SK1996A3 - Pharmaceutical composition for solubilisation of hardly soluble active substance in the carrier and preparation method thereof - Google Patents
Pharmaceutical composition for solubilisation of hardly soluble active substance in the carrier and preparation method thereof Download PDFInfo
- Publication number
- SK1996A3 SK1996A3 SK19-96A SK1996A SK1996A3 SK 1996 A3 SK1996 A3 SK 1996A3 SK 1996 A SK1996 A SK 1996A SK 1996 A3 SK1996 A3 SK 1996A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- oil
- carrier
- component
- weight
- fatty acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
Abstract
Description
Oblasť technikyTechnical field
Vynález sa týka farmaceutických prostriedkov s ťažko rozpustnými účinnými látkami ako aj spôsobov výroby týchto prostriedkov.The invention relates to pharmaceutical compositions containing sparingly soluble active substances and to processes for the preparation of such compositions.
Doterajší stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION
Vo všeobecnosti má podávanie farmaceutický účinnej látky orálnou aplikáciou, ako tabletami, tobolkami alebo dražé, výhody voči iným formám aplikácie, napríklad parenterálnej. Celkom subjektívne sa choroby, ktoré treba liečiť injekčné, pokladajú za závažnejšie ako choroby, pri ktorých sa podávanie tabliet, toboliek alebo dražé takmer nevníma. Predovšetkým výhodné pri týchto aplikačných formách je, že si ich pacient môže podávať sám, zatiaľ čo parenterálne aplikačné formy musí okrem niekoľko málo výnimiek, aplikovať lekár, prípadne kvalifikovaná zdravotnícka pomocná sila.In general, administration of the pharmaceutical active by oral administration, such as tablets, capsules or dragees, has advantages over other forms of administration, for example parenteral. On the whole, the diseases to be injected are considered to be more severe than those in which the administration of tablets, capsules or dragees is almost invisible. It is particularly advantageous in these dosage forms that the patient may administer them alone, while the parenteral dosage forms must be administered by a physician or qualified medical assistance, with a few exceptions.
Po podávaní a dezintegrácii orálnej aplikačnej formy pôsobí na účinnú látku kvapalina v gastrointestinálnom trakte, napríklad žalúdočná alebo črevná šťava. Mnohé účinné látky, ktoré sa majú aplikovať orálne, majú lipofilné vlastnosti a sú teda vo vodnom prostredí gastrointestinálneho traktu ťažko rozpustné. Tým sa znižuje množstvo účinnej látky schopnej resorpcie a teda i jej biologická dostupnosť. To vo všeobecnosti vedie k potrebe použitia vyšších dávok účinnej látky, ktorá sa má aplikovať. Dôsledkom toho je zvýšená biologická variabilita a nežiadúca nevyrovnanosť v účinnosti.After administration and disintegration of the oral dosage form, the active ingredient is treated with a liquid in the gastrointestinal tract, for example, gastric or intestinal juice. Many active agents to be administered orally have lipophilic properties and are therefore poorly soluble in the aqueous environment of the gastrointestinal tract. This reduces the amount of active substance capable of resorption and hence its bioavailability. This generally leads to the need to use higher doses of the active substance to be administered. This results in increased biological variability and undesirable efficacy mismatches.
Na zlepšenie rozpustnosti ťažko rozpustných účinných látok boli opísané takzvané solubilizátory, napríklad hydrofilné spolurozpúšťadlá ako etanol, propylénglykol, kvapalné polyetylénglykoly alebo lipofilné solubilizátory ako lecitín, estery mastných kyselín s polyglykolmi alebo estery mastných kyselín s glycerolpolyglykolmi. Použitie takýchto solubilizátorov je problematické vzhladom na zníženú toleranciu a nedostatočnú stabilitu aplikačnej formy, napríklad jej separačným účinkom.So-called solubilizers, for example hydrophilic cosolvents such as ethanol, propylene glycol, liquid polyethylene glycols or lipophilic solubilizers such as lecithin, fatty acid esters of polyglycols or fatty acid esters of glycerol polyglycols, have been described to improve the solubility of poorly soluble active substances. The use of such solubilizers is problematic due to the reduced tolerance and insufficient stability of the dosage form, for example by its separation effect.
V nemeckej zverejnenej prihláške DOS 40 05 190 bolo preto navrhnuté použitie parciálnych esterov mastných kyselín s glycerolom alebo parciálnych esterov s propylénglykolom. Tieto pomocné látky (kotenzidy) majú tú nevýhodu, že je ich možné získať len v úzkom rozmedzí HLB 2 až 3. To umožňuje len obmedzenú variabilitu hmotnostných pomerov jednotlivých zložiek nosiča pre účel prispôsobenia rôznym rozpustnostiam účinných látok, ktoré sa majú rozpúšťať.It has therefore been proposed in German Published Application No. 40 05 190 to use partial esters of fatty acids with glycerol or partial esters with propylene glycol. These adjuvants (co-surfactants) have the disadvantage that they can only be obtained within a narrow range of HLB 2 to 3. This allows only a limited variation in the weight ratios of the individual carrier components in order to adapt to the different solubilities of the active substances to be dissolved.
Podstata.. vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION
Vynález si kladie za cieľ zvýšiť, prípadne zlepšiť rozpustnosť, resorpčnú schopnosť a v dôsledku toho aj biologickú dostupnosť účinných látok, ktoré sa majú aplikovať orálne, voľbou predovšetkým vhodných pomocných látok.It is an object of the present invention to increase or improve the solubility, resorptive capacity and, consequently, the bioavailability of the active substances to be administered orally, by selecting in particular suitable excipients.
Táto úloha je vyriešená vynálezom, ktorý sa týka predovšetkým výhodného farmaceutického prostriedku na zlepšenú solubilizáciu vo vode ťažko rozpustnej účinnej látky v nosiči. Nosič podľa vynálezu pozostáva z nasledujúcich zložiek:This object is achieved by the invention, which relates in particular to a preferred pharmaceutical composition for improved solubilization of a water-soluble active ingredient in a carrier. The carrier according to the invention consists of the following components:
a) približne 10 až 50 % hmotnostných, vztiahnutých na hmotnosť nosiča, kotenzidu, ktorý je v podstate čistý alebo je prítomný ako zmes, s hydrofilne lipofilnou rovnováhou menšou ako 10 (hodnota HBL podľa Griffina), zvoleného zo skupiny esterov mastných kyselín s polyglycerolom a esterov mastných kyselín so sorbitanom,(a) approximately 10 to 50% by weight, based on the weight of the carrier, of a co-surfactant which is substantially pure or present as a mixture with a hydrophilic lipophilic balance of less than 10 (Griffin HBL) selected from polyglycerol fatty acid esters; sorbitan fatty acid esters,
b) približne 5 až 40 % hmotnostných, vztiahnuté na hmotnosť nosiča, farmaceutický prijateľného oleja, ktorý je v podstate čistý alebo je prítomný ako zmes a ktorý obsahuje triglycerid ako hlavnú lipofilnú zložku, ab) about 5 to 40% by weight, based on the weight of the carrier, of a pharmaceutically acceptable oil which is substantially pure or present as a mixture and which comprises triglyceride as the major lipophilic component, and
c) približne 10 až 50 % hmôt., vztiahnuté na hmotnosť nosiča, v podstate čistého alebo ako zmes prítomného neionogénneho tenzidu s hodnotou HLB väčšou ako 10 a prípadne ďalších farmaceutický prijateľných pomocných látok.c) about 10 to 50% by weight, based on the weight of the carrier, of a substantially pure or mixture of nonionic surfactant present with an HLB value greater than 10 and optionally other pharmaceutically acceptable excipients.
Okrem toho je predmetom vynálezu tiež spôsob výroby farmaceutického prostriedku obsahujúceho solubilizovanú vo vode ťažko rozpustnú účinnú látku v nosiči pozostávajúcom z uvedených zložiek. Tento prostriedok je vhodný na plnenie do foriem pre orálne dávkovacie jednotky, napríklad do škrobových toboliek, tvrdých želatínových toboliek alebo mäkkých želatínových toboliek.In addition, the present invention also provides a process for the manufacture of a pharmaceutical composition comprising a solubilized water-soluble active ingredient in a carrier consisting of said components. The composition is suitable for filling into forms for oral dosage units, for example, starch capsules, hard gelatin capsules or soft gelatin capsules.
Výrazy použité vyššie a ďalej sú v rámci opisu vynálezu definované nasledovne:The terms used hereinbefore and hereinafter are defined in the description of the invention as follows:
Výraz farmaceutický prostriedok definuje zmes solubilizovanej, vo vode ťažko rozpustnej účinnej látky alebo zmesi účinných látok v nosiči pozostávajúcom z uvedených zložiek, ktorú je možné spracovať na orálne aplikačné formy, s výhodou na škrobové, tvrdé želatínové alebo mäkké želatínové tobolky.The term pharmaceutical composition defines a mixture of a solubilized, water-insoluble active ingredient or a mixture of the active ingredients in a carrier consisting of said ingredients which can be formulated into oral dosage forms, preferably starch, hard gelatin or soft gelatin capsules.
Výraz solubilizovaný alebo solubilizácia vo vode ťažko rozpustnej účinnej látky alebo zmesi účinných látok definuje dispergačný proces pôsobením vhodného solubilizačného činidla, ktorý zvyšuje dispergačnú schopnosť látky tak, že sa terapeuticky účinná dávka dokonale rozpustí alebo aspoň sa stane parciálnym rozpúšťacím procesom biologicky dostupnou. Výraz dispergačná schopnosť definuje merítko pre tvorbu mikroemulzií, pravých molekulárnych roztokov účinných látok a pomocných látok vo vode ako aj koloidných roztokov, napríklad roztokov asociačných koloidov alebo molekulárnych koloidov, ktoré sú číre alebo opalescentné a prípadne po filtrácii, predovšetkým pri použití sterilných filtrov približne s priemerom pórov 5 až 10 pm, neobsahujú žiadne pevné častice, alebo napríklad micelárriych roztokov alebo sferokoloidov, ktoré sa môžu rozdeliť iba v ultracentrifúge. Dispergačná schopnosť sa môže uviesť napríklad v mg alebo mmol na liter vody.The term solubilized or solubilized in a sparingly water-soluble active ingredient or active ingredient mixture defines a dispersion process by the action of a suitable solubilizing agent which enhances the dispersing ability of the substance so that the therapeutically effective dose is completely dissolved or at least becomes a partial dissolution process bioavailable. The term dispersant defines a measure for the formation of microemulsions, true molecular solutions of active ingredients and excipients in water, as well as colloidal solutions, for example association colloid or molecular colloid solutions which are clear or opalescent and possibly after filtration, in particular using sterile filters of approximately diameter 5 to 10 µm pores, do not contain any solid particles, or, for example, micellar solutions or sphero colloids, which can only be resolved in the ultracentrifuge. The dispersing ability can be reported, for example, in mg or mmol per liter of water.
Farmaceutická vo vode ťažko rozpustná účinná látka alebo zmes účinných látok má rozpustnosť vo vode menšiu ako 500 mg/1000 ml, s výhodou nižšiu ako 200 mg/ml.A sparingly water-soluble active ingredient or active ingredient mixture has a water solubility of less than 500 mg / 1000 ml, preferably less than 200 mg / ml.
Predovšetkým vhodné ťažko rozpustné účinné látky sú imunosupresívne látky s makrolidnou štruktúrou, napríklad cyklosporín A, cyklosporín G, rapamycín, takrolimus, deoxyspergualín, mykofenolát-mofetil, gusperimus, nesteroidné antiflogistiká, napríklad kyselina acetylsalicylová, ibuprofén, prípadne S(+)-ibuprofén, indometacín, diklofenak, piroxikam, meloxikam, tenoxikam, naproxén, ketoprofén, flurbiprofén, fenoprofén, felbinak, sulidak, etodolak, oxyfenbutazón, fenylbutazón, nabumeton, dihydropyridínové deriváty s kardiovaskulárnou účinnosťou, napríklad nifedipín, nitrendipín, nimodipín, nisoldipín, isradipín, felodipín, amlodipín, nilvadipín, lacidipín, benidipín, masnidipín, fumidipín, niguldipín, neuroterapeutiká, napríklad kyselina a-lipoová, muramylové peptidy, napríklad muramyldipeptid alebo muramyltripeptid, romurtid, vitamíny rozpustné v tukoch, napríklad vitamín A, D, E alebo F; alkaloidy, napríklad vinkopektín, ninkristín, vinblastín, rezerpín, kodeín, námelové alkaloidy, napríklad bromokriptín, dihydroergotamín, dihydroergokristín, protinádorové prostriedky, napríklad chlorambucil, etoposid, teniposid, idoxifen, tallimustin, teloxantron, tirapazin, v carzelesin, dexniguldipín, intoplicín, idarubicín, miltefosin, trofosfamid, teloxantron, melfalan, lomustin, 4,5-bis-(4'-fluóranilíno)ftalimid, imunomodulátory, napríklad tymoktonán, prezatid - octan meďnatý; protiinfekčné prostriedky, napríklad erytromycín, daunorubicín, graminicín, doxorubicín, amfotericín B, gentamycín, leukomycín, streptomycín, ganefromycín, rifamexil, ramoplanín, spiramycín; antimykotiká, napríklad flukonazol, ketokonazol, intrakonazol, antagonisti ^-receptora, napríklad famotidín, cimetidín, ranitidín, roxatidín, nizatidín, omepramol, inhibítory proteínkinázy, napríklad N-[4-metyl-3-(4-pyridín-3-ylpyrimidín-2-ylamino)-fenyl]-benzamid, N-benzoylstaurosporín; inhibítory HIV-1-proteázy, napríklad BOC-PhecPhe-Val-Phe-morfolín alebo jeho 0-[2-(2-metoxyetoxy)acetoxy]-derivát; antagonosti leukotriénu, napríklad N-[4—(5-cyklopentyloxykarbonylamino-l-metylindol-3-yl-metyl) 5Particularly suitable sparingly soluble active substances are immunosuppressive agents with a macrolide structure, for example cyclosporin A, cyclosporin G, rapamycin, tacrolimus, deoxyspergualin, mycophenolate mofetil, gusperimus, non-steroidal anti-inflammatory drugs, e.g. , diclofenac, piroxicam, meloxicam, tenoxicam, naproxen, ketoprofen, flurbiprofen, fenoprofen, felbinac, sulidac, etodolac, oxyfenbutazone, phenylbutazone, nabumetone, dihydropyridine derivatives with cardiovascularipin activity, nitrodipipine, nitodisipipine, nipradedipine, nilvadipine, lacidipine, benidipine, masnidipine, fumidipine, niguldipine, neurotherapeutics such as α-lipoic acid, muramyl peptides such as muramyldipeptide or muramyltripeptide, romurtide, fat-soluble vitamins such as vitamin A, D, E or F; alkaloids, for example, vincropectin, nincristine, vinblastine, reserpine, codeine, ergot alkaloids, for example bromocriptine, dihydroergotamine, dihydroergocristine, antitumor agents, for example chlorambucil, etoposide, teniposide, idoxifen, tallimustine, tirimine, tinarpine, teloxantrinin, teloxantrinine miltefosine, trophosphamide, teloxantrone, melphalan, lomustine, 4,5-bis- (4'-fluoroanilino) phthalimide, immunomodulators such as thymoctonan, presatide copper (I) acetate; anti-infective agents such as erythromycin, daunorubicin, graminicin, doxorubicin, amphotericin B, gentamycin, leukomycin, streptomycin, ganefromycin, rifamexil, ramoplanin, spiramycin; antifungals such as fluconazole, ketoconazole, intraconazole, β-receptor antagonists such as famotidine, cimetidine, ranitidine, roxatidine, nizatidine, omepramol, protein kinase inhibitors such as N- [4-methyl-3- (4-pyridin-3-ylpyrimidine-2) -ylamino) -phenyl] -benzamide, N-benzoylstaurosporine; HIV-1 protease inhibitors, for example BOC-Phe c Phe-Val-Phe-morpholine or its O- [2- (2-methoxyethoxy) acetoxy] derivative; leukotriene antagonists such as N- [4- (5-cyclopentyloxycarbonylamino-1-methylindol-3-ylmethyl) 5
-3-metoxybenzoyl]-2-vinyloxy]benzolsulfónamid.-3-methoxybenzoyl] -2-vinyloxy] benzenesulfonamide.
Predovšetkým výhodné sú cyklosporíny, rapamycín, takrolimus, deoxyspergualín, mykofenolát-mofetil, nifedipín, nimodipín, etoposid, ibuprofén a kyselín a-lipoová.Particularly preferred are cyclosporins, rapamycin, tacrolimus, deoxyspergualin, mycophenolate mofetil, nifedipine, nimodipine, etoposide, ibuprofen and α-lipoic acids.
Namiesto toho, aby farmaceutický prostriedok obsahoval samotnú účinnú látku vo forme voľnej kyseliny alebo v podobe zásady, môže byť účinná látka vo farmaceutickom prostriedku obsiahnutá vo forme farmaceutický prijateľnej soli, napríklad ako hydrobromid, hydrochlorid, mezylát, acetát, sukcinát, laktát, tartrát, fumarát, sulfát, maleát a podobne.Instead of containing the active ingredient in free acid or base form alone, the active ingredient in the pharmaceutical composition may be in the form of a pharmaceutically acceptable salt, such as hydrobromide, hydrochloride, mesylate, acetate, succinate, lactate, tartrate, fumarate , sulfate, maleate and the like.
Koncentrácia účinnej látky alebo kombinácia účinných látok sa určí podľa dávky, ktorá sa má aplikovať. Môže predstavovať 1 až 30 % hmotnostných, s výhodou 5 až 20 % hmotnostných, predovšetkým 5 až 12 % hmotnostných, vztiahnuté na hmotnosť nosiča.The concentration of active ingredient or combination of active ingredients is determined by the dose to be administered. It may represent 1 to 30% by weight, preferably 5 to 20% by weight, in particular 5 to 12% by weight, based on the weight of the carrier.
Nosič pre uvedené účinné látky alebo kombináciu účinných látok je definovaný nasledovne:The carrier for said active substances or combination of active substances is defined as follows:
Požiadavky v podstate čistý” vo vzťahu ku zložke obsiahnutej v nosiči definuje stupeň čistoty vyšší ako 90 %, v s výhodou vyšší ako 95 %, tejto zložky pred jej zmiešaním s ostatnými zložkami nosiča. S výhodou má zložky definovaná ako v podstate čistá jednoznačne definovanú štruktúru a zloženie.Requirements substantially pure in relation to the component contained in the carrier defines a degree of purity greater than 90%, preferably greater than 95%, of this component before mixing it with the other components of the carrier. Preferably, the components defined as substantially pure have a clearly defined structure and composition.
Zložkami, ktoré sú prítomné v nosiči ako zmesi môžu byť zmesi prírodných látok, zloženie ktorých závisí od samotnej suroviny, jej izolácie a ďalšieho spracovania. Zložky takýchto zmesí sú uvedené v špecifikáciách výrobcu.The components present in the carrier as a mixture may be mixtures of natural substances, the composition of which depends on the raw material itself, its isolation and further processing. The components of such mixtures are listed in the manufacturer's specifications.
Ester mastnej kyseliny s polyglycerolom, ktorý tvorí zložku a) pozostáva z v podstate čistého esteru mastnej kyseliny s polyglycerolom alebo zo zmesi esterov mastných kyselín s polyglycerolom, pričom polyglycerol obsahuje s výhodou až vrátane 10 glycerolových jednotiek, ktoré sú esteri fikované 1 až 10 acylovými zvyškami nasýtených alebo nenasýtených karboxylových kyselín obsahujúcich párny počet 8 až 20 atómov uhlíka.The polyglycerol fatty acid ester of component (a) consists essentially of a substantially pure polyglycerol fatty acid ester or a mixture of polyglycerol fatty acid esters, the polyglycerol preferably containing up to and including 10 glycerol units which are esterified with 1 to 10 acyl residues saturated or unsaturated carboxylic acids containing an even number of 8 to 20 carbon atoms.
Acylový zvyšok nasýtenej karboxylovej kyseliny, ktorý obsahuje párny počet 8 až 20 atómov uhlíka, ktorý esterifikuje polyglycerol, má s výhodou rovný reťazec s 12, 14, 16 a 18 atómami uhlíka, napríklad n-dodekanoylový zvyšok, n-tetradekanoylový zvyšok, n-hexadekanoylový zvyšok alebo n-oktadekanoylový zvyšok.The acyl radical of a saturated carboxylic acid containing an even number of 8 to 20 carbon atoms that esterifies polyglycerol preferably has a straight chain of 12, 14, 16 and 18 carbon atoms, for example, n-dodecanoyl, n-tetradecanoyl, n-hexadecanoyl or an n-octadecanoyl residue.
Acylový zvyšok nenasýtenej karboxylovej kyseliny obsahujúci párny počet 8 až 20 atómov uhlíka, ktorý esterifikuje polyglycerol, má s výhodou rovný reťazec s 12, 14, 16 a 18 atómami uhlíka a obsahuje 1 dvojitú väzbu, napríklad 9-cis-dodecenoylový zvyšok, 9-cis-tetradecenoylový zvyšok, 9-cis-hexadecenoylový zvyšok alebo 9-cis-oktadecenoylový zvyšok.The acyl residue of an unsaturated carboxylic acid having an even number of 8 to 20 carbon atoms that esterifies polyglycerol preferably has a straight chain of 12, 14, 16 and 18 carbon atoms and contains 1 double bond, for example a 9-cis-dodecenoyl residue, 9-cis -tetradecenoyl, 9-cis-hexadecenoyl or 9-cis-octadecenoyl.
Pre uvedené acylové zvyšky sa môžu tiež používať názvy uvedené v zátvorkách.The names in parentheses may also be used for the indicated acyl residues.
Okrem toho sa môžu pre uvedené acylové zvyšky používať tiež nasledujúce názvy:In addition, the following names may also be used for the acyl radicals mentioned:
9-cis-dodecenoyl (lauroleoyl), 9-cis-tetradecenoyl (myristoleoyl), 9-cis-hexadecenoyl (palmitoleoyl), 6-cis-oktadecenoyl (petroseloyl), 6-trans-oktadecenoyl (petroselaidoyl), 9-cis-oktadecenoyl (oleoyl), 9-trans-oktadecenoyl (elaidoyl), 11-cis-oktadecenoyl (vakcenoyl), 9-cis-ikosenoyl n-dodekanoyl (lauroyl), n-tetradekanoyl n-hexadekanoyl (palmitoyl), n-oktadekanoyl (gadoleoyl), (myristoyl), (stearoyl), n-ikosanoy1 (arachidoyl).9-cis-dodecenoyl (lauroleoyl), 9-cis-tetradecenoyl (myristoleoyl), 9-cis-hexadecenoyl (palmitoleoyl), 6-cis-octadecenoyl (petroseloyl), 6-trans-octadecenoyl (petroselaidoyl), 9-cis-octadec (oleoyl), 9-trans-octadecenoyl (elaidoyl), 11-cis-octadecenoyl (vaccenoyl), 9-cis-icosenoyl n-dodecanoyl (lauroyl), n-tetradecanoyl n-hexadecanoyl (palmitoyl), n-octadecanoyl (g) , (myristoyl), (stearoyl), n-icosanoyl (arachidoyl).
Vhodnými estermi mastných kyselín s polyglycerolom s jednoznačne definovanou štruktúrou sú napríklad diglycerolmonokaprát, diglycerolmonolaurát, diglyceroldiizostearát, diglycerolmonoizostearát, diglyceroltetrastearát (polyglyceryl-2-tetrastearát), triglycerolmonooleát (polyglyceryl-3-monooleát), triglycerolmonolaurát, triglycerolmonostearát (poly glyceryl-3-stearát), triglycerolmonoizostearát, hexaglyceroldioleát, (polyglycerol-6-dioleát), hexaglyceroldistearát, (polyglycerol-6-distearát), dekaglyceroldioleát, (polyglycerol-10-dioleát), dekaglyceroltetraoleát, (polyglycerol-10-tetraoleát), dekaglyceroldekaoleát, (polyglycerol-10-dekaoleát), dekaglyceroldekastearát, (polyglycerol-10- dekastearát). v zátvorkách je uvedená nomenklatúra CTFA. Tieto produkty sa dajú získať na trhu pod ochrannou známkou CaprolR (ochranná známka firmy Karlshams USA Inc., Columbus, Ohio). Presné označenie produktov: CAPROL 2G4S, 3GO, 3GS, 6G20, 6G2S, 10G20, 10G40, 10G100, 10G10S. Ďalšie produkty je možné získať od firmy Solvay Alkali GmBH, D-3002 Hannover pod označením DGLC-MC, DGLC-ML, DGLC-DISOS, DGLC-MISOS, TGLC-ML a TGLC-MISOS.Suitable fatty acid esters of polyglycerol with a clearly defined structure are, for example, diglycerol monocaprate, diglycerol monolaurate, diglycerol diisostearate, diglycerol monoisostearate, diglycerol tetrastearate (polyglyceryl-2-tetrastearate), triglycerol monooleateate (triglycerol monooleateate) triglycerol mono-isostearate, hexaglycerol dioleate, (polyglycerol-6-dioleate), hexaglycerol distearate, (polyglycerol-6-distearate), decaglycerol dioleate, (polyglycerol-10-dioleate), decaglycerol tetraoleate, (polyglycerol-deca-oleateol), ), decaglycerol decastearate, (polyglycerol-10-decastrate). the CTFA nomenclature is enclosed in brackets. These products are commercially available under the trademark Caprol R (trademark of Karlshams USA Inc., Columbus, Ohio). Exact product designation: CAPROL 2G4S, 3GO, 3GS, 6G20, 6G2S, 10G20, 10G40, 10G100, 10G10S. Other products are available from Solvay Alkali GmBH, D-3002 Hannover under the designation DGLC-MC, DGLC-ML, DGLC-DISOS, DGLC-MISOS, TGLC-ML and TGLC-MISOS.
Zmes rôznych esterov mastných kyselín s polyglycerolom je definovaná pod názvami ako dekaglycerolmono- di-oleát, polyglycerolester zmiešaných mastných kyselín, polyglycerolester mastných kyselín, polyglycerolkaprát, kokoát, laurát, lanolinát, izostearát alebo ricinolát a je možné získať ich na trhu pod slovnými známkami Triodan“ a HomodanR (ochranné známky firmy Grinsted Products, Grinsted, Dánsko), exaktnými názvami produktov: TRIODAN 20, 55, R90 a HOMODAN MO, Radiamuls3* (ochranná známka firmy Petrofina (FÍNA), Brusel, Belgicko), exaktným názvom produktu RADIAMULS Poly 2253, názvom CAPROL PGE 860 alebo slovnými známkami PlurolR (ochranné známky firmy Gattefossé Establissements, Saint-Priest, Francúzsko), exaktným označením produktu PLUROL Stearique WL 1009 alebo PLUROL Oleique WL 1173. Ďalšie produkty je možné získať pod označením PGLC-C 1010 S, PGLC-C 0810, PGLC-C 1010/S, PGLC-L T 2010, PGLC-LAN 0510/S, PGLC-CT 2010/90, PGLC-ISOS T UE, PGLC-R UE, PGLC-ISOS 0410 firmy Solvay Alkali GmbH, D-3002 Hannover.The mixture of different fatty acid esters with polyglycerol is defined by the names deca-glycerol mono-di-oleate, polyglycerol ester of mixed fatty acids, polyglycerol ester of fatty acids, polyglycerol caprate, cocoate, laurate, lanolinate, isostearate or ricinolate and can be obtained on the market under the words " and Homodan R (trademarks of Grinsted Products, Grinsted, Denmark), with the exact product names: TRIODAN 20, 55, R90 and HOMODAN MO, Radiamuls 3 * (trademark of Petrofina (FIN), Brussels, Belgium), the exact product name RADIAMULS Poly 2253, the name CAPROL PGE 860 or the word marks Plurol R (trademarks of Gattefossé Establissements, Saint-Priest, France), the exact product designation PLUROL Stearique WL 1009 or PLUROL Oleique WL 1173. Other products available under PGLC-C 1010 PGLC-C 0810, PGLC-C 1010 / S, PGLC-L T 2010, PGLC-LAN 0510 / S, PGLC-CT 2010/90 ISOS T UE, PGLC-R UE, PGLC-ISOS 0410 of Solvay Alkali GmbH, D-3002 Hannover.
Vymenované estery mastných kyselín s polyglycerolom spĺňajú podmienky uvedené vo Foodechemical Codex FCC III pod Monographs na str. 232, ktoré sa týkajú opisu, požiadaviek a testov. Dôležité sú predovšetkým opisy produktov publikované vymenovanými výrobcami s údajmi pre príslušný produkt, predovšetkým špecifikáciami ako je obsah monoesteru, bod skvapnutia, voľný glycerol, voľná mastná kyselina, jódové číslo, forma, antioxidanty, hodnota HLB, vlastnosti a trvanlivosť.Said polyglycerol fatty acid esters meet the conditions set forth in Foodechemical Codex FCC III under Monographs on p. 232 concerning the description, requirements and tests. Of particular importance are product descriptions published by the listed manufacturers with data for the product concerned, in particular specifications such as monoester content, drop point, free glycerol, free fatty acid, iodine number, form, antioxidants, HLB value, properties and durability.
Uvedené estery mastných kyselín s polyglycerolom spĺňajú predovšetkým požiadavky podľa čísla E 475 Nariadenia Európskeho spoločenstva v oblasti prísad do potravín (Smernica ES 74/329) ako aj nariadenia U.S. FDA Code 21 CRF § 172.854.Said polyglycerol fatty acid esters meet in particular the requirements of E 475 of the European Community Ingredients Regulation (EC Directive 74/329) and U.S. Pat. FDA Code 21 CRF § 172.854.
Ester mastnej kyseliny so sorbitanom zložky a) pozostáva s výhodou z esteru mastnej kyseliny so sorbitanom v podstate čistého alebo zo zmesi rôznych esterov mastných kyselín so sorbitanom, pričom sorbitan je esterifikovaný 1 až 3 acylovými zvyškami nasýtenej alebo nenasýtenej karboxylovej kyseliny s priamym reťazcom, ktorá obsahuje párny počet 8 až 20 atómov uhlíka.The sorbitan fatty acid ester of component (a) preferably comprises a sorbitan fatty acid ester of substantially pure or a mixture of different fatty acid esters of sorbitan, wherein the sorbitan is esterified with 1 to 3 acyl residues of a straight or straight chain saturated or unsaturated carboxylic acid containing an even number of 8 to 20 carbon atoms.
Acylový zvyšok nasýtenej karboxylovej kyseliny obsahujúci párny počet 8 až 20 atómov uhlíka, ktorý esterifikuje sorbitan, má s výhodou priamy reťazec a obsahuje 12, 14, 16 a 18 atómov uhlíka, napríklad n-dodekanoylový zvyšok, n-tetradekanoylový zvyšok, n-hexadekanoylový zvyšok a n-oktadekanoylový zvyšok.The acyl residue of a saturated carboxylic acid having an even number of 8 to 20 carbon atoms that esterifies sorbitan is preferably straight chain and contains 12, 14, 16 and 18 carbon atoms, for example n-dodecanoyl, n-tetradecanoyl, n-hexadecanoyl and an n-octadecanoyl residue.
Acylový zvyšok nenasýtenej karboxylovej kyseliny obsahujúci párny počet 8 až 20 atómov má s výhodou priamy reťazec a obsahuje 12, 14, 16 a 18 atómov uhlíka, napríklad oleylový zvyšok.The acyl radical of an unsaturated carboxylic acid having an even number of 8 to 20 atoms preferably has a straight chain and contains 12, 14, 16 and 18 carbon atoms, for example an oleyl radical.
Vhodnými estermi mastných kyselín so sorbitanom sú predovšetkým sorbitanmonolaurát, sorbitanmonopalmitát, sorbitanmonostearát, sorbitanmonooleát, sorbitanseskvioleát, sorbitantrioleát a sorbitantristearát. Tieto produkty je možné získať na trhu pod slovnou známkou SpanR (ochranná známka firmy Atlas, Wilmington, USA), s exaktnými názvami produktov SPAN 20, 40, 60, 65, 80 a 85, Arlacel1* (ochranná známka formy Atlas), s exaktnými názvami produktov: ARLACEL 20, 40, 60, 80, 83, 85 a C, CrillR (ochranná známka firmy Croda Chemicals, Co wick Halí, Snaith Goole, GB), s exaktnými názvami produktov: CRILL 1, 3 a 4, DehymulsR (ochranná známka firmy Henkel, Dtisseldorf, SRN), s exaktnými názvami produktov DEHYMLUS SML, SMO, SMS, SSO, FamodanR (ochranná známka firmy Grinsted Products, Grinsted, Dánsko), s exaktnými názvami produktov FAMODAN MS a TS, CapmulR (ochranná známka firmy Karlshamns USA Inc., Columbus, Ohio), s exaktnými názvami CAPMUL S a 0, RadiasurfR (ochranná známka firmy Petreofina (FÍNA), Brusel, Belgicko), s exaktnými názvami produktov RADIASURF 7125, 7135, 7145 a 7155.Suitable sorbitan fatty acid esters are in particular sorbitan monolaurate, sorbitan monopalmitate, sorbitan monostearate, sorbitan monooleate, sorbitan quioleate, sorbitan trioleate and sorbitan tristearate. These products can be obtained on the market under the word mark Span R (trademark of Atlas, Wilmington, USA), with the exact names SPAN 20, 40, 60, 65, 80 and 85, Arlacel 1 * (trademark of Atlas form), with exact product names: ARLACEL 20, 40, 60, 80, 83, 85 and C, Crill R (trademark of Croda Chemicals, Co wick Halí, Snaith Goole, GB), with exact product names: CRILL 1, 3 and 4 , Dehymuls R (Trademark of Henkel, Dtisseldorf, Germany), with exact product names DEHYMLUS SML, SMO, SMS, SSO, Famodan R (Trademark of Grinsted Products, Grinsted, Denmark), with exact product names FAMODAN MS and TS, Capmul R (Trademark of Karlshamns USA Inc., Columbus, Ohio), with exact names CAPMUL S and 0, Radiasurf R (Trademark of Petreofina (FIN), Brussels, Belgium), with exact product names RADIASURF 7125, 7135, 7145 and 7155.
Uvedené estery mastných kyselín so sorbitanom a uvedené estery mastných kyselín s polyglycerolom spĺňajú podmienky uvedené v British Pharmacopeia (špecifická monografia) alebo v Ph. Helv. VI. Dôležité sú predovšetkým opisy produktov publikované uvedenými výrobcami s údajmi pre príslušný produkt, predovšetkým špecifikáciami ako je forma, farba, hodnota HLB, viskozita, stúpajúca teplota topenia a rozpustnosť.Said sorbitan fatty acid esters and said polyglycerol fatty acid esters meet the conditions set forth in the British Pharmacopeia (specific monograph) or in Ph. Helv. VI. Of particular importance are the product descriptions published by the said manufacturers with data for the product in question, in particular specifications such as form, color, HLB value, viscosity, increasing melting point and solubility.
Zložka a) má hodnotu HLB menšiu ako 10. V nosiči je obsiahnutá v množstve 10 až 50 % hmotnostných, s výhodou 15 až 40 % hmotnostných, výhodnejšie 15 až 20 % hmotnostných, vztiahnuté na celkovú hmotnosť nosiča. Zložka a) môže tiež pozostávať zo zmesi uvedených esterov mastných kyselín s polyglycerolom alebo zo zmesi uvedených esterov mastných kyselín so sorbitanom alebo zo zmesi uvedených esterov mastných kyselín s polyglycerolom s uvedenými estermi mastných kyselín so sorbitanom.Component a) has an HLB value of less than 10. The carrier is present in an amount of 10 to 50% by weight, preferably 15 to 40% by weight, more preferably 15 to 20% by weight, based on the total weight of the carrier. Component a) may also consist of a mixture of said polyglycerol fatty acid esters or a mixture of said sorbitan fatty acid esters or a mixture of said polyglycerol fatty acid esters with said sorbitan fatty acid esters.
Farmaceutický prijateľným olejom b) je triglycerid prírodného pôvodu alebo syntetický alebo polosyntetický, v podstate čistý triglycerid. Výhodný je triglycerid prírodného pôvodu, v ktorom je glycerol esterifikovaný acylovými zvyškami nasýtených alebo nenasýtených karboxylových kyselín obsahujúcich párny počet 8 až 20 atómov uhlíka. Takéto acylové zvyšky sú definované vyššie, napríklad n-dodekanoylový zvyšok, n-tetradekanoylový zvyšok, n-hexadekanoylový zvyšok, n-oktadekanoylový zvyšok alebo oleylový zvyšok.The pharmaceutically acceptable oil b) is a triglyceride of natural origin or a synthetic or semi-synthetic, substantially pure triglyceride. Preference is given to a triglyceride of natural origin in which the glycerol is esterified with acyl residues of saturated or unsaturated carboxylic acids containing an even number of 8 to 20 carbon atoms. Such acyl radicals are as defined above, for example, an n-dodecanoyl radical, n-tetradecanoyl radical, n-hexadecanoyl radical, n-octadecanoyl radical or oleyl radical.
Vhodnými triglyceridmi prírodného pôvodu sú napríklad arašidový olej, sézamový olej, slnečnicový olej, olivový olej, olej z kukuričných klíčkov, sójový olej, ricínový olej, olej z bavlníkových semien, repkový olej, olej z bodliaka, olej z hroznových zŕn, rybací olej alebo neutrálny olej.Suitable triglycerides of natural origin are, for example, peanut oil, sesame oil, sunflower oil, olive oil, corn germ oil, soybean oil, castor oil, cottonseed oil, rapeseed oil, thistle oil, grape oil, fish oil or neutral oil.
Zložka b) je v nosiči obsiahnutá v množstve približne 5 až 40 % hmotnostných, s výhodou 10 až 35 % hmotnostných, vztiahnuté na celkovú hmotnosť nosiča. Zložka b) môže tiež pozostávať zo zmesí vymenovaných farmaceutický prijateľných olejov.Component b) is present in the carrier in an amount of about 5 to 40% by weight, preferably 10 to 35% by weight, based on the total weight of the carrier. Component (b) may also consist of mixtures of said pharmaceutically acceptable oils.
Neionogénny tenzid zložky c) s hodnotou HLB väčšou ako 10 je s výhodou amfifilná látka, ktorej hydrofilná zložka pozostáva z polyetylénoxidu, pričom priemerná molekulová hmotnosť polyetylénoxidového podielu je približne 600 až 2500, zodpovedajúca 15 až 60 etylénoxidovým jednotkám.The nonionic surfactant of component c) having an HLB value greater than 10 is preferably an amphiphilic substance whose hydrophilic component consists of polyethylene oxide, wherein the average molecular weight of the polyethylene oxide moiety is about 600 to 2500, corresponding to 15 to 60 ethylene oxide units.
Vhodnými neionogénnymi tenzidmi sú napríklad reakčné produkty prírodného alebo hydrogénovaného ricínového oleja s etylénoxidom. Takéto produkty je možné získať na trhu napríklad pod obchodnými známkami Cremophor1*, NiccolR a EmulginR. Vhodnými neionogénnymi tenzidmi sú tiež estery mastných kyselín s polyoxyetylénsorbitanom (polysorbáty), napríklad POE-(20)-sorbitanmonolaurát, POE-(20)-sorbitanmonopalmitát, POE-(20)-sorbitantriesterát, P0E-(20)-sorbitanmonooleát alebo POE-(20)-sorbitantrioleát. ako aj estery mastných kyselín s polyoxyetylénom, napríklad POE-(20,30,40,50)-stearát. Takéto produkty je možné získať na trhu pod ochrannými známkami TweenR a MyrjR.Suitable nonionic surfactants are, for example, the reaction products of natural or hydrogenated castor oil with ethylene oxide. Such products can be obtained, for example, under the trademarks Cremophor 1 *, Niccol R and Emulgin R. Suitable nonionic surfactants are also fatty acid esters of polyoxyethylene sorbitan (polysorbates), for example, POE- (20) sorbitan monolaurate, POE- (20) sorbitan monopalmitate, POE- (20) sorbitan entriesterate, POE- (20) sorbitan monourea 20) -sorbitantrioleát. as well as polyoxyethylene fatty acid esters such as POE (20,30,40,50) stearate. Such products are commercially available under the trademarks Tween R and Myrj R.
Zložka c) je obsiahnutá v nosiči v množstve približne 10 a 50 % hmotnostných, s výhodou 20 až 45 % hmotnostných, vztiahnuté na celkovú hmotnosť nosiča. Zložka c) môže tiež pozostávať zo zmesí vymenovaných farmaceutický prijateľných neionogénnych tenzidov.Component c) is present in the carrier in an amount of about 10 and 50% by weight, preferably 20 to 45% by weight, based on the total weight of the carrier. Component c) may also consist of mixtures of said pharmaceutically acceptable nonionic surfactants.
K nosiču sa pridajú vhodné farmaceutický prijateľné doplnkové pomocné látky v takom množstve, aby doplnili množstvo zložiek a), b) a c) ako i účinných látok alebo kombinácie účinných látok na 100 % hmotnostných. Doplnkové pomocné látky môžu byť prítomné v nosiči v množstve 0 % až 75 % hmotnostných. Doplnkové pomocné látky sú podmienené voľbou farmaceutickej aplikačnej formy. V prípade kvapalných aplikačných foriem, ako kvapiek, suspenzií alebo náplní do toboliek sa pridávajú farmaceutický prijateľné bežné rozpúšťadlá, ako etanol, propanol, izopropanol, propylénglykol, polyetylénglykol, glycerol alebo voda alebo ich zmesi.Suitable pharmaceutically acceptable adjuvants are added to the carrier in such an amount as to supplement the amounts of components (a), (b) and (c) as well as the active compounds or the active compound combination to 100% by weight. The adjuvants may be present in the carrier in an amount of 0% to 75% by weight. Supplementary excipients are subject to the choice of pharmaceutical dosage form. In the case of liquid dosage forms such as drops, suspensions, or capsules, pharmaceutically acceptable conventional solvents such as ethanol, propanol, isopropanol, propylene glycol, polyethylene glycol, glycerol or water or mixtures thereof are added.
Ďalej sa môžu pridať bežne používané pomocné látky, napríklad konzervačné činidlá ako benzylakohol, etanol, ester kyseliny p-hydroxybenzoovej, kyselina sorbová; antioxidanty ako tokoferoly, butylhydroxyanizol, butylhydroxytoluol, kyselina askorbová, askorbylpalmitát; stabilizátory ako kyselina citrónová, kyselina vínna, kyselina etyléndiamíntetraoctová (EDTA); ochuťovacie alebo aromatizačné látky.In addition, commonly used excipients can be added, for example preservatives such as benzyl alcohol, ethanol, p-hydroxybenzoic acid ester, sorbic acid; antioxidants such as tocopherols, butylhydroxyanisole, butylhydroxytoluol, ascorbic acid, ascorbyl palmitate; stabilizers such as citric acid, tartaric acid, ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA); flavoring or flavoring substances.
Pre náplne želatínových toboliek sú vhodné zvyčajne konzistenčné prostriedky alebo zmäkčovadlá na dosiahnutie stabilného želatínového obalu. Takýmito pomocnými látkami sú napríklad sorbit, sorbitan, polyvinylpyrolidón, hydroxypropylmetylcelulóza (HPMC), hydroxypropylcelulóza, metylcelulóza alebo oxid kremičitý.For gelatine capsule fillers, usually a preservative or plasticizer is suitable to provide a stable gelatin shell. Such excipients are, for example, sorbitol, sorbitan, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), hydroxypropylcellulose, methylcellulose or silica.
Predmetom vynálezu je tiež spôsob výroby vyššie definovaného farmaceutického prostriedku, ktorý sa vyznačuje tým, že sa navzájom zmiešajú v ľubovoľnom poradí zložky a), b) a c) a prípadne ďalšie farmaceutický prijateľné pomocné látky, v tejto zmesi sa disperguje vo vode ťažko rozpustná farmaceutický účinná látka a disperzia sa prípadne upraví do vhodnej, orálne aplikovateľnej formy.The present invention also provides a process for the preparation of a pharmaceutical composition as defined above, characterized in that they are mixed with one another in any order of components a), b) and c) and optionally further pharmaceutically acceptable excipients, dispersing a sparingly water-soluble pharmaceutically active ingredient. optionally, the compound and dispersion are formulated in a suitable, orally administrable form.
Dispergovanie účinnej látky alebo kombinácie účinných látok sa môže uskutočniť po zmiešaní zložiek a), b) a c) ako aj ostatných pomocných látok. Alternatívne je možné účinnú látku alebo kombináciu účinných látok dispergovať v jedinej zložke alebo v zmesi dvoch vymenovaných zložiek a zostávajúce zložky pridať. Solubilizačné respektívne dispergačné pochody sa môžu urýchliť zahrievaním jednotlivých zložiek alebo ich zmesí. Výhodné sú také reakčné podmienky, ktoré podporujú tvorbu koloidné disperznej fázy.The dispersion of the active ingredient or combination of active ingredients may be effected by mixing components (a), (b) and (c) as well as other excipients. Alternatively, the active ingredient or active ingredient combination may be dispersed in a single ingredient or in a mixture of the two ingredients and the remaining ingredients added. Solubilization or dispersion processes can be accelerated by heating the individual components or mixtures thereof. Preference is given to reaction conditions which promote the formation of a colloidal dispersion phase.
V prítomnosti účinných látok citlivých na kyslík sa spôsob podlá vynálezu uskutočňuje pod ochrannou atmosférou, napríklad pod dusíkom, héliom alebo argónom. Kyslík prítomný v kvapalných zložkách sa môže odstrániť vopred pôsobením vákua, napríklad s 0,005 až 0,01 MPa, alebo účinkom ultrazvuku. Pre tento postup je vhodná reakčná nádoba s dvojitou stenou a miešadlom.In the presence of oxygen-sensitive active substances, the process according to the invention is carried out under a protective atmosphere, for example under nitrogen, helium or argon. The oxygen present in the liquid components may be removed beforehand by the application of a vacuum, for example at 0.005 to 0.01 MPa, or by ultrasound. A double-walled reaction vessel with stirrer is suitable for this process.
Zapracovanie so orálne aplikovateľnej formy sa uskutočňuje všeobecne známym spôsobom. Na výrobu orálnych kvapalných foriem ako kvapiek, suspenzií, emulzií a podobne sa používajú bežné metodiky, uvedené v štandardných publikáciách, ako je Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis alebo Remington's Pharmaceutical Science.The incorporation from the orally administrable form is carried out in a manner known per se. For the manufacture of oral liquid forms such as drops, suspensions, emulsions and the like, conventional methods are used, as described in standard publications such as Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis or Remington's Pharmaceutical Science.
Tobolky sú s výhodou dvojdielne želatínové tobolky, ktoré sa vyrábajú prípadne za prídavku glycerolu alebo sorbitolu a rozpúšťajú sa bezprostredne pôsobením žalúdočných štiav. Alternatívne sa môžu použiť škrobové tobolky, napríklad produkty firmy Capsugel/Warner Lambert predávané pod ochrannou známkou CapillR. Do toboliek sa môžu primiešať ďalšie pomocné látky a plnidlá, ako laktóza, škrob, mazadlá, ako škrob alebo stearát horečnatý. V mäkkých tobolkách môžu byť dostatočne obsiahnuté kvapaliny ako lecitín, tuky, oleje, parafínový olej alebo kvapalný polyetylénglykol. Vhodné sú v závislosti od dávkovania dvojité tobolky s veľkosťou 0 až 4, s výhodou 0 ažThe capsules are preferably two-piece gelatin capsules, which are optionally prepared with the addition of glycerol or sorbitol and are dissolved immediately by the action of gastric juices. Alternatively, starch capsules can be used, for example, Capsugel / Warner Lambert products sold under the trademark Capill R. Other excipients and fillers, such as lactose, starch, lubricants, such as starch or magnesium stearate, may be mixed into the capsules. Liquids such as lecithin, fats, oils, paraffin oil or liquid polyethylene glycol may be sufficiently contained in the soft capsules. Depending on the dosage, 0 to 4, preferably 0 to 4, size capsules are suitable depending on the dosage
2. Vhodné sú produkty firiem Shionogi, Casugel alebo Scherer.2. Shionogi, Casugel or Scherer products are suitable.
Príklady uskutočnenia vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Nasledujúce príklady ilustrujú vynález, bez toho aby obmedzovali jeho rozsah, definovaný vyššie. Účinné látky v nich uvedené reprezentujú všetky vyššie vymenované účinné látky. Teplotné údaje sú v stupňoch Celzia.The following examples illustrate the invention without limiting its scope as defined above. The active substances mentioned therein represent all the above-mentioned active substances. Temperature data is in degrees Celsius.
Príklad 1Example 1
Receptúra na plnenie do mäkkých želatínových toboliek; množstvá uvedené v mg na hotovú tobolku; formát mäkkých želatínových toboliek: 22 miním, podlhovastéRecipe for filling into soft gelatine capsules; amounts in mg per finished capsule; soft gelatin capsule format: 22 min, elongated
1. Cyklosporín A (USP XXII/Pharm. Eur.)100,0Cyclosporin A (USP XXII / Pharm. Eur.) 100.0
2. P0E-(40)-hydrogenovaný ricínový olej400,02. P0E- (40) -hydrogenated castor oil 400.0
3. (CREMOPHOR RH 40, NICCOL HCO 40, SIMULSOL 1293)3. (CREMOPHOR RH 40, NICCOL HCO 40, SIMULSOL 1293)
3. di/tri/tetraglycerolester mastnej kyseliny238,0 (FCC/TRIODAN 20)3. Fatty acid di / tri / tetraglycerol ester238.0 (FCC / TRIODAN 20)
4. sézamový olej (DAB 10)160,04. sesame oil (DAB 10) 160.0
5. α-tokoferol (DAB 10)2,05. α-tocopherol (DAB 10) 2.0
6. etanol (DAB 10)100,06. ethanol (DAB 10) 100.0
Zložky 2 až 4 sa zmiešajú za súčasného zohrievania na teplotu 40° v kotlíku z nehrdzavejúcej ocele, opatreného miešadlom. Potom sa roztok účinkom podtlaku zbaví plynu. K číremu roztoku sa pridá antioxidant 5, následne sa v ňom disperguje účinná látka cyklosporín A. Po pridaní etanolu sa mieša celá dávka, až sa docieli číry roztok. Po ochladení asi na 20° sa roztok naplní do mäkkých želatínových toboliek. Na vyrovnanie straty vzniknutej odparením obsahuje dávka v porovnaní s vyššie uvedenou receptúrou o 30 až 60 mg väčšie množstvo etanolu.Components 2 to 4 are mixed while heating to 40 ° in a stainless steel kettle equipped with a stirrer. The solution was then degassed by vacuum. The antioxidant 5 is added to the clear solution, followed by the dispersion of the active substance cyclosporin A. After the addition of ethanol, the whole batch is stirred until a clear solution is obtained. After cooling to about 20 °, the solution is filled into soft gelatin capsules. In order to compensate for the evaporative loss, the dose contains 30 to 60 mg of ethanol in comparison with the above formula.
Steny mäkkých želatínových toboliek obsahujú okrem želatíny pomocné látky, ktoré ovplyvňujú ich konzistenciu, napríklad glycerol alebo/a propylénglykol alebo sorbitol alebo/a manitol. Steny môžu ďalej obsahovať pigmenty alebo farbivá, napríklad oxid titaničitý, oxid železitý, chinolínovú žlť alebo cochinealovú karmínovú A.The walls of the soft gelatin capsules contain, in addition to gelatin, excipients which affect their consistency, for example glycerol and / or propylene glycol or sorbitol and / or mannitol. The walls may further comprise pigments or dyes, for example titanium dioxide, iron oxide, quinoline yellow or coquinine carmine A.
Príklad 2Example 2
Receptúra na plnenie do tvrdých želatínových toboliek alebo do škrobových toboliek, množstvá uvedené v kg na dávkuFormulation for filling into hard gelatine capsules or starch capsules, quantities in kg per dose
1. Nifedipín (DAB 10)1. Nifedipine (DAB 10)
2. POE-(20)-sorbitanmonooleát (polysorbát 20 Pharm. Eur., TWEEN 20)2. POE- (20) sorbitan monooleate (polysorbate 20 Pharm. Eur., TWEEN 20)
3. triglycerolmono/dioleát (FCC-CAPROL 3G0)3. triglycerol mono / dioleate (FCC-CAPROL 3G0)
4. neutrálny olej (MIGLYOL 812, CAPTEX 300/400)4. neutral oil (MIGLYOL 812, CAPTEX 300/400)
20,020.0
168,0168.0
28,028.0
84,084.0
Všetky zložky receptúry sa zmiešajú pri teplote 45° vo vyhrievanom kotli s dvojitou stenou s objemom 300 1 a miešajú sa tak dlho, kým sa získa číry roztok. Dávky číreho, ochladeného roztoku po 300 mg sa plnia do tvrdých želatínových toboliek s veľkosťou 1, ktorým sa dodala nepriehľadnosť zmesí oxidu titaničitého s oxidom železitým.All the ingredients of the recipe were mixed at 45 ° in a 300 L heated double-walled boiler and mixed until a clear solution was obtained. Doses of 300 mg clear, cooled solution are filled into size 1 hard gelatin capsules, which have rendered opaque titanium dioxide / iron oxide mixtures opaque.
Naplnené tobolky sa opatria tesniacou páskou. Vzhľadom k citlivosti nifedipínu na svetlo sa všetky operácie procesu musia uskutočňovať bez prístupu denného svetla.The filled capsules are provided with sealing tape. Because of the light sensitivity of nifedipine, all process operations must be performed without daylight access.
Príklad 3Example 3
Receptúra na plnenie do sklenenej fľaše. Prostriedok je vhodný na orálnu aplikáciu ako kvapkací roztok, ktorý sa plní do 40 ml kvapkacích fľaštičiek. Údaje o množstve v gramoch.Recipe for filling into a glass bottle. The composition is suitable for oral administration as a drip solution which is filled into 40 ml drop bottles. Quantity data in grams.
1. Nimodipín (DAB 10)3,01. Nimodipine (DAB 10) 3.0
2. P0E-(60)-hydrogenovaný ricínový olej15,0 (CREMOPHOR RH 60, NICCOL HCO 60, SIMULSOL 1294)2. P0E- (60) -hydrogenated castor oil15.0 (CREMOPHOR RH 60, NICCOL HCO 60, SIMULSOL 1294)
3. sorbitanmonolaurát (BCP 1973, SPAN 20)8,53. Sorbitan monolaurate (BCP 1973, SPAN 20) 8.5
4. slnečnicový olej (DAB 10)8,54. Sunflower oil (DAB 10) 8.5
5. propylénglykol5,05. propylene glycol5.0
Príprava roztoku sa uskutočňuje analogicky s príkladom 2.The preparation of the solution is carried out analogously to Example 2.
Príklad 4Example 4
Receptúra na plnenie do mäkkých želatínových toboliek; údaje o množstve v mg na hotovú tobolku, formát mäkkých želatínových toboliek: 4 miním, podlhovastéRecipe for filling into soft gelatine capsules; quantity data in mg per finished capsule, soft gelatin capsule format: 4 minimum, oblong
1. takrolimus10,01. tacrolimus10.0
2. POE-(35)-ricínový olej (CREMOPHOR EL)72,02. POE- (35) -ricin oil (CREMOPHOR EL) 72.0
3. sorbitanmonooleát (SPAN 80)72,03. Sorbitan monooleate (SPAN 80) 72.0
4. neutrálny olej32,04. neutral oil32.0
5. α-tokoferol1,05. α-tocopherol1,0
6. propylénglykol (DAB 10)5,06. propylene glycol (DAB 10) 5.0
Príprava toboliek sa uskutočňuje analogicky s príkladomThe preparation of the capsules is carried out analogously to the example
1. Na dodanie konzistencie stenám toboliek je vhodný predovšetkým propylénglykol.1. Propylene glycol is particularly suitable for imparting consistency to capsule walls.
Príklad 5Example 5
Receptúra na plnenie tvrdých želatínových toboliek; údaje o množstve sa vzťahujú na náplň tobolky s veľkosťou 0Recipe for filling hard gelatine capsules; the quantity data refer to a cartridge size 0
1. α-lipoová kyselina100,01. α-Lipoic acid100.0
2. POE-(40)-stearát (US/NF, MYRJ 52 S)80,02. POE- (40) -stearate (US / NF, MYRJ 52 S) 80.0
3. tetraglykolstearát (FCC, TRIODAN 55)215,03. Tetraglycol stearate (FCC, TRIODAN 55) 215.0
4. sézamový olej160,04. sesame oil 160.0
5. butylhydroxyanizol0,55. butylhydroxyanisole 0.5
Príprava roztoku sa uskutočňuje analogicky s príkladomThe preparation of the solution is carried out analogously to the example
2. Pritom je potrebné vziať do úvahy citlivosť kyseliny lipoovej na kyslík.2. The sensitivity of lipoic acid to oxygen shall be taken into account.
Príklad 6Example 6
Receptúra na plnenie mäkkých želatínových toboliek; údaje o množstve v mg na hotovú tobolku, formát mäkkých želatínových toboliek: 6 minim, podlhovastéRecipe for filling soft gelatine capsules; quantity data in mg per finished capsule, soft gelatin capsule format: 6 minima, oblong
1. rapamycín20,01. Rapamycin20.0
2. POLYSORBAT 80 (TWEEN 80)150,02. POLYSORBAT 80 (TWEEN 80) 150.0
3. sorbitanmonooleát25,03. sorbitan monooleate25.0
4. neutrálny olej75,04. neutral oil75.0
5. askorbylpalmitát0,55. Ascorbyl palmitate 0.5
6. benzylakohol (DAB 10)5,06. Benzyl alcohol (DAB 10) 5.0
Príprava sa uskutočňuje analogicky s príkladom 1, pričom sa benzylalkohol pridáva ako posledná látka.The preparation is carried out analogously to Example 1, with benzyl alcohol being added last.
Príklad 7Example 7
Receptúra na plnenie do mäkkých želatínových toboliek; údaje o množstve v mg na hotovú tobolku.Recipe for filling into soft gelatine capsules; data in mg per finished capsule.
1. Etoposid1. Etoposide
2. P0E-(40)-hydrogenovaný ricínový olej2. P0E- (40) -hydrogenated castor oil
3. di-/tri-/tetraglycerollaurát (TGLC-laurát T2010 Solvay Alkali GmbH)3. Di- / tri- / tetraglycerol laurate (TGLC-laurate T2010 Solvay Alkali GmbH)
4. olej z kukuričných klíčkov4. Corn germ oil
5. etanol5. Ethanol
100,0100.0
400,0400.0
160,0160.0
230,0230.0
100,0100.0
Príprava sa uskutočňuje analogicky s príkladom 1.The preparation is carried out analogously to Example 1.
Príklad 8Example 8
Receptúra na plnenie mäkkých želatínových toboliek; údaje o množstve v mg na hotovú tobolku, formát mäkkých želatínových toboliek: 9,5 minim, podlhovastéRecipe for filling soft gelatine capsules; quantity data in mg per finished capsule, soft gelatin capsule format: 9.5 minim, elongated
1. S(+)-ibuprofén100,01. S (+) - ibuprofen 100.0
2. POLYSORBAT 60 (TWEEN 60)210,02. POLYSORBAT 60 (TWEEN 60) 210.0
3. Hexaglyceroldioleát (CAPROL 6G20)130,03. Hexaglycerol dioleate (CAPROL 6G20) 130.0
4. ricínový olej60,04. Castor oil60.0
Príprava sa uskutočňuje analogicky s príkladom 1.The preparation is carried out analogously to Example 1.
Claims (10)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4322826A DE4322826A1 (en) | 1993-07-08 | 1993-07-08 | Pharmaceutical preparation |
| PCT/EP1994/002238 WO1995001785A1 (en) | 1993-07-08 | 1994-07-08 | Pharmaceutical compositions for hardly soluble active substances |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK1996A3 true SK1996A3 (en) | 1997-04-09 |
| SK280615B6 SK280615B6 (en) | 2000-05-16 |
Family
ID=6492300
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK19-96A SK280615B6 (en) | 1993-07-08 | 1994-07-08 | Pharmaceutical compositions for solubilisation of hardly soluble active substances in carrier, and process for preparing thereof |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (3) | EP0710103B1 (en) |
| JP (4) | JPH08512303A (en) |
| KR (2) | KR100359044B1 (en) |
| CN (2) | CN1313154C (en) |
| AT (3) | ATE201985T1 (en) |
| AU (2) | AU689486B2 (en) |
| BR (1) | BR9407002A (en) |
| CA (2) | CA2164100A1 (en) |
| CY (2) | CY2308B1 (en) |
| CZ (1) | CZ291401B6 (en) |
| DE (6) | DE4322826A1 (en) |
| DK (3) | DK0710104T3 (en) |
| ES (3) | ES2218046T3 (en) |
| FI (2) | FI116197B (en) |
| GR (1) | GR3036571T3 (en) |
| HU (2) | HU228127B1 (en) |
| NO (2) | NO306929B1 (en) |
| NZ (2) | NZ269552A (en) |
| PL (1) | PL179717B1 (en) |
| PT (2) | PT1092429E (en) |
| RU (1) | RU2140291C1 (en) |
| SI (1) | SI1092429T1 (en) |
| SK (1) | SK280615B6 (en) |
| WO (2) | WO1995001785A1 (en) |
Families Citing this family (66)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH686761A5 (en) | 1993-05-27 | 1996-06-28 | Sandoz Ag | Pharmaceutical formulations. |
| DE4322826A1 (en) * | 1993-07-08 | 1995-01-12 | Galenik Labor Freiburg Gmbh | Pharmaceutical preparation |
| GB9409778D0 (en) | 1994-05-16 | 1994-07-06 | Dumex Ltd As | Compositions |
| US6413536B1 (en) * | 1995-06-07 | 2002-07-02 | Southern Biosystems, Inc. | High viscosity liquid controlled delivery system and medical or surgical device |
| US6696413B2 (en) * | 1995-06-16 | 2004-02-24 | Hexal Ag | Pharmaceutical preparation with cyclosporin A |
| FR2736550B1 (en) | 1995-07-14 | 1998-07-24 | Sandoz Sa | PHARMACEUTICAL COMPOSITION IN THE FORM OF A SOLID DISPERSION COMPRISING A MACROLIDE AND A VEHICLE |
| GB9514878D0 (en) * | 1995-07-20 | 1995-09-20 | Danbiosyst Uk | Vitamin E as a solubilizer for drugs contained in lipid vehicles |
| GB2317562B (en) * | 1995-07-20 | 1999-08-18 | Danbiosyst Uk | Lipid vehicle drug delivery composition containing vitamin E |
| US5597582A (en) * | 1995-09-12 | 1997-01-28 | Sanofi | Oral gel capsule formulation of 1,2,4-benzotriazine oxides |
| DE19544507B4 (en) * | 1995-11-29 | 2007-11-15 | Novartis Ag | Cyclosporin containing preparations |
| CZ288631B6 (en) * | 1996-01-18 | 2001-08-15 | Galena, A. S. | Therapeutic preparations containing cyclosporin |
| CZ288739B6 (en) * | 1996-08-01 | 2001-08-15 | Galena, A. S. | Cyclosporin containing medicinal preparations |
| US6458373B1 (en) | 1997-01-07 | 2002-10-01 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Emulsion vehicle for poorly soluble drugs |
| GB9705813D0 (en) * | 1997-03-20 | 1997-05-07 | Smithkline Beecham Plc | Novel compositions |
| EP0978288A4 (en) * | 1997-04-11 | 2006-07-12 | Astellas Pharma Inc | Medicinal composition |
| US6365180B1 (en) * | 1998-01-20 | 2002-04-02 | Glenn A. Meyer | Oral liquid compositions |
| ID25908A (en) * | 1998-03-06 | 2000-11-09 | Novartis Ag | EMULSION PRACTONCENTRATES CONTAINING CYCLOSPORINE OR MACROLIDES |
| US7030155B2 (en) | 1998-06-05 | 2006-04-18 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Emulsion vehicle for poorly soluble drugs |
| GB2344520A (en) * | 1998-12-08 | 2000-06-14 | Phares Pharm Res Nv | Pharmaceutical carriers comprising lipids and polymers |
| CA2386277A1 (en) * | 1999-10-01 | 2001-04-12 | Natco Pharma Limited | An improved pharmaceutical composition and a process for its preparation |
| US7732404B2 (en) | 1999-12-30 | 2010-06-08 | Dexcel Ltd | Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin |
| US20020035107A1 (en) | 2000-06-20 | 2002-03-21 | Stefan Henke | Highly concentrated stable meloxicam solutions |
| EP1336408A4 (en) * | 2000-11-24 | 2005-01-19 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Water-soluble liquid internal medicine |
| DE10161077A1 (en) | 2001-12-12 | 2003-06-18 | Boehringer Ingelheim Vetmed | Highly concentrated stable meloxicam solutions for needleless injection |
| JP4251988B2 (en) | 2001-12-14 | 2009-04-08 | ヤーゴテック アクチェンゲゼルシャフト | Pharmaceutical formulations containing cyclosporine and uses thereof |
| KR100533458B1 (en) | 2002-07-20 | 2005-12-07 | 대화제약 주식회사 | Composition for solubilization of paclitaxel and preparation method thereof |
| GB2391473B (en) * | 2002-08-02 | 2004-07-07 | Satishchandra Punambhai Patel | Pharmaceutical compositions |
| US8992980B2 (en) | 2002-10-25 | 2015-03-31 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Water-soluble meloxicam granules |
| WO2004069247A1 (en) | 2003-02-06 | 2004-08-19 | Cipla Ltd | Topical immunotherapy and compositions for use therein |
| WO2004073692A1 (en) * | 2003-02-18 | 2004-09-02 | Yamashita, Shinji | Hard capsule of hardly water-soluble drug |
| CA2533013C (en) * | 2003-07-17 | 2011-07-26 | Banner Pharmacaps, Inc. | Controlled release preparations |
| EP1568369A1 (en) | 2004-02-23 | 2005-08-31 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of meloxicam for the treatment of respiratory diseases in pigs |
| TW200616681A (en) * | 2004-10-05 | 2006-06-01 | Recordati Ireland Ltd | Lercanidipine capsules |
| GB0425255D0 (en) * | 2004-11-16 | 2004-12-15 | Novartis Ag | Pharmaceutical composition |
| US20070027105A1 (en) | 2005-07-26 | 2007-02-01 | Alza Corporation | Peroxide removal from drug delivery vehicle |
| EA200800451A1 (en) * | 2005-07-28 | 2008-08-29 | Релайэнт Фармасьютикалз, Инк. | TREATMENT OF DIHYDROPYRIDINE BLOCKERS OF CALCIUM CHANNELS AND FATTY ACIDS OF OMEGA-3 AND THEIR COMBINED PRODUCT |
| GB0526419D0 (en) * | 2005-12-23 | 2006-02-08 | Cyclacel Ltd | Formulation |
| PT2117521E (en) | 2006-11-03 | 2012-09-10 | Durect Corp | Transdermal delivery systems comprising bupivacaine |
| EP1952807A1 (en) | 2007-01-24 | 2008-08-06 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Sirolimus formulation |
| ITMI20070720A1 (en) * | 2007-04-06 | 2008-10-07 | Monteresearch Srl | ORAL COMPOSITIONS CONTAINING TACROLIMUS IN AMORPHOUS FORM |
| US11304960B2 (en) | 2009-01-08 | 2022-04-19 | Chandrashekar Giliyar | Steroidal compositions |
| EA023244B1 (en) * | 2009-04-10 | 2016-05-31 | Хаян Ки | Method for preventing cell senescence |
| CN102647971B (en) | 2009-10-12 | 2016-03-16 | 贝林格尔.英格海姆维特梅迪卡有限公司 | For comprising the container of the compositions of meloxicam |
| AU2010347598B2 (en) | 2010-03-03 | 2014-11-27 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of meloxicam for the long-term treatment of musculoskeletal disorders in cats |
| US9795568B2 (en) | 2010-05-05 | 2017-10-24 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Low concentration meloxicam tablets |
| US9034858B2 (en) | 2010-11-30 | 2015-05-19 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US20180153904A1 (en) | 2010-11-30 | 2018-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US9358241B2 (en) | 2010-11-30 | 2016-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US20120148675A1 (en) | 2010-12-10 | 2012-06-14 | Basawaraj Chickmath | Testosterone undecanoate compositions |
| JP5970224B2 (en) | 2011-07-11 | 2016-08-17 | 株式会社日本自動車部品総合研究所 | Spark plug for internal combustion engine |
| KR20140071913A (en) * | 2012-12-04 | 2014-06-12 | 삼성정밀화학 주식회사 | Food composition and soft capsule including the same |
| BR112015025347A2 (en) * | 2013-04-09 | 2017-07-18 | Boston Biomedical Inc | 2-acetyl naphtho [2-3-b] furan-4,9-dione for use in cancer treatment |
| US9498485B2 (en) | 2014-08-28 | 2016-11-22 | Lipocine Inc. | Bioavailable solid state (17-β)-hydroxy-4-androsten-3-one esters |
| US20170246187A1 (en) | 2014-08-28 | 2017-08-31 | Lipocine Inc. | (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE |
| CN107106644B (en) * | 2014-11-07 | 2022-04-15 | 卓越治疗有限公司 | Cyclosporin-containing compositions |
| CN105828827A (en) | 2014-11-21 | 2016-08-03 | 杭州领业医药科技有限公司 | Solid preparation comprising tofogliflozin and method for producing same |
| EP3445362B1 (en) | 2016-04-20 | 2021-09-22 | VeroScience LLC | Composition and method for treating metabolic disorders |
| US11559530B2 (en) | 2016-11-28 | 2023-01-24 | Lipocine Inc. | Oral testosterone undecanoate therapy |
| WO2019079623A1 (en) * | 2017-10-18 | 2019-04-25 | Veroscience Llc | Improved bromocriptine formulations |
| MA51999B1 (en) * | 2018-03-14 | 2024-02-29 | Kandy Therapeutics Ltd | NEW PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING TWO NK-1/NK-3 RECEPTOR ANTAGONISTS. |
| CN108853044B (en) * | 2018-07-06 | 2020-11-06 | 郑州明泽医药科技有限公司 | Nifedipine sustained release tablet and preparation method thereof |
| WO2021146215A1 (en) | 2020-01-13 | 2021-07-22 | Durect Corporation | Sustained release drug delivery systems with reduced impurities and related methods |
| KR102524312B1 (en) * | 2020-12-15 | 2023-04-21 | 윤관식 | Water-soluble emulsion composition comprising ecdysteroid |
| KR102583074B1 (en) * | 2021-01-25 | 2023-09-25 | 윤관식 | Water-soluble emulsion composition comprising natural polyphenolic compound |
| WO2022131656A1 (en) * | 2020-12-15 | 2022-06-23 | 윤관식 | Alkaloid-containing, water-soluble emulsified composition |
| CN113041236B (en) * | 2021-03-23 | 2023-03-10 | 广州新济药业科技有限公司 | Flurbiprofen cataplasm and preparation method thereof |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1132518A (en) * | 1965-02-18 | 1968-11-06 | Richardson Merrell Inc | Medicinal composition |
| IT1090703B (en) * | 1976-12-03 | 1985-06-26 | Scherer Ltd R P | IMPROVEMENT IN USEFUL COMPOSITIONS SUCH AS DRUG VEHICLES |
| GB8903804D0 (en) * | 1989-02-20 | 1989-04-05 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
| GB8630273D0 (en) * | 1986-12-18 | 1987-01-28 | Til Medical Ltd | Pharmaceutical delivery systems |
| GB2222770B (en) * | 1988-09-16 | 1992-07-29 | Sandoz Ltd | Pharmaceutical compositions containing cyclosporins |
| WO1990014837A1 (en) * | 1989-05-25 | 1990-12-13 | Chiron Corporation | Adjuvant formulation comprising a submicron oil droplet emulsion |
| JPH0525037A (en) * | 1991-07-01 | 1993-02-02 | Upjohn Co:The | Oral administrative enzyme sensitive enteric coating |
| DE4322826A1 (en) * | 1993-07-08 | 1995-01-12 | Galenik Labor Freiburg Gmbh | Pharmaceutical preparation |
-
1993
- 1993-07-08 DE DE4322826A patent/DE4322826A1/en not_active Withdrawn
-
1994
- 1994-07-08 KR KR1019960700042A patent/KR100359044B1/en not_active IP Right Cessation
- 1994-07-08 AT AT94922269T patent/ATE201985T1/en active
- 1994-07-08 AT AT00122248T patent/ATE261720T1/en active
- 1994-07-08 NZ NZ269552A patent/NZ269552A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-07-08 ES ES00122248T patent/ES2218046T3/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-08 HU HU9503965A patent/HU228127B1/en not_active IP Right Cessation
- 1994-07-08 AT AT94923715T patent/ATE172876T1/en not_active IP Right Cessation
- 1994-07-08 AU AU73457/94A patent/AU689486B2/en not_active Expired
- 1994-07-08 KR KR1019960700026A patent/KR100386533B1/en not_active IP Right Cessation
- 1994-07-08 DK DK94923715T patent/DK0710104T3/en active
- 1994-07-08 PT PT00122248T patent/PT1092429E/en unknown
- 1994-07-08 DE DE59410365T patent/DE59410365D1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-08 JP JP7503833A patent/JPH08512303A/en active Pending
- 1994-07-08 AU AU73850/94A patent/AU7385094A/en not_active Abandoned
- 1994-07-08 WO PCT/EP1994/002238 patent/WO1995001785A1/en active IP Right Grant
- 1994-07-08 ES ES94923715T patent/ES2124420T3/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-08 DE DE4494851T patent/DE4494851D2/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-08 EP EP94922269A patent/EP0710103B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-08 ES ES94922269T patent/ES2159564T3/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-08 EP EP94923715A patent/EP0710104B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-08 HU HU9503868A patent/HU223073B1/en active IP Right Grant
- 1994-07-08 DE DE59407239T patent/DE59407239D1/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-08 CN CNB031522890A patent/CN1313154C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-08 PL PL94312255A patent/PL179717B1/en unknown
- 1994-07-08 PT PT94922269T patent/PT710103E/en unknown
- 1994-07-08 DK DK00122248T patent/DK1092429T3/en active
- 1994-07-08 RU RU96102012A patent/RU2140291C1/en active
- 1994-07-08 SK SK19-96A patent/SK280615B6/en not_active IP Right Cessation
- 1994-07-08 CN CN94192714A patent/CN1121853C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-08 WO PCT/EP1994/002248 patent/WO1995001786A1/en active IP Right Grant
- 1994-07-08 SI SI9430465T patent/SI1092429T1/en unknown
- 1994-07-08 CA CA002164100A patent/CA2164100A1/en not_active Abandoned
- 1994-07-08 CZ CZ199645A patent/CZ291401B6/en not_active IP Right Cessation
- 1994-07-08 DE DE4494850T patent/DE4494850D2/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-08 JP JP7503830A patent/JPH08512301A/en active Pending
- 1994-07-08 BR BR9407002A patent/BR9407002A/en not_active Application Discontinuation
- 1994-07-08 EP EP00122248A patent/EP1092429B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-08 DE DE59409787T patent/DE59409787D1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-08 DK DK94922269T patent/DK0710103T3/en active
- 1994-07-08 CA CA002166204A patent/CA2166204C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-08 NZ NZ269808A patent/NZ269808A/en not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-01-03 FI FI960032A patent/FI116197B/en active IP Right Grant
- 1996-01-04 FI FI960042A patent/FI116714B/en not_active IP Right Cessation
- 1996-01-05 NO NO960062A patent/NO306929B1/en not_active IP Right Cessation
- 1996-01-05 NO NO960069A patent/NO306763B1/en not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-09-10 GR GR20010401428T patent/GR3036571T3/en unknown
-
2002
- 2002-12-12 CY CY0200068A patent/CY2308B1/en unknown
-
2005
- 2005-09-08 CY CY0500049A patent/CY2604B2/en unknown
-
2009
- 2009-02-04 JP JP2009023837A patent/JP2009138008A/en not_active Withdrawn
-
2011
- 2011-03-24 JP JP2011066324A patent/JP2011153150A/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK1996A3 (en) | Pharmaceutical composition for solubilisation of hardly soluble active substance in the carrier and preparation method thereof | |
| US20050048087A1 (en) | Pharmaceutical compositions for sparingly soluble therapeutic agents | |
| US5725878A (en) | Pharmaceutical composition comprising HIV protease inhibiting compounds | |
| KR100587551B1 (en) | Pharmaceutical compositions containing an omega-3 fatty acid oil | |
| SK286178B6 (en) | Pharmaceutical composition containing a macrolide and an acid, a method of stabilising a macrolide against the degradation and using of an acid to its stabilisation | |
| KR20050083609A (en) | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporin for oral administration | |
| MXPA05001352A (en) | Pharmaceutical formulation comprising cyclosporin, propylene glycol ester and non-ionic surfactant. | |
| SI9720010A (en) | Cyclosporin-containing soft capsule preparations | |
| AU3043400A (en) | Cyclosporin solution | |
| JPH07267875A (en) | Liquid preparation containing high concentration of aureobasidin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20140708 |