekárstve sú tiež v korelácii s potenciou receptora. (Tallman a ďalší, 1980, Science 207: 274 až 281).

V roku 1978 sa stalo zrejmé, že GABA a podobné analógy by mohli pôsobiť na väzbové miesto pre GABA s nízkou afinitou (1/uM) pri súčasnom povzbudení väzby benzodiazepínov ku klonazepan-senzitívnemu miestu (Tallman a ďalší, 1978, Náture 274: 383 až 385). Toto povzbudenie je spôsobené zvýšením afinity benzodiazepínového väzbového miesta v dôsledku obsadenia miesta GABA. Získané údaje boli interpretované tak, že GABAmiesto a benzodiazepinové miesto sú v membráne allostericky spojené, ako súčasť komplexu proteínov. Pre mnohé analógy GABA bolo možné priamo korelovať schopnosť povzbudiť väzbu diazepamu a 50 % maximálnej hodnoty a schopnosť inhibovať väzbu GABA k mozgovým membránam o 50 %. Zvýšenie väzby benzodíazepínu agonistami GABA je blokované antagonistom GABA receptora (+) bicucullinom. Stereoizomér (-) bicucullin je oveľa menej účinný (Tallman a ďalší, 1978, Náture 274: 383 až 385).

Skoro po objavení väzbových miest s vysokou afinitou pre benzodiazepiny bolo zistené, že tiazolopyridazín môže pôsobiť na receptory benzodíazepínu v mnohých oblastiach mozgu spôsobom, ktorý je konzistentný s heterogenitou receptorov alebo negatívnou kooperativitou. Pri týchto štúdiách boli v mnohých oblastiach mozgu zistené Hillove koeficienty s podstatne nižšou hodnotou ako 1, ako napríklad v cortex, hippocampus a striatum. V cerebellum pôsobí tiozolopyridazín na benzodiazepinové miesta s Hillovým koeficientom I (Squires a ďalší, 1979, Pharma. Biochem. Behav. 10: 825 až 830, Klepner a ďalší a ďalší, 1979, Pharmacol. Biochem. Behav. 11: 457 až 462). V cortex, Hippocampus, striatum, ale nie v cerebellum, boli teda predpovedané mnohé benzodiazepinové receptory'.

Na základe týchto štúdii boli uskutočnené rozsiahle autorádiografické lokalizačné štúdie receptorov na úrovni svetelného mikroskopu. Bola síce demonštrovaná heterogenita receptorov (Young a Kuhar, 1980, J. Pharmacol. Exp. Ther. 212: 337 až 346, Young a ďalší, 1981, J. Pharmacol, Exp. Ther. 216: 425 až 430, Niehoff a ďalší, 1982,

J. Pharmacol. Exp. Ther. 221 : 670 až 675), ale z týchto raných štúdií nevyplynula jednoduchá korelácia medzi umiestením subtypu receptorov a chovaním spojeným s touto oblasťou. Okrem toho, v cerebellum, kde bol na základe väzbových štúdií predpovedaný jeden receptor, autorádiografia ukázala heterogenitu receptorov (Niehoff a ďalší, 1982, J. Pharmacol. Exp. Ther. 221: 670 až 675).

Fyzikálny základ rozdielov v špecificite liečiv pre dva zdanlivé subtypy benzodiazepínových miest ukázal Sieghart a Karobath, 1980, Náture 286: 285 až 287. Použitím gólovej elektroforézy v prítomnosti nátriumdodecylsulfátu bola zistená prítomnosť niekoľkých receptorov s rôznou molekulovou hmotnosťou pre benzodiazepíny. Receptory boli identifikované kovalentnou inkorporáciou rádioaktívneho flunitrazepamu, čo je benzodiazepín, ktorý môže kovalentne značiť všetky typy receptorov. Hlavné označené pásy majú molekulovú hmotnosť 50 000 až 53 000, 55 000 a 57 000 a triazolopyridazíny inhibujú značenie foriem s trocha vyššou molekulovou hmotnosťou (53 000, 55 000 a 57 000) (Seighart a ďalší, 1983, Evr. J. Pharmacol., 88: 291 až 299).

V tom čase sa uvažovalo o možnosti, že mnohé formy receptorov predstavujú izoreceptory alebo mnohé alelické formy receptora (Tallman a Gallager, 1985, Ann. Rev. Neurosci. 8: 21 až 44). Aj keď sú pre enzýmy bežné, všeobecne neboli opísané geneticky odlišné formy receptorov. Na základe už začatého štúdia receptorov použitím špecifických rádioaktívnych prób a elektroforetických techník je už takmer isté, že izoreceptory sa ukážu ako dôležité vo výskume etiológie psychiatrických porúch ľudí.

Podjednotky receptora GABA boli klonované z knižnice cDNA dobytka a človeka (Schoenfield a ďalší, 1988; Duman a ďalší, 1989).Mnoho rôznych cDNA boli identifikovaných ako podjednotky komplexu receptora GABA pomocou klonovania a expresie. Tieto rôzne cDNA sú zaradené do kategórií alfa, beta, gama, delta, epsilon a poskytujú molekulárny základ pre heterogenitu receptora GABA a dištinktívnu regionálnu farmakológiu (Shivvers a ďalší, 1980, Levitan a ďalší, 1989). Zdá sa, že podjenotka gama umožňuje liečivám ako sú benzodiazepíny modifikovať odpovede GABA (Pritchett a ďalší, 1989). Prítomnosť nízkych Hillových koeficientov pri väzbe ligandov na receptor GABA ukazuje jedinečné profily subtyp-špecifického farmakologického pôsobenia.

Liečivá, ktoré môžu pôsobiť na receptor GABA, môžu vykazovať spektrum farmakologických účinností v závislosti od svojej schopnosti modifikovať pôsobenie GABA. Tak napríklad beta-karboliny boli prvý raz izolované na základe svojej schopnosti konkurenčne inhibovať väzbu diazepamu k jeho väzbovému miestu (Nielsen a ďalší 1979, Life Sci. 25; 679 až 686). Biologická aktivita týchto zlúčenín sa nedá úplne predpovedať na základe skúšky väzby k receptoru. Väzbu môžu inhibovať agonisty, čiastočne antagonisty, inverzné agonisty a antagonisty. Na stanovenie štruktúry beta-karbolínu bolo možné syntetizovať mnohé analógy a vyskúšať, ako tieto zlúčeniny ovplyvňujú chovanie. Ihneď bolo konštatované, že beta-karboliny môžu antagonizovať pôsobenie diazepamu na chovanie (Tenen a Hirsch, 1980, Náture 288: 608 až 610). Okrem tohto antagonizmu majú beta-karboliny svoju vlastnú vnútornú účinnosť, ktorá je opačná proti účinnosti benzodiazepínov. Tieto látky sú známe ako inverzné agonisty.

Na základe schopnosti inhibovať väzbu benzodiazepínov boli okrem toho vyvinuté mnohé iné špecifické antagonisti benzodiazepínového receptora. Najlepšie preštudovaná zlúčenina tohto typu je imidazodiazepín (Hunkeler a ďalší, 1981, Náture 290: 514 až 516). Táto zlúčenina je kompetitívny inhibítor väzby benzodiazepínu a betakarbolínu, ktorá sa vyznačuje vysokou afinitou, takže je schopná blokovať farmakologické pôsobenie obidvoch tried týchto zlúčenín. Sama o sebe má malú vlastnú farmakologickú účinnosť u zvierat a ľudí (Hunkler a ďalší, 1981, Náture 290: 514 až 516; Darragh a ďalší, 1983, Eur. J. Clin. Pharmacol. 14: 569 až 570). Keď bola študovaná rádioaktívne označená forma tejto zlúčeniny (Mohler a Richards, 1981, Náture 294: 763 až 765), zistilo sa, že pôsobí na rovnaký počet miest ako benzodiazepíny a beta-karbolíny a že interakcie týchto zlúčenín sú len kompetetívne. Táto zlúčenina je výhodný ligand pre väzbu k receptorom GABA, pretože nevykazuje špecificitu proti subtypu receptora a meria každý stav receptora.

Štúdia interakcii veľkého množstva podobných zlúčenín viedla k ich kategorizácii. V súčasnosti sa tie zlúčeniny, ktoré vykazujú podobnú aktivitu ako benzodiazepíny, označujú termínom agonisty. Zlúčeniny vykazujúce opačnú aktivitu ako majú benzodiazepíny sú označované termínom inverzné agonisty a zlúčeniny blokujúce obidva typy účinnosti sú označované termínom antagonisty. Táto kategorizácia bola vyvinutá, aby sa zdôraznila skutočnosť, že množstvo rôznych zlúčenín vykazuje spektrum farmakologických účinkov, aby sa ukázalo, že zlúčeniny môžu pôsobiť na rovnaké receptory za vzniku opačných účinkov a aby sa ukázalo, že beta-karboliny a antagonisty s vnútornými anxiogénnymi účinkami nie sú synonymá. Biochemická skúška farmakologických a behaviorálnych vlastností zlúčenín, ktoré pôsobia na receptor benzodiazepínu, ďalej zdôrazňuje interakciu s GABAergickým systémom. V kontraste s benzodiazepínmi, pri ktorých dochádza vplyvom GABA k zvýšeniu afinity (Tallman a ďalší, 1978, Náture 274: 383 až 385; Tallman a ďalší, 1980, Science, 207: 274 až 281) zlúčeniny s antagonistickými vlastnosťami vykazujú malý posun vďaka GABA (t. j. zmenu afinity receptora vďaka GABA) (Mohler a Richards, 1981, Náture 294: : 763 až 765) a inverzné agonisty vykazujú zníženie afinity vďaka GABA (Braestrup aNielson 1981, Náture, 294: 472 až 474). Posun vďaka GABA môže teda všeobecne slúžiť na predpovedanie očakávaných behaviorálnych vlastností týchto zlúčenín.

Ako agonisty a antagonisty benzodiazepínu boli pripravené rôzne zlúčeniny. Tak napríklad patenty USA č. 4 312 870 a 4 713 383 a európska patentová prihláška č. EP 181 282 uvádzajú rôzne zlúčeniny, ktoré sú užitočné pri liečení úzkostných stavov alebo depresií. V US patente č. 4 713 383 sú opísané zlúčeniny s všeobecným vzorcom,

R] predstavuje poprípade substituovanú fenylskupinu, (dihydro)furanylskupinu, tetrahydroíuranylskupinu, (dihydro) tienylskupinu, tetrahydotienylskupinu, pyranylskupinu

SK 278870 Β6 alebo ribofúranozylskupinu, ktoré sú všetky viazané cez atóm uhlíka;

R₂ predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu;

X predstavuje atóm kyslíka, síry alebo skupinu so všeobecným vzorcom R₃n, kde R₃ predstavuje atóm vodíka, alkenylskupinu, alkinylskupinu, cykloalkylskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, poprípade substituovanú alkylskupinu, arylskupinu alebo aralkylskupinu, pričom pod pojmom arylskupina sa rozumie fenyl, pyridyl, tienyl alebo furyl a kruh A je poprípade substiuovaný alkylskupinou, alkoxyskupinou, halogénom, aminoskupinou, alkyltioskupinou atď.

V európskej patentovej prihláška č. EP 181 282 sú opísané zlúčeniny so všeobecným vzorcom,

kde

R, predstavuje poprípade substituovanú fenylskupinu alebo heterocyklickú skupinu;

R₂ predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu, alkenylskupinu, hydroxyalkylskupinu, aralkylskupinu, aralkenylskupinu alebo arylskupinu;

R₃ predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu, alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, halogén, trifluórmetylskupinu, skupinu s O₃N, aminoskupinu, alkyltioskupinu, alkylsulfmylskupinu, alkylsulfonylskupinu alebo aralkoxyskupinu;

X predstavuje atóm kyslíka alebo síry alebo skupinu s všeobecným vzorcom NR,, kde R, predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu, aralkylskupinu, cykloalkylskupinu, alkenylskupinu, alkinylskupinu, arylskupinu, poprípade substituovanú aminoalkylskupinu alebo hydroxyalkylskupinu.

V US patente č. 4 312 870 sú opísané zlúčeniny s všeobecným vzorcom (i) a (ii),

(i)

R n-n'

(ii) kde

Ph predstavuj e 1,2-fenylénskupinu, ktorá je poprípade substituovaná až 3 rovnakými alebo rôznymi substituentmi zvolenými zo súboru zahrnujúceho nižšiu alkylskupinu, nižšiu alkoxyskupinu, nižšiu alkyltioskupinu, hydroxyskupinu, halogén, tirfluórmetylskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, mono- a di- nižšiu alkylaminoskupinu, kyanoskupinu, karbamoylskupinu a karboxyskupinu;

R predstavuje poprípade substiuovanú fenylskupinu, ktorej zloženie odpovedá vzorcu H-Ph, kde Ph má uvedený význam, pyridylskupinu, nižšiu alkylpyridylskupinu alebo halogénpyridylskupinu;

R, predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylskupinu, ktorá je poprípade substituovaná hydroxyskupinou, dialkylaminoskupinu alebo skupinou so vzorcom H-Ph a

R₂ predstavuje atóm vodíka alebo nižšiu alkylskupinu; ich tri hydroxytautoméry a nižšie alkonoyl-, karbamoyl-, mono- alebo di- nižšie alkylkarbamoylderiváty týchto (hydroxy alebo amino)-(fenyl alebo fenylén) zlúčenín; a so všeobecným vzorcom (iii), pⁿ'

kde

R predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu alebo alkoxyskupinu, z ktorých každá obsahuje až 4 atómy uhlíka, hydroxyskupinu, fluór, chlór alebo bróm alebo trifluórmetylskupinu a

R' predstavuje vodík, o- alebo m-fluór; alebo predstavuje p-fluór, ak R znamená chlór.

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa od uvedených známych zlúčenín odlišujú. Tieto známe zlúčeniny nie sú inidazochinoxalíny a neobsahujú v kruhu rôzne substituenty, ktoré sú charakteristické pre zlúčeniny podľa vynálezu.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu sú nové zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), ktoré interagujú s väzbovým miestom GABA, receptorom benzodiazepinu.

Predmetom vynálezu sú tiež farmaceutické prípravky obsahujúce zlúčeniny s všeobecným vzorcom (I). Ďalej sú predmetom vynálezu zlúčeniny, ktoré sú užitočné ako stimulanty, pri liečení záchvatov, úzkostných stavov a porúch spánku a pri liečení pri predávkovaní benzodiazepínmi. V najširšej realizácii sú predmetom vynálezu zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I)

a ich farmaceutický vhodné netoxické soli, kde

R[ až R,, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, predstavujú vždy atóm vodíka, atóm halogénu, nižšiu alkylskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo nižšiu alkoxyskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka;

X predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxyskupinu, aminoskupinu alebo mono- alebo dialkylaminoskupinu, v ktorej je každý alkylový zvyšok nižší a obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka;

W predstavuje fenylskupinu, tienylskupinu alebo pyridylskupinu, z ktorých každá je poprípade mono- alebo disubstituovaná halogénom, hydroxyskupinou, alkylskupinou s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, aminoskupinou, mono- alebo dalkylaminoskupinou, kde každý z alkylových zvyškov predstavuje nižšiu alkylskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo nižšou alkoxyskupinou s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka;

SK 278870 Β6

R₂ a R₃, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, predstavujú vždy atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxyskpinu, amonoskupinu, 1 -indanylskupinu, 4-(tio)chromanylskupinu alebo 1 -(1,2,3,4-tetrahydronaftyl)skupinu;

1-indanylskupinu, 4-(tio)chromanylskupinu, 1-(1,2,3,4-tetrahydronaftyljskupinu, z ktorých každá je monosubstituovaná halogénom, nižšou alkylskupinou s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka alebo nižšou alkoxyskupinou s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka;

skupinu so vzorcom OR₅, COR₅, CO₂Rs, OCOR₅ alebo R₅, kde R₅ predstavuje vždy atóm vodíka, fenylskupinu, pyridylskupinu, nižšiu alkylskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo fenylalkyl- alebo pyridylalkylskupinu, kde každá alkylová skupina predstavuje nižšiu alkylskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka; skupinu s všeobecným vzorcom -C'ONR_ÓR₇ alebo -(CH₂)nNR₆R₇, kde n znamená číslo 0,1 alebo 2;

R_Ď predstavuje atóm vodíka alebo nižšiu alkylskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka;

R₇ predstavuje atóm vodíka, fenylskupinu, pyridylskupinu, nižšiu alkylskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo fenylalkyl- alebo pyridylalkyl- skupinu, kde každá alkylová skupina predstavuje nižšiu alkylskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo NRí.R, predstavuje heterocykliskú skupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho morfolylskupinu, piperidylskupinu, pyrolidylskupinu alebo N-alkylpiperazylskupinu;

-NR₈CO₂R₉ kde

R_s a R₉,ktoré sú rovnaké alebo rôzne, predstavujú vždy atóm vodíka, fenylskupinu, pyridylskupinu, nižšiu alkylskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo fenylalkyl- alebo pyridylalkylskupinu, kde každá alkylová skupina predstavuje nižšiu alkylskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo

C(OH)R₁₀R_lb kde

Rio a R_lb ktoré sú rovnaké alebo rôzne, predstavujú vždy nižšiu alkylskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, fenylskupinu alebo fenylalkylskupinu, v ktorej je alkylová skupina nižšia, má priamy alebo rozvetvený reťazec a obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka.

Tieto zlúčeniny sú vysoko selektívne agonisty, antagonisty alebo inverzné agonisty GABA receptorov v mozgu alebo ich proliečivá a sú užitočné pri diagnostike a liečbe úzkostných stavov, porúch spánku, záchvatov, predávkovaní benzodiazepínovými liečivami a ako látky povzbudzujúce pamäť.

Predmetom vynálezu sú tiež zlúčeniny s všeobecným

kde

R] a R4, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, predstavujú vždy atóm vodíka, atóm halogénu alebo nižšiu alkylskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka;

X predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxyskupinu, aminoskupinu alebo mono- alebo dialkylaminoskupinu, kde každá z alkylových skupín je nižšia, má priamy alebo rozvetvený reťazec a obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka;

W predstavuje fenylskupinu alebo fenylskupinu, ktorá je mono- alebo disubstituovaná halogénom, hydroxyskupinou, aminoskupinou, nižšou alkylskupinou s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúcou 1 až 6 atómov alebo nižšou alkoxyskupinou s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka.

Predmetom vynálezu sú ďalej zlúčeniny so všeobecným vzorcom (III),

kde

W predstavuje fenylskupinu alebo fenylskupinu, ktorá je mono- alebo disubstituovaná halogénom, hydroxyskupinou, amonoskupinou, nižšou alkylskupinou s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúcou 1 až 6 atómov alebo nižšou alkoxyskupinou s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka.

Ďalej sú predmetom vynálezu tiež zlúčeniny so všeobecným vzorcom (IV),

kde

W predstavuje fenylskupinu alebo fenylskupinu, ktorá je mono- alebo disubstituovaná halogénom, hydroxyskupinou, aminoskupinou, nižšou alkylskupinou s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúcou 1 až 6 atómov alebo nižšou alkoxyskupinou s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka a

R₂ a R₃, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, predstavujú vždy atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxyskupinu, aminoskupinu 1-indanylskupinu, 4-(tio)chromanylskupinu, 1-(1,2,3, 4tetrahydronaftyljskupinu, 1-indánylskupinu, 4-(tio)chromanylskupinu, 1-(1,2,3,4-tetrahydronaftyl)skupinu, z ktorých každá je monosustituovaná halogénom, nižšou alkylskupinou s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka alebo nižšou alkoxyskupinou s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka;

skupinu so vzorcom OR₅, COR₅, CO₂R₅,OCOR₅ alebo R₃, kde R₅ predstavuje vždy atóm vodíka, fenylskupinu, pyridylskupinu, nižšiu alkylskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo fenylakyl- alebo pyridylakylskupinu, kde každá alkylová skupina predstavuje nižšiu alkylskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka; skupinu s všeobecným vzorcom -CONR_f)R, alebo

SK 278870 Β6

-(CH₂)nNR₆R₇, kde n znamená číslo 0, 1 alebo 2;

R_ň predstavuje atóm vodíka alebo nižšiu alkylskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka;

R₇ predstavuje atóm vodíka, fenylskupinu, pyridylskupinu, nižšiu alkylskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo fenylalkyl- alebo pyridylalkylskupinu, kde každá alkylová skupina predstavuje nižšiu alkylskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo

NR<,R₇ predstavuje heterocyklickú skupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho morfolylskupinu, piperidylskupinu, pyrolidylskupinu alebo N-alkylpiperazylskupinu;

-NR_gCO₂Rg kde

R₈ a Rg, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, predstavujú vždy atóm vodíka, fenylskupinu, pyridylskupinu, nižšiu alkylskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo fenylalkyl- alebo pyridylalkylskupinu, kde každá alkylová skupina predstavuje nižšiu alkylskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo

C(OH)R_l0R_n kde

Rto a R|,, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, predstavujú vždy nižšiu alkylskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, fenylskupinu alebo fenylalkylskupinu, v ktorej je alkylová skupina nižšia, má priamy alebo rozvetvený reťazec a obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka.

Pod pojmom netoxické farmaceutický vhodné soli sa rozumejú soli kyselín, ako je napríklad kyselina chlorovodíková, fosforečná, bromovodíková, sírová, sulfínová, mravčia, toluénsulfónová, jódovodíková, octová a podobne. Široký rozsah netoxických farmaceutický vhodných adičných solí s kyselinami je odborníkom v tomto odbore dobre známy.

Ako reprezentatívne zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré patria do rozsahu všeobecného vzorca (I), je možné uviesť zlúčeniny, ktoré majú tieto vzorce a ich farmaceutický vhodné soli

2) iJíenj r,<» i

Zlúčenina 4

Zlúčenina 3 Zlúčenina 5

Na konkrétne uvedené zlúčeniny sa však zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) neobmedzujú. Do rozsahu tohto vynálezu patria tiež acylované proliečivá odvodené od zlúčenín so všeobecným vzorcom (I). Odborníkom v tomto obore sú zrejmé rôzne metódy syntézy, ktoré je možné použiť pri príprave netoxických farmaceutický vhodných adičných solí a acylovaných proliečiv odvodených od zlúčenín so všeobecným vzorcom (I).

Pod označením nižšia alkylskupina sa v tomto texte rozumejú alkylskupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, sek.butyl, terc.butyl, pentyl, 2-pentyl, izopentyl, neopentyl, hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl a 3-metylpentyl.

Pod označením nižšia alkoxyskupina sa v tomto texte rozumejú alkoxyskupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy, n-butoxy, sek.butoxy, terc.butoxy, pentoxy, 2-pentoxy, izopentoxy, neopentoxy, hexoxy, 2-hexoxy, 3-hexoxy a 3-metylpentoxy.

Pod označením halogén sa v tomto texte rozumie fluór, bróm, chlór a jód.

Pod pojmom N-alkylpiperazinylskupina sa v tomto texte rozumujú skupiny, ktoré majú všeobecný vzorec,

--N N—R kde R predstavuje nižšiu alkylskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom už definovanú.

Pod označením 4-(tio)chromanylskupina sa rozumie skupinu so vzorcom

Farmaceutická užitočnosť zlúčenín podľa vynálezu sa dá ilustrovať pomocou nasledujúcej skúšky GABA-receptorovej aktivity.

Skúšky sa uskutočňujú spôsobom opísaným v Thomas a Tallman (J. Biol. Chem. 156: 9838 až 9842, J. Neurosci. 3: 433 až 440, 1983). Kortikálne tkanivo potkana sa rozse6

SK 278870 Β6 ká a homogenizuje v 25 objemoch (hmotnosť/objem) 0,05 Tris HC1 pufra (pH 7,4 pri 4 °C). Takanivový homogenát sa pri chlade (4 °C) odstredí (20 000 g počas 20 minút). Supematant sa dekantuje a peleta sa opäť homogenizuje v rovnakom objeme pufra. Zmes sa opäť odstredí pri 20 000 g, supernatant sa dekantuje a peleta sa nechá zmraziť pri - 20 °C cez noc. Potom sa peleta nechá roztopiť a opäť sa homogenizuje v 25 objemoch (pôvodná hmotnosť/objem) pufra. Tento postup sa uskutočňuje celkovo dvakrát. Nakoniec sa peleta resuspenduje v 50 objemoch (hmotnosť/objem) 0,05M Tris HC1 pufra, pH 7,4, 40 °C).

Inkubačné zmesi obsahujú 100/ul tkanivového homogenátu, 100/ul rádioligandu, 0,5 nM (³H-RO15-1788/³H-Flumazenil/ so špecifickou aktivitou 80 Ci/mmol), liečivo alebo blokátor a pufer do celkového objemu 500/ul. Inkubácia sa uskutočňuje 30 minúť pri 4 “C a potom sa zmes rýchlo prefiltruje cez filter GFB, aby sa oddelil voľný a viazaný ligand. Filter sa 2x premyje čerstvým 0,05 M Tris HC1 pufrom (pH 7,4, 4 °C) a v kvapalnej scintilačnej komôrke sa zistí počet rozpadov. Do niektorých skúmaviek sa pridá 1,0/uM diazepam s cieľom zistenia nešpecifickej väzby. Všetky stanovenia sa 3x reprodukujú, namerané hodnoty sa spriemernia a vypočíta sa percentná inhibícia špecifickej väzby celkovo. Pod pojmom špecifická väzba celkovo sa rozumie rozdiel celkovej väzby a nešpecifickej väzby. V niektorých prípadoch sa množstvo neznačeného liečiva mení a zostroja sa krivky celkového vytesnenia väzby. Údaje sa prevedú do podoby vhodnej pre výpočet IC₅₀ a Hillovho koeficientu (nH).

Hodnoty zistené pre zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú uvedené v tabuľke I.

Tabuľka I

Zlúčenina číslo	IC,„
1	0,0095
3	0,015
4	0,0095
5	0,016
33	0.0024

Zlúčeniny č. 1, 3 a 4 predstavujú prednostnú realizáciu tohto vynálezu.

Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) je možné podávať orálne, topikálne, parenterálne, vo forme inhalácie alebo spreja alebo rektálne v podobe jednotkových dávkovacích foriem obsahujúcich zvyčajné netoxické farmaceutický vhodné nosiče, adjuvans a vehikulá. Pod označením parenterálne podávanie sa tu rozumie podávanie vo forme subkutánnych, intravenóznych, intramuskulámych alebo intrastemálnych injekcií alebo podávanie vo forme infúzie. Predmetom vynálezu sú tiež farmaceutické prípravky obsahujúce zlúčeninu so všeobecným vzorcom (I) a farmaceutický vhodný nosič. V jednom prípravku môže byť obsiahnutá jedna alebo viac zlúčenín so všeobecným vzorcom (I) v spojení s jedným alebo viacerými netoxickými farmaceutickými nosičmi a/alebo riedidlami a/alebo adjuvans a poprípade inými účinnými prísadami. Farmaceutické prípravky obsahujúce zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) môžu byť vo forme vhodnej na orálne podávanie, ako sú napríklad tablety', pilulky, pastilky, vodné alebo olejové suspenzie, dispergovateľné prášky alebo granulky, emulzie, tvrdé alebo mäkké kapsulky alebo sirupy a elixíry.

Prípravky určené na orálne podávanie je možné vyrábať pomocou akéhokoľvek známeho postupu, pomocou ktorého sa vyrábajú farmaceutické prípravky tohto typu. Tieto prípravky môžu obsahovať jednu alebo viac látok zvolených zo súboru zahrnujúceho sladidlá, aromatizačné prísady, farbiace látky a konzervačné látky, s cieľom získania z farmaceutického hľadiska dokonalých prípravkov, ktoré sa ľahko požívajú. Tablety obsahujú účinnú prísadu v zmesi s netoxickými farmaceutický vhodnými excipientmi, ktoré sa zvyčajne používajú pri výrobe tabliet. Ako tieto excipienty je napríklad možné uviesť inertné riedidlá, ako je uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktóza, fosforečnan vápenatý a fosforečnan sodný; granulačné a dezintegračné činidlá, ako je napríklad škrob, želatína alebo klovatina; a mazadlá, ako je napríklad stearan horečnatý, kyselina stearová alebo mastenec. Tablety môžu byť nepotiahnuté alebo sa môžu pomocou známych techník poťahovať, aby sa oneskorila ich dezintegrácia a absorpcia v gastrointestinálnom trakte a aby sa tak zaistil predĺžený čas účinnosti. Ako látku, ktorá je vhodná na to, aby sa dosiahla takáto odložená účinnosť, je možné uviesť napríklad glycerylmonostearát.

Prípravky orálneho podávania môžu mať tiež podobu tvrdých želatínových kapsuliek, ktoré obsahujú zmes účinnej prísady s inertným pevným riedidlom, ako je napríklad uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý alebo kaolín alebo mäkkých želatínových kapsuliek, v ktorých je účinná prísada zmiešaná s vodou alebo olejovým médiom, ako je napríklad podzemnicový olej, kvapalný parafín alebo olivový olej.

Vodné suspenzie obsahujú účinné prísady v zmesi s excipientmi vhodnými na výrobu suspenzií. Ako takéto excipienty je možné uviesť suspenzné činidlá, napríklad sodnú soľ karboxymetylcelulózy, metylcelulózu, hydroxypropylmetylcelulózu, alginát sodný, polyvinylpyrolidon, tragant a klovatinu; dispergátory alebo namáčadlá, ako sú fosftídy prírodného pôvodu, napríklad lecitín alebo kondenzačné produkty alkylénoxidu s mastnými kyselinami, napríklad polyoxyetylénsterát alebo kondenzačne produkty etylénoxidu s alifatickými alkoholmi s dlhým reťazcom, napríklad heptadekaetylénoxycetanol alebo kondenzačné produkty etylénoxidu s parciálnymi estermi odvodenými od mastných kyselín a hexitolu, ako je polyoxyetylénsorbitolmonooleát alebo kondenzačné produkty etylénoxidu s parciálnymi estermi odvodenými od mastných kyselín a anhydridov hexitolu, ako je napríklad polyoxyetylénsorbitanmonooleát. Vodné suspenzie môžu tiež obsahovať jednu alebo viac konzervačných látok, ako je napríklad etyl- alebo propyl-p-hydroxybenzoát, jedno alebo viac farbiacich činidiel, jedno alebo viac aromatizačných činidiel a jedno alebo viac sladidiel, ako je sacharóza alebo sacharín.

Olejové suspenzie sa môžu vyrábať suspendovaním účinných prísad v rastlinnom oleji, ako je napríklad arašidový olej, olivový olej, sezamový· olej alebo kokosový olej alebo v minerálnom oleji, ako je kvapalný parafín. Olejové suspenzie môžu obsahovať zahusťovadlá, ako je napríklad včelí vosk, tvrdý parafín alebo cetylalkohol. Aby boli tieto orálne prípravky príjemné na chuť, môžu sa k nim pridávať sladidlá, ako sú napríklad už uvedené látky a látky dodávajúce príchuť (aromatizačné látky). Tieto prípravky je možné konzervovať prídavkom antioxidantu, ako je kyselina askorbová.

Dispergovateľné prášky a granulky, ktoré sú vhodné na to, aby boli použité na prípravu vodných suspenzií, obsahujú účinnú prísadu v zmesi s dispergátorom alebo namáčadlom, suspenzným činidlom a aspoň jednou konzervačnou látkou. Vhodné dispergátory a namáčadlá, ako aj suspenzné činidlá sú uvedené. Ako prídavné excipienty môžu byť tiež prítomné namáčadlá, aromatizačné látky a farbiace látky.

Farmaceutické prípravky podľa vynálezu môžu mať tiež podobu emulzií typu olej vo vode. Olejovú fázu môže tvoriť rastlinný olej, napríklad olivový olej alebo arašidový olej, alebo minerálny olej, napríklad paralín alebo ich zmes. Ako vhodné emulgátory je možné uviesť živice prírodného pôvodu, ako je napríklad klovatina alebo tragant, fosfatídy prírodného pôvodu, ako je napríklad sójový lecitín a estery alebo parciálne estery odvodené od mastných kyselín a anhydridov hexitolu, ako je napríklad sorbitanmonooleát a kondenzačné produkty týchto parciálnych esterov s etylénoxidom, ako je napríklad poloxyetylénsoritanmonooleát. Emulzie môžu tiež obsahovať sladidlá a príchute.

Sirupy a elixíry je možné vyrábať použitím sladidiel, ako je napríklad glycerol, propylénglykol, sorbitol alebo sacharóza. Tieto prípravky môžu tiež obsahovať látky mierniace dráždenie (demulcens), konzervačné látky, príchute a farbiace látky.

Farmaceutické prípravky podľa vynálezu môžu mať tiež podobu sterilných injekčných suspenzií vo vode alebo olejoch. Tieto suspenzie je možné vyrábať pomocou známych postupov, použitím vhodných dispergátorov alebo namáčadiel a suspenzných činidiel, ktoré boli uvedené. Sterilné injekčné prípravky môžu mať tiež počas sterilných injekčných roztokov alebo suspenzií v netoxickom parenterálne prijatom riedidle alebo rozpúšťadle, ako napríklad podobu roztoku v 1,3-butándiole. Ako vhodné vehikulum a rozpúšťadlo je možné uviesť vodu, Ringerov roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Ako rozpúšťadlo alebo suspenzné médium je okrem toho možné použiť sterilné nevysychajúce oleje. Môže sa použiť akýkoľvek nevysychajúci olej, vrátane syntetických mono- alebo diglyceridov. Pri príprave injekčných prípravkov sa dajú okrem toho použiť mastné kyseliny, ako je napríklad kyselina olejová.

Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) je tiež možné podávať vo forme čapíkov, ktoré slúžia na rektálne podávanie liečiva. Čapíky je možné vyrábať zmiešaním liečiva s vhodným nedrážidvým excipientom, ktorý je pri obvyklých teplotách tuhý, ale ktorý je kvapalný pri rektálnej teplote a ktorý sa teda v rekte roztaví, pričom dôjde k uvoľneniu liečiva. Ako takéto látky je možné uviesť kakaové maslo a polyetylénglykoly.

Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) je možné podávať parenterálne v sterilnom médiu. Liečivo môže byť v závislosti od druhu vehikula a použitej koncentrácie prítomné vo forme suspenzie alebo roztoku. Výhodne sa dajú vo vehikulu rozpustiť tiež rôzne adjuvans, ako sú napríklad lokálne anestetiká, konzervačné látky a pufre.

Úroveň dávkovania zlúčenín so všeobecným vzorcom (I) leží radovo v rozmedzí od asi 0,1 do asi 140 mg/kg telesnej hmotnosti za deň (približne 0,5 mg až 7 g na pacienta na deň). Táto dávka je užitočná pri liečení uvedených stavov. Množstvo účinnej prísady, ktorá sa má zmiešať s nosičom pri výrobe jednotkových dávkovacích foriem, bude závisieť od liečeného pacienta a konkrétne zvoleného spôsobu podávania. Jednotkové dávkovacie formy zvyčajne obsahujú od asi 1 mg do asi 500 mg účinnej prísady.

Špecifická úroveň dávky pre každého konkrétneho pacienta však bude závisieť od množstva faktorov, z ktorých je možné uviesť účinnosť špecificky použitej zlúčeniny, vek, telesnú hmotnosť, celkový zdravotný stav, pohlavie a stravu pacienta, čas podávania, spôsob podávania, rýchlosť vylučovania, kombináciu podávaných liečiv a prudkosť liečenej choroby.

Výroba zlúčenín podľa vynálezu je ilustrovaná v nasledujúcej schéme I. Odborníkom v tomto obore je zrejmé, že pri výrobe zlúčenín podľa tohto vynálezu je možné meniť východiskové látky a pridávať dodatočné výrobné stupne, ako je to zrejmé z uvedených príkladov realizácie.

Schéma 1

Schéma II

5%Pd/Č

DMF-H.0

kde

Ri a R4, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, predstavujú vždy atóm vodíka, atóm halogénu, nižšiu alkylskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo nižšiu alkoxyskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka;

W predstavuje fenylskupinu, tienylskupinu alebo pyridylskupinu, z ktorých každá je mono- alebo disubstituovaná halogénom, hydroxyskupinou, alkylskupinou s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, aminoskupinou, mono- alebo dialkylskupinou, kde

SK 278870 Β6 každý z alkylových zvyškov predstavuje nižšiu alkylskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo nižšou alkoxyskupinou s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka;

R₂ a R₃, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, predstavujú vždy atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, 1-indanylskupinu, 4-(tio)chromanylskupinu alebo 1-(1,2,3,4-tetrahydronaftyl)skupinu;

1-indanylskupinu, 4-(tio)chromanylskupinu, l-(l,2,3,4-tetrahydronaftyljskupinu, z ktorých každá je monosubstituovaná halogénom, nižšou alkylskupinou s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka alebo nižšou alkoxyskupinou s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka;

skupinu so vzorcom OR₅, COR_S, CO₂R₅, OCOR₅ alebo R₅, kde R₅ predstavuje atóm vodíka, fenylskupinu, pyridylskupinu, nižšiu alkylskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka alebo fenylakyl-alebo pyridylalkylskupinu, kde každá alkylová skupina predstavuje nižšiu alkylskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlík;

skupinu so všeobecným vzorcom -CONR₆R₇ alebo -(CH₃)nNR₆R₇, kde n znamená číslo 0, 1 alebo 2;

R₆ predstavuje atóm vodíka alebo nižšiu alkylskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka;

R₇ predstavuje atóm vodíka, fenylskupinu, pyridylskupinu, nižšiu alkylskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo fenylalkyl- alebo pyridylalkylskupinu, kde každá alkylova skupina predstavuje nižšiu alkylskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo

NR_eR₇ predstavuje heterocyklickú skupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho moriolylskupinu, piperidylskupinu, pyrolidylskupinu alebo N-alkylpiperazylskupinu;

-NR₈CO₂R₉, kde

RgaR^ktoré sú rovnaké alebo rôzne, predstavujú vždy atóm vodíka, fenylskupinu, pyridylskupinu, nižšiu alkylskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo fenylalkyl- alebo pyridylakylskupinu, kde každá alkylová skupina predstavuje nižšiu alkylskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo

C(OH)R₁₀R_lb kde

Rio a R_lb ktoré sú rovnaké alebo rôzne, predstavujú vždy nižšiu alkylskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, fenylskupinu alebo fenylalkylskupinu, v ktorej je alkylová skupina nižšia, má priamy alebo rozvetvený reťazec a obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka.

V niektorých prípadoch môže byť nutné, aby bolo možné niektorú z uvedených transformácií uskutočniť, chrániť určité reaktívne funkčné skupiny. Potreba takýchto chrániacich skupín a podmienky nutné na ich pripojenie a odštiepenie sú odborníkom v tomto obore zrejmé.

Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch uskutočnenia. Tieto príklady majú výlučne ilustratívny charakter a v žiadnom ohľade rozsah vynálezu neobmedzujú.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

H H

K roztoku 2-nitrofenylizokyanátu (3,34 g) v 100 ml toluénu sa pridá anilín (2 g). Zmes sa 30 minút mieša pri 20 °C. Potom sa pridá hexán (300 ml) a výsledná pevná látka sa odfiltruje vo forme svetložltej pevnej látky.

Príklad 2

K roztoku dietylnitrotereftalátu (17,9 g) v 300 ml etanolu sa pridá IN hydroxid sodný (70 ml) a vzniknutá zmes sa mieša cez noc. Potom sa k nej pridá IN kyselina chlorovodíková (70 ml) a reakčná zmes sa rozdelí medzi metylchlorid (200 ml) a vodou (200 ml). Vodná vrstva sa ešte 3x extrahuje. Spojené organické extrakty sa vysušia a zbavia sa rozpúšťadla pomocou vákuovej destilácie. Získa sa etyl

3-nitro-4-karboxybenzoát vo forme bielej pevnej látky.

Príklad 3

K dimetylfosforylazidu (5,75 g) v bezvodom toluéne (50 ml) sa pri 100 °C pod atmosférou dusíka prikvapká roztok obsahujúci etyl 3-nitro-4-karboxybenzoát (5 g) a trietylamín (4 ml) v bezvodom toluéne (50 ml). Zmes sa 1 hodinu mieša a potom sa k nej pridá anilín (5 ml). Vzniknutá reakčná zmes sa nechá 40 minút schladiť na teplotu miestnosti. Potom sa k nej pridá etylacetát (300 ml) a vzniknutý roztok sa postupne premyje IN roztokom kyseliny chlorovodíkovej (300 ml), IN roztokom hydroxidu sodného (300 ml) a vodou (300 ml). Organická vrstva sa vysuší a zbaví rozpúšťadla odparením pri vákuu. K výslednému oleju sa pridá dietyléter (50 ml) a vzniknutá pevná látka sa oddelí a vysuší. Získa sa N-(2-nitro-5-metylfenyl)-N'-fenylmočovina vo forme bielej pevnej látky.

Príklad 4

Roztok obsahujúci N-(2-nitrofenyl)-N'-fenylmočovinu (5,76 g) a chlóracetylchlorid (40 ml) sa 30 minút refluxuje pod atmosférou dusíka. Potom sa prebytok chlóracetylchloridu pri vákuu odstráni, pridá sa dietyléter (50 ml) a výsledná pevná látka sa odfiltruje a vysuší. Získa sa N '-(29

-chlóracetyl)-N-(2-nitrofenyl)-N'-fenylmočovina vo forme bielej pevnej látky.

Príklad 5

Roztok N'-(2-chlóracetyl)-N-(2-nitrofenyl)-N'-fenylmočoviny (3,7 g), dimetylformamidu (15 ml) a diizopropyletylamínu (15 ml) sa 5 minút varí pod spätným chladičom. Horúca zmes sa nechá schladiť na teplotu miestnosti a zrazí sa prídavkom do 200 ml vody. Zrazenina sa oddelí a vysuší. Získa sa l-(2-nitrofenyl)-3-fenylimidazolín-2,4-(lH,3H)-dión.

Príklad 6

ízlúčenina 1)

K roztoku l-(2-nitrofenyl)-3-fenylimidazolín-2,4-(lH,3H)-diónu (7 g) v bezvodom dimetylformide (2 ml) sa pod dusíkom pridá dimetylacetál N,N-dimetylformamidu (2,7 g). Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša pri 80 °C a potom sa zbaví rozpúšťadla odparením pri vákuu. K výslednému oleju sa pridá železný prášok (5 g) a kyselina octová (250 ml). Vzniknutá zmes sa 3 minúty opatrne zahrieva do varu pod spätným chladičom a potom ďalších 30 minút mieša. Získaná heterogénna zmes sa zriedi 10 % roztokom metanolu v dichlórmetáne (200 ml) a prefíltruje sa cez silikagél použitím 10 % roztoku metanolu v dichlórmetáne ako elúčneho činidla. Rozpúšťadlo sa pri vákuu odparí a k zvyšku sa pridá horúci etanol (200 ml). K vzniknutej zmesi sa pridá voda (200 ml) a vzniknutá pevná látka sa odfiltruje, postupne premyje etanolom, etylacetátom, dietyléterom a vysuší sa. Získa sa 2-fenylimidazo[l,5-a]chinoxalín-l,3(2H,5H)-dión vo forme žltej pevnej látky (zlúčenina č. 1) s teplotou topenia 231 až 234 °C.

Príklad 7

K roztoku obsahujúcemu l-(2-nitrofenyl)-3-(2-fluorfenyl)imidazolín-2,4(lH,3H)dión (1,18 g) v bezvodom dichlórmetáne (5 ml) sa pod pridá tris(dimetylamino)metán (1 ml). Reakčná zmes sa mieša počas 20 minút pri teplote miestnosti a potom sa rozpúšťadlo pri vákuu oddestiluje. Zvyšná pevná látka sa rozpustí v dimetylformamide (100 ml) a k zmesi sa pridá suspenzia Raneyovho nikla (50 %, vo vode, 1 ml). Zmes sa hydrogenizuje počas 45 minút pri tlaku 343,5 kPa. Vzniknutá reakčná zmes sa prefíltruje cez celit, filtrát sa skoncentruje na 30 ml odparením rozpúšťadla pri vákuu a ku koncentrátu sa pridá voda (50 ml). Vyzrážaná pevná látka sa oddelí a postupne premyje etanolom, etylacetátom a dietyléterom. Po usušení na vzduchu sa získa 2-(2-fluórfenyl)imidazo[l,5-a]chinoxalín-l,3(2H, 5H)-dión vo forme žltej pevnej látky (zlúčenina č. 2) s teplotou topenia 261 až 264 °C.

Príklad 8

OEI

K roztoku obsahujúcemu dimetylformamid (100 ml), vodu (15 ml), 5 % paládium na uhlí (1,25 g) a l-(2-nitrofenyl)-3-(4-etoxyfenyl)-imidazolin-2,4(lH,3H)-dión (25 g) s teplotou 60 °C sa prikvapká roztok obsahujúci fosfoman sodný (15 g) vo vode (40 ml). Po 3 hodinách sa zmes ochladí na teplotu miestnosti a prefíltruje sa cez celit. Filtrát sa naleje do 500 ml vody a vzniknutá zmes sa preflltruje. Odfiltrovaná pevná látka sa vysuší, čím sa získa l-(2-aminofcnyl)-3-(4-ctoxyfcnyl)imidazolín-2,4-(lH,3H)-dión.

Príklad 9

(zlúčenina 3)

K l-(2-aminofenyl)-3-(4-etoxyfenyl)imidazolín-2,4(lH,3H)-diónu (2 g) sa pridá dimetylformamid (5 ml), kyselina octová (5 ml) a dimetylacetál N,N-dimetylformamidu (5 ml). Reakčná zmes sa 16 hodín zahrieva na 60 °C, potom sa ochladí a prefíltruje. Výsledná oranžová pevná látka sa potom premyje izopropylalkoholom a nechá sa prekryštalizovať z kyseliny octovej. Tým sa získa 2-(4-etoxyfenyl)imidazo[l,5-a]chinoxalín-l,3(2H,5H)-dión s teplotou topenia 268 až 269 °C (zlúčenina č. 3).

Príklad 10

Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia v podstate pomocou spôsobov opísaných v príklade 6, 7 a 9:

1. 2-(4-metoxyfenyl)imidazo [ 1,5-ajchinoxalín-1,3(2H, 5H)-dión (zlúčenina 4) s teplotou topenia 240 až 242 °C.

2. 2-(4-metylfenyl)imidazo[l,5-a]chinoxalín-l,3(2H,5H)10

SK 278870 Β6

-dión (zlúčenina 5) s teplotou topenia 305 až 308 °C.

3. 2-(4-fluórfenyl)imidazo[ 1,5-a]chinoxalín-1,3(2H,5H)-dión (zlúčenina 6) s teplotou topenia 235 až 238 °C.

4. 2-(2-aminofenyl)imidazo[l,5-a]chinoxalín-l,3(2H,5H)-dión (zlúčenina 7) s teplotou topenia 247 až 249 °C.

5. 2-(3-fluórfenyl)imidazo[l,5-a]chinoxalín-l,3(2H,5H)-dión (zlúčenina 8) s teplotou topenia 265 až 266 °C.

6. 2-(4-chlórfenyl)imidazo[l,5-a]chinoxalín-l,3(2H,5H)-dión (zlúčenina 9) s teplotou topenia 235 až 238 °C.

7. 2-(3-metylfenyl)imidazo[l,5-a]chinoxalín-l,3(2H,5H)-dión (zlúčenina 10) s teplotou topenia 263 až 265 °C.

8. 2-(2-fluór-4-etoxyfenyl)imidazo[l,5-a]chinoxalín-l,3(2H,5H-dión (zlúčenina 11) s teplotou topenia 264 až 267 °C.

9. 2-(3-chlórfenyl)imidazo [l,5-a]chinoxalín-l,3(2H,5H)-dión (zlúčenina 12) s teplotou topenia 235 až 239 °C.

10. 2-(2-metoxyfenyl)imidazo [ 1,5-a] chinoxalín-1,3 (2H,5H)-dión (zlúčenina 13) s teplotou topenia 270 až 272 °C.

11. 2-(4-etylfenyl)imidazo[l,5-a]chinoxalín-l,3(2H,5H)-dión (zlúčenina 14) s teplotou topenia 215 až 216 °C.

12. 2-(2-fluór-4-metoxyfenyl)imidazo[l,5-a]chinoxalín-l,3(2H,5H)dión (zlúčenina 15) s teplotou topenia 280 až 284 °C.

13. 2-(3-metoxyfenyl)imidazo[l,5-a]chinoxaIín-l,3(2H,5H)-dión (zlúčenina 16) s teplotou topenia 212 až 214 °C.

14. 2-(3-etoxyfenyl)imidazo[l,5-a]chinoxalín-l,3-(2H,5H)-dión (zlúčenina 17) s teplotou topenia 197 až 200 °C.

15. 2-(4-n-propoxyfenyl)imidazo[ 1,5-a]chinoxalín-1,3(2H,5H)-dión (zlúčenina 18) s teplotou topenia 182 až 185 °C.

16. 2-(4-n-butoxyfenyl)imidazo[l,5-a]chinoxalín-l,3(2H,5H)-dión (zlúčenina 19) s teplotou topenia 155 až 156 “C.

17. 2-(4-izopropoxyfenyl)imidazol[l,5-a]chinoxalín-l,3-(2H,5H)-dión (zlúčenina 20) s teplotou topenia 164 až 167 °C.

18. 7-chlór-2-(4-metylfcnyl)imidazo[l ,5-a]chinoxalin-1,3(2H,5H)dión (zlúčenina 21) s teplotou topenia 200 až 204 °C.

19. 7,8-dimetyl-2-(4-etoxyfenyl)imidazo[ 1,5-ajchinoxalín-l,3-(2H,5H)-dión (zlúčenina 22).

20. 8-metyl-2-fenylimidazo[l,5-a]chinoxalín-l,3-(2H,5H)-dión (zlúčenina 23) s teplotou topenia 240 až 244 °C.

21. 8-etoxykarbonyl-2-(4-etoxyfenyl)imidazo[l ,5-a]chinoxalín-l,3-(2H,5H)-dión (zlúčenina 24).

22. 7-etoxykarbonyl-2-(4-etoxyfenyl)imidazo[l,5-a]chinoxalín-l,3(2H,5H)-dión s teplotou topenia 152 až 155 °C.

23. 8-bróm-2-(4-etoxyfenyl)imidazo[l,5-a]chinoxalín-l,3(2H,5H)-dión (zlúčenina 26) s teplotou topenia 152 až 155 °C.

24. 2-(4-propylfenyl)imidazo[l,5-a]chinoxalín-l,3(2H,5H)-dión (zlúčenina 27) s teplotou topenia 185 až 186 °C.

25. 7-metyl-2-(4-etoxyfenyl)imidazo[l,5-a]chinoxalín-l,3(2H,5H)-dión (zlúčenina 28) s teplotou topenia 200 až 203 °C.

26. 2-(3-bróm-4-etoxyfenyl)imidazo[l,5-a]chinoxalín-l,3(2H,5H)-dión (zlúčenina 29) s teplotou topenia 147 až 150 °C.

27. 2-(3-tienyl)imidazo[l,5-a]chinoxalín-l,3(2H,5H)-dión (zlúčenina 30).

28. 2-(2-tienyl)imidazo[l,5-a]chinoxalín-l,3(2H,5H)-dión (zlúčenina 31).

29. 2-(4-acetoxyfenyl)imidazo[ 1,5-a] chinoxalín-1,3(2H,5H)-dión (zlúčenina 32) s teplotou topenia 210 až 211 °C.

(zlúčenina 33 J

K suspenzii 2-(4-metoxyfenyl)imidazo[l,5-a]chinoxalín-l,3(2H,5H)-diónu (100 mg) v bezvodom dioxane (4 ml) sa pridá bróm (200 mg). Reakčná zmes sa 15 minút mieša pri 20 °C a potom sa priamo naleje do vriacej kyseliny octovej (50 ml) obsahujúcej zinkový prach (500 mg). Reakčná zmes sa 5 minút varí pod spätným chladičom a potom sa nechá schladiť na teplotu miestnosti. Potom sa zmes zriedi 10 % roztokom metanolu v dichlórmetáne (100 ml), prefiltruje sa cez silikagél a z filtrátu sa pri vákuu odstráni rozpúšťadlo. K výslednej pevnej látke sa pridá vriaci etanol (25 ml) a zmes sa zriedi vodou (100 ml). Výsledná zmes sa ochladí na 0 °C a pevná látka sa odfiltruje a vysuší sa. Získa sa 8-bróm-2-(4-metoxyfenyl)imidazo[l,5-a]chinoxalín-l,3(2H,5H)-dión (zlúčenina 33) vo forme žltej pevnej látky s teplotou topenia 154 °C (za rozkladu).

Príklad 12

Nasledujúca zlúčenina sa získa v podstate pomocou spôsobu opísaného v príklade 11: 8-bróm-2-(3-bróm-4-etoxyfenyl)imidazo[l,5-a]chi-noxalín-l,3(2H,5H)-dión (zlúčenina 34) s teplotou topenia 146 až 149 °C.

Príklad 13

Roztok obsahujúci l-(2-nitrofenyl)-3-(4-etoxyfenyl)imidazolín-2,4(lH,3H)-dión (5 g) v bezvodom tetrahydofuráne (50 ml) sa počas 30 minút prikvapká k roztoku 0,5M LDA v tetrahydrofuráne (29 ml) pri - 78 °C. Po 20 minútach sa k zmesi naraz pridá etylchlórformiát (1,2 ml) v tetrahydrofuráne (5 ml). Reakčná zmes sa počas 30 minút zahreje na teplotu miestnosti a potom sa rozloží prípravkom nasýteného roztoku chloridu amónneho. Reakčná zmes sa rozdelí medzi etylacetát a vodu a organická vrstva sa vysuší. Rozpúšťadlo sa pri vákuu odstráni. Pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagéli použitím 50 % etylacetátu v hexáne ako elúčného činidla sa získa 5-etoxykarbonyl-l-(2-nitrofenyl)imidazolín-2,4(lH,3H)-dión.

Príklad 14

K suspenzii obsahujúcej zinkový prach (6 g) v kyseline octovej (250 ml) sa pridá 5-etoxykarbonyl-l-(2-nitrofenyl)-3-(4-etoxyfenyl)imidazolín-2,4(lH,3H)-dión (2,5 g). Zmes sa 15 minút varí pod spätným chladičom, potom sa ochladí na teplotu miestnosti a prefiltruje sa. Rozpúšťadlo sa odparí pri vákuu a výsledná pevná látka sa rozmieša v etanole (50 ml). Potom sa zo zmesi odfiltruje 4-hydroxy-2-(4-etoxyfenyl)imidazo[ 1,5-a]-chinoxalín-1,3(2H,5H)-dión (zlúčenina 35).

Príklad 15

(zlúčenina ľt·)

Roztok 4-hydroxy-2-(4-etoxyfenyl)imidazo[l,5-a]chinoxalín-l,3(2H,5H)-diónu (3,2 g) v oxychloride fosforu (40 ml) sa 16 hodín vari pod spätným chladičom. Potom sa rozpúšťadlo pri vákuu odparí a pridá sa voda (15 ml). Hodnota pH zmesi sa nastaví na 7,0 pomocou hydroxidu amónneho a vzniknutá pevná látka sa odfiltruje a vysuší. Získa sa 4-chlór-2-(4-etoxyfenyl)imidazo[ 1,5 -a] chinoxalín-1,3(2H,5H)-diónu (zlúčenina 36).

Príklad 16

OEt

Roztok tetrahydrofuránu (10 ml), amoniaku (10 ml) a

4-chlór-2-(4-etoxyfenyl)imidazo[l,5-a]chinoxalín-l,3(2H,5H)-diónu (100 mg) sa 4 hodiny v zatavenej trubici zahrieva na 100 °C. Po ochladení na teplotu miestnosti sa z reakčnej zmesi pri vákuu odstráni rozpúšťadlo. Pevná látka sa suspenduje v 50 % roztoku etanolu vo vode a odfiltruje sa. Získa sa 4-amino-2-(4-etoxyfenyl)imidazo[l,5-a]chinoxalín-l,3(2H,5H)-dión (zlúčenina 37).

Príklad 17

Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia v podstate pomocou spôsobu opísaného v príklade 16:

1. 4-dimetylamino-2-(4-etoxyfenyl)imidazo|T,5-a]chinoxalín-l,3(2H,5H)-dión (zlúčenina 38).

2. 4-n-propylamino-2-(4-etoxyfenyl)imidazo[l,5-a]chinoxalín-l,3(2H,5H)-dión (zlúčenina 39).

3. 4-N-metylamino-2-(4-metoxyfenyl)imidazo[l,5-a]chinoxalín-l,3(2H,5H)-dión (zlúčenina 40).

Príklad 18

2-(4-acetoxyfenyl)imidazo[ 1,5-a] chinoxalín-1,3(2H,5H)-dión (250 mg) sa pridá k etanolu (50 ml) nasýtenému chlorovodíkom. Roztok sa 2 hodiny mieša a potom sa zbaví rozpúšťadla odparením pri vákuu. Získa sa 2-(4-hydroxyfenyl)imidazo[l,5-a]chinoxalín-l,3(2H,5H)-dión (zlúčenina 41) s teplotou topenia 318 až 322 °C.

Príklad 19

2-(4-etoxyfenyl)imidazo[l,5-a]chinoxalín-l,3(2H,5H)-dión (100 mg) sa pridá k roztoku dimetylacetálu dimetylformamidu (10 ml) v dimetylformamide (5 ml). Reakčná zmes sa 4 hodiny zahrieva na 100 °C a vzniknutý roztok sa ochladí na teplotu miestnosti a naleje sa do vody (200 ml). Vzniknutá zrazenina sa oddelí a vysuší sa. Získa sa 5-N-metyl-2-(4-etoxyfenyl)imidazo[l,5-a]chinoxalín-l,3(2H,5H)-dión (zlúčenina 42) s teplotou topenia 263 až 266 °C.

Príklad 20

(zlúčenina 43)

2-(4-etoxyfenyl)imidazo[l,5-a]chinoxalín-l,3(2H,5H)

-dión sa pridá k roztoku bezvodého dimetylformamidu (5 ml) a terc.butoxidu draselného (125 mg) s teplotou 50 °C. Po 5 minútach sa k zmesi pridá trimetylacetylchlorid (150 mg). Reakčná zmes sa 15 minút mieša a potom sa naleje do vody (25 ml). Výsledná zrazenina sa oddelí, premyje etanolom a vysuší sa. Získa sa 3-trimetyl-acetoxy-2-(4-etoxyfenyl)imidazo[l,5-a]chinoxalín-l,3(2H,5H)-dión (zlúčenina 43).

Príklad 21

Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia pomocou v podstate rovnakého spôsobu ako bol opísaný v príklade 20:

1. 3-n-propoxy-2-(4-etoxyfenyl)imidazo[ 1,5-a]chinoxalín-l-(2H,5H)-ón (zlúčenina 44).

2. 5-propionyl-2-(4-etoxyfenyl)imidazo[l,5-a]chinoxalín-l,3-(2H,5H)-ón (zlúčenina45).

V uvedenom opise je vynález opísaný na svojich veľmi výhodných konkrétnych realizáciách. Na tieto konkrétne realizácie sa vynález neobmedzuje a rozumie sa, že do jeho rozsahu patria aj rôzne modifikácie a úpravy, ktoré je bežný odborník v tomto odbore schopný uskutočniť bez toho, aby sa odchýlil od ducha vynálezu. Pre rozsah vynálezu sú rozhodujúce len nároky, ktoré nasledujú.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Imidazochinoxalíny so všeobecným vzorcom (I) a ich farmaceutický vhodné netoxické soli, kde

R[ a R4, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, predstavujú vždy atóm vodíka, atóm halogénu, nižšiu alkylskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo nižšiu alkoxyskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka;

X predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxyskupinu, aminoskupinu alebo mono- alebo dialkylaminoskupinu, v ktorej je každý alkylový zvyšok nižší a obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka;

W predstavuje fenylskupinu, tienylskupinu alebo pyridylskupinu, z ktorých každá je poprípade mono- alebo disubstituovaná halogénom, hydroxy skúp inou, alkylskupinou s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, aminoskupinou, mono- alebo dialkylaminoskupinou, kde každý z alkylových zvyškov predstavuje nižšiu alkylskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo nižšou alkoxyskupinou s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka;

R₂ a R₃, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, predstavujú vždy atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxyskupinu, aminoskupinu 1-indanylskupinu, 4-(tio)chromanylskupinu alebo 1-(1,2,3,4-tetrahydronaftyl)skupinu;

1-indanylskupinu, 4-(tio)chromanylskupinu, 1-(1,2,3,4-tetrahydronafiyljskupinu, z ktorých každá je monosubstituovaná halogénom, nižšou alkylskupinou s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka alebo nižšou alkoxyskupinou s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka;

skupinu so všeobecným vzorcom OR₅, CORs, CO2R5,

OCOR5 alebo R₅, kde R₅ predstavuje vždy atóm vodíka, fenylskupinu, pyridylskupinu, nižšiu alkylskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo fenylalkyl- alebo pyridylalkyískupinu, kde každá alkylová skupina predstavuje nižšiu alkylskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka;

skupinu so všeobecným vzorcom -CONR₆R₇ alebo -(CH₂)nNR₆R₇, kde n znamená číslo 0,1 alebo 2;

R₍, predstavuje atóm vodíka alebo nižšiu alkylskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka;

R₇ predstavuje atóm vodíka, fenylskupinu, pyridylskupinu, nižšiu alkylskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo fenylalkyl- alebo pyridylalkyískupinu, kde každá alkylová skupina predstavuje nižšiu alkylskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo

NR(R₇ predstavuje heterocyklickú skupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho morfolylskupinu, piperidylskupinu, pyrolidylskupinu alebo C|._ĎN-alkylpiperazylskupinu;

-NR_sCO₂R₉, kde

R₈ a R9, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, predstavujú vždy atóm vodíka, fenylskupinu, pyridylskupinu, nižšiu alkylskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo fenylalkyl- alebo pyridylalkylskupinu, kde každá alkylová skupina predstavuje nižšiu alkylskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo

C(OH)Ri₀R_lb kde

R₁₀aRn, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, predstavujú vždy nižšiu alkylskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, fenylskupinu alebo fenylalkylskupinu, v ktorej je alkylová skupina nižšia, má priamy alebo rozvetvený reťazec a obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka.
2. Imidazochinoxalíny podľa nároku 1 so všeobecným vzorcom (II),

R! a R4, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, predstavujú vždy atóm vodíka, atóm halogénu alebo nižšiu alkylskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúcu l až 6 atómov uhlíka;

X predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxyskupinu, aminoskupinu alebo mono- alebo dialkylaminoskupinu, kde každá z alkylových skupín je nižšia, má priamy alebo rozvetvený reťazec a obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka;

W predstavuje fenylskupinu alebo fenylskupinu, ktorá je mono- alebo disubstituovaná halogénom, hydroxyskupinou, aminoskupinou, nižšou alkylskupinou s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúcou 1 až 6 atómov ale bo nižšou alkoxyskupinou s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka.
3. Imidazochinoxalíny podľa nároku 1 so všeobecným vzorcom (III), kde

W predstavuje fenylskupinu alebo fenylskupinu, ktorá je mono- alebo disubstituovaná halogénom, hydroxyskupinou, aminoskupinou, nižšou alkylskupinou s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúcou 1 až 6 atómov alebo nižšou alkoxyskupinou s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka.
4. Imidazochinoxalíny podľa nároku 1 so všeobecným vzorcom (IV), kde

W predstavuje fenylskupinu alebo fenylskupinu, ktorá je mono- alebo disubstituovaná halogénom, hydroxyskupinou, aminoskupinou, nižšou alkylskupinou s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúcou 1 až 6 atómov alebo nižšou alkoxyskupinou s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka a

R₂aR₅,ktoré sú rovnaké alebo rôzne, predstavujú vždy atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, 1-indanylskupinu, 4-(tio)chromanylskupinu alebo 1-(1,2,3,4-tetrahydronaftyl)skupinu;

1-indanylskupinu, 4-(tio)chromanylskupinu, 1-(1,2,3,4-tetrahydronaftyljskupinu, z ktorých každá je monosubstituovaná halogénom, nižšou alkylskupinou s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka alebo nižšou alkoxyskupinou s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka;

skupinu so vzorcom OR₅, COR₅, CO₂R₅, OCOR₅ alebo R_s, kde R₅ predstavuje vždy atóm vodíka, fenylskupinu, pyridylskupinu, nižšiu alkylskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo fenylalkyl- alebo pyridylalkylskupinu, kde každá alkylová skupina predstavuje nižšiu alkylskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka;

skupinu s všeobecným vzorcom -CONR₆R₇ alebo -(CH₂)_nNR₆R₇, kde n znamená číslo 0, 1 alebo 2;

R_č predstavuje atóm vodíka alebo nižšiu alkylskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka;

R₇ predstavuje atóm vodíka, fenylskupinu, pyridylskupinu, nižšiu alkylskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo fenylalkyl- alebo pyridylalkylskupinu, kde každá alkylová skupina predstavuje nižšiu alkylskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo

NR_óR₇ predstavuje heterocyklickú skupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho morfolylskupinu, piperidylskupinu, pyrolidylskupinu alebo C₁_₆N-alky]pipcrazylskupiiiu;

-NR₈CO₂R₉, kde

R₈ a R₉, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, predstavujú vždy atóm vodíka, fenylskupinu, pyridylskupinu, nižšiu alkylskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo ťenylalkyl- alebo pyridylalkylskupinu, kde každá alkylová skupina predstavuje nižšiu alkylskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo

C(OH)R_I0R_lb kde

Rio a R_lb ktoré sú rovnaké alebo rôzne, predstavujú vždy nižšiu alkylskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, fenylskupinu alebo fenylalkylskupinu, v ktorej je alkylová skupina nižšia, má priamy alebo rozvetvený reťazec a obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka.
5. Imidazochinoxalíny podľa nároku 1 so všeobecným vzorcom (I), kde W predstavuje fenylskupinu a ostatné symboly majú význam uvedený v nároku 1.
6. Imidazochinoxalíny podľa nároku 1 so všeobecným vzorcom (I) kde R² predstavuje atóm brómu a ostatné symboly majú význam uvedený v nároku 1.
7. Imidazochinoxalíny podľa nároku 1 so všeobecným vzorcom (I), kde W predstavuje 4-metoxyfenylskupinu a ostatné symboly majú význam uvedený v nároku 1.
8. Imidazochinoxalíny podľa nároku 1 so všeobecným vzorcom (I) kde W predstavuje 2-fluórfenylskupinu a ostatné symboly majú význam uvedený v nároku 1.
9. Imidazochinoxalíny podľa nároku 1 so všeobecným vzorcom (I), kde W prestavuje 4-etoxyfenylskupinu a ostatné symboly majú význam uvedený v nároku 1.
10. Imidazochinoxalíny podľa nároku 1 so všeobecným vzorcom (I), kde W predstavuje 2-tienylskupinu a ostatné symboly majú význam uvedený v nároku 1.
11. Imidazochinoxalíny podľa nároku 1, patriace do súboru zahŕňajúceho

2-fenylimidazo[l,5-a]chinoxalín-l,3(2H,5H)-dión, 2-(2-fluórfenyl)imidazo[l,5-a]chinoxalín-l,3(2H,5H)-dión, 2-(4-etoxyfenyl)imidazo[1,5-a]chinoxalín-l,3(2H,5H)-dión, 2-(4-metoxyfenyl)imidazo[l,5-a]chinoxalín-l,3(2H,5H)-dión, 2-(4-metylfenyl)imidazo[l,5-a]chinoxalín-l,3(2H,5H)-dión, 2-(4-fluórfenyl)imidazo[l,5-a]chinoxalín-l,3(2H,5H)-dión, 2-(aminofenyl)imidazo[ 1,5-ajchinoxalín-1,3(2H,5H)-dión, 2-(3-fluórfenyl)imidazo[l,5-a]chinoxalín-l,3(2H,5H)-dión, 2-(4-chlórtenyl)imidazo [ 1,5 -a] chinoxalín-1,3 (2H, 5H)-dión, 2-(3-metylfenyl)imidazo[l,5-a]chinoxalín-l,3(2H,5H)-dión, 2-(2-fluór-4-etoxyfenyl)imidazo[l,5-a]chinoxalín-l,3(2H,5H)-dión,

2-(3-chlórfenyl)imidazo [ 1,5-a]chinoxalín-1,3(2H,5H)-dión, 2-(2-metoxyfenyl)imidazo[ 1,5-a]chinoxalín-1,3(2H,5H)-dión, 2-(4-etylfenyl)imidazo[l,5-a]chinoxalín-l,3(2H,5H)-dión, 2-(2-fluór-4-metylfenyl)imidazo[l,5-a]chinoxalín-l,3(2H,5H)-dión,

2-(3-metoxyfenyl)imidazo[l ,5-a]chinoxalín-1,3(2H,5H)-dión,

2-(3-etoxyfenyl)imidazo[ 1,5-a]chinoxalín-l ,3(2H,5H)-dión, 2-(4-n-propoxyfenyl)imidazo[ 1,5-a] chinoxalín-1,3 (2H,5H)-dión,

2-(4-n-butoxyfenyl)imidazo[ 1,5-a]chinoxalín-1,3(2H,5H)-dión, 2-(4-izopropoxyfenyl)imidazo[l,5-a]chinoxalín-l,3(2H,5H)-dión,

7- chlór-2-(4-metylfenyl)imidazo[ 1,5-a]chinoxalín- 1,3(2H,-

5H)-dión,

7,8-dimetyl-2-(4-etoxyfenyl)imidazo[l,5-a]chinoxalín-l,3(2H,5H)-dión,

8- metyl-2-fenylimidazo[l,5-a]chinoxalin-l,3(2H,5H)-dión, 8-etoxykarbonyl-2-(4-etoxyfenyl)imidazo[l,5-a]chinoxalín-l,3(2H,5H)-dión,

7- etoxvkarbonyl-2-(4-etoxyfenyl)imidazo[l,5-a]chinoxalín-l,3(2H,5H)-dión,

8- brórn-2-(4-etoxyfenyl)imidazo[l,5-a]chinoxalín-l,3(2H,-

5H)-dión,

2-(4-propylfenyl)imidazo[ 1,5-a]chinoxalín-1,3(2H,5H)-dión,

7- metyl-2-(4-etoxyfenyl)imidazo[l ,5-a]chinoxalín-1,3(2H,5H)-dión,

2-(3-bróm-4-etoxyfenyl)imidazo[l,5-a]chinoxalin-l,3(2H,5H>dión,

2-(3-tienyl)imidazo[l,5-a]chinoxalín-l,3(2H,5H)-dión,

2-(2-tienyl)imidazo[l,5-a]chinoxalín-l,3(2H,5H)-dión,

2-(4-acetoxyfenyl)imidazo[l ,5-a]chinoxalín-1,3(2H,5H)-dión,

8- bróm-2-(4-metoxyfenyl)imidazo[l,5-a]chinoxalín-l,3(2H,-

5H)-dión,

8-bróm-2-(3-bróm-4-etoxyfenyl)imidazo[ 1,5-a]chinoxalín-l,3(2H,5H)-dión,

4-hydroxy-2-(4-etoxyfenyl)imidazo[l,5-a]chinoxalín-l,3(2H,5H)-dión,

4-chlór-2-(4-etoxyfenyl)imidazo[l,5-a]chinoxalín-l,3(2H,5H)-dión,

4-amino-2-(4-etoxyfenyl)imidazo[l,5-a]chinoxalín-l,3(2H,5H)-dión,

4-dimetylamino-2-(4-etoxyfenyl)imidazo[l,5-a]chinoxalín-l,3(2H,5H)-dión,

4-n-propylamino-2-(4-etoxyfenyl)imidazo[l,5-a]chinoxalín-l,3(2H,5H)-dión,

4- metylamino-2-(4-etoxyfenyl)imidazo[l,5-a]chinoxalín-l,3(2H,5H)-dión,

2- (4-hydroxyfeny ľ)imidazo[ 1,5-a]chinoxalín-1,3(2H,5H)-dión,

5- metyl-2-(4-etoxyfenyl)imidazo[l,5-a]chinoxalín-l,3(2H,-

5H)-dión,

3- trimetylacetoxy-2-(4-etoxyfenyl)imidazo[ 1,5-a]chinoxalín-l,3(2H,5H)-dión,

3-n-propoxy-2-(4-etoxyfenyl)imidazo[l,5-a]chinoxalín-l,3(2H,5H)-dión a

5-propionyl-2-(4-etoxyfenyl)imidazo [ 1,5-a]chinoxalín-l,3(2H,5H)-dión.