SK1742003A3

SK1742003A3 - Therapeutic combinations of a CETP inhibitor and atorvastatin

Info

Publication number: SK1742003A3
Application number: SK174-2003A
Authority: SK
Inventors: Charles Lester Shear
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 2000-08-15
Filing date: 2001-07-23
Publication date: 2004-06-08
Also published as: UY26883A1; TNSN01125A1; EP1309329A2; AU2001270937A1; BG107515A; DZ3409A1; WO2002013797A3; CN1735416A; CZ2003390A3; SV2003000600A; WO2002013797A2; MXPA03001419A; HUP0303083A3; IS6700A; CA2419406A1; HRP20030104A2; NO20030725D0; KR20030069983A; ECSP034478A; JP2004506008A

Description

Terapeutická kombinácia

Oblasť techniky

Vynález sa týka farmaceutických kombinácií inhibítorov prenašačového proteínu cholesterylestérov (CETP) , najmä etylestéru [2R, 4S]-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]-2-etyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny, a atorvastatínu a jeho metabolitov a farmaceutický vhodných solí týchto zlúčenín.

Doterajší stav techniky

Etylestér [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]-2-etyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovej kyseliny je popísaný v prihláške

PCT/IB99/01532, zverejnenej 30. marca 2000 ako WO 00/17164, ako inhibítor CETP pre zvyšovanie hladiny určitých lipidov v plazme a znižovanie hladiny určitých iných lipidov v plazme, ktorý teda umožňuje prevenciu a liečenie chorôb, ako lipidových abnormalít, aterosklerózy a kardiovaskulárnych chorôb. V tejto zverejnenej prihláške je tiež popísaná kombinácia triedy 4-karboxyamino-2-substituovaných 1,2,3,4tetrahydrochinolínov s prednostnou skupinou inhibítorov

3-hydroxy-3-metylglutaryl-koenzým A (HMG-CoA) reduktázy, ktorými sú lovastatín, simvastatín, pravastatín, fluvastatín, atorvastatín a rivastatín.

V US predbežnej prihláške č. 60/168 051 rovnakého prihlasovateľa, podanej 30. novembra 1999, sú popísané kryštalické formy etylestéru [ 2 R, 4 S ] — 4 — [ (3,5 — bistrifluórmetylbenzyl)-metoxykarbonylamino]-2-etyl-6trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H—chinolín-1-karboxylovéj kyseliny, najmä bezvodej a monoetano-látovej kryštalickej formy.

V US predbežnej prihláške č. 60/167 967 rovnakého prihlasovateľa, podanej 30. novembra 1999, sú popísané spôsoby výroby etylestéru [2R,4S]-4-[(3,5bistrifluórmetylbenzyl)metoxy-karbonylamino]-2-etyl-6trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín—1-karboxylovej kyseliny.

Premena 3-hydroxy-3-metylglutaryl-koenzýmu A (HMG-CoA) na mevalonát je časným a rýchlosť určujúcim stupňom biosyntetickej dráhy cholesterolu. Tento stupeň je katalyzovaný enzýmom HMG-CoA reduktázou. Statiny inhibujú HMGCoA reduktázu pri katalyzovaní tejto konverzie. Ako také sú statiny hypolipidemickými činidlami.

Vápenatá sol atorvastatínu (atorvastatín-kalcium), popísaná v US patente č. 5 273 995, ktorý je tu citovaný náhradou za prenesenie celého, jeho obsahu do tohoto textu, je v súčasnej dobe distribuovaná ako Lipitor® a zodpovedá nasledujúcemu vzorci

Atorvastatín-kalcium je selektívnym' kompetitívnym inhibítorom HMG-CoA. Ako taký je účinným hypolipidemickým činidlom. Atorvastatín vo forme voľnej karboxylovej kyseliny sa vyskytuje prevažne ako laktón vzorca

a je popísaný v US patente č. 4.681 893, ktorý je tu citovaný náhradou za prenesenie celého jeho obsahu do tohoto textu.

Hydroxylované deriváty atorvastatínu (hydroxymetabolity) vzorca

kde R¹ predstavuje hydroxyskupinu, sú popísané v US patente č 5 385 929, ktorý je citovaný náhradou za prenesenie jeho obsahu do tohoto textu.

Jedným derivátom popísaným v US patente č. 5 385 929 je (2R--trans)-5-(4-fluórfenyl)-2-(1-metyletyl)-N- (2hydroxyfenyl)-4-fenyl-l-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2Hpyrán-2-yl)etyl]-lH-pyrrol-3-karboxamid.

Iným derivátom popísaným v US patente č. 5 385 929 (príklade 2) je (2R-trans)-5-(4-fluórfenyl)-2-(1-metyletyl)-N (3--hydroxyfenyl)-4-fenyl-l-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H -pyrán-2-yl)etyl]-lH-pyrrol-3-karboxamid.

Ďalším derivátom popísaným v US patente č. 5 385 929 (príklade 1) je (2R-trans)-5-(4-fluórfenyl)-2-(1-metyletyl)-N (4--hydroxyfenyl)-4-fenyl-l-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H -pyrán-2-yl)etyl]-lH-pyrrol-3-karboxamid.

Ateroskleróza je stav, pre ktorý sú charakteristické nepravidelne distribuované lipidové usadeniny v intíme artérií, ako sú artérie koronárne, karotidová a periferné. Aterosklerotickej srdcovej koronárnej chorobe (tu označovaná skratkou CHD) sa pričíta asi 53 % všetkých úmrtí, ktoré sú možné prisúdiť kardiovaskulárnym príhodám. Na CHD pripadá takmer polovica (asi 50 až 60 mld. dolárov) celkových výdajov na kardiovaskulárnu zdravotnícku opateru v USA a asi 6 % celkových ročných výdajov štátu na zdravotníctvo. Napriek snahe ovplyvniť sekundárne rizikové faktory, ako je okrem iného fajčenie, obezita a nedostatok telesnej námahy, a liečenie dyslipidémie dietetickými opatreniami a liekovou terapiou, CHD v Spojených štátoch zostáva najčastejšou príčinou smrti.

Ukázalo sa, že riziko rozvoja takého stavu silno koreluje s určitými hladinami lipidov v plazme. Hoci zvýšený LDL cholesterol je možné považovať za najlepšiu poznanú formu dyslipidémie, v žiadnom prípade sa nejedná o jediný významný lipid, ktorý sa podiela na CHD. Ako faktor zvyšujúci riziko CHD je tiež známa nízka hladina HDL cholesterolu (Gordon, D.

J. et al., High—Density Lipoprotein Cholesterol and Cardiovascular Disease, Circulation, 1989, 79: 8 až 15).

Vysoká hladina LDL cholesterolu a triglyceridov je priamo úmerná riziku rozvoja kardiovaskulárnych chorôb, zatial čo vysoká hladina HDL cholesterolu je úmerná nepriamo. Dyslipidémia teda nie je jednotnou charakteristikou CHD, ale môže zahrnovať jednu alebo viac lipidových aberácií.

Z radu faktorov ovplyvňujúcich hladiny týchto charakteristických látok závisjacich od choroby prenášačový proteín choleste-rylestérov (CETP) ovplyvňuje všetky tri. Zistilo sa, že pri radu druhov cicavcov, vrátane človeka, je úlohou tohoto 70kDa plazmového glykoproteínu prenášať cholesterylestér a triglycerid medzi částicami lipoproteínov, ako sú lipoproteíny s vysokou hustotou (HDL), lipoproteíny s nízkou hustotou (LDL), lipoproteíny s velmi nízkou hustotou (VLDL) a chylomikróny. Čistým výsledkom aktivity CETP je zníženie HDL cholesterolu a zvýšenie LDL cholesterolu. Tento účinok na lipoproteínový profil je považovaný za proaterogénny, najmä pri subjektoch, ktorých lipidový profil vytvára zvýšené riziko ochorenia CHD.

Celkom uspokojivé terapie zvyšujúce HDL neexistujú.

Niacín môže významne zvýšiť HDL, ale dochádza k veľkým problémom s jeho znášanlivosťou, čo znižuje komplianciu. Fibráty a inhibítory HMG CoA reduktázy HDL cholesterol zvyšujú iba mierne (asi 10 až 12 %). Existuje teda silná potreba vyvinúť dobre znášané liečivo, ktoré by významne zvyšovalo hladinu HDL v plazme, čím by revertovalo alebo spomaľovalo rozvoj aterosklerózy.

Vysoké hladiny cholesterolu a lipidov v krvi sú stavy, ktoré sa podieľajú na nástupe aterosklerózy. Je dobre známe, že inhibítory 3-hydroxy-3-metylglutaryl-koenzým A reduktázy (HMG-CoA reduktázy) sú u človeka účinné pri znižovaní hladiny cholesterolu, najmä lipoproteínu s nízkou hustotou cholesterolu (LDL-C), v krvnej plazme (Brown a Goldstein, New England Journal of Medicíne, 1981, 305, č. 9, 515 až 517). Teraz sa zistilo, že znižovanie hladiny LDL-C umožňuje ochranu pred CHD (viď napríklad The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group: Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), Lancet, 1994, 344, 1383 až 1389; a Shepherd, J. et al., Preven-tion of coronary heart disease with pravastatín in men with hypercholesterolemia, New England Journal of Medicíne, 1995, 333, 1301 až 1307).

Angína pectoris je ostrou zvieravou bolesťou v hrudi, ktorá často vyžiaruje z prekordia do ľavého ramena a dolu do ľavej paže. Je často vyvolaná ischémiou srdca a jej príčinou je obvykle koronárna choroba.

V súčasnej dobé sa liečenie symptomatickej angíny pectoris v jednotlivých krajinách líši. V USA sú pacienti so symptomatickou stabilnou angínou pectoris často liečení chirurgicky alebo PTCA. Pri pacientoch, ktorí sa podrobili PTCA alebo inému chirurgickému zákroku za účelom liečenia angíny pectoris, často dochádza na komplikácie, ako je restenóza. Táto restenóza sa môže manifestovať alebo ako krátkodobá proliferačná odpoveď na traumu pri angioplastike alebo ako dlhodobo progredujúci aterosklerotický proces ako pri transplantovaných cievach, tak aj segmentoch podrobených angioplastike.

V rámci symptomatického liečenia anginy pectoris sa používa rad liečiv, často ako kombinácia dvoch alebo viac liečiv z následujúcich tried: beta blokátorov, nitrátov a blokátorov vápníkového kanála. Väčšinu týchto pacientov, pokial nie všetkých, je tiež potrebné liečiť činidlom znižujúcim lipidy. The National Cholesterol Education Program (NCEP) radí pacientov s existujúcou chorobou koronárnych artérií do zvláštnej triedy vyžadujúcej agresívne liečenie zvýšeného LDL-C.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu je farmaceutická kompozícia, ktorej pod-stata spočíva v tom, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo kompozície zahrnujúcej

a) etylestér [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]-2-etyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovéj kyseliny;

b) atorvastatín alebo zodpovedajúcu cyklizovanú laktónovú formu atorvastatínu, 2-hydroxy-, 3-hydroxy- alebo 4hydroxyderivát atorvastatínu alebo cyklizované laktónové formy atorvastatínu alebo farmaceutický vhodnú sol ktorejkolvek z týchto zlúčenín; a

c) farmaceutický vhodný nosič, vehikulum alebo riedidlo.

Deriváty (hydroxymetabolity) cyklizovanej laktónovej formy atorvastatínu alebo atorvastatínu (t.j. necyklizovanej formy) uvádzané ako 2-hydroxy-, 3-hydroxy- alebo 4-deriváty zodpovedajúce všeobecnému vzorci I alebo IA

7?

kde R¹ predstavuje hydroxyskupinu.

Kompozícia prednostne obsahuje atorvastatín, zvlášť prednostne hemivápenatú sol atorvastatínu.

R¹ prednostne predstavuje 2-hydroxyskupinu.

Predmetom vynálezu je tiež spôsob liečenia cicavca (napríklad človeka mužského alebo ženského pohlavia), ktorý také liečenie potrebuje, ktorého podstata spočívá v tom, že sa takému cicavcovi podáva terapeuticky účinné množstvo

a) prvej zlúčeniny, ktorou je etylestér [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]-2-etyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny; a

b) druhej zlúčeniny, ktorou je atorvastatín alebo cyklizovaná laktónová forma atorvastatínu, 2-hydroxy-, 3hydroxy- alebo 4-hydroxyderivát ktorejkolvek z týchto zlúčenín alebo farmaceutický vhodná sol ktorejkolvek z vyšeie uvedených zlúčenín;

pričem prvá zlúčenina a druhá zlúčenina sa poprípade podávajú spolu s farmaceutický vhodným nosičom, vehikulom alebo ŕedidlem. ????

Kompozícia prednostne obsahuje atorvastatín, zvlášť prednostne hernivápenatú sol atorvastatínu.

R¹ prednostne predstavuje 2-hydroxyskupinu.

V prednostnom uskutočnení sa prvá zlúčenina a druhá zlúčenina podávajú súčasne.

V prednostnom uskutočnení sa prvá zlúčenna a druhá zlúčenina podávajú následne v akomkolvek poradí.

Liečenie prednostne zahrnuje antiaterosklerotické liečenie.

Liečenie prednostne zahrnuje spomaľovanie a/alebo zastavenie progresie aterosklerotických plátov.

Progresia aterosklerotických plátov je prednostne spomaľovaná v koronárnych artériách.

Progresia aterosklerotických plátov je prednostne spomaľovaná v karotidovej artérii.

Progresia aterosklerotických plátov je prednostne spomaľovaná v periférnom arteriálnom systéme.

Liečenie aterosklerózy prednostne vyvoláva regresiu aterosklerotických plátov.

K regresii aterosklerotických plátov prednostne dochádza v koronárnych artériách.

K regresii aterosklerotických plátov prednostne dochádza v karotidovej artérii.

K regresii aterosklerotických plátov prednostne dochádza v periférnom arteriálnom systéme.

Liečenie prednostne zahrnuje zvyšovanie HDL a antihyperlipi-demické liečenie (vrátane znižovania LDL) .

Liečenie prednostne zahrnuje antianginózne liečenie.

Liečenie prednostne zahrnuje zvládanie kardiálneho rizika.

Predmetom vynálezu je tiež kit pre dosahovanie terapeutického účinku u cicavcov, ktorého podstata spočívá v tom, že obsahuje

a) v prvej jednotkovejé dávkovacej forme etylestér [2R,4S]-4--[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl) metoxykarbonylamino]11

2- etyl-6--trifluórmety1-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny a farmaceutický vhodný nosič, vehikulum alebo riedidlo; a

b) v druhej jednotkovej dávkovacej forme atorvastatín alebo cyklizovanú laktónovú formu atorvastatínu, 2-hydroxy-,

3- -hydroxy- alebo 4-hydroxyderivát ktorejkoľvek z týchto zlúčenín alebo farmaceutický vhodnú sol ktorejkoľvek z vyššie uvedených zlúčenín a farmaceutický vhodný nosič, vehikulum alebo riedidlo; a

c) obalový prostriedok pre prvú a druhú dávkovaciu formu.

Kompozícia prednostne obsahuje atorvastatín, najmä hernivápenatú soľ atorvastatínu.

R¹ prednostne predstavuje 2-hydroxyskupinu.

V konkrétnejšom uskutočnení tohoto kitu podľa vynálezu je terapeutickým účinkem prevencia a/alebo liečenie aterosklerózy.

V ešte konkrétnejšom uskutočnení tohoto kitu podľa vynálezu liečenie aterosklerózy spomaľuje progresiu aterosklerotických plátov.

V ešte konkrétnejšom uskutočnení tohoto kitu podľa vynálezu na spomalenie progresie aterosklerotických plátov dochádza v koronárnych artériách.

V ešte konkrétnejšom uskutočnení tohoto kitu podľa vynálezu na spomaľovanie progresie aterosklerotických plátov dochádza v karotidovej artérii.

V ešte konkrétnejšom uskutočnení tohoto kitu podlá vynálezu na spomalenie progresie aterosklerotických plátov dochádza v periférnom arteriálnom systéme.

V ďalšom konkrétnejšom uskutočnení tohoto kitu podlá vynálezu liečenie aterosklerosy vyvolává regresíu aterosklerotických plátov.

V ešte konkrétnejšom uskutočnení tohoto kitu podľa vynálezu k regresii aterosklerotických plátov dochádza v koronárnych artériách.

V ešte konkrétnejšom uskutočnení tohoto kitu podľa vynálezu k regresii aterosklerotických plátov dochádza v karotidovej artérii.

V ešte konkrétnejšom uskutočnení tohoto kitu podlá vynálezu k regresii aterosklerotických plátov dochádza v periférnom arteriálnom systéme.

V ďalšom konkrétnejšom uskutočnení tohoto kitu pódia vynálezu je terapeutickým účinkom liečenie nízkych hladín HDL a hyperlipidémie.

V ďalšom konkrétnejšom uskutočnení tohoto kitu podľa vynálezu je terapeutickým účinkom prevencia a/alebo liečenie angíny pectoris.

V ďalšom konkrétnejšom uskutočnení tohoto kitu podľa vynálezu je terapeutickým účinkom zvládanie kardiálneho rizika.

Predmetom vynálezu je tiež prvá farmaceutická kompozícia na použitie s druhou farmaceutickou kompozíciou na dosahovanie terapeutického účinku u cicavcov, pričem tento účinek je väčší ako účinok, aký sa dosiahne podávaním prvej alebo druhej kompozície oddelene a pričom druhá kompozícia obsahuje atorvastatín alebo cyklizovanú laktónovú formu atorvastatínu, 2-hydroxy-, 3—hydroxy- alebo 4-hydroxyderivát ktorejkoľvek z týchto zlúčenín alebo farmaceutický vhodnú sol ktorejkoľvek z vyššie uvedených zlúčenín a farmaceutický vhodný nosič, vehikulum alebo riedidlo a prvá farmaceutická kompozícia obsahuje etylestér [2R,4S]-4—[(3,5bistrifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]-2-etyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny a farmaceutický vhodný nosič, vehikulum alebo riedidlo.

Predmetom vynálezu je tiež prvá farmaceutická kompozícia na použitie s druhou farmaceutickou kompozíciou na dosiahnutie terapeutického účinku u cicavcov, pričom tento účinek je väčší ako účinok, aký sa dosiahne podávaním prvej alebo druhej kompozície oddelene a pričom druhá kompozícia obsahuje etylestér [2R,4S]—4—[(3,5— bistrifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]-2—etyl-6trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny a farmaceutický vhodný nosič, vehikulum alebo riedidlo a prvá farmaceutická kompozícia obsahuje atorvastatín alebo cyklizovanú laktónovú formu atorvastatínu, 2-hydroxy-, 3hydroxy- alebo 4—hydroxyderivát ktorejkoľvek z týchto zlúčenín alebo farmaceutický vhodnú soľ ktorejkoľvek z vyššie uvedených zlúčenín a farmaceutický vhodný nosič, vehikulum alebo riedidlo.

Prednosť sa dáva uskutočneniam týchto dvoch kompozíc, ktoré sú opísané ďalej.

Terapeutickým účinkom je prednostne prevencia a/alebo liečenie aterosklerózy.

Terapeutickým účinkom je prednostne znižovanie LDL-C a zvyšovanie HDL-C u cicavcov, kteri trpia hyperlipidémiou a nízkymi hladinami HDL.

Terapeutickým účinkom je prednostne prevencia angíny u cicavcov, ktorí ňou sú vysoko ohrození.

Terapeutickým účinkom je prednostne zvládanie kardiálneho rizika u cicavcov ohrozených srdcovou príhodou.

Kompozícia prednostne obsahuje atorvastatín, najmä hernivápenatú sol atorvastatínu.

R¹ prednostne predstavuje 2-hydroxyskupinu.

Antiaterosklerotický účinok sa prednostne manifestuje spomalením progresie aterosklerotických plátov.

Antiaterosklerotický účinok sa prednostne manifestuje regresiou aterosklerotických plátov.

Pod pojmom farmaceutický vhodná sol sa rozumia soli s netoxickými aniontami, ktorých neobmedzujúcimi príkladmi sú chloridy, brómidy, jodidy, sulfáty, hydrogensulfáty, fosfáty, acetáty, maleáty, fumaráty, oxaláty, laktáty, tartráty, citráty, glukonáty, metánsulfonáty a 4-toluénsulfonáty. Do rozsahu tohoto pojmu tiež spadajú soli s netoxickými kationtami, ktorých neobmedzujúcimi príkladmi sú soli sodíka, draslíka, vápnika, horčíka, amónne soli alebo soli protónovaného benzatínu (N,N'—dibenzyletyléndiamínu), cholínu, etanolamínu, dietanolamínu, etyléndiamínu, meglamínu (N-metylglukamínu) , benetamínu (N-benzylfenetylamínu), piperazínu alebo trometamínu (2-amino--2-hydroxymetyl-l,3propandiolu).

Pod pojmom kardiálne riziko, ako sa používa v tomto texte, sa rozumie pravdepodobnosť, že pri subjekte v budúcnosti dôjde k srdcovej príhode, ako napríklad infarktu myokardu, srdcovej zástave, srdcovému zlyhaniu a/alebo srdcovej ischémii. Kardiálne riziko sa vypočíta za použitia Framinghamskej rovnice pre výpočet rizika. Pod pojmem zvládanie kardiálneho rizika alebo zvládnutie kardiálneho rizika sa rozumie podstatné zníženie rizika budúcej srdcovej príhody.

Pod pojmom rozpúšťadlo inertné voči reakcii alebo inertné rozpúšťadlo sa v tomto texte rozumie rozpúšťadlo alebo zmes rozpúšťadiel neinteragujúce s východzími látkami, reakčnými činidlami, medziproduktami alebo produktami spôsobom, ktorý by mal nepriaznivé účinky na výťažok požadovaného produktu.

Odborníkom v tomto obore bude zrejmé, že určité zlúčeniny podlá vynálezu obsahujú jeden alebo viac atómov, ktoré môžu byť v konkrétnej stereochemickej alebo geometrickej konfigurácii za vzniku stereoizomérov a konfiguračných izomérov. Všetky také izoméry a ich zmesi spadajú do rozsahu tohoto vynálezu. Do rozsahu vynálezu tiež spadajú hydráty a solváty zlúčenín podľa vynálezu.

Do rozsahu pojmu cicavec spadajú všetkí cicavci, ktorých plazma obsahuje CETP, teda napríklad zajace a primáti, ako opice a ľudia (napríklad muži alebo ženy). V plazme niektorých cicavcov, napríklad psov, mačiek, hovädzieho dobytka, domácich koz, ovci a koňov, CETP obsiahnutý nie je, takže títo cicavci do rozsahu tohoto pojmu nespadajú.

Pod pojmom liečenie sa rozumia tiež preventívne (napríklad profylaktické) a paliatívne liečenia.

Prívlastkom farmaceutický vhodné sa označujú vehikuly, nosiče, riedidla, excipienty a/alebo soli, ktoré sú kompatibilné s ostatnými zložkami formulácie a nepoškodzujú recipienta.

Nasleduje podrobný popis vynálezu.

Etylestér [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]-2-etyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2Hchinolín-l-karboxylovej kyseliny je popísaný v medzinárodnej patentovej prihláške PCT/IB99/01532, zverejnenej 30. marca 2000 ako WO 00/17164 a je možné ho ľahko pripravovať spôsobmi popísanými v uvedenej prihláške (viď príklad 7 (racemát) a príklad 120). Spôsoby výroby tejto zlúčeniny (a ich polymorfov) sú tiež popísané v US predbežných prihláškach rovnakého príhlasovatela č. 60/168 051 a 60/168 051 a v ďalšom texte.

Príklad 1

Etylestér cis-4-[ (3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]-2-etyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovéj kyseliny

Roztok etylestéru cis-4-(3,5-bistrifluórmetylbenzylamino)-2-etyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-lkarboxylovej kyseliny (2,0 g, 3,7 mmol) a pyridínu (0,58 g,

7,4 mmol) v 100 ml dichlórmetánu sa ochladí v kúpeli z ladu a vody, pričom sa k nemu pomaly pridá metylchlórformiát (0,87 g,

9,2 mmol). Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti, premyje dvakrát 2M roztokom kyseliny chlorovodíkovej, vysuší síranom horečnatým a prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku. Získaný surový produkt sa prečistí chromatografiou na silikagélu za použitia 5 až 10% etylacetátu v hexánoch ako elučného činidla. Získá sa

1,8 g zlúčeniny uvedenej v nadpise. MS m/z 601 (M⁺+l). NMR (koaleskujúca zmes konformérov, CDCI3) : δ 0,6 - 0,8 (bm, 3H),

1,2 - 1,3 (bm, 3H), 1,3 - 1,5 (bm, 2H), 1,6 - 1,7 (bm, IH),

2,1 - 2,3 (bm, IH), 3,7 - 3,9 (bs, 3H), 4,0 - 4,4 (bm, 4H),

5,0 - 5,6 (bm, 2H), 7,1 (s, IH), 7,4 - 7,6 (bm, 2H), 7,6 - 7,8 (bm, 3H).

Etylestér [2R,4S]-4-[ (3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]-2-etyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovej kyseliny sa v opticky obohatenej forme pripraví optickým štiepením zodpovedajúceho racemátu alebo medziproduktu pri jeho syntéze za použitia štandardných spôsobov.

Príklad 2 (1-Benzotriazol-l-ylpropyl)-(4-trifluórmetylfenyl)amín

Do dvojlitrovej štvorhrdlovej nádoby sa pod atmosférou dusíka predloží benzotriazol (36,96 g, 310 mmol, 1,0 ekv.) a suchý toluén (400 ml). K vzniknutej zmesi sa potom počas 1 minúty pridá roztok 4-(trifluórmetyl)anilínu (39,1 ml, 310 mmol, 1,0 ekv.) a 50 ml toluénu o teplote miestnosti. Potom sa k výslednej zmesi počas 20 minút pridá roztok propionaldehydu (24,6 ml, 341 mmol, 1,1 ekv.) a 50 ml toluénu o teplote miestnosti. Počas prídavku dôjde k exotermickému zvýšeniu teploty z 23°C na 30°C. Vzniknutá zmes sa 24 hodín mieša, a potom sa k nej pridá n-heptán (500 ml). n-heptánová suspenzia sa 1 hodinu mieša a prefiltruje sa. Pevná látka sa premyje nheptánom (1 x 100 ml a potom 1 x 200 ml) a vysuší sa. Izoluje se (1-benzotriazol-l-ylpropyl)-(4-trifluór-metylfenyl)amín vo forme žiarivo bielych ihlíc (81,3 g, 82 %). Po 24 hodinách sa z filtrátu izoluje druhá frakcia (8,7 g, 9 %). Teplota topenia 130 až 132°C. 3-H NMR (DMSO-dg, 400 MHz): δ 0,82 (t, 3H, J = 7,5

Hz), 2,25 (m, 2H), 6,49 (m, IH), 6,80 (d, 2H, J = 8,7 Hz),

7,35 (m, 3H), 7,50 (m, IH), 7,88 (d, IH, J = 8,3 Hz), 7,99 (m, IH) , 8,09 (d, IH, J = 8,5 Hz), 7,35 (m, 3H), 7,50 (m, IH),

7,88 (d, IH, J = 8,3 Hz), 7,99 (m, IH), 8,09 (d, IH, J = 8,5 Hz). 13_C NMR (DMSO-dg, 100 MHz): Ô 149,32, 146,19, 131,46,

127,73, 126,8, 125,33 (q, J - 270 Hz), 124,44, 119,88, 118,27 (q, J= 31,7 Hz), 112,91, 11,56, 71,03, 28,08, 10,29. DEPT spektrum: kvarterné uhlíky δ 149,32, 146,19, 131,46, 125,33, 118,27, CH uhlíky δ 127,73, 126,8, 124,44, 119,88, 112,91, 111,56, 71,03, CH₂ uhlík δ 10,29. IR (drifty) 3292 (s), 3038 (m), 29,75 (m), 1621 (s), 1331 (s), 1320 (s), 1114 (vs). Analýza pre vypočítané: C 59, 99, H 4,72, N 17,49, nájdené (prvá frakcia): C 60,16, H 4,74, N 17,86, nájdené (druhá frakcia): C 59,97, H 4,66, N 17,63

Príklad 3

Benzylestér cis-(2-etyl-6-trifluórmetyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-4-yl)karbámovej kyseliny

Do jednotlitrovej štvorhrdlovej nádoby sa pod atmosférou dusíka predloží benzylestér N-vinylkarbámovej kyseliny (27,66 g, 156 mmol, 1,0 ekv.) a suchý toluén (500 ml). K vzniknutej zmesi sa pridá (1-benzotriazol-l-ylpropyl)-(4trifluórmetylfenyl)amín (50,0 g, 156 mmol, 1,0 ekv.) a monohydrát p-toluénsulfónovej kyseliny (297 mg, 1,56 mmol,

0,01 ekv.). Reakčná zmes sa zahrieva na 70°C, po 2 hodinách ochladí na teplotu miestnosti, premiestni do deliaceho lievika a pridá se k nej etylacetát (500 ml). Etylacetátová zmes sa premyje 1 x 200 ml IM hydroxidu sodného, 1 x 200 ml vody a 1 x 200 ml vodného chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a prefiltruje. Pevná látka sa premyje 1 x 50 ml etylacetátu. Filtrát sa skoncentruje na objem asi 250 ml a pridá se k nemu 500 ml toluénu. Toluénová zmes sa skoncentruje na objem asi 500 ml a pridá sa k nej 500 ml n-heptánu. Výsledná suspenzia sa 1 hodinu mieša a prefiltruje cez Buchnerov lievik. Po vysušení sa získa benzylestér cis-(2-etyl-6-trifluórmetyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-4-yl)karbámovej kyseliny vo forme bieleho prášku (45,04 g, 76 %) s teplotou topenia 155 až

157'	’C.	!h NMR	(DMSO-dg	, 400 MHz)	: δ	0, 92	(t	, 3H, J = 7,	5 Hz) ,
1,5	(m,	3H) , 2	,00 (m,	IH), 3,35	(m,	IH) ,	4,	77 (m, IH),	5,07
(d,	IH,	J = 12	,5 Hzu),	5,15 (d,	IH,	J =	12,	5 Hz), 6,35	(s,
IH) ,	6,	61 (d,	IH, J =	8,5 Hz), 7	,12	(s,	IH)	, 7,18 (dd,	IH, J
1, 9,	8,	5 Hz) ,	7,4 (m,	5H), 7,70	(d,	IH,	J =	9,1 Hz). 13c NMR

(DMSO-dg, 100 ΜΗζ): δ 157,03, 149,02, 137,79, 128,82, 128,23,

128,03, 125,9 (q, J = 270 Hz), 125,06, 123,50, 121,73, 115,2 (q, J = 31,7 Hz), 113,33, 65,85, 52,09, 47,83, 34,02, 28,68, 9,93. DEPT spektrum: kvarterné uhlíky Ô 157,03, 149,02, 137,79, 125,9, 121,73, 115,2, CH uhlíky δ 128,82, 128,23, 128,03,

15,06, 123,50, 113,33, 52,09, 47,83, CH₂ uhlíky δ 65,85, 34,02,

28.68, CH₃ uhlík δ 9,93. IR (drifty): 3430 (m), 33,03 (s),

29,51 (m), 1686 (vs), 1542 (vs), 1088 (vs). MS (APCI+) m/z (rel. intenzita) 379 (M+H⁺, 53), 228 (100). Analýza pre ^20^21^2^2^3^: vypočítané: C 63,48, H 5,59, N 7,40, nájdené: C

63.69, H 6,06, N 7,36

Príklad 4

Etylestér cis-4-benzyloxykarbonylamino-2-etyl-6-trifluórmetyl3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny

Do troj litrovej štvorhrdlovej nádoby sa pod atmosférou dusíka predloží benzylestér cis-(2-etyl-6-trifluórmetyl1,2,3,4—tetrahydrochinolín-4-yl)karbámovej kyseliny (96,0 g, 254 mmol, 1,0 ekv.), suchý dichlórmetán (720 ml) a suchý pyridín (103 ml, 1,27 mol, 5,0 ekv.). K vzniknutej zmesi sa počas 4 hodín pomaly pridá roztok etylchlórformiátu (121 ml,

1,27 mol, 5,0 ekv.) v suchom dichlórmetánu (240 ml). Prídavok vyvolá exotermická reakciu a je nutné použiť spätný chladič.

Po dokončení prídav-ku chlórformiátu sa reakčná zmes ochladí v ľadovom kúpeli a pridá sa k nej 1350 ml IM hydroxidu sodného. Vzniknutá zmes a 15 minút mieša a premiestni sa do deliaceho lievika. Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje 1x1 litrom dichlórmetánu. Spojené di-chlórmetánové vrstvy sa premyjú 1 x 1350 ml IM kyseliny chlorovodíkovej, 1 x 1 litrom nasýteného vodného hydrogenuhličitanu sodného a 1 x 1 litrom vodného chloridu sodného, vysušia síranom sodným a prefiltrujú. Filtrát sa skoncentruje na oranžový olej. K tomuto zvyšku sa pridá 570 ml absolútneho etanolu. Etanolický roztok sa skoncentruje. Pevná látka sa rozpustí v 1370 ml absolútneho etanolu a k výslednému roztoku sa počas 45 minút prikvapká 570 ml vody. Vzniknutá hustá suspenzia sa 18 hodín mieša a potom sa prefiitruje. Oddelená pevná látka sa premyje chladnou zmesou absolútneho etanolu a vody v pomere 7 : 3 (1 x 250 ml a potom 1 x 100 ml) a vysuší (vo vákuovej sušiari pri 45 C). Získá sa etylestér cis-4-benzyloxykarbonylamino-2-etyl6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny vo forme kryštalickej bielej pevnej látky (94,54 g,

%) s teplotou topenia 92 až 96°C. NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 0,84 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,28 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 1,4 (m,

2H), 1,62 (m, IH), 2,53 (m, IH), 4,23 (m, 2H) , 4,47 (m, IH), 4,79 (m, IH), 5,01 (d, IH, J = 9,2 Hz), ŕ,18 (m, 2H), 7,4 (m, 5H), 7,5 (m, 2H), 7,57 (m, IH). ¹³C NMR (CDCI3, 100 MHz): δ

155,97, 154,43, 139,44, 136,21, 134,33, 128,61, 128,33,

128,22, 126,32 (q, J = 31,17 Hz), 126,18, 124,22, 124,19,

124,12 (q, J = 273 Hz), 120,74, 120,70, 67,22, 62,24, 53,47, 46,79, 37,75, 28,25, 14,38, 9,78. DEPT spektrum: kvarterné uhlíky δ 155,97, 154,43, 139,44, 136,21, 134,33, 126,32,

124,12, CH uhlíky δ 128,61, 128,33, 128,22, 126,18, 124,22, 124,19, 120,74, 120,70, 53,47, 46,79, CH₂ uhlíky δ 67,22,

62,24, 37,75, 28,25, CH3 uhlíky δ 14,38, 9,78. IR (drifty) 3304 (s), 30,67 (m), 3033 (m), 29,82 (m), 2932 (m), 1723 (s), 1693 (s), 1545 (s). MS (APCI+) m/z (rel. intenzita) 451 (M+H⁺, 2), 300 (100). Analýza pre C23H25N2O4F3: vypočítané: C 61,33, H 5,60, N 6,22, nájdené: C 61,07, H 5,69, N 6,22

Príklad 5

Etylestér cis-4-amino-2-etyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro- -2H chinolín-l-karboxylovej kyseliny

Do jednotlitrovej štvorhrdlovej nádoby sa pod atmosférou dusíka predloží etylestér cis-4-benzyloxykarbonylamino-2-etyl6-tri-fluórmetyl-3, 4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovéj kyseliny (40,1 g, 89 mmol, 1,0 ekv.), metanol (400 ml) a mravenčan amónny (14,0 g, 223 mmol, 2,5 ekv.). K vzniknutej zmesi sa pridá 10% palládium na uhlíku (50% vodná vlhkost) (4,0 g). Vzniknutá suspenzia sa 1 hodinu zahrieva na 40°C. Po

1,5 hodine sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti a prefiltruje sa cez celit. Filtračný koláč sa premyje 2 x 100 ml metanolu. Fiitrát sa skoncentruje na objem asi 75 ml, premiesti sa do deliaceho lievika a zredí 400 ml etylacetátu. Etylacetátová zmes sa premyje 1 x 125 ml nasýteného vodného hydrogénuhličitanu sodného, 1 x 100 ml vodného chloridu sodného, vysuší síranom sodným a prefiltruje. Fiitrát sa skoncentruje na čirý olej. Tento olej sa nechá vykryštalovať zo 100 ml n-heptánu. Získa sa etylestér cis-4-amino-2- -etyl6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovéj kyseliny vo forme bielej kryštalickej pevnej látky (26,05 g,

%) s teplotou topenia 61,5 až 63,5°C. ^H NMR (CDC1₃, 400

MHz): δ 0,79 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,24 (m, 4H) , 1,42 (m, IH),

1,51 (brs, 2H), 1,62 (m, IH), 2,46 (m,lH), 3,73 (m, IH), 4,17 (m, 2H), 4,36 (m, IH), 7,44 (m, 2H), 7,66 (m, IH). ¹³C NMR (CDCI3, 100 MHz): δ 154,6, 139,3 138,9, 126,3 (q, J = 32 Hz),

125,7, 124,3 (q, J = 271 Hz), 123,5, 119,8, 61,96, 54,16, 46,91, 41,50, 28,85, 14,38, 9,60. DEPT spektrum: kvarterné uhlíky δ 154,6, 139,3, 138,9, 126,3, 124,3, CH uhlíky δ 125,7, 123,5, 119,8, 54,16, 46,91, CH₂ uhlíky δ 61,96, 41,50, 28,85, CH3 uhlíky δ 14,38, 9,60. IR (drifty) 3350 (s), 3293 (m), 2972 (s), 1697 (vs). MS (ES+) m/z (rel. intenzita) 358 (m+H+CH₃+CN⁺, 55), 317 (M+H+, 7), 300 (100). Analýza pre C15H19N2O2F3^; vypočítané: C 56,96, H 6,06, N 8,86, nájdené: C 56,86, H 6,28, N 8,82.

Príklad 6

Herni- (-) -dibenzoyl-L-tartrátová sol etylestéru (—) — (2R, 4S) — 4-amino-2-ety1-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny

Do jednolitrovej nádoby sa pod atmosférou dusíka predloží etylestér cis-4-benzyloxykarbonylamino-2-etyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny (24,0 g, 75,9 mmol, 1,0 ekv.) a (-)-dibenzoyl-L-vínna kyselina (bezvodá) (27,19 g, 75,9 mmol, 1,0 ekv.). Ke vzniknutej zmesi sa pridá 300 ml približne 97% etanolu (ktorý sa pripraví tak, že 10,5 ml vody pridá do 500 ml absolútneho etanolu, zmes sa premieša a odmeria sa 300 ml). Vzniknutá zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom prefiltruje. Pevná látka sa premyje 1 x 48 ml približne 97% etanolu a vysuší. Získa sa herni-(-)-dibenzoyl-L-tartrátová sol etylestéru (—)—(2R,4S)—4— amino-2-etyl-6-trifluórmetyl-3,4—dihydro-2H-chinolín-lkarboxylovej kyseliny vo forme kryštalickej bielej pevnej látky (14,77 g, 39 %) s teplotou topenia 189,5 až 191,5°C (za rozkladu). *Η NMR (DMSO-dg, 400 MHz): δ 0,62 (t, 3H, J = 7,3

Hz), 1,16 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,3 m, 3H, 2,5 (m, 1H), 4,1 (m, 4H), 5,63 (s, 1H, metinový protón v DBTA), 7,47 (m, 2H, aromatické vodíky DBTA), 7,6 (m, 3H, aromatické vodíky DBTA), 7,68 (s, 1H) , 7,95 (m, 2H) , 8,2 (brs, NH₃ ⁺ , neintegroval) .

NMR (DMSO-dg, 100 MHz): δ 169,85, 156,53, 154,10, 140,14,

134,59, 133,51, 130,74, 129,69, 128,98, 126,74, 124,82 (q, J = 31,7 Hz), 124,69 (q, J = 271 Hz), 124,50, 120,90, 74,79,

61,14, 53,51, 45,94, 18,81, 28,23, 14,63, 9,58. DEPT spektrum: kvarterné uhlíky δ 169,85, 165,53, 154,10, 140,14, 134,59,

130.74, 124,82, 124,69, CH uhlíky δ 133,51, 129,69, 128,98,

126.74, 124,50, 120,90, 74,49, 53,51, 45,94, CH₂ uhlíky δ

61,14, 38,81, 28,23, CH₃ uhlíky δ 14,63, 9,58. IR (drifty) 3278 (m), 2400-3100 (široký), 1703 (vs). MS (ES+) m/z (rel. intenzita) 358 (M+H+CH₂CN+, 55), 317 (M+H+, 7), 300 (100). Analýza pre C^5H]_9N₂O₂F₃ . C9H7O4 : vypočítané: C 58,18, H 5,29,

N 5,65, nájdené: C 57,99, H 5,15, N 5,64. Chirální HPLC: mobilná fáza zmes n--hexánu, 2-propanolu a kyseliny octovej v pomere 950 : 50 : 2, rýchlosť prietoku 1,50 ml/min, teplota stĺpca 40°C, stĺpec Chiralpak AD 4,6 x 250 mm, koncentrácia vzorky asi 0,5 mg/ml zmesi n-hexánu a 2-propanolu v pomere približne 1:1. Autentický racemát vykazuje retenčnú dobu 7,5 min a 10,0 min. Herni-(-)—dibenzoyl-L-tartrátová soľ etylestéru (-)-(2R,4 S)-4-amino-2--etyl-6-trifluórmetyl-3,4dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny: 10,0 min, 88,9%,

7,5 min «1%, 2,0 min (rozpúšťadlo predná frakcia) 11,1 %.

[a]_D = -153 (c = 1,07, CH3OH).

Príklad 7 p-Toluénsulfonátová sol etylestéru (-)-(2R,4S)-4-(3,5-bis-trifluórmetylbenzylamino)-2-etyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylovej kyseliny

Herni-(-)-dibenzoyl-L-tartrátová sol etylestéru ()(2R,4S)--4-amino-2-etyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2Hchinolín-l--karboxylovej kyseliny (13,0 g, 26,2 mmol, 1,0 ekv.) sa v 500ml deliacom lieviku suspenduje v 1,2dichlóretánu (260 ml). Vzniknutá zmes sa premyje 1 x 65 ml IM hydroxidu sodného a 1 x 65 ml chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje na objem asi ml, premiestni sa do 250ml trojhrdlovej nádoby a pridá sa k nemu 3,5-bis(trifluórmetyl)benz-aldehyd (4,53 ml, 27,5 mmol, 1,05 ekv.). Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka, a potom sa k nej v jednej dávke pridá triacetoxybórhydrid sodný (11,1 g, 52,4 mmol, 2,0 ekv.). Biela suspenzia sa 18 hodín mieša, pridá sa k nej 50 ml 1,2-dichlóretánu a 50 ml 2M hydroxidu sodného. Vodná vrstva sa extrahuje 2 x 50 ml 1,2-dichlóretánu. Spojené organické extrakty sa premyjú 1 x 31 ml IM kyseliny chlorovodíkovej, 1 x 50 ml nasýteného vodného hydrogénuhličitanu sodného a 1 x 50 ml vodného chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým a prefiltrujú. Filtrát sa skoncentruje na čirý olej. Tento olej sa rozpustí v metanole (71 ml). K metanolickému roztoku sa pridá monohydrát p-toluénsulfónovej kyseliny (5,23 g, 27,5 mmol,

1,05 ekv.) a po 5 minútach 284 ml izopropyletéru. Výsledný roztok sa skoncentruje na objem asi 35 ml, premiestni sa do 500ml trojhrdlovej nádoby (vybavenej mechanickým miešadlom) a zredí 284 ml izopropyletéru. Počas 10 minút vznikne hustá biela suspenzia, ktorá sa po 3 hodinovom miešaní prefiltruje a filtračný koláč sa premyje 2 x 70 ml izopropyletéru. Po vysušení sa získa p-toluénsulfonátová sol etylestéru (-)(2R,4 S)-4-(3,5-bistrifluórmetylbenzyl- amino)-2-etyl-6trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l- -karboxylovej kyseliny vo forme bieleho prášku (16,18 g, celkový výťažok: 86 %) s teplotou topenia 191 až 192°C. NMR (DMSO-dg, 400 MHz):

δ 0,	78	(t,	3H, J = 7,5	Hz) ,	1,21 (t, 3H, J = 7,0	Hz) ,	1,5 (m,
3H) ,	2,	24	(s, 3H), 3,08	(m,	IH), 4,17 (m, 2H), 4	,41 (	m, IH),
4,50	(m	r 2	H), 4,79 (m,	IH) ,	7,04 (d, 2H, J = 7,9	Hz) ,	7,42 (d,
2H,	J=	7,9	Hz), 7,7 (m,	2H) ,	7,81 (s, IH), 8,21	(s, 1	H), 8,35
(s,	2H)	, 9	,58 (brs, IH)	, 9,8	3 (brs, IH). 13_C NMR	(DMS	O-dg, 100
MHz)	: δ	15'	4,00, 145,46,	140,	21, 138,39, 135,33 i:	32,51	, 131,62,
130,	79	(q,	J = 33,2 Hz)	, 128	,49, 127,40, 125,82,	125,	36,
124,	99	(q,	J = 31,7 Hz)	, 124	,59 (q, J = 271 Hz),	123,	69 (q, J

= 273 Hz), 123,44, 120,433, 62,32, 53,99, 53,79, 47,98, 33,30,

28,61, 21,13, 14,63, 9,58. DEPT spektrum: kvarterné uhlíky δ 154,00, 145,46, 140,21, 138,39, 135,33, 130,79, 124,99,

124,59, 123,69, CH uhlíky δ 132,51, 131,62, 128,49, 127,40, 125,82, 125,36, 123,44, 120,33, 53,99, 53,79, CH₂ uhlíky δ 62,32, 47,98, 33,30, 28,61, CH₃ uhlíky δ 21,13, 14,63, 9,58. IR (drifty) 2300-3100 (široký), 2974 (m), 2731 (m), 2620 (m),

2455 (m), 1714 (s), 1621 (m), 1283 (bs), 1169 (vs), 1126 (vs). MS (ES+) m/z (rel. intenzita) 584 (M+H+CH₃CN⁺, 100), 543 (M+H⁺, 80). Analýza pre C24H2₃N2O2Fg.C7HgO₃S: vypočítané: C 52,11, H 4,37, N 3,92, nájdené: C 52,15, H 4,22, N 3,69. [a] _D =-77,9 (c = 1,05, CH₃OH)

Príklad 8

Monoetanolát etylestéru (-)-(2R,4S)-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]-2-etyl-6-trifluórmetyl- -3,4dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovéj kyseliny

Uhličitan sodný (pevný) (6,75 g, 63,7 mmol, 3,5 ekv.) sa pridá k roztoku p-toluénsulfonátovej soli etylestéru () (2R, 4S)--4-(3,5-bistrifluórmetylbenzylamino)-2-etyl-6trifluórmetyl--3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny (13,0 g, 18,2 mmol, 1 ekv.) v suchom tetrahydrofuránu (130 ml) o teplote miestnosti. K vzniknutej zmesi sa počas 2 minút prikvapká metyl-chlórformiát (3,51 ml, 45,5 mmol, 2,5 ekv.) in substancia. Po 24 hodinách sa reakčná zmes skoncentruje na objem 65 ml, zredí 260 ml etylacetátu, premiestni sa do deliaceho lievika, premyje 1 x 90 ml IM kyseliny chlorovodíkovej (vývoj CO₂), 1 x 90 ml nasýteného vodného hydrogénuhličitanu sodného a 1 x 90 ml vodného chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje na čirý olej, ktorý sa odoženie 3 x s 33 ml etanolu 2B a rozpustí v 33 ml etanolu 2B. Vzniknutý roztok sa zaočkuje niekoľkými miligramami monoetanolátu etylesteru (-)(2R, 4S)-4—[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino] 2-etyl-6--trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny. Po 18hodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa vzniknutá suspenzia prefiltruje a produkt sa vysuší. Získa sa monoetanolát etyl-estéru (-)-(2R,4S)-4-[(3,5bistrifluórmetylbenzyl)metoxy-karbonylamino]-2-etyl-6trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín—1-karboxylovej kyseliny vo forme bieleho kryštalického prášku (8,66 g, 74 %) s teplotou topenia 54 až 58°C. NMR (CDCI3, 400 MHz, 55°C): δ 0,74 (s, 3H, J = 7,0 Hz), 1,20 (t, EtOH) , 1,27 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,42 (m, 2H), 1,66 (m, IH), 2,25 (brs, IH), 3,67 (q,

EtOH), 3,79 (s, 3H), 4,2 (m, 3H), 4,33 (m, IH), 5,2 (brs, 2H), 7,12 (s, IH) , 7,49 (d, IH, J = 8,3 Hz), 7,57 (d, IH, J = 8,5 Hz), 7,73 (s, 2H), 7,78 (s, IH) . ¹³C NMR (CDCI3, 400 MHz): δ

157,74, 154,37, 141,73, 140,05, 133,83, 132,14 (q, J = 33 Hz) , 126,94, 124,49, 123,96 (q, J= 273 Hz), 123,13 (q, J = 273 Hz), 121,31, 119,17, 62,29, 58,28, 54,42, 53,71, 53,08, 46,67,

37,01, 29,02, 18,29, 14,32, 9,22 (zdá sa, že píkom δ 124,94 je zakrytý štvrtý kvartet s J asi 32 Hz). DEPT spektrum: kvarterné uhlíky δ 157,74, 154,37, 141,73, 140,05, 133,83,

132,14, 123,96, 123,13, CH uhlíky δ 126,94, 124,49, 121,31, 119,17, 54,42, 53,08, CH₂ uhlíky δ 62,29, 58,28, 46,67, 37,01, 29,02, CH₃ uhlíky δ 53,71, 18,29, 14,32, 9,22. IR (drifty) 3489 (s), 2974 (s), 2884 (m), 1701 (vs), 1280 (vs), 1131 (vs). MS (ES+) m/z (rel. intenzita) 601 (M+H⁺, 100). Analýza pre ^C26^H25^N2°4^F9·^H2^H6°^: vypočítané: C 52,01, H 4,83, N 4,33, nájdené: C 51,84, H 4,54, N 4,33. Chirálna HPLC: mobilná fáza zmes n-hexánu, 2-propanolu a kyseliny octovej v pomere 950 :

: 2, rýchlosť prietoku 1,0 ml/min, 254 nm, stĺpec Chiralpak

AD 4,6 x 250 mm, teplota stĺpca 40°C, koncentrácia vzorky asi 0,5 mg/ml zmesi n-hexánu a 2-propanolu v pomere približne 1 :

1. Autentický racemát vykazuje retenčnú dobu 3,6 min a 4,6 min, monoetanolát etylestéru (-)—(2R,4S)—4-[(3,5— bistrifluórmetylbenzyl)metoxykarbonyl-amino] -2-etyl-6trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny vykazuje 4,6 minúty, 99,1 %, a 3,6 minúty, nedetekováný. [a]p = -93,3 (c = 1,08, CH₃OH).

Príklad 9

Bezvodý etylestér (-)-(2R,4S)-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]-2-etyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovéj kyseliny

Dávka 2,6 g etylestéru (~)-(2R,4S)-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]-2-etyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny (zmes prevažne amorfnej látky so stopami etanolátovej kryštalickej formy; titulná zlúčenina sa tiež pripraví podobným spôsobom za použitia čistej amorfnej zlúčeniny alebo čistého etanolátu) sa pridá k 13 ml hexánov. Aby sa docílilo jej rozpustenie, vzniknutá zmes sa zahrieva asi na 60°C. Tepelný zdroj sa odstaví a reakčná zmes sa počas 1 hodiny nechá schladnúť na teplotu okolia, potom sa zaočkuje bezvodým etylestérom (-)(2R,4S)-4-[(3,5-bistrifluórmetyl-benzyl)metoxykarbonylamino]2-etyl-6-trifluórmetyl-3,4-di-hydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny a nechá granulovať 18 hodín za podmienok okolia. Alternatívne je bezvodú kryštalickú látku možné pripraviť z hexánov bez zaočkovania. Produkt sa zhromáždi filtráciou a usuší na vzduchu. Rôentgenový obrazec izolovaného produktu zodpovedá vypočítanému práškovému obrazcu.

Densita: 1,406

Kryštálová zostava: trigonálna

Mikroskopia: Dobre vyvinuté tyčinkovité kryštály a izometrické kryštály (zlomky tyčiniek) vykazujú vysoký dvojlom pri priečnom pohlade vzhladom na os C. Vzhladom na to, že sa jedná o kryštály z trigonálnej zostavy, nevykazujú dvojlom pri pozdĺžnom pohlade vzhladom na os C. Kryštály vykazujú štepnú rovinu kolmú na os C.

Fúzna mikroskopia: v oleji typu A ------ rozpustenie pri 50°C suchá --------------- ostrá teplota topenia

86°C

NMR: žiadna stopa etanolátu

Stupeň kryštaličnosti: vysoká kryštaličnosť

Hygroskopičnosť: nehygroskopická pri relatívnej vlhkosti 100 % po dobu 48 hodín

Vzhľad: sypký biely prášok

Príklad 10

Monoetanolát etylestéru (-)-(2R,4S)-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]-2-etyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny

4,0 g etylestéru (-)-(2R,4S)-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]-2-etyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny sa rozpustí v 3,5 ml etanolu. Aby sa dosiahlo úplné rozpustenie, vzniknutý roztok sa 2 minúty sonikuje. K vzniknutej bielej pevnej látke sa pridá 10 ml etanolu a etanolická zmes sa mieša cez noc pri teplote okolia. Filtráciou cez LS filtračný papier (0,22 pm) sa zhromáždi biely prášok, ktorý sa premyje asi 15 ml etanolu. Denzita: 1,402

Kryštálová zostava: kosoštvorcová

Mikroskopia: kryštalické ihličky s miernym dvoj lomom

Fúzna mikroskopia: v oleji typu Ά ---- topenia a rozpúšťanie pri 43°C so strátou vody suchá ------------- ostrá teplota topenia

43°C

NMR: ukazuje solvatačný etanol

Stupeň kryštaličnosti: vysoká kryštaličnost

Hygroskopickosť: nehygroskopická látka

Vzhľad: sypký biely prášok

Príklad 11

Bezvodý etylestér (-)-(2R,4S)-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]-2-etyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny

Surový roztok približne 42 g etylestéru (-)-(2R,4S)-4- [ (3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]-2-etyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny v 500 ml etylacetátu (získaný podlá príkladu 8) sa pri zníženom tlaku skoncentruje na objem 100 až 135 ml.

Zostávajúci etylacetát sa vytesní 3 x 220 ml etanolu 2B, pričom konečný objem je 100 až 135 ml. Tento roztok sa zaočkuje kryštálom bezvodého etylestéru (—)—(2R,4S)— —4—[(3,5— bistrifluórmetylbenzyl)metoxy-karbonylamino]-2-etyl-6trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín—1-karboxylovéj kyseliny. Po 18hodinovom miešaní pr-i teplote miestnosti sa vzniknutá suspenzia prefiltruje a produkt sa vysuší vo vákuu. Získa sa 19,81 g bezvodého etylestéru (—) — (2 R, 4 S) — 4 — — [ ( 3,5 — bistrifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]-2-etyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chino11n-1-karboxylovéj kyseliny. Tento produkt .sa pri teplote topenia správa rovnako ako zlúčenina vyrobená podlá príkladu 9, čo svedčí o jeho bezvodom charaktere.

Atorvastatín alebo jeho cyklizovanú laktónovú formu je možné lahko pripravovať podlá US patentu č. 4 681 892, ktorý je citovaný náhradou za prenesenie jeho obsahu do tohoto textu. Hernivápenatú sol atorvastatínu, ktorá je v súčasnej dobe distribuovaná ako Lipitor®, je možné lahko pripravovať spôsobom popísaným v US patente č. 5 273 995, ktorý je tiež citovaný náhradou za prenesenie jeho obsahu do tohoto textu.

Hydroxylované deriváty (metabolity) atorvastatínu (alebo ich cyklizovanú laktónovú formu alebo ich farmaceutický vhodné soli) je možné pripravovať spôsobom popísaným v US patente 5 385 929. Ako orto-, metá- a para-hydroxyderiváty je možné uviesť (2R-trans)-5-(4-fluórfenyl)-2-(1-metyletyl)-N-(2-hydroxyfenyl)-4-fenyl-l-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyrán-2-yl)etyl]-lH-pyrrol-3-karboxamid;

(2R-trans)-5-(4-fluórfenyl)-2-(1-metyletyl)-N-(3-hydroxyfenyl) -4-fenyl-l-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyrán-2-yl)etyl-]lH-pyrrol-3-karboxamid a (2R-trans)-5-(4-fluórfenyl)-2-(1-metyletyl)-N-(4-hydroxyfenyl)-4-fenyl-l-[2- (tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyrán-2-yl)etyl]-lH-pyrrol-3-karboxamid.

Pod pojmom farmaceutický vhodné soli sa rozumia adičné soli s farmaceutický vhodnými kyselinami a soli s farmaceutický vhodnými kationtami. Ako neobmedzujúce príklady solí s farmaceutický vhodnými kationtami je možné uviesť soli s alkalickými kovmi (napríklad sodíkom a draslíkom), soli s kovmi alkalických zemín (napríklad vápnikom a horčíkom), soli s hliníkom, amónne soli a soli s organickými amínmi, ako je benzatín (N,N-dibenzylety-lendiamín) , cholín, dietanolamín, etylendiamín, meglumín (N-metylglukamín), benetamín (Nbenzylfenyletylamín), dietylamín, piperazín, trometamín (2amino-2-hydroxymetyl-l,3-propandiol) a prokain. Ako neobmedzujúce príklady adičných solí s farmaceutický vhodnými kyselinami je možné uviesť hydrochlóridové, hydrobrómidové, sulfátové, hydrogensulfátové, fosfátové, hydrogenfosfátové, dihydrogenfosfátové, acetátové, sukcinátové, citrátové, metánsulfonátové (mesylátové) a p--toluénsulfonátové (tosylátové) soli.

Iné soli atorvastatínu s farmaceutický vhodnými kationtami je možné ľahko pripravovať tak, že sa atorvastatín vo forme voľnej kyseliny nechá reagovať s vhodnou bázou, obvykle v množstve jedného ekvivalentu) v korozpúšťadle. Ako typické bázy je možné uviesť hydroxid sodný, metoxid sodný, etoxid sodný, hydrid sodný, metoxid draselný, hydroxid horečnatý, hydroxid vápenatý, benzatín, cholín, dietanolamín, piperazín a trometamín. Požadovanú soľ je možné izolovať tak, že sa reakčná zmes skoncentruje do sucha alebo sa k nej pridá nerozpúšťadio. V radu prípadov sa soli prednostne pripravujú tak, že sa roztok kyseliny zmieša s roztokom inej soli takového kationtu (napríklad etyl-hexanoátom draselným, oleát horečnatý) a používa sa rozpúšťadlo (napríklad etylacetát), z ktorého sa vyzráža požadovaná sol s kationtom. Soli je tiež možné izolovať tak, že sa reakčný roztok skoncentruje a/alebo sa k nemu pridá nerozpúšťadio.

Adičné soli atorvastatínu s kyselinami je možné ľahko pripravovať tak, že sa atorvastatín vo forme voľnej bázy nechá reagovať s vhodnou kyselinou. V prípade prípravy soli jednosýtnej kyseliny (napríklad hydrochlóridu, hydrobrómidu, p-toluénsulfonátu, acetátu), hydrogensoli dvojsýtnej kyseliny (napríklad hydrogensulfát, sukcinát) alebo dihydrogénsoli trojsýtnej kyseliny (napríklad dihydrogenfosfát, citrátu) sa používa aspoň jeden molárny ekvivalent, obvykle molárny nadzvyšok, kyseliny. Pokial sa však pripravujú také soli, ako hemisukcinát, hydrogenfosfát alebo fosfát, obvykle sa používajú vhodné a presné chemické ekvivalenty kyseliny. Voiná báza a kyselina sa obvykle zmiešajú v korozpúšťadle, z ktorého sa vyzráža požadovaná sol, ktorú však je tiež možné izolovať tak, že sa reakčná zmes skoncentruje a/alebo sa k nej pridá nerozpúšťadlo.

Etylestér [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]-2-etyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny sa okrem toho môže vyskytovať ako monoetanolát a v bezvodej forme, ako sú popísané v predbežnej US prihláške č. 60/167 967. Také formy tiež spadajú do rozsahu tohoto vynálezu.

Atorvastatín, jeho cyklizovaná laktónová forma a orto-, metá- a parahydroxyderiváty týchto zlúčenín a farmaceutický vhodné soli týchto zlúčenín a derivátov sa môžu vyskytovať ako hydráty alebo solváty. Tieto hydráty a solváty tiež spadajú do rozsahu tohoto vynálezu.

Všetky farmaceutické kombinácie a spôsoby podľa tohoto vynálezu sú prispôsobené na terapeutické použitie ako činidla pre liečenie aterosklerózy, angíny pectoris a stavov charakterizovaných nízkou hladinou HDL a zároveň hyperlipidémiou u cicavcov, najmä ludí. Pretože tieto choroby a šťavy úzko súvisia s rozvojom srdcových chorôb a stavov, tieto kombinácie a spôsoby sú na základe svojho antiaterosklerotického, antianginózneho a antihyperlipidemického účinku užitočné pri zvládaní kardiálneho rizika, ako aj zmiešanej lipidovej poruchy, aké je možné napríklad pozorovať pri diabetes a iných metabolických syndrómoch.

Užitočnosť zlúčenín podľa vynálezu ako terapeutických činidiel pri liečení aterosklerózy u cicavcov (napríklad ludí) je možné preukázať ako aktivitu zlúčenín podlá vynálezu pri obvyklých skúškach a klinických protokoloch, ktoré sú opísané ďalej.

V nasledujúcich protokoloch sa pod označením inhibítor CETP X rozumie etylestér [2R,4S]-4-[(3,5bistrifluórmetylbenzyl)-metoxykarbonylamino]-2-etyl-6trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H--chinolín-1-karboxylovej kyseliny.

Protokol hodnotenia antiaterosklerotickej účinnosti

Táto zkúška je prospektívnym randomizovaným hodnotením účinku kombinácie inhibítora CETP X a atorvastatínu (alebo jeho metabolitov) na progresii/regresii aterosklerotickej choroby. Táto skúška sa používa, aby sa preukázalo, že kombinácia inhibítora CETP X a atorvastatínu (alebo jeho metabolitov) je účinná pri spomaľovaní alebo zastavení progresie alebo pri vyvolaní regresie existujúcej aterosklerotickej choroby, čo dokladajú zmeny v parametroch plátu a/alebo lumen zistené za použitia rôznych zobrazovacích metód, koronárnej angiografie alebo ultrazvuku karotidy, u subjektov s rozvinutou chorobou alebo bez nej.

Táto skúška zahrnuje zobrazovaciu dokumentáciu aterosklerotickej choroby a uskutočňuje sa ako dvojito slepá skúška na minimálne asi 500 subjektoch, prednostne 780 až asi 1200 subjektoch. Zvlášť prednostne sa táto skúška uskutočňuje na asi 1200 subjektoch. Subjekty sú do skúšky pripustené po splnení určitých vstupných kritérií, ktoré sú uvedené ďalej.

Vstupné kritéria:

Subjekty prijaté do tejto skúšky musia spĺňať určité kritéria. Subjektom musí býť dospelá osoba mužského alebo ženského pohlavia vo veku 18 až 80 rokov, pri ktorej bolo klinicky indikované kardiovaskulárne zobrazovanie. Pri subjektoch bude preukázaná aterosklerotická choroba, pri ktorej je nepravdepodobné, že bude v priebehu nasledujúcich troch rokov vyžadovať intervenciu. Je potrebné, aby segmenty podrobené analýze boli neovplyvnené zákrokom. Pretože perkutánna transluminálna srdcová antioplastika (PTCA) zasahuje do segmentov tým, že dochádza k prieniku balónikového katétra, je potrebné, aby v segmentoch, ktoré majú byť podrobené analýze, nebola v minulosti uskutočnená PTCA (teda non-PTCA segmenty). Ďalej je potrebné, aby cievy, ktoré majú byť podrobené analýze neboli postihnuté trombotickou príhodou, ako je infarkt myokardu. To je teda požiadavok na cievy bez infarktu (non-MI). Ako potenciálne segmenty pre analýzu je možné uviesť: lavú hlavnú, proximálnu, strednú a distálnu lavú ventrálnu zostupnú, prvú a druhú diagonálnu vetvu, proximálnu a distálnu lavú ohnutú, prvú alebo najväčšiu tupú marginálnu, proximálnu, strednú a distálnu pravú koronárnu artériu.

Vzhladom na počet pacientov a fyzické obmedzenia akéhokoľvek prístroja sa skúška uskutočňuje na viacerých miestach. Pri vstupe do tejto skúšky sú subjekty v určených skúšobných centroch podrobené zobrazovaciemu vyšetreniu koronárnych artérií a karotidovej artérie a/alebo periférnych ciev. Na základe týchto výsledkov sa stanovia východzie hodnoty každého subjektu. Po prijatí do skúšky sú subjekty randomizované: podá sa im inhibítor CETP X (10 až 100 mg) s atorvastatín-kalciom (10 až 80 mg) alebo jeho metabolity (0,02 mg/kg až 200 mg/kg), každá z týchto látok zvlášť a/alebo žiadna z týchto látok. Všetky dávky uvádzané v tomto protokole sú dávkami dennými. Množstvo inhibítoru CETP X, atorvastatín-kalcia (alebo jeho metabolitov) môžu kolísať podľa potreby.

Subjekty sú sledované po dobu jedného roka až troch rokov, pričom trojročnému obdobiu sa dáva prednosť.

V pravidelných intervaloch počas skúšky sa uskutočňuje zobrazovacie hodnotenie ciev, ktoré nevyžadujú invazívny postup.

Obvykle sú vhodné šesťmesačné intervaly. Hodnotenie sa typicky uskutočňuje za použitia ultrazvuku (B-obraz) a/alebo ekvivalentného zariadenia. Odborník v tomto obore však môže použiť aj iné metódy. Na záver ročného až trojročného obdobia sa uskutoční invazívne zobrazovanie. Východzie hodnoty a zobrazenia po ošetrení sa hodnotia z hľadiska nových léz alebo progresie existujúcich aterosklerotických léz.

Primárnym cielom tejto skúšky je ukázať, že kombinácia inhibítora CETP X a atorvastatínu (alebo jeho metabolitov) alebo ich farmaceutický vhodných solí znižuje progresiu aterosklerotických léz, merané kvantitatívnou koronárnou angiografiou (QCA) alebo CBCT alebo IVVS u subjektov s klinickou chorobou koronárnych artérií. Týmito technikami sa meria ateroskleróza v cievach.

Primárnou premennou pri tejto skúške je zmena aterosklerotickej záťaže postihnutej cievy. Napríklad za použitia QCA sa meria priemer arteriálneho segmentu v rôznych častiach pozdĺž celého segmentu. Potom sa stanoví priemerná hodnota tohoto priemeru. Po stanovení priemerných priemerov radu segmentov sa vypočíta priemerná hodnota priemerov všetkých segmentov, čím sa získa priemerný stredný priemer segmentu. Stredná hodnota priemeru segmentu u subjektov, ktorým je podávaný atorvastatín (alebo jeho metabolity) alebo ich farmaceutický vhodné soli a inhibítor CETP X sa bude znižovať pomalšie, úplne sa zastaví alebo dôjde na jej zvýšenie. Tieto výsledky v uvedenom poradí predstavujú spomalenie progresie aterosklerózy, zastavenie progresie a regresiu aterosklerózy.

Sekundárnym cieľom tejto skúšky je ukázať, že kombinácia inhibítora CETP X a atorvastatínu (alebo jeho metabolitov) alebo ich farmaceutický vhodných solí znižuje rýchlosť progresie aterosklerózy v iných artériách, viac ako v prípade podávania samotného inhibítora CETP X alebo atorvastatínu (alebo jeho metabolitov) alebo ich farmaceutický vhodných solí. Napríklad u karotidovej artérie sa toto zníženie meria ako sklon maxima hodnôt hrúbky intima-média spriemerovaných z 12 oddelených segmentov steny (Mean Max) ako funkcia času. Hrúbka intima-média u subjektov, ktorým je podávaný atorvastatín (alebo jeho metabolity) alebo ich farmaceutický vhodné soli a inhibítor CETP X bude narastať pomalšie, tento nárast sa zastaví alebo dôjde na pokles. Tieto výsledky v uvedenom poradí predstavujú spomalenie progresie aterosklerózy, zastavenie jej progresie alebo jej regresiu.

Užitočnosť zlúčenín podlá vynálezu ako terapeutických činidiel pri liečení angíny pectoris u cicavcov (napríklad ludí) je doložená aktivitou zlúčenín podlá vynálezu pri obvyklých skúškach a ďalej popísanom klinickom protokole.

Protokol hodnotenia antianginóznej účinnosti

Táto skúka sa uskutočňuje ako dvojito slepá, v paralelných vetvách a randomizovaná. Jej účelom je preukázať účinnosť inhibitora CETP X a atorvastatínu (alebo jeho metabolitov) alebo ich farmaceutický vhodných solí v kombinácii pri liečení symptomatickej angíny.

Vstupné kritéria:

Subjektami sú muži alebo ženy vo veku 18 až 80 let, ktorí v anamnéze majú typickú bolesť na hrudi spojenú s jedným z nasledujúcich objektívnych symptómov srdcovej ischémie: (1) elevácia úseku pri záťažovom EKG o asi 1 mm alebo viac; (2) pozitívny záťažový test na chodiacom stroji, (3) nová abnormalita pohybu steny na ultrazvuku; alebo (4) koronárny angiogram so signifikantnou kvalifikujúcou stenózou. Všeobecne sa za signifikantné považuje asi 30 až 50% stenóza.

Každý subjekt je sledovaný po dobu 10 až 32 týždňov. Na dokončenie skúšky je potrebné aspoň desaťtýždňové sledovanie. Pri výbere je potrebné pracovať s dostatočným počtom subjektov, aby bolo zaistené, že skúšku dokončí asi 200 až 800, prednostne asi 400, subjektov.

Subjekty sa vyberú na základe splnenia vstupných kritérií uvedených vyššie počas štvortýždňovej fázy. Po splnení kritérií výberu je u subjektov eliminovaná ich súčasná antianginózna medikácia a subjekty sa stabilizujú na nitrátoch s dlhodobým účinkom, ako je napríklad nitroglycerín, izosorbid-5-mononitrát alebo izosorbid dinítrát. Pod pojmom eliminácia sa v súvislosti s touto skúškou rozumie odobranie súčasnej antianginóznej medikácie tak, že je z organizmu subjektu v podstate vylúčená. Pre fázu eliminácie a na prevedenie subjektu na stabilné dávky nitrátu sa vyhradí obdobie prednostne 8 týždňov. Subjekty s jedným alebo dvoma záchvatmi angíny pectoris týždenne, ktorí sú na stabilných dávkach nitrátov s dlhodobým účinkom, obvykle môžu fázu eliminácie preskočiť. Potom, čo sú subjekty stabilizované na nitrátoch, vstupujú do randomizačnej fázy, pričom naďalej majú týždenne jeden alebo dva anginózne záchvaty. V randomizačnej fáze sa subjekty náhodne umiestnia do jednej z štyroch vetví skúšky uvedených ďalej. Po dokončení eliminačnej fázy sa subjekty v súlade s vstupnými kritériami podrobia 24hodinovému ambulantnému EKG, ako je Holterov monitoring, záťažovému testu, ako je skúška na chodiacom stroji, skúške perfúzie myokardu za použitia PET (fotónová emisná tomografia), čím sa získajú východzie hodnoty pre každý subjekt. Pri uskutočňovaní záťažového testu môžu byť rýchlosť a stúpanie chodiaceho stroja riadené technikom. Rýchlosť chodiaceho stroja a uhol stúpania sa počas testu obvykle zvyšujú. Časové intervaly medzi každým zvýšením rýchlosti a stúpania sa obvykle stanovujú za použitia modifikovaného Bruceho protokolu.

Po stanovení východzích hodnôt sa subjekty pridelia do jednej z štyroch nasledujícich vetví: (1) placebo; (2) atorvastatín—kalcium (asi 2,5 mg až asi 160 mg) alebo jeho metabolity; (3) inhibítor CETP X (asi 10 až asi 120 mg); alebo (4) kombinácia inhibítora CETP X a atorvastatín-kalcia (alebo jeho metabolitov) vo vyššie uvedených dávkach. Subjekty sú monitorované po dobu 2 až 24 týždňov.

Po dokončení monitorovacieho obdobia sa subjekty podrobia nasledujúcim vyšetreniam: (1) 24hodinovému ambulantnému EKG, ako je Holterov monitoring; (2) záťažová skúška (napríklad na chodiacom stroji za použitia uvedeného modifikovaného Bruceho protokolu); a (3) hodnotenie perfúzie myokardu za použití PET. Pacienti naďalej vedú denné záznamy bolestivých ischemických príhod a aplikácie nitroglycerínu. Všeobecne je žiadúce, aby údaje o počtu anginóznych záchvatov, ku ktorým u pacienta počas skúšky došlo, boli presné. Pretože pacient na zmiernenie bolesti pri anginóznom záchvate obvykle berie nitroglycerín, početnosť podania nitroglycerínu celkom presne zachycuje počet anginóznych záchvatov.

Za účelom preukázania účinnosti kombinácie zlúčenín podľa vynálezu a za účelom stanovenia veľkosti jej dávok bude subjekt podrobený vyššie popísaným testom hodnotiť osoba, ktorá test uskutočňuje. Úspešné liečenie povedie k menšiemu počtu ischemických príhod detekovaných EKG, subjekt bude záťaž na chodiacom stroji zvládať dlhšie a jej intenzita bude vyššia, alebo ju bude zvládať bez bolesti, alebo sa u subjektu podľa fotoemisnej tomografie (PET) dosiahne lepšia perfúzia alebo pri nej dôjde k menšiemu počtu perfúznych defektov.

Užitočnosť zlúčenín podľa vynálezu ako terapeutických činidiel pri liečení lipidových abnormalít u cicavcov (napríklad ľudí), ktorí trpia kombináciou nízkej hladiny HDL-C a vysokej hladiny LDL-C je demonštrovaná ako aktivita zlúčenín podľa vynálezu pri obvyklých skúškach a klinickom protokole opísanom ďalej.

Hodnotenie účinku na dislipidémii

Táto skúška sa uskutočňuje jako dvojito slepá, v paralelných vetvách a randomizovaná. Jej účelom je preukázať účinnosť kombinácie inhibítora CETP X a atorvastatín-kalcia (alebo jeho metabolitov) alebo ich farmaceutický vhodných solí pri regulácii nízkej hladiny HDL-C a vysokej hladiny LDL-C u subjektov s miernou, strednou alebo ťažkou abnormalitou týchto lipidov.

Každý subjekt je sledovaný po dobu 10 až 20 týždňov, prednostne po dobu 14 týždňov. Pri výbere sa pracuje s dostatočným počtom subjektov, aby sa zaistilo, že skúšku dokončí 400 až 800 subjektov.

Vstupné kritéria:

Subjektami sú dospelí muži alebo dospelé ženy vo veku medzi 18 a 80 rokmi, ktorí trpia nízkou hladinou HDL-C a vysokou hladinou LDL-C. Preukazom týchto abnormalít je vyhodnotenie hladiny nízkohustotného lipoproteínu (LDL) vzhladom k určitým pozitívnym rizikovým faktorom a vyhodnotenie hladiny HDL-C. Pokial subjekt nemá žiadnu koronárnu srdcovú chorobu (CHD) a vykazuje menej ako dva pozitívne rizikové faktory, potom je považovaný za subjekt s vysokou hladinou LDL, pokial je jeho LDL vyšší alebo roveň 190 mg/dl. Pokial subjekt nemá žiadnu CHD a vykazuje dva alebo viac pozitívnych rizikových faktorov, je považovaný subjekt s vysokou hladinou LDL, ak je jeho LDL vyšší alebo roveň 160 mg/ml. Pokiaľ trpí CHD, je za subjekt trpiaci vysokou hladinou LDL považovaný v prípade, že jeho LDL je vyšší alebo roveň 130 mg/ml.

Medzi pozitívne rizikové faktory náleží (1) vek nad 45 rokov u mužov, (2) vek nad 55 rokov u žien, pri ktorých neprebieha hormonálna substitučná terapia (HRT), (3) predčasná kardiovaskulárna choroba v rodinnej anamnéze, (4) subjekt je v čase skúšky fajčiar, (5) diabetes, (6) HDL menej ako 35 a (7) hypertenzia. HDL vyšší ako 60 je považovaný za negatívny rizikový faktor a kompenzuje jeden z vyššie uvedených pozitívnych rizikových faktorov.

Za preukaz nízkej hladiny HDL sa považuje hladina menej ako 35 mg/dl.

Subjekty sa vyberú na základe splnenia vstupných kritérií uvedených vyššie. Po splnení všetkých vstupných kritérií je u subjektov eliminovaná ich súčasná antihypertenzívna a hypolipidemická medikácia, a subjekty sa prevedú na stupeň 1 diéty NCEP ΑΤΡ II (panel liečenia dospelých, 2. revízia).

Tento stupeň 1 vymedzuje množstvo nasýtených a nenasýtených tukov, ktoré môže byť zkonzumované, ako podiel na celkovom príjmu kalórií. Pod pojmom eliminácia sa v súvislosti s týmto protokolom rozumie odohranie prebiehajúcej antihypertenzívnej a hypolípidemickej medikácie, takže dôjde v podstate k jej vylúčení z organismu subjektu. Subjekty s novou diagnózou až do započatia skúšky zostanú neliečené a tiež sa prevedú na stupeň 1 diéty NCEP. Po štyroch týždňoch eliminácie a stabilizácie diéty sa u subjektov stanovia tieto východzie hodnoty: (1) zdravotná anamnéza a (2) lipidy na lacno. Stanovením lipidov na lačno sa určí východzie hodnoty hladiny lipidov. Subjekt obvykle neprijíma stravu po dobu 12 hodín a potom sa uskutoční meranie hladiny lipidov.

Po stanovení východzích hodnôt sa subjektom začnú podávať zlúčeniny podľa jedného z nasledujúcich schém: (1) pevná dávka inhibítora CETP X, obvykle asi 10 až 120 mg; (2) pevná dávka atorvastatín-kalcia (alebo jeho metabolitov), obvykle asi 10 až 80 mg alebo (3) kombinácia inhibítora CETP X a atorvastatín-kalcia (alebo jeho metabolitov) vo vyššie uvedených dávkach. Tieto dávky sa udržujú po dobu minimálne 6 týždňov a obvykle nie dlhšie ako 8 týždňov. Na konci 6. až 8. týždňa sa subjekty vrátia do skúšobného centra, takže je možné zopakovať hodnotenie východzích hodnôt. Pri stanovení lipidov sa mmeria celkový cholesterol, LDL-cholesterol, HDLcholesterol, triglyceridy, apoB, VLDL (lipoproteín s veľmi nízkou hustotou) a iné zložky tvoriace lipidový profil subjektu. Zlepšenie hodnôt nameraných po liečení v porovnaní s hodnotami získanými pred liečením dokladá užitečnosť liečiva.

Užitečnosť zlúčenín podľa vynálezu ako terapeutických činidiel pri zvládaní kardiálneho rizika u cicavcov (napríklad ludí), ktorí sú ohrození srdcovou príhodou, je demonštrovaná ako aktivita zlúčenín podlá vynálezu pri obvyklých skúškach a klinickom protokole popísanom ďalej.

Hodnotenie účinku na riziko budúcich kardiovaskulárnych príhod

Táto skúška sa uskutočňuje ako dvojito slepá, v paralelných vetvách a randomizovaná. Jej účelom je preukázať účinnosť inhibítora CETP X a atorvastatínu (a jeho metabolitov) alebo ich farmaceutický vhodných solí podávaných v kombinácii pri znižovaní celkového vypočítaného rizika kardiovaskulárnej príhody u subjektov, ktorým v budúcnosti taká príhoda hrozí. Toto riziko sa vypočíta pomocou Framinghamské rovnice pre výpočet rizika. Za subjekt, ktorému v budúcnosti hrozí kardiovaskulárna príhoda je považovaný subjekt, pokiaľ je viac ako jedna štandardná odchýlka nad strednou hodnotou, vypočítané podľa Framinghamskej rovnice pre výpočet rizika. Táto skúška sa používa na hodnotenie účinnosti pevnej kombinácie inhibítora CETP X a atorvastatínu (alebo jeho metabolitov) pri zvládaní kardiovaskulárneho rizika prostredníctvom regulácie nízkej hladiny HDL a vysokej hladiny LDL u pacientov, ktorí súčasne trpia abnormalitami týchto lipidov.

Každý subjekt sa hodnotí po dobu 10 až 20 týždňov, pričom prednosť sa dáva 14 týždňom. Je potrebné získať dostatečný počet subjektov, aby sa zajistilo, že skúšku dokončí 400 až 800 subjektov.

Vstupné kritéria:

Subjekty, ktoré sa účastnia skúšky, sú dospelí mužského alebo ženského pohlavia vo veku 18 až 80 rokov s východzími hodnotami päťročného rizika, ktoré je vyššie ako medián pre vek a pohlavie subjektu definovaný Framinghamskou srdcovou štúdiou, čo je stále pokračujúca prospektívna štúdia, ktorej sa účastnia dospelí muži a ženy vykazujúci určité rizikové faktory, ktoré je možné použiť na predpoveď vývoja koronárnej srdcovej choroby. Pri stanovení, či je pacient ohrozený srdcovou príhodou sa hodnotí vek, pohlavie, systolický a diastolický tlak krvi, fajčiarstvo, prítomnosť alebo absencia intolerancie glycidov, prítomnosť alebo absencia hypertrofie lavej komory, sérový cholesterol a vysokohustotní lipoprotein (HDL) o viac ako 1 štandardnú odchýlku nad normál pre Framinghamskú populáciu. Hodnoty pre rizikové faktory sa dosadia do Framinghamskej rovnice pre výpočet rizika a uskutoční sa výpočet, ktorým sa stanoví, či je subjekt v budúcnosti ohrozený kardiovaskulárnou príhodou.

Subjekty se vytriedia z hľadiska splnenia vstupných kritérií uvedených vyššie. Po splnení všetkých kritérií se pri subjektoch eliminuje prebiehajúca hypolipidemická i iná medikácia, ktorá by mohla ovplyvniť výsledky skúšky. Pacienti sa prevedú na stupeň 1 diéty NCEP ATP popísaný vyššie. Po štyroch týždňoch eliminácie a stabilizácie diéty sa pri subjektoch stanovia tieto východzie hodnoty: (1) krvný tlak;

(2) pôst; (3) lipidy; (4) tolerancia glukózy; (5) EKG a (6) ultrazvuk srdca. Tieto skúšky sa uskutočňujú za použitia štandardných postupov, ktoré sú odborníkom v tomto obore dobre známe. EKG a ultrazvuk srdca sú obvykle uskutočňované za účelom diagnózy hypertrofie ľavej komory.

Po stanovení východzích hodnôt sa subjektom začnú podávať zlúčeniny podľa jednej z nasledujúcich schém: (1) nemenná dávka inhibítora CETP X (asi 10 až 120 mg); (2) nemenná dávka atorvastatínu (asi 10 až 80 mg) alebo jeho metabolitov (0,02 mg/kg až 200 mg/kg) nebo (3) kombinácia inhibítora CETP X a atorvastatínu (alebo jeho metabolitov) vo vyššie uvedených dávkach. Tieto dávky sa udržujú a pacienti sú požiadaní, aby sa po 6 až 8 týždňoch vrátili. Tak je možné zopakovať stanovenie východzích hodnôt. Nové hodnoty sa potom dosadia do Framinghamskej rovnice pre výpočet rizika, a určí sa, či sa riziko, že u subjektu v budúcnosti dôjde ku kardiovaskulárnej príhode, znížilo, zvýšilo alebo zostalo nezmenené.

Vyššie uvedené skúšky preukazujú účinnosť etylestéru [2R,4 S]-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]-2-etyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny a atorvastatínu alebo jeho hydroxyderivátov alebo farmaceutický vhodných solí týchto zlúčenín pri prevencii a/alebo liečení angíny pectoris, aterosklerózy, nízkej hladiny HDL spolu s vysokou hladinou LDL a pri zvládaní kardiálneho rizika a tiež poskytujú prostriedok, ktorým je možné porovnávať aktivitu zlúčenín vzájomne a s aktivitou iných známych zlúčenín. Výsledky týchto porovnaní sú užitočné pri stanovovaní výšky dávok u cicavcov, vrátane ludí, pri liečení vyššie uvedených chorôb.

Etylestér [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino] -2-etyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovej kyseliny sa obvykle podáva v dennej dávke v rozmedzí od asi 0,1 do asi 10 mg/kg, prednostne od asi 0,5 do asi 5 mg/kg.

Atorvastatín alebo jeho cyklizovaná laktónová forma alebo ich farmaceutický vhodné soli sa obvykle podávajú v dennej dávke 2,5 až asi 160 mg. Atorvastatín-kalcium sa prednostne podáva v dennej dávke asi 10 až asi 80 mg. Hydroxymetabolity týchto zlúčenín sa typicky podávajú v dennej dávke asi 0,02 mg/kg do asi 200 mg/kg. Tieto dávky sú uvádzané pre priemerný subjekt s hmotnosťou asi 65 až asi 70 kg.

Zlúčeniny podlá vylezu sa obvykle podávajú vo forme farmaceutickej kompozície, ktorá obsahuje aspoň jednu zlúčeninu podľa vynálezu spolu s farmaceutický vhodným nosičom, vehikulom alebo riedidlom.Zlúčeniny podľa vynálezu je teda možné podávať alebo individuálne alebo spoločne v akejkoľvek aplikačnej forme na perorálne, parenterálne alebo transdermálne podávanie.

Farmaceutické kompozície pre perorálne podávanie môžu mať formu roztokov, suspenzií, tabliet, pilúl, toboliek, práškov apod. Je možné použiť tablety obsahujúce rôzne excipienty, ako je citrán sodný, uhličitan vápenatý a fosforečnan vápenatý spolu s rôznymi rozvolňovadlami, ako je škrob, prednostne zemiakový alebo tapiokový škrob, a určité komplexné silikáty a spájadlá, ako je polyvinylpyrrolidón, sacharóza, želatína a arabská guma. Pre tabletovacie účely môžu byť prídavné prítomné lubrikačné činidlá, ako je stearan horečnatý, nátriumlaurylsulfát a mastenec. Pevné kompozície podobného typu môžu byť tiež prítomné ako náplne v mäkkých a tvrdých želatínových tobolkách. V tomto prípade obsahujú použité prostriedky prednostne tiež laktózu a vysokomolekulárne polyetylénglykoly. Pri výrobe vodných suspenzií a/alebo elixírov, ktoré sa hodia pre perorálne podávanie, sa môže zlúženina podľa vynálezu miesiť s rôznymi sladidlami alebo aromatizačnými látkami, farbiacimi prísadami alebo farbivami, emulgátormi a/alebo suspenznými činidlami a ďalej tiež takými riedidlami, ako je voda, etanol, propylénglykol, glycerol a ich rôzne kombinácie.

Kombinácia podľa vynálezu tiež môže byť podávaná vo forme kompozície s riadeným uvoľňovaním, ako sú formulácie s pomalým alebo rýchlym uvoľňovaním. Také formulácie vzájemných solí podľa tohto vynálezu je možné pripravovať za použitia o sobe známych spôsobov. Spôsob prednostného podávania stanoví ošetrujúci lekár albo iný odborník po zhodnotení stavu a potrieb subjektu. Prednostnou formuláciou atorvastatínu je obvykle Lipitor®. V prípade etylestéru [2R,4S]-4-[(3,5bistrifluórmetylbenzyl)metoxy-karbonylamino]-2-etyl-6trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín--l-karboxylovej kyseliny sa obvykle dáva prednosť jednotkovej dávkovacej forme v tobolke, napríklad gélovej tobolke, ktorá okrem alebo namiesto látok vyššie uvedeného typu môže obsahovať kvapalné nosiče, ako glycerid mastných kyselín alebo zmesi glyceridov mastných kyselín, ako olivový olej alebo glyceridy Miglyol™ alebo Capmul™. Ako aplikačné formy je možné tiež uviesť perorálne suspenzie.

Na parenterálne podávanie sa môžu použiť roztoky v sezámovom alebo podzemnicovom oleji, alebo vo vodnom propylénglykolu. Zodpovedajúce vodorozpustné soli je tiež možné podávať vo forme sterilných vodných roztokov. Také vodné roztoky by v prípade potreby mali byť účelne pufrované a kvapalné riedidlo by malo byť najskôr izotonizované za použitia dostatočného množstva solného roztoku alebo glukózy. Také vodné roztoky sa zvlášť hodia pre intravenózne, intramuskulárne, subkutánne a intraperitoneálne injekčné podávanie. Sterilné vodné média je možné lahko získať za použitia štandardných postupov známych odborníkom v tomto obore.

Spôsoby výroby farmaceutických kompozíc s určitým množstvom účinnej prísady sú známe alebo odborníkovi v tomto obore budú zrejmé vo svetle tohoto popisu. Napríklad viď Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, USA, 15. vydanie (1975).

Farmaceutické kompozície podľa vynálezu môžu obsahovať 0,1 až 95 % zlúčeniny (zlúčenín) podľa vynálezu, prednostne 1 až 70 %. Kompozícia alebo formulácia, ktorá má byť podávaná, v každom prípade bude obsahovať zlúčeninu (zlúčeniny) podľa vynálezu v množstve, ktoré je účinné pri liečení stavu alebo choroby liečeného subjektu.

Pretože sa vynález týka tiež liečenia chorôb a stavov za použitia kombinácie účinných prísad, ktoré môžu byť podávané oddelene, predmetom vynálezu je tiež kombinácia oddelených farmaceutických kompozíc ve forme kitu. Taký kit obsahuje oddelené farmaceutické kompozície: etylestér [2R,4S]-4-[ (3,5-bistrifluórmetylbenzyl) metoxykarbonylamino]-2-etyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny a atorvastatín (alebo jeho metabolity) alebo ich farmaceutický vhodné soli. Kit ďalej obsahuje obalový prostriedok na oddelené kompozície, ako je rozdelená fľaštička alebo rozdelené fóliové balenie, ale oddelené kompozície tiež môžu byť obsiahnuté v jedinom, nedelenom obale. Kit tiež typicky obsahuje pokyny pre podávanie oddelených zložiek. Forma kitu je zvlášť výhodná v prípade, že sa oddelené zložky podávajú v rôznych aplikačných formách (napríklad perorálnej a parenterálnej forme), v rôznych intervaloch alebo keď predepisujúci lekár musí titrovať jednotlivé zložky kombinácie.

Tento vynález sa neobmedzuje na konkrétne uskutočnenia opísané v tomto texte a je možné ho rôzne meniť a modifikovať, bez toho, že by to viedlo na odklon od ducha a únik z rozsahu tohoto nového konceptu, ako je definovaný v pripojených patentových nárokoch.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo kompozície zahrnujúce

a) etylestér [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]-2-etyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovéj kyseliny;

b) zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo necyklizovanú formu všeobecného vzorca IA

Η¹ kde R¹ predstavuje vodík alebo hydroxyskupinu; alebo farmaceutický vhodnú sol niektorej z týchto zlúčenín; a

c) farmaceutický vhodný nosič, vehikulum alebo ŕedidlo.?????
2. Farmaceutická kompozícia podlá nároku 1, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu, kde R¹ predstavuje vodík, alebo jej farmaceutický vhodnú sol.
3. Farmaceutická kompozícia podlá nároku 2, vyznačujúca sa tým, že obsahuje hernivápenatú sol atorvastatínu.
4. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu, kde R¹ predstavuje 2hydroxyskupínu, alebo jej farmaceutický vhodnú soľ.
5. Spôsob liečenia cicavcaa, ktorý také liečenie potrebuje, vyznačujúci sa tým, že sa takému cicavacovi podáva terapeuticky účinné množstvo

a) prvej zlúčeniny, ktorou je etylestér [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]-2-ety1-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny; a

b) druhej zlúčeniny, ktorou je zlúčenina všeobecného vzorca I

F alebo necyklizovaná forma všeobecného vzorca IA (IA) kde R¹ predstavuje vodík alebo hydroxyskupinu; alebo farmaceutický vhodnej soli niektorej z týchto zlúčenín;

pričom prvá zlúčenina a druhá zlúčenina sa poprípade a nezávisle podávajú spolu s farmaceutický vhodným nosičom, vehikulom alebo riedidlom.
6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že sa podáva zlúčenina, kde R¹ predstavuje vodík, alebo jej farmaceuticky vhodná sol.
7. Spôsob podlá nároku 6, vyznačujúci sa tým, že sa podáva hernivápenatá sol atorvastatínu.
8. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že sa podáva zlúčenina, kde R¹ predstavuje hydroxyskupinu, alebo jej farmaceutický vhodná sol.
9. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje liečenie alebo prevenciu aterosklerózy.
10. Spôsob podlá nároku 5, vyznačujúci sa tým, že sa spomaľuje progresia aterosklerotických plátov.
11. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že liečenie aterosklerózy vyvoláva regresiu aterosklerotických plátov.
12. Spôsob podlá nároku 5, vyznačujúci sa tým, že liečenie zahrnuje zvýšenie HDL a antihyperlipidemické liečenie.
13. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že sa zabraňuje angíne.
14. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje zvládanie kardiálneho rizika.
15. Kit na dosahovanie terapeutického účinku u cicavcov, vyznačujúci sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo kompozície obsahujúcej

a) etylestér [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]-2-etyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny a farmaceutický vhodný nosič, vehikulum alebo riedidlo v prvej dávkovacej forme; a

b) zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo necyklizovanú formu všeobecného vzorca IA kde R¹ predstavuje vodík alebo hydroxyskupinu; alebo farmaceutický vhodnú sol niektorej z týchto zlúčenín; a farmaceutický vhodný nosič, vehikulum alebo riedidlo v druhej jednotkovej dávkovacej forme; a

c) obalový prostriedok na prvú a. druhú dávkovaciu formu.
16. Kit podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, že kompozícia obsahuje zlúčeninu, kde R¹ predstavuje vodík, alebo jej farmaceutický vhodnú sol.
17. Kit podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že kompozícia obsahuje hernivápenatú soľ atorvastatínu.
18. Kit podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, že kompozícia obsahuje zlúčeninu, kde R¹ predstavuje 2-hydroxyskupinu, alebo jej farmaceutický vhodnou sol.

10. Prvá farmaceutická kompozícia na použitie s druhou farmaceutickou kompozíciou na dosahovanie terapeutického účinku u cicavcov, pričom tento účinek je väčší ako účinek, aký sa dosiahne podávaním prvej alebo druhej kompozície oddelene a pričom druhá kompozícia obsahuje množstvo zlúčeniny kde R¹ predstavuje vodík alebo hydroxyskupinu, alebo jej farmaceutický vhodné soli, a farmaceutický vhodný nosič, vehikulum alebo riedidlo, a prvá farmaceutická kompozícia obsahuje etylestér [2R,4S]-4-[(3,5bistrifluórmetylbenzyl) metoxy-karbonylamino]-2-etyl-6trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín--l-karboxylovej kyseliny a farmaceutický vhodný nosič, vehikulum alebo riedidlo.
20. Prvá farmaceutická kompozícia na použitie s druhou farmaceutickou kompozíciou na dosahovanie terapeutického účinku u cicavcov, pričom tento účinok je väčší ako účinek, aký sa dosiahne podávaním prvej alebo druhej kompozície oddelene a pričom druhá kompozícia obsahuje množstvo etylestéru [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]-2-etyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny a farmaceutický vhodný nosič, vehikulum alebo riedidlo,a prvá farmaceutická kompozícia obsahuje množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I

F (D alebo necyklizovanej formy všeobecného vzorca IA kde R¹ predstavuje vodík alebo hydroxyskupinu, alebo jej farmaceutický vhodné soli, a farmaceutický vhodný nosič, vehikulum alebo riedidlo.