CZ78092A3 - Imidazoquinoxalines - Google Patents
Imidazoquinoxalines Download PDFInfo
- Publication number
- CZ78092A3 CZ78092A3 CS92780A CS78092A CZ78092A3 CZ 78092 A3 CZ78092 A3 CZ 78092A3 CS 92780 A CS92780 A CS 92780A CS 78092 A CS78092 A CS 78092A CZ 78092 A3 CZ78092 A3 CZ 78092A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- dione
- imidazo
- compound
- quinoxaline
- straight
- Prior art date
Links
Abstract
Description
Vynález se týká určitých ‘imidazochinoxalinových sloučenin, které se selektivně váží na GABAa receptory. Vynález se také týká farmaceutických přípravků, které obsahují tyto sloučeniny.· Sloučenin podle vynálezu je možno používat při léčbě úzkostných stavů, poruch spánku a záchvatů. Dále jich lze používat také při léčbě stavů spojených s předávkováním léčivy benzodiazepinového typu nebo jako stimulantů. Dále je v tomto popisu popsána interakce imidazochinoxalinu podle vynálezu s vazebnými místy pro GABA a s benzodiazepinovými (BDZ) receptory. Z této interakce vyplývají různé druhy farmakologické účinnosti těchto sloučenin.The invention relates to certain id imidazoquinoxaline compounds which selectively bind to GABAα receptors. The invention also relates to pharmaceutical compositions containing the compounds The compounds of the invention can be used in the treatment of anxiety, sleep disorders and seizures. Furthermore, they can also be used in the treatment of conditions associated with an overdose of benzodiazepine-type drugs or as stimulants. Further, the present disclosure describes the interaction of the imidazoquinoxaline of the invention with GABA binding sites and benzodiazepine (BDZ) receptors. This interaction results in different types of pharmacological activity of these compounds.
Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION
Kyselinay\-aminomáselná (GABA) je považována za jeden z hlavních inhibičních transmiterů aminokyselinového typu v mozků savců. Uplynulo 30 let od doby, kdy byla zjištěna její přítomnost v mozku (Roberts a Frankel, J. Biol. Chem. 187,. strana 55 až 63, 1950; Udenfriend, J. Biol. Chem. 187, strana 65 až 59, 1950)·. Gd té doby bylo věnováno nesmírné úsilí při hledání úlohy GABA v etiologii záchvatů, poruch spánku, úzkostných stavů a kognitivních poruch (Tallman a Gallager, Ann·. Rev. Neuroscience 8, strana 21 až 44, 1985). GABA, která je ve značném množství, i když nerovnoměrně, rozdělena v mozku savců, je údaj ně transmiterem přibližně při 30 % synapsií v mozku. Ve většině oblastí mozku· je GA3A asociována s lokálními inhibičními neurony a pouze ve dvou oblastech je GABA asociována s delšími projekcemi; GABA zprostředkovává velkou část svého působení prostřednictvím komplexu proteinů., které jsou umístěny jak na povrchu buněk, tak'na nervových zakončeních; těmto místům se říká receptory GABAa. Postsynaptické odpovědi na GABA jsou zprostředkovány změnami ve vodivosti chloridových iontů, což obvykle, i když nikoliv nutně, vede k hyperpolarizaci buněk. Nedávné výzkumy ukázaly, že komplex proteinů asociovaný s postsynaptickými odpovědná na GABA je hlavním místem· působení četných strukturně odlišných sloučenin, které jsou schopny modifikovat postsynaptickou odpověd na GA3A. V závislosti na způsobu interakce jsou tyto sloučeniny schopny poskytovat široké spektrum různých druhů účinnosti (bud účinnost sedativní, anxiolytickou a antikonvulzívní, nebo účinnost stimulační, anxiotickou a konvulzívní).[Gamma] -aminobutyric acid (GABA) is considered to be one of the major inhibitory amino acid-type transmitters in mammalian brains. 30 years have elapsed since its presence in the brain has been detected (Roberts and Frankel, J. Biol. Chem. 187, pp. 55-63, 1950; Udenfriend, J. Biol. Chem. 187, pp. 65-59, 1950) ) ·. Gd of that time has been making enormous efforts to find the role of GABA in the etiology of seizures, sleep disorders, anxiety and cognitive disorders (Tallman and Gallager, Ann. Rev. Neuroscience 8, pp. 21-44, 1985). GABA, which is widely distributed, albeit unevenly, in mammalian brain, is reported to be a transmitter at approximately 30% of brain synapses. In most areas of the brain, GA3A is associated with local inhibitory neurons and in only two areas is GABA associated with longer projections; GABA mediates much of its action through a complex of proteins located on both the cell surface and the nerve endings; these sites are called GABAα receptors. Postsynaptic responses to GABA are mediated by changes in the conductivity of chloride ions, which usually, although not necessarily, leads to hyperpolarization of the cells. Recent investigations have shown that the post-synaptic GABA-responsive protein complex is a major site of action for a number of structurally different compounds capable of modifying the postsynaptic response to GA3A. Depending on the mode of interaction, these compounds are capable of providing a wide range of different types of activity (either sedative, anxiolytic and anticonvulsant, or stimulatory, anxiotic, and convulsive).
1,4-benzodiazepiny patří mezi léčiva, kterých se ve světě stále ve velké míře používá. Z benzodiazepinů, které· dosáhly úspěchu na trhu, je nejdůležitější chlordiazepoxid, diazepam, flurazepam a triazolan. Těchto sloučenin se v široké rozsahupoužívá jako anxiolytik, sedativ a hypnotik, svalových relaxantů a antikonvulziv. Mnohé z těchto sloučenin jsou velice silnými léčivy; tato síla indikuje místo působení s vysokou afinitou a specificitou pro jednotlivé receptory. Časné elektrofyziologické studie ukázaly, že hlavní působení benzodiazepinů spočívá v povzbuzení GABAergické inhibice. Benzodiazepiny jsou schopny povzbuzovat presynaptickou inhibici monOsynaptického reflexu Radix ventralis, což je GABA-mediovaný efekt (Scnmidt a další, 1967, Arch. Exp. Path. Pharmacol. 285 , strana 69 až 82). Všechny další elektrofyzioiogické studie (jejichž přehled je uveden v Tallmann a další, 1980, Science 207, strana 274 až 281; Kaefley a další, 1981, Hand. Exptl. Pharmacol. 33, strana 95 až 102) obecně potvrzují toto zjištění a v polovině 70. let se více méně dospělo ke konsensu mezi elektrofyziology v tom, že benzodiazepiny mohou povzbuzovat účinky GABA.1,4-benzodiazepines are among the drugs still widely used in the world. Among the most successful benzodiazepines, chlordiazepoxide, diazepam, flurazepam and triazolan are the most important. These compounds are widely used as anxiolytics, sedatives and hypnotics, muscle relaxants and anticonvulsants. Many of these compounds are very potent drugs; this potency indicates a site of action with high affinity and specificity for individual receptors. Early electrophysiological studies have shown that the main action of benzodiazepines is to stimulate GABAergic inhibition. Benzodiazepines are capable of stimulating the presynaptic inhibition of the Radix ventralis monOsynaptic reflex, a GABA-mediated effect (Scnmidt et al., 1967, Arch. Exp. Path. Pharmacol. 285, pp. 69-82). All other electrophysiological studies (reviewed in Tallmann et al., 1980, Science 207, pages 274-281; Kaefley et al., 1981, Hand. Exptl. Pharmacol. 33, pages 95-102) generally confirm this finding and in the middle In the 1970s, there was more or less consensus among electrophysiologists that benzodiazepines may stimulate the effects of GABA.
Když byl objeven receptor pro benzodiazepiny a když byla definována povaha interakce mezi GABA a benzodiazepiny, ukázalo se, interakce benzodiazepinů s různými· systémy neurotransmiterů, kteréžto interakce jsou důležité z behaviorálního hlediska, jsou z velké části důsledkem zvýšené schopnosti samotnéWhen the benzodiazepine receptor was discovered and the nature of the interaction between GABA and benzodiazepines was defined, it appeared that the interactions of benzodiazepines with various neurotransmitter systems, which interactions are important from a behavioral point of view, are largely due to the increased ability of itself.
GABA modifikovat tyto systémy. Každý modifikovaný systém je déle možno spojit s vyjádřením chování.GABA to modify these systems. Each modified system can be associated with behavioral expression for a longer time.
Studie mechanistické povahy těchto interakcí závisely na demonstraci vazebného místa (receptorů) s vysokou afinitou pro benzpdiazepiny. Takový receptor je přítomen v CNS všech obratlovcůj—kteří—j-sou—fy-l-ogene-fe-i-c-ky—m-l-adší~než„kostn..£té__ryby_(Squires a Braestrup 1977, Nátuře 166: 732 až 34, Mohler a Okada, 1977, Science 198: 854 až 51, Mohler a Okada, 1977, Br. J. Psychiatry 133: 261 až 68). Za použití tritiovaného diazepamu a různých jiných sloučenin bylo demonstrováno, že tato vazebná místa pro benzodiazepiny splňují mnohé z kritérií farmakologických receptorů. . Vazba k těmto místům in vitro je rychlá, reversibilní, stereospecifická a saturovatelná. Ještě důležitější je, že byla nalezena vysoce signifikantní korelace mezi schopností benzodiazepinů vytěsnit diazepam z jeho vazebného místa a účinností při mnoha testech chování na zvířatech, jichž lze použít pro předpověq síly benzodiazepinů (Braestrup a Squires 1978, Br. J. Psychiatry 133: '249 - 60,' Mohler a' Okada, 1977 , Science 198: 854 až 51, Moh-.. ler a Okada, 1977, Br. J. Psychiatry 133 : 261 až 68). P-růměrné terapeutické dávky těchto léčiv v humánním lékařství jsou rovněž v korelaci s potencí receptorů.·' (Tallman a další, 1980, Science 207: 274 až 281).Studies of the mechanistic nature of these interactions depended on demonstrating the high affinity binding site (receptors) for benzpdiazepines. Such a receptor is present in the CNS of all vertebrate animals that are phyl-1-ogene-phenoxy-ml than those of bone (Squires and Braestrup 1977, Nature 166: 732-34). , Mohler and Okada, 1977, Science 198: 854-51, Mohler and Okada, 1977, Br. J. Psychiatry 133: 261-68). Using tritiated diazepam and various other compounds, it has been demonstrated that these benzodiazepine binding sites meet many of the criteria of pharmacological receptors. . Binding to these sites in vitro is rapid, reversible, stereospecific and saturable. More importantly, a highly significant correlation was found between the ability of benzodiazepines to displace diazepam from its binding site and efficacy in many animal behavioral tests that can be used to predict the strength of benzodiazepines (Braestrup and Squires 1978, Br. J. Psychiatry 133: '249 60, Mohler and Okada, 1977, Science 198: 854-51, Mohler and Okada, 1977, Br. J. Psychiatry 133: 261-68). The average therapeutic doses of these drugs in human medicine also correlate with the potency of receptors (Tallman et al., 1980, Science 207: 274-281).
Roku 1978 se stalo zřejmým, že GABA a podobné analogy by mohly působit na vazebné místo pro GABA s nízkou afinitou (lyUM)za současného povzbuzení vazby benzodiazepinů ke klonazepan-senzitivnímu místu (Tallman a další, 1978, Nátuře 274: 383 až 385). Toto povzbuzení je způsobeno zvýšením afinity benzodiazepinového vazebného místa v důsledku obsazení místa GABA. získaná data byla interpretována tak, žě GABA-místo a benzoaiazepinové místo jsou v membráně allostericky spojeny, jakožto součást komplexu proteinů. Pro četné analogy GABA bylo možno přímo korelovat schopnost povzbudit vazbu diazepamu a 50 % maximální hodnoty a schopnost inhibovat vazbu GABA k mozkovým membránám o 50 %. Zvýšení vazby benzodiazepinů agonisty GABA je blokováno antagonistouIn 1978, it became apparent that GABA and similar analogs could act on the low affinity GABA binding site (lyUM) while encouraging the binding of benzodiazepines to the clonazepan-sensitive site (Tallman et al., 1978, Nature 274: 383-385). This stimulation is due to the increased affinity of the benzodiazepine binding site due to the occupation of the GABA site. the data obtained were interpreted as indicating that the GABA site and the benzoaiazepine site are allosterically linked in the membrane as part of a protein complex. For numerous GABA analogs, the ability to stimulate diazepam binding and 50% of the maximal value and the ability to inhibit GABA binding to brain membranes by 50% could be directly correlated. GABA agonist enhancement of benzodiazepine binding is blocked by the antagonist
GABA receptorů ( + ) bicucullinem. Stereoisomer (-) bicucullin je mnohem méně účinný (Tallman a další, 1978, Nátuře 274: 383 až 385) .GABA receptors with (+) bicucullin. The stereoisomer (-) bicucullin is much less potent (Tallman et al., 1978, Nature 274: 383-385).
Brzy po objevu vazebných míst s vysokou afinitou pro benzodiazepiny bylo zjištěno, že triazolopyridazin. může působit na receptory benzodiazepinu v četných oblastech mozku způsobem, který je konsistentní s heterogenitou receptorů nebo negativní kooperativitou. Při těchto studiích byly v četných oblastech mozku zjištěny Hillovy koeficienty s podstatně nižší hodnotou než 1, *Soon after the discovery of high affinity binding sites for benzodiazepines, it was found that triazolopyridazine. it can act on benzodiazepine receptors in multiple brain regions in a manner consistent with receptor heterogeneity or negative cooperativity. In these studies, Hill coefficients with significantly less than 1 were found in numerous areas of the brain *
jako například v cortex, hippocampus a striatum. v cerebellum působí thioazolopyridazin na benzodiazepinová místa s Hillovým koeficientem I (Squires a další, 1979, Fhanna. Biochem. Behav.such as in the cortex, hippocampus and striatum. in the cerebellum, thioazolopyridazine acts on benzodiazepine sites with Hill coefficient I (Squires et al., 1979, Fhanna. Biochem. Behav.
10: 825 až 830 , Klepner a další, 1979 ,' Pharmacol. Biochem. Behav. 11: 457 až 462). V cortex, hippocampus, striatum, ale nikoliv v cerebellum, byly tedy přeapovězeny četné benzoáiazepinové receptory.10: 825-830; Klepner et al., 1979, Pharmacol. Biochem. Behav. 11: 457-462). Thus, in the cortex, hippocampus, striatum, but not in the cerebellum, numerous benzoaziazepine receptors have been attached.
Na základe těchto s-tudií byly provedeny rozsáhlé autoradiografické lokalizační studie receptorů na úrovni světelného mikroskopu. Byla sice demonstrována heterogenita receptorů (Young a Kuhar, 1980, J. Pharmacol. Exp. Ther. 212: 337 až 346, Young a další, 1981, J. Pharmacol. Exp. Ther. 216: 425 až 430,Based on these studies, extensive autoradiographic localization studies of receptors were performed at the light microscope level. Although receptor heterogeneity has been demonstrated (Young and Kuhar, 1980, J. Pharmacol. Exp. Ther. 212: 337-346, Young et al., 1981, J. Pharmacol. Exp. Ther. 216: 425-430,
IAND
Niehoff a další, 1982,. J. Pharmacol. Exp. Ther. 221: 670 až 675) ale z těchto časných studií nevyplynula- jednoduchá korelace mezi umístěním subtypů receptorů a chováním spojeným s touto oblastí Kromě toho, v cerebellum, kde byl ňá základě vazebných studií předpovězen jeden receptor., autoradiografie ukázala hetěrogenitu receptorů ((Niehoff a další, 1982 , J. Pharmacal. Exp. Ther. 221·.. 670 až 67 5)-.Niehoff et al., 1982 ,. J. Pharmacol. Exp. Ther. 221: 670-675) but these early studies did not reveal a simple correlation between receptor subtype location and behavior associated with this region. In addition, in the cerebellum, where one receptor was predicted based on binding studies, autoradiography showed receptor heterogeneity ((Niehoff and et al., 1982, J. Pharmacal. Exp. Ther. 221: 670-67.
Fyzikální základ rozdílů ve specificite léčiv pro dva zdánlivé subtypy benzodiazepinových míst ukázali Sieghart a Karobath,The physical basis of differences in drug specificity for the two apparent subtypes of benzodiazepine sites has been shown by Sieghart and Karobath,
1980, Nátuře 286: 285 až 287. 2a použití gelové elektrofořezy v přítomnosti natriumdodecylsulfátu byla zjištěna přítomnost několika receptorů s různou molekulovou, hmotností pro benzůdiazepinv1980, Nature 286: 285-287. 2a. Using gel electrophores in the presence of sodium dodecyl sulfate, the presence of several receptors of different molecular weights for benzodiazepine was found.
Receptory byly indentifikovány kovalentní inkorporací radioaktivního flunitrazepamu, což je ben2odiazepin, který muže kovalentně značit všechny typy receptorů. Hlavní označené pásy mají molekulovou hmotnost 50 000 až 53 000, 55 000 a 57 000 a triazolopyridaziny inhibují značení forem s trochu vyšší molekulovou hmotností (53 000, 55 000 a 57 000) (Seighart a další, 1983, Eur. J. PharmačoT77~8 8“2'9'l~a ž“-2'9'9')~The receptors have been identified by the covalent incorporation of radioactive flunitrazepam, a benodiazepine that can covalently label all types of receptors. The major labeled bands have a molecular weight of 50,000 to 53,000, 55,000 and 57,000, and triazolopyridazines inhibit labeling of slightly higher molecular weight forms (53,000, 55,000 and 57,000) (Seighart et al., 1983, Eur. J. PharmacoT77). 8 8 “2'9'l ~ a ž“ - 2 '9'9') ~
V té době se uvažovalo o možnosti, že četné formy receptorů představují isoreceptory nebo četné allelické formy .receptoru ' (Tallman a Gallager, 1985, Ann. Rev. Neurosci. 8: 21 až 44). Ačkoliv jsou pro enzymy běžné, obecně nebyly popsány geneticky odlišné formy receptorů. Na základě .již zahájeného studia receptorů za použití specifických radioaktivních prób a elektroforetických technik je již téměř- jisté, še isoreceptory se ukáží jako důležité ve výzkumu etiologie psychiatrických poruch u lidí.At that time, the possibility of multiple receptor forms being considered to be isoreceptors or multiple allelic forms of the receptor was considered (Tallman and Gallager, 1985, Ann. Rev. Neurosci. 8: 21-44). Although common to enzymes, genetically distinct forms of receptors have generally not been described. Based on the study of receptors already initiated using specific radioactive probes and electrophoretic techniques, it is almost certain that isoreceptors will prove important in research into the etiology of psychiatric disorders in humans.
Podjednotky receptoru GABAa byly klonovány z knihovny cDNA Skotu a člověka (Schoenfield a další, 1988; Dumán a další, 1989). Rada různých cDNA byla identifikována jako podjednotky komplexu receptoru GA.3Aa pomocí klonování a exprese. Tyto různé cDNA jsou zařazeny do kategorií Ol, , J~, £ a a poskytují molekulární základ pro heterogenitu receptoru GABAa a distinktivní regionální farmakologii (Shivvers a další, 1980, Levitan a další, 1989).GABA A receptor subunits have been cloned from the cattle and human cDNA library (Schoenfield et al., 1988; Duman et al., 1989). A number of different cDNAs have been identified as subunits of the GA.3Aa receptor complex by cloning and expression. These various cDNAs are categorized into the categories A1, J, and, and provide the molecular basis for GABAa receptor heterogeneity and distinctive regional pharmacology (Shivvers et al., 1980, Levitan et al., 1989).
Zdá se, že podjednotka f umožňuje léčivům, jako jsou benzodiazepiny, modifikovat odpovědi GABA (Pritchett a další, 1989). Přítomnost nízkých Hillových koeficientů při vazbě ligandů na receptor GABAa ukazuje jedinečné profily subtyp-specifického -farmakologického působení.The f subunit appears to allow drugs such as benzodiazepines to modify GABA responses (Pritchett et al., 1989). The presence of low Hill coefficients in ligand binding to the GABAa receptor shows unique profiles of subtype-specific-pharmacological activity.
Léčiva, která mohou působit na receptor GA3Aa mohou vykazovat spektrum farmakologických účinností v, závislosti na své schop nosti modifikovat působení GABA. Tak například beta-karboliny byly poprvé izolovány na základě své schopnosti konkurenčně, inhibovat vazbu diazepamu k jeho vazebnému místu (Nielsen a další 1979, Life Sci. 25: 679 až 686). Biologickou aktivitu těchto sloučenin nelze úplně předpovědět na základě zkoušky vazby k receptoru. Vazbu mobou inhibovat agonisty, částečné agonisty, inversní agonisty a antagonisty. Po stanovení struktury beta-karbolinu bylo možno syntetizovat četné analogy a vyzkoušet, jak tyto sloučeniny ovlivňují chování. Ihned bylo konstatováno, že beta-karboliny mohou antagonizovat působení diazepamu na chování (Tenen a Hirsch, 1980, Nátuře 288: 609 až 610). Kromě tohoto antagonismu mají beta-karboliny svou vlastní vnitřní účinnost, která je opačná vůči účinnosti benzodiazepinů. Tyto látky jsou známy jako inversní agonisty.Drugs that can act on the GA3Aa receptor may exhibit a spectrum of pharmacological activities depending on their ability to modify the action of GABA. For example, beta-carbolines were first isolated based on their ability to competitively inhibit the binding of diazepam to its binding site (Nielsen et al. 1979, Life Sci. 25: 679-686). The biological activity of these compounds cannot be completely predicted by a receptor binding assay. Agonists, partial agonists, inverse agonists and antagonists may inhibit binding. After determining the structure of beta-carboline, numerous analogs could be synthesized and tested for how these compounds affect behavior. It has been immediately recognized that beta-carbolines can antagonize the action of diazepam on behavior (Tenen and Hirsch, 1980, Nature 288: 609-610). In addition to this antagonism, beta-carbolines have their own intrinsic activity, which is opposite to that of benzodiazepines. These agents are known as inverse agonists.
Na základě schopnosti inhibovat vazbu benzodiazepinů byly kromě toho vyvinuty četné jiné specifické antagonisty benzodiazepinového receptorů. Nejlépe.'prostudovanou sloučeninou tohoto typu je imidazodiazepin (Kunkeler a další, 1981, Nátuře 290 : 514 až 516). ·· .Tato sloučenina je kompetitivním inhibitorem vazby benzodiazepinů a beta-karbolinu, která se vyznačuje vysokou afinitou, takže je schopna blokovat farmakologické působení obou tříd těchto sloučenin. Sama o sobě má malou vlastní farmakologickou účinnost u zvířat a lidí {Kunkeler a další, 1981, Nátuře 290: 514 až 516; Darragh a další, 1983, Eur. J. Clin, Pharmacol. 14: 569 až 570). Když byla studována radioaktivně značená forma této sloučeniny (Mohler a Pichards, 19-81, Nátuře- 294 : 763 až 765), zjistilo se, že působí na stejný počet míst jako benzodiazepiny a beta-karboliny a že interakce těchto sloučenin jsou čište kompetitivní. Tato sloučenina je výhodným ligandem pro vazbu k receptorům GA3Aa, poněvadž nevykazuje specificitu vůči subtypu receptorů a měří každý stav receptorů.In addition, numerous other specific benzodiazepine receptor antagonists have been developed based on the ability to inhibit benzodiazepine binding. The most studied compound of this type is imidazodiazepine (Kunkeler et al., 1981, Nature 290: 514-516). This compound is a competitive inhibitor of the binding of benzodiazepines and beta-carboline, which is characterized by high affinity so that it is able to block the pharmacological action of both classes of these compounds. It itself has little intrinsic pharmacological activity in animals and humans {Kunkeler et al., 1981, Nature 290: 514-516; Darragh et al., 1983, Eur. J. Clin. Pharmacol. 14: 569-570). When the radiolabelled form of this compound was studied (Mohler and Pichards, 19-81, Nature-294: 763-765), it was found to act at the same number of sites as the benzodiazepines and beta-carbolines and that the interactions of these compounds were purely competitive. This compound is a preferred ligand for binding to GA3Aa receptors since it does not exhibit specificity for the receptor subtype and measures each receptor state.
Studie interakcí velké řady podobných sloučenin vedla k jejich kategorizaci. V současné době se ty sloučeniny, které vykazují podobnou aktivitu jako benzodiazepiny, označují termínem agonisty. Sloučeniny vykazující opačnou aktivitu než mají benzodiazepiny jsou označovány termínem inversní agonisty a sloučeniny blokující oba typy účinnosti jsou oz.načovánv termínem antagonisty·. Tato kategorizace byla vyvinuta, aby se zdůraznila skutečnost, že řada různých sloučenin vykazuje spektrum farmakologických účinků, aby se ukázalo, že sloučeniny mohou působit na stejné receptory za vzniku opačných účinků a aby se ukázalo, že beta-karboliny a antagonisty s vnitřními anxiogenními účinky nejsou synonyma. Biochemická, .zkouška f armakologický-ch a behavio-r-áln-íc-h· vlastnostní sloučenin, které působí na receptor benzodíazepínů, dále zdůrazňuje interakci-s-GABAergickým systémem. V kontrastu s benzodiazepiny, u nichž dochází vlivem GABA kezvýšení afinity (Tallman a další, 1978, Nátuře 274: 383 až 385? Tallman a další, 1980, Science, 207: 274 až 281) sloučeniny s antagonistickými vlastnostmi vykazují malý posun díky GABA (tj. změnu afinity receptorů díky GABA) (Mohler a Richards, 1981, Nátuře, 294: 763 až 765) a inversní agonisty vykazují snížení afinity díky GABA (Braestrup a Nielson 1981, Nátuře, 294: 472 až 474). Posun díky GABA může tedy obecně sloužit pro předpověd očekávaných behaviorálních vlastností těchto sloučenin.The interaction study of a large number of similar compounds has led to their categorization. Currently, those compounds that show similar activity to benzodiazepines are termed agonists. Compounds showing opposite activity to benzodiazepines are termed inverse agonists and compounds blocking both types of activity are termed antagonists. This categorization was developed to underline the fact that many different compounds exhibit a spectrum of pharmacological effects, to show that compounds can act on the same receptors to produce opposite effects, and to show that beta-carbolines and antagonists with intrinsic anxiogenic effects are not synonyms. The biochemical assay of pharmacological and behavioral properties of compounds which act on the benzodiazepine receptor further emphasizes the interaction with the GABAergic system. In contrast to benzodiazepines, which exhibit an increased affinity due to GABA (Tallman et al., 1978, Nature 274: 383-385? Tallman et al., 1980, Science, 207: 274-281) compounds with antagonistic properties show little shift due to GABA ( i.e., a change in receptor affinity due to GABA) (Mohler and Richards, 1981, Nature, 294: 763-765) and inverse agonists show decreased affinity due to GABA (Braestrup and Nielson 1981, Nature, 294: 472-474). Thus, the shift due to GABA can generally serve to predict the expected behavioral properties of these compounds.
Jako agonisty a antagonisty benzodiazepinu byly připraveny různé sloučeniny. Tak například patenty USA č, 4 312 870 a 4 713 383 a Evropská patentová přihláška č. EP 181 282 uvádějí různé sloučeniny, které jsou užitečné při léčení úzkostných stavů nebo depresí. V US patentu č.· 4 713 383 jsou popsány sloučeniny obecného ' vzorce.............·- - .........Various compounds have been prepared as benzodiazepine agonists and antagonists. For example, U.S. Patent Nos. 4,312,870 and 4,713,383 and European Patent Application No. EP 181,282 disclose various compounds that are useful in the treatment of anxiety or depression. U.S. Patent No. 4,713,383 describes compounds of the general formula:
kde představuje popřípadě substituovanou fenylskupinu, (dihydro) furanylskupinu, tetrahydrofuranylskupinu, (dihydro)thienylskupinu, tetrahydrothienylskupinu, pyranylskupinu nebo ribofuranosylskupinu, které jsou všechny vázány přes atom uhlíkuwherein is optionally substituted phenyl, (dihydro) furanyl, tetrahydrofuranyl, (dihydro) thienyl, tetrahydrothienyl, pyranyl or ribofuranosyl, all of which are bonded via a carbon atom
Rg představuje atom vodíku nebo alkylskupinu;R 8 is hydrogen or alkyl;
X představuje atom kyslíku, síry nebo skupinu obecného vzorceX represents an oxygen atom, a sulfur atom or a group of the general formula
R_N, kde Rg představuje atom vodíku, alkenylskupinu, alkinylskupinu, cykloalkylskupinu se 3 až 20 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou alkylskupinu, arylskupinu nebo aralkylskupinu, přičemž pod pojmem arylskupina se rozumí fenyl, pyridyl, thienyl nebo furyl; a kruh A je popřípadě substituován alkylskupinou, alkoxyskupinou, halogenem, aminoskupinou, alkylthioskupinou atd.t R_N, wherein R 8 is hydrogen, alkenyl, alkynyl, C 3 -C 20 cycloalkyl, optionally substituted alkyl, aryl or aralkyl, wherein aryl means phenyl, pyridyl, thienyl or furyl; and ring A is optionally substituted with alkyl, alkoxy, halogen, amino, alkylthio, etc. t
V Evropské patentové přihlášce č. EP 181 282 jsou popsány sloučeniny obecného vzorceEuropean Patent Application No. EP 181 282 describes compounds of the general formula
kdewhere
R představuje popřípadě substituovanou fenylskupinu nebo heterocyklickou skupinu;R is optionally substituted phenyl or heterocyclic;
představuje atom vodíku, alkylskupinu, alkenylskupinu, hydroxyalkylskupinu, aralkylskupinu, aralkenylskupinu nebo arylskuDinu;'is hydrogen, alkyl, alkenyl, hydroxyalkyl, aralkyl, aralkenyl or aryl;
Rg představuje atom vodíku, alkylskupinu, alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, halogen, trifluormethylskupinu, skupinu OgN, aminoskupinu, alkylthioskupinu, alkylsulfinylskupínu, alkylsulfonvlskupinu nebo aralkoxyskupinu;R 8 is hydrogen, alkyl, alkoxy, hydroxy, halogen, trifluoromethyl, OgN, amino, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl or aralkoxy;
X představuje atom kyslíku nebo síry nebo skupinu obecného vzorce NR^, kde R^ představuje atom vodíku,. alkylskupinu, aralkylskupinu, cykloalkylskupinu, alkenylskupinu, alkinylskUpinu, arylskupinu, popřípadě substituovanou aminoalkylskupinu· nebo hydroxyalkylskupinu.X represents an oxygen or sulfur atom or a group of the formula NR @ 4, wherein R @ 4 is hydrogen. alkyl, aralkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, optionally substituted aminoalkyl or hydroxyalkyl.
V US patentu č. 4 312 870 jsou popsány sloučeniny obecného vzorce i a iiU.S. Pat. No. 4,312,870 discloses compounds of formulas i and ii
kdewhere
Ph představuje 1,2-fenylenskupinu, která je popřípadě substituována až 3 stejnými nebo různými substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího nižší alkylskupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkylthioskupinu, hydroxyskupinu, halogen, trifluormethylskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, mono- a di-nižší alkylaminoskupinu, kyanoskupinu, karbamoylskupinu a karboxyskupinu;Ph is 1,2-phenylene optionally substituted with up to 3 same or different substituents selected from the group consisting of lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylthio, hydroxy, halogen, trifluoromethyl, nitro, amino, mono- and di-lower alkylamino, cyano , carbamoyl and carboxy;
R představuje popřípadě substituovanou fenylskupinu, jejíž složení odpovídá vzorci H-Ph, kde Ph má shora uvedený význam, pyridylskupinu, nižší alkvlpyridylskupinu nebo halogenpyri- dylskupinu; >R is an optionally substituted phenyl having the formula H-Ph, wherein Ph is as defined above, pyridyl, lower alkylpyridyl or halopyridyl; >
R^ představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, která je popřípadě substituované hydroxyskupinou, dialkylaminoskupinou nebo skupinou vzorce H-Ph; aR 6 is hydrogen, lower alkyl optionally substituted by hydroxy, dialkylamino or H-Ph; and
R^ představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu;R ^ is hydrogen or lower alkyl;
jejich tři hydroxytautomery a nižší alkanoyl-, karbamoyl-, mononebo di-nižší alkylkarbamoylderiváty těchto (hydroxy nebo amino)(fenyl nebo fenylen)sloučenin; a obecného vzorce iiitheir three hydroxytautomers and the lower alkanoyl-, carbamoyl-, mono- or di-lower alkylcarbamoyl derivatives of these (hydroxy or amino) (phenyl or phenylene) compounds; and of formula iii
Η kdeΗ where
R představuje atom vodíku, alkylskupinu nebo alkoxyskupinu, z nichž každá obsahuje.až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, fluor, chlor nebo brom nebo trifluormethylskupinu; aR is hydrogen, alkyl or alkoxy each containing up to 4 carbon atoms, hydroxy, fluoro, chloro or bromo or trifluoromethyl; and
R’ představuje vodík, o- nebo m-fluor; nebo představuje p-fluor, pokud R znamená chlor.R 'represents hydrogen, o- or m-fluoro; or represents p-fluoro when R is chlorine.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se od shora uvedených známých sloučenin liší. Tyto známé sloučeniny nejsou imidazochinoxaliny a neobsahují v kruhu různé substituenty, které jsou charakteristické pro sloučeniny podle vynálezu.The compounds of this invention differ from the above known compounds. These known compounds are not imidazoquinoxalines and do not contain in the ring the various substituents characteristic of the compounds of the invention.
Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION
Předmětem vynálezu jsou nové .sloučeniny obecného vzorce I, které interagují s vazebným místem GABAa, receptorem benzodiazepinu.SUMMARY OF THE INVENTION The present invention provides novel compounds of formula I which interact with the GABAα binding site, the benzodiazepine receptor.
Předmětem vynálezu jsou takéfarmaceutické přípravky, obsahující sloučeniny obecného vzorce I. Dále jsou předmětem vynálezu sloučeniny, které, jsou užitečné jako stimulanty, pro léčení záchva tu, úzkostných stavu a poruch spánku a pro léčbu při předávkování benzodiazepiny. V nejširším provedení jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce IThe present invention also provides pharmaceutical compositions comprising compounds of Formula I. Further provided are compounds that are useful as stimulants for the treatment of seizures, anxiety and sleep disorders, and for the treatment of an overdose of benzodiazepines. In the broadest aspect, the present invention provides compounds of Formula I
kde a , které jsou stejné nebo různé, představuje vždy atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným1 řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo nižší alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;where and are the same or different and each represents hydrogen, halogen, lower alkyl straight or branched chain one having 1 to 6 carbon atoms or lower alkoxy having straight or branched chain containing 1 to 6 carbon atoms;
X představuje atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, aminoskupinu nebo mono- nebo dialkylaminoskupinu, v níž je každý alkylový zbytek nižší a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku;X represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, an amino group or a mono- or dialkylamino group in which each alkyl radical is lower and contains 1 to 6 carbon atoms;
W představuje fenylskupinu, thienylskupinu nebo pyridylskupinu, z nichž každý je popřípadě mono- nebo disubstituovaná halogenem, hydroxyskupinou, alkylskupinou s přímým neboW is phenyl, thienyl or pyridyl, each of which is optionally mono- or disubstituted with halogen, hydroxy, straight-chain or alkyl;
.. rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminoskupinou, mono- nebo dialkylsminoskupinou, kde každý z alkylových zbytků představuje nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo nižší alkoxyskupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;branched chain of 1 to 6 carbon atoms, amino, mono- or dialkyl amino, wherein each of the alkyl radicals is a straight or branched lower alkyl group of 1 to 6 carbon atoms or a straight or branched chain alkoxy group of 1 to 6 atoms carbon;
R2 a R3, které jsou stejné nebo různé, představuje vždy atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, 1-indanylskupinu, 4-(thio) chromanylskupinu nebo 1- {1,2,3,4-tetrahydronaf tyl) skupinu;R 2 and R 3 are the same or different and each represents hydrogen, halogen, hydroxy, amino, 1-indanyl, 4- (thio) -1- {chromanylskupinu or 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl) groups ;
1-indanylskupinu, 4-(thio) chromanylskupinu, 1- (1,2,3,4-tetrahydronaftyl)skupinu, z nichž každá je monosubstituovaná halogenem,. nižší alkylskupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo nižší alkoxyskupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;1-indanyl, 4- (thio) chromanyl, 1- (1,2,3,4-tetrahydronaphthyl), each monosubstituted with halogen. a lower straight or branched chain alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms or a lower alkoxy group straight or branched chain having from 1 to 6 carbon atoms;
skupinu obecného vzorce OR-, CORg, CO^R^z OCORg nebo R-, kde Rg představuje atom vodíku, fenylskupinu, pyridylskupinu, nižší alkylskupinu s.přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo fenylalkyl- nebo pyridylalkylskupinu, kde každá alkylová. skupina představuje nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;OR-, CORg, CO ^R ^ from OCORg or R-, wherein Rg is hydrogen, phenyl, pyridyl, straight or branched lower alkyl of 1 to 6 carbon atoms, or phenylalkyl or pyridylalkyl, each alkyl. straight or branched lower alkyl having 1 to 6 carbon atoms;
skuoinu obecného vzorce -CONR,R_ nebo - (CH-) NR-R-.a group of formula -CONR, R- or - (CH-) NR-R-.
7 2 n o i kde n znamená číslo 0, 1 nebo 2;Where n is 0, 1 or 2;
Rg představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu-s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;R 8 is a hydrogen atom or a straight or branched lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms;
R.ý představuje atom vodíku, fenylskupinu, pyridylskupinu, nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo fenylalkyl- nebo pyridylalkylskupinu, kde každá alkylskupina představuje nižší, alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetěz______cem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; neboR1 is hydrogen, phenyl, pyridyl, straight or branched lower alkyl of 1 to 6 carbon atoms or phenylalkyl or pyridylalkyl, wherein each alkyl is lower, straight or branched alkyl of 1 to 6 carbon atoms; or
NRgR^ představuje heterocyklickou skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího morfolylskupinu, piperidylskupinu, pyrrolidylskupinu nebo N-alkylpiperazylskupinu;NR 8 R 6 is a heterocyclic group selected from morpholyl, piperidyl, pyrrolidyl or N-alkylpiperazyl;
-NRsC°2 r9 kde-NR ° C with 2 R 9 wherein
Rg a Rg, které' jsou stejné nebo různé, představuje vždy atom vodíku, fenylskupinu, pyridylskupinu, nižší alkvlskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo fenylalkyl- nebo pyridylalkylskupinu, kde každá alkylová skupina představuje nižší alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; neboR 8 and R 8, which are the same or different, each represent a hydrogen atom, a phenyl group, a pyridyl group, a straight or branched lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a phenylalkyl or pyridylalkyl group, each alkyl group being a straight or branched lower alkyl group; branched chain having 1 to 6 carbon atoms; or
C(OH)R10RU kde a R^, ^ter® jsou stejné nebo různé, představuje vždy nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylskupinu nebo fenylalkylskupinu, v níž je·alkylová skupina nižší, má přímý nebo rozvětvený řetězec a obsahuje 1 aŽ 6 atomů uhlíku.C (OH) R 10 R U wherein and R ^, ^ ter ® is the same or different and each represents lower alkyl of straight or branched chain containing 1 to 6 carbon atoms, phenyl or phenylalkyl in which the · alkyl group is lower, he has straight or branched chain and contains 1 to 6 carbon atoms.
Tyto sloučeniny jsou vysoce selektivními agonisty, antagonisty nebo inversními agonisty- GABAa receptorů v mozku nebo jejich proléčivy a jsou užitečné při diagnostice a léčbě úzkostných stavů, poruch spánku, záchvatů., předávkování benzodiazepinovými léčivy a jako látky povzbuzující' pamě.t.These compounds are highly selective agonists, antagonists or inverse agonists of GABAα receptors in the brain or prodrugs thereof, and are useful in the diagnosis and treatment of anxiety, sleep disorders, seizures, benzodiazepine drug overdoses, and as memory enhancers.
Předmětem vynálezu jsou také sloučeniny obecného vzorce IIThe present invention also relates to compounds of formula II
kdewhere
R^ a R^, které jsou stejné nebo různé, představuje vždy atom vodíku, atom halogenu nebo nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;R 1 and R 2, which are the same or different, each represent a hydrogen atom, a halogen atom or a straight-chain or branched lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms;
X představuje atom vodíku,, atom'halogenu,. hydroxyskupinu, aminoskup.inu nebo mono- nebo d.ialkylaminoskupinu, kde každá z alkylových skupin je nižší,· mé přímý nebo rozvětvený řetězec a obsahuje 1 až -6 atomů uhlíku; ........X represents a hydrogen atom. hydroxy, amino, or mono- or dialkylamino, each of which is lower, my straight or branched chain and contains 1 to 6 carbon atoms; ........
W představuje fenylskupinu nebo fenylskupinu, která je mor.onebo disubstituovaná halogenem, hydroxyskupinou, aminoskupinou, nižší alkylskupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo nižší alkoxyskupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů .uhlíku.W is phenyl or phenyl which is morphine or disubstituted by halogen, hydroxy, amino, straight-chain or branched lower alkyl having 1 to 6 carbon atoms or straight or branched lower alkoxy having 1 to 6 carbon atoms.
Předmětem vynálezu jsou dále sloučeniny obecného vzorce IIIThe present invention further provides compounds of formula III
kdewhere
W představuje fenylskupinu nebo fenylskupinu, která je mono-, nebo disubstituovaná halogenem, hydroxyskupinou, aminoskupinou, nižší alkylskupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6' atomů uhlíku nebo nižší alkoxyskupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.W is phenyl or phenyl which is mono- or disubstituted by halogen, hydroxy, amino, straight-chain or branched lower alkyl having 1 to 6 carbon atoms or straight or branched lower alkoxy having 1 to 6 carbon atoms.
Dále jsou předmětem vynálezu také sloučeniny obecného vzorce IVThe present invention also provides compounds of formula IV
kdewhere
W představuje fenylskupinu nebo fenylskupinu, která je mononebo disubstituovaná halogenem, hydroxyskupinou, aminosku15 pinou, nižší alkylskupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo nižší alkoxyskupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; a a R^, které jsou stejné nebo různé, představuje vždy atom vodíku, atom halogenu, hyároxyskupThu; aminoskupi-nu-y—l·—índ-a--—— nylskupinu, 4-(thio)chromanylskupinu nebo 1-(1,2,3,4-tetrahydronaftyl)skupinu;W is phenyl or phenyl which is mono- or disubstituted by halogen, hydroxy, amino, straight or branched lower alkyl of 1 to 6 carbon atoms or straight or branched lower alkoxy of 1 to 6 carbon atoms; and and R 6, which are the same or different, each represent a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group; amino-yl-1H-ind-a-4-yl, 4- (thio) chromanyl or 1- (1,2,3,4-tetrahydronaphthyl);
1-indanylskupinu, 4-(thio) chromanylskupinu, 1-(1,2,3,4-tetrahydronaf tyl) skupinu, z nichž každá je monosubstituovaná halogenem, nižší alkylskupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo nižší alkoxyskupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 aŽ 6 atomů uhlíku;1-indanyl, 4- (thio) chromanyl, 1- (1,2,3,4-tetrahydronaphthyl), each monosubstituted with halogen, straight or branched lower alkyl of 1 to 6 carbon atoms or lower alkoxy straight or branched chain containing from 1 to 6 carbon atoms;
skupinu obecného vzorce OR^, ČOR^, CCKk-, OCOR^ nebo R- , kde R^ představuje atom vodíku, fenylskupinu, pyridylskupinu, nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem... obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo fenylalkyl- nebo pyridylalkylskupinu, kde každá alkylová skupina představuje nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;OR (R), CR (R), CCK (R), OCOR (R) or R-, wherein R, is hydrogen, phenyl, pyridyl, straight or branched lower alkyl (C1 -C6) or phenylalkyl or pyridylalkyl; wherein each alkyl represents a straight or branched lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms;
skupinu obecného vzorce -CONR^R^ nebo -(Cí^) kde n znamená číslo 0, 1 nebo 2;a group of the formula -CONR 4 R 6 or - (C 1-6) wherein n is 0, 1 or 2;
Rg představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;R 8 represents a hydrogen atom or a straight or branched lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms;
R.? představuje atom vodíku, fenylskupinu, pyridylskupinu, nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo fenylalkyl- nebo pyridylalkylskupinu, kde každá alkylskupina představuje -n-ižší alkylskupinu s přímým nebo ^rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; neboR.? is hydrogen, phenyl, pyridyl, straight or branched lower alkyl of 1 to 6 carbon atoms or phenylalkyl or pyridylalkyl, wherein each alkyl is -n-lower straight or branched alkyl of 1 to 6 carbon atoms; or
NRCR-, představuje heterocyklickou skuoinu zvolenou ze souboru zahrnujícího morfolylskupinu, piperidvlskupinu, pyrrolidylskupinu nebo N-alkylpiperazylskupinu;NR C R 8, is a heterocyclic group selected from morpholyl, piperidyl, pyrrolidyl or N-alkylpiperazyl;
-nr8co2r9 kde-nr 8 what 2 r 9 where
Rg a Rg, které jsou stejné nebo různé, představuje vždy atom vodíku, fenylskupinu, pyridylskupinu, nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů' uhlíku nebo fenylalkyl·- nebo pyridylalkylskupinu, kde každá alkylová skupina představuje nižší alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; neboR g and R g are the same or different and each represents hydrogen, phenyl, pyridyl, lower alkyl, straight or branched chain containing 1 to 6 carbon 'atoms or phenylalkyl · - or pyridylalkyl where each alkyl is lower alkyl having straight or branched chain containing 1 to 6 carbon atoms; or
C(OH)R10Rli kde R10 a Rll' jsou stejné nebo různé, představuje vždy nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující'1 až 6 atomů uhlíku, fenylskupinu nebo fenylalkylskupinu, v.níž' je alkylová skupina nižší, má přímý nebo'rozvětvený řetězec a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku.C (OH) R 10 R 11 where R 10 and R 11 'are the same or different, each represents a straight or branched lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a phenyl group or a phenylalkyl group in which the alkyl group is lower, it has a straight or branched chain and contains 1 to 6 carbon atoms.
Pod pojmem netoxické farmaceuticky vhodné soli se rozumějí soli' kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, fosforečná, bromov.odíková, sírová, sulfidová, mravenci, toluensulfonová, joco vodíková, octová apod. Široký rozsah, netoxických farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami je odborníkům v tomto oboru dobře znám.Non-toxic pharmaceutically acceptable salts include acid salts such as hydrochloric, phosphoric, hydrobromic, sulfuric, sulfide, ants, toluenesulfonic, hydrogen, acetic, and the like. A wide range of non-toxic pharmaceutically acceptable acid addition salts are well known to those skilled in the art. well known in the art.
Jako reprezentativní sloučeniny podle vynálezu, které spadají -do rozsahu obecného vzorce í je možno uvést sloučeniny následujících vzorců a jejich farmaceuticky vhodné soli och3 Representative compounds of the invention which fall -into the scope of formula I include compounds of the following formulas and pharmaceutically acceptable salts thereof OCH3
Η ΗΗ Η
Sloučenina 1Compound 1
Sloučenina 4Compound 4
Η ΗΗ Η
Sloučenina 3Compound 3
Sloučenina 5Compound 5
ΗΗ
Sloučenina 33Compound 33
Na konkrétní sloučeniny uvedené výše se však sloučeniny obecného vzorce I neomezují. Do rozsahu tohoto vynálezu spadají také .acylovaná proléčiva odvozená od sloučenin obecného vzorce I. Odborníkům v tomto oboru jsou zřejmé- různé metody syntézy., kterých je možno použít pro přípravu netoxických farmaceuticky vhodných adičních solí a acylovanýc-h proléčiv odvozených od sloučenin obecného vzorce I.However, the compounds of formula I are not limited to the specific compounds listed above. Also included within the scope of the present invention are acylated prodrugs derived from compounds of Formula I. Those skilled in the art will recognize various synthetic methods that can be used to prepare nontoxic pharmaceutically acceptable addition salts and acylated prodrugs derived from compounds of Formula I .
Pod označením nižší alkylskupina se v tomto textu rozumě jí alkylskupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sek.butyl, terč.butyl, pentyl, 2-pen.tyl, iso pentyl, neop.entyl, hexyl, 2-hexýl, 3-hexyl a 3-methylpentyl.Lower alkyl as used herein refers to straight or branched chain alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, 2- penyl, iso pentyl, neopentyl, hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl and 3-methylpentyl.
Pod označením nižší alkoxyskupina se v tomto textu rozumějí alkoxyskupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sek.butoxy, terč.butoxy, pentoxy, 2-pentoxy, isopentoxy, neopentoxy, hexoxy, 2-hexoxy, 3-hexoxy a 3-metnylpentoxy.The term lower alkoxy as used herein refers to straight or branched chain alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentoxy, 2-pentoxy , isopentoxy, neopentoxy, hexoxy, 2-hexoxy, 3-hexoxy and 3-methylpentoxy.
Pod označením halogen se v tomto textu rozumí fluor, brom, chlor a jod.The term halogen as used herein refers to fluorine, bromine, chlorine and iodine.
Pod pojmem N-alkylpiperazylskupina se v tomto textu rozumějí skupiny obecného vzorceAs used herein, N-alkylpiperazyl refers to groups of the general formula
N N—R kde R představuje nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným «N N — R wherein R is a straight or branched lower alkyl group;
řetězcem definovanou výše.string as defined above.
Pod označením 4-(thio)cnromanylskupina se rozumí skupina vzorceThe term 4- (thio) nitromanyl refers to a group of the formula
Farmaceutickou užitečnost sloučenin podle vynálezu je možno ilustrovat následující zkouškou GABAa-receptorové aktivity.The pharmaceutical utility of the compounds of the invention can be illustrated by the following assay for GABAα-receptor activity.
Zkoušky se provádějí.způsobem popsaným v Thomas a Tallman (J. Bio. Chem. 156: 9838-9842, J. Neurosci. 3: 433 az 440, 19 83)'. Kortikální tkáň krysy se rozseká a homogenizuje ve. 25 objemech (hmotnost/objem) 0,05M Tris HCl pufru {pH 7,4 při 4°C) .. Tkáňový homogenát se za chladu (4°C) odstředí (20 000 g po dobu 20 minut)'. Supernatant se dekantuje a peleta se znovu homogenizuje ve stejném objemu pufru. Směs se. znovu odstředí při 20 000 g, supernatant se dekantuje a peleta se nechá zmrazit při -20°C přes noc. Potom se peleta nechá' roztát a znovu homogenizuje ve 25 objemech (původní hmotnost/objem) pufru.' Tento postup se provádí celkem dvakrát. Nakonec sé peleta resuspenduje v 50 objemech (hmotnost/objem)The assays were performed according to the method described by Thomas and Tallman (J. Bio. Chem. 156: 9838-9842, J. Neurosci. 3: 433 to 440, 1983). Rat cortical tissue is dissected and homogenized in a rat. 25 volumes (w / v) of 0.05 M Tris HCl buffer (pH 7.4 at 4 ° C). The tissue homogenate is centrifuged (20,000 g for 20 minutes) in the cold (4 ° C). The supernatant was decanted and the pellet re-homogenized in the same volume of buffer. The mixture was. Centrifuge at 20,000 g, decant the supernatant and freeze the pellet at -20 ° C overnight. The pellet is then thawed and re-homogenized in 25 volumes (original weight / volume) of buffer. This procedure is performed twice in total. Finally, the pellet resuspends in 50 volumes (w / v)
0,05M Tris HC1 pufru, pH 7,4, 40°C).0.05M Tris HCl buffer, pH 7.4, 40 ° C).
Inkubačni směsi obsahují ,100 ,ul tkáňového homogenátu, 100,ul 3 3 radioligandu, 0,5 nM ( H-RQ15-1788 / H-Flumazenil/ o specifické aktivitě 80 Ci/mmol) léčivo nebo blokátor a pufr do celkového objemu. SOO^ul... Inkubace se provádí po dobu 30 minut při 4°C a potom se směs rychle přefiltruje přes filtr GF3, aby se oddělil volný a vázaný ligand. Filtr se 2x promyje čerstvým 0,05M Tris HC1 pufrem (pH 7,4, 4°C) a v kapalné scintilační komůrce se zjistí počet rozpadů. Do některých zkumavek se přidá 1,0/UM diazepam, za účelem zjištění nespecifické vazby. Všechna stanovení se 3x reprodukují, naměřené hodnoty se zprůměrují a vypočítá se procentická inhibice specifické vazby celkem. Pod pojmem specifická vazba celkem se rozumí rozdíl celkové vazby a nespecifické vazby. V některých případech se množství- neznačeného léčiva mění a sestro jí se křivky celkového vytěsnění vazby. Data se převedou do podoby vhodné pro výpočet IC^q a Hillova koeficientu (nH).The incubation mixtures contain, 100 µl of tissue homogenate, 100 µl of 35 radioligand, 0.5 nM (H-RQ15-1788 (H-Flumazenil) with a specific activity of 80 Ci / mmol) drug or blocker and buffer to total volume. Incubation is carried out for 30 minutes at 4 ° C and then the mixture is quickly filtered through a GF 3 filter to separate the free and bound ligand. The filter was washed twice with fresh 0.05M Tris HCl buffer (pH 7.4, 4 ° C) and counted in the liquid scintillation chamber. 1.0 µM diazepam was added to some tubes to detect non-specific binding. All assays are reproduced 3 times, the measured values are averaged and the percent inhibition of specific binding in total is calculated. Specific binding total means the difference between total binding and non-specific binding. In some cases, the amount of unlabeled drug varies, and total binding displacement curves are generated. The data is converted to a form suitable for calculating IC 50 and Hill coefficient (nH).
Hodnoty zjištěné pro sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou uvedeny v tabulce I.The values found for the compounds of the invention are shown in Table I.
Tabulka ITable I
Sloučenina čísloCompound number
,.0095, .0095
0,0150.015
0,00950.0095
0,0160.016
0,00240,0024
Sloučeniny č. 1, 3 a 4 představují přednostní provedení tohoto vynálezu.Compounds No. 1, 3 and 4 represent a preferred embodiment of the present invention.
-Sl-ouč e-n-i ny—obe cného__V-2.o.r_C-e I je možno podávat orálně, to pikálně, parenterálně, ve formě inhalace nebo spreje, nebo rektálně v podobě jednotkových dávkovačích forem obsahujícíh obvyklé netoxické farmaceuticky vhodné nosiče, adjuvanty a vehikula. Pod označením parenterální podávání se zde rozumí podávání ve formě subkutánních, intravenózních, iňtramuskulárních nebo intrasternálních injekcí nebo podávání ve formě infuze. Předmětem vynálezu jsou také farmaceutické přípravky obsahující sloučeninu obecného vzorce I a farmaceuticky vhodný nosič. V jednom přípravku může být obsažena jedna nebo více sloučenin obecného vzorce I ve spojení s jedním nebo více netoxickymi farmaceutickými nosiči a/nebo ředidly a/nebo adjuvanty a popřípadě jinými účinnými přísadami. Farmaceutické přípravky obsahující sloučeniny obecného vzorce I.. mohou být ve formě vhodné pro orální podávání., jako jsou například tablety, pilule, pastilky, vodné nebo olejové suspenze, dispergovatelné prásky nebo granule, emulze, tvrdé nebo měkké kapsle nebo sirupy a exilíry.The general administration may be orally, pically, parenterally, by inhalation or spray, or rectally in unit dosage forms containing conventional non-toxic pharmaceutically acceptable carriers, adjuvants, and the like. vehicle. Parenteral administration as used herein refers to administration by subcutaneous, intravenous, intramuscular or intrasternal injection or by infusion. The present invention also provides pharmaceutical compositions comprising a compound of Formula I and a pharmaceutically acceptable carrier. One or more compounds of Formula I may be included in one formulation in association with one or more non-toxic pharmaceutical carriers and / or diluents and / or adjuvants and optionally other active ingredients. Pharmaceutical compositions containing the compounds of formula (I) may be in a form suitable for oral administration such as tablets, pills, lozenges, aqueous or oily suspensions, dispersible powders or granules, emulsions, hard or soft capsules, or syrups and exillers.
Přípravky určené pro orální podávání je' možno vyrábět jakýmkoliv o sobě známým postupem, kterým se vyrábějí farmaceutické přípravky tohoto typu. Tyto přípravky mohou obsahovat jednu nebo více látek zvolených ze souboru zahrnujícího sladidla, aromatizační přísady, barvící látky a konzervační látky, za účelem získání z farmaceutického hlediska dokonalých přípravků, které se snadno požívají. Tablety obsahují účinnou přísadu ve směsi s netoxickými farmaceuticky vhodnými excipienty, kterých se obvykle používá při výrobě tablet. Jako tyto excipienty je například možno uvést inertní ředidla, jako uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktozu, fosforečnan vápenatý a fosforečnan sodný; cranulační a desíntegrační činidla, jako je například kukuřičný škrob nebo alginová kyselina; pojivá, například škrob, želatinu nebo klovatinu;Formulations for oral administration may be prepared by any of the methods known in the art for the manufacture of pharmaceutical compositions of this type. These preparations may contain one or more substances selected from the group consisting of sweeteners, flavoring agents, coloring agents and preservatives, in order to obtain pharmaceutical compositions which are easy to ingest. Tablets contain the active ingredient in admixture with non-toxic pharmaceutically acceptable excipients which are commonly used in the manufacture of tablets. These excipients include, for example, inert diluents such as calcium carbonate, sodium carbonate, lactose, calcium phosphate and sodium phosphate; cranial and disintegrating agents such as corn starch or alginic acid; binders, for example starch, gelatin or acacia;
a mazadla, jako je například stearan horečnatý, kyselina stearová nebo mastek. Tablety mohou být nepotažené nebo se mohou známými technikami potahovat, aby se zpozdila jejich desintegrace a absorp ce v gastrointestinálním traktu a aby se tak zajistila prodloužená doba účinnosti. Jako látku, která se hodí pro dosažení takové odlo žené účinnosti, je například možno uvést glycerylmonostearát nebo glyceryldistearát.and lubricants such as magnesium stearate, stearic acid or talc. The tablets may be uncoated or they may be coated by known techniques to delay their disintegration and absorption in the gastrointestinal tract and to provide a prolonged duration of action. Glyceryl monostearate or glyceryl distearate are, for example, suitable for achieving such delayed activity.
Přípravky pro orální podávání mohou mít také podobu tvrdých zelatinových kapslí, které obsahují směs účinné přísady s inertním pevným ředidlem, jako je například uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý nebo 'kaolin nebo měkkých zelatinových kapslí, v nichž je účinná přísada smíchána s vodou nebo olejovým médiem, jako je například podzemnicový olej, kapalný parafin nebo olivový olej.Oral formulations may also be in the form of hard gelatin capsules comprising a mixture of the active ingredient with an inert solid diluent, such as calcium carbonate, calcium phosphate or kaolin, or soft gelatin capsules in which the active ingredient is mixed with water or an oil medium, such as peanut oil, liquid paraffin or olive oil.
ΛΛ
Vodné suspenze- obsahují účinné přísady .ve směsi s excipienty vhodnými pro výrobu vodných suspenzí. Jako takové excipienty je možno uvést suspenzní činidla, například sodnou sůl karboxymethylcelulózy, methylcelulózu, hydroxypropylmethylcelulózu, alginát sodný, polyvinylpyrrolidon, trsgant a klovatinu;. dispergátory nebo smáčedla, jako jsou fosfatidy přírodního původu, například lecithin-nebo kondenzační produkty alkylenoxidu s mastnými kyselinami, například polyoxyethylenstearátnebo kondenzační produkty ethylenoxidu s alifatickými alkoholy s dlouhým řetězcem, například heptadekaethylenoxycetanol nebo kondenzační produkty ethylenoxidu .s parciálními estery odvozenými od mastných kyselin a hexitolu, jako je polyoxyethylensorbitolmonooleát nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s parciálními estery odvozenými od mastných kyselin a anhydridů hexitolu, jako je například polyoxyethylensorbitanmonooleát. Vodné suspenze mohou také obsahovat jednu nebo více konzervačních látek, jako je například ethyl- nebo n-propyl-p-hydr.qxybenzoát,. jedno nebo více barvících činidel, jedno nebo více aromatizačních činidel a jedno nebo více sladidel, jako je sacharóza nebo sacharin.Aqueous suspensions contain the active ingredients in admixture with excipients suitable for the manufacture of aqueous suspensions. Such excipients include suspending agents, for example, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium alginate, polyvinylpyrrolidone, tussant and acacia; dispersing or wetting agents, such as phosphatides of natural origin, for example lecithin- or fatty acid alkylene oxide condensation products, e.g. such as polyoxyethylene sorbitan monooleate or condensation products of ethylene oxide with partial esters derived from fatty acids and hexitol anhydrides such as polyoxyethylene sorbitan monooleate. Aqueous suspensions may also contain one or more preservatives such as ethyl or n-propyl p-hydroxybenzoate. one or more coloring agents, one or more flavoring agents, and one or more sweetening agents, such as sucrose or saccharin.
Olejové suspenze se mohou vyrábět suspendováním účinných přísad'v- řošt-linném oleji,, jako je například arašídový olej, olivový olej, sezamový olej nebo kokosový olej nebo v minerálním oleΊ*» ji, jako je kapalný parafin. Olejové suspenze mohou obsahovat zahuštovadla, jako například včelí vosk, tvrdý parafin nebo cetylalkohol. Aby byly tyto orální přípravky příjemné na chut, mohou se k nim přidávat sladidla, jako například látky uvedené výše a látky dodávající příchut (aromatizační látky). Tyto přípravky je možno konzervovat přídavkem antioxiaantu, jako je-kyselina askorbová.Oily suspensions may be prepared by suspending the active ingredients in a fixed oil, such as peanut oil, olive oil, sesame oil or coconut oil, or in a mineral oil such as liquid paraffin. The oily suspensions may contain thickeners such as beeswax, hard paraffin or cetyl alcohol. Sweetening agents, such as the substances mentioned above and flavorings (flavoring agents), may be added to these taste-enhancing oral preparations. These compositions may be preserved by the addition antioxiaantu like - ascorbic acid.
Dispergovatelné prášky a granule, které se hodí pro přípravu vodných' suspenzí, obsahují účinnou přísadu vesměsi s dispergátorem·nebo šmáčedlem, suspenznim činidlem a alespoň.jednou konzervační látkou. Vhodné dispergátory a smáčedla,, jakoži suspenzní činidla jsou uvedeny výše. Jako přídavné excipienty mohou být také přítomna sladidla, aromatizační látky a barvící látky.Dispersible powders and granules suitable for preparation of an aqueous suspension comprise the active ingredient in admixture with a dispersing or wetting agent, a suspending agent and at least one preservative. Suitable dispersing and wetting agents as well as suspending agents are mentioned above. Sweetening, flavoring and coloring agents may also be present as additional excipients.
Farmaceutické přípravky podle vynálezu mohou.mít také podobu emulzí typu olej ve vodě. Olejovou fázi může tvořit rostlinný olej, například olivový olej nebo arašídový olej nebo minerální olej,, například parafin nebo jejich směs. Jako vhodné emulgátory je možno uvést pryskyřice přírodního původu, jako je například klovatina nebo· tragant, fosfatidy přírodního původu, jako je například sojový lecithin a estery nebo parciální estery odvozené od mastných kyselin a ánhydridú hexitolu, jako je například sorbitanmonooleát a kondenzační produkty těchto parciálních' esterů .'s ethylenoxidem, jako je například polyoxyethylensorbitanmonooleát.The pharmaceutical preparations of the invention may also take the form of oil-in-water emulsions. The oily phase may be a vegetable oil, for example olive oil or arachis oil or a mineral oil, for example paraffin or a mixture thereof. Suitable emulsifiers include resins of natural origin, such as gum or tragacanth, phosphatides of natural origin, such as soya lecithin and esters or partial esters derived from fatty acids and hexitol anhydrides, such as sorbitan monooleate, and condensation products of these partial. esters of ethylene oxide, such as polyoxyethylene sorbitan monooleate.
Emulze mohou také obsahovat sladidla a příchutě.The emulsions may also contain sweetening and flavoring agents.
Sirupy, a elixíry je-možno vyrábět za použití sladidel, jako je například glycerol, propylenglykol, sorbitol nebo sacharóza.Syrups and elixirs may be prepared using sweetening agents such as glycerol, propylene glycol, sorbitol or sucrose.
Tyto přípravky mohou také obsahovat látky mírnící- dráždění (de- mulcens)., konzervační látky, příchutě a barvící látky.These preparations may also contain demulcants, preservatives, flavors and coloring agents.
Farmaceutické přípravky podle vynálezu mohou mít také podobu sterilních,injekčních suspenzí ve vodě nebo olejích. Tyto suspenze j;e možno, vyrábět o sobě'známými postupy zá použitá vhodných dispergátorů nebo smáčedel a suspenzních činidel, které byly uvedeny výše. Sterilní injekční přípravky mohou mít také podobu sterilních injekčních roztoků nebo suspenzí v netoxickém * * . -Ui . .The pharmaceutical compositions of the invention may also take the form of sterile injectable suspensions in water or oils. These suspensions are ; Suitable dispersing or wetting agents and suspending agents which have been mentioned above can be prepared by known methods. The sterile injectable preparation may also be in the form of a sterile injectable solution or suspension in a non-toxic form. -Ui. .
parenterálně přijatelném ředidle nebo rozpouštědle, jako například podobu roztoku v 1,3-butandiolu. Jako vhodné vehikulum a rozpouštědlo je možno uvést vodu, Ringerův roztok a isotonický roztok chloridu sodného. Jako rozpouštědel nebo suspenzních· médií je kromě toho možno použít sterilních nevysýchavých olejů. Může se použít jakéhokoliv nedráždivého nevysýchavého oleje, včetně syntetických mono- nebo diglyceridů. Při přípravě injekčních přípravků lze kromě toho také použít mastných kyselin, jako je kyselina olejová.a parenterally acceptable diluent or solvent, such as a solution in 1,3-butanediol. Suitable vehicles and solvents include water, Ringer's solution, and isotonic sodium chloride solution. In addition, sterile, fixed oils are conventionally employed as a solvent or suspending medium. Any non-irritating, fixed oil may be employed, including synthetic mono- or diglycerides. In addition, fatty acids such as oleic acid may be used in the preparation of injectables.
Sloučeniny obecného vzorce I je také. možno podávat ve formě čípků, které slouží pro rektální podávání léčiva, čípky je možno vyrábět smísením léčiva’ s vhodným nedráždivým excipientem, který je za obvyklých teplot tuhý, ale který je kapalný při rektální teplotě a který se tedy v rektu roztaví, přičemž dojde k uvolnění léčiva. Jako takové látky je možno uvést kakaové máslo a polyethylenglykoly.Compounds of Formula I are also. suppositories may be prepared by mixing the drug with a suitable non-irritating excipient which is solid at ordinary temperatures but which is liquid at the rectal temperature and thus melts in the rectum to form a suppository. drug release. Such materials include cocoa butter and polyethylene glycols.
Sloučeniny obecného vzorce i je možno podávat parenterálně ve sterilním médiu. 'Léčivo může být v závislosti na druhu vehikula a použité._ko.ncehtraci přítomno ve formě suspenze nebo roztoku. S výhodou lze ve vehikulu rozpustit také různá adjuvans, jako jsou lokální anestetika, konzervační látky a pufry.The compounds of formula (I) may be administered parenterally in a sterile medium. The medicament may be present in the form of a suspension or solution, depending on the type of vehicle and the drug used. Advantageously, various adjuvants, such as local anesthetics, preservatives and buffers, can also be dissolved in the vehicle.
Úroveň dávkování sloučenin obecného vzorce I leží řádově v rozmezí od asi 0,1 do asi 140 mg/kg tělesné hmotnosti za den (přibližné 0,5 mg až 7 g na pacienta za den). Tato dávka je užitečná při léčení shora uvedených stavů. Množství účinné přísady, které-se má mísit-s nosičem při výrobě jednotkových dávkovačích forem, bude záviset na léčeném pacientovi a konkrétně- zvoleném způsobu podávání. Jednotkové dávkovači formy obvykle obsahují od asi 1 mg do asi 500 mg účinné přísady.The dosage level of the compounds of Formula I is of the order of from about 0.1 to about 140 mg / kg body weight per day (about 0.5 mg to 7 g per patient per day). This dose is useful in the treatment of the above conditions. The amount of active ingredient to be mixed with the carrier in the manufacture of unit dosage forms will depend on the patient being treated and the particular route of administration selected. Unit dosage forms usually contain from about 1 mg to about 500 mg of the active ingredient.
Specifická úroveň dávky pro každého konkrétního pacienta vsak bude závislá na řadě faktoru, z nichž je možno uvést účinnost specificky použité sloučeniny, věk, tělesnou hmotnost, celkový zdravotní stav, pohlaví a stravu pacienta, dobu podávání, způsob podávání, rychlost vylučování, kombinaci podávaných léčiv a prudkost léčeného onemocnění.However, the specific dose level for each particular patient will depend on a number of factors including the efficacy of the compound, age, body weight, general health, sex and diet of the patient, time of administration, route of administration, rate of excretion, combination of drugs administered. and severity of the disease being treated.
Výroba sloučenin podle tohoto vynálezu je ilustrována v následujícím schématu I. Odborníkům v tomto oboru je zřejmé, že při výrobě sloučenin podle tohoto vynálezu je možno měnit výchozí látky a přidávat dodatečné výrobní stupně, jak je to patrné z dále uvedených příkladů provedení.The preparation of the compounds of the present invention is illustrated in the following Scheme I. It will be apparent to those skilled in the art that starting materials can be varied and additional production steps can be added to the compounds of the present invention as shown in the Examples below.
Schéma IScheme I
HH
Schéma IIScheme II
«3'«3 '
AcOH, DMF kde a , které jsou stejné nebo různé, představuje vždy atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvět......'—v-e ným—ř-e tě-z-cem—ob s-a-h u-j-í-c í—1—a-ž—6—at omú—uhl-í-k u—n eb o—n-i-š -šíalkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;AcOH, DMF wherein a, which are the same or different, each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a straight-chain or branched lower alkyl group containing from one another to another. straight chained or branched (1-6C) straight chained or branched C1-C6-6-at-carbon-1-carbon-1 or 6-alkoxy;
X představuje atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, aminoskupinu nebo mono- nebo dialkylaminoskupinu, v níž je každý alkylový zbytek nižší a obsahuje 1 až 6 atomu uhlíku;X represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, an amino group or a mono- or dialkylamino group in which each alkyl radical is lower and contains 1 to 6 carbon atoms;
W představuje fenylskupinu., thienylskupinn. nebo· pyridylsku- . pinu, z nichž každá je popřípadě mono- nebo disubstituovaná halogenem, hydroxyskupínou, alkylskupinou' s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů, uhlíku,· aminoskupinou, mono- nebo dialkylsminoskupinou, kde každý z alkylových zbytků představuje nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětvenýmřetězcem obsahující l až 6 atomů uhlíku nebo nižší alkoxyskupinou s přímým nebo rozvětveným.řetězcem obsahující laž 6 atomů uhlíku;W is phenyl, thienyl. or · pyridyl. each of which is optionally mono- or disubstituted by halogen, hydroxy, straight or branched chain alkyl having 1 to 6 carbon atoms, amino, mono- or dialkyl amino, each of the alkyl radicals being a lower straight or branched chain alkyl group C 1 -C 6 or lower straight or branched alkoxy having 1 to 6 carbon atoms;
R”'á “R, které' j sou' stejne”ňebb'rů'zhé,' představuje' vždy atom vó-” díku, atom halogenu, hydroxyskupinu, aminoskupinu,. 1-indanylskupinu,. 4-(thio) chromeny 1 skup inu nebo 1-.(1,2,3,4r-tetrahydroriaftyl)skupinu;R '' and 'R', which are 'equal' or 'different', 'always' represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, an amino group, or a hydrogen atom. 1-indanyl ,. A 4- (thio) chromeny group or a 1- (1,2,3,4r-tetrahydroriaphthyl) group;
1-indanylskupinu, 4-(thio) chromeny 1 skupinu, l-(l,2,3,4-tetrahydronaftyl)skupinu, z nichž každá je’monosubstituovaná halogenem, nižší alkylskupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo nižší alkoxyskupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; skupinu obecného vzorce 0R_, CORg, CC^Rg, OCOR- nebe R., kde Rg představuje atom vodíku, fenylskupinu, pyridylskupinu,-nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo fenylalkyl- nebo pyridylalkvlskupinu, kde každá alkylová skupina představuje nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;1-indanyl, 4- (thio) chromenes, 1- (1,2,3,4-tetrahydronaphthyl), each of which is monosubstituted by halogen, a straight or branched lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or straight or branched chain lower alkoxy having 1 to 6 carbon atoms; OR (Rg), CORg, CC (Rg), OCOR (or R), wherein Rg is hydrogen, phenyl, pyridyl, straight or branched lower alkyl of 1 to 6 carbon atoms or phenylalkyl or pyridylalkyl, each alkyl straight or branched lower alkyl having 1 to 6 carbon atoms;
skuoinu obecného vzorce -CONR,R_ nebo -(CHn) NR-R-, * o t Z n b / kde n znamená číslo 0, 1 nebo 2;a group of the formula -CONR, R- or - (CH n ) NR-R-, wherein n is 0, 1 or 2;
Rg představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;R 8 represents a hydrogen atom or a straight or branched lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms;
R_ představuje atom vodíku, fenylskupinu, pyridylskupinu, nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo fenylalkyl- nebo pyridy laiky lskupinu, kde každá alky.lskupina představuje nižší-alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; neboR @ 1 represents a hydrogen atom, a phenyl group, a pyridyl group, a straight or branched lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a phenylalkyl or pyridyl group wherein each alkyl is a straight or branched lower alkyl group having 1 to 6 atoms carbon; or
NR<R_ oředstavuje heterocvklickouskucinu' zvolenou ze souboru zahrnujícího morfolylskupinu,· piperidylskupinu, pvrrolidvlskupinu nebo N-alkylpiperazylskupinu;NR 6 is a heterocyclic group selected from morpholyl, piperidyl, pyrrolidinyl or N-alkylpiperazyl;
-NR8CO2*9 kde-NR 8 CO 2 * 9 where
Rg a RQ, které jsou stejné nebo různé, představuje vždy atom vodíku, 'fenylskupinu, pyridylskupinu, nižší alkylskupinu s přímým nebo.rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo fenylalkyl- nebo pyridylálkylskupinu, kde každá alkylová skupina představuje nižší alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; neboR g and R Q are the same or different and each represents hydrogen atom, 'phenyl, pyridyl, lower alkyl nebo.rozvětveným straight chain containing 1 to 6 carbon atoms or phenylalkyl or pyridylalkyl where each alkyl is lower alkyl having straight or branched chain containing 1 to 6 carbon atoms; or
0(ΟΗ)ΚιΛι kde a R^^, které jsou stejné nebo různé, představuje vždy nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylskupinu nebo fenylalkylskupinu, v níž je alkylová skupina nižší, má přímý nebo rozvětvený řetězec a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku.0 (R) Κ ιΛι where and R 1, which are the same or different, are in each case a straight-chain or branched lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a phenyl or phenylalkyl group in which the alkyl group is lower, straight or branched and contains 1 to 6 carbon atoms.
V některých případech může být pro provedení některé ze shora uvedených transformací zapotřebí chránit určité reaktivní funkční skupiny. Potřeba takových chránících skupin a podmínky nutné pro·jejich připojení-a odštěpení-jsou odborníkům v tomto..oboru ... zřejmé.In some cases, it may be necessary to protect certain reactive functional groups to perform any of the above transformations. The need for such protecting groups and the conditions necessary for their attachment and cleavage are apparent to those skilled in the art.
Vynález je blíže objasněn v následujících- příkladech provedení. Tyto-příklady mají výhradně ilustrativní charakter, a v žádném ohledu rozsah vynálezu neomezují.The invention is illustrated by the following examples. These examples are illustrative only, and in no way limit the scope of the invention.
Příklady provedení vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Příklad 1Example 1
HH
H ,NH, N
NO;NO;
K roztoku 2-nitrofenylisokyanátu (3,34 g) ve 100 ml toluenu se přidá anilin (2 g) . Směs se 30 minut míchá při 20°C. Potom se přidá hexan (300 ml) a výsledná pevná látka se odfiltruje a vysuší. Získá se N-(2-nitrofenyl)-N1-fenylmočovina ve formě svět le žluté pevné látky.To a solution of 2-nitrophenylisocyanate (3.34 g) in 100 mL toluene was added aniline (2 g). The mixture was stirred at 20 ° C for 30 minutes. Hexane (300 mL) was then added and the resulting solid was filtered and dried. N- (2-nitrophenyl) -N 1 -phenylurea was obtained as a light yellow solid.
Příklad 2Example 2
K roztoku diethylnitrotereftalátu (17,9 g) ve 300 ml ethanolu se přidá IN hydroxid sodný (70 ml) a vzniklá směs se míchá přes noc. Potom se k ní přidá -IN kyselina chlorovodíková (70 ml) a reakční směs se rozdělí mezi methylenchlorid (200 ml) a vodu (200 ml) . Vodná vrstva se ještě 3x extrahuje. Spojené organické extrakty se vysuší a zbaví rozpouštědla vakuovou destilací. Získá se ethyl 3-nitro-4-karboxybenzoát ve formě bílé pevné látky.To a solution of diethylnitroterephthalate (17.9 g) in 300 mL of ethanol was added 1 N sodium hydroxide (70 mL) and the resulting mixture was stirred overnight. Then -IN hydrochloric acid (70 ml) was added and the reaction mixture was partitioned between methylene chloride (200 ml) and water (200 ml). The aqueous layer was extracted three more times. The combined organic extracts were dried and the solvent was removed by vacuum distillation. Ethyl 3-nitro-4-carboxybenzoate was obtained as a white solid.
Příklad 3Example 3
K difenylfos.forylazidu (5,75 g) v bezvodém toluenu (50 ml) se při 100°C pod atmosférou dusíku přikape roztok obsahující ethyl 3-nitro-4-karboxybenzoát (5 g) a triethylamin (4 ml) v bez vodém toluenu (50 ml) . Směs- se 1 hodinu míchá a potom se k ní přidá anilin (5 ml). Vzniklá reakční směs sé nechá v průběhu 40 minut zchladnout na teplotu místnosti. Potom se k ní přidá ethyl acetát (300 ml), a vzniklý roztok, se postupně promyje IN roztokem kyseliny chlorovodíkové {300 ml) , vodou {300 ml) , IN roztokem hydroxidu sodného (300 ml) a vodou (300 ml) . Organická vrstva se vysuší a zbaví rozpouštědla odpařením za vakua. K výslednéJ mu oleji se přidá diethylether (50 ml) a vzniklá pevná látka se oddělí a vysuší. Získá se N-(2-nitro-5-methylřenyl) -N'-fenylmočovina ve formě bílé pevné látky.To diphenylphosphoryl azide (5.75 g) in anhydrous toluene (50 mL) at 100 ° C under nitrogen atmosphere was added dropwise a solution containing ethyl 3-nitro-4-carboxybenzoate (5 g) and triethylamine (4 mL) in anhydrous toluene. (50 mL). The mixture was stirred for 1 hour and then aniline (5 mL) was added. The resulting reaction mixture was allowed to cool to room temperature over 40 minutes. Ethyl acetate (300 ml) was then added, and the resulting solution was washed successively with 1N hydrochloric acid solution (300 ml), water (300 ml), 1N sodium hydroxide solution (300 ml) and water (300 ml). The organic layer was dried and the solvent was evaporated under vacuum. To the resulting oil was added diethyl ether (50 mL) and the resulting solid was collected and dried. N- (2-nitro-5-methylphenyl) -N'-phenylurea was obtained as a white solid.
Roztok obsahující N-(2-nitrofenyl) -Ν'-fenyImočovinu (5,76 g) a chloracetylchlorid (40 ml) se 30 minut refluxuje pod atmosférou dusíku. Potom se přebytek chloracetylchloridu za vakua odstraní, přidá se diethylether (50 ml) a výsledná pevná látka se odfiltruje a vysuší. Získá se N1 - (2-chlorácetyl) -N-(2-nitrofenyl)-N'-feny lmočovina ve formě bílé pevné látky.A solution containing N- (2-nitrophenyl) -4'-phenylurea (5.76 g) and chloroacetyl chloride (40 mL) was refluxed for 30 minutes under a nitrogen atmosphere. The excess chloroacetyl chloride was then removed in vacuo, diethyl ether (50 mL) was added and the resulting solid was filtered and dried. Yield N 1 - (2-chloroacetyl) -N- (2-nitrophenyl) -N'-phenyl lmočovina as a white solid.
Roztok Ν' - (2-chloracetylj-N-(2-nitrofenyl) -N'-fenylmočoviny (3,7 g), diemthylřormamidu (15 ml) a diisopropylethylaminu (15 ml) se po dobu 5 minut vaří pod zpětným chladičem. Horká směs se nechá zchladnout na teplotu místnosti a srazí se přídavkem do 200 ml vody. Sraženina se oddělí a vysuší. Získá se 1-(2-nitrofenyl)-3-fe nylimidazolin-2,4- (1H., 3H)-dion .·A solution of Ν '- (2-chloroacetyl) -N- (2-nitrophenyl) -N'-phenylurea (3.7 g), di-methylformamide (15 ml) and diisopropylethylamine (15 ml) was refluxed for 5 minutes. The mixture was allowed to cool to room temperature and precipitated by addition to 200 mL of water, the precipitate was collected and dried to give 1- (2-nitrophenyl) -3-phenylimidazoline-2,4- (1H, 3H) -dione. ·
Η (sloučenina'1)Η (compound'1)
Κ roztoku 1-(2-nitrofenyl)-3-fenylimidazolin-2,4 (1Η,3Η) dionu (2,7 g) v bezvodém dimethylfdrmidu (2 ml) se pod dusíkem přidá dimethy lacetal N, N~d imethyl formami du (2’, 7 ' g).Reakční směs sě’ hodiny míchá při 80°C a potom se zbaví rozpouštědla odpařením za vakua. K výslednému oleji se přidá železný prášek (5 g) a kyselina octová (250 ml). Vzniklá směs se po dobu 3 minut opatrně zahřívá k varu pod zpětným chladičem a potom se dalších 30 minut míchá. Získaná heterogenní směs se zředí 10% roztokem methanolu v dichlormethanu (200 ml) a přefiltruje přes silikagel za použití 10% roztoku methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla. Rozpouštědlo se za vakua, odpaří a ke zbytku se., přidá .horký jetha.-_ nol (200 ml) . Ke vzniklé směsi se přidá voda (200 ml) a vzniklá pevná látka se odfiltruje, postupně promyje ethanolem, ethylacetátem, diethyletherem a vysuší. Získá se 2-fenylimidazo/l,5-?a/chi noxalin-1,3 (2H,.5H) dion ve formě žluté pevné látky (sloučenina 'č. 1) o teplotě tání 231 aŽ 234°C.Κ of a solution of 1- (2-nitrophenyl) -3-phenylimidazoline-2,4 (1Η, 3Η) dione (2.7 g) in anhydrous dimethylformamide (2 ml) was added dimethylacetal N, N-dimethyldimethyl forms under nitrogen. (2 ', 7' g) The reaction mixture was stirred at 80 ° C for one hour and then the solvent was evaporated under vacuum. To the resulting oil was added iron powder (5 g) and acetic acid (250 mL). The mixture was gently refluxed for 3 minutes and then stirred for an additional 30 minutes. The resulting heterogeneous mixture was diluted with 10% methanol in dichloromethane (200 mL) and filtered through silica gel using 10% methanol in dichloromethane as eluent. The solvent was removed in vacuo, evaporated and hot jet ethanol (200 mL) was added. Water (200 mL) was added to the resulting mixture, and the resulting solid was filtered, washed successively with ethanol, ethyl acetate, diethyl ether, and dried. There was thus obtained 2-phenylimidazo [1,5- a] quinoxaline-1,3 (2H, 5H) dione as a yellow solid (Compound No. 1), m.p. 231-234 ° C.
K roztoku obsahujícímu l-(2-nitrofenyl)-3-(2-fluorfenyl)imidazolin-2,4(1H,3H)dion (1,18 g) v bezvodém dichlormethanu (5 ml) se pod dusíkem přidá tris (dimethylamino)methan (1 ml) . Reakční směs se míchá po- dobu 20 minut při teplotě místnosti a potom se rozpouštědlo za vakua oddestiluje. Zbývající pevná látka se rozpustí v dimethylformamidu (100 ml) a ke směsi se přidá suspenze Raneyova niklu (50%, ve vodě, 1 ml) . Směs se hydrogenuje po dobu 45 minut za tlaku. 343,5 kPa. Vzniklá reakční směs se přefiltruje přes celit,, filtrát se zkoncentruje na 30 ml odpařením· rozpouštědla za vakua a ke koncentrátu se přidá voda (50 ml) . Vysrážená pevná látka se oddělí a postupně promyje ethanolem, ethylacetátem a diethyletherem. Po usušení na vzduchu se získá 2-(2-fluorfenyl)imidazo/1,5-a/chinoxalin-l,3 (2H,5H) -dion ve formě žluté pevné látky (sloučenina č. 2) o teplotě tání 261 až 264°C)To a solution of 1- (2-nitrophenyl) -3- (2-fluorophenyl) imidazoline-2,4 (1H, 3H) dione (1.18 g) in anhydrous dichloromethane (5 mL) was added tris (dimethylamino) under nitrogen. methane (1 mL). The reaction mixture was stirred for 20 minutes at room temperature and then the solvent was distilled off in vacuo. The remaining solid was dissolved in dimethylformamide (100 mL) and a suspension of Raney nickel (50%, in water, 1 mL) was added. The mixture was hydrogenated for 45 minutes under pressure. 343,5 kPa. The resulting reaction mixture was filtered through celite, the filtrate was concentrated to 30 ml by evaporation of the solvent in vacuo and water (50 ml) was added to the concentrate. The precipitated solid was collected and washed successively with ethanol, ethyl acetate and diethyl ether. After drying in air, 2- (2-fluorophenyl) imidazo [1,5-a] quinoxaline-1,3 (2H, 5H) -dione is obtained as a yellow solid (Compound No. 2), m.p. 261-264. ° C)
Příklad 8Example 8
K roztoku obsahujícímu dimethylformamid (100 ml), vodu (15 ml), 5% palladium na uhlí (1,25 g) a l-(2-nitrofenyl)-3-(4-ethoxyfenyl}imidazolin-2,4(1H,3H)-dion (25 g) o teplotě 60°C se přikape roztok obsahující fosfornan sodný (15 g) ve vodě (40 ml). Po 3 hodinách se směs ochladí na teplotu místnosti a přefiltruje přes celit. Filtrát se nalije do 500 ml vody a vzniklá směs se přefiltruje. Odfiltrovaná pevná látka se vysuší, čímž se získá 1-(2-aminofenyl)-3-(4-ethoxyfenyl)imidazolin-2,4(1H,3H)-dion.To a solution containing dimethylformamide (100 mL), water (15 mL), 5% palladium on carbon (1.25 g) and 1- (2-nitrophenyl) -3- (4-ethoxyphenyl) imidazoline-2,4 (1H, A solution containing sodium hypophosphite (15 g) in water (40 mL) was added dropwise at 60 ° C, and after 3 hours the mixture was cooled to room temperature and filtered through celite. The resulting solid was dried to give 1- (2-aminophenyl) -3- (4-ethoxyphenyl) imidazoline-2,4 (1H, 3H) -dione.
Příklad 9Example 9
OEíOEí
H (sloučenina 3)H (Compound 3)
K 1- (2-aminofenyl) -3- (4-ethoxyfenyl) imidazolin-2,4(1H,3H) dionu (2 c) se přidá dimethylformamid. (5 ml) . kyselina octová.To 1- (2-aminophenyl) -3- (4-ethoxyphenyl) imidazoline-2,4 (1H, 3H) dione (2c) was added dimethylformamide. (5 mL). acetic acid.
(5 ml) .a dimethylacetal N,N-dimethylformamidu (5 ml) . Reakční směs se 16 hodin zahřívá na- 60°C, potom se ochladí a přefiltruje·. Výsledná oranžová pevná látka se promyje isopropylalkoholem a nechá překrystalovat z kyseliny octové. Tak se získá 2-(4-ethoxyfenyl)imidazo/1,5-a/chinoxalin-l, 3(2H,5H) -dion o teplotě tání 268 až 269°C (sloučenina č. 3). . '(5 mL) and N, N-dimethylformamide dimethylacetal (5 mL). The reaction mixture was heated at -60 ° C for 16 hours, then cooled and filtered. The resulting orange solid was washed with isopropyl alcohol and recrystallized from acetic acid. There was thus obtained 2- (4-ethoxyphenyl) imidazo [1,5-a] quinoxaline-1,3 (2H, 5H) -dione, m.p. 268-269 [deg.] C (Compound No. 3). . '
Příklad 10Example 10
Následující sloučeniny se připraví v podstatě způsoby popsanými v příkladech 6, 7 a 9:The following compounds were prepared essentially as described in Examples 6, 7 and 9:
I. 2- {4-methoxyfenyl) imidazo/1,5-a/chinoxalin-1,3 {2H, 5H) -dion (sloučenina 4) o teplotě tání 240 až 242°C.I. 2- (4-methoxyphenyl) imidazo [1,5-a] quinoxaline-1,3 (2H, 5H) -dione (compound 4), m.p. 240-242 ° C.
. 2- (4-methylfenyl) imidazo/1,5-a/chinoxalin-l,3 (2H, 5H) -dion (sloučenina 5) o teplotě tání 305 až 308°C.. 2- (4-methylphenyl) imidazo [1,5-a] quinoxaline-1,3 (2H, 5H) -dione (compound 5), m.p. 305 DEG-308 DEG.
, 2- (4-f luorfenyl) imidazo/1,5-a/chinoxalin-1,3 (2Ή, 5H) -dion (sloučenina 5j o tepϊοϊβ-ťáňí”2’3'5~!Έ?~238'°C7 . 2- (2-aminofenyl) imidazo/1,5-a/chinoxalin-l, 3 (2H, 5H) -dion (sloučenina 7) o teplotě tání 247 až 249°C.2- (4-fluorophenyl) imidazo [1,5-a] quinoxaline-1,3 (2Ή, 5H) -dione (Compound 5j with ϊϊ - diphenyl) 2'3'5 ~ ! C7, 2- (2-Aminophenyl) imidazo [1,5-a] quinoxaline-1,3 (2H, 5H) -dione (Compound 7), m.p. 247-249 ° C.
5. 2-(3-f luorfenyl) imidazo/1,5-a/chinoxalin-l, 3 (2H, 5H)-dion (sloučenina 8) o teplotě tání 255 až 265°C.' . 2- (4-chlorfenyl) imidazo/1,5-a/chinoxalin-1,3 (2H, 5H) -dion (sloučenina 9) . o teplota tání 235 až 238°C.5. 2- (3-Fluorophenyl) imidazo [1,5-a] quinoxaline-1,3 (2H, 5H) -dione (Compound 8), m.p. 255-265 ° C. . 2- (4-chlorophenyl) imidazo [1,5-a] quinoxaline-1,3 (2H, 5H) -dione (Compound 9). mp 235-238 ° C.
. 2- (3-methylfenyl) imidazo/1,5-a/chinoxalin-l, 3- (2H, 5H) -dion (sloučenina 10) o teplotě tání 253 až 265°C, . 2- (2-fluor-4-ethoxyfenyl) imidazo/1,5-a/chinoxalin-1,3 (2H, 5H) dion {sloučenina 11) o teplotě tání 254 až 257°C.. 2- (3-methylphenyl) imidazo [1,5-a] quinoxaline-1,3- (2H, 5H) -dione (compound 10), m.p. 253 DEG-265 DEG C .; 2- (2-fluoro-4-ethoxyphenyl) imidazo [1,5-a] quinoxaline-1,3 (2H, 5H) dione (compound 11), m.p. 254-257 ° C.
9. 2- (3-chlorfenyl} imidazo/1,5-a/chinoxalin-l, 3 (2H, 5H) -dion (sloučenina 12) o teplotě tání 235 až 239°C.9. 2- (3-chlorophenyl) imidazo [1,5-a] quinoxaline-1,3 (2H, 5H) -dione (compound 12), m.p. 235-239 ° C.
. 2- (2-methoxyfenyl) imidazo/1,5-a/chinoxalin-l,3- (2H,5H) -dion (sloučenina 13) o teplotě tání 270 až 272°C.. 2- (2-methoxyphenyl) imidazo [1,5-a] quinoxaline-1,3- (2H, 5H) -dione (compound 13), m.p. 270-272 ° C.
z ' ’of ' '
II. 2- (4-ethylfenyl) imidazo/1,5-a/chinoxalin-l,3 (2H,5H) -dion (sloučenina 14) o teplotě tání 215 až 216 C.II. 2- (4-ethylphenyl) imidazo [1,5-a] quinoxaline-1,3 (2H, 5H) -dione (compound 14), m.p. 215 DEG-216 DEG C .;
. 2- (2-fluor-4-methoxyfenyl) imidazo/1,5-a/chinoxalin-l, 3 (2H, 5H) dion (sloučenina 15) o teplotě tání 280 až 284°C.. 2- (2-fluoro-4-methoxyphenyl) imidazo [1,5-a] quinoxaline-1,3 (2H, 5H) dione (compound 15), m.p. 280-284 ° C.
13, 2-(3-methoxyfenyl)imidazo/1,5-a/chinoxalin-l,3(2H,5H)-dion (sloučenina 16) o teplotě tání 212 až 214°C.13,2- (3-methoxyphenyl) imidazo [1,5-a] quinoxaline-1,3 (2H, 5H) -dione (compound 16), m.p. 212-214 ° C.
. 2- (3-methoxyfenyl)imidazo/1,5-a/chinoxalin-l;3-(2H,5H)-dion (sloučenina 17) o teplotě tání 197 až 200°C.. 2- (3-methoxyphenyl) imidazo [1,5-a] quinoxaline-1,3- (2H, 5H) -dione (compound 17), m.p. 197-200 ° C.
15. 2- (4-n-propoxyfenyl) imidazo/1,5-a/chinoxalin-l,3 (2H,5H) -dion (sloučenina 18) o teplotě tání 182 až 185°C.15. 2- (4-n-Propoxyphenyl) imidazo [1,5-a] quinoxaline-1,3 (2H, 5H) -dione (compound 18), m.p. 182-185 ° C.
. 2- (4-n-butoxyfenyl)imidazo/1,5-a/chinoxalin-l,3-(2H,5K)-dion (sloučenina 19) o teplotě tání 155 až 156°C., . 2- (4-isopropoxyfenyl) imidazo/1,5-a/chinoxalin-l ,3 (2H,5H) -dion (sloučenina 20) o teplotě tání 164 až 167°C.. 2- (4-n-butoxyphenyl) imidazo [1,5-a] quinoxaline-1,3- (2H, 5K) -dione (compound 19), m.p. 155-156 ° C. 2- (4-isopropoxyphenyl) imidazo [1,5-a] quinoxaline-1,3 (2H, 5H) -dione (compound 20), m.p. 164-167 ° C.
. 7-chlor-2- (4-methylfenyl) imidazo/1,5-a/chinoxalin-l, 3 (2H, 5H) - _ dion (sloučenina 21) o teplotě tání 200 až 204°C.. 7-chloro-2- (4-methylphenyl) imidazo [1,5-a] quinoxaline-1,3 (2H, 5H) -dione (compound 21), m.p. 200-204 ° C.
19. 7,8-dimethy1-2- (4-ethoxyfenyl)imidazo/1,5-a/chinoxalin-l,3(2H,5H)-dion (sloučenina 22).19. 7,8-Dimethyl-2- (4-ethoxyphenyl) imidazo [1,5-a] quinoxaline-1,3 (2H, 5H) -dione (Compound 22).
20. 8-methyl-2-fenylimidazo/1,5-a/chinoxalin-l,3-(2H,5H)-dion (sloučenina-23) o teplotě tání-240 až 244°C.20. 8-Methyl-2-phenylimidazo [1,5-a] quinoxaline-1,3- (2H, 5H) -dione (compound-23), m.p. 240-244 ° C.
21. 8-ethoxykarbony1-2- (4-ethoxyfenyl) imidazo/1,5-a/chinoxalin-1,3(2H,5H)-dion (sloučenina 24).21. 8-Ethoxycarbonyl-2- (4-ethoxyphenyl) imidazo [1,5-a] quinoxaline-1,3 (2H, 5H) -dione (Compound 24).
. 7-ethoxykarbonyl-2- (4-ethoxyfenyl) imidazo/1,5-a/chinoxalin-l·,.3 (3H,5H)-dion o teplotě tání 152 až 155°C.. 7-ethoxycarbonyl-2- (4-ethoxyphenyl) imidazo [1,5-a] quinoxaline-1,3,3 (3H, 5H) -dione, m.p. 152-155 ° C.
. 8-brom-2-(4-ethoxyfenyl)imidazo/1,5-a/chinóxalin-1,3(2H,5HJ-dion (sloučenina 26) o teplotě tání 152 až 155°C.. 8-bromo-2- (4-ethoxyphenyl) imidazo [1,5-a] quinoxaline-1,3 (2H, 5H) -dione (compound 26), m.p. 152-155 ° C.
. 2-(4-propy1fenyl)imidazo/1,5-a/chinoxalin-l,3(2H,5H)-dion (sloučenina 27) o teplotě tání 185 až 186°C.. 2- (4-propylphenyl) imidazo [1,5-a] quinoxaline-1,3 (2H, 5H) -dione (compound 27), m.p. 185-186 ° C.
25. 7-methyl-2- (4-ethoxyfenyl) imidazo/1,5-a/chinoxalin-l, 3 (2H,5H)-dion (sloučenina 28) o teplotě tání 200 až 203°C.25. 7-Methyl-2- (4-ethoxyphenyl) imidazo [1,5-a] quinoxaline-1,3 (2H, 5H) -dione (compound 28), m.p. 200-203 ° C.
. 2 - (3-brom-4-ethoxyfenyl) imidazo/1,5-a/chinoxalin-1,3 (2H, 5H) -dion (sloučenina 29) o teplotě tání 147 až 150°C... 2- (3-bromo-4-ethoxyphenyl) imidazo [1,5-a] quinoxaline-1,3 (2H, 5H) -dione (compound 29), m.p. 147-150 ° C.
'271 Z^CS^tlríěnylTimŤďazo/lTS^a/chinoxai-i-n-l—3-’(-2-H-,-5H4--dion—Cs-l-ouče^ nina 30).The compound was replaced by quinoxai-1-n-1-3 (2-H, 5H4-dione-5-C-4-thiazine 30).
. 2-{2-thienyl.) imidazo/1,5-a/chinoxalin-l,3-(2H,5H)-dion (slou- .. 2- (2-thienyl) imidazo [1,5-a] quinoxaline-1,3- (2H, 5H) -dione (comp.
cenina 31).valuables 31).
. 2- (4-acetoxyfenyl) imidazo/1,5-a/chinoxalin-l, 3 (2H, 5H) -dion (sloučenina 32) o teplotě tání 210 až 211°C.. 2- (4-acetoxyphenyl) imidazo [1,5-a] quinoxaline-1,3 (2H, 5H) -dione (Compound 32), m.p. 210-211 ° C.
Příklad 11Example 11
(sloučenina 33)(compound 33)
K suspenzi 2-(4-methoxyfenyl) imidazo/1,5-a/chinoxalin-l, 3(2H,5H)-dionu (100 mg) v bezvodém dioxanu (4 ml) se přidá brom (200 mg)·. Reakční směs se 15 minut míchá při 20°C a potom se přímo nalije do vroucí kyseliny octové (50 ml) obsahující zinkový prach (500 mg)'. Reakční směs se 5 minut vaří. pod zpětným chladičem a potom se nechá zchladnout na teplotu místnosti. Potom se směs zředí 10% roztokem methanolu v dichlormethanu (100 ml) , přefiltruje přes silikagel a z filtrátu se za vakua odstraní rozpouštědlo. K výsledné pevné látce se přidá vroucí ethanol (25 ml) a směs se zředí vodou (100 ml) . Výsledná směs se ochladí na 0°C a pevná látka se odfiltruje a vysuší. Získá se 8-brom-2-(4-methoxyfenyl) imidazo/1,5-a/chinoxalin-l, 3 (2H, 5H) -dion (sloučenina 33.) ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 154°C (za rozkladu).To a suspension of 2- (4-methoxyphenyl) imidazo [1,5-a] quinoxaline-1,3 (2H, 5H) -dione (100 mg) in anhydrous dioxane (4 mL) was added bromine (200 mg). The reaction mixture was stirred at 20 ° C for 15 min and then poured directly into boiling acetic acid (50 mL) containing zinc dust (500 mg). The reaction mixture was boiled for 5 minutes. and then allowed to cool to room temperature. The mixture was then diluted with 10% methanol in dichloromethane (100 mL), filtered through silica gel, and the solvent was removed in vacuo. To the resulting solid was added boiling ethanol (25 mL) and the mixture was diluted with water (100 mL). The resulting mixture was cooled to 0 ° C and the solid was filtered and dried. There was obtained 8-bromo-2- (4-methoxyphenyl) imidazo [1,5-a] quinoxaline-1,3 (2H, 5H) -dione (compound 33.) as a yellow solid, m.p. 154 [deg.] C ( decomposition).
Příklad 12Example 12
Následující sloučenina se získá v podstatě způsobem popsaným v příkladu 11:The following compound was obtained essentially as described in Example 11:
8-brom-2- (3-brom-4-ethoxyfenyl) imidazo/1,5-a/chinoxalin-l, 3(2H,5H)-dion (sloučenina 34) o teplotě tání 146 až 149°C.8-Bromo-2- (3-bromo-4-ethoxyphenyl) imidazo [1,5-a] quinoxaline-1,3 (2H, 5H) -dione (Compound 34), m.p. 146-149 ° C.
Příklad. 13Example. 13
Roztok obsahující 1-(2-nitrofenyl)-3-(4-ethoxyfenyl)imidazolin -2,4(1H,3H)-dion (5 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (50 ml) se v průběhu 30 minut přikape k roztoku 0,5M LDA v tetrahydrofuranu (29 ml) při -78°C. Po 20 minutách se ke směsi najednou přidá ethyl chlorformiát (1,2 ml) v tetrahydrofuranu (5 ml). Reakční směs se v průběhu 30 minut zahřeje na teplotu místnosti a potom se rozloží přídavkem nasyceného roztoku chloridu amonného. Reakční směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu a organická vrstva se vysuší. Rozpouštědlo se za vakua odstraní. Sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití 50% ethylacetátu v hexanu jako elučního Činidla se získá 5-ethoxykarbonyl-l-(2-nitrofenyl)-3- (4-ethoxyfenyl) imidazolin-2,4 (IH, 3H) -dion.A solution containing 1- (2-nitrophenyl) -3- (4-ethoxyphenyl) imidazoline -2,4 (1H, 3H) -dione (5 g) in anhydrous tetrahydrofuran (50 mL) was added dropwise to solution 0 over 30 minutes. 5M LDA in tetrahydrofuran (29 mL) at -78 ° C. After 20 minutes, ethyl chloroformate (1.2 mL) in tetrahydrofuran (5 mL) was added in one portion. The reaction mixture was warmed to room temperature over 30 minutes and then quenched by addition of saturated ammonium chloride solution. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and water and the organic layer was dried. The solvent was removed in vacuo. Column chromatography on silica gel using 50% ethyl acetate in hexane as eluent gave 5-ethoxycarbonyl-1- (2-nitrophenyl) -3- (4-ethoxyphenyl) imidazoline-2,4 (1H, 3H) -dione.
Příklad 14Example 14
H (sloučenina 35)H (compound 35)
K suspenzi obsahující zinkový prach (6 g) v kyselině octové (250 ml) se přidá 5-ethoxykarbonyl-l-(2-nitrofenyl)~3-(4-ethoxy-fenyl)-imidazolin=2,4 (IH, 3H)-dion. (2.,.5 g) .. .Směs se 15 minut vaří pod zpětným chladičem, potom se ochladí na teplotu místnosti a přefiltruje. Rozpouštědlo se odpaří za vakua a výsledná pevná látka se rozmíchá v ethanolu (50 ml) . Potom se ze směsi odfiltruje 4-hydroxy-2~ (4-ethoxyfenyl) imidazo/1,5-a/chinoxalin-1,3 (2H, 5H) -dion (sloučenina 35).To a suspension containing zinc dust (6 g) in acetic acid (250 mL) was added 5-ethoxycarbonyl-1- (2-nitrophenyl) -3- (4-ethoxyphenyl) imidazoline = 2.4 (1H, 3H) -dion. The mixture is refluxed for 15 minutes, then cooled to room temperature and filtered. The solvent was evaporated in vacuo and the resulting solid was stirred in ethanol (50 mL). Then, 4-hydroxy-2- (4-ethoxyphenyl) imidazo [1,5-a] quinoxaline-1,3 (2H, 5H) -dione (compound 35) was filtered from the mixture.
(sloučenina 36)(Compound 36)
Roztok 4-hydroxy-2- (4-ethoxyfenyl) imidazo/1,5-a/ch.inoxalin-1,3(2H,5H)-dionu (3,2 g) v oxychloridu fosforu (40 ml) se 16' hodin vaří pod zpětným chladičem. Potom se rozpouštědlo, za vakua odpaří a přidá se voda (15 ml). Hodnota pH směsi se nastaví na··A solution of 4-hydroxy-2- (4-ethoxyphenyl) imidazo [1,5-a] quinoxaline-1,3 (2H, 5H) -dione (3.2 g) in phosphorus oxychloride (40 ml) with 16 ' boiling under reflux. Then, the solvent was evaporated in vacuo and water (15 ml) was added. The pH of the mixture is adjusted to ··
7,0 pomocí hydroxidu amonného a vzniklá pevná látka se oddfiltruje a vysuší. Získá se 4-cnlor-2-(4-ethoxyfenyl) imidazo/1,5-a/cninoxalin-1,3 (2H, 5H)-dion (sloučenina- 36) .7.0 with ammonium hydroxide and the resulting solid was filtered and dried. There was thus obtained 4-chloro-2- (4-ethoxyphenyl) imidazo [1,5-a] quinoxaline-1,3 (2H, 5H) -dione (compound-36).
(sloučenina 37)(compound 37)
Roztok tetrahydrofuranu (10 ml) , amoniaku (10 ml) a 4-chlor-2-(4-ethoxyfenyl)imidazo/i,5-a/chinoxalin-l,3(2H,5H)-dionu (100 mg) se po dobu 4 hodin v zatavené trubce zahřívá na 100°C. Po ochlazení na teplotu místnosti se z reakční směsi za vakua odstraní rozpouštědlo. Pevná látka se suspenduje v 50% roztoku ethanolu ve vodě a odfiltruje. Získá se 4-amino-2-(4-ethoxyfenyl) imidaz.o/1,5-a/chinoxalin-1,3 (2H, 5H) -dion {sloučenina 37).A solution of tetrahydrofuran (10 mL), ammonia (10 mL) and 4-chloro-2- (4-ethoxyphenyl) imidazo [1,5-a] quinoxaline-1,3 (2H, 5H) -dione (100 mg) was added after Heat for 4 hours in a sealed tube at 100 ° C. After cooling to room temperature, the solvent was removed in vacuo. The solid was suspended in a 50% solution of ethanol in water and filtered. There was obtained 4-amino-2- (4-ethoxyphenyl) imidazo [1,5-a] quinoxaline-1,3 (2H, 5H) -dione (compound 37).
Příklad 17Example 17
Následující sloučeniny se připraví v podstatě způsobem popsaným v příkladu 16:The following compounds were prepared essentially as described in Example 16:
1. 4-dime thy lamino-2- (4-ethoxyfenyl) imidazo/1,5-a/chinoxalin-l, 3(2H,5H)-dion (sloučenina 38).1. 4-Dimethylamino-2- (4-ethoxyphenyl) imidazo [1,5-a] quinoxaline-1,3 (2H, 5H) -dione (Compound 38).
2. 4-n-propylamino-2- (4-ethoxyfenyl) imidazo/1,5-a/chinoxalin-1,3(2H,5H)-dion (sloučenina 39).2. 4-n-Propylamino-2- (4-ethoxyphenyl) imidazo [1,5-a] quinoxaline-1,3 (2H, 5H) -dione (compound 39).
. 4-N-methylamino-2- (4-methoxyfenyl) imidazo/1,5-a/chinoxalin-1,3(2H,5H)-dion (sloučenina 40).. 4-N-methylamino-2- (4-methoxyphenyl) imidazo [1,5-a] quinoxaline-1,3 (2H, 5H) -dione (compound 40).
Příklad 18Example 18
HH
2- (4-acetoxyfenyl) imidazo/1,5-a/chinoxalin-l ,3(2H,5H)dion (250 mg) se přidá k.ethanolu (50 ml) nasycenémuchlorovodíkem. Roztok se 2 hodiny míchá a potom zbaví rozpouštědla odpařením za vakua. Získá se 2-(4-hydroxyfenyl)imidazo/1,5-a/chinoxalin-1,3·(2Η, 5H)-dion (sloučenina 41) o teplotě tání 318 až 322°C.2- (4-acetoxyphenyl) imidazo [1,5-a] quinoxaline-1,3 (2H, 5H) -dione (250 mg) was added to ethanol (50 mL) saturated with hydrogen chloride. The solution was stirred for 2 hours and then the solvent was evaporated under vacuum. 2- (4-hydroxyphenyl) imidazo [1,5-a] quinoxaline-1,3 ' (2 ', 5H) -dione (compound 41) is obtained, m.p.
CK3 (sloučenina 42)CK 3 (compound 42)
2- (4-ethoxyfenyl, imidazo/1,5-a/chinoxalin-l,3 (2H, 5H) -aion (100 mg) se přidá k roztoku dimethylacetalu dimethylformamidu (10 ml) v dimethylformamidu (5 ml) . Reakční směs se 4 hodiny za hřívá na 100°C a vzniklý roztok se-ochladí na teplotu místnosti a nalije do vody (200 ml) . Vzniklá sraženina se oddělí a vysuší Získá se 5-N-methyl-2-(4-ethoxyfenyl, imidazo/1,5-a/chinoxalin-1,3(2H,5H)-dion (sloučenina 42) o teplotě tání 263 až 266°C.2- (4-Ethoxyphenyl, imidazo [1,5-a] quinoxaline-1,3 (2H, 5H) -aione (100 mg) was added to a solution of dimethylformamide dimethyl acetal (10 mL) in dimethylformamide (5 mL). The mixture was cooled to room temperature and poured into water (200 mL). The resulting precipitate was collected and dried to give 5-N-methyl-2- (4-ethoxyphenyl, imidazo). 1,5-a] quinoxaline-1,3 (2H, 5H) -dione (compound 42), m.p. 263-266 ° C.
2-(4-ethoxyfeny1)imidazo/1,5-a/čhinoxalin-l,3(2H, 5H) -dion .se přidá k .roztoku bezvodého dimethylformamidu (5 ml) a terc.^· butoxidu draselného (125 mg) o teplotě 50°C. Po 5 minutách se ke směsi přidá trimethylacetylchlorid (150 mg). Reakční směs se 15 minut míchá a potom se nalije do vody (25 ml) . Výsledná sraženina se oddělí, promyje ethanolem a vysuší. Získá se 3-trimethylacetoxy-2- (4-ethoxyfenyl) imidazo/1,5-a/chinoxalin-l,3 (2H, 5H) -dion (sloučenina 43).2- (4-ethoxyphenyl) imidazo [1,5-a] quinoxaline-1,3 (2H, 5H) -dione was added to a solution of anhydrous dimethylformamide (5 mL) and potassium tert-butoxide (125 mg). 50 ° C. After 5 minutes, trimethylacetyl chloride (150 mg) was added. The reaction mixture was stirred for 15 minutes and then poured into water (25 mL). The resulting precipitate was collected, washed with ethanol and dried. There was thus obtained 3-trimethylacetoxy-2- (4-ethoxyphenyl) imidazo [1,5-a] quinoxaline-1,3 (2H, 5H) -dione (compound 43).
Přiklad 21Example 21
Následující sloučeniny se připraví v podstatě způsobem popsaným v příkladu 20:The following compounds were prepared essentially as described in Example 20:
1. 3-n-propoxy-2- (4-ethoxyfenyl) imidazo/1,5-a/chinoxalin-1 (2H,5H) -c (sloučenina 44).3-n-propoxy-2- (4-ethoxyphenyl) imidazo [1,5-a] quinoxaline-1 (2H, 5H) -c (compound 44).
. 5-propionyl-2- (4-ethoxyfenyl) imiadzo/1,5-a/chinoxalin-l, 3 (2H, 5H) dion (sloučenina 45).. 5-Propionyl-2- (4-ethoxyphenyl) imiadzo [1,5-a] quinoxaline-1,3 (2H, 5H) dione (Compound 45).
Ve shora uvedeném popisu je vynález popsán na svých zvláště výhodných konkrétních provedeních. Na tato konkrétní provedení se vynález neomezuje a rozumí se, že do jeho rozsahu patří i růz- - - .né-modi-fikaee-a—úpravy, -které je běžný-- odborník -v tomto oboru......In the above description, the invention is described in its particularly preferred specific embodiments. The present invention is not limited to these particular embodiments and it is to be understood that various modifications and modifications are known to those of ordinary skill in the art.
schopen provést, aniž by se uchýlil od ducha vynálezu. Pro rozsah vynálezu jsou rozhodující pouze nároky, které následují.capable of doing so without departing from the spirit of the invention. Only the claims that follow are critical to the scope of the invention.
Claims (53)
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS92780A CZ280796B6 (en) | 1992-03-16 | 1992-03-16 | Imidazoquinoxalines |
| SK780-92A SK278870B6 (en) | 1992-03-16 | 1992-03-16 | Imidazoquinoxalines |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS92780A CZ280796B6 (en) | 1992-03-16 | 1992-03-16 | Imidazoquinoxalines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ78092A3 true CZ78092A3 (en) | 1995-10-18 |
| CZ280796B6 CZ280796B6 (en) | 1996-04-17 |
Family
ID=5340562
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS92780A CZ280796B6 (en) | 1992-03-16 | 1992-03-16 | Imidazoquinoxalines |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ280796B6 (en) |
| SK (1) | SK278870B6 (en) |
-
1992
- 1992-03-16 CZ CS92780A patent/CZ280796B6/en not_active IP Right Cessation
- 1992-03-16 SK SK780-92A patent/SK278870B6/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SK278870B6 (en) | 1998-04-08 |
| SK78092A3 (en) | 1995-08-09 |
| CZ280796B6 (en) | 1996-04-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0555391B1 (en) | Certain imidazoquinoxalines; a new class of gaba brain receptor ligands | |
| US5625063A (en) | Certain aryl fused imidazaopyrimidines; a new class of GABA brain receptor ligands | |
| US5312822A (en) | Certain oxazoloquinolinones; a new class of gaba brain receptor ligands | |
| US5840888A (en) | Certain aryl and cycloalkyl fused imidazopyrazinediones; a new class of GABA brain receptor ligands | |
| SK52496A3 (en) | Condensed pyrrolecarboxanilides | |
| US5696260A (en) | Certain cycloalkyl imidazopyrimidines, a new class of gaba brain receptor ligands | |
| US6451809B2 (en) | Oxo-pyridoimidazole-carboxamides: GABA brain receptor ligands | |
| US6013799A (en) | Certain cycloalkyl imidazopyrimides, a new class of gaba brain receptor ligands | |
| US6268496B1 (en) | Certain imidazoquinoxalines: a new class of GABA brain receptor ligands | |
| US5744603A (en) | Certain aryl substituted imidazopyrazinones: a new class of GABA brain receptor ligands | |
| WO1994025463A1 (en) | Certain aryl fused pyrrolopyrimidines; a new class of gaba brain receptor ligands | |
| US5744602A (en) | Certain imidazoquinoxalines; a new class of GABA brain receptor ligands | |
| US6013650A (en) | Certain aryl fused imidazopyrimidines; a new class of GABA brain receptor ligands | |
| CZ78092A3 (en) | Imidazoquinoxalines | |
| RU2092487C1 (en) | Imideazoquinoxalines | |
| AU641851B1 (en) | Certain imidazoquinoxalines; a new class of GABA brain receptor ligands | |
| FI98370B (en) | Process for preparing a therapeutically active 2-phenyl- substituted imidazo[1,5-a]quinoxaline-1,3(2H,5H)-dione derivative | |
| NO300773B1 (en) | Imidazoquine oxalines and their precursors | |
| NZ241986A (en) | Imidazo(1,5-a)quinoxaline-1,3,(2h,5h)-dione derivatives | |
| HU215835B (en) | Process for the preparation of imidazoquinoxaline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| CZ281084B6 (en) | Cycloalkyl and azacycloalkylpyrrolopyrimidines | |
| IE920835A1 (en) | Certain imidazoquinoxalines; a new class of gaba brain receptor ligands | |
| WO2000010973A2 (en) | Oxo-pyridoimidazole-carboxamides: gaba brain receptor ligands | |
| BG60518B1 (en) | Imidazoquinoxalines | |
| RO109943B1 (en) | Derivates of imidazokinoxaline |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20000316 |