RO109943B1 - Derivați de cicloalchil și azacicloalchil pirolo-pirimidine - Google Patents

Abstract

Invenția se referă la noi derivați de azacicloalchil sau cicloalchil-pirolopirimidine, cu formula generală: H RO 109942 Bl în care R, și R2 sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen, sau alchil inferior, X este hidrogen sau hidroxi, W este fenil, tienil, sau piridil, eventual substituiți, Y este N-R3, în care R3 este hidrogen, fenil, piridil sau fenilpiridil, eventual substituiți, 1-indanil, 4-(tio)cromanil, 1-(1,2,3,4- tetrahidronaftil), eventual substituiți.

Description

Invenția se referă la derivați de imidazochinoxalină, care se pot lega selectiv de receptori GABA. Acești derivați pot intra în compoziții farmaceutice și se utilizează pentru tratamentul stărilor de anxietate, a tulburărilor de somn și apoplexiei, a supradozelor de medicamente, de tipul benzodiazepinelor și pentru îmbunătățirea stărilor de vitalitate. în urma interacțiunii imidazochinoxalinelor conform invenției, cu o poziție GABA de legare, receptorul de benzod diazepine (BDZ), se obține ca rezultat o activitate farmacologică a acestor compuși. Se știe că acidul-aminobutiric (GABA) este considerat ca unul din cei mai importanți transmițători de inhibare a aminoacidului în creierul mamiferelor {Robert & Frankel, J.Biochem.181, 55-63, 1950; Undefried, J.Biol.Chemi., 187, 65-69, 1950}. De atunci s-a desfășurat o activitate bogată consacrată studiului implicării GABA în etiologia tulburărilor de somn, apoplexie, anxietății și percepției (Tallman și Gallager, Ann-Rev. Neuroscrience, 8, 21-44, 1985). Distribuit mult, dar inegal, în creierul de mamifere, GABA este considerat a fi răspunzător de transmiterea a circa 30% din sinapsele din creier. în majoritatea zonelor din creier GABA este asociat cu neuroni locali de inhibiție și doar în două zone GABA este asociat cu proiecții mai lungi. GABA mediază multe din acțiunile sale

J printr-un complex de proteine, localizate atât pe corpurile celulelor, cât și pe terminațiile nervoase; aceștia sunt denumiți GABA receptori. Răspunsurile postsinaptice la GABA sunt mediate prin modificări în tranzitarea clorurilor, care, în general, deși nu invariabil conduc la heteropolarizarea celulei. Cercetări recente au arătat că complexul de proteine, asociat cu răspunsuri GABA postsinaptice, reprezintă un loc important de acționare pentru un număr de compuși structural necorelați, capabili de a modifica răspunsurile postsinaptice pentru GABA. Funcția de modul de interacțiune, acești compuși sunt capabili să producă un spectru de acțiune, fie sedative, anxiolitice și anticonvulsive, fie insomnie, apoplexie și anxietate.

Se știe, de asemenea, că 1,4benzodiazepinele continuă să fie printre medicamentele cele mai utilizate în lume. Principalele benzodiazepine comerciale sunt clordiazoepoxidul, diazepam, fluraepam și triazolan. Acești compuși sunt larg utilizați ca anxiolitici, sedativi-hipnotici, relaxanți musculari și anticonvulsanți. Un număr din acești compuși sunt medicamente deosebit de tari: o astfel de potență indică locul de acționare cu afinitate mare și specificate pentru receptori individuali. Studii timpurii electrofiziologice au indicat că o acțiune importantă a benzodiazepinelor a fost îmbunătățirea inhibiției GABA. Benzodiazepinele au fost capabile de îmbunătățirea inhibiției presinaptice a unui reflux monosinaptic de origine ventrală, un eveniment GABA mediar (Schmidt et. al., 1961, Arch.Exp. Path.Pharmakol.258, 69-82). Toate studiile electrofiziologice ulterioare (Tallman et al. 1980, Science electrophysiological studies 207, 274-81, Hafley et al., 1981, Handb.Explt.Pharmacol. 33 95-102) au confirmat, în general, această descoperire și către mijlocul anilor 1970 a existat un consens general între electro- fiziologiști în ceea ce privește faptul că benzodiazepinele ar putea îmbunătăți acțiunile GABA.

Cu descoperirea că receptorul pentru benzodiazepine și definirea ulterioară a naturii interacțiunii dintre GABA și benzodiazepine a apărut clar că interacțiunile comportamentale importante ale benzodiazepinelor de diferite sisteme neurotransmițătoare sunt datorate, în mare parte, capacității mărite a GABA însuși de a modifica aceste sisteme. Fiecare sistem modificat, în schimb, poate fi asociat cu expresia unui comportament. Studiile asupra naturii mecaniciste a acestor interacțiuni au depins de demonstrarea unui punct de legare cu mare afinitate față de benzodiazepine (receptor). Un astfel de receptor este în CNS (sistemul nervos central) al tuturor vertebratelor filogenetic mai moi decât peștii cu oase (Squiren & Braestrup 1977, Nature 166, 732-34, Mohler & Okada 1977, Science 198, 854-51, Mohler & Okada, 1977, Britisc Journal of Paychiatry 133, 261-68). Utilizând diazepam tritit și o varietate de alți compuși, s-a demonstrat că aceste puncte de legare a benzodiazepinelor îndeplinesc multe din criteriile receptorilor farmacologici; legarea la aceste puncte in vitro este rapidă, reversibilă, stereospecifică și saturabilă. Mai important, s-au arătat corelări deosebit de importante între capacitatea benzodiazepinelor de a deplasa diazepamul din punctul său de legare și activitatea într-un număr de teste comportamentale pe animale cu rol de a preciza potența benzodiazepinelor (Fraestrup & Squires 1978, Br.J. Psychiatry 133, 249-60, Mohler & Okada, 1977, Science 198, 854-51, Mohler & Okada, 1977 Br.J.Psychiatry 133, 261-68). Dozele terapeutice medii ale acestor medicamente la om se corelează, de asemenea, cu potența receptorului (Tallman et. al. 1980, Science 207, 274-281).

în 1978 a devenit clas că GABA și analogii săi înrudiți ar putea interacționa în punctul de legare cu afinitate scăzută (lmM) a lui GABA, pentru a mări legarea benzodiazepinelor la punctul sensibil la clonazepan (Tallman et al. 1918, Nature 274, 383-85). Această mărire a fost determinată de o creștere a afinității punctului de legare a benzodiazepinei, datorită ocupării punctului GABA. Datele au fost interpretate ca însemnând că atât GABA, cât și punctele benzodiazepinelor au fost legate allostericîn membrană cu o parte a unui complex de proteine. Pentru un număr de GABA analogi, capacitate de a mări legarea diazepamului cu 50% din maximum și capacitatea de a inhiba legarea GABA de membranele creierului cu 50% ar putea fi direct corelată. Mărirea legării benzodiazepinei prin GABA antagoniști este blocată de receptorul GABA bicuculină antagonist(-t-); stereoizomerul (-) bicuculină este mai puțin activ (Tallman et al. 1978, Nature 274, 383-85). La scurt timp după descoperirea punctelor de legare de mare afinitate pentru benzodiazepine, s-a descoperit că o triazolopiridazină ar putea interacționa cu receptorii de benzodiazepină într-un număr de regiuni ale creierului întrun mod consistent cu heterogenitate de receptor sau cooperativitate negativă. în aceste studii, coeficienții Hill, în mod semnificativ mai puțin de unul, au fost observați într-un număr de regiuni ale creierului, incluzând cortexul, hipocampusul și atriatum. In cerebel, triazolopiridazina a interacționat cu punctele benzodiazepinei ca un coeficient Hill de 1 (Squires et al., 1979, Pharma.Biochem.BehavAQ, 825-30, Klepner at al. 1979, Pharmacol.Biochem.Behav.ll, 457-62). Astfel, multiplii receptori de benzodiazepine au fost prevăzuți a se întâlni în cortex, hipocampus, striatum, dar nu și în cerebel.

Bazat pe aceste studii, au fost întreprinse studii de localizare autoradiografică a receptorului extensiv la un nivel microscopic ușor. Deși s-a demonstrat heterogenitatea receptorului (Young & Euhar 1980, J.Pharmacol.Exp.Ther.212, 33746, Young et al. , 1981 J.Pharmacol Exp. ther 210, 425-430, Nichoss et al, 1982. J.Pharmacol.Exp.Ther 221 670-75), din studiile mai timpurii nu a reieșit nici o simplă corelare între localizarea subtipurilor de receptori și comportamente asociate cu regiunea. în plus, în cerebel, unde s-a prevăzut prezența unui receptor din studiile de legare, autoradiografia a dezvăluit heterogenitatea receptorilor (Nichoff et al., 1982, J.Pharmacol, Exp.Ther.221 670-75). A fost găsită o bază fizică pentru diferențele în specificitatea medicamentelor, pentru cele două subtipuri aparente de puncte de benzodiazepină au fost demonstrate de Dieghert & Karobath, 1980, Natura 286, 285-87. Utilizând elecroforeza în gel în prezență de dodecil sulfat de sodiu, s-a relatat prezența a numeroși receptori moleculari de greutate pentru benzodiazepine. Receptorii au fost identificați prin încorporarea covalentă de flunitrazepam radioactiv, o benzodiazepină care poate marca covalent toate tipurile de receptori. Benzile majore marcate au fost greutăți moleculare de 50000 la 55000 și 57000 și triazolopiridazinele inhibă marcarea formelor de greutate moleculară ușor mai mari (53000, 55000, 57000)(Seighert et al., 1983, Eur.Phannacol.38 291-99). La acea dată a crescut posibilitatea ca formele multiple de receptori să reprezinte izoreceptori sau forme alelice multiple ale receptorului (Tallman & Gallanger 1985, Ann. Rev. Neuronici. 3 21-44). Deși comune pentru enzime, formele distincte genetic ale receptorului nu au fost descrise în general, întrucât s-a început stadiul receptorilor utilizând probe specifice radioactive și tehnici electroforetice, este mai mult ca sigur că izoreceptorii vor câștiga în importanță în investigările etiologiei tulburărilorpsihiatrice ale omului. Subunitățile de GABA receptori au fost donate de la bovine și ADNc uman (Zchoenfiold et al., 1988; Duman et al., 1989). Un număr distinct de ADNc a fost identificat ca subunități ale receptorului GABA complex prin donare și expresie. Acestea sunt categorisite în a, β, γ, δ, e și furnizează o bază moleculară pentru heterogenitatea GABA receptorului și farmacologia distincă regională (Shiwera et al., 1980; Levitan et al., 1989). Subunitatea y, pare că dă posibilitate medicamentelor de tipul benzodiazepinelor să modifice răspunsurile GABA (Pritchett et al., 1989). Prezența coeficienților Hill joși în legarea liganzilor la GABA receptori indică profiluri unice de acțiune farmacologică specifică de subtip.

Se știe că medicamente care interacționează cu GABA receptorul pot poseda un spectru de activități farmacologice, funcție de capacitatea lor de a modifica acțiunile GABA. De exemplu, befa-carbolinele au fost întâi izolate pe baza capacității lor de a inhiba competitiv legarea diazepamului la punctele sale de legare (Niclsen et al., 1979, Life sci. 25 679-86). încercarea de legare a receptorului nu este în totalitate previzibilă referitor la activitatea biologică a unor astfel de compuși; agoniști, agoniști parțiali, agoniști inverși pot inhiba legarea. Când a fost determinată structura heta-carbolină a fost posibil să se sintetizeze un număr de analogi și să se testeze acești compuși din punct de „ vedere comportamental. S-a constatat imediat că £>eta-carbolinele ar putea antagoniza comportamentul, acțiunile diazepamului (Tenen & Hirsch., 1980, Nature 288, 609-10). în plus, la acest antagonism, teta-carbolinele posedă o activitate intrinsecă a lor inșilor, opusă celeia a benzodiazepinelor; ele devin cunoscute ca antagoniști inverși.

în plus, un număr de alți antagonilti specifici ai receptorului de benzodiazepină au fost realizați pe baza capacității lor de a inhiba legarea benzodiazepinelor. Cel mai bine studiat dintre acești compuși este un compus de imidazodiazepină (Hunkeler et al., 1981, Nature 290 514-516). Acest compus este un inhibitor cu mare activitate competitivă al benzodiazepinei și de legare a fceto-carbolinei și este capabil să blocheze acțiunile farmacologice ale ambelor clase de astfel de compuși. El însuși posedă o activitate farmacologică intrinsecă mică la animale și om (Hunkelen et al., 1981, Nature 290 514-16; Darragh et al., 1983, Bur. J. Clin. Farmacol. 14 569-78). Atunci când s-a studiat o formă marcată radioactiv a acestui compus (Mohler & Richards, 1981, Nature 284 763-65), s-a demonstrat că acest compus ar interacționa cu același număr de puncte ca benbzodiazepinele și feera-carbolinele și că interacțiunile acestor compuși au fost pur competitive. Acest compus este ligandul pentru legarea de receptorii GABA, deoarece nu posedă specificitate de subtip de receptor și măsoară fiecare stare a receptorului. în prezent acei compuși care au o activitate similară cu cea a benzodiazepinelor sunt denumiți agoniști. Compușii posedând activitate opusă benzodiazepinelor sunt denumiți agoniști. Compușii posedând activitate opusă benzodiazepinelor sunt denumiți agoniști inverși și compușii care blochează ambele tipuri de activitate au fost denumiți antagoniști. Această clasificare a fost făcută pentru a scoate în evidență faptul că o largă varietate de compuși poate produce un spectru de efecte farmacologice. Pentru a indica că compușii pot reacționa la același receptor, pentru a produce efecte opuse și pentru a indica că £>eta-carbolinele și antagoniștii cu efecte anxiogenice intrinsece nu sunt sinonimi. Un test biochimic pentru proprietățile farmacologice și comportamentale ale compușilor care interacționează cu receptorul benzodiazepină continuă să scoată înevidență interacțiunea cu sistemul GABAergic. Spre deosebire de benzodiazepinele care prezintă o creștere a afinității lor datorită lui GABA(Tellmann et al., 1978, Nature 274-81), compușii cu proprietăți antagoniste prezintă puține modificări GABA (modificarea în afinitatea receptorului datorită lui GABA (Mohler & Richards, 1981 Nature 294 763-65) și agoniștii inverși prezintă o descreștere în afinitate datorată lui GABA (Bracatrup & Niclson 1981, Nature 294, 472-474). Astfel, modificările GABA fac previziune a proprietăților comportamentale așteptate ale compușilor.

Se cunosc numeroși compuși ca agoniști de benzodiazepină și antagoniști. De exemplu, brevetele SUA 4312870 și 4713383 și Cererea de brevet europeană BP 181282 descriu compuși diverși utilizați stărilor de anxietate și depresie. Brevetul SUA 4813383 descrie derivați de formula:

în care Rj este fenil, eventual substituit, dihidro fu rănii, tetrahidro fu rănii, dihidrotienil, tetrahidrotienil, piranil, ribofuranozil, toate atașate de atomul de carbon, R este hidrogen, alchil, X este O, S, R₃N; R₃ este hidrogen, alchenil, alchinil, cu 3 la 20 atomi de carbon, cicloalchil, alchil, eventual substituit, arii, aralchil, în care arii este fenil, piridinil, tienil, furanil; inelul A poate fi substituit prin alchil, alcoxi, halo, amino, alchiltio, compuși utilizați în tratamentul stărilor de anxietate.

în brevetul european EP 181282 se descriu în același scop compuși cu formula:

în care R, este fenil, eventual substituit sau un heterociclu; R₂ este hidrogen, alchil, alchenil, hidroxialchil, aralchil, aralchenil, arii; R₃ este hidrogen, alchil, alcoxi, HO, halo F₃C,O₃N,H₂N, alchiltio, alchilsulfinil, alchilsulfonil, aralcoxi este oxigen sau sulf, NH₄; și R₄ este hidrogen, alchil, aralchil, cicloalchil, alchenil, alchinil, arii, aminoalchil, eventualsubstituit, hidroxialchil.

Alți compuși utilizați în tratarea stărilor de anxietate și depresie au formula:

X

în care Ph este 1,2-fenilen, compuși selectați dintre alchil inferior, alcoxi inferior, alchiltio inferior, hidroxi, halogen, trifluormetil nitro, amino, alchilamino mono- sau ώ'-inferior, ciano, carbamoil și carboxi, substituiți sau nesubstituiți, cu până la 3 membri identici sau diferiți; R este fenil substituit sau nesubstituit definit ca H-Ph, piridil, alchilpiridil inferior, sau halogenopiridil; alchilpiridil inferior, sau halogenopiridil; R₄ este hidrogen, alchil, alchilpiridil inferior, sau (hidroxi, dialchilamino sau h-Ph) alchil inferior; și R₂ este hidrogen sau alchil inferior; 3-hidroxi-tautomerii lor; alcanoil inferior, carbamoil, alchil-carbamoil derivați mono- sau ώ-inferior și compușilor (hidroxi sau amino)-(fenil sau fenilen) menționați și compuși cu formula:

hidrogen, sau o-sau n-fluor; sau este p-fluor, când R₂ este clor (US 4312270).

Invenția se referă la noi compuși, care interacționează cu un punct de legare GABA receptorul de benzodiazepină, derivați de imidazochinoxolină cu formula generală I:

în care R₂ este hidrogen, alchil sau alcoxi cu până la 4 atomi de carbon, hidroxi, fluor, clor, brom sau trifluormetil; și Rj este în care Rj și R₄ sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen, halogen, alchil inferior cu catenă lineată sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon, sau alcoxi inferior cu catenă dreaptă sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon, X este hidrogen, halogen, hidroxi sau amino; sau mono- sau dialchilamino, în care radicalul alchil este un alchil inferior având 1 la 6 atomi de carbon, W este fenil, tienil sau piridil.

Invenția se mai referă și la compuși cu formula II:

în care R, și R₄ sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen, halogen sau alchil inferior cu catenă lineară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon; X este hidrogen, halogen, hidroxi sau amino; sau mono- sau dialchilamino, în care fiecare alchil este un alchil inferior cu catenă lineară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon; W este fenil sau un grup fenil mono- sau disubstituit cu halogen, hidroxi, amino, alchil inferior linear sau ramificat, având 1 la 6 atomi de carbon, sau alcoxi inferior cu catenă lineară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon.

Invenția se mai referă și la compuși cu formula III:

în care W este fenil sau un grup fenil monosau disubstituit cu halogen, hidroxi, amino alchil inferior, cu catenă lineară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon, sau alcoxi cu catenă lineară sau ramificată având 1 la 6 atomi de carbon.

Prezenta invenție se referă, de asemenea, și la compuși cu formula IV:

în care W este fenil sau un grup fenil monosau disubstituit, ca, halogen, hidroxi, amino, alchil inferior cu catenă lineară sau ramificată având 1 la 6 atomi de carbon, sau alcoxi inferior cu catenă lineară sau ramificată având 1 la 6 atomi de carbon; și R₂ și R₃ sunt aceiași sau diferiți și reprezintă hidrogen, halogen, hidroxi, amino, 1-indanil,

4-(tio)-crom anii, l-(l,2,3,4-tetrahidronaftinil), radicalii 1-indanil, 4-(tio)cromanil, 1-(1,2,3,4-tetrahidronaftil), putând fi monosubstituit cu halogen, alchil inferior cu catenă liniară sau ramificată cu 1 la 6 atomi de carbon, alcoxi sau alchil inferior cu catenă liniară sau ramificată având 1 la 6 atomi de carbon; OR_?, COR₅, CO₂I₅, OCOR₅ sau R₅, în care R₅ este hidrogen, fenil, piridil, alchil inferior cu catenă liniară sau ramificată având 1 la 6 atomi de carbon, sau fenilalchil sau piridilalchil, în care fiecare alchil este inferior cu catenă liniară sau ramificată având 1 la 6 atomi de carbon; CONR₆R₇ sau -(CH₂)„R₆R₇, în care n este 0,1 la 2; R₆ este hidrogen, alchil inferior cu catenă lineară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon; R₇ este hidrogen, fenil, piridil, alchil inferior cu catenă lineară sau ramificată având 1 la 6 atomi de carbon, sau fenil alchil sau piridilalchil, în care fiecare alchil este un alchil inferior cu catenă lineară sau ramificată având 1 la 6 atomi de carbon sau NR₆R₇ formează un grup heterocîclic, care este morfolii, piperidil, pirolidil, sau Nalchil piperazil; -NR₈CO₂R₉, în-care R₈ și R₉ sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen, fenil, piridilalchil, alchil inferior cu catenă lineară sau ramificată având 1 la 6 atomi de carbon, sau fenilalchil sau piridilalchil, în care fiecare alchil este alchil cu catenă lineară sau ramificată, inferior, având 1 la 6 atomi de carbon; sau C(OH)R₁₀R,„ în care R₁₀ și R_n sunt identici sau diferiți și reprezintă alchil inferior cu catenă lineară sau ramificată având 1 la 6 atomi de carbon, fenil sau fenilalchil, în care fiecare alchil este un alchil inferior cu catenă lineară sau ramificată având 1 la 6 atomi de carbon.

Săruri farmaceutice netoxice includ săruri de acizi, cum ar fi, acidul clorhidric, fosforic, bromhidric, sulfuri, sulfinic, formic, toluensulfonic, iodhidric, acetic și alții. Specialiștii vor recunoaște o largă varietate de săruri de adiție netoxică, farmaceutic acceptabile. Compușii reprezentativi ai prezentei invenții, care sunt ilustrați prin formula I, includ, dar nu sunt limitați la aceștia, și sărurile lor farmaceutic acceptabile. Prezenta invenție se referă , de asemenea, la promedicamente acilate ale compușilor cu formula I. Specialiștii vor recunoaște numeroase metodologii sintetice care pot fi utilizate pentru a prepara sărurile de adiție farmaceutice acceptabile, netoxice, și promedicamente acilate ale compușilor reprezentați prin formula I.

Prin alchil inferior în înțelesul prezentei invenții sunt înțelese grupări alchil inferior cu catenă lineară sau ramificată având 1 la 6 atomi de carbon, cum ar fi, de exemplu, metil, etil, propil, izopropil, n-butii, sec-butil, Zer-butil, pentil, 2-pentil, izopentil, neopentil, hexil, 2-hexil și 3-metilpentil. Prin alcoxi inferior în prezenta invenție se înțeleg grupări alcoxi cu catenă lineară sau ramificată având 1 la 6 atomi de carbon, cum ar fi, de exemplu, metoxi, etoxi, propoxi, izopropoxi, zi-butoxi,sec-butoxi, terțbutoxi, pentoxi, 2-pentil, izopentoxi, neopentoxi, hexoxi, 2-hexoxi, 3-hexoxi și 3metilpentoxi. Prin halogen în prezenta invenție se înțeleg fluor, brom, clor și iod.

Prin M-alchilpiperazil în prezenta invenție se înțeleg radicalii cu formula:

n<3>^{n R} , în care R este alchil inferior cu catenă lineară sau ramificată, după cum a fost definit mai sus. Prin 4-(tio)-cromanil se înțelege un radical cu formula:

Invenția prezintă avantaje prin aceea că realizează compuși care sunt utilizați cu eficiență sporită în diagnosticul și tratamentul stărilor de anxietate, a tulburărilor de somn și a apoplexiei, a supradozajului de medicamente de tipul benzodiazepinelor și la îmbunătățirea memoriei.

în schema I și II este ilustrată modalitatea de obținere a compușilor conform invenției. Pentru specialiștii în domeniu este evident faptul că materiile prime pot fi variate și că, așa cum se demonstrează în exemple, se pot folsi alte trepte de reacție pentru obținerea compușilor conform invenției.

Schema 1

_or \ 2)Fe, HOAc

1) (MeO)₂CHNMe₂, DMF

2) H₂/NicKel Raney, DMF

H

Schema 2

NaH₂PO₂ 5% Pd-carbon DMF-H₂O

Ra fu h în compușii din această schemă de reacție, Rj și R₄ sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen, halogen, alchil inferior cu catenă lineară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon, sau alcoxi inferior cu catenă lineară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon; X este hidrogen, halogen, hidroxi sau amino; sau mono-sau dialchilamino, în care fiecare alchil este un alchil inferior având 1 la 6 atomi de carbon; W este fenil, tienil sau piridil, sau fenil, tienil sau piridil, fiecare din aceasta putând fi //îw/o-sau disubstituit cu halogen, hidroxi, alchil inferior cu catenă lineară sau ramificată având 1 la 6 atomi de carbon, amino, mono- sau dialchilamino, în care fiecare alchil este inferior, cu catenă lineară sau ramificată având 1 la 6 atomi de carbon, sau alcoxi inferior cu catenă lineară sau ramificată având 1 la 6 atomi de carbon; R₂ și R₃ sunt aceiași sau diferiți și reprezintă hidrogen, halogen, hidroxi, amino, 1-indanil, 4 - (tio)-cromani1, 1-(1,2,3,4tetrahidronaftil(;l-indanil, 4-(tio)-cromanil, l-(l,2,3,4-tetrahidronaftil),fiecaredinaceștia fiind substituit mono- cu halogen, alchil inferior cu catenă liniară sau ramificată având 1 la 6 atomi de carbon; OR₅, COR_S, COiRj sau R₅, în care R₅ este hidrogen, fenil, piridil, alchil inferior cu catenă lineară sau ramificată având 1 la 6 atomi de carbon, sau fenilalchil sau piridilalchil, în care fiecare alchil este inferior, având catenă lineară sau ramificată cu 1 la 6 atomi de carbon,’-CONR₆R₇ sau -(CH₂)„NR₆R₇, în care n este 0,1 sau 2; R₆ este alchil inferior cu catenă lineară sau ramificată având 1 la 6 atomi de carbon; R₇ este hidrogen, fenil, piridil, alchil inferior cu catenă lineară sau ramificată având 1 la 6 atomi de carbon, sau fenilalchil sau piridilalchil, în care fiecare alchil este un alchil inferior cu catenă lineară sau ramificată având 1 la 6 atomi de carbon; sau NR₆R₇ formează un grup heterociclic, care este morfolii, piperidil, piralidil sau Nalchil; NR₈CO₂R₉, în care R₈ și R₉ sunt diferiți sau identici și reprezintă hidrogen, fenil, piridil, alchil inferior cu o catenă lineară sau ramificată având 1 la 6 atomi de carbon sau fenilalchil sau piridilalchil, în care fiecare alchil este alchil inferior cu catenă lineară sau ramificată având 1 la 6 atomi de carbon; sau C(OH)R₁₀R_n, în care R_]0 și R_h sunt identici sau diferiți și reprezintă alchil inferior cu catenă lineară sau ramificată având 1 la 6 atomi de carbon, fenil sau fenilalchil, în care fiecare alchil este alchil inferior cu catenă lineară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon.

în unele cazuri, poate fi necesară protejarea unor grupe reactive pentru a se putea realiza reacțiile de mai sus. în general, situațiile în care se impune introducerea unor astfel de grupe protectoare sunt foarte evidente pentru specialiștii în domeniul sintezei organice, ceea ce este valabil și în ce privește condițiile de introducere, cât și de despinderea ulterioară a acestor grupe.

Se dau în continuare 14 exemple de realizare a invenției.

Exemplul IA. Se adaugă 2 g anilină la o soluție de 3,34 g 2-nitrofenil-izocianat în 100 ml toluen. Amestecul rezultat se agită timp de 30 min la 20 ° C. Se adaugă apoi 300 ml hexan, iar substanța solidă rezultată a fost filtrată și uscată, rezultând N-(2nitrofenil)-N’-fenil-ureea, sub forma unui solid galben-deschis cu formula:

H H

Exemplul 1B. Se adaugă 70 ml soluție IN de NaOH la o soluție de 17,9 g dietil-nitrotereftalat în 300 ml etanol și se lasă să se agite peste noapte. Se adaugă apoi 70 ml HC1 IN, iar masa rezultată este fracționată între 200 ml clorură de metilen și 200 ml apă. Stratul apos este extras de încă trei ori. Straturile organice strânse la un loc se usucă și se evaporă sub vid la sec, până la obținerea 3-nitro-4-carboxibenzoatul de etil sub forma unui produs solid alb cu formula:

OEt o

II

Exemplul l.C. La o soluție de 5,75 g azidă de difenilfosforil în 50 ml toluen anhidru s-a adăugat, în picături, sub atmosferă de azot și sub agitare, la temperatura de 100’C, o soluție de 5 g 3hidro-4-carboxilbenzoat de etil la temperatura de 100 °C, o soluție de 5 g 3nitro-4-carboxilbenzoat de etil și 4 ml trietilamină în 50 ml toluen anhidru. Masa de reacție se agită timp de 1 h, se adaugă apoi 5 ml anilină, iar apoi, în continuare, amestecul este răcit treptat la temperatura camerei 40 min. Se adaugă 300 ml acetat de etil, după care masa rezultată se spală în mod succesiv cu 300 ml HC1 IN, 300 ml apă, 300 ml NaOHN și iar 300 ml apă. Stratul organic este apoi uscat și evaporat solventul sub vid. La uleiul rezultat se adaugă 50 ml dietileter, iar substanța solidă rezultată se colectează, apoi se usucă, rezultând N-(2nitro-5-metilfenil)-N’-fenilureea sub forma unui solid alb cu formula :

5,76 g N-(2-nitrofenil)-N’-fenil-uree în 40 ml clorură de cloracetil se refluxează timp de 30 min sub azot. După ce se îndepărtează sub vid clorură de cloracetil, se adaugă 50 ml dietileter, iar substanța solidă rezultată se filtrează și se usucă, rezultând N’-(2cloracetil)-N-(2-nitrofenil)-N’-fenil-ureea sub forma unei substanțe albe solide, cu formula:

Exemplul l.E. Se refluxează timp de 5 min o soluție formată din 3,7 g N’-(cloracetil)-N-(2-nitrofenil)-N’-fenil-uree, 15 ml dimetilformamidă și 15 ml diizopropiletilamină. Masa de reacție caldă se răcește până la temperatura camerei și precipită prin adăugare de 200 ml apă. Precipitatul se colectează și se usucă, rezultând l-(2-nitrofenil)-3-fenil-imidazolina2,4(lH,3H)-diona, cu formula:

Η H

Exemplul l.D. O soluție ce conține

Exemplul l.F. La o soluție de 2,7 g l-(2-nitrofenil)-3-imidazolin-2,4(lH,3H)dionă în 2 ml dimetilformamidă se adaugă sub azot 2,7 g dimetilacetalul N,Ndimetilformamidă. Amestecul se agită timp de 2 h la 80 °C, duăpă care solventul se îndepărtează sub vid. La substanța uleioasă rezultată se adaugă 5 g pulbere de fier și 250 ml acid acetic. Amestecul este încălzit cu grijă până la reflux, pentru o durată de 3 min, după care se agită masa suplimentar timp de 30 min. Amestecul heterogen se diluează cu 200 ml amestec metanol-clorură de metilen 10%, după care se filtrează prin silicagel, utilizând drept eluent metanol/clorură de metilen 10%. Se îndepărtează prin vidare solventul și se adaugă 200 ml etanol fierbinte. La amestecul obținut se adaugă 200 ml apă, iar solidul rezultat se filtrează și se spală succesiv cu etanol, acetat de etil, dietileter și se usucă rezultând 2-fenil-imidazol [l,5-a]chinoxalinl,3(2H,5H)-dionă, sub forma unui solid galben, cu formula I, reprezentând compusul 1:

H

Exemplul 2. La o soluție ce conține 1,18 g l-(2-nitrofenil)-3-(2-fluorofenil)imidazolin-2,4(lH,3H)-dionă în 5 ml clorură de metilen anhidră se adaugă sub azot 1 ml tra-(dimetilamino)-metan. Masa se agită timp de 20 min la temperatura camerei, după care solventul se îndepărtează prin vidare. Substanța solidă rezultată se dizolvă în 100 ml dimetilformamidă și se adaugă 1 ml Nichel Raney sub forma unei paste (soluție 50% în apă). Masa este hidrogenată timp de 45 min la 0,35 at. După filtrare prin celită, solventul a fost îndepărtat parțial sub vid pînă la 30 ml și se adaugă apoi 50 ml apă. Se colectează solidul rezultat și se spală succesiv cu etanol, acetat de etil, dietileter și se usucă la aer, rezultând 2-(2-fluorfenil)imidazol[l,5-a]chinoxalin-l,3-(2H,5H)-dionă sub forma unei substanțe solide galbene, reprezentând compusul 2, cu punct de topire 261 ... 264°C cu formula:

Exemplul 3 A. La o soluție ce conține 100 ml dimetilformamidă, 15 ml apă, 1,25 g Pd/cărbune 5%, și 25 g l-(2nitrofenil)-3-(4-etoxi-fenil)-imidazolin2,4(lH,3H)-diona se adaugă la temperatura de 60 °C, prin picurare, o soluție de 15 g hipofosfit de sodiu în 40 ml apă. După 3 h, amestecul este răcit la temperatura camerei și filtrat prin celită. Filtratul se trece în 500 ml apă, se filtrează și se usucă, rezultând 1(2-aminofenil)-3-(4-etoxifenil)-imidazolin2,4-(lH,3H)-diona, compusul cu formula:

Exemplul 3.B. La 2 g l-(2aminofenil)-3-(4-etoxifenil)-imidazolin2,4(lH,3H)-diona se adaugă 5 ml dimetilformamidă, 5 ml acid acestic și 5 ml dimetilacetal de N,N-dimetilformamidă. Amestecul de reacție se încălzește pentru 16 h la 60 °C, după care se răcește și se filtrează. Substanța solidă de culoare portocalie obținută se spală cu izopropanol și se recristalizează din acid acetic, rezultând 2-(4-metoxifenil)-imidazol[l,5,a]chinoxalinl,3(2H,3H)-diona, având punct de topire 268’...269°C, reprezentând compusul 3 cu formula:

Exemplul 4. Folosind procedeele descrise în exemplele 1, fazele A-E, exemplul 2 și exemplul 3 etapele A și B, se prepară următorii compuși: 2-(4metoxifenil)-imidazol,5,a]chinoxalinl,3(2H,5H)-diona (compusul 4), cu punct de topire 240...242°C, 2-(4-metilfenil)imidazo[l,5,a)chinoxalin-l,3(2H,5H)-diona, compusul 5, cu punct de topire 305...308’C; 2-(4-fluorfenil)-imidazo[l,5,a]chinoxalinl,3(2H,5H)-dionă (compusul 6, cu punct de topire 235...238’C; 2-(2-aminofenil)imidazo[l,5,a]chinoxalin-l,3(2H,5H)-diona, compusul 7, cu punct de topire 247...249’C; 2-(3-fluorfenil)-imidazo [ 1,5, a]chinoxalin-1,3(2H,5H)-diona, compusul 8, cu punct de topire 265...266’C; 2-(4-clorfenil)imidazo[l,5,a]chinoxalin-l,3(2H,5H)-diona, compusul 9, cu punctul de topire

235.,.238’C; 2-(3 - me t i lf enil) imidazo[l,5,a]chinolin-l,3(2H,5H)-diona, compusul 10, cu punct de topire 263...265 ’ C; 2-(2-fluor-4-etoxifenil)imidazo[l,5,a]chinoxalin-l,3(2H,5H)-diona, compusul 11, cu punct de topire 264,..267’C; 2-(3-clorfenil)-imidazo[l,5,a]chinoxalinl,3(2H,5H)-diona, compusul 12, cu punct de topire 235...239’C; 2-(2-metoxifenil)imidazo[l,5,a]chinoxalin-l,3(2H,5H)-diona, compusul 13, cu punct de topire 270...272° C; 2-(4-etilfenil)-imidazo[l,5,a]chinoxalinl,3(2H,5H)-diona, compusul 14, cu punct de topire 215...216’C; 2-(2-fluor-4-metilfenil)imidazo[l,5,a]chinoxalin-l,3/2H,5H)-diona, compusul 15, cu punct de topire 280...284° C; 2-(3-metoxifenil)-imidazo[l,5,a]chinoxalinl,3(2H,5H)-diona, compusul 16, cu punct de topire 212...214’C; 2-(3-metoxifenil)imidazo[l,5,a]chinoxalin-l,3(2H,5H)-diona, compusul 17, punct de topire 197-200*C: 2(4-n-propiloxifenil)-imidazo[l,5,a]chinoxalinl,3(2H,5H)-diona, compusul 18, cu punct de topire 182...185’C; 2-(4-n-butoxifenil)imidazo[l,5,a]chinoxalin-l,4(2H,5H)-diona, compusul 19, punct de topire 155...156’C; 2(4-izopropoxifenil)-imidazo[l,5,a]chinoxalinl,3(2H,5H)-diona, compusul 20, cu punct de topire 164...167’C; 7-clor-2-(4-metilfenil)imidazo[l,5,a]-chinoxalin-l,3(2H, 5H)-diona, compusul 21, punct de topire 200...204’C; 7,8-dimetil-2-(4-etoxifenil)-imidazo[l,5,a] chinoxalin-l,3(2H,5H)-diona, compusul 22; 8-metil-2-fenil-imidazo[l,5,a]chinoxalinl,3(2H,5H)-diona, compusul 23, cu punct de topire 240...244’C; 8-carboetoxi-2-(4etoxif enil)-imidazo [1,5, ajchinoxalinl,3(2H,5H)-diona, compusul 24; 7carboetoxi-2-(4-etoxifenil)imidazo[l,5,a]chinoxalin-l,3(2H,5H)-diona, compusul 25; 8-brom-2-(4-etoxifenil)imidazo[l,5,a]chinoxalin-l,3(2H,5H)-diona, compusul 26, cu punct de topire 152... 155 ° C; 2-(4-propilfenil)-imidazo[l,5,a]chinoxalinl,3(2H,5H)-diona, compusul 27, cu punct de topire 185-186 °C; 7-metil-2-(4-etoxifenil)imidazo[l,5,a]chinoxalin-l,3(2H,5H)-diona, compusul 28 cu punct de topire

200...203 ’ C; 2-(3-brom-4-etoxifenil)imidazo[l,5,a]chinoxalin-l,3(2H,5H)-diona, compusul 29, cu punct de topire 147... 150’C; 2-(3-tienil)-imidazo[l,5,a]chinoxalinl,3(2H,5H)-diona, compusul 30; 2-(2-tienil)imidazo[l,5,a]chinoxalin-l,3(2H,5H)-diona, compusul 31; 2-(4-acetoxifenil)imidazo[l,5,a]chinoxalin-l,3(2H,5H)-diona, compusul 32, cu punct de topire 210...211 ’C.

Exemplul 5. La o suspensie de 100 mg 2-(4-metoxifenil)imidazo[1,5,a]chinoxalin-1,3(2H,5H)-diona în 4 ml dioxan anhidru se adaugă 200 mg brom. Masa de reacție se agită timp de 15 min la 20’C, după care, se toarnă imediat în 50 ml acid acetic la fierbere ce conține 500 mg pulbere de zinc. Masa de reacție de refluxează 5 min, după care se răcește la temperatura camerei. După ce se diluează cu 100 ml amestec de 10% metanol/clorură de metilen, amestecul se filtrează prin silicagen, solventul se îndepărtează prin evaporare sub vid, iar reziduul solid rămas se teatează cu 25 ml etanol cald, după care se diluează cu 100 ml apă. Amestecul se răcește până la 0°C, după care solidul se filtrează și se usucă, rezultând 8-brom-2-(4metoxifenil)imidazo[l,5,a]chinoxalinl,3(2H,5H)-diona, sub forma unei substanțe solide având, punct de topire 154 'C (descompunere), reprezentând compusul 33 cu formula:

Exemplul 6. Lucrând după procedeul descris în exemplul 5, se obține următorul compus: 8-brom(2-3-brom-4-etoxifenil)imidazo[l,5,a]chinoxalin-l,3(2H,5H)-dionă, compusul 34, cu punct de topire 146...149 °C.

Exemplul 7A. O soluție ce conține 5 gl-(2-nitrofenil)-3-(4-etoxifenil)-imidazolin2,4(lH,3H)-dionă, 50 mg tetrahidrofuran anhidru se adaugă, în picături, timp de 30 min, la temperatura de -78 °C la o soluție de 0,5 M LDA în 5 ml tetrahidrofuran. După 20 min se adaugă într-o singură porție de 1,2 ml etil-cloroformiat în 5 ml tetrahidrofuran. Amestecul de reacție se aduce în timp de 30 min la temperatura camerei și apoi se tratează cu soluție apoasă saturată de clorură de amoniu. Amestecul de reacție este fracționat între acetat de etil și apă, faza organică se usucă, iar solventul se îndepărtează prin vidare. în urma cromatografierii pe o coloană cu silicagel, folosiond drept eluent amestec 50% acetat de etil/hexan, rezultă 5-carboetoxi-l-(228 nitrofenil)-3-(4-etoxifenil)-imidazolin2,4(lH,3H)-diona reprezentând formula:

Exemplul 7.B. La o suspensie ce conține 6 g pulbere de zinc în 250 ml acid acetic se adaugă 5-carboxi-l-(2-nitrofenil))-2(4-etoxifenil)-imidazolin-2,4(lH,3H)-dionă (2,5 g). Amestecul se încălzește la temperatura camerei, se filtrează solventul, se îndepărtează sub vid, iar reziduul rezultat se amestecă cu 50 ml etanol, după care se filtrează, obținându-se 4-hidroxi-2-(4etoxifenil)-imidazo[l,5,a]chinoxalinl,3(2H,5H)-diona reprezentând compusul 35, cu formula:

Exemplul 8. Se refluxează timp de 16 h o soluție de 3,2 g 4-hidroxi-2-(4etoxifenil)-imidazo[l ,5,a]chinoxalinl,3(2H,5H)-dionă în 40 ml oxiclorură de fosfor. Se îndepărtează sub vid solventul, după are se adaugă 15 ml apă. Se aduce, cu hidroxid de amoniu, pH-ul la valoarea 7, după care solidul se separă prin filtrare și se usucă, rezultând 4-clor-2-(4-etoxifenil)imidazo[l,5,a]chinoxalin-l,3(2H,5H)-diona, reprezentând compusul 36, cu formula:

Exemplul 9. Se încălzește la temperatura de 100 C, timp de 4 h, un tub sudat ce conține o soluție formată din 10 ml tetrahidrofuran, 10 ml amoniac și 100 mg 4clor-2-(4-etoxifenil)-imidazo[l,5,a]chinoxalinl,3(2H,5H)-dionă. După ce se răcește la temperatura camerei, se îndepărtează solventul prin evaporarea lui sub vid. Solidul este adus în stare de pastă în 50% EtOH x H₂O, după care se filtrează, rezultând 4amino-2-(4-etoxifenil)imidazo[l,5,a]chinoxalin-l,3(2H,5H)-diona, reprezentând compusul 37, cu formula:

dionă. După agitarea soluției timp de 2 h și evaporarea sub vid a solventului, se obține 2(4-hidroxifenil)-imidazo[l,5,a]chinoxalinl,3(2H,5H)-diona, reprezentând compusul 41, cu punct de topire 318...322° C, cu formula:

Exemplul 12. La o soluție de 10 ml dimetilacetal de dimetilformamidă și 5 ml dimetilformamidă se adaugă 100 mg 2-(4etoxifenil)-imidazo[l,5,a]chinoxalinl,3(2H,5H)-dionă, după care se ține masa de reacție timp de 4 h la 100’C. Soluția se răcește la temperatura camerei și se toarnă în 200 ml apă. Precipitatul rezultat se colectează, se usucă, rezultând 5-N-metil-2(4-etoxifenil)-imidazo[l,5,a]chinoxalinl,3(2H,5H)-diona, cu punct de topire

263...266°C, reprezentând compusul 42, cu formula:

Exemplul 10. Urmând procedeul din exemplul 9, se pot obține următorii compuși: 4-dimetilamino-2-(4-etoxifenil)imidazo[l,5,a]-chinoxalin-l,3(2H,5H)-dionă, reprezentând compusul 38; 4-zî-propilamino2-(4-etoxifenil)-imidazo[l,5,a]chinoxalinl,3(2H,5H)-diona, compusul 39; 4-Nmetilamino-2-(4-etoxifenil)imidazo[l,5,a]chinoxalin-l,3-(2H,5H)-diona, compusul 40.

Exemplul 11. La o soluție de etanol 50 ml, saturată cu HC1, se adaugă 50mg 2(4acetoxifenil)-imidazo[l,5,a]-l,3(2H,5H)-

ch₃

Exemplul 13. La o soluție de dimetilformamidă (5 ml) anhidru și 125 mg

Zezi-butoxid de potasiu, la temperatura de °C, se adaugă 2-(4-etoxifenil)-imidazo [l,5,a]chinoxalin-l,3(2H,5H)-dionă.

După 5 min se introduce clorură de trimetilacetil (150 mg). Amestecul se agită timp de 15 min, după care se toarnă în apă (25 ml). Precipitatul rezultat se colectează, se spală cu EtOH, se usucă, obținându-se 3trimetilacetoxi-2-(4-etoxifenil)-imidazo[l,5,a]chinoxalin-1,3 (2H,5H)-diona, reprezentând compusul 43, cu formula:

Exemplul 14. Urmând procedeul din exemplul 13 se pot obține următorii compuși: 3-n-propiloxi-2-(4-etoxifenil)imidazo[l,5,a]chinoxalin-l,3(2H,5H)-diona, compusul 44; 5-propionil-2-(4-etoxifenil)imidazo[l,5,a]chinoxalin-l,3(2H,5H)-diona, compusul 45.

Utiliîarea farmaceutică a compușilor acestei invenții este indicată de următorul test pentru activitatea GABA a receptorului. Testele au fost efectuate după cum descriu Thomas & Tallman (J.Bio.Chem.156, 98389842), J.Neurosci. 3 433-448, 1983). Testul cortical de la șobolan este desecționat și omogenizat în 25 volume (w/v) de 0,05 M Trie HC1 tampon (pH=7,4 la 4°C). Omogenizatul de țesut este centrifugat la

Numărul compusului 1

Compușii 1,3 și 4 sunt variante particulare preferate ale prezentei invenții.

Compușii cu formula generală I pot fi administrați oral, topic, parenteral, prin rece (4°C) la 20000 x g timp de 20 min. Supernatantul este decantat și peletele sunt reomogenizare în același volum de tampon și sunt din nou centrifugate la 20000 x g. Supernatantul este decantat și peletele înghețate la -20 °C peste noapte. Peletele sunt apoi topite la reomogenizate în 25 volume (original wt/vol) tampon și procedura se efectuează de două ori. Peletele sunt în final resuspendate în 60 volume (wt/vol) de 0,05 M Trie HC1 tampon (pH=7,4 la 40°C). Incubațiile conțin 100 μΐ de țesut omogenat, 100 ml de radioligand 0,5 nM (³ H - R O , j - 1 7 8 8 )/³ HPlumazenil/activitate specifică 80 Ci/mmol), medicament sau blocator și tampon până la un colum total de 500 ul. Incubațiile sunt conduse timp de 30 min la 4°C, apoi sunt rapid filtrate prin filtre GFB, pentru a separa liganzii liberi și legați. Filtrele sunt spălate de două ori cu tampon proaspăt 0,05 N Tris HC1 (pH=7,4 la 4°C) și numărate într-un numărător cu scintilații lichid. La unele tuburi se adaugă 1,0 mM diazepam pentru a determina legarea nespecifică. Rezultatele sunt colectate în determinri triple, mediate, și se calculează % de inhibiție al legării specifice totale. Legarea specifică totală = Total - Nespecifică. In unele cazuri, cantitățile de medicamente nemarcate sunt variate și se efectuează curbe de deplasare ale legării. Datele sunt transformate într-o formă pentru calcul al IC₅₀ și Coeficientului Hill (nH). Rezultatele pentru compușii invenției sunt date în tabelul următor:

IC₅₀(uM)

0,0095

0,015

0,0095

0,016

0,0024 inhalare sau spray sau rectal, în formulări de unități de dozare conținând suporturi convenționale netoxice, farmaceutic acceptabile, adjuvanți și vehicule. Termenul parenteral folosit aici include injecții subcutanate, intravenoase, intramusculare, injecții intrastemale sau tehnici de infuzie, în plus, este furnizată o formulare farmaceutică conținând un compus cu formula generală I și un suport farmaceutic acceptabil. Unul sau mai mulți compuși cu formula generală I pot fi prezenți în asociație cu unul sau mai multe suporturi netoxice, farmaceutic acceptabile, și/sau diluanți și/sau adjuvanți și, dacă se dorește, ingredienți activi. Compozițiile farmaceutice conținând compuși cu formula generală I pot fi prezentate într-o formă adecvată pentru utilizare orală, de exemplu, ca, tablete, comprimate, tablete pentru supt, suspensii apoase sau uleioase, pulberi dispersabile sau granule, emulsii, capsule tari sau moi sau siropuri și elixiruri. Compozițiile pentru uz oral pot fi preparate conform oricărei metode cunoscute și astfel de compoziții pot conține unul sau mai mulți agenți selectați din grupul constând în agenți de îndulcire, agenți de gust, agenți de colorare și agenți de conservare, cu scopul de a se obține preparate farmaceutice plăcute. Tabletele conțin ingredientul activ în amestec cu excipienți netoxici, farmaceutic acceptabili, care sunt adecvați pentru obținerea tabletelor. Acești excipienți pot fi, de exemplu, diluanți inerți, cum ar fi, carbonatul de calciu, carbonatul de sodiu, lactoza, fosfatul de calciu sau fosfatul de sodiu; agenți de granulare și dezintegrare, de exemplu, amidon de porumb, sau acid alginic, agenții de legare, de exemplu, amidon, gelatină sau acacia, și agenți de lubrifiere, de exemplu, stearat de magneziu, acid stearic sau talc. Tabletele pot fi neacoperite sau pot fi acoperite prin tehnici cunoscute pentru a întârzia dezintegrarea și absorbția în tractul gastrointestinal și prin aceasta să furnizeze o acțiune prelungită pentru o lungă perioadă de timp. De exemplu, un material pentru a asigura o astfel de întârziere este gliceril mono stearatul sau gliceril diastearatul. Formulările pentru uz oral pot fi, de asemenea, prezentate sub formă de capsule tari de gelatină, în care ingredientul activ este amestecat cu un dialuant inert solid, de exemplu moli de gelatină, în care ingredientul activ este amestecat cu apă sau un mediu de ulei, de exemplu ulei de arahide, parafină lichidă sau ulei de măsline.

Suspensiile apoase conțin materialele active în amestec cu excipienți adecvați pentru fabricarea suspensiilor apoase. Astfel de excipienți sunt agenți de suspendare, de exemplu carboximetilceluloza, alginatul de sodiu, polivinilpirolidona, guma tragacant și guma acacia; agenți de dispersare sau agenți de umectare pot fi fosfatide naturale, de exemplu lecitină sau produsele de condensare ale unui oxid de alchilenă cu acizi grași, de exemplu stearatul de pilioxietilenă, sau produsele de condensare ale oxidului de etilenă cu alcooli alifatici cu catenă lungă, de exemplu heptadecaetilenoxiestanol, sau produs de condensare ale oxidului de etilenă cu esteri parțiali deriuvați din acizi grași și un haxitol, cum ar fi polietilensorbitol monooleat, sau produsele de condensare ale etilenoxidului cu esteri parțiali derivați din acizi grași cu anhidride de benzilol, de exemplu polietilensorbitan monooleatul. Suspensiile apoase pot, de asemenea, conține unul sau mai mulți conservanți, de exemplu etil, sau n-propil, p-hidroxibenzoatul, unul sau mai mulți agenți de aromă și unul sau mai mulți agenți de îndulcire, cum ar fi zaharoza sau zaharina.

Suspensiile uleioase pot fi formulate prin suspendarea ingredienților activi într-un ulei vegetal, de exemplu ulei de arahide, ulei de măsline, ulei de susan sau de nucă de cocos, sau într-un ulei mineral, cum ar fi parafina lichidă. Suspensiile uleioase pot conține un agent de îngroșare, de exemplu ceară de albine, parafină dură sau alcool cetilic. Agenții de îndulcire, cum ar fi cei de mai sus și agenții de aromatizare pot fi adăugați pentru a obține preparate orale gustoase. Aceste compoziții pot fi păstrate prin adăugare de antioxidanți cu cele acidul ascorbic.

Pulberile dispersabile și granulele adecvate pentru prepararea unei suspensii apoase prin adăugare de apă furnizează un ingredient activ în amestec cu un agent de dispersie sau de umectare, agent de suspensie și unul sau mai mulți dispersanți. Agenți adecvați de dispersare sau umectare și agenți de suspendare sunt exemplificați prin cei menționați deja mai sus. Excipienții suplimentari, de exemplu pentru îndulcire, conferire a gustului și agenți coloranți pot fi, de asemenea, prezenți. Compozițiile farmaceutice conform invenției, pot fi, de asemenea, sub formă de emulsii ulei-în-apă. Faza uleioasă poate fi un ulei vegetal, de exemplu ulei de măsline sau ulei de arahide, sau un ulei mineral, de exemplu parafină lichidă sau amestecuri ale acestora. Agenții adecvați de emulsionare pot fi gume (cauciucuri) naturale, de exemplu gumă acacia sau gumă tragacant, fosfatide naturale, de exemplu soia, lecitină și esteri sau esteri parțiali derivați din acizi grași, și hexitol, anhidride, de exemplu sorbitan zuo/rooleat și produse de condensare ale acestor esteri parțiali cu etilen oxid, de exemplu polioxietilen sorbitan monooleat. Emulsiile pot, de asemenea, conține agenți de îndulcire sau de gust.

Siropurile și elixirurile pot fi formulate cu agenți de îndulcire, de exemplu glicerol, propilenglicol, sorbitol sau zaharoză. Astfel de formulări pot, de asemenea, conține un agent emolient, de conservare de gust și de culoare. Compozițiile farmaceutice pot fi sub formă de suspensii apoase injectabile sterile sau suspensii oleaginoase. Emulsiile pot fi formulate conform metodelor cunoscute, utilizând acei agenți adecvați de dispersie sau umectare și agenți de suspendare care au fost menționați mai sus. Preparatul injectabil steril poate fi, de asemenea, o soluție sterilă injectabilă sau o suspensie într-un solvent sau diluent netoxic acceptabil parenteral, de exemplu, cum ar fi, o soluție în 1,3-butandiol. Printre vehiculele acceptabile și solvenți care pot fi utilizați sunt, apa, soluția Ringer și soluția izotonică de clorură de sodiu. în plus, uleiuri sterile fixate pot fi utilizate în mod convențional ca solvent sau mediu de suspensie. în acest scop, se poate utiliza orice ulei calmant fixat, incluzând și mono- sau digliceridele. în plus, acizii grași, cum sunt acidul oleic își găsesc utilizare în preparatele injectabile. Compușii cu formula generală I pot fi, de asemenea, administrați sub formă de supozitoare pentru administrarea rectală a medicamentului cu un excipient adecvat neiritant, care este solid la temperaturi obișnuite, dar lichid la temperatura rectală și, de aceea, se va topi în rect, pentru a pune în libertate medicamentul. Astfel de materiale sunt untul de cacao și polietilenglicolii. Compuși conform invenției pot fi administrați parenteral în mediu steril.

Medicamentul, funcție de vehicul și concentrația utilizată, poate fi fie suspendat, fie dizolvat în vehicul. De asemenea, se pot dizolva în vehicul adjuvanți, cum ar fi anestezicele locale, substanțele de conservare sau substanțele de tamponare. Nivelul dozajului de substanță activă poate varia între 0,1 mg până la circa 140 mg per kg greutate corporală și pe zi (în medie de circa 0,5 mg până la 7 g pacient și pe zi). Cantitatea de compus activ care poate fi amestecată cu ingredienți de suport, pentru a se obține doze unice, va varia în funcție de subiectul tratat și de modul particular de administrare. Diferitele forme de unități de dozare pot conține de la circa 1 mg până la circa 500 mg compus activ. Este totuși evident că nivelul specific de dozare pentru orice pacient va depinde de o mare varietate de factori, ce includ activitatea compusului specific utilizat, vârsta, greutatea corporală, starea de sănătate generală, sex, regim, timpul de administrare, calea de administrare și rata de excreție, combinarea medicamentelor și severitatea terapiei folosite în boala particulară.

Avantajul compușilor conform invenției, preparați după cum s-a arătat mai sus, constă în aceea că acești derivați se utilizează cu o eficiență sporită în diagnosticul și tratamentul stărilor de anxietate, tulburărilor de somn, apoplexiei, a supradozajelor cu medicamente din clasa benzodiazepinei, și la ameliorarea memoriei.

Compușii conform invenției, procedeul de obținere și modalitățile de utilizare sunt prezentate în descriere în termeni suficient de complecși, conciși și exacți, astfel încât permit oricărui specialist în domeniu să le reproducă în limitele indicate. Este evident că în descriere sunt prezentate numai formele preferențiale de realizare a invenției și că se pot efectua modificări, fără a se îndepărta de ideea și modul de rezolvare a problemei prezentei invenții, așa cum se arată în revendicările care urmează. Pentru a revendica în mod clar, particular și distinct, obiectul prezentei invenții, revendicările care urmează reprezintă o concluzie a descrierii.

Claims (55)

1. Revendicări

   1. Derivați de imidazochinoxalină, caracterizați prin aceea că au structura corespunzătoare formulei generale I:

   precum și sărurile netoxice ale lor, acceptabile din punct de vedere farmaceutic, în care R, și R₄ sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen, halogen, alchil inferior, liniar sau ramificat, având 1 la 6 atomi de carbon; sau alcoxi, linear sau ramificat, având 1 la 6 atomi de carbon; X este hidrogen, halogen, amino; sau mono- sau dialchilamino, în care radicalul alchil este un alchil inferior având 1 la 6 atomi de carbon; W este fenil, tienil sau piridil; sau este fenil, tienil sau piridil, fiecare din aceștia putând fi mono- sau disubstituit cu halogen, hidroxialchil inferior, linear sau ramificat, având 1 la 6 atomi de carbon, amino, monosau dialchilamino, în care fiecare alchil este alchil inferior liniar sau ramificat, având 1 la 6 atomi de carbon, sau alcoxi inferior, linear sau ramificat, având 1 la 6 atomi de carbon; R₂ și R₃ sunt la fel sau diferiți și reprezintă hidrogen, halogen, amino, 1-indanil, 4(tio)cromanil) 1-(1,2,3,4-tetrahidronaftil); sau radicalii reprezintă 1-indanil, 4-(tio)cromanil, 1-(1,2,3,4-tetrahidronaftil), fiecare putând fi monosubstituiți cu halogen, alchil inferior, linear sau ramificat, având 1 la 6 atomi de carbon, sau alcoxi inferior, linear sau ramificat, având 1 la 6 atomi de carbon; sau R₂ și R₃ sunt OR₅, COR₅, CO₂R₅, OCOR₅ sau R₅, în care R₅ este hidrogen, fenil, piridil, alchil inferior, linear sau ramificat, având 1 la 6 atomi de carbon, sau fenilalchil sau piridilalchil, în care fiecare alchil este linear sau ramificat, având 1 la 6 atomi de carbon; sau reprezintă CONR₆R₇ sau -(CH₂)„NR₆R₇, în care: n este 0,1 sau 2; R₆ este hidrogen, alchil inferior având 1 la 6 atomi de carbon; R₇ este hidrogen, fenil, piridil, alchil inferior, linear sau ramificat, având 1 la 6 atomi de carbon, sau fenilalchil sau piridilalchil, în care fiecare alchil este linear sau ramificat, având 1 la 6 atomi de carbon; sau NR₆R₇ formează o grupare heterociclică, cum ar fi, morfolii, piperidil, pirolidil, sau N-alchilpiperazil; sau reprezintă -NR₈CO₂R₉, în care R₈ și R₉ sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen, fenil, piridil, alchil inferior linear sau ramificat, având 1 la 6 atomi de carbon; sau reprezintă C(OH)R₁₀R_n, în care R₁₀ și R_n sunt identici sau diferiți și reprezintă alchil inferior, linear sau ramificat, având 1 la 6 atomi de carbon, fenil, sau fenilalchil, în care fiecare alchil linear sau ramificat are 1 la 6 atomi de carbon, precum și sărurile lor netoxice, acceptabile din punct de vedere farmaceutic.
2. 2.Derivați de imidazochinoxalină, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că au structura corespunzătoare formulei II:

   inferior, linear sau ramificat, având 1 la 6 atomi de carbon.

   4. Derivați de imidazochinoxalină, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că au structura corespunzătoare formulei generale:

   în care R, și R₄ sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen, halogen sau alchil inferior, linear sau ramificat, având 1 la 6 atomi de carbon; X este hidrogen, halogen, hidroxi sau amino; sau este mono- sau dialchilamino, în care fiecare alchil este linear sau ramificat, având 1 la 6 atomi de carbon; W este fenil sau o grupare fenil mono- sau disubstituită cu halogen, hidroxi, amino, alchil inferior, liniar sau ramificat, având 1 la 6 atomi de carbon, sau alcoxi inferior, linear sau ramificat, având 1 la 6 atomi de carbon.
3. 3. Derivați de imidazochinaxolină, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că au structura corespunzătoare formulei:

   în care W este fenil, sau o grupare fenil mono- sau disubstituită cu halogen, hidroxi, amino, alchil inferior, linear sau ramificat, având 1 la 6 atomi de carbon, sau alcoxi în care W este fenil sau o grupare fenil mono- sau disubstituită cu halogen, hidroxi, amino, alchil inferior, linear sau ramificat, având 1 la 6 atomi de carbon, sau alcoxi inferior, linear sau ramificat, având 1 la 6 atomi de carbon; și R₂ și R₃ sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen, halogen, hidroxi, amino, 1-indanil,
4. 4-(tio)-cromanil, 1(1,2,3,4-tetrahidronaftil), radicalii 4-(tio)cromanil, 1-indanil, 1-(1,2,3,4tetrahidronaftil), fiind mono substituiți cu halogen, alchil inferior, liniar sau ramificat, având 1 la 6 atomi de carbon, sau alcoxi inferior, linear sau ramificat, având 1 la 6 atomi de carbon; R₂ și R₃ reprezintă OR₅, COR₅, CO₂R₅, OCORj sau R₅ este hidrogen, fenil, piridil, alchil inferior, linear sau ramificat, având 1 la 6 atomi de carbon, sau fenilalchil sau piridilalchil, în care alchilul inferior este linear sau ramificat având 1 la 6 atomi de carbon; sau reprezintă CONR₆R₇ sau -(CH₂)„NR₆R₇, în care n este 0,1 sau 2; R₆ este hidrogen, alchil inferior, linear sau ramificat, având 1 la 6 atomi de carbon; R₇ este hidrogen, fenil, piridil, alchil inferior, linear sau ramificat, având 1 la 6 atomi de carbon, sau fenilalchil sau piridilalchil, în care fiecare alchil inferior este linear sau ramificat, având 1 la 6 atomi de carbon, NR₆R₇ formează o grupare heterociclică, cum ar fi morfolii, piperidil, pirolidil sau N-alchilpiperazil; sau reprezintă -NR₈CO₂R₉, în care R_g și R₉ sunt la fel sau diferiți și reprezintă hidrogen, fenil, piridil, alchil inferior, linear sau ramificat, având 1 la 6 atomi de carbon, sau fenilalchil sau piridilalchil, în care fiecare alchil inferior este linear sau ramificat, având 1 la 6 atomi de carbon; sau reprezintă C(OH)R₁₀R_n, în care R₁₀ și R_n sunt la fel sau diferiți și reprezintă alchil inferior, linear sau ramificat, având 1 la 6 atomi de carbon, fenil sau fenilalchil, în care fiecare alchil inferior este linear sau ramificat, având 1 la 6 atomi de carbon.
5. 5. Derivați de imidazochinoxalină, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că W este fenil.
6. 6. Derivați de imidazochinoxalină, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că R₂ este brom.
7. 7. Derivați de imidazochinoxalină, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că W este 4-metoxifenil.
8. 8. Derivați de imidazochinoxaline, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că W este 2-fluor-fenil.
9. 9. Derivați de imidazochinoxalină, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că W este 4-etoxifenil.
10. 10. Derivați de imidazochinoxalină, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că W este 2-tienil.
11. 11. Derivat de imidazochinoxalină, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2-fenil-imidazo [l,5,a]chinoxalin-l,3(2H,5H)-diona.
12. 12. Derivat de imidazochinoxalină, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2-(2-fluorfenil)-imidazo[l,5,a]chinoxalin-l,3(2H,5H)-diona.
13. 13. Derivat de imidazochinoxalină, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2(4-etoxifenil)-imidazo[l,5,a]chinoxalin-l,3(2H,5H)-diona.
14. 14. Derivat de imidazochinoxalină, conform revendicării 1, caracterizat prin aceeacăeste2(4-metoxifenil)-imidazo[l,5,a]42 chinoxalin-l,3(2H,5H)-diona.
15. 15. Derivat de imidazochinoxalină, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2-(4-metilfenil)-imidazo[l,5,a]chinoxalin-l,3(2H,5H)-diona.
16. 16. Derivat de imidazoxhinoxalină, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2(4-fluorofenil)-imidazo[l,5,ajchinoxalin-l,3(2H,5H)-diona.
17. 17. Derivat de imidazochinoxalină, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2-(2-aminofenil)imidazo[l,5,a]-chinoxalin-l,3(2H,5H)-dona.
18. 18. Derivat de imidazochinoxalină, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2-(3-fluorfenil)imidazo[l,5,a]chinoxalin-l,3(2H,5H)-diona.
19. 19. Derivat de imidazochinoxalină, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2(4-clorfenil)-imidazo[l,5,a]chinoxalin-l,3(2H,5H)-diona.
20. 20. Derivat de imidazochinoxalină, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2-(3-metilfenil)-imidazo[l,5,a]chinoxalin-l,3(2H,5H)-diona.
21. 21. Derivat de imidazochinoxalină, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2-(2-fluor-4-etoxifenil)imidazo[l,5,a]-chinoxalin-l,3(2H,5H)-diona.
22. 22. Derivat de imidazochinoxalină, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2(3-clorfenil)imidazol[l,5,a]chinoxalin-l,3(2H,5H)-diona.
23. 23. Derivat de imidazochinoxalină, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2-(2-metoxifenil)imidazo[l,5,a]chinoxalin-l,3(2H,5H)-diona.
24. 24. Derivat de imidazochinoxalină, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2-(4 - et i 1 fe n i 1) imidazo[l,5,a]chinoxalin-l,3(2H,5H)-diona.
25. 25. Derivat de imidazochinoxalină, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2 - ( 2 - f 1 u o r - 4 metilfenil)imidazo[l,5,a]chinoxalinl,3(2H,5H)-diona.
26. 26. Derivat de imidazochinoxalină, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2-(3-metoxifenil)imidazo [1,5 ,a]chinoxalin-1,3 (2H,5 H)-diona.
27. 27. Derivat de imidazochinoxalină, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2-(3-metoxifenil)imidazo[l,5,a]chinoxalin-l,3(2H,5H)-diona.
28. 28. Derivat de imidazochinoxalină, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2-(4-n-propiloxifenil)imidazo[l,5,a]-chinoxalin-l,3(2H,5H)-diona.
29. 29. Derivați de imidazochinoxalină, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2-(4-«-butoxifenil)imidazo[l,5,a]chinoxalin-l,3(2H,5H)-diona.
30. 30. Derivat de imidazochinoxalină, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2-(4-izopropoxifenil)imidazo[l,5,a]chinoxalin-l,3(2H,5H)-diona.
31. 31. Derivat de imidazochinoxalină, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 7-clor-2(4-metil-fenil)imidazo[l,5,a]chinoxalin-l,3(2H,5H)-diona.
32. 32. Derivat de imidazochinoxalină, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 7,8-dimetil-2-(4-etoxifenil)imidazo[l,3,a]chinoxalin-l,3(2H,5H)-diona.
33. 33. Derivat de imidazochinoxalină, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 8-metil-2-fenilimidazo[l,5,a]chinoxalin-l,3(2H,5H)-diona.
34. 34. Derivat de imidazochinoxalină, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 8-carboetoxi-2-(4-etoxifenil)imidazo[l,5,a]chinoxalin-l,3(2H,5H)-diona.
35. 35. Derivat de imidazochinoxalină, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 7-carboetoxi-2-(4-etoxifenil)imidazol[l,5,a]chinoxalin-l,3(2H,5H)-diona.
36. 36. Derivat de imidazochinoxalină, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 8-brom-2-(4-etoxifenil)imidazo[l,5,a]chinoxalin-l,3(2H,5H)-diona.
37. 37. Derivat de imidazoxalină, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2-(4-propilfenil)imidazo[l,5,a]chinoxalin-l,3(2H,5H)-dionâ.
38. 38. Derivat de imidazochinoxalină, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 7-metil-2-(4-etoxifenil)imidazo [1,5 ,a]chinoxalin-1,3 (2H,5H)-diona.
39. 39. Derivat de imidazochinoxalină, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2-(3-brom-4-etoxifenil)imidazo[l,5,a]chinoxalin-l,3(2H,5H)-diona.
40. 40. Derivat de imidazochinoxalină, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2 - ( 3 -1 i e n i 1)imidazo[l,5,a]chinoxalin-l,3(2H,5H)-diona.
41. 41. Derivat de imidazochinoxalină, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2-(2-tienil)imidazo[l,6,a]chinoxalin-l,3(2H,5H)-diona.
42. 42. Derivat de imidazochinoxalină, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2-(4-acetoxifenil)imidazo[l,5,a]chinoxalin-l,3(2H,5H)-diona.
43. 43. Derivat de imidazochinoxalină, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 8-brom-2-(4-metoxifenil)imidazo[l,5,a]-chinoxalin-l,3(2H,5H)-diona.
44. 44. Derivat de imidazochinoxalină, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 8-brom-2(3-brom-4-etoxifenil)imidazo[l,5,a]chinoxalin-l,3(2H,5H)-diona.
45. 45. Derivat de imidazochinoxalină, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 4-hidroxi-2-(4-etoxifenil)imidazo[l,5,a]chinoxalin-l,3-(2H,5H)-diona.
46. 46. Derivat de imidazochinoxalină, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 4-clor-2-(4-etoxifenil)imidazo[l,5,a]chinoxalin-l,3(2H,5H)-diona.
47. 47. Derivar de imidazochinoxalină, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 4-amino-2-(4-etoxifenil)imidazo[l,5,a]chinoxalin-l,3(2H,5H)-diona.
48. 48. Derivat de imidazochinoxalină, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 4-dimetilamino-2-(4-etoxifenil)imidazo[l,5,a]chinoxalin-l,3(2H,5H)-diona.
49. 49. Derivat de imidazochinoxalină, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 4-n-propilamino-2-(4etoxifenil)-imidazo[l,5,a]chinoxalinl,3(2H,5H)-diona.
50. 50. Derivat de imidazochinoxalină, conform revendicării 1, caracterizat prin aceeacăeste4-metilamino-2-4-(4-etoxifenil)imidazol,5,a]chinoxalin-l,3(2H,5H)-diona.
51. 51. Derivat de imidazochinoxalină, conform revendicării 1, caracterizat prin 5 aceea că este 2-(4-hidroxifenil)imidazo[l,5,a]chinoxalin-l,3(2H,5H)-diona.
52. 52. Derivat de imidazochinoxalină, ' conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 5-metil-2-(4-etoxifenil)- 10 imidazo[l,5,a]chinoxalin-l,3(2H,5H)-diona.
53. 53. Derivat de imidazochinoxalină, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 3-trimetilacetoxi-2-(4etoxifenil)-imidazo[l,5,a]chinoxalin l,3(2H,5H)-diona.
54. 54. Derivat de imidazochinoxalină, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 3-n-propiloxi-2-(4-etoxifenil)imidazo[l,5,a]chinoxalin-l,3(2H,5H)-diona.
55. 55. Derivat de imidazochinoxalină, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 5-propionil-2-(4-etoxifenil)imidazol[l,5,a]chinoxalin-l,3(2H,5H)-diona.

    Președintele comisiei de invenții; chim. Ștefan Rodica Examinator: ing. Orășeanu Cornelia

    Grupa 12; 4

    Preț lei